Puader Dergileri 1.Sayı - Pediatri Uzmanlık Akademisi Derneği

Transkript

ISSN: 2147-446X
PEDİATRİ UZMANLIK AKADEMİSİ DERGİSİ
Journal of Pediatrics Speciality Academy
www. puader.org.tr
Pediatri Uzmanlık Akademisi Derneği Yayın Organıdır / Official Journal of the Society of Pediatrics Speciality Academy
Editör / Editor
Özgün Araştırmalar / Original Articles
Özkan Karaman, İzmir, Türkiye
Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi’nde Mekanik Ventilasyon Desteği Alan Yenidoğanlarda
Nozokomiyal Enfeksiyon Analizi
Nosocomial Infection Analysis of the Mechanically Ventilated Neonates in Newborn Intensive Care Unit
Editör Yardımcıları /
Associate Editors
Azer Kılıç ve ark.; İstanbul, Türkiye
Alper Soylu, İzmir, Türkiye
Şule Sözmen, İzmir, Türkiye
Oseltamivir Treatment in Childhood Influenza
Çocuklarda İnfluenza Tedavisinde Oseltamivir
Eda Karadağ Öncel ve ark.; Ankara, Türkiye
Besin Allerji Sıklığı
Prevalence of Food Allergy
Esen Demir ve ark.; İzmir, Türkiye
Derlemeler / Reviews
Çocuklarda Uyku Bozuklukları
Sleep Disorders in Children
Adem Aydın; İzmir, Türkiye
Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesindeki Hastalarda Akut Böbrek Hasarının Sıklığı, Risk Faktörleri,
Klinik Seyir ve Mortaliteye Etkisi
The Impact of Acute Renal Damage to Risk Factors, Clinical Course and Mortality of Newborn Intensive Care
Unit Patients
Gazi Arslan ve ark.; İzmir, Türkiye
Hipomagnezemi
Hypomagnesemia
Sercan Aynacı ve ark.; Adana, Türkiye
Serum Total İmmunoglobulin E (Ige) Artışı Saptanan Her Hasta Atopik midir?
Does Every Patient with Elevated Serum Total IgE be Considered Atopic?
Pınar Uysal ve ark.; Aydın, Türkiye
Astımda Kombine Tedaviler
Combination Therapies in Asthma
Özkan Karaman ve ark.; İzmir, Türkiye
Olgu Sunumu / Case Report
cilt / volume 1
sayı / issue
1
Ocak-Mart / January-March 2013
Sağ Ventrikül Çıkım Yolu Obstrüksiyonu Nedeniyle Cerrahiye Verilen Multiple Intrakardiyak
Rabdomyomlu Bir Yenidoğan
A Newborn with Multiple Intacardiac Rhabdomyomas Undergoing Surgery Due to the Right Ventricular
Outflow Tract Obstruction
Nuh Yılmaz ve ark.; İzmir, Türkiye
www. puader.org.tr
Editör / Editor
Özkan Karaman, İzmir, Türkiye
Editör Yardımcıları /
Associate Editor
Yurdanur Kılınç (Adana)
Mustafa Kır (İzmir)
Emine Kocabaş (Adana)
Gülşen Köse (İstanbul)
Zafer Kurugöl (İzmir)
Tezer Kutluk (Ankara)
Necdet Kuyucu (Mersin)
Nejat Narlı (Adana)
Aytül Noyan (Adana)
Çağatay Nuhoğlu (İstanbul)
Füsun Okan (İstanbul)
Çetin Okuyaz (Mersin)
Neslihan Önenli Mungan (Adana)
Nazan Özbarlas (Adana)
Hasan Özen (Ankara)
Metehan Özen (Isparta)
Ferda Özkınay (İzmir)
Yeşim Öztürk (İzmir)
Nuran Salman (İstanbul)
Tansu Sipahi (Ankara)
Alper Soylu (İzmir)
Özlem Bekem Soylu (İzmir)
İlgen Şaşmaz (Adana)
Atila Tanyeli (Adana)
Mehmet Ali Taş (Diyarbakır)
Gülnur Tokuç (İstanbul)
Ali Kemal Topaloğlu (Adana)
Mehmet Turgut (Adıyaman)
Gökhan Tümgör (Adana)
Dilşad Türkdoğan (İstanbul)
Beyhan Tüysüz (İstanbul)
Nevin Uzuner (İzmir)
Fadıl Vardar (İzmir)
Ayça Vitrinel (İstanbul)
Dinçer Yıldızdaş (Adana)
Hacer Yıldızdaş (Adana)
Hayri Levent Yılmaz /Adana)
Mustafa Yılmaz (Adana)
Uluç Yiş (İzmir)
Kadriye Yurdakök (Ankara)
Dost Zeyrek (Urfa)
Pelin Zorlu (Ankara)
Pediatri Uzmanlık Akademisi Derneği Yönetim Kurulu
Executive Committee of Pediatric Speciality Academy
Başkan / President
Emre Alhan, Adana
Başkan Yardımcısı / Vice-President
Bilimsel Danışma Kurulu
Necdet Kuyucu, Mersin
Ayhan Abacı (İzmir)
Betül Acunaş (Edirne)
Genel Sekreter / General Secretary
Ahmet Akçay (İstanbul)
Mehmet Ceyhan, Ankara
Gayaz Akçurin (Antalya)
Emre Alhan (Adana)
Sayman / Accountant
Derya Altıntaş (Adana)
Bülent Antmen, Adana
Özden Anal (İzmir)
Ali Anarat (Adana)
Üyeler / Members*
Ali Bülent Antmen (Adana)
Mustafa Bakır, İstanbul
Sertaç Arslanoğlu (İzmir)
Kemal Baysal, Samsun
Reha Artan (Antalya)
Uğur Dilmen, Ankara
Adem Aydın (İzmir)
Sami Hatipoğlu, İstanbul
Sema Aydoğdu (İzmir)
Özkan Karaman, İzmir
Denizmen Aygün (Elazığ)
Sema Orhan, Batman
Mustafa Bakır (İstanbul)
Pelin Zorlu, Ankara
Kemal Baysal (Samsun)
Serpil Uğur Baysal (İstanbul)
* Soyadı sırasına göre yazılmıştır.
Buket Erer Del Castello (İzmir)
* Listed according to surnames.
Mehmet Ceyhan (Ankara)
Peyami Cinaz (Ankara)
Dernek Yazışma Adresi / Correspondence Adress for Society
Ergin Çiftçi (Ankara)
Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Enfeksiyon
Ayhan Dağdemir (Samsun)
Hastalıkları Ünitesi 6. kat 06100, Sıhhiye, Ankara
Uğur Dilmen (Ankara)
Tel: (0312) 3114963
Fax: (0312) 3108241
Ener Çağrı Dinleyici (Eskişehir)
E-mail: [email protected]
Web: www.puader.org.tr
Derya Erçal (İzmir)
İsmail Göçmen (İstanbul)
Editör Yazışma Adresi / Correspondence Adress for Editor
Nermin Güler (İstanbul)
Prof. Dr. Özkan Karaman
Mustafa Hacımustafaoğlu (Bursa)
Adres
: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Kenan Haspolat (Diyarbakır)
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
Sami Hatipoğlu (İstanbul)
Çocuk İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı, İzmir
Ateş Kara (Ankara)
Metin Karaböcüoğlu (İstanbul)
E-mail : [email protected]
Özkan Karaman (İzmir)
Salih Kavukçu (İzmir)
Yayınevi / Publisher
Reklam Sorumlusu / Adverting Counselor
Akademi Yayınevi
Bülent Antmen, Adana, Türkiye
Adres
: Musa Dayı Sok. Dülek İş Merkezi
No:7 Kat:3 Mecidiyeköy/İSTANBUL
*Soyadı sırasına göre yazılmıştır. / Listed according to the surnames.
Tel
: (212) 258 33 51 Faks: (212) 258 33 61
Pediatri Uzmanlık Akademisi Derneği (PUADER) adına Sahibi ve Sorumlu Yazı İşleri Müdürü /
e-posta
: [email protected] Owner - On behalf of Society of Pediatrics Speciality Academy
Web
: www.akademiyayinevi.com
Emre Alhan
Baskı
: Ada Ofset Matbaacılık
Ocak-Mart, Nisan-Haziran, Temmuz-Eylül ve Ekim-Aralık aylarında
Basım Tarihi : Ocak - Mart 2013
olmak üzere yılda 4 sayı yayınlanır
Yayın Türü : Yerel Süreli Yayın
It is published quarterly in January-March, April-June, July-September and
ISSN
: 2147-446X
October-December Alper Soylu, İzmir, Türkiye
Şule Sözmen, İzmir, Türkiye
www. puader.org.tr
Amaç ve Kapsam
Pediatri Uzmanlık Akademisi Dergisi, Pediatrik Uzmanlık Akademisi Derneğinin (PUADER) bilimsel içerikli yayın organıdır; Ocak-Mart, Nisan-Haziran, Temmuz-Eylül ve
Ekim-Aralık aylarında olmak üzere yılda 4 sayı yayınlanmaktadır. İlaveten PUADER kongresi için bir ek sayı yayınlanmaktadır. Derginin hedefi çocuk sağlığı ve hastalıkları alanında bilimsel açıdan yüksek nitelikli araştırma makalelerini yayınlamaktır. Ayrıca derleme, editör görüşü, editöre mektup, olgu sunumları ve eğitim amaçlı bilimsel
yazılar (tanınız nedir?, rutinler, soru-cevap, klinik ipuçları, dünya literatüründen haberler) de kabul edilmektedir. Yayın dili Türkçe ve İngilizce olan bağımsız, önyargısız ve
çift-kör hakemlik (peer-review) ilkelerine dayanan bir dergidir.
Abone İşlemleri
Dergiye abone olmak isteyen kişiler editöre başvurmalıdır.
Editör: Prof. Dr. Özkan Karaman
Adres: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı, İzmir
E-mail: [email protected] Web: www.puader.org.tr
Baskı İşleri
Baskı izinler için başvurular editöre yapılmalıdır.
Adres: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı, İzmir
Reklam
Reklam ile ilgili başvurular editöre veya reklam sorumlusuna yapılmalıdır.
Reklam Sorumlusu: Prof. Dr. Bülent Antmen
Adres: Acıbadem Hastanesi, Adana
Yazarlara Bilgi
Yazarlara Bilgi kısmına dergi sayfalarından, www.puader.org.tr internet adresinden ve PUADER sekreterliğinden ulaşılabilir.
Aims and Scope
Journal of Pediatrics Speciality Academy is the scientific, official journal of the Society of Pediatrics Speciality Academy (PUADER). It is published quarterly in
January-March, April-June, July-September and October-December. Moreover an additional issue is published for the Congress of PUADER. The aim of the journal is to
publish high quality scientific research papers about pediatric health and disease. Also review articles, editorial reviews, letters to the editor, case reports and scientific
articles for educational purpose (what is your diagnosis?, routines, question and answers, clinical clues, news from world literature) are accepted. Publishing language is
both Turkish and English. The editorial policy of the journal is based on independent, unbiased, and double-blinded peer-review.
Subscription Information
The people who want to subscribe for the journal should apply to the editor.
Editor: Prof. Dr. Özkan Karaman
Adress: Dokuz Eylül University Medical School, Department of Pediatrics, Division of Immunology and Allergy, İzmir, Türkiye.
Publishing Permissions
Applications for advertisements should be sent to the editor.
Adress: Dokuz Eylül University Medical School, Department of Pediatrics, Division of Immunology and Allergy, İzmir, Türkiye.
Advertising
Applications for advertisements should be sent to the editor or advertisement officer.
Advertisement Officer: Prof. Dr. Bülent Antmen
Adres: Acıbadem Hospital, Adana, Türkiye
Instructions to the Authors
Instructions to the authors can be accessed from the journal pages, the web site of the journal adress www.puader.org.tr and the secretary of PUADER.
www. puader.org.tr
Yazarlara Bilgi
Pediatri Uzmanlık Akademisi Dergisi, Pediatri Uzmanlık Akademisi Derneği’nin
dışında hakemlere gönderebilir. Yayına kabul edilmeyen yazılar geri gönderil-
bilimsel içerikli resmi yayın organıdır; Ocak-Mart, Nisan-Haziran, Temmuz-Eylül ve
mez, yazarlar bu konuda bir hak iddia edemez. Editörlerin yazının mesajını de-
Ekim-Aralık aylarında olmak üzere yılda 4 sayı yayınlanmaktadır. İlaveten PUADER
ğiştirmeyen düzeltmeleri ve kısaltmaları yapma yetkisi vardır.
Kongresi için bir ek sayı yayınlanmaktadır. Pediatri Uzmanlık Akademisi Dergisi’nin
hedefi çocuk sağlığı ve hastalıkları alanında bilimsel açıdan yüksek nitelikli araştırma makalelerini yayınlamaktır. Ayrıca derleme, editör görüşü, editöre mektup, olgu
sunumları ve eğitim amaçlı bilimsel yazılar (tanınız nedir?, rutinler, soru-cevap, klinik
ipuçları, dünya literatüründen haberler) da kabul edilmektedir. Yayın dili Türkçe ve
İngilizce olan bağımsız, önyargısız ve çift-kör hakemlik (peer-review) ilkelerine dayanan bir dergidir.
Pediatri Uzmanlık Akademisi Dergisi’nde çocuk sağlığı ve hastalıkları ile ilgili
konularda orijinal makaleler, derleme, olgu bildirisi, editöre mektup ve kongre özetleri
yayınlanır.
8. Editörler yayın koşullarına uymayan yazıları yayınlamamak, düzeltmek veya
kısaltmak üzere yazarlara geri göndermek, ayrıca yazıları biçim olarak düzenlemek yetkilerine sahiptir. Yazarlar; Türkçe ve İngilizce dili açısından olduğu gibi,
metinde temel değişiklik yapmamak kaydı ile düzeltmelerin editörlerce yapılmasını kabul etmiş sayılır.
9. Derginin yayın dili Türkçe ve İngilizce’dir. Yazıların Türk Dil Kurumu sözlüğüne
ve Yeni Yazım Kılavuzuna uygun olması gerekir. Yazarlardan Türkçe terim kullanmaları konusunda dikkatli ve özenli olmaları beklenir. Anatomik terimlerin Latinceleri kullanılmalıdır. Gündelik tıp diline yerleşmiş terimler ise okundukları gibi
Türkçe yazım kurallarına göre yazılmalıdır. Yazar tarafından yabancı dildeki şek-
1. Yazıların dergide yayınlanmak üzere kabul edilmesi için; özgün, dikkate değer
li ile yazılması istenen terimler tırnak içinde belirtilmelidir. Kısaltmalar yazı içinde
ve bilimsel düzeyde olması gerekir. Derginin yayın dili Türkçe ve İngilizce’dir,
ilk geçtiği yerde açıklandıktan sonra yazı içinde kısaltma şeklinde verilecektir.
İngilizce yazılar Türkçe özet olmak kaydıyla basılmaya uygun kriterleri taşıdığı
Metin içinde kullanılan Latince mikroorganizma adı daha sonraki kullanılışların-
takdirde yayınlanabilir.
da cins adının ilk harfi kullanılarak kısaltılmalıdır. Streptococcus pneumoniae / S.
2. Dergide yayınlanmak üzere gönderilen yazıların daha önce başka yerde yayınlanmamış veya yayınlanmak üzere gönderilmemiş olması gerekir. Daha önce bir
kongrede tebliğ edilmiş çalışmalar bu durum belirtilmek koşuluyla kabul edilir.
Yazarlar dergide yayınlanan yazıların yayın haklarını dergiye devredeceklerini
yazılı olarak beyan ederler. Bu durumlar tüm yazarlarca imzalanan ve yayın için
editöre başvuru mektubunda belirtilir.
3. Makalelerin formatı Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication (http://www.icmje.
org/) kurallarına göre düzenlenmelidir.
4. Dergide yayınlanacak yazılar araştırma ve yayın etiğine uygun olmalıdır. Deneysel, klinik ve ilaç araştırmaları için insan ve hayvan hakları ile ilgili uluslararası
anlaşmalara uygun etik kurul raporu (Helsinki Declaration of 1975, revised 2002http://www.wma.net/e/policy/b3.htm ve “Guide for the care and use of laboratory
animals - www.nap.edu/catalog/5140.html) ve hastaların çalışma hakkında bilgilendirdiklerine ve olurlarının alındığına dair onay formu gereklidir.
5. Tüm otörler bilimsel katkı ve sorumluluklarını ve çıkar çatışması olmadığını bildiren toplu imza ile yayına katılmalıdır. Araştırmalara yapılan kısmi de olsa nakdi
ya da ayni yardımların hangi kurum, kuruluş, ilaç-gereç firmalarınca yapıldığı
makalenin tam metin dosyasının sonunda kaynaklardan önce dip not olarak bildirilmelidir.
6. Yayınlanan bütün yazıların içerikli yazarların görüşlerini yansıtır, hiçbir şekilde
editör ve yayıncı sorumlu değildir. Dergiye gönderilen yazılara telif hakkı ödenmez.
7. Yayınlanmak üzere gönderilen bütün makalelerin dergimiz yazım kurallarına
titizlikle uyularak hazırlanmış olması gerekir. Yayınlanmak üzere gönderilen yazılar en az iki danışman (hakem) tarafından değerlendirildikten sonra yayınlanması uygun görülürse dergide basılır. Editörler konunun özelliğine göre gerekli
gördüğünde, yazıyı yayın kurulunda veya danışma kurulunda yer alan hakemler
pneumoniae gibi. Streptokok, stafilokok gibi dilimize yerleşmiş adlar ve antibiyotik adları Türkçe yazılmalıdır. Yanında birim gösterilmeyen ondan küçük sayılar
yazı ile yazılmalı, rakam ile yazılan sayılardan sonraki takılar kesme işareti ile
ayrılmalıdır; yedi çocuk, olguların 12’si gibi. Yüzde (%) işaretinden veya birimli
sayılardan sonra boşluk bırakılmamalıdır; %95.12 ml gibi. Cümleye zorunluluk
olmadıkça rakam ile başlanmamalı, rakam sözel olarak ifade edilmelidir.
10. Derginin bir sayısında, ilk isim olarak bir yazarın üçten fazla eseri basılamaz.
Yazım Formu: Yazılar standart A4 kağıda bilgisayar ile standart 11 punto, Times
News Roman karakterinde, çift aralıklı olarak yazılmalı, fotoğraf, grafik ve şemalarla
birlikte 3’er kopya gönderilmelidir. Fotoğraf, grafik ve şemaların her biri ayrı sayfaya
yerleştirilmelidir. Yayınların hakemlere gönderilecek iki kopyasında kesinlikle yazara
ait ad, soyad, adres gibi bilgiler bulunmamalıdır. Ek olarak yayın metni IBM uyumlu
bilgisayar programında (Microsoft Windows, en az Word 98) hazırlanmış ve 3,5 inçlik
HD diskete veya taşınabilir belleğe kaydedilmiş olarak 1 kopya gönderilmelidir.
Sayfanın her iki tarafından 2,5 cm boşluk bırakılmalı, sayfalara başlık sayfasından başlayarak sırayla numara verilmelidir. Sayfa numarası her sayfanın sağ üst
köşesine yazılmalıdır. Orijinal makaleler 16, derlemeler 10, olgu bildirimleri 8, editöre
mektuplar 2 sayfayı geçmemelidir.
Başlık sayfası: Yazının başlığı metne uygun ve kısa olmalıdır. Yazının Türkçe
başlığının altında parantez içinde belirtilen İngilizce başlığı Türkçe başlıkla uyumlu olmalıdır. Bütün yazarların açık adı ve soyadları, akademik ünvanları, adresleri
alt alta olacak şekilde belirtilmelidir. Çalışmanın yapıldığı klinik, depatman, enstitü
ve kuruluşun adı ve adresi belirtilmelidir. Çalışma, daha önce bir kongre yada sempozyumda bildiri olarak sunulmuş ise belirtilmelidir. Yazışma adresi: yazışmaların
yapıldığı yazarın adı, tam posta adresi, telefon, faks numaraları ve elektronik posta
adresi yazılmalıdır. Yazının kısa başlığı (maksimum 50 harf) bu bölüme eklenmelidir.
Gerek duyuluyor ise teşekkür yazısı bu kısımda verilmelidir. Teşekkür yazısı ayrıca
referanslardan önce tekrar eklenmelidir.
www. puader.org.tr
Özet: Türkçe ve İngilizce özet, derleme ve özgün makaleler için 300, kısa ma-
Dergiler: Dergilerin kısaltmaları Index Medicus’un her yılın Ocak sayısına göre
kale vaka takdimleri için 150 kelimeyi geçmemeli, Yazının 50 karakteri geçmeyecek
yapılır. Altı yazar ve daha az olan makalelerde tüm yazarlar yazılır. Yedi ve fazla olan
kısa başlığı yazılmalıdır. İngilizce başlık ve özet, Türkçe başlık ve özetle eşdeğer
yazarlardan ilk üçü yazılır ve “ve ark” ilave edilir. Yazar isimlerinden sonra, o yazının
olmalıdır. Özet, çalıştırma ve araştırmanın amacını ve kullanılan öntemleri kısaca
tam başlığı, yıl, cilt ve sayfalar sıralanır.
belirtmeli, ana bulgular varılan sonucu destekleyecek ölçüde ayrıntılarla belirtilmelidir. Özet: amaç, gereç ve yöntemler, bulgular ve sonuç bölümlerini kısaca içerecek
şekilde kurgulanmalıdır. Türkçe ve İngilizce özetlerin altında anahtar kelimeler (Key
words) yazılmalıdır.
Anahtar kelimeler: Türkçe ve İngilizce özetin altında Index Medicus Medical
Subject Headings (MESH) uygun olarak en fazla beş adet olmalıdır. Yeni girmiş terimlere uygun İndex Medicus tıbbi konu başlıklarına ait terimler yoksa var olan terimler kullanılabilir.
Özgün Makale: Özgün makalelerde giriş, gereç ve yöntem, bulgular, tartışma,
sonuç, kaynaklar; olgu bildirilerinde giriş, olgu (ların) bildirimi, tartışma kaynaklar bölümleri yer almalıdır.
Giriş: Makalenin amacı, çalışma ve gözlemin gerekçesi özetlenmelidir. Çalışmanın verileri veya varılan sonuçları burada açıklanmamalıdır.
Gereç ve Yöntemler: Deneysel ve klinik araştırmalar için etik kurul kararı varlığı
belirtilmelidir. Yerleşmiş yöntemler için kaynak gösterilmeli, yeni yöntemler için kısa
açıklama verilmelidir.
İstatistiksel Analiz: Yöntem bölümünün son paragrafında, kullanılan istatistiki
analizlerin neler olduğu ve aritmetik ortalama veya orandan sonra (±) işareti ile verilen değerlerin ne olduğu belirtilmelidir. Yanılma olasılığı (p) gerçek değeri belirtilmelidir (örneğin; p<0.05 yerine p=0.012).
Bulgular: Bulgular net ve karışıklığa yol açmayacak biçimde verilmelidir. Tabloda belirtilen bilgilerin metinde gereksiz tekrarından kaçınılmalıdır. Tablolar, başlık
ve dipnotları ile birlikte, makale metninden ve referanslardan sonra her tablo ayrı bir
sayfada olmak üzere yazılmalıdır. Tablolar metin içinde geçtikleri sıraya göre ardarda
Romen rakamı ile numaralanmalıdır. Tablolarda standart olmayan kısaltmalar dipnotlarla açıklanmalıdır. Şekiller (çizim, grafik ve fotoğraflar) makale metninden ve referanslardan sonra her şekil ayrı bir sayfaya olmak üzere yazılmalıdır. Şekiller, metin
içinde geçtikleri sıraya göre numaralanmalı ve dipnotları metinden ayrı bir sayfaya
sırasıyla yazılmalıdır.
Tartışma: Varılan sonuçların daha önceki mevcut literatür bilgileri, çalışma sonuçları veya orijinal hipotezler ile ilgisi vurgulanarak karşılaştırılmalı ve yorumları
yapılmalıdır.
Kaynaklar: Makalenin tam metninde cümle içine “ve ark.”dan sonra veya cümle sonlarına parantez içinde arabik rakamlarla yazılmalı ve yararlanılan kaynaklar
yazıdaki geçiş sırasına göre parantez içerinde verilmelidir. Kaynaklar derlemede ve
Örnek: Mesrazos A, Orosz M, Mesko A, Vincze Z. Evaluation of asthma knowledge and quality of life in Hungarian asthmatichs. Allergy 2003; 58: 624-8.
Kitaplar: Kitap bölümü: Kaynaklar şu sırayı takip etmelidir: İlk üç yazarın ismi,
bölüm başlığı, editörler, kitap başlığı, varsa cilt ve baskı sayısı, şehir, yayınevi, yıl ve
ilgili sayfalar.
Örnek: Jane JA, Persing JA. Neurosurgical treatment of craniosynostosis. In:
Cohen MM,Kim D (eds). Craniosynostosis: Diagnosis and Management. 2nd edition.
New York: Raven Press; 1986. p.249-95.
Kitap: Örnek: Norman IJ, Redfern SJ, (eds). Mental Health Care for Elderly People. 3rd edition. New York: Churchill Livingstone; 1996, p. 125-96. yazarlı kitap için
özgün sayfa numarası (numaraları) kullanılır. Örnek: Cohn PF. Silent Myocardial
Ischemia and Infarction. 3rd ed. New York: Marcel Dekker; 1993. p.33.
Kongre Bildirileri: Aşağıdaki örnekte olduğu gibi verilmelidir: Ildırım İ, Köksal N,
Canıtez Y. Yenidoğan döneminde Salmonella typhimurium enfeksiyonu. XXXV. Milli
Pediatri Kongresi, 12-15 kasım 1991, Adana, Bildiri Özet Kitabı, s.38, 1991.
Tez: Kanpolat Y. Trigeminal Gangliona Deneysel Perkütan Giriş ve Radyofrekans Termik Lezyonun Histopatolojik Değerlendirilmesi (Doçentlik Tezi). Ankara: Ankara Üniversitesi; 1978.
Yayınlanmamış gözlemler ve kişisel görüşmeler kaynak olarak kullanılmaz.
Diğer çeşitli kaynak yazımları konusundaki geniş bilgi “ International Commitee of
Medical Journal Editors” web sitesinden edinilebilir (www.icmje.org).
Resimler, Şekiller ve Tablolar: Resimlerin her bir takımı ayrı zarfa (3 zarf) konulur. Resimlerin arka yüzlerine sıra numarası, ilk yazarın soyadı ve metin başlığının
ilk kelimeleri ve resmin üste gelecek üst kısmı okla işaretlenerek belirlenir. Grafiklerde yeteri kalınlıkta çizgi kullanılır. Böylece gerekli küçültmelerde kayıplar en aza iner.
Çizimlerin profesyonellerce yapılması uygundur. Bir başkasının daha önceki yayınından alındı ise yazılı baskı izni birlikte yollanmalıdır. Özellikle tablolar metni açıklayıcı
ve kolay anlaşılır hale getirme amacı ile hazırlanmalı ve metnin tekrarı olmamalıdır.
Kullanılan kısaltmalar alt kısımda mutlaka açıklanmalıdır.
Derlemeler: En son yenilikleri kapsayacak ve ülkemizdeki gelişmeleri de içine
alacak şekilde, tercihen o konuda çalışmaları veya atıfta bulunulmuş yazıları olan
yazarlarca deneyimleri ve/veya literatür bilgilerine dayalı olarak yazılmalıdır. Özetler
250 kelimeyi geçmemelidir. Kaynak sayısı 40 ile sınırlı kalmalıdır.
Olgu sunumları: Özellikli ve eğitici olmalıdır. Özetler 150 kelimeyi geçmemelidir, kaynak sayısı 15 ile sınırlandırılmalıdır.
özgün makalede en fazla 40, olgu sunumlarında en fazla 15 olmalıdır. Kaynaklar
Editöre Mektuplar: Yayınlanan bir yazının önemini, gözden kaçan bir yönünü
yazının alındığı dilde aşağıdaki gibi düzenlenmelidir. Kullanılacak kısaltmalar Index
ya da eksikliğini tartışır. Başlık ve bölümleri yoktur, 5’ten fazla kaynak gösterilmez.
Medicus’a ve Science Citation Index’e uygun olmalıdır.
Sonunda yazarın adı ve tam adresi bulunur. Mektuplara cevap değerlendirmesini
orijinal yazının yazarlarının fikrini alarak ve veya doğrudan editör kararlaştırır.
www. puader.org.tr
Instructions to Authors
Journal of Pediatrics Speciality Academy is the scientific official journal of the
8. Editors are entitled to not to publish the manuscripts that do not comply with the
Society of Pediatrics Speciality Academy (PUADER). It is published quarterly in
criteria of publication, send the manuscripts back to the authors for corrections
March, June, September and December. Moreover, an additional issue is published
and shortcuts, as well as to format the manuscripts. Authors are regarded as
for the Congress of National Pediatric Infectious Diseases PUADER. The aim of
having accepted the corrections of editors in the language of article, both in re-
the Journal of Pediatric Infection is to publish high quality scientific research papers
about pediatric health and disease. Also review articles, editorial reviews, letters to
the editor, case reports and training oriented scientific articles (what is your diagnosis?, routines, questions-answers, clinical clues, news from world literature) are
accepted. Publishing language is both Turkish and English. The editorial policy of the
journal is based on independent, unbiased, and double-blinded peer-review.
spect of English and Turkish, without a major change in the text.
9. The publication language of the journal is both Turkish and English. Manuscripts
should comply with the dictionary of Turkish Linguistic Society and Spelling
Book. Authors are required to be careful and attentive in using Turkish terms.
Latin versions of anatomic terms should be used. The terms that are casually
used in daily medical language should be written as their spelling in accordance
Original articles, reviews, case reports, letters to the editors and congress ab-
with Turkish rules of spelling. The terms that authors require to be written in a
stracts about children health and diseases, especially pediatric infectious diseases,
foreign language should be indicated in quotation marks. After the explanation
are published in the Journal of Pediatrics Speciality Academy.
of abbreviations when they are first mentioned in the text, only the abbrevia-
1. Manuscripts should be original, considerable and scientific to be accepted for
publishing in the journal. The publication language of the journal is Turkish and
English; manuscripts in English can be published only if criteria for publication
are fulfilled and a Turkish abstracts is provided.
tion should be used in the rest. The Latin names of microorganisms should be
shortened by writing the first initial of genus name after its first usage in the text;
e.g. Streptococcus pneumoniae / S. pneumoniae. The names of microorganisms like “streptokok” or “stafilokok” and antibiotics which are commonly used
2. Manuscripts that have been submitted for publication in the journal must not
have been published in or submitted to elsewhere. Studies that have been presented in a congress previously are accepted as long as this condition is predicated. Authors give written declarations to state that they will transfer publishing
rights of their manuscripts to the journal. These conditions are designated in the
letter of application to the editor which is signed by all authors.
should be written Turkish. Numbers smaller than ten that have no unit should be
3. Articles should be formatted according to the Uniform Requirements for Manu-
10. The name of an author as in the first order can be used in one issue of the journal
scripts to Biomedical Journals: Writing and Editing for Biomedical Publication
(http://www.icmje.org/).
4. All information which will be published in the journal must be in accordance with
research and publication ethics. Experimental and clinical studies as well as
drug trials should be submitted along with ethics committee reports that are in
compliance with the international agreements about human and animal rights
(Helsinki Declaration of 1975, revised 2002-http://www.wma.net/e/policy/
b3.html and “Guide for the care and use of laboratory animals”-www.nap.edu/
catalog/5140.html) and patient consent forms that show the patients have been
informed about the study and their consent was obtained.
5. All authors must declare their scientific contribution to the study, their responsibilities and conflict of interest within a signed document submitted along with
the manuscript. All financial or property supports of corporations, institutions or
drug-material companies for the research should be identified in the manuscript.
6. Contents of all published manuscripts reflect the view of authors; editor or publisher is not responsible. No copyright fee is paid for the manuscripts that have
been sent to journal.
7. All articles that are submitted for publishing should be prepared according to the
manuscript writing rules of the journal. Manuscripts are published in the journal
if they are considered to be compatible for publishing, after the evaluation of
at least two advisors (reviewers). If it is considered to be necessary according
the characteristics of the subject, editors may send the article to the advisors
who are not in broadcast council or advisory board. Manuscripts that are not accepted for the publication will not be sent back and authors can not have a claim
about this subject. Editors are entitled to make revisions and shortcuts without
changing the message of the manuscript.
written in words and suffixes following the numbers should be separated with a
apostrophe; e.g. seven children. Before percentage mark (%) or after numbers
with units a space should be given; e.g. 95.12% ml. Unless it is necessary, sentences should not be given with numbers, in stead, numbers should be indicated
in words.
in three studies at most.
Manuscript Rules: Manuscripts should be 11-point font sized of Times New
Roman, double spaced in a standard A4 paper and should be sent in 3 copies with
photographs, graphics and tables. Each photograph, graphic and table should be
placed in a different page. No information about author; such as name, surname and
address, should be written in the two copies of manuscripts that have been sent to
the advisors. Additionally, the text should be prepared in an IBM compliant computer
program (Microsoft Windows, at least Word 98) and sent by saving in 3.5 inch HD
diskette or in a removable disc.
The margins of the pages should be 2.5 cm from every side and the pages should
be numbered consecutively starting from the title page. Page numbers should be
placed at the right top corner. The number of pages should be at most 16 for original
articles, 10 for reviews, 8 for case reports and 2 for letters to editors.
Title Page: Title of the manuscript should be concordant with the text and short.
The English version of the Turkish title which is indicated in the parenthesis should
be in accordance with the Turkish version. Full names, affiliations and addresses of
all authors should be indicated with one under the other. The name and address of
the clinic, department and institute where the study has been performed should also
be indicated. If the study has been reported in a congress or symposium previously,
it should be indicated.
Address of Correspondence: The name, address, telephone number, fax
number and e-mail address of the corresponding author should be written. The running title (max 50 letters) of the manuscript should be added in this part. If acknowl-
www. puader.org.tr
edgement is required, it should be given in this part. Acknowledgement should also
more than seven authors list the first three followed by “et al.”. After names of the
be indicated before the references.
authors, list all title of the manuscript, year, volume and pages.
Abstract: Both the Turkish and English versions of the abstracts of reviews and
original articles should be maximum 300 words and the abstracts of case reports
Example: Mesrazos A, Orosz M, Mesko A, Vincze Z. Evaluation of asthma knowledge and quality of life in Hungarian asthmatichs. Allergy 2003; 58: 624-8.
should the title should be limited by 50 characters be maximum 150 words. Turkish
Books: Book Chapter: References should follow this order; name of the first
and English versions of the abstracts and titles should be in accordance with each
three authors, title of the chapter, editors, title of the book, volume and printing (if
other. The objectives and methods of the study or investigation should be briefly ex-
present), city, publisher, year and related pages.
plained in the abstract whereas the main findings of the study should be explained in
detail to support the obtained results. The abstract should briefly include the parts of
objective, material and methods, results and conclusion. Keywords should be written
after both Turkish and English version of abstracts.
Keywords: Keywords should be maximum five words in accordance with Index
Medicus Medical Subject Headings (MESH) following both Turkish and English versions of abstract. If no terms in MESH are found concordant with the new terms, the
existing terms can be used.
Original Article: Original articles should include the sections as introduction,
materials and methods, results, discussion, conclusion and references.
Case Reports: Case reports should include the sections as introduction,
case(s), discussion and references.
Introduction: The aim of the study should be summarized in the introduction
part. The data or results of the study should not be explained in this part.
Material and Methods
For experimental and clinical studies, ethics committee approval should be introduced. Common experimental methods should be cited by references; however a
short description should be presented for the new methods.
Statistical Analysis: The statistical analyses that are used in the study should
be mentioned in the last paragraph of materials and methods section, by indicating the arithmetic mean of data or data given with (±) marking after the ratio. Actual
values of probability (p value) must be specified (for example; p=0.012 instead of
p<0.05).
Example: Jane JA, Persing JA. Neurosurgical treatment of craniosynostosis.
In: Cohen MM,Kim D (eds). Craniosynostosis: Diagnosis and Management. 2nd
edition. New York: Raven Press; 1986. p.249-95.
Book: Example: Norman IJ, Redfern SJ, (eds). Mental Health Care for Elderly
People. 3rd edition. New York: Churchill Livingstone; 1996, p. 125-96.
Original page number(s) should be used for books with author.Example: Cohn
PF. Silent Myocardial Ischemia and Infarction. 3rd ed. New York: Marcel Dekker;
1993. p.33.
Congress Handouts: They should be presented as in the below example.
Example: Yıldırım, Köksal N, Canıtez Y. Yenidoğan döneminde Salmonella typhimurium enfeksiyonu. XXXV. Milli Pediatri Kongresi, 12-15 kasım 1991, Adana,
Bildiri Özet Kitabı, s.38, 1991.
Thesis : Kanpolat Y. Trigeminal Gangliona Deneysel Perkütan Giriş ve Radyofrekans Termik Lezyonun Histopatolojik Değerlendirilmesi (Doçentlik Tezi). Ankara:
Ankara Üniversitesi; 1978.
Unpublished observations and personal interviews can not be used as a reference. Detailed information about other reference writing can be found at the web
site “International Committee of Medical Journal Editors” (www.icmje.org).
Pictures, Figures and Tables
Each set of pictures should be put in a separate envelope (3 envelopes). Each
picture should have a label on its back indicating the number of the figure, first author’s surname, first words of the manuscript title and an arrow that orients the top
margin of the picture. Sufficient line thickness should be used in graphics so that
losses due to required downsizings are decreased to minimum. Designs should be
Results: Results should be mentioned clearly. Unnecessary repeating of the
professional. If it was taken from a manuscript of someone else, written publishing
information given in the tables should be avoided in the text. Each table should be
permission should be sent along with the main manuscript. Especially, the tables
placed in a different page after references with brief headings and footnotes. Tables
should be prepared in a way to make the text more explanatory and simply under-
should be numbered by Roman numbers according to the sequence cited in the text.
stood, and they should not repeat the text. Abbreviations must be explained after
Abbreviations that are not commonly used should be described in footnotes of tables.
the tables.
Each figure (illustrations, graphics and photographs) should be placed in a different
page after references. Figures should be numbered according to the sequence cited
in the text and figure legends should be mentioned in a different page.
Discussion: In the discussion section, the obtained results should be compared
and discussed with literature or results of previous studies or original articles.
References: The references should be cited within the main text after “et al.”
within sentences or at the end of the sentences, with arabic numbers in paranthesis
and they should be numbered consecutively in the order of appearance. Reference
number should be limited to 40 in review and original articles, and 15 in case reports.
Reference should be formatted in the original language of the study, as shown below.
The abbreviations should comply with Index Medicus and Science Citation Index.
Journals: The journal titles should be abbreviated according to the style used
in Index Medicus that is published in January each year. List all authors up to six; for
Reviews:They should preferably be written by authors having studies or citations about the subject in question, based on their experiences and/or literature
knowledge. They should be written in a way to include recent innovations and the
developments in our country. Abstracts should be limited to 250 words. The number
of references should be 40 at most.
Case reports: They should be well-qualified and educating. Abstracts should
not exceed 150 words and references should be limited to 15.
Letters to the Editor: They should discuss the importance, an escaped observation or a limitation of a published paper. There should be no title page and sections.
Number of references is limited to 5. There should be the name and address of author
at the end of the text. Editor decides the evaluation of answers to the letters by consulting the authors of the text and/or directly.
www. puader.org.tr
ÖNSÖZ
Pediatri Uzmanlık Akademisi Derneği’nin (PUADER) yayın organı olan ve üç ayda bir yayınlanacak olan
dergimizin ilk sayısıyla karşınızda olmanın heyecanı içerisindeyiz.
PUADER pediatri uzmanlarının mezuniyet sonrası eğitimlerine katkıda bulunmak, özlük haklarını içeren
hukuksal problemlerini çözmek, bilimsel aktivitelerine destek vermek, üyeleri arasında bilimsel iletişimi sağlamak ve çocuk sağlığı ve hastalıkları alanında ulusal ve bölgesel kongre, toplantı ve sempozyumlar düzenleyerek bilimsel aktivitelere hız kazandırmak amacı ile kurulmuştur.
Yönetim kurulunda ülkemizin hemen her yöresindeki değişik üniversite ve eğitim hastanelerinde görev
yapan meslektaşlarımızın yanı sıra mesleğe henüz yeni atılmış genç arkadaşlarımızın da bulunması ile tüm
pediatri uzmanları derneğimiz çatısı altında hızla toplanmaktadır.
Sizlerden aldığımız pozitif enerji ile kuruluşumuzun henüz ikinci yılında Pediatri Uzmanlık Akademisi Dergisinin ilk sayısını yayınlamaktan dolayı gururluyuz. Elinizdeki bu dergi ile pediatri uzmanlarının, ulusal ve
uluslararası alanda yaptıkları bilimsel çalışmalar; araştırma, olgu sunumu ve derlemelerin paylaşılması, güncel konuların takip edilmesi amaçlanmaktadır. Bu amaçla dergimize göndereceğiniz bilimsel çalışmalarınız
tüm pediatri uzmanlarının bilgilenmesine katkı sağlayacaktır.
Derneğimizin bilimsel kurulu göndereceğiniz çalışmaları inceleyecek ve basıma uygunluğunu değerlendirecektir.
Emeklerimizin başarıya ulaşması için tüm pediatri uzmanlarının desteğini bekliyor, hepinizi sevgi ve saygı
ile kucaklıyoruz.
Prof. Dr. Emre Alhan
Pediatri Uzmanlık Akademisi Pediatri Uzmanlık Akademisi
Derneği Başkanı
Dergisi Editörü
İÇİNDEKİLER
Özgün Araştırmalar / Original Articles
1
Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi’nde Mekanik Ventilasyon Desteği Alan Yenidoğanlarda
Nosocomial Infection Analysis of the Mechanically Ventilated Neonates in Newborn Intensive Care Unit
Azer Kılıç, Özgül Salihoğlu, Zeliha Yılmaz Küçüktaş, Mahmut Demir, Sami Hatipoğlu
5
Eda Karadağ Öncel, Mehmet Ceyhan
10 Besin Allerji Sıklığı
Esen Demir, Nurşen Ciğerci Günaydın, Figen Gülen, Remziye Tanaç, Aslı Aslan, Yıldız Egemen Keleş,
Levent Midyat, Güldane Koturoğlu
Derlemeler / Reviews
15
Adem Aydın
22 Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesindeki Hastalarda Akut Böbrek Hasarının Sıklığı, Risk Faktörleri,
The Impact of Acute Renal Damage to Risk Factors, Clinical Course and Mortality of Newborn Intensive Care Unit Patients
Gazi Arslan, Derya Özmen, Alper Soylu
27 Hipomagnezemi
Hypomagnesemia
Sercan Aynacı, Aysun Karabay Bayazıt
31 Serum Total İmmunoglobulin E (Ige) Artışı Saptanan Her Hasta Atopik midir?
Does Every Patient with Elevated Serum Total IgE be Considered Atopic?
Pınar Uysal, Özkan Karaman
38 Astımda Kombine Tedaviler
Özkan Karaman, Şule Sözmen
44 Sağ Ventrikül Çıkım Yolu Obstrüksiyonu Nedeniyle Cerrahiye Verilen Multiple Intrakardiyak
A Newborn with Multiple Intacardiac Rhabdomyomas Undergoing Surgery Due to the Right Ventricular Outflow Tract
Obstruction
Nuh Yılmaz, Murat Şahin, Özgür Kızılca, Tülay Demircan, Mustafa Kır, Kıvanç Metin, Baran Uğurlu
Dergi Adı
Pediatri Uzmanlık Akademisi Dergisi
Akademi Uluslararası Yayıncılık, Reklamcılık, Bilişim,
Sağlık Hizmetleri San. ve Tic. Ltd. Şti.
Yayına Hazırlık
Akademi Yayınevi
PUADER adına sahibi
Emre Alhan
Akademi Yayınevi Adına İmtiyaz Sahibi ve Gen. Yay.
Yönetmeni
Mustafa GÖKÇE
[email protected]
Baskı
Ada Ofset Matbaacılık
Litros Yolu 2.Matbaacılar Sitesi E Blok No: (ZE2) 1.Kat
Topkapı - İstanbul Tel: (0212) 567 87 77
Yayın Türü
Yerel-Süreli 3 Ayda Bir
Cilt: 1 Sayı: 1
ISSN - 2147-446x
Ocak-Mart 2013
Yazışma adresi
Adres: Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk
Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İmmünoloji ve Alerji
Bilim Dalı, İzmir
Sorumlu Müdür
Şifanur AKTAŞ
[email protected]
Yönetim Yeri
Musa Dayı Sok. Dülek İş Merkezi No:7 Kat:3
Mecidiyeköy/İSTANBUL
Tel: 0212 258 33 51 Fax:0212 258 33 61
e-posta: [email protected]
Dergi içerisinde yer alan bilgi ve görsel materyallerle
ilgili sorumluluk her konunun yazarına, reklamlar ile ilgili
sorumluluk reklam veren firmaya aittir.
Kaynak gösterilerek kullanılabilir.
Dergimiz Basın Meslek İlkelerine
Uymaktadır.
Özgün Araştırma / Original Article
Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi’nde Mekanik
Ventilasyon Desteği Alan Yenidoğanlarda
Nosocomial Infection Analysis of the Mechanically
Ventilated Neonates in Newborn Intensive Care Unit
Azer Kılıç, Özgül Salihoğlu, Zeliha Yılmaz Küçüktaş, Mahmut Demir, Sami Hatipoğlu
Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi, Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul
Özet
Giriş: Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi‘nde (YYBÜ) 48 saat ve üzerinde kalan bebeklerde nozokomiyal enfeksiyon görülme sıklığı
%6-%22 olarak bildirilmektedir. Biz de, ünitemizde mekanik ventilasyon desteği alan yenidoğanlarda nozokomiyal enfeksiyon sıklığını, risk faktörlerini ve enfeksiyon etkenlerini incelemeyi amaçladık.
Metod: Hastanemiz YYBÜ‘nde 1 Ocak 2008–31 Aralık 2009 tarihlerinde mekanik ventilasyon desteği alan 236 olgunun prospektif
olarak kaydedilen klinik ve laboratuar verileri değerlendirildi. Üniteye yatışın > 48 saatinde klinik olarak enfeksiyon (vücut ısı değişikliği, solunum güçlüğü, apne, siyanoz, letarji, kusma, batın distansiyonu, vb.) düşünülen olgulara yapılan sepsis çalışması (tam kan
sayımı, C-Reaktif Protein (CRP), periferik kan yayması ve immatür/total nötrofil (I/T) oranı, kültür (kan, idrar, beyin omurilik sıvısı, vb.),
görüntüleme yöntemleri) sonrası nozokomiyal enfeksiyon tanısı alan ve almayan olgular, klinik veriler ve invazif uygulamalar (santral
katater, total parenteral beslenme ve ventilatör takip gün sayısı) açısından karşılaştırıldı.
Bulgular: Nozokomiyal enfeksiyon sıklığı %24 (n=57/236) idi. Doğum ağrılığı ve gebelik haftası, nozokomiyal enfeksiyon saptanan grupta (1586.83±853.01g, 29.17±3.63, sırasıyla) saptanmayan gruba kıyasla (1951.09±926.81g, 31.1±4.25, sırasıyla) anlamlı
düşüktü (p<0,05). Sezaryen doğum sayısı, nozokomiyal enfeksiyon saptanan grupta saptanmayan gruba kıyasla anlamlı düşüktü
(p<0.05). Yatış süresi (gün), mekanik ventilatörde takip süresi (gün), santral kateter gün sayısı ve total parenteral beslenme gün sayısı
nozokomiyal enfeksiyon saptanan grupta saptanmayan gruba kıyasla anlamlı yüksekti (p<0.001). Olguların %80,7’sinde (n=46/57)
farklı kültürlerde ≥1 mikroorganizma üretildi. Metisiline duyarlı Koagülaz Negatif Stafilokok (%45, n=21), Klebsiella pneumonia (%21,
n=10), metisiline dirençli Koagülaz Negatif Stafilokok (%15, n=7) metisiline duyarlı Staphylococcus Aureus (%13, n=6) , Pseudomonas aeruginosa (%13, n=6) metisiline dirençli S. aureus (%10, n=5) en sık üretilen mikroorganizmalardı.
Tartışma ve sonuç: Mekanik ventilatörde takip edilen yenidoğanlarda <31 gebelik haftası, <2000 g doğum ağırlığı, yatış süresi
uzunluğu, invaziv girişimlerin varlığı ve süresi nozokomiyal enfeksiyon riski ile ilişkili olduğu bu çalışmayla vurgulanmıştır.
Anahtar kelimeler: Yenidoğan, mekanik ventilasyon, nozokomiyal enfeksiyon
Abstract
Objectives: Neonates who survive in a neonatal intensive care unit (NICU) 48 or more hours acquire a nosocomial infection with
a rate of 6% - 22%. Our aim was to investigate the incidence of nosocomial infection, its risk factors and its microbial agents for the
neonates that received mechanical ventilation support in our clinic.
Methods: We assessed the prospectively recorded clinical and laboratory data of 236 neonates who received mechanical ventilation support between 1 January 2008 and 31 December 2009 in our hospital’s NICU. Neonates who stayed in NICU > 48 hours of
life and who were thought to acquire nosocomial infection were compared to neonates who were thought to not acquire the disease
according to their clinical data and the invasive procedures they received.
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Özgül Salihoğlu, Bakırköy Dr. Sadi Konuk EAH, Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi,
İstanbul, Türkiye, Tel: 0532 455 71 87, e-posta: [email protected]
1
Pediatri Uzmanlık Akademisi Dergisi 2013; 1 (1): 1-4 / Journal of Pediatrics Speciality Academy 2013; 1 (1): 1-4
Results: Rate of nosocomial infection was 24% (n=57/236). Birth weight and gestational age was significantly lower (p<0,05) for the neonates
with nosocomial infection (1586.83±853.01g, 29.17±3.63, respectively) compared to the neonates without the disease (1951.09±926.81g, 31.1±4.25,
respectively). Number of delivery via Caesarian section was significantly lower for the neonates with nosocomial infection compared to the neonates
without the disease (p<0.05). Duration of hospitalization (days), mechanical ventilation period (days), days of central catheterization and total days of
parenteral nutrition were significantly higher for the neonates with nosocomial infection compared to the neonates without the disease (p<0.001). In
80.7% of the cases (46/57), ≥1 microorganisms were isolated in different sites such as the blood and urine. The most frequently isolated microorganisms were methicillin sensitive Coagulase Negative Staphylococcus (45%, n=21), Klebsiella pneumonia (21%, n=10), methicillin resistant Coagulase
Negative Staphylococcus (15%, n=7), methicillin sensitive Staphylococcus aureus (13%, n=6), Pseudomonas aeruginosa (13%, n=6) and methicillin
resistant Staphylococcus aureus (10%, n=5).
Conclusion: For neonates who receive mechanical ventilation support, we emphasized that there is a relationship between the risk of nosocomial
infection and <31 gestation age, <2000g birth weight, duration of hospitalization and application and length of invasive procedures.
Key words: Neonate, mecanical ventilation, nosocomial infection
Yenidoğan yoğun bakım desteği gerektiren yenidoğanlar,
özellikle prematüre (<37 tamamlanmış gebelik haftası) olanlar,
nozokomiyal enfeksiyon açısından çok riskli bir popülasyon oluştururlar (1). Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi’nde (YYBÜ) en az
48 saat ve üzerinde yaşayan bu riskli grupta nozokomiyal enfeksiyon görülme sıklığı %6-22 olarak bildirilmektedir (1, 2). Nozokomiyal enfeksiyonlar, YYBÜ’nde önemli bir mortalite ve morbidite
nedenidir. Preterm doğum (özellikle <32 gebelik haftası), düşük
doğum ağırlığı (özellikle <1500g), mekanik ventilasyon, santral
ven kateterizasyonu, uzun süreli hastane yatışı ve uzun süreli
total parenteral beslenme başlıca risk faktörlerindendir (1). Nozokomiyal enfeksiyona sık neden olan etkenler Koagülaz negatif
stafilokok, Gram negatif basiller (K. pneumoniae, E.coli, P. aeruginosa, Serratia), Enterokoklar, S. aureus , C. albicans’dır (3).
Bu çalışmada, YYBÜ’nde mekanik ventilasyon desteği alan
yenidoğanlarda nozokomiyal enfeksiyon sıklığını, risk faktörlerini
ve enfeksiyon etkenlerinin incelenmesi amaçlandı.
Metod
Hastanemiz YYBÜ’nde 1 Ocak 2008–31 Aralık 2009 tarihlerinde mekanik ventilasyon desteği alan 236 olgunun prospektif olarak kaydedilen klinik ve laboratuar verileri değerlendirildi.
Üniteye yatışın > 48 saatinde klinik olarak enfeksiyon düşünülen
olgulara yapılan sepsis çalışması sonrası nozokomiyal enfeksiyon tanısı alan ve almayan olguların klinik verileri ve invazif uygulamaları (santral katater, total parenteral beslenme ve
ventilatör takip gün sayısı) karşılaştırıldı. Vücut ısı değişikliği
(hipotermi, hipertermi), solunum güçlüğü, apne, siyanoz, letarji,
kusma, batın distansiyonu, vb. bulgular nozokomiyal enfeksiyon
ile ilşkili klinik bulgu olarak kabul edildi (4). Sepsis çalışmasını
tam kan sayımı, C-Reaktif Protein (CRP) (doğum sonrası 48.
Saatte ≥1mg/dl), periferik kan yayması ve immatür/total nötrofil
(I/T) oranı, kültür (kan, idrar, beyin omurilik sıvısı, trakeal aspirat,
kateter ucu, vb.), radyolojik görüntüleme yöntemleri kapsadı (4).
Solunum güçlüğü (interkostal, supraklavikular, suprasternal çekilmeler), inlemeli solunum, takipne (Dakika solunum sayısı>60),
santral siyanoz (SPO2<%85), dirençli apne, hipotoni mekanik
ventilasyon endikasyonu için kabul edilen klinik kriterlerdi (5).
Arter kan gazında PaCO2>60 mmHg, FiO2 1.0 iken PaO2<50
mmHg veya SPO2<%80, pH<7.25 olması laboratuar kriterlerini
oluşturdu (5).
Verilerin istatistiksel analizi
Çalışmada elde edilen bulguların istatistiksel analizlerinde
NCSS (Number Cruncher Statistical System) 2007&PASS 2008
Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Tanımlayıcı
istatistiksel metodlar (Ortalama, Standart sapma) yanında normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında Kruskal Wallis testi, farklılığa neden olan grubun
tespitinde Mann Whitney U test, niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-Kare testi kullanıldı. Anlamlılık p<0.05 düzeyinde
değerlendirildi.
Bulgular
Çalışmamızda nozokomiyal enfeksiyon sıklığı %24 (n=57/236)
bulundu. Nozokomiyal enfeksiyon tanısı alan grup, nozokomiyal
enfeksiyon tanısı almayan grup ile kıyaslandığında doğum ağrılığı, gebelik haftası, sezaryen doğum oranı nozokomiyal enfeksiyon saptanan grupta anlamlı düşük bulundu (p<0.05) (Tablo 1).
Tablo 1. Nozokomiyal enfeksiyon tanısı alan ve almayan olgularımızın demografik ve klinik özelliklerinin karşılaştırılması
Nozokomiyal enfeksiyon
pozitif (n=57)
Nozokomiyal enfeksiyon
negatif (n=179)
P
Gebelik Haftası, (ort.)
29,17±3,63
31,1±4,25
<0,05
Doğum Ağırlığı, (g)(ort.)
1586,83±853,01
1951,09±926,81
<0,05
Sezaryen doğum, n(%)
29 (%50,8)
124 (%69,2)
<0,05
Yatış süresi, (gün)(ort.)
51,59 ±39,2
19,6 ±17,8
<0,001
Mekanik ventilasyon süresi, (gün)(ort.)
15,96 ±23,29
4,7 ±5,47
<0,001
Kateter kalış süresi, (gün) (ort.)
7,40 ±8,81
3,57 ±5,15
<0,001
Total parenteral nütrisyon uygulama süresi, (gün) (ort.)
24,05 ±17,47
10,07 ±8,63
<0,001
2
Kılıç ve ark. / Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi’nde Mekanik Ventilasyon Desteği Alan Yenidoğanlarda Nozokomiyal Enfeksiyon Analizi
Olguların % 80.7’sinde farklı kültürlerde ≥1 mikroorganizma üretildi (n=46). En sık üretilen mikroorganizmalar sırasıyla
Metisiline duyarlı Koagülaz Negatif Stafilokok (%45, n=21), K.
pneumonia (%21, n=10), Metisiline dirençli Koagülaz (-) Stafilokok (%15, n=7), Metisiline duyarlı S. aureus (%13, n=6), P. aeruginosa (%13, n=6), Metisiline dirençli S. aureus (%10, n=5) idi
(Tablo 2).
Tartışma
Çalışmamızda nozokomiyal enfeksiyon saptanan olguların
gebelik haftasının ve doğum ağırlıklarının nozokomiyal
enfeksiyon saptanmayan olgulara göre anlamlı düşük olduğu
görüldü. Özellikle <31 gebelik haftasında doğan yenidoğanların
nozokomiyal enfeksiyon açısından yüksek risk altında olduğu
saptandı. Literatürde düşük doğum ağırlığının (özellikle <1500 g)
ve preterm doğumun (özellikle <32 gebelik haftası) nozokomiyal
enfeksiyon ile ilişkili olduğu bildirilmektedir (6,7). Sonuçlarımız literatür ile uyumlu idi.
Literatürde invazif girişimler ve hastanede uzun süreli kalış
nozokomiyal enfeksiyon geliştirme açısından risk faktörü olarak
belirtilmektedir (7, 8). Çalışmamızda da hastanede yatış süresi
uzunluğu ile invazif girişimlerin varlığı ve süresinin nozokomiyal
enfeksiyon için risk faktörü oluşturduğu saptandı.
Major patojen olarak Koagülaz negatif stafilokok, K. pneumonia, S. aureus saptandı. Richards ve ark., Mireya ve ark. ve Zhu
ve ark., Koagülaz negatif stafilokoku kan kültüründe saptanan en
önemli gram pozitif patojen bakteri olarak bildirmektedir (9-11).
Çalışmamızın sonuçları literatür verileri ile uyumluydu. K. pneumonia ise kan kültüründe en sık saptanan gram negatif patojendi. Bu bulgumuz literatür bilgisi ile uyumluydu.
Sonuç
Bu çalışmayla, yenidoğan yoğun bakım ünitesinde mekanik ventilatör desteği alan yenidoğanlarda ileri preterm doğum
(özellikle <31 gebelik haftası), düşük doğum ağırlığı (özellikle
<2000 g), hastanede yatış süresi uzunluğu, invaziv girişimlerin
varlığı ve süresi nozokomiyal enfeksiyon için risk faktörü olduğu
bir kez daha gösterilmiş oldu.
Tablo 2. Farklı yerlerden alınan örnek kültürlerde üretilen mikroorganizma sonuçları
Kan
Trakeal aspirat
Katater ucu
Beyin omurilik sıvısı
İdrar
Metisiline duyarlı koagulaz (-) stafilokok
15
1
3
2
-
Metisiline dirençli koagülaz (-) stafilokok
7
-
-
-
-
Metisiline duyarlı
S. aureus
6
-
-
-
-
Metisiline dirençli
S. aureus
5
-
-
-
-
K. pneumonia
5
4
1
-
-
C. albicans
2
2
-
-
-
Acinetobacter
1
-
-
-
-
P. aureginosa
3
1
2
-
-
E. coli
1
-
-
-
1
Enterococcus spp.
-
1
-
-
-
KAYNAKLAR
1. Heath JA, Zerr DM. Infections acquıred in the nursery: Epidemiology and control. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant,6th edition.
Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ (eds). Philadelphia:Elsevier Saunders Company. 2006, pp 1179-1205
2. Cipolla D, Giuffrè M, Mammina C, Corsello G. Prevention of nosocomial infections and surveillance of emerging resistances in NICU. J Matern Fetal
Neonatal Med. 2011;24:23-6
3
3. Miller MJ, Fanaroff AA, Martin RJ. Respiratory Disorders in Preterm
and Term Infants. In: Neonatal-Perinatal Medicine, Eigth Edition. Fanaroff A.A, Martin R.J, Rodriguez RJ (eds.). Mosby, Philadelphia, 2006,
pp1126-41
4. Palazzi DL, Klein JO, Baker CJ.Bacterial sepsis and meningitis. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant,6th edition. Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ (eds). Elsevier Saunders Company. Philadelphia, 2006, pp 247-96
5. Spitzer AR. Positive-Pressure Ventilation: The use of mechanical ventilation in the treatment of neonatal lung disease-General principles of
care. In: Intensive care of the fetus and neonate, second edition. Spitzer
AR (ed). Elsevier Mosby, Philadelphia, Pennsylvania, 2005, pp 623-53
6. Clark R, Powers R, White R, Bloom B, Sanchez P, Benjamin DK Jr.
Prevention and treatment of nosocomial sepsis in the NICU. J Perinatol.
2004;24:446-53
4
7. Jeong IS, Jeong JS, Choi EO. Nosocomial infection in a newborn intensive care unit (NICU), South Korea. BMC Infect Dis. 2006;6:103
8. Urrea M, Iriondo M, Thio M, Krauel X, Serra M, LaTorre C, Jiménez R.
A prospective incidence study of nosocomial infections in a neonatal
intensive care unit. Am J Infect Control. 2003;31:505-7
9. Richards MJ, Edwards JR, Culver DH, Gaynes RP. Nosocomial infections in pediatric intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System. Pediatrics. 1999;103:e39. doi:
10.1542/peds.103.4.e39
10. Mireya UA, Martí PO, Xavier KV, Cristina LO, Miguel MM, Magda CM.
Nosocomial infections in paediatric and neonatal intensive care units. J
Infect. 2007;54(3):212-20
11. Zhu ML, Zheng G, Chen JN, Lin ZL, Zhu JH, Lin J. Comparative analysis of the pathogens responsible for hospital acquired and community
acquired late onset neonatal septicemia. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2008
Feb;46(2):124-7. Chinese
Eda Karadağ Öncel, Mehmet Ceyhan
Çocuk Enfeksiyon Ünitesi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Ankara
Özet
İnfluenza sağlıklı çocuklarda genellikle akut, kendi kendini sınırlayan ve komplikasyonsuz iyileşen bir hastalıktır; ancak nadiren
de olsa ağır seyredebilir ve çocuklarda ölüme neden olabilir. Özellikle iki yaş altı çocuklarda influenza sezonu boyunca ciddi hastalık
ve ölüm riski vardır. Bir nöraminidaz inhibitörü olan oseltamivirin ilk 48 saat içinde başlandığında hastalık ciddiyetini azalttığı ve semptomların süresini kısalttığı gösterilmiştir. Günümüze kadar influenza ilişkili komplikasyonların en sık görüldüğü yaş grubu olan bir yaş
altında Gıda ve İlaç Dairesi’nin (FDA) onayı bulunmaması nedeniyle oseltamivir kullanılmamaktaydı, ancak 26 Aralık 2012 tarihinde
2 haftadan büyük infantlarda ilacın kullanılmasına onay verildi. Burada oseltamivirin yenidoğan, infant ve özellikle küçük çocuklardaki
kullanımının etkililiği ve güvenliği tartışılacaktır.
Anahtar kelimeler: Oseltamivir, yenidoğan, infant, çocuk
Abstract
Influenza is often an acute, self-limiting and complication-free illness in healthy children, although rarely, it may be severe and
fatal in children. Children aged <2 years are at the highest risk for serious illness or even death during the influenza season. The
neuraminidase inhibitor oseltamivir has been proven to reduce the duration and severity of illness provided treatment is commenced
within 48 hours of the onset of symptoms. Although the risk of developing influenza-related complications is highest in children aged
<1 year of age, none of the available antiviral medications has gained outright approval by the Food and Drug Administration (FDA)
for use in this age group. However, on December 26, 2012 approval was given in infants older than two weeks of age. In this review,
we discussed accumulated data on oseltamivir use in newborns, infants and young children with special focus on efficacy and safety.
Keywords: Oseltamivir, newborn, infant, child
Giriş
İnfluenza sağlıklı çocuklarda genellikle kendi kendi
ni sınırlayan ve komplikasyonsuz iyileşen bir hastalık
olarak karşımıza çıkmaktadır; ancak nadiren de olsa
ağır seyredebilir ve çocuklarda ölüme neden olabilir. Populasyonun %5-20’si her yıl influenza virüsü ile enfekte
olmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde influenzaya
bağlı yılda 36.000 ölüm ve 1.200.000 hastaneye yatış
olmaktadır, benzer oranlar Avrupa ve Asya’dan da bildirilmiştir (1-4). Küçük çocuklarda özellikle de 2 yaş altı çocuklarda influenzaya bağlı hastaneye yatış oldukça sıktır,
bu oran 6 ay altı infantlarda 4.5/1000 oranındadır (5). Bu
yaş grubundaki çocuklar sinüzit, otitis media, krup, bronşit ve pnömoni gibi influenza ilişkili komplikasyonlar için
yüksek risklidir (2).
Antiviral ilaçların viral yükü ve viral replikasyon süresini azalttığı, hastanede yatış süresini kısalttığı ve en
sonunda mevsimsel influenzaya bağlı ölümleri azalttığı
gösterilmiştir (6-8). İnfluenza virüslerine etkili dört antiviral ilaç bulunmaktadır; amantadin, rimantadin, zanamivir ve oseltamivir. Bu ilaçların başlıca endikasyonu viral
bulaşın azaltılması ve enfekte kişilerin tedavi edilmesi-
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Mehmet Ceyhan, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi,
06100 Ankara, Türkiye Tel: +90 312 311 49 63 E-posta: [email protected]
5
dir. Nöraminidaz inhibitörleri influenza tedavi ve profilaksisinde
ilk tercihdir; amantadin ve rimantadine göre daha etkilidir ve ilaç
direnci daha nadir gelişmektedir (1). Sadece oseltamivir beş yaş
altı çocuklarda onay almıştır, Aralık 2012’ye kadar yayınlanan
rehberlerde bir yaşından büyük kanıtlanmış veya olası influenza
vakalarının tedavi ve profilaksisinde önerilmektedir. Ancak tedavinin semptomların ilk 48 saati içinde başlanması önerilmektedir
(9-11). Antiviral tedavi önerilen gruplar; önceden sağlıklı veya altta yatan kronik hastalığı olmasına bakılmaksızın ağır veya komplikasyonlu veya progresif hastalığı bulunanlar, hastane yatışının
gerekli olduğu vakalar ve ağır hastalık açısından yüksek risk taşıyan gruplardaki hastalardır.
Bir yaş altındaki infantlarda komplikasyon gelişme riski yüksek olmasına rağmen çok kısa bir zaman öncesine kadar ilacın
FDA onayı yoktu. 2009 yılındaki H1N1 pandemisi sırasında FDA
tarafından acil kullanım izni verilmiş ve pandeminin nasıl seyredeceği bilinmediğinden bir yaş altında kullanılmıştır. Oseltamivirin tedavi dozu kiloya göre belirlenmektedir; ≤15 kg çocuklarda
günde iki kez 30 mg, 15-23 kg olanlarda günde iki kez 45 mg,
23-40 kg olanlarda günde iki kez 60 mg, >40 kg olanlarda erişkin
dozu olan günde iki kez 75 mg’dır. Kemoprofilaksi dozu günde
iki kez yerine bir kez uygulanmaktadır (Tablo 1). Dünya Sağlık
Örgütü (WHO) tarafından 3-11 aylık infantlarda tedavi dozu 3 mg/
kg/doz günde iki kez, kemoprofilaksi dozu 3 mg/kg/doz tek doz
olacak şekildedir. Üç ay altındaki infantlarda önerilen doz aynı
iken, kemoprofilaksi hasta için kritik öneme sahip değilse önerilmemektedir. İki hafta altındaki yenidoğanlarda da pandemi sırasında günde tek doz 3 mg/kg dozunda kullanılmıştır (12,13).
Premature yenidoğanlarda oseltamivir kullanımı ile ilgili bilgiler
oldukça sınırlıdır. Ancak yenidoğanlarda böbreklerin immatüritesine bağlı olarak günde iki kez 1 mg/kg/dozun, term infantlarda
günde iki kez 3/mg/kg/doz ile eşdeğer ilaç konsantrasyonuna
ulaştığı bildirilmiştir (13-15). Bu yazıda oseltamivirin yenidoğan,
infant ve küçük çocuklardaki etkililiği ve güvenilirliği literatür eşliğinde tartışılacaktır.
Kimyasal yapı
Bir etil ester olan oseltamivir fosfat [ethyl (3R,4R,5S)4-acetamido-5-amino-3-(3-pentanyloxy)-1-cyclohexene-1carboxylate phosphate (1:1)], hepatik karboksilesterazlar tarafından hızlı bir şekilde metabolize edilen ve aktif hali oseltamivir
karboksilaza (RO 64-0802, OK), dönüşen bir ön ilaçtır. Enfekte
olmamış konak hücreleri içine viral girişi bloke ederken, enfekte
hücrelerden virion salınımını engeller (16).
Tablo 1. Oseltamivirin tedavi ve profilakside önerilen dozları
Tedavi dozu (5 gün
süreyle)
Profilaksi dozu (10
gün süreyle)
≤ 15 kg
30 mg, günde iki kez
30 mg, tek doz
15-23 kg
45 mg, tek doz
23-40 kg
60 mg, tek doz
> 40 kg
75 mg, tek doz
6
Farmakokinetik
Emilim
Barsak epitel hücrelerinde çeşitli ilaçların emilimini sağlayan
membran taşıyıcıları vardır. Özellikle ince barsağın fırçamsı kenarında bulunan peptid transporter 1’in (PEPT-1), bir ön ilaç olan
oseltamivir fosfatın emiliminde önemli role sahip olduğu gösterilmiştir (17). Bazı çalışmalarda PEPT-1 substratlarının emiliminin yemeklerden etkilendiği gösterilmiştir. Erişkin çalışmalarında yağlı yemek alımı ile oseltamivirin farmakokinetik profilinde
herhangi bir değişiklik olmadığı gösterilmiştir. Ancak tam tersine
ilacın yemeklerle birlikte alındığında maksimum serum konsantrasyonunun %20 daha düşük olduğu belirtilmektedir.
Ogihara ve arkadaşlarının 8 haftalık ratlarla yaptıkları bir in
vivo çalışmada, süt ile birlikte oseltamivir alındığında absorbsiyonun azaldığı görülmüştür. Bu bulgularla özellikle yenidoğan
ve infantlarda ilacın anne sütü ya da formula mamalarla birlikte
alındığında biyoyararlanımının azalabileceği söylenebilir (18).
PEPT-1 düzeyi çeşitli hormonlar, paraziter enfestasyonlar, barsakların fonksiyonel durumundan etkilenebilir. P-glycoprotein
gibi diğer taşıyıcılar ve ilaç-ilaç etkileşimlerinin de rolü olabileceği
bildirilmektedir.
Dağılım
Hayvan çalışmalarında OK’ın akciğer, orta kulak, nazal mukus ve tükrükteki birikiminin kandaki konsantrasyondan daha
yüksek olduğu gösterilmiştir (19). İnsan çalışmalarında da ilacın
tüm vücut bölgelerine iyi dağıldığı ve penetre olduğu bildirilmiştir
(20). Oseltamivir fosfat kanda dolaşan proteinlere büyük ölçüde
bağlanmaz (yaklaşık %42), bu değer aktif metaboliti için daha da
düşüktür (OK için yaklaşık %3) (19). İlacın albumin ve alfa-1-asid
glikoprotein gibi plazma proteinlerinin düzeylerinden etkilenmemesi yenidoğan ve infantlar için avantaj sağlamaktadır (21).
Oseltamivirin kan-beyin bariyerinden aktif transportunda
membran proteinlerinin rolü gösterilmiştir. İmmatür hayvanlarda
ilaç santral sinir sistemine (SSS) daha yüksek oranlarda geçer bu
da ilgili taşıyıcıların uygun olmayan ekspresyonu ile ilgilidir (22).
Taşıyıcı proteinlerin ekspresyonu ve aktivasyonunu etkileyen genetik varyasyonlarda ilacın SSS toksisitesi değiştirebilmektedir,
bu durum bazı bölge ve vakalardaki SSS toksisitesi oranındaki
farklılığı açıklayabilir (23).
Metabolizma ve atılım
Oseltamivir fosfatın aktif metaboliti olan OK’a dönüşümü insan karboksil esteraz-1 (HCE-1) adlı karaciğer enzimi tarafından
sağlanmaktadır (23). Aktif metabolit böbreklerden glomerüler filtrasyon ve tubuler sekresyon yoluyla atılmaktadır. Doğum sonrası
ilk bir yılda HCE-1 ekspresyonu hızlı bir şekilde artar, yenidoğanlarda HCE-1 seviyesi düşük olduğundan aktif metabolitin düşük
miktarları bile etkilidir. Yenidoğan ve infantlarda renal atılımın azlığı ilaç toksisitesi riskini de artırmaktadır. Yaşa göre hem HCE-1
ekspresyonu hem de renal atılım değiştiğinden doz ayarlaması
için yaş önemli hale gelmektedir. Acosta ve arkadaşları (15), ≤37
hafta altındaki yenidoğanlara oseltamiviri 1 mg/kg, term yenidoğanlara da 3 mg/kg dozunda önermiştir. Aynı çalışmada standart
erişkin dozu ise 75 mg (yaklaşık 1 mg/kg) olarak bildirilmiştir. İn-
Öncel ve ark. / Çocuklarda İnfluenza Tedavisinde Oseltamivir
fantlarda erişkinlere göre renal klirens daha yüksek olduğundan
mg/kg bazlı oseltamivir dozu 3 kat daha fazladır.
Renal fonksiyon bozukluğu olanlarda ilacın eliminasyonu
azaldığından ilaca maruziyet artar. Son dönem böbrek yetmezliği
olanlarda (kreatinin klirensi <10 mL/dk) ilacın kullanılması önerilmemektedir. Karaciğer fonksiyon bozukluğunda oseltamivir
kullanımı ile ilgili bilgilerimiz kısıtlıdır. Ancak in vitro çalışmalarda orta düzeyde karaciğer fonksiyon bozukluğu olanlarda oseltamivir fosfatın aktif metabolitine dönüşmede ciddi bir etkilenme
olmadığı gösterilmiştir (24). Bu nedenle son rehberlerde ilacın
hafif-orta karaciğer yetmezliği olanlarda doz ayarlamasına gerek
olmadan kullanılabileceği belirtilmiştir (25).
Oseltamivirin çeşitli ilaçlarla etkileşimi ile ilgili literatürde çok
sayıda çalışma bulunmaktadır. İlacın parasetamol, aspirin, antiasitler ve amoksisilin ile birlikte kullanımında, farmakokinetiğinin
etkilenmediği gösterilmiştir (19,26-28). Benzer şekilde böbrek
nakli yapılan hastalarda kullanılan siklosporin, mikofenolat mofetil veya takrolimus gibi immunsupresif ajanlarla da etkileşim gösterilmemiştir (29). Diğer taraftan probenesid oseltamivirin plazma
konsantrasyonunu artırmaktadır, bu durum oseltamivirin tubuler
sekresyonu üzerine olan inhibitor etkisi ile açıklanmıştır (20,28).
Etkililik
Tedavi
Oseltamivir influenza A ve B’ye karşı etkili bir tedavidir, ancak semptomların başlangıcının ilk 48 saati içinde başlanması
önerilmektedir (11). Randomize kontrollü, 1-3 yaş arasındaki
408 çocuğun dahil edildiği bir çalışmada, oseltamivirin ilk 24 saat
içinde başlanması ile kontrollere göre hastalık süresinin 3.5 gün
kısaldığı gösterilmiştir (30). Ancak son yıllarda yayınlanan bir metaanalizde oseltamivirin çocuklarda hastalık süresini sadece 0.51.5 gün azalttığı belirtilmiştir (31). Semptomların başlangıcından
2 gün sonra verilen antiviral tedavinin minimal etkili olduğu veya
fayda sağlamadığı bildirilmiştir (30,31). 2010-2011 kış sezonunda yapılan çalışmamızda, influenza virüsü gösterilen hastalarda
oseltamivir verilenlerde verilmeyenlere göre ateş süresinin 1.7
gün, öksürük süresinin 1.1 gün, burun akıntısı süresinin 1.2 gün,
burun tıkanıklığı süresinin 1 gün kısaldığı bulunmuştur (32).
Oseltamivirin semptomların başlangıcının erken döneminde
verilmesi ile sağlanan faydanın, viral replikasyonun ilk 24-72 saatte pik yapmasına bağlı olduğu bildirilmektedir ve bir çok çalışmada viral yük ile hastalık ciddiyetinin korele olduğu gösterilmiştir
(9,33). Bununla birlikte erken başlanan oseltamivirin influenza
ilişkili komplikasyonların azaltılmasında da etkili olduğu; sekonder pnömoni gelişimini %15, solunumsal hastalık gelişimini %20,
otitis media gelişimini de %31 oranında azalttığı saptanmıştır
(34). Sonuç olarak, kuvvetle influenza düşünülen vakalarda laboratuvar sonuçları beklenmeden erken dönemde başlanan oseltamivir oldukça etkili olmaktadır.
Profilaksi
Sağlık çalışanları ve olası veya kanıtlanmış influenza vakaları
ile temaslı kişilere influenzaya bağlı komplikasyonların önlenmesinde profilaktik oseltamivir verilmesi oldukça etkili bir yaklaşım-
dır. Son yayınlanan rehberlerde ≥1 yaş üzerindeki çocuklarda
influenza pozitif kişi ile temastan sonraki ilk 48 saat içinde oseltamivir başlanması önerilmektedir. Çocuklarda temas sonrası verilen profilaksinin influenza A’ya karşı %49, influenza B’ye karşı
da %60 oranında koruyucu olduğu gösterilmiştir . Temas sonrası
profilaksi 10 günden daha uzun sure verilmemelidir (35).
Tolerans ve Güvenlilik
Oseltamivir önceki çalışmalarda placebo ile karşılaştırıldığında genel olarak iyi tolere edilen bir ilaçtır. Tüm yaş gruplarında en
sık ishal ve kusma gibi gastrointestinal yan etkiler görülmektedir.
Dört çalışmanın dahil edildiği, oseltamivirin günde iki kez beş gün
süreyle 2 mg/kg dozunda verildiği ve toplam 1032 çocuğun bir
analizde plasebo grubuna göre kusma ve karın ağrısının daha
yüksek oranda görüldüğü belirtilmiştir (25). Bu yan etkilerin de
genellikle ilacın başlandığı ilk günlerde ortaya çıktığı ve ilacın kesilmesi ile birlikte düzeldiği vurgulanmıştır. Japonya’da <1 yaş altındaki 771 infantın dahil edildiği retrospektif bir çalışmada ishalin
en sık karşılaşılan yan etki olduğu ve ciddi herhangi bir yan etki
ile karşılaşılmadığı vurgulanmıştır. Ancak pandemi sezonu süresince 74 infant ile yapılan bir çalışmada; 107 yan etki bildirilmiş,
bunların 24’ü döküntü ve ikisi konvulsiyon imiş (36). Bu grupta
sadece menenjit tanısı ile kabul edilen 6 aylık bir infant kaybedilmiş, bu vakada influenza virüsü gösterilmiş ve ölüm nedeni akut
solunum sıkıntısı ve viral pnömoni olarak belirtilmiş. İlginç bir şekilde bu çalışmada anne sütü alan 9 infantta cilt yan etkilerinin
daha fazla olduğu, beşinde döküntü, birinde dermatitis bülloza
geliştiği görülmüştür.
Oseltamivir piyasa sunulduktan sonra özellikle Japonya’dan
adolesan ve erişkinlerde geçici nöropsikiatrik olaylar bildirilmiştir
(37). Daha sonra ABD ve Japonya’dan çocuk ve genç adolesan
vakalarda da benzer durumlar görülmüştür. Ancak bu yan etkilerin oseltamivir kullanımı ile mi, yoksa influenzanın kendisine mi
bağlı olduğu kesin olarak gösterilememiştir (38). Merkezimizden
yapılan iki çalışmada hiçbir vakamızda oseltamivire bağlı nörolojik yan etki ile karşılaşılmamıştır (32,39). Ancak buna rağmen
oseltamivir kullanılan hastalar anormal davranışlar ve nörolojik
yan etkiler açısından yakın izlenmelidir (40).
Direnç
Nöraminidaz inhibitörlerine karşı direnç hemaglutinin veya
nöraminidazda mutasyona bağlı gelişmektedir. Ana direnç mekanizmalardan biri viral nöraminidazın aktif bölgesindeki inhibitörlere bağlanma afinitesinde değişikliklere sebep olan mutasyonlardır. En sık gösterilen mutasyon H275Y (nöraminidaz alt tipi olan
N1’in 275. pozisyonunda tirozinin histidin ile yer değiştirmesi)’dir.
2009 yılında oseltamivir dirençli influenza A (H1N1)’da H275Y
mutasyonu ilk kez Galler’de gösterilmiştir (41). H5N1 gibi diğer
tiplerde de mutasyonlar bildirilmiştir. Oseltamivir direnci gösterilen vakaların geneline bakıldığında direnç oranlarının çocuklarda
daha yüksek olduğu görülmüştür. Pediatrik çalışmalarda oseltamivir kullanımı ile direnç oranlarının arttığı; influenza A/H1N1 için
tedavi öncesi ve sonrasındaki direnç oranı %27 ve %37, influenza A/H3N2 için %3 ve %18 olduğu saptanmıştır (9). Direnç oranındaki artışın klinikteki önemi influenza ilişkili komplikasyonların
7
artışıdır. Bu nedenle tedavi verilen ancak komplikasyon gelişen
vakalarda direnç olasılığı akılda tutulmalıdır.
Sonuç
Oseltamivir çocukluk çağında farklı yaş gruplarında iyi tolere edilen, güvenilir ve etkin bir ilaçtır. Oral kullanımı ile vücudun
farklı bölgelerine dağılımı ve penetrasyonu iyidir. İnfant ve küçük
çocuklarda ilacın farmakokinetiği ile ilgili bilgilerimiz kısıtlı olmakla birlikte doza, beslenme durumu ve böbrek fonksiyonlarına
bağlı olarak ilacın etkinliği değişebilmektedir. Kuvvetle influenza
düşünülen vakalarda ilacın semptomların erken döneminde başlanması hastalık süresinin kısalması açısından önemlidir.
KAYNAKLAR
1. Fiore AE, Shay DK, Broder K, et al; Centers for Disease Control and
Prevention (CDC); Advisory Committee on Immunization Practices
(ACIP). Prevention and control of influenza: recommendations of the
Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008. MMWR
Recomm Rep 2008; 57: 1–60.
2. Ruf BR, Szucs T. Reducing the burden of influenza-associated complications with antiviral therapy. Infection 2009; 37: 186–96.
3. Ansaldi F, Icardi G, Gasparini R, et al. New A/H3N2 influenza variant:
a small genetic evaluation but a heavy burden on the Italian population
during the 2004–2005 season. J Clin Microbiol 2005; 43: 3027–9.
4. Ng TP, Pwee KH, Niti M, Goh LG. Influenza in Singapore: assessing
the burden of illness in the community. Ann Acad Med Singapore 2002;
31: 182–8.
5. Poehling KA, Edwards KM, Weinberg GA, et al. New Vaccine Surveillance Network. The underrecognized burden of influenza in young children. N Engl J Med 2006; 355: 31–40.
6. Lee N, Chan PK, Wong CK, Wong KT, Choi KW, Joynt GM. Viral clearance and inflammatory response patterns in adults hospitalized for pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus pneumonia. Antivir Ther 2011; 16:
237–47.
7. McGeer A, Green KA, Plevneshi A, et al Toronto Invasive Bacterial Diseases Network. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring
hospitalization in Ontario, Canada. Clin Infect Dis 2007; 45: 1568–75.
8. Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, et al. Severe
human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk
factors for fatal outcome. PLoS One 2009; 4: 6051.
9. Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 2005;
353: 1363–73.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Updated interim recommendations for the use of antiviral medications in the treatment and
prevention of influenza for the 2009–2010 season. http://www.cdc.gov/
H1N1flu/recommendations.htm. Updated 7 December 2009. Erişim
tarihi: 30 Ekim 2012.
11. Fiore AE, Fry A, Shay D, Gubareva L, Bresee JS, Uyeki TM; Centers
for Disease Control and Prevention (CDC). Antiviral agents for the treatment and chemoprophylaxis of inﬂuenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recommend Rep 2011; 60: 1–24.
12. Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med 2010; 362:
1708–19.
13. World Health Organization. WHO guidelines for pharmacological management of pandemic (H1N1) 2009 influenza and other influenza viruses. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2010.
8
14. Kimberlin DW, Shalabi M, Abzug MJ, et al. NIAID Collaborative Antiviral Study Group. Safety of oseltamivir compared with the adamantanes
in children less than 12 months of age. Pediatr Infect Dis J 2009; 29:
195–8.
15. Acosta EP, Jester P, Gal P, et al. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Oseltamivir dosing
for influenza infection in premature neonates. J Infect Dis 2010; 303:
563–6.
16. Oxford J. Oseltamivir in the management of influenza. Exp Opin Pharmacother 2005; 6: 2493-500.
17. Saito H, Okuda M, Terada T, Sasaki S, Inui K. Cloning and characterization of a rat H+/peptide cotransporter mediating absorption of betalactam antibiotics in the intestine and kidney. J Pharmacol Exp Ther
1995; 275: 1631–7.
18. Ogihara T, Kano T, Wagatsuma T, et al. Oseltamivir (tamiflu) is a substrate of peptide transporter 1. Drug Metab Dispos 2009; 37: 1676-81. 19. He G, Massarella J, Ward P. Clinical pharmacokinetics of the prodrug
oseltamivir and its active metabolite Ro 64-0802. Clin Pharmacokinet
1999; 37: 471–84.
20. Wattanagoon Y, Stepniewska K, Lindegårdh N, et al. Pharmacokinetics
of high-dose oseltamivir in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 945-52.
21. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS,
Kauffman RE. Developmental pharmacology: the impact of ontogeny on
drug disposition and action. N Engl J Med 2003; 349: 1157-67.
22. Ose A, Kusuhara H, Yamatsugu K, et al. P-glycoprotein restricts the
penetration of oseltamivir across the blood-brain barrier. Drug Metab
Dispos 2008; 36: 427-34.
23. Abdel-Rahman SM, Newland JG, Kearns GL. Pharmacologic considerations for oseltamivir disposition: focus on the neonate and young
infant. Paediatr Drugs 2011; 13: 19-31.
24. Snell P, Dave N, Wilson K, et al. Lack of effect of moderate hepatic impairment on the pharmacokinetics of oral oseltamivir and its metabolite
oseltamivir carboxylate. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: 598-601.
25. Dutkowski R, Thakrar B, Froehlich E, Suter P, Oo C, Ward P. Safety and
pharmacology of oseltamivir in clinical use. Drug Saf 2003; 26: 787-801.
26. Oo C, Barrett J, Dorr A, Liu B, Ward P. Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti-influenza prodrug oseltamivir and aspirin.
Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 1993-5.
27. Snell P, Oo C, Dorr A, Barrett J. Lack of pharmacokinetic interaction between the oral anti-influenza neuraminidase inhibitor prodrug oseltamivir and antacids. Br J Clin Pharmacol. 2002; 54: 372-7.
28. Hill G, Cihlar T, Oo C, et al. The anti-influenza drug oseltamivir exhibits low potential to induce pharmacokinetic drug interactions via renal
Öncel ve ark. / Çocuklarda İnfluenza Tedavisinde Oseltamivir
secretion: correlation of in vivo and in vitro studies. Drug Metab Dispos
2002; 30: 13-9.
29. Aoki F, Lam H, Jeffrey JR. Oseltamivir does not interact pharmacokinetically with cyclosporine, mycophenolate or tacrolimus in renal transplant
patients. In: Abstracts of the Annual Meeting of the Infectious Diseases
Society of America, San Francisco, 2005. Abstract 522. Infectious Diseases Society of America, Arlington, VA, USA.
30. Heinonen S, Silvennoinen H, Lehtinen P, et al. Early oseltamivir treatment of influenza in children 1–3 years of age: a randomized controlled
trial. Clin Infect Dis 2010; 51: 887–94.
31. Shun-Shin M, Thompson M, Heneghan C, Perera R, Harnden A, Mant
D. Neuraminidase inhibitors for treatment and prophylaxis of influenza
in children: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009; 339: 3172.
32. Ceyhan M, Karadag Oncel E, Badur S, et al. Effectiveness of a new
bioequivalent formulation of oseltamivir (Enfluvir®) on 2010-2011 seasonal influenza viruses: an open phase IV study. Int J Infect Dis 2012;
16: 273-8.
33. Lee N, Chan PK, Hui DS, et al. Viral loads and duration of viral shedding in adult patients hospitalized with influenza. J Infect Dis 2009; 200:
492-500.
35. Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, et al. Management of influenza in
households: a prospective, randomized comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis 2004; 189:
440-9.
36. Donner B, Bader-Weder S, Schwarz R, Peng MM, Smith JR, Niranjan V.
Safety profile of oseltamivir during the 2009 influenza pandemic. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20: 532-43.
37. Anonymous. New concerns about oseltamivir. Lancet 2007; 369: 1056.
38. Morishima T, Togashi T, Yokota S, et al. Collaborative Study Group on
Influenza-Associated Encephalopathy in Japan. Encephalitis and encephalopathy associated with an influenza epidemic in Japan. Clin Infect Dis 2002; 35: 512-7.
39. Kara A, Karadag-Oncel E, Ozkaya-Parlakay A, et al. Oseltamivir use
in infants under one year of age: are there still unanswered questions?
Turk J Pediatr 2012; 54: 25-9.
40. Roche Laboratories Inc. Tamiflu (oseltamivir phosphate) capsules and
oral suspension [package insert]. Nutley, NJ: Roche laboratories, Inc.;
2009.
41. Gulland A. First cases of spread of oseltamivir resistant swine flu between patients are reported in Wales. BMJ 2009; 339: 4975.
34. Dutkowski R. Oseltamivir in seasonal influenza: cumulative experience
in low- and high-risk patients. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 11-24.
9
Besin Allerjisi Sıklığı
Esen Demir1, Nurşen Ciğerci Günaydın1, Figen Gülen1,Remziye Tanaç1, Aslı Aslan2, Yıldız Egemen Keleş2,
Levent Midyat2, Güldane Koturoğlu2,
1
Çocuk Allerji İmmunoloji Bilim Dalı, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
2
Genel Pediatri Bilim Dalı, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
Özet
Sıklığı giderek artan gıda alerjisinin çocuk ve erişkinlerdeki oranları toplumlara göre farklı olup çalışmamızda hastanemize başvuran kişilerdeki sıklığının saptanması amaçlandı. 6 ay-46 yaş arasında alerji polikliniği (n:206) ve genel pediatri polikliniğe (n: 332)
gelen 538 kişiye gıda alerjisi ve risk faktörlerini sorgulayan anket formu uygulandı. Katılanların %24,7’si 5 yaş altında, %9,9’ u 18 yaş
üstünde; %46,3 kız, %53,7 erkek idi. Anket %32,5 kişinin kendisiyle, %58,6’sında annesiyle yapıldı. 121 kişide (%22,5) gıda alımı ile
alerjik yakınma öyküsü mevcuttu. Yumurta, süt, et ve çerez en sık rastlanan alerjik gıdalardı. Gıda alımı sonrası alerjik yakınmalar;
%61,2 rinit ve konjonktivit ,%54,5 deri bulgusu,%30,6 astım,%28,1 GİS bulgusu, %3,3 anaflaksi olarak belirlendi. Gıda dışı alerjik
hastalık (en sık A.R ve astım ) %48,3 idi. Gıdalar dışında duyarlı oldukları belirtilen alerjenler sıklığa göre ev tozları, ot polenleri ve
zeytin idi. Ailede atopi %43,6 olup;%52,1’si annedeydi. Gıda alerjisi için doktora giden hastaların %78,7’ si tetkik edilmiş olup, %37,6
hasta tedavi almıştı. 0-5 yaşta süt, 5-15 yaşta çerez alerjisi sıktı. Erkeklerde süt duyarlılığının fazla olması (p=0,021) dışında cinsiyet
ile gıda yakınması arasında ilişki saptanmadı. Anne sütü, ilk başlanan ek gıda ve başlama yaşı, gıda takviyesi alımı, bakkal ürünü
tüketimi, birlikte alerjik hastalık olması, inhalan alerjenler ile gıda alerjisi yakınması arasında ilişki saptanmadı. Yumurta alerjisi olanlarda yumurta sarısı başlama yaşı daha erkendi (p=0,029) .Doktor tanılı gıda alerjisi sıklığı %8,1 (genel poliklinikte %4,2 iken, alerji
polikliniğinde %14,5) olarak saptandı. Oranların yüksekliğinin nedeni çalışmanın üniversite hastanesinde yapılmış olması olup,
genel toplum çalışmalarının yapılması yol gösterici olacaktır.
Anahtar kelimeler: Besin allerjisi, sıklık
Abstract
The prevalence of food allergy, which is increasing over the years, may vary among children and adults in different societies
In this study, we aimed to determine the frequency of food allergy among the outpatients (aged between 6 months - 46 years) who
admitted to the Allergy Clinic (n=206) and General Pediatrics Clinic (n=332). A questionnaire, which was designed to identify the food
allergy and its risk factors, was applied to the patients (32.5%) or the mothers of the children (58.6). Twenty-five percent of the participants were under the age of five, while 9.9% of them were above 18 years old; also, 46.3% of the patients were female, and 53.7%
were male. There was a history of allergic symptoms after eating certain foods in 22.5% (n= 121) of the subjects, and egg, milk, meat
and snack foods were the most common allergic triggers. The allergic symptoms after food intake were rhinitis and conjunctivitis in
61.2%, skin manifestations in 54.5%, asthma in 30.6%, gastrointestinal problems in 28.1%, and anaphylaxis in 3.4% of the patients.
Non-food allergic disease (most commonly allergic rhinitis and asthma) was detected in 48.3% of the participants, and the most frequent allergens among these patients were house dust mites, grass pollens and olive pollens. A family history of atopy was present
in 43.6% of cases, and 52.1% of the mothers of these patients had a positive allergic history. Seventy-nine percent of the cases, who
had gone to different doctors before admitting to our hospital, were tested for food allergy, and 37.6% of them were treated for the
disease. Milk was the most common trigger under the age of five, while snack food was the most common one between the ages of 5
and 15 years. There was no statistically significant difference between both genders in terms of food symptoms, except for high milk
sensitivity in males (p=0.021). Also, there was no relation between the food allergy and the duration of breastfeeding, type and time of
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Esen Demir, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Allerji İmmunoloji Bilim Dalı,
Bornova/ İzmir, Türkiye Tel: +90 441 343 E-posta: [email protected]
10
Demir ve ark. / Besin Allerjisi Sıklığı
complementary food, consumption of junk food or food supplements, co-existing allergic disorders and inhalant allergen sensitivities. Those who were
allergic to eggs were starting to eat egg yolks earlier than the others (p=0.029). The frequency of doctor-diagnosed food allergy was 8.1% (14.5% in
Allergy Clinic and 4.2% in General Pediatrics Clinic). This study was carried out in a university hospital, and therefore, the frequency of food allergy was
detected as high; large epidemiological studies are needed to better understand the prevalence of the disease
Key words: Food allergy, prevelance
Giriş
Sıklığı giderek artan gıda alerjisinin çocuk ve erişkinlerdeki
oranları toplumlara göre farklıdır. Gıda alerjisi gelişiminde süt çocukluğu dönemindeki farklı beslenme şekillerinin (anne sütünün
tek başına ve uzun süreli kullanımı da dahil olmak üzere) ve başlanan ek gıdaların etkilerine dair yapılan çalışmaların sonuçları
çelişkidir. Çalışmamızda hastanemize başvuran kişilerdeki gıda
alerjisi sıklığının saptanması ve erken çocukluk dönemindeki
beslenme alışkanlıklarının etkilerinin belirlenmesi amaçlandı.
Metod
6ay-46 yaş arasında alerji polikliniği (n:206) ve genel pediatri
polikliniğine (n:332) gelen 538 kişiye gıda alerjisi ve risk faktörlerini sorgulayan anket formu uygulandı. SPSS 15.0 for windows
programı kullanılan çalışmada istatiksel analizler ki kare testi ile
yapıldı.
Bulgular
Ankete katılanların %24,7 (n:133)’si 5 yaş altında, %9,9
(n:51)’u 18 yaş üstünde ; %46,3 (n:249)’sı kız, %53,7 (n:289)’sı
erkek idi. Anket %32,5 (n:175) kişinin kendisiyle, %58,6
(n:315)’nın annesiyle, %5,8 (n:31)’nin babasıyla, %3,2 (n:17)’nin
diğer yakınlarıyla yapıldı. Ankete katılanların yaş ortalaması
10,7±7,0 (0,5-46) yaş idi. Kişilerin 121 (%22,5)’ında gıda alımı
ile alerjik yakınma öyküsü mevcuttu (Tablo1). Yumurta, süt, et
ve çerez en sık rastlanan alerjik gıdalardı (Tablo 2). Gıda alımı
ile ilişkili en sık solunum sistemine ait yakınma olduğu belirtildi
(Tablo 3). Gıda alerjisi başlangıç yaşı 12,0±66,2 (1-420) ay
80
70
60
50
alerji plk. (%)
40
Tablo 1. Genel özellikler
genel plk. (%)
30
toplam (%)
20
10
0
cinsiyet
gıda ile
yakınma
atopi
başka alerjik
hastalık
70
16
14
60
12
50
10
alerji plk. (%)
8
genel plk. (%)
6
toplam (%)
alerji plk. (%)
40
genel plk. (%)
30
toplam (%)
20
4
10
2
ı
rıs
i
ağ
ks
ba
ş
fila
ul
G
İS
bu
lg
gu
ul
tb
cil
an
a
ar
rı
la
tım
as
it
rin
a.
r
ğe
di
l
hı
ta
lle
r
ri
la
gi
le
z
ba
k
ku
ni
de
ru
ür
ün
re
çe
et
z
ta
m
ur
t
yu
sü
ı
0
0
Tablo 2. Gıda alerjenleri
Tablo 3. Gıda alımı ile alerjik yakınmalar
11
idi. Gıda alımı ilişkili yakınma dışı alerjik hastalık varlığı %48,3
(n:233) sıklıkta idi. Bu hastalıklar %45,3 (n:106) alerjik rinit (A.R),
%34,2 (n:80) astım, %20,9 (n:49) a.konjonktivit, %7,3 (n:17) ürtiker ve a.dermatit olarak bildirildi. Gıda dışı duyarlı olunan alerjenler ev tozları (%41,2), ot polenleri (%40,7), zeytin (%27,1), küf
(%10,4) ve ilaçlar (%5,9) idi.
Ailede atopi varlığı %43,6 oranında olup; %52,1’si annede,
%26,1 babada, %21,8 kardeşte idi. Ailede gıda alerjisi varlığı
%5,6; gıda dışı alerjik hastalıklar ise %52,6 A.R, %32,5 astım,
%17,5 ürtiker, atopik dermatit, %8,5 a.konjonktivit oranlarında bildirildi. Ailede %45,8 ev tozu,%36,1 ot, %18 zeytin ağacı poleni
%9,7 küf, %8,4 ilaç duyarlılığı mevcuttu.
Tek başına anne sütü alma süresi 6,0±5,3 ay; anne sütü kesilme zamanı 12,0±8,5 ay idi. Ek gıdalara başlama yaşı 7,3±20,3
(1-36) ay iken, ilk başlanan ek gıda %27,5 süt, muhallebi, yoğurt
grubu, %24,5 su, %19,9 kutu mama, %8,4 sebze çorbası, %4,3
meyve suyu, %1,7 yumurta idi.
Çalışmamıza katılan %53,9 (n:277) birey kutu mama aldığını
belirtti. Süt içen (%80,9) kişilerin, %84,8’i pastörize süt, %15,2’si
açık süt kullandığını belirtti. Gıda dışı besin takviyesi aldığını
belirten %55,2 (n:280) kişi, en sık vitamin, çinko, balık yağı kullanmakta idi. Bakkal ürünü tüketen %74,3 (n:382) kişi, çikolata,
dondurma, cips, şeker, pasta ve benzeri ile asitli içecekleri en sık
tükettiğini belirtti. Bakkal ürünlerinin başlandığı yaş aralığı ise
%50,5 oranında 1-3 yaş, %19,6’sında 3-5 yaş, %14,4’ünde ise
6-12 ay idi.
Gıda alerjisi için doktora giden kişilerin %78,7’ si tetkik edilmiş ve %8.1 kişi (genel pol. %4,2, alerji pol. %14,5) gıda alerjisi
tanısı almıştır. Gıda eliminasyonu, yapılan hastalarda, eliminasyonun süresi 4,0±16,3 (1-84) ay olup, eliminasyon %86,7 doktor,
%10 aile, %3,3 akraba önerisi ile yapılmıştır.
0-5 yaşta inek sütü (p:0,001), 5-15 yaşta çerez (p:0,038) alerjisi sıktı. Diğer gıdalar ile yaş arasında ilişki saptanmadı. Erkeklerde süt duyarlılığının fazla olması (p:0,021) dışında cinsiyet ile
gıda alerjisi arasında ilişki saptanmadı. Anne sütü, ilk başlanan
ek gıda ve başlama yaşı, gıda takviyesi alımı, bakkal ürünü tüketimi ve tüketilen ürünün cinsi, inhalan alerjenler ile gıda alerjisi
yakınması arasında ilişki saptanmadı. Gıda alerjisi ile eşlik eden
diğer alerjik hastalık varlığı arasında ilişki varken (p:0.002) alerjik hastalığın cinsiyle ilişki saptanmadı. Gıda alerjisi ile ek gıda
başlama yaşı arasındaki en anlamlı ilişki yumurta sarısında idi ve
alerjisi olanlarda yumurta sarısı başlama yaşı (6,0±2,5 ay), alerjisi olmayanlara göre (8,3±6,2 ay) daha erkendi (p:0,029).
Alerji polikliniğinde ailede atopi (p:0,001), başka alerjik hastalık (p:0,001), inek sütü alerjisi (p:0,007) oranları genel polikliniğe
göre yüksek olarak saptanmış olup; tüm gıdalar değerlendirildiğinde ek gıda başlama yaşı daha geç (p:0,007); yumurta sarısı (p:0,008), meyve (p:0,01) ve kurubaklagil (p:0,028) başlama
zamanı ise erkendi. Poliklinikler arasında bakkal ürünü tüketme,
anne sütü alma süresi, inek sütü ve yumurta beyazı başlama zamanı arasında fark saptanmadı.
12
Tartışma
Gıda alerjisi, sıklığı giderek artan önemli bir sağlık sorunudur.
Yaş gruplarına göre sıklık ve etkili gıda alerjen dağılımı farklılıklar
göstermektedir. Genel olarak çocuklarda sıklık %2-4, erişkinlerde
%1-2 olarak bildirilmektedir. Liu ve ark’nin 8203 kişi ile yer fıstığı,
inek sütü, yumurta beyazı ve karides spIgE ölçümleri ile yaptığı
geniş bir çalışmada klinik gıda alerjisi sıklığı tüm yaş gruplarında
%2,5 olarak bulunmuştur (1). Çocuklarda gıda alerjisinden en sık
süt ve yumurta olmak üzere sekiz gıda maddesi sorumlu tutulmaktadır. Erişkinlerde sıklık sırası, süt ve yumurtada yaşla gelişen doğal tolerans nedeniyle, çocuklardan farklıdır. Liu ve ark’nın
çalışmasında klinik süt, yumurta, yer fıstığı ve karides alerjisi sıklığı sırasıyla %0,40, 0,23, 1,3 ve 1,0 iken çoklu gıda alerjisi sıklığı oranı %1,3 olarak saptanmıştır (1).Yaş gruplarına göre sıklık
değerlendirildiğinde 1-5 yaşta gıda alerjisi sıklığı %4,3’dür. İnek
sütü, yumurta beyazı ve yer fıstığı için sıklık % 1,8 iken, yer fıstığı
alerjisi en sık 6-9 yaşta (%2,7), karides alerjisi 0-39 yaşta (%1,8)
saptanmıştır. Çoklu gıda alerjisi en sık 1-5 yaşta ve %3,4 sıklıktadır ve sıklık yaşla giderek azalmaktadır.
Orhan ve ark.’nın Doğu Karadeniz bölgesinde 6-8 yaş grubunda, 3500 çocuk ile yaptığı çalışmada gıda alerjisi sıklığı anket
ile %5,7 olarak saptanmıştır(2). Deri testi %33,1’inde pozitif bulunurken, çift kör provokasyon testi ile sıklık %0,8 olarak saptanmıştır. En sık (%31,8) kırmızı ete duyarlılık saptanırken, kakao
(%18,1), yumurta (%13,6), kivi (%13,6) ve inek sütü (%8,1) onu
izlemiştir. Gelincik A ve ark. telefon görüşmesi (n:11816) ile yaptıkları çalışmada erişkin yaş grubunda gıda alerjisi sıklığı %9,5
olarak bulunmuş ve en önemli risk faktörü ailede atopi (OR:4,3)
varlığı olarak saptanmıştır (3). Küçükosmanoğlu E ve ark’nın çalışmasında (n:1015 bebek) anket ve deri testi ile inek sütü alerjisi
%0.29, yumurta alerjisi %1,87 sıklıkta saptanmış ve yineleyen
hışıltı ve atopik dermatit inek sütü alerjisi ile, yumurta duyarlılığı
ise sadece atopik dermatit ile ilişkili bulunmuştur (4,5).
Bizim çalışmamızda anket ile gıda alerjisi sıklığı %22,5 iken
doktor tanılı gıda alerjisi sıklığı %8,1(genel poliklinik %4,2, alerji
polikliniği %14,5) bulunmuştur. Yumurta, süt, et ve çerez en sık
alerjik gıdalardı. Çoklu gıda alerjisi sıklığı ise %6,5 olarak saptandı. Yaş gruplarına göre değerlendirildiğinde 0-5 yaşta süt
(p:0,001), 5-15 yaşta çerez (p:0,038) alerjisi sıktı. Tüm bu bulgular özellikle ülkemizde yapılan diğer çalışmalara benzerdir (2,4).
Diğer gıdalar ile yaş arasında ilişki saptanmadı.
Cinsiyet, risk faktörü olarak ele alındığında, sıklık genellikle
erkeklerde yüksek olarak belirtilirken diğer bir çalışmada çocuklarda erkeklerde, erişkinlerde kadınlarda sıklığın yüksek olduğu
vurgulanmıştır. Liu ve ark. araştırmasında da erkeklerde sıklık
yükseltir ve tüm gıda gruplarında dağılım benzerdir (1). Bizim çalışmamızda erkeklerde süt duyarlılığının fazla olması (p:0,021)
dışında cinsiyet ile gıda alerjisi arasında ilişki saptanmadı.
Gıda alerjili çocuklarda diğer alerjik hastalıklar ve astım sağlıklı çocuklara göre 2-4 kat daha sıktır. Genel toplumda %8,5 olan
astım sıklığı, gıda alerjili çocuklarda %29 olarak bulunmuştur (6)
Semptomatik gıda alerjisi, çocuklarda, astımın erken yaşta ge-
Demir ve ark. / Besin Allerjisi Sıklığı
lişmesi ve sıklığını arttırmaktadır (7). Yumurta ve çerez alerjisi
astım ile ilişkilendirilmiştir. Gıda alerjisinde tüm solunum yolları
alerjisi %31.5, deri ve atopik dermatit %27,2 sıklıktadır (8).Gıda
alerjisi ile astım birlikteliği olan çocuklarda daha sık ve ölümcül
olabilen anafilaksi riski yüksektir (9,10). Decker ve ark’nın çalışmasında 221 anafilaksi olgusunda gıda alerjisi sıklığı %33,2 oranı ile ilk sıradadır ve ölümcül anafilaktik atak geçirenlerin hemen
hepsinde gıda duyarlılığı olduğu bildirilmiştir (11). Çalışmamızda
gıda alımı ile oluşan alerjik yakınmalar; %61,2 rinit ve konjonktivit ,%54,5 deri bulgusu,%30,6 astım,%28,1 GİS bulgusu, %3,3
anaflaksi olarak literatürle uyumlu olarak belirlendi.
Ailede atopi ve gıda alerjisi varlığı gıda alerjisi gelişimi için
önemli bir risk faktörü olarak belirtilmekte, annede ve kardeşte
fıstık alerjisi varlığının çocuktaki yerfıstığına bağlı anafilaksi için
önemli bir risk getirdiği bildirilmektedir (12,14). Gıda alerjili kardeş
varlığı da diğer kardeş için 2,6 kat artmış risk oluşturmaktadır.
Çalışmamızda ailede atopi %43,6 olup; %52,1’si annede, %26,1
baba da, %21,8 kardeşte idi. Ailede gıda alerjisi varlığı %5,6’lık
oranıyla toplumumuzda yapılan diğer çalışmalara göre (2) yüksek olup, çalışmamızın bir üniversite hastanesinde yapılmış olmasına bağlanmıştır.
Gıda alerjisi gelişimi için risk faktörü olarak belirlenmiş olan
anne sütü alma, ilk başlanan ek gıda ve başlama yaşı, gıda takviyelerinin alımı, bakkal ürünü tüketimi ve duyarlı olunan inhalan
alerjenler (15) ile gıda alerjisi yakınması arasında ilişki saptanmadı. Gıda alerjisi diğer alerjik hastalıklarla birlikte daha sık gö-
rünürken (p:0.002), alerjik hastalığın cinsiyle ilişki bulunamadı.
Gıda alerjisi ile ek gıda başlama yaşı arasındaki en anlamlı ilişki
yumurta sarısında idi ve alerjisi olanlarda yumurta sarısı başlama yaşı (6,0±2,5 ay), alerjisi olmayanlara göre (8,3±6,2 ay) daha
erkendi.
Alerji polikliniğinde ailede atopi (p:0,001), başka alerjik hastalık (p:0,001), inek sütü alerjisi (p:0,007) oranları genel polikliniğe
göre yüksek saptanmış olup; tüm gıdalar değerlendirildiğinde ek
gıda başlama yaşı daha geç (p:0,007); yumurta sarısı (p:0,008),
meyve (p:0,01) ve kurubaklagil (p:0,028) başlama zamanı ise erkendi. Bebeklerde ek gıda başlanma yaşının 6 aydan daha geç
olmasının gıda alerjisi için risk faktörü olduğunu vurgulayan çalışmalar giderek artmaktadır (16,19). Ailede atopi sıklığı ile gıda
alerjisi sıklığının yüksek olduğu alerji polikliniğindeki hastalarda,
ek gıda başlama yaşının diğer gruba göre daha büyük olması bu
çalışmalara destek olabilecek bir bulgu olabilir. Poliklinikler arasında bakkal ürünü tüketme, anne sütü alma süresi, inek sütü ve
yumurta beyazı başlama zamanı arasında ise fark saptanmadı.
Sonuç olarak anne sütü de dahil olmak üzere süt çocukluğu
döneminde (yumurta sarısının erken başlanmasının etkisi dışında) ek gıdaların başlama zamanının, farklı beslenme şekillerinin
gıda alerjisi sıklığına etkisi saptanmamış ve en önemli risk faktörünün ailede ve kişinin kendisinde atopik yapı olduğu gösterilmiştir. Üniversite hastanesinde yapılmış olan çalışmamızda gıda
alerjisi sıklığı yüksek olarak saptanmış olup, genel toplum çalışmalarının yapılmasına yol gösterici olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Liu AH, Jaramillo R, Wood RA, Bock SA, Burks AW, Massing M, Cohn
RD, Zeldin DC. National Prevalence and Risk Factors for Food Allergy
and Relationship to Asthma: Results from National Health and Nutrion
Examination Survey 2005-2006.
7. A Schroeder, R Kumar, JA Pongracic, CL Sullivan, DM Caruso, J Costello, KE Meyer, Y Vucic, R Gupta, JS Kim, R Fuleihan, and X Wang
Food Allergy is Associated with an Increased Risk of Asthma. Clin Exp
Allergy. 2009 February ; 39(2): 261–270.
2. Orhan F, Karahan T, Çakır M, Baki A, Gedik Y. Prevalence of immunoglobulin-E mediated food allergy n-in 6-9 year urban schoolchildren in
eastern blacksea region of Turkey. Clin Exp Allergy 2009 Jul;39(7):102735.
8. Amy M. Branum, M.S.P.H. and Susan L. Lukacs, D.O., M.S.P.H. Food
Allergy Among U.S. Children: Trends in Prevalence and Hospitalizations
NCHS Data Brief .No. 10 October 2008
3. Gelincik A, Büyüköztürk S, Gül H, İşseven E, Özşeker F, Çolakoğlu
B, Dal M, Ayvaz O, Güngör G, Akkor A. Confirmed prevalence of food
allergy and nonallergic food hipersensitivity in a mediterranean population. Clin Exp. Allergy 2008 Aug:38(8):1333-4.
4. Küçükosmanoğlu E, Yazı D, Yeşil O, Gezer M, Özdemir C, Bakırcı M,
Bahçeciler, Barlan I. Prevalence of immediate hypersensitivity reactions
to cow’s milk in infants based on skin prick test and guestionnare. Allergol Immunopathol(Madr). 2008 Sep-Oct;36(5):254-8
5. Küçükosmanoğlu E, Yazı D, Yeşil O, Gezer M, Özdemir C, Bakırcı M,
Bahçeciler, Barlan I. Prevalence of egg sensitivitisation in Turkish infants based on skin prick test. Allergol Immunopathol(Madr).2008 MayJun;36(3):141-4.
6. Branum AM, Lukacs SL. Food allergy among US children: trends in
prevalence and hospitalizations. NCHS Dara Brief. 2008; (10):1–8.
9. Bock SA, Munoz-Furlong A, Sampson HA. Further fatalities caused
by anaphylactic reactions to food, 2001–2006. J Allergy Clin Immunol;
119:1016–18. 2007.
10. Colver AF, Nevantaus H, Macdougall CF, Cant AJ. Severe food-allergic
reactions in children across the UK and Ireland, 1998–2000. Acta Paediatr; 94:689–95. 2005.
11. Descker WW, Campbell RL, Manivvan V,Luke A, Sauver JL, Bellolio
VM, Bergstralh E, SteadLG, Li J. The etiology and incidence of anaphylaxis in Rochester Minnesota: Areport from the Rechester Epidemiology
Project. J Allergy Clin Immunol 2008 December;122(6):1161-1165.
12. Ivan Lopez-Exposito, PhD, Ying Song, MD, Kirsi M. Jarvinen, MD, PhD,
Kamal Srivastava,MPhil, Xiu-Min Li, MD. Maternal peanut exposure
during pregnancy and lactation reduces peanut allergy risk in offspring.
13. J Allergy Clin Immunol. 2009 November; 124(5):1039-1046
13
14. Haourihane JO. Pediatr Allergy Clin Immunol 1996. 313:518 Peanut allergy in relation to heredity, maternal diet, and other atopic diseases:
results of a questionnaire survey, skin prick testing, and food challenges
15. Sicherer SH, Furlong TJ, James H, Desnick RJ, et al. Genetics of peanut allergy: a twin study. J Allergy Clin Immunol 2000;106:53-56.
16. EM Hidalgo-Castro,B lanca Estela del Río-Navarro, Juan José Luis
Sienra-Monge Risk factors in food allergy Review article Revista Alergia
México 2009;56(5):155-61
17. Sears MR, Greene JM, Willan AR, Taylor DR, Flannery EM, Cowan JO,
et al. Long-term relation between breastfeeding and development of
14
atopy and asthma in children and young adults: a longitudinal study.
Lancet 2002;360:901-7.
18. Bergmann RL, Diepgen TL, Kuss O, Bergmann KE, Kujat J, Dudenhausen JW,et al. Breastfeeding duration is a risk factor for atopic eczema. Clin Exp Allergy 2002;32:205-9.
19. Epidemiologic risks for food allergy. Gideon Lack, MD London, United
Kingdom .J Allergy Clin Immunol 2008;121:1331-6.
20. Epidemiology of food allergy. Scott H. Sicherer, MD. J Allergy Clin Immunol 2011;127:594-602.
Derleme / Review
Adem Aydın
Sosyal Pediatri Bilim Dalı, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
Özet
Çocukluk ve erişkinlikte tıkayıcı apne sendromu ve diğer uyku bozuklukları sık görülmekle beraber, klinik görünümleri ve tedavi seçenekleri farklılıklar gösterir. Erişkinlerde görülen tıkayıcı solunum apneleri obezite, horlama ve özellikle gündüz uyuklamaları
sonrası gelişirken, çocuklarda görülen uyku apnelerinde sıklıkla vücut ağırlığı normal, öyküde de tonsiller hipertofi ve okulda uyum
sorunları sık görülür.
Psikiyatrik sorunları olan çocuklar başta olmak üzere, uyku bozukluğu olan tüm çocuklarla uğraşan sağlık çalışanları; uyku bozukluklarının klinik görünümlerine dikkat etmeli ve bu kişilere standart koruyucu eğitimler verilmelidir. Bu derlemede, çocuklarda görülen
uyku bozukluklarının özellikle yaşa bağlı değişen tipleri, uyku bozukluklarının klinik görünümleri ve tedavide erişkinlerden olan farklardan söz edilecektir.
Anahtar kelimeler: Pediatrik uyku bozuklukları, uykusuzluk, sirkadiyen rtim bozuklşukluklar obstrüktif uyku apne sendromu huzursuz bacaklar sendromu
Abstract
Although sleep disorders such as insomnia and obstructive sleep apnea are common in both children and adults, the clinical features and treatments for these conditions differ considerably between these two populations. Whereas an adult with obstructive sleep
apnea typically presents with a history of obesity, snoring, and prominent daytime somnolence, a child with the condition is more likely
to present with normal body weight, tonsillar hypertrophy, and inattentiveness during school classes.
It is strongly recommended that all pediatric healthcare providers consider sleep issues in their comprehensive assessment of all
children and adolescents, especially those with psychiatric issues, and provide preventive education as part of their usual standard of
care. This article reviews sleep disorders in children, with a particular focus on age-related changes in sleep, conditions that primarily
affect children, and disorders for which clinical manifestations and treatment differ substantially from the adult population.
Key words: Pediatric sleep disorders, insomnia, circadian rhythm disorders, obstructive sleep apnea syndrome, restless legs
syndrome
Çocukluk çağı bir bütün olarak değerlendirildiğinde;
çocuklar yaşamın ilk yıllarında günün yaklaşık olarak
yarısını yaş büyüdükçe yaklaşık üçte birini uykuda geçirirler. Çocuklar için uykuda geçen süre bu kadar uzun
ve önemli iken, aileler genel olarak çocuklarının uyku
sorunlarını görmezden gelirler. Son dönemde çocukluk
yaş grubunda yapılan uyku çalışmaları değerlendirildiğinde, çocuk ve ergenlerde uyku sorunlarının % 25-40
sıklığında görüldüğü saptanmıştır (1-2). Çocuklarda uyku
bozuklukları psikiyatrik ya da nörolojik bir hastalığı olan
bebeklerde en sık rastlanmakla beraber, özellikle çalışan
anne babaların çocuklarında da giderek artan sıklıkta
görülmektedir. Bunun en önemli nedeninin anne babaların bebekleri ya da çocukları ile yeterli ve kaliteli zaman geçirmemeleri olduğu ileri sürülmektedir. Diğer bazı
çocuklarda da üst solunum yolunun tıkayıcı hastalıkları
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Adem Aydın, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nevvar ve Salih İşgören Çocuk Hastanesi,
Sosyal Pediatri Bilim Dalı, 35340 Balçova/İzmir, Türkiye Tel: +90 232 412 60 81 E-posta: adem.aydı[email protected]
15
(tıkayıcı uyku-apne sendromu TUAS): ya da “huzursuz bacaklar
sendromu” gibi fizyolojik sorunların oluşturduğu uyku bozuklukları da çocuklarda rastlanmaktadır.
Çocuklarda görülen uyku bozukluklarının bir çoğu, erişkinlerde görülen uyku bozukluklarından farklı olarak, erken tanı konulduğunda iyi prognoza sahiptir. Bu derlemede çocuklarda sık
görülen uyku bozukluklarından söz edilecektir.
Erken çocukluk ve bebeklik döneminde uykunun değerlendirilmesi
Zamanında doğan sağlıklı bir bebek, yaşamının ilk aylarında günün ortalama 15 -16 saatini, 2-4 saatlik uyku dilimlerinden
oluşan uykuda geçirir. Erken bebeklik döneminde toplam uyku
süresinin gündüz ve gece bileşeni hemen hemen eşit dağılmış
gibidir. Bazı bebeklerde 6. Haftada bazı bebeklerde de 3. ay arasında gündüz uyku süresi azalırken gece uyku süresi artmaya
başlar. Ancak bu dönemde uykunun düzenlenmesinde önemli
olan, sirkadiyen uyku ritmi henüz oturmamıştır (3). Zamanla,
gece uykusunun oluşmasında etkin olan, uykunun günlük döngüsünü düzenleyen sirkadiyen ritim güçlü hale gelmeye başlar
ve gündüz görülen uyku gece saatlerine kaymaya başlar. Sonuç
olarak bebek, yavaş yavaş erişkin tipi uyku düzenine geçmeye
başlar. Bu süreç bir çok hormon sistemin iyi gelişmesi ile tamamlanır. Bu sürecin iyi gelişmesinde hormonsal mekanizmaların
yanı sıra, çevresel ve sosyal koşullarda etkendir. Bebeklerin
%70’i 3 yaşında gündüz uykularını azaltmaya ve gece uykularına arttırmaya başlar. Genellikle 3 yaşına gelindiğinde hemen
tüm bebekler erişkin tipi uyku örüntüsü ve düzenine sahip olurlar (4). Bu yıldan sonrada, toplam uyku süresi yaşla azalmaya
devam eder. Bir yaşındaki bir bebeğin ortalama uyku süresi
13.9 saat, beş yaşında ise ortalama 11.4 saattir (4). İlk yılarda
bebeklerde gündüz saatlerinde de uyku dönemleri vardır. Gün-
düz şekerlemeleri olarak bilinen “napping uyku” ortalama 3-4
yaşına kadar sürer genel olarak 4 yaşında sonra gündüz uyku
gereksinimi azalarak kaybolur.
Çocukların uyku örüntüsü oluşturan alt birimleri olan hızlı
göz hareketleri “rapid eyemovement” (REM) uykusu ve hızlı göz
hareketlerinin eşlik etmediği “non rapid eyemovement” (NREM)
bileşenleri de erişkinlerden farklıdır. Erken bebeklik döneminde
uyku süresinin yaklaşık %50’sini REM uykusu oluştururken bu
süre zamanla azalmaya başar ve 5 yaşına gelindiğinde toplam
REM uyku süresi erişkin yaş uykusuna benzer olarak %20’ye
kadar azalır. Öte yanda bebeklik döneminde REM ve NREM
uyku döngüsü ortamla 50-60 dakikada tamamlanırken, 4-5 yaşa
gelindiğinde, erişkinde görüldüğü gibi 90-100 dakika da bir olacak şekilde değişir (5). REM uykusu; hızlı göz hareketlerinin görüldüğü iskelet kası atonisi düzensiz solunum, ısı kontrolünde
bozulma ve solunum kontrolünde bozulma görülebilen dönemdir.
Bir grup uyku bozukluğu sadece REM uykusunda bir grup uyku
bozukluğu yalnız NREM uykusunda görülürken bazı tür uyku
bozuklukları her iki dönemde de görülebilir. Uykunun yapısında
görülen bu nicel ve nitel fizyolojik değişimler değişiklikler elektroensefalografi (EEG) ve polisomnografi (PSG) ile gösterilebilir.
Uyanıklık durumu ile karşılaştırıldığında REM ve NREM uyku
alt biriminde birçok fizyolojik göstergede değişiklik görülmektedir.
Bu fizyolojik değişiklikler Tablo 1’de verilmektedir.
Çocukluk çağında uykuda sık görülen sorunlar
Yaşamın ilk yıllarında uyku sorunları çok sık görülür. Uykuya
dalmada ve sürdürmede güçlük, gece uyanma, uykuda gezme
ve kabuslar sık rastlanılan sorunlardır. Özelikle uykuya dalmada
ve sürdürmede sorun görüldüğünde, altta yatan enfeksiyon hastalığı mutlaka sorgulanmalıdır. Bazen farkına varılmayan idrar
yolu enfeksiyonu başta olmak üzere diğer enfeksiyonlar ikincil
Tablo-1: Uyanıklık, NREM ve REM uykuda fizyolojik değişiklikler
Fizyolojik durum
Uyanıklık
NREM Uyku
REM uyku
Parasempatik aktive
++
+++
++++
Sempatik aktivite
++
+
Azalmış, ++
Kalp Hızı
Normal SR
bradikardi
Bradikardi -Taşikardi
Kan basıncı
normal
azalmış
değişken
Kardiak autput
Normal
azalmış
Sıklıkla azalmış
Solunum sayısı
normal
azalmış
Değişken apne görülebilir
Alveoler havalanma
normal
azalmış
Sıklıkla azalmış
Üst solunum yolu kas tonusu
++
+
Azalmış /yok
Üst solunum yolu kas direnci
++
+++
++++
Beyin kan akımı
++
+/-
++++
Termoregülasyon
++
+
-
Mide asit salınımı
normal
azalmış
değişken
Mide motilitesi
normal
azalmış
azalmış
Yutma
normal
azalmış
azalmış
Tükrük salgısı
normal
azalmış
azalmış
NREM: non-rapid eye movement; REM: rapid eye movement +: hafif , ++: orta, +++: belirgin,++++: çok belirgin, -: yok, +/-: azalmış
16
Aydın / Çocuklarda Uyku Bozuklukları
uyku bozukluklarına neden olabilir. Öte yandan özellikle bebeklikte çocuğun iyi beslenip beslenmediği, yediği besinler ve açlık
durumu da mutlaka sorgulanmalıdır.
Çalışan annelerin bebekleri ile kaliteli zaman geçiremediği
bilinmektedir. Özellikle işten eve geç dönen annelerin bebeklerinde uykuya dalma ve sürdürme sorularına sık rastlanmaktadır.
Özelikle uykuya dalma sorunu olan bu bebeklerde uyku hijyeni
tam sağlanmalıdır. Uyku hijyeni kavram olarak uyku için hazırlan
çevre ve koşulları tanımlamak için kullanılır.
Çocukluk çağı uyku bozuklukları çocuğun yaşı göz önüne
alınarak tartışılmalıdır. Çünkü, özellikle erken bebeklik döneminde bebek gelişme sürecinde olduğundan, diğer bir çok hastalık
ve bozuklukta olduğu gibi, uyku bozukluğunun tipi, biçimi ve sıklığı çocuğun yaşına göre değişebilir.
Erken çocuklukta görülen gece uyanmaları
Erken çocukluk döneminde sirkadiyen ritim tam oturmadığı
ve gece beslenmeleri gerekli olduğu için, özellikle ilk 6 aylık süreçte görülen gece uyanmaları normal kabul edilmelidir (6). Süt
çocuklarında uykudan sık uyanma sık görülür ve bu durum aile
ve bebek için oldukça huzursuzluk veren bir durumdur Bu yaşta
görülen uyku bozuklukları, birincil uyku bozukluğu değildir. Bununla birlikte, anne babalar yaşamın ilk yıllarında uyku bozukluğu
nedeniyle sık olarak doktora başvururlar. Yaşları 11 ay ile 27 aylık olan bir grup bebek, aktigrafi yöntemi kullanılarak izlenmiştir.
Yapılan bu kohort çalışmada, izlenen çocuklar da ciddi bir uyku
bozukluğuna rastlanmamıştır (7). Bu nedenle yaşamın ilk yılarında görülen özellikle sık uyanma ve uykunun sürdürülememesi
sorununun fizyolojik bir süreç olduğu kabul edilmelidir. Ancak olası gece açlığı ya da alta yatan enfeksiyon hastalıkları açısından
uyanık olunmalıdır. İlk iki yaştaki çocukların yaklaşık %20’sinde
aileye huzursuzluk veren gece uyanmaları görülebilir.
Gece uyanma bozukluğu olan bebeklerde, hazırlayıcı etmen
olarak sıklıkla beslenme sorununa rastlanmaktadır. Özelikle ilk
6 ayda gece beslenmesi fizyolojik bir gereksinimdir. Bu nedenle bebeklerin öncelikle gece beslenmeleri düzene sokulmalıdır.
Gece uyanması bir bakıma öğrenilmiş bir davranış olarak da
görülebilir. Yaklaşık bir yaşına gelindiğinde, bebeklerin yatak
odalarının ayrılması nedeniyle “ayrılma anksiyetesi” nedeniyle
uykuya dalma güçlüğü ve uykudan sık uyanma görülebilir. Bu
nedenle bebek odalarının ışıklandırmasından yatak seçimine kadar çevresel etmenler açısından ve bebeğin karnının tok olması,
pijama seçimi, yatağa gitme saatinin düzenli olması gibi “uyku
hijyeni” bileşenleri açısından da iyice düzenlenmelidir. Aksi durumda bu sorunlar çözümsüz bir hal alır ve anne bebek iletişimin
olumsuz olarak etkileyebilir. Öte yandan, bu tür sorunları çözmek
için bebekle birlikte uyumak daha karmaşık uyku sorunlarına neden olabileceği için önerilmemektedir (8).
Süt çocukluğunda uykusuzluk sorunu görüldüğünde, bebek
genellikle yatağına gitmeye direnç gösterir. Bebek ağlayarak, ve
bazı öğrenilmiş korkularını öne sürerek ya da bulunduğu ortamdan ayrılmak istemeyerek uykuya başlama konusunda isteksizlik
gösterebilir. Bu davranışlar anne-babada ve bebekte strese yol
açar ve bazen de bebek aile çatışmasına yol açabilir. Yatmaya
gösterilen bu direnç, ilk 1-3 yaşta %20 oranında görülebilir. Yaş
ilerledikçe azalarak 4 yaş düzeyinde %10’a kadar azalır (9).
Çocuğun kişilik özellikleri başta olmak üzere birçok sorun
uyku bozukluklarına neden olabilir. Özelikle uykuya dalma bozukluğu şeklinde görülen uyku bozukluklarında, uyku düzeninin
sağlanamaması önemli bir sorundur. Bu nedenle ilk yaşlarda bebeklerin belirli zamanda yatağa gitmeleri sağlanmalıdır. Öte yandan, küçük bebeklerde anksiyete oluşturacak düzensiz ve kronik
hastalıklar ve alışkanlıklar, akut hastalıklar, ilaç yan etkileri, gaz
sancısı ve serabral palsi, daha büyük bebeklerde de, otizm, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (DEHB) ve gelişimsel yetersizlikler araştırılmalıdır.
Bu bölümde sayılan uyku bozuklukları davranışsal uyku bozuklukları olarak bilinir. Bu nedenle tanı süresinde genel olara
ayrıntılı uyku araştırma çalışmalarına seyrek olarak başvurulur.
Bununa birlikte Uluslararası uyku bozuklukları sınıflama kurulunun çocuklar için tanımladığı “davranışsal uykusuzluk için tanı
kriterleri” kullanılarak gerçek anlamda bir uyku bozukluğu olup
olamadığı saptanabilir (10). Bu sınıflamada esas olarak, anne
babalar ve bakıcılar tarafında verilen bilgiler, uyku bozukluğu bulgularının değerlendirilmesi ve başkaca uyku bozukluğuna neden
olacak medikal bir durumun olmaması esas alınır.
Erken bebeklik döneminde uyku sorunlarının tedavisinde ilk
basamak, düzenli bir “uyku hijyeni”nin sağlanmasıdır. Bu açıdan
başlangıç olarak, rahat ve yumuşak bir yatak, bebeğin rahat giydirilmesi, bebeğin yatak odasının loş olarak aydınlatılması gibi
dışsal koşullar uygun olarak düzenlenmelidir. Uykuya başlarken, bebeğin yumuşak ve kendisine huzur veren bir oyuncağını
yanına almasına izin verilmeli, gerekirse bebeğe ninni söylenmelidir. Öte yandan anne babada var olan stresin azaltılması ve
anne babanın desteklenmesi de oldukça önemlidir. Bu yaşta görülen uyku bozuklukları için ilaç kullanılmasına nadiren başvurulur. Sedatif antihistaminikler, trimeprazine tartrat gibi ajanlarla yapılan kontrolü çalışmalar çelişkili sonuçlar vermektedir. Seçilmiş
olgularda uygun melatonin, difenhidramin ve kloralhidrat kullanılması etkin olduğu gösteren çalışmalara seyrek olarak rastlansa
da bu tür verilerin bir çoğu bireysel gözlemlere dayanmaktadır.
Erken süt çocukluğu sonrası görülen uyku bozuklukları:
Geç süt çocukluğu, okul çocukluğu ve ergenlik döneminde
uyku bozukluklarına daha sık rastlanır. Öncelikli olarak 3 yaştan sonra gerek uyku süresi gerekse uyku örüntüsü erişkin tipine
doğru dönüşmeye başladığından bir önceki bölümde söz edilmişti. Altı yaşına gelindiğinde günlük uyku süresi; 11-22 saat, 9 yaşında; 10 saat ve 13 yaşından sonra da ortalama 8 saat düzeyine
düşmüştür. Değişen yaş ile birlikte uyku örüntüsü incelendiğinde, NREM uyku süresi gittikçe uzar, REM uyku süresi gittikçe
azalarak dereceli olarak erişkin tipi uyku örüntüsüne dönüşür
(3,6). Öte yandan erken bebeklik döneminde görülen gündüz
uyku gereksinim 4 yaşından itibaren azalarak kaybolur.
Süt çocuklu döneminde, uyku ritmi ve uyku örüntüsü daha
düzenli bir duruma değişirken, çocukta gündüz uygu gereksinimi
azalmaya başlar. Daha büyük çocuklarda ve ergenlerde genel
yaşam tarzı, erken kalmak, geç yatmak, televizyon izlemek ve
17
bilgisayar kullanmak gibi durumlar çocuğun uykululuk ve uykusuzluk durumunu etkilemeye başlar. Yaş ilerledikçe televizyon
karşısında geçen sürenin uzunluğu hem toplam uyku süresini
hem de uykuda görülen uyku bozukluklarını tetiklemeye başlar.
Bu süreç kontrolden çıktığı durumda çocuğun okul başarısı ve
dikkati bozulmaya başlar. Özetle, sosyal çevre, aile ve diğer bazı
gelişimsel yetersizlikler çocukta uyku bozukluğu için risk faktörü olarak gözlenir. Öte yandan ergenlerin daha fazla bağımsızlık
istemeleri de bu süreci olumsuz etkilemektedir. Son dönemde,
özellikle bilgisayarların çocukların yatak odasında bulunması ve
çocuklarda cep teflonu kullanma yaşının düşmesi ve cep telefonlarının kullanımın sıklığının artması, geç yatağa gitme, ve gündüz
uykululuk şeklinde uyku bozukluğu sıklığını artıran en önemli nedenlerdendir.
Okul çağındaki çocukların uyku düzeni, bu çağda sık görülen
içsel ve dışsal etmenlere bağlı sirkadiyen ritimde oluşan değişimlere nedeniyle de değişebilir. Bu durum “sirkadiyen ritim bozukluğu” olarak bilinir. Bu bozuklukta gecikmiş tip uyku fazı bozukluğu
ya da sendromu olarak bilinir. Bu durum;
Gecikmiş uyku başlangıcı
• Sirkadyen: ergenlikte göreceli faz gecikmesi
• Çevresel faktörler
• Uyanma zamanının erken olması (uyku sonlanması)
• Okul başlama zamanının erken olması gibi nedenlere
bağlı olarak gelişebilir (10).
Bu gibi durun bir kez kronik hal aldığında gündüz uykuluk
hali, gündüz uyuya kalma ve gece yatma gib sorunlara neden
olur. Benzer olarak, okul çocuklarında görülen sınav anksiyetesi gibi durumlar sınav dönemlerinde sık görülen uyku bozukluğuna neden olabilir. Çocukluğun bu dönemlerinde görülen uyku
bozuklukları, uykunun değişik dönemlerinde görülür bozuklukları
gözlenir. Bu tür bozuklukları uykuda görülen evreler göre üç alt
başlıkta incelenir (12).
• NREM uykuda görülen davranış bozuklukları
•
REM davranış bozuklukları
•
NREM ve REM uykusunda görülen davranışsal bozukluklar
I.
NREM uykuda görülen davranış bozuklukları
Gece terörü, uyur gezerlik ve konvüzyonel uyku bozuklukları
evrede görülen uyku bozukluklarındandır. Gene olarak bu dönemdeki bozukluklar derin non REM uyku evresinde görülür.
Uykuda korku ağlama nöbeti
Geç bebeklik ve erken çocukluk döneminde çok sık görülür.
Çocuk sağlıklı bir uyku uyumakta iken birden ağlayarak büyük bir
korku içinde olduğunu düşündüren bir bağırma ile aileyi uyandırır. Aile çocuğun yanına vardığında uyku ve uyanıklık arasında
olduğunu, sakinleştirilemediğini, boş ve donuk baktığını, onları
tanımadığını fark eder. Çocuğun gözleri açıktır ancak çevredekilerin farkında değildir. Çocuk aileye karşı saldırgan olabilir, onlara
vurabilir.
18
Uyurgezerlik
Çocukluk çağına 5-10 yaş arasında görülmektedir. Seyek
olarak, erişkinlik dönemine kadar gecikebilir. Genellik ani başlayan motor bir hareket ardından uykuda yatakta oturma, kalkarak dolaşma, giyinme, kapıları açma gibi yineleyen davranışlar
gözlenir. Genellikle uykunun ilk üçte birlik yavaş uyku döneminde
görülür. Yaklaşık 10 -15 dakika sürerek kaybolur. Aile öyküsü belirgindir. Çocukları bu sırada uykudan uyandırmak güçtür. Çocuk
kapıları açıp dışarı çıkmayı deneyebileceğinden güvenliği için sokak kapısı, balkon kapıları ve merdivenlerde önlem alınmalıdır.
Seyrek olarak, kendine zarar verme ve anormal cinsel davranışlar görülebilir.
Gece terörü
Çocukluk çağına 5-7 yaş arasında görülmektedir. Aile öyküsü
belirgindir. Uyku terörü uykunun NREM yavaş uyku dalga fazında
görülür. Otonom ve motor semptomlar görülebilir. Bazı olgularda
uyurgezerlik ile birlikte olabilir. Uyku verici ilaç, yorgunluk ve çocukta görülen bazı ateşli hastalıklar sıklığını artırabilir.
Konfüzyonel uyanma atakları
Sıklıkla ilk beş yaşta görülür. Uyku terörü ve uyurgezerlik gibi
aile öyküsü sık rastlanır. Yavaş uyku döneminde görülür ancak
sıklıkla NREM 2 evresinde görülür. Hastalarda, anormal otonomik ve motor hareketler görülür. Uyku verici ilaç, yorgunluk ve
çocukta görülen bazı ateşli hastalıklar sıklığını artırabilir.
Kafa vurma
Dokuz ay ile 12 yaş arası çocuklarda uyku sırasında başını
yumuşak ya da sert nesnelere vurma ile belirlenir. Gelişimsel bozukluğu olan çocuklarda daha sık rastlanmaktadır. Bu davranış
genelde bedensel bir zarara yol açmaz. Çocuğun yatağının yanındaki başını vurabileceği sert nesnelerin kaldırılması önerilir.
II.
REM davranış bozuklukları
REM davranış bozuklukları sıklıkla daha yaşlılarda görülen
parasomnilerdir. Bu tür bozukluklar sıklıkla, uyku sırasında genellikle bu dönemde kaslarda hipotoni ve atoni vardır. Genellikle
dejenaratif sinir sistemi hastalıklarında görülür. Çocuklarda en
sık görülen tipi kabus bozukluklarıdır.
Gece kabusu- (Karabasan)
Çocukların 1/5’inde görülür. Gündüz aşırı heyecanlanmalarla
ilgili olabilir. Çocuk ağlayarak uyanır ve huzursuz olur. Kabuslar
genelde bir saldırı, bir düşme, ölüm korkusu ya da yaşamlarındaki diğer korkularla ilişkilidir. Yaklaşık yarısı 3-5 yaşlarında görülür.
Kabuslar gelişim dönemleri ile ilişkilidir ancak sürekli aynı konusu
olan kabusların altta yatan bir kaygıyı, gündüz yaşanan istenmeyen deneyimleri, yansıtıp yansıtmadığı ayırt edilmelidir. Bununla
birlikte REM uykusun etkileyen bazı ilaçlar ve parkinsonizm gibi
hastalıklarda da görülebilir. Çocukta sık görülür ve tüm çocukların %3’ünde görüldüğü bilinmektedir (13).
III. NREM ve REM uykusunda görülen davranışsal bozukluklar
Bu tür uyku bozuklukları tüm uyku süresince görülebilir. Çocuklarda daha seyrektir.
Uyku ilişkili yeme bozukluğu
Genellikle 20- 30 yaş bayanlarda görülmekle birlikte küçük
çocuklarda da görülür. Hem NREM hem de REM uykusunda görülür. Çocukta anormal yeme isteği ve davranışı gelişir. Bir çok
hasta uyandığı zaman bu davranışını hatırlamaz.
Diş gıcırdatma
Her yaş çocukta görülebilmektedir. Gecenin genelde ilk saatlerinde olur. Diş gıcırdatma sağlıksız bir davranış değildir, zaman
içinde geçmektedir. Genellikle NREM 1 ve 2 evresinde görülmekle birlikte REM uykusunda da görülür.
Enüresis noktürna
Son dönemlerde yapılan uyku çalışmaları “enüresis
noktürna”nın da bir uyku bozukluğu olduğunu düşündürmektedir
(14). Genellikle erken uyku fazında görülür.
Uyku ve psikolojik bozukluklar
Giriş bölümünde belirtildiği gibi, uyku güçlüğü psikiyatrik sorunları olan çocuk ve ergenlerde özellikle yaygındır. Uyku bozukluklarının en yaygın olduğu psikiyatrik bozukluklar dikkat eksikliği
hiperaktivite bozukluğu (DEHB), otizm ve duygu durum (anksiyete) bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde vardır (15). Örneğin, Singapur’daki bir çocuk ve ergen kliniğinde yapılan bir çalışmada,
psikiyatrik hastalık ve bozukluk tanısı alan hastaların %62’inde
en az 1 uyku sorunu tanısı aldığı belirtilmiştir (16). DEHB olan çocukları araştırıldığı birçok çalışmada uyku bozukluklarının sıklığı
uyku bozukluğu sıklığı% 25 den% 50 arasında verilmektedir (17).
DEHB’li olgularda, uykuya dalma güçlüğü gece uykusunda azalma ve uykunun sürdürülmesinde oluşan sorunlar uykuda gelişen
davranış bozukluğu yanı sıra, tıkayıcı uyku apne ve huzursuz bacaklar sendromu gibi uyku bozukluklarında sık rastlanır (18-20).
Uyku sorunları, otizm spektrum bozukluğu (ASD) olan olgularda da çocuklarda da oldukça yaygın olup değişik çalışmalarda;
ASD’lu olgularda sıklık % 44 -% 84 arasında değişen sıklıkta bulunmuştur (21,22). Bu grupta en sık görülen uyku bozuklukları,
uykudan erken uyanma, uyku bölünmesi, toplam uyku süresinin
kısalığı ve gece yürümesi şeklindedir. Son olarak, duygu durum /
anksiyete bozukluğu olan çocuk ve ergenlerde özellikle uyku bozukluğu için risk altındadır. Çeşitli çalışmalarda, duygu durum bozukluğu olan hastalarda %90’a varan sıklıkta uykusuzluk sorunu
görüldüğü belirtilmektedir.
Psikiyatrik sorunlar ile uyku sorunları arasındaki ilişki genellikle karmaşık ve genellikle iki yönlüdür. Her iki durum diğerinin
alevlenmesine neden olabilir. Yani uyku bozukluğu olan çocuklarda; psikiyatrik sorunlar, psikiyatrik sorunu olan çocuklarda da
uyku bozukluğu sıklığı ve türü değişir ve artabilir. Bu nedenle,
çocuklarda görülen uyku bozukluğu ve psikiyatrik bozukluklar birlikteliğinde; gerek tanı zorlukları, gerekse değişik farmakolojik ve
davranışsal tedavi seçenekleri üzerinde ayrıntılı olarak durulmalı,
hastaya özgü tanı olanakları ve tedavi yöntemleri geliştirilmelidir.
Uykuda hareket bozuklukları
Uykuda Hareket Bozuklukları içinde en sık görüleni Huzursuz
Bacaklar sendromudur. Huzursuz Bacaklar Sendromu (HBS) bir
uyku ile ilişkili bir hareket bozukluğudur. Hastalar geceleri dayanılmaz şekilde bacaklarını hareket ettirme isteği duyarlar (23).
Belirtileri hastadan hastaya değişkenlik gösterir. Hastaların çoğu
bacaklarındaki rahatsız edici hisleri tarif etmekte güçlük çekerler. Sıklıkla ‘uyuşma’ ya da ‘karıncalanma’ şeklinde tarif edilir. Bu
kramptan çok farklı bir histir. Bacaklardaki bu huzursuzluk hissi
en sık olarak baldırlardır. Hareketsiz şekilde oturmak ve yatmak
bacaklardaki bu hoş olmayan hisleri artırır (24). Bacakları hareket ettirmek ve germek ise yakınmaları geçici ve kısa bir süre için
azaltır. Bazı hastalarda bacaklar yanında kollarda da benzer hoş
olmayan hisler vardır. Bazı HBS hastalarının yakınmaları sürekli
değilken diğerlerininki her gece ortaya çıkar. Bu nedenle hastaların birçoğunun uyku kalitesi bozuktur. İyi uyuyama sonucu gün
içinde çok yorgun olabilirler. Yine bu nedenle mesleki ve sosyal
yaşamları aksayabilir. Gün içi uykululuk hali HBS’nun yaratığı sorunlardan sadece biridir. Bu hastalar sıklıkla araba ya da uçak
yolculuklarında çok zorlanabilirler. Benzer şekilde uzun süreli
oturmaları gereken sinema, tiyatro ve iş toplantılarında da güçlük
çekerler. HBS kalitesiz uykuya neden olması ve uyku bölünmelerine yol açması nedeniyle anksiyete ve depresyona yol açabilir.
Çocuklarda kısmen seyrek görülür (25).
Solunumsal uyku bozuklukları
çocuklarda en sık görülen solunumsal uyku bozukluğu horlamadır. Horlama, anormal üst havayolu tıkanıklığını gösterir.
Horlaması olan bu çocuklarda, horlamanın olumsuz sonuçlara
neden olmayacak bir nitelik taşıdığı noktada basit horlama tanımı kullanılmaktadır. Çocuklarda genel toplumda kronik horlama
sıklığı oldukça yüksektir. Epidemiyolojik çalışmalarda çocukların
%7-34’ünde horlama bildirilmektedir (26).
Tıkayıcı uyku apne sendromu (TUAS), dissomniaların interensek bozukluklar alt grubunda yer alır. “American Sleep Disorders Association” tarafından TUAS için minimal kriterler belirlenmiştir. TUAS diğer sistem hastalıkları ve diğer uyku bozuklukları
ile birlikte olabilir. Bunlar aşırı uyku hali veya uykusuzluk hali,
uyku sırasında sık solunum tıkanması atakları ve bazı ortak
özellikler (gürültülü horlama, sabah baş ağrısı, uyandığında ağız
kuruluğu ve çocuklarda inspirasyonda interkostal aralıkların içeri çekilmesi)’ dir (27). TUAS çocuklarda erişkinlerin tersine, tam
bir tıkanıklıktan çok alveolar hipoventilasyona neden olan kısmi
tıkanıkla karakterizedir. Erişkinlerde belirgin bir şekilde izlenen
apne / hipoapnelere çocuklarda daha az rastlanmaktadır (28).
İki -8 yaş arasındaki çocuklarda TUAS’ın sıklığı % 2’nin üzerinde bulunmuştur (12). Dokuz yaşından itibaren ise sıklığı giderek
azalır. Tonsil ve adenoidlerin hipertrofisi, nöromusküler hastalıklar, obezite özellikle küçük nasofarenks, yarık damak, koanal atrezi, makroglossinin birlikte olduğu Down sendromu gibi genetik
bozukluklar TUAS için önemli risk faktörüdür. Viral solunum yolu
enfeksiyonları, tonsillit ve allerjik rinit de TUAS’ın ortaya çıkışını
tetikleyebilir görünmektedir. Diğer risk faktörleri aile öyküsünün
olması, sinüs problemleri ve süregen hırıltılı solunumun eşlik ettiği astım gibi hastalıklardır (29).
19
Son dönemde ortaya konulmuş olan bir risk faktörü de prematüre doğumlardır. Prematüre doğan çocuklarda zamanında
doğan çocuklara göre 3-5 kat daha fazla TUAS görülmektedir
Niemann-Pick tip Csendromu ve Prader Willi Sendromunda da
aşırı uykululuk durumu gözlenebilir. Bu tür hastalıkların tanısında
PSG ile gecikmiş uyku latansının gösterilmesi ile konulur.
Sonuç
Hipersomia
Gün içi aşırı uykululuk (hipersomnia) olan aşırı uyuma sorunları çocukluk çağında oldukça seyrek görülür. Çocuklarda aşırı
uykululuk durumu genellikle ileri tıkayıcı solunum yolu hastalıkları
ile birlikte görülür. Bununla birlikte, primer hipersomninin belirgin
olarak eşlik ettiği Kleine- Levine sendromu gibi durumlarda görülebilir. Seyrek olarak, erişkinlerdekine benzer olarak aşırı gün içi
uykululuk durumu ile karakterize olan narkolepsi de çocuklarda
görülebilir. Bu tür bulgular genelikle ikinci on yılda başlar (30).
Narkolepsinin diğer bulguları olan, uyku paralizisi ve katapleksi
uyku bozukluğu olan çocuklarda yıllar sonrada gelişebilir. Ayrıca
Çocukluk çağında uyku bozukluğu beklenenden sık görülmektedir. Maalesef bu durum örgün tıp eğitiminde sıklıkla konu
edilmediğinden göz ardı edilebilmektedir. Tanı konulan kısıtlı
olguda da neden tam ortaya çıkarılmadığında gereksiz medikal
tedavi seçeneklerine başvurulmakta ve bazen istenmeyen durumlarla karşılaşılabilmektedir. Tüm bu nedenler dikkate alındığında, çocuklarda görülen uyku bozukluklarının daha dikkatle
irdelenmesi ve örgün tıp eğitimi içinde çocuklarda görülen uyku
bozuklukları konusunun işlenmesi önemli bir aşama olacaktır.
KAYNAKLAR
1. Owens JA. Epidemiology of sleep disorders during childhood. In: Sheldon SH, Ferber R, Kryger MH, editors. Principles and Practices of Pediatric Sleep Medicine. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders, 2005: 27-33.
2. Mindell JA, Owens JA. A clinical guide to pediatric sleep: diagnosis and
management of sleep problems. Philadelphia, PA: Lippincott Williams
Wilkins, 2003.
3. Coons SC. Guilleminault, S. Coons, Guilleminault C. Development of
sleep-wake patterns and non-rapid eye movement sleep stages during
the first six months of life in normal infants. Pediatrics 1982; 69: 793–98.
4. Guilleminault C, Anders TF. The pathophysiology of sleep disorders in
pediatrics. Part II. Sleep disorders in children. Adv. Pediatrics 1976;
22:151–74.
5. Anders TF, Guilleminault C. The pathophysiology of sleep disorders in
pediatrics. Part I. Sleep in infancy. Adv. Pediatrics 1976; 22: 137–50.
6. Hoban TF . Sleep disorders in chidren. Ann.N.Y.Acad Sci. 2010; 1184:
1-14.
13. Smedje H, Broman JE, Hetta J. et al. Parents’ reports of disturbed sleep
in 5 7-year-old Swedish children. Acta Paediatrica 1999; 88: 858–65.
14. Laberge L, Tremblay RE, Vitaro F, Montplaisir J. Development of parasomnias from childhood to early adolescence. Pediatrics 2000; 106:
67–74.
15. Ivanenko A, Crabtree VM, Gozal D. Sleep in children with psychiatric
disorders. Pediatr Clin North Am 2004; 51: 51-68.
16. Mahendran R, Subramaniam M, Cai Y, Chan YH. Survey of sleep problems amongst Singapore children in a psychiatric setting. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 2006; 41: 669-73.
17. Corkum P, Tannock R, Moldofsky H. Sleep disturbances in children with
attention deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1998; 37: 637-46.
18. Sadeh A, Pergamin L, Bar-Haim Y. Sleep in children with attentiondeficit hyperactivity disorder: a meta-analysis of polysomnographic studies.
Sleep Med Rev 2006; 10: 381-98.
7. Sadeh A, Lavie P, Scher A, et al. Actigraphic home monitoring of sleepdisturbed and control infants and young children: a new method for pediatric assessment of sleep-wake patterns. Pediatrics 1991; 87: 494–99.
19. Owens JA. The ADHD and sleep conundrum: a review. J Dev Behav
8. Mosko S, Richard C, McKenna J. Infant arousals during mother-infant
bed sharing: implications for infant sleep and sudden infant death syndrome research. Pediatrics 1997; 100: 841–49.
al. Restless legs syndrome and attention-deficit/hyperactivity disorder: a
9. Ramchandani P, Wiggs L, Webb V, Stores G. A systematic review of
treatments for settling problems and night waking in young children.
BMJ 2000; 320:209–13.
10. Anonymous. The International Classification of Sleep Disorders, 2nd
eds.. American Academy of Sleep Medicine.Westchester. 2005.
11. Van Den Bulck J. Adolescent use of mobile phones for calling and for
sending text messages after lights out: results from a prospective cohort
study with a one-year follow-up. Sleep 2007; 30:1220–23.
12. Chokroverty S. Overview of sleep & sleep diorders. İndian J. Med. Res
2010; 131: 126-140.
20
Pediatr 2005; 26: 312-22.
20. Cortese S, Konofal E, Lecendreux M, Arnulf I, Mouren MC, Darra F, et
review of the literature. Sleep 2005; 28: 1007-13.
21. Richdale AL. Sleep problems in autism: Prevalence, cause, and intervention. Dev Med Child Neurol 1999; 41: 60-66.
22. Wiggs L, Stores G. Sleep patterns and sleep disorders in children with
autistic spectrum disorders: insights using parent report and actigraphy.
Dev Med Child Neurol 2004; 46: 372-80.
23. Rajaram, SS, Walters AS, England SJ, et al.. Some children with growing pains may actually have restless legs syndrome. Sleep 2004; 27:
767–773.
24. Chervin, RD, Archbold KH, Dillon JE, et al. Associations between symptoms of inattention, hyperactivity, restless legs, and periodic leg movements. Sleep 2002; 25: 213–18.
25. Picchietti D, Allen RP, Walters AS, et al.. Restless legs syndrome: prevalence and impact in children and adolescents–the Peds REST Pediatrics 2007; 120: 253–66.
26. Cstronovo V, Zucconi M, Nosetti L, et al. Prevalance of Habitual snoring
and sleepdisordered breathing in peschool-aged children in Italian community. J Pediatr. 2003;142: 377-82.
27. Rosen CL, Isser AS, Taylor HG, Kirchner HL, Emancipator J, Redline
S. İncreased behavioral morbidity in school-aged children with sleepdisordered breathing. Pediatrics 2004; 114:1640-48.
28. Praud JP. Snoring in Children. : Still many questions, only a few answers.Pediatric Pulmonology 2004; 26:169-71.
29. Cole P, Chaban R, Hoffstein V. Site of upper airway obstruction in patients with idiopathic obstructive sleep apnea, Laryngoscope 1988; 98:
641-47.
30. Kotagal S. Narcolepsy in children. Semin. Pediatr. Neurol. 1996; 3:
36–43.
21
Derleme / Review
Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesindeki Hastalarda
Akut Böbrek Hasarının Sıklığı, Risk Faktörleri,
The Impact of Acute Renal Damage to Risk Factors,
Clinical Course and Mortality of Newborn Intensive
Care Unit Patients
Gazi Arslan1, Derya Özmen2, Alper Soylu2
1
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
2
Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
Özet
Akut böbrek hasarı (ABH) tanısı sıklıkla idrar miktarı ve serum kreatinin düzeyine göre konulmakla birlikte, idrar çıkışının takibindeki güçlük ve non-oligürik böbrek hasarının sık görülmesi nedeni ile yenidoğanlarda ABH tanısı koymak diğer yaş gruplarına göre
daha zordur. Öte yandan, yaşamın ilk günlerinde bebeğin serum kreatinin düzeyinin maternal serum kreatinin düzeyini yansıttığı bilinmektedir. Yenidoğan döneminde ABH sıklığı bebeğin doğum haftası, doğum ağırlığı, eşlik eden hastalıkların ciddiyeti ve yenidoğan
yoğun bakım ünitesinin (YYBÜ) olanaklarına göre değişmektedir. Perinatal tedavilerin gelişmesiyle birlikte, YYBÜ’de izlenen kritik
hasta yenidoğanların sağkalım oranları yükselmiştir. Ancak, bu durum ABH sıklığının yükselmesini de beraberinde getirmiştir. Yenidoğan yoğunbakım ünitesinde gelişen ABH nedenleri arasında sepsis, hipovolemi, doğum asfiksisi, konjestif kalp yetmezliği, genitoüriner sistem anomalileri ve ilaçlar tanımlanmakla birlikte, bunların ABH ile ilişkileri ve özellikle mortalite üzerine etkileri net olarak bilinmemektedir. Öte yandan, yenidoğan dönemindeki ABH ömür boyu izlem ve tedavi gerektiren kronik böbrek hastalığına neden olabilir.
Anahtar kelimeler: Akut böbrek hasarı, etiyoloji, mortalite, yenidoğan yoğunbakım ünitesi
Abstract
Although the diagnosis of acute kidney injury (AKI) is based on urine output and serum creatinine level, diagnosis of AKI in newborns is problematic compared to other age groups due to the difficulty in measurement of urine output and to the high frequency of
non-oliguric renal injury in this age group. Moreover, serum creatinine level is known to reflect the maternal serum creatinine during
the first days of life. The incidence of AKI in newborns is affected by gestational age, birth weight, severity of accompanying diseases
and the facilities of neonatal intensive care unit (NICU). Improved perinatal management resulted in increased survival rate in critically
ill newborns. However, this also caused increased rate of AKI in these patients. Although etiology of AKI in NICU includes sepsis,
hypovolemia, birth asphyxia, congestive heart failure, genitourinary tract anomalies and drugs, the relation of these conditions to AKI
and especially to mortality is not exactly known. On the other hand, AKI in newborn period may result in chronic renal disease necessitating life long management.
Key words: Acute kidney injury, mortality, neonatal intensive care unit
Giriş
Kritik hasta yenidoğanlarda akut böbrek hasarı
(ABH) tanısı koymak, idrar çıkışının takibindeki güçlük-
ler, ilk günlerde serum kreatinin düzeyinin maternal kreatinin düzeyini yansıtması ve non-oligürik böbrek yetmezliğinin sık görülmesi nedeni ile güçlük arz eder (1). Bu
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Alper Soylu, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nevvar ve Salih İşgören Çocuk Hastanesi,
Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı, 35340 Balçova/İzmir, Türkiye Tel:+90 232 412 60 52 E-posta: [email protected]
22
Arslan ve ark. / Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesindeki Hastalarda Akut Böbrek Hasarının Sıklığı, Risk Faktörleri, Klinik Seyir ve Mortaliteye Etkisi
te derecesine bağlı olarak GFH’de sürekli bir artış söz
konusu olup, serum kreatinin düzeylerinde büyük değişkenlikler saptanır.
hastalarda ABH sıklığını etkileyen pek çok faktör arasında doğum haftası, doğum ağırlığı ve eşlik eden hastalıklar yanısıra yenidoğan yoğun bakım ünitesinin (YYBÜ) olanakları da bulunmaktadır. Perinatal bakımın iyileşmesi kritik hasta yenidoğanlarda
sadece sağkalım oranlarını değil, aynı zamanda ABH insidansını
da yükseltmiştir (2). Öte yandan, yenidoğan dönemindeki ABH
kronik böbrek hastalığına da yol açabilmektedir (3-5).
•
Akut böbrek hasarı
Akut böbrek hasarı, zararlı atıkların vücutta birikmesi ve sıvı
retansiyonu ile sonuçlanan böbrek fonksiyonlarının azalması
durumudur. Klinik bulgular, hafif fonksiyon bozukluğundan ciddi
anürik böbrek yetmezliğine kadar geniş bir spektrumda karşımıza çıkabilir. İdrar çıkışında azalma ya da serum kreatinin düzeyinde anormal bir yükseklik tanıyı destekler (2).
Yenidoğanlarda ABH tanısı
Kritik hasta yenidoğanlarda ABH tanısı koymak klinik gözlem
zorlukları nedeni ile diğer yaş gruplarına göre daha zordur. Diğer
pediyatrik yaş gruplarında ABH tanısı koymak ve evrelendirmek
için Akcan-Arıkan ve arkadaşları tarafından RIFLE (risk, hasar,
yetmezlik, kayıp, son dönem böbrek hasarı) kriterleri modifiye
edilerek p-RIFLE kriterleri geliştirilmiştir (Tablo 1) (6). Ancak bu
kriterlerin yenidoğan yaş grubunda kullanılabilirliği ile ilgili yeterli
veri bulunmamaktadır.
Yenidoğanlarda ABH tanısı genellikle idrar çıkış hızı ve serum kreatinin düzeyi tayini ile konulmaktadır. Ancak her iki yöntemin olumsuz yönleri mevcuttur. Bunlar;
•
Serum kreatinin düzeyi böbrek fonksiyonunun %25-50’si
kaybedilinceye kadar normal kalabilir.
•
Düşük glomeruler filtrasyon hızı (GFH) varlığında, kreatininin tübüler sekresyonuna bağlı olarak, serum kreatinin düzeyi renal fonksiyonu olduğundan iyi gösterebilir.
•
Serum kreatinin düzeyi yaş, cinsiyet, kas kitlesi ve hidrasyon durumuna göre değişkenlik gösterebilir.
•
Yenidoğanlarda yaşamın ilk 2 gününde serum kreatinin
düzeyi annenin serum kreatinin düzeyini yansıtır.
•
Nefrogenez normal term infantlarda 5. haftada başlar ve
34. haftada tamamlanır. Yenidoğan bebeğin prematüri-
İdrar çıkış hızı ise özellikle çok düşük ağırlıklı yenidoğanlarda takip edilmesi güç bir parametredir. Aynı zamanda asfiksiye bağlı gelişen ABH’de non-oligürik yetmezlik çok daha sık görülmektedir. Bu nedenle klinik
takipte ABH tanısında gecikmelere sebebiyet verebilmektedir (1).
Öte yandan, üzerinde uzlaşı sağlanan tek bir serum kreatinin
değeri yoktur. Literatürde 35 farklı tanımlama kullanılmıştır. Bazı
çalışmalarda serum kreatinin düzeyinde %25’lik artış ABH olarak
tanımlanırken, bazı çalışmalarda ise sadece RRT gereksinimi
ABH olarak tanımlanmıştır (7). Levy ve ark. (8) ABH’yi serum kreatinin düzeyinde %25’lik artış olarak tanımlarken, Vachvaningsanong ve ark. (2) serum kreatinin düzeyinin 2 mg/dl’nin üzerinde
olmasını, Agras ve ark. (9) ise 1,5 mg/dl’nin üzerinde olmasını
ABH olarak kabul etmişlerdir.
Son dönemlerde, ABH tanısı koymada serum kreatinin düzeyinin getirdiği dezavantajlar nedeni ile yeni biyolojik belirteçler üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır. Bunlar arasında serum
ve idrar nötrofil jelatinaz ilişkili lipokalin (NGAL), idrar karaciğer
yağ asidi bağlayıcı protein, serum ve idrar sistatin-C, idrar interlökin-18, idrar aprotinin, idrar netrin-1, böbrek hasar molekül-1
(KIM-1), beta-2 mikroglobulin ve osteopontin sayılabilir (10).
Yenidoğanlarda ABH insidansı
Yenidoğanlarda ABH insidansı doğum haftası, doğum ağırlığı, altta yatan hastalıkların ciddiyeti ve yoğunbakım ünitesinin
olanaklarına göre değişmektedir. Perinatal tedavilerin gelişmesiyle birlikte, kritik hasta yenidoğanlarda sağkalım oranları
yükselmiştir. Bu gelişme, eşlik eden morbiditelerin görülme sıklığındaki artışı da beraberinde getirmiştir. Moghal ve ark. diğer
yaş gruplarındaki kiritik hastalara göre yenidoğanlardaki kritik
hastalarda ABH insidansının daha yüksek olduğunu saptamışlardır (11).
Üçüncü basamak YYBÜ’ye sevk yolu ile gelen vakalar daha
fazla olup, bunların klinik tabloları genellikle daha ağırdır. Goldsmit ve ark. tarafından yapılan çalışmada sevk yolu ile YYBÜ’ye
yatırılan hastalarda mortalite oranı anlamlı şekilde yüksek sap-
Tablo 1. Modifiye pediyatrik RIFLE kriterleri (p-RIFLE)
Evre
Sınıf
CrCl1 (Schwartz)
İdrar çıkış hızı
I
Risk (R)
CrCl’de %25 azalma
<0.5 ml/kg/st x 8 st
II
Hasar (İ)
III
Yetmezlik (F)
CrCl < 35 ml/dk/1.73m2
Anüri x 12 st
Kayıp (L)
Yetmezlik >4 hafta
Son dönem böbrek hasarı (E)
Yetmezlik >3 ay
*CrCl: Kreatinin klirensi
23
tanmıştır. Bu durum, sevk yolu ile gelen hastaların büyük çoğunluğunu kardiyak hastalığı ve cerrahi gereksinimi olan hastaların
oluşturması olarak yorumlanmıştır (12).
Çeşitli çalışmalarda kritik hasta yenidoğanlarda ABH insidansı %1-31 gibi geniş bir aralıkta saptanmıştır. Bu durum, ABH tanısı üzerinde ortak bir uzlaşı olmadığının göstergesi olarak yorumlanmıştır (7). Ülkemizde 2004 yılında yapılan bir çalışmada Agras
ve ark. YYBÜ’de ABH insidansını %3,4 olarak belirlemişlerdir (9).
Öte yandan, ABH gelişimi mortalite ve morbiditeyi daha da artırmaktadır (2).
YYBÜ hastalarında cinsiyetin mortalite üzerine etkisinin araştırıldığı bir çalışmada Medlock ve ark. prematüre yenidoğanlarda
erkek cinsiyetin mortalite ile ilişkili olduğunu saptanmışlardır (13).
Vachvaningsanong ve ark. tarafından yapılan çalışmada ABH gelişen her üç yenidoğan hastadan ikisinin erkek olduğu bildirilmiştir. Ancak, bu çalışmada YYBÜ’de izlenen tüm hastalar incelenmediğinden, her iki cinsiyette ABH insidansı belirtilememiştir (2).
Yenidoğanlarda ABH nedenleri
Yenidoğan yoğunbakım ünitelerindeki ABH nedenleri arasında sepsis, hipovolemi, doğum asfiksisi, kalp hastalıkları, genitoüriner sistem (GÜS) anomalileri ve ilaçlar (aminoglikozidler,
indometazin, ibuprofen, ACE-i) yer almakla birlikte, bu hastalıkların ABH ile ilişkileri ve mortaliteye olan etkileri net olarak bilinmemektedir (14-22). Hindistan’da yapılan bir çalışmada, 200
sepsisli yenidoğanda ABH insidansı %26 olarak saptanmış ve
mortalitenin ABH gelişen hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür (14). Mortazavi ve ark. ise sepsisli vakalarda mortalite
oranını %28.5 olarak bildirmişlerdir (23).
Doğum asfiksisi birçok çalışmada ABH’nin en sık nedeni olarak tanımlanmıştır. Aggarwal ve arkadaşları 5. dakika APGAR
skorları 6 ve altında olan hastalarda ABH insidansını %54 olarak
saptarken (16), Korlowicz ve ark. ciddi doğum asfiksisine maruz
kalan term yenidoğanlarda ABH insidansını %66 olarak bulmuşlardır (17). Asfiksi kaynaklı ABH’nin sıklıkla nonoligürik olduğu ve
mortalite oranının düşük seyrettiği bildirilmiştir (15-18). Hipoksik
iskemik ensefalopati gelişen hastalarda, ABH ile nörolojik hastalığın ciddiyeti ve serum kreatinin düzeyi ile hastaların nörolojik
sonucu arasında anlamlı ilişki saptanmıştır (18).
Kalp hastalığı olan yenidoğanlarda ABH insidansını inceleyen çalışmalarda, Mortazavi ve ark. kalp hastalığı olan yenidoğanlarda ABH insidanısını %21 olarak bulurken (23), diğer bir
çalışmada konjenital kalp hastalıklarında ABH insidansının %520 arasında değiştiği belirtilmiştir (24). Patent duktus arteriozus
(PDA) nedeni ile indometazin tedavisi verilen <30 haftalık prematürelerde ABH insidansı %24 olarak bulunmuştur (19). Bu hastalarda ABH’nin PDA kaynaklı dolaşım bozukluğundan mı, yoksa
indometazin tedavisinden mi kaynaklandığı tartışmalıdır.
Nefrotoksik ajan kullanımı (indometazin, amikasin, ibuprofen, ACE-i) yenidoğan dönemindeki hastalarda ABH gelişimi için
önemli bir etiyolojik neden olarak belirtilmiştir (19-22). Vachvaningsanong ve ark. ABH gelişen hastaların %8’inde primer etiyolojik faktörü nefrotoksik ajanlar olarak saptarken (2), Mak ve
ark. bu oranı %16 olarak bildirmişlerdir (25). İndometazin ve ABH
arasındaki ilişkiyi gösteren bir çalışmada, 30. gestasyonel haf-
24
tadan önce doğan ve indometazin tedavisi alan hastalarda ABH
insidansı %24 olarak saptanmıştır (19). Yenidoğanlarda ACE-i
kullanımına bağlı ABH vakaları görülebilmesi nedeni ile bu yaş
grubunda ACE-i kullanılması gerektiğinde tedaviye çok düşük
dozda başlanması ve etkin olan en düşük doz ile tedaviye devam
edilmesi önerilmektedir (20-22).
Genitoüriner sistem anomalileri içerisinde yenidoğan döneminde ABH’ye neden olan en sık patolojiler posterior uretral valf
ve üreteropelvik bileşke darlığıdır (2,26). Bu nedenle antenatal
saptanan hidronefroz varlığında hastalar yakın takip edilmeli, etiyolojiye bağlı olarak gerekirse intrauterin vezikoamniyotik şant ya
da postnatal erken dönemde perkütan nefrostomi - vezikostomi
gibi tedavi yaklaşımları vakit kaybetmeden uygulanmalıdır. Gerekli tedavilerin erken dönemde uygulanması ile bu hastalarda
ABH hızla geri dönmekte ve mortalite azalmaktadır (26). Bununla
birlikte, bu hastalarda renal displazi nedeni ile kalıcı diyaliz uygulamasına sıklıkla gereksinim duyulmaktadır (27).
Literatürde, yenidoğan hastalarda gelişen hipovolemi,
ABH etiyolojisinde önemli nedenler arasında gösterilmektedir
(2,28,29). Ancak hipovolemi gelişen yenidoğanlarda ABH insidansını bildiren çalışma mevcut değildir.
Vachvaningsanong ve ark.’nın çalışmasında ABH’nin %66
hastada yaşamın ilk haftasında geliştiği saptanmıştır. Sepsis tüm
yaş gruplarında benzer oranlarda primer neden iken, yaşamın ilk
7 gününde en sık nedenler benzer şekilde doğum asfiksisi, hipovolemi, GÜS anomalileri ve kalp hastalığı olarak belirlenmiştir (2).
Yenidoğanlarda ABH tedavisi
Yenidoğan döneminde ortaya çıkan ABH en sık prerenal olup
(11), prerenal ABH sıklıkla uygun tedavi ile geri dönebilen bir durumdur (26). Prerenal ya da renal ABH’de spesifik tedavi yoktur.
Semptomatik tedaviler ve altta yatan faktörlerin tedavi edilmesi
gerekmektedir. Postrenal ABH’de ise genellikle tedavi cerrahi girişimdir. ABH’de renal replasman tedavisi (RRT) en etkin yöntemdir. Yenidoğan döneminde en uygun RRT ise periton diyalizidir.
Yenidoğan döneminde ABH gelişen hastalarda RRT gereksinimi
%10-24 arasında saptanmıştır (26).
Yenidoğanlarda ABH’nin uzun dönem komplikasyonları
Akut böbrek hasarı gelişen yenidoğanlarda mortalite oranlarının arttığı bilinmektedir. Mortalite ile ABH ilişkisini inceleyen
çalışmalarda Abrams ve ark. YYBÜ’de yatan hastalarda mortalite
oranını altta yatan hastalıklara bağlı olarak %6 ile %58 arasında
saptarken (30), Vachvaningsanong ve ark. tarafından yapılan çalışmada da ABH gelişen yenidoğanlarda mortalite benzer oranda
(%39) bulunmuştur. Bu çalışmada ABH ilişkili mortalitenin doğum
ağırlığı ve doğum haftasından bağımsız olarak arttığı belirlenmiştir (2). Agras ve ark. tarafından Türkiye’de yapılan bir çalışmada
ise mortalite %22 olarak saptanmıştır (9). Koralkar ve ark. doğum
ağırlığı ≤1500 gr olan yenidoğanlarda yaptıkları araştırmada mortalitenin ABH gelişen grupta gelişmeyenlere göre anlamlı şekilde
arttığını belirtmişlerdir (31). Yine Loza ve ark. tarafından tüm çocukluk yaş grubunu kapsayan bir çalışmada ABH gelişen hastaların %44’ü yenidoğan yaş grubunda iken bu hastalarda mortalite
%42 olarak bildirilmiştir. Bu hastalarda term ve preterm doğanlar
Arslan ve ark. / Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesindeki Hastalarda Akut Böbrek Hasarının Sıklığı, Risk Faktörleri, Klinik Seyir ve Mortaliteye Etkisi
arasında mortalite oranları ise benzer bulunmuştur (32). Merkezimizde izlenen çok düşük doğum ağırlıklı prematürelerde periton
diyalizi ihtiyacı doğuran akut böbrek hasarı oranı %10 olup, bu
hastalarda mortalite oranı %83 olarak belirlendi (33).
ABH genellikle doğrudan ölüme neden olan bir durum değildir ve ölüme neden olan hastalık ile ABH’ye neden olan hastalık
aynı olmayabilir. Bu nedenle, ABH’de mortalite oranları daha çok
altta yatan hastalık ile ilişkilidir (7). Sepsis nedeni ile ABH gelişen
hastalarda mortalite sıklığı Vachvaningsanong ve ark. %65-70
oranında bildirilmiştir (2,14). Doğum asfiksisine bağlı ABH gelişen hastalardaki mortalite oranı %31 bulunmuştur (2). Diğer çalışmalarda da doğum asfiksisine bağlı ABH gelişen yenidoğanlarda mortalitenin anlamlı ölçüde arttığı saptanmıştır (15-18). Kalp
hastalığına bağlı ABH gelişen hastalarda mortalite %41 olarak
saptanmıştır (2).
Askenazi ve ark. tarafından 2009 yılında yapılan bir çalışma
çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda serum kreatinin düzeyindeki her 1 mg/dl artışın, mortalite riskinde 2 kat artışa neden
olduğu saptanmıştır. Aynı çalışmada çok düşük doğum ağırlıklı
yenidoğanlarda ABH varlığı mortalite ile ilişkisi kanıtlanmış tek
risk faktörü olarak belirlenmiştir (34).
Akut böbrek hasarı sonrası sağ kalan hastaların çoğunda glomerüler ve tübüler fonksiyonlar taburculuk öncesi düzelse bile,
çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanlarda uzun vadede renal
fonksiyon bozukluğu geliştiği bildirilmiştir (3). Çocuklarda ilk renal hasardan 3-5 yıl sonra en az %50 oranında kronik böbrek
hastalığı (KBH) bulgularından birinin görüldüğü rapor edilmiştir
(4). Yine erişkinlerde yapılan çalışmalarda ABH sonrasında KBH
riskinin belirgin ölçüde arttığı belirlenmiştir (5). Ancak, yenidoğanlarda ABH sonrasında KBH gelişim oranları bilinmemektedir.
Sonuç
Diğer yaş gruplarındaki kiritik hastalara göre kritik yenidoğan
hastalarda ABH daha sık görülmektedir. Perinatal tedavilerin gelişmesi YYBÜ’de izlenen kritik hasta yenidoğanlarda sağkalım
oranlarını ve ABH görülme sıklığını yükselmiştir. Ancak, yenidoğanlarda ABH tanısı koymak diğer yaş gruplarına göre daha zordur. Yenidoğan döneminde ABH sıklığı bebeğin doğum haftası,
doğum ağırlığı, eşlik eden hastalıkların ciddiyeti ve YYBÜ olanaklarına göre değişmektedir. Yenidoğan yoğunbakım ünitesinde gelişen ABH nedenleri arasında sepsis, hipovolemi, doğum
asfiksisi, konjestif kalp yetmezliği, genitoüriner sistem anomalileri
ve nefrotoksik ilaçlar bulunmaktadır. Akut böbrek hasarı gelişen
yenidoğanlarda mortalite oranlarının arttığı bilinmektedir. Öte
yandan, yenidoğan dönemindeki ABH ömür boyu izlem ve tedavi
gerektiren kronik böbrek hastalığına neden olabilir.
KAYNAKLAR
1. Askenazi DJ, Ambalavanan N, Goldstein SL. Acute kidney injury in critically ill newborns: What do we know? What do we need to learn? Pediatr Nephrol 2009; 24: 265-274.
2. Vachvanischsanong P, Mcneil E, Dissaneevate S, Dissaneevate P,
Chanvitan P. Neonatal Acute Kidney İnjury in a tertiary center in a developing country. Nephrol Dial Transplant 2012; 27: 973-977.
3. Abitbol CL, Bauer CR, Montane B, Chandar J, Duara S, Zilleruelo G.
Long-term follow-up of extremely low birth weight infants with neonatal
renal failure. Pediatr Nephrol 2003; 18: 887–893
12. Goldsmit G, Rabasa C, Rodriquez S, Aguierre Y, Valdes M, Pretz D,
Carmona D, Lopez Tornow S, Farina D. Risk factors associated to clinical deterioration during the transport of sick newborn infants. Arch Argent Pediatr 2012; 110: 304-9.
13. Medlock S, Ravelli AC, Tamminga P, Mol BE, Abu-Hanna A. Prediction
of mortality in very premature infants: A systemic review of prediction
models. Plos One 2011; 6: e23441.
14. Mathur NB, Agarwal HS, Maria A. Acute renal failure in neonatal sepsis.
Indian J Pediatr 2006; 73: 499–502.
4. Askenazi DJ, Feig DI, Graham NM, Hui-Stickle S, Goldstein SL. 3–5
year longitudinal follow-up of pediatric patients after acute renal failure.
Kidney Int 2006; 69: 184–189.
15. Gupta BD, Sharma P, Bagla J, Parakh M, Soni JP. Renal failure in as-
5. Chertow GM, Soroko SH, Paganini EP, Cho KC, Himmelfarb J. İkizler
TA. Mortality after acute renal failure: models for prognostic stratification
and risk adjustment. Kidney İnt 2006; 70: 1120-1126.
tion of renal functions in asphyxiated newborns. J Trop Pediatr 2005;
6. Akcan-Arıkan A, Zappitelli M, Loftis LL. Modified RİFLE criteria in critically ill children with acute kidney injury. Kidney İnt 2007; 71: 1028-35.
7. Hoste EA. Kellum JA. Acute kidney injury: epidemiology and diagnostic
criteria. Curr Opin Crit Care 2006; 12: 531-537.
8. Levy EM. Viscoli CM. Horwitz RI. The effect of acute renal failure on
mortality. JAMA1996; 275: 1489-1494.
9. Agras PI, Tarcan A, Baskin E, Cengiz N, Gürakan B, Saatçi U. Acute
renal failure in the neonatal period. Ren Fail 2004; 26: 305–309.
10. Jennifer G, Jetton and David J, Askenazi. Update on acute kidney injury
in the neonate. Curr Opin Peditr 2012; 24:191-196.
11. Moghal NE, Brocklebank JT, Meadow SR, A review of acute renal failure
in children: incidence, etiology and outcome. Clin Nephrol. 1998; 49:
91-5.
phyxiated neonates. Indian Pediatr 2005; 42: 928–934.
16. Aggarwal A, Kumar P, Chowdhary G, Majumdar S, Narang A. Evalua51: 295–299.
17. Korlowicz MG, Adelman RD. Nonoliguric and oliguric acute renal failure
in asphyxiated term neonates. Pediatr Nephrol. 1995; 9: 718-22.
18. Nouri S, Mahdhaoui N, Bleizig S, Zakhama R, Salem N, Ben Dhafer
S, Methlouthi J, Seboui H. Acute renal failure in full term neonates with
perinatal asphyxia. Prospective study of 87 cases. Arch Pediatr 2008;
15: 229-35.
19. Akima S, Kent A, Reynolds GJ, Gallagher M, Falk MC. Indomethacin
and renal impairment in neonates. Pediatr Nephrol 2004; 19: 490–493.
20. Dutta S, Narang A. Enalapril-induced acute renal failure in a newborn
infant. Pediatr Nephrol 2003; 18: 570–572.
21. Wood EG, Bunchman TE, Lynch RE. Captopril-induced reversible acute
renal failure in an infant with coarctation of the aorta. Pediatrics 1991;
88: 816–818.
25
23. Mortazavi F, Hosseinpour SAkha S, Nejati N. Acute kidney failure in
neonatal period. Iran J Kidney Dis 2009; 3: 136-40.
30. Abrams ME, Meredith KS, Kinnard P, Clark RH. Hydrops fetalis: a retrospective review of cases reported to a large national database and
identification of risk factors associated with death. Pediatrics 2007; 120:
84-9.
24. Morelli S, Ricci Z, Di Chiara L, Stazi GV, Polito A, Vitale V, Giorni C,
Iacoella C, Picardo S. Renal replacement therapy in neonates with congenital heart disease. Contrib Nephrol 2007; 156: 428-33.
31. Koralkar R, Ambalavanan N, Levitan EB, McGwin G, Goldstein S, Askenazi D. Acute kidney injury reduces survival in very low birth weight
infants. Pediatr Res 2011; 69: 354-8.
25. Mak RH. Acute kidney injury in children: the drawn of a new era. Pediatr
Nephrol 2009; 23: 2147-9.
32. Loza R, Estremadoyro L, Loza C, Cieza J. Factors associated with mortality in acute renal failure (ARF) in children. Pediatr Nephrol 2006; 21:
106-9.
22. Patzer L. Nephrotoxicity as a cause of acute kidney injury in children.
Pediatr Nephrol 2008; 23: 2159–2173.
26. Moghal NE. Embleton ND. Management of acute renal failure in the
newborn. Semin Fatal Neonatal Med 2006; 11: 207-213.
27. Soylu A, Alaygut D, Yeşilirmak D, Kasap B, Türkmen M, Duman N, Kavukçu S. Resolution of chyloperitoneum in a preterm with octreotide,
diet and cessation of dialysis. Pediatr Nephrol 2010; 25:363-366.
28. Andreoli SP. Acute renal failure in the newborn. Semin Perinatol 2004;
28: 112-23.
29. Subramanian S, Agarwal R, Deorari AK, Paul VK, Bagga A. Acute renal
failure in neonates. Indian J Pediatr 2008; 75: 385-91.
26
33. Kasap B, Türkmen M, Soylu A, Akan M, Hazan E, Köroğlu T, Duman
N, Kavukçu S. A recent experience about pediatric acute dialysis in our
center. Turk Nephrol Dial Transplant J 2010; 19:113-120.
34. Askenazi DJ, Griffin R, McGwin G, Carlo W, Ambalavanan N. Acute
kidney injury is independently associated with mortality in very low birthweight infants: a matched case-control analysis. Pediatr Nephrol 2009;
24: 991-997.
Derleme / Review
Hipomagnezemi
Hypomagnesemia
Sercan Aynacı, Aysun Karabay Bayazıt
Çocuk Nefroloji Bilim Dalı, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana
Özet
Magnezyum glukoz, yağ ve protein metabolizması dahil tüm hücre fonksiyonlarında ve oksidatif fosforilasyon, enzim aktivitesi
ve PTH sekresyonunda önemli rol alan bir iyondur. Hipomagnezemi serum Mg düzeyinin 1.7 mg/dl altında olması olarak tanımlanır.
Hipomagnezemiye neden olan, gastrointestinal ve böbrek kaynaklı kayıplar olmak üzere iki ana mekanizma vardır. Bu derlemede
çocukluk çağındaki hipomagnezemi nedenleri ve tedavisi tartışılmıştır.
Anahtar kelimeler: Hipomagnezemi, çocukluk çağı, etyoloji, tedavi
Abstrcat
Magnesium is an ion that plays a major role in overall cell functions, including glucose, fat and protein metabolism, oxidative
phosphorilation, enzyme activity and PTH secretion. Hypomagnesemia is defined as a serum magnesium level less than 1.7 mg/dl.
There are two major mechanisms by which hypomagnesemia can be induced: gastrointestinal or renal losses. In this review etiopathogenesis and treatment of hypomagnesia in childhood was discussed.
Keywords: Hypomagnesemia, childhood, etiology, treatment
Giriş
Magnezyum vücuttaki en çok bulunan dördüncü,
hücre içindeki ikinci katyondur. Hücrenin birçok temel
fonksiyonlarında rol oynar. Magnezyumun enerji transferinde ve depolanmasında, protein, karbonhidrat ve yağ
metabolizmasında, normal hücre zarı fonksiyonlarının
korunmasında, PTH sekresyonunun ayarlanmasında
rolü vardır (1). Normal plazma Mg konsantrasyonu 1.72.1 mg/dl’dir.
Magnezyum hem transport sistemiyle, hem de pasif
difüzyonla başlıca jejenumdan emilir. Magnezyum emilimi besinle alınan miktara bağlıdır. Magnezyum homeostazını kontrol eden ana faktörler gastrointestinal sistemden Mg emilimi ve böbrekler yoluyla atılımıdır.
Hastanede yatırılan hastaların %12’sinde hipomagnezemi saptanmaktadır. Bu oran yoğun bakımda yatan
hastalarda artmakta ve %60-65’e ulaşmaktadır. Hipomagnezeminin gelişiminde beslenme ile Mg alımında
azalma, diüretik ve aminoglikozidlerin kullanımı ve hipoalbuminemi önemli role sahiptir (2,3). Hipomagnezemi oluşumunda gastrointestinal ve renal kayıplar olmak
üzere başlıca iki mekanizma rol oynamaktadır (Tablo 1).
Gastrointestinal sistem ve magnezyum
Üst ve alt GİS sisteminden magnezyum kayıpları hipomagnezemiye yol açmaktadır. Magnezyum kaybı, kusmadan daha çok ishale bağlı olarak görülmektedir. Akut
veya kronik ishal, malabsorbsiyon ve ince barsak bypass
cerrahisi gibi durumlarda hipomagnezemi sık görülmektedir. Bunun sebebi ise alt sistemin sekresyon içeriğindeki magnezyum konsantrasyonunun daha fazla olmasıdır.
Pankreatitlere hipokalsemi eşlik edebilmektedir (2). Primer intestinal hipomagnezemi, magnezyum absorbsiyonunda selektif defekt ile karakterizedir. Nadir görülen
bir durumdur. Neonatal periyotta başlayıp hipokalsemi ile
beraber görülen ve Mg tedavisine duyarlı bir hastalıktır.
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Aysun Karabay Bayazıt, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Adana, Türkiye Tel: +90 322 338 60 60 E-posta: [email protected]
27
X’e bağlı resesif ve nadiren de kromozom 9’a bağlı olarak otozomal resesif kalıtılır (2). Bir yıldan uzun süreli kronik omeprazol
kullanımı hipokalsemi ile birlikte hipomagnezemi nedenidir (4).
Yüksek doz oral Mg tedavisi ve omeprazol tedavisinin kesilmesi
ile düzelmektedir (5). Kalsiyum emilimini azaltan glukokortikoidler
jejunumda Mg transportunu artırır. Vitamin D’nin de Mg emilimini
artırıcı olduğu bildirilmektedir.
Kontrolsüz Diabetes Mellitus’ta hipomagnezemi sık görülür.
İdrar Mg eksresyonunda artış ile ilişkilidir. Hipomagnezemi insulin
rezistansının patogenezinde önemli role sahiptir. Diyabet komplikasyonlarının patogenezinde hipomagnezemi rol oynamaktadır
(6). Amerikan Diyabet Birliği’ne göre diyabetli hastalarda magnezyum desteği gerekmektedir. Agrawal ve ark.larının 90 diyabet hastası ile yaptıkları bir çalışmada, hasta grubunda kontrol
grubuna göre serum Mg düzeyleri belirgin olarak düşük bulunmuştur (6). İnsulin ile hiperglisemi kontrolü sağlandığında hipomagnezemi düzeltilmektedir.
Paratiroidektomi sonrası gelişen aç kemik sendromunda artmış Mg uptake bağlı hipomagnezemi görülür (7). Epilepsi hastalarında ketojenik diyet sonrası %10 hastada Mg malabsorbsiyonu ile sonuçlanmaktadır.
Böbrekler ve magnezyum
Vucüttaki total magnezyum homeostazının ana düzenleyicisi
böbreklerdir. Çeşitli mekanizmalarla böbrekler serum magnezyum konsantrasyonunu belirli sınırlar arasında sabit kalmasını
sağlamaktadır. Hipomagnezemi durumunda glomerüllerden filtre
edilen magnezyum miktarı % 0.5’e kadar azalmaktadır. Bunun
tersine hipermagnezemi durumunda ise glomerüllerden filtre
olan magnezyumun % 80’i idrar ile atılmaktadır. Plazma magnezyumunun % 70’i iyonize haldedir. İyonize magnezyumun
%80’i kolayca glomerüler filtrasyona uğramaktadır. Filtre olan
Mg’un ise yaklaşık olarak %95’i nefronun değişik bölümlerinden
Tablo 1. Hipomagnezemi nedenleri
Gastrointestinal Kayıplar
• Akut veya kronik diare
• Malabsorbsiyon
• Proton pompa inhibitörleri kullanımı
Renal Kayıplar
•
Loop ve tiazid diüretik kullanımı
• Volüm yüklenmesi
• Kontrolsüz Diyabetes Mellitus
• Hiperkalsemi
• Nefrotoksinler
• Henle kulbu veya distal tubul disfonksiyonu
• Primer renal magnezyum atılımı
• Gitelman sendromu
• Paracellin-1 mutasyonu
• Na-K-ATPaz mutasyonu
• Voltaj ilişkili K kanalı
• HNF-1-beta gen mutasyonları
• EGF gen mutasyonu
28
geri emilir. Magnezyum geri emiliminin en çok olduğu kısım (geri
emilimin % 60-70’i) henlenin çıkan kalın kolundadır. Proksimal
tubülden % 15-25’i ve distal tubülden ise % 5-10’u geri emilmektedir. Ca2+/Mg2+-sensing reseptör (CASR), magnezyum homeostazında önemli bir düzenleyicidir. Bu reseptör henle kulpunun
çıkan kalın kolunun bazolateral membranında, distal kıvrımlı tubüllerde ve PTH sekrete eden paratiroid bez hücrelerinde lokalizedir. Hipomagnezemik ve hipokalsemik durumlarda henle kulpundaki kalsiyum ve magnezyum reabsorpsiyonu CASR-aracılı,
Na+-K+-2Cl- kotransporter ve apikal ROMK kanallarının uyarılması ile artış gösterir. Tersine hipermagnezemi ve hiperkalsemi
durumlarında Na+-K+-2Cl- kotransportu ve ROMK kanallarının
aktivitesi inhibe olmaktadır.
Magnezyum transportu henle kulpunun çıkan kalın kolunda
ROMK kanalları aracılığıyla apikal membrandan potasyumun geçişi sırasında oluşan elektrik gradiyentine bağlı olarak pasif yolla
oluşur. Paracellin-2 (claudin-16) henle kulpunun çıkan kalın kolunda sıkı bağlantılarda eksprese olmuştur ve parasellüler magnezyumun seçici iletimi için gereklidir. Transepitelyal magnezyum
transportundan sorumlu olan TRPM6 reseptörü distal kıvrımlı tubüllerin apikal membranında ve duodenumda eksprese olan bir
katyon kanalıdır ve magnezyuma geçirgen kanal olarak kabul
edilir. Filtre olan magnezyumun %10’u TRPM6 reseptörü ile distal kıvrımlı tubülden transselller aktif transport yoluyla geri emilmektedir. TRPMP6 mutasyonunda hipomagnezemi ve sekonder
hipokalsemi görülür. Na/K adenozin trifosfataz γ-subunitinde
defekt renal Mg atılımı ile izole dominant hipomagnezemiye yol
açar (3).
Loop ve tiazid diüretikleri Mg reabsorbsiyonunu inhibe eder.
Potasyum tutucu diüretikler ise Mg transportunu ve Mg ekskresyonunu artırır. Ekstrasellüler sıvı volumu artışı pasif Mg transportunu inhibe eder. PTH’un, Mg emilimini artırıcı etkisi vardır. Kalsiyum ve Mg henle kulpunun kalın çıkan kolunda transport için
yarışırlar. Kalsiyum reabsorbsiyonunda artış, Mg’un azalmasına
yol açar. Düşük Mg alımı, kalsiyum emilimini arttırır.
Bazı nefrotoksik ajanlar idrarda Mg atılımına yol açar (8). Bu
ilaçlar aminoglikozidler, amfoterisin B, sisplatin, pentamidin, takrolimus ve siklosporindir. TRPM6, TRPM7 ve MagT1 bağırsak ve
böbrekte aktif transselüler Mg transportunu gerçekleştirir. Takrolimus tedavisi ile TRPM6 ekspresyonu azalmasına bağlı olarak
renal Mg atılımında artış görülür (9). Siklosporin tedavisinde ise
TRPM6 ve TRPM7 ekspresyon azalmasına bağlı olarak hipomagnezemi görülmektedir (5). Akut tubüler nekroz, renal transplantasyon sonrası, postobstruktif diürez, Bartter ve Gitelman
sendromu gibi tübüler disfonksiyonlarda Mg atılımı görülür. Bartter sendromu klinik olarak poliüri, polidipsi, konstipasyon, kas
güçsüzlüğü ve büyüme geriliği ile karakterize nadir görülen metabolik bir hastalıktır. Renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin hiperaktivitesine karşılık, kan basıncı normal bulunur. Hipokloremik
metabolik alkaloz, hipokalemi, idrar Na, K, Cl konsatrasyonunda
artış, plazma renin ve aldosteronunda artış, hiperkalsiüri, serum
ve idrarda prostaglandin E2 düzeylerinde artma görülür. Bartter
sendromunda loop diüretiklerin etkisine benzer hafif hipomagnezemi vardır. Klasik Bartter sendromu (Tip3) klorid gen(CLCNB)
mutasyonuna bağlıdır. Antenatal (Tip 1) Bartter sendromu Na-
Aynacı ve ark. / Hipomagnezemi
K-2Cl kotransporter kodlayan SLC12A1 geninde mutasyon ile
ilişkilidir. İnfantil (Tip 2)’de ise ROMK geninde mutasyon vardır.
Tip 4 Bartter sendromu ise BSND geninde mutasyon nedeniyle
oluşmaktadır (7).
Gitelman sendromu hipomagnezemi, hipokalsiüri, idrarda
sodyum ve klor kaybı ve bunun sonucu olarak hiper reninemi ve
hiperaldosteronizm ile giden ailesel hipokalemik alkaloz sendromlarından bir tanesidir. Distal kıvrımlı tübülde bulunan tiyazid duyarlı Na/Cl kotransporterini kodlayan SCL12A3 genindeki
mutasyon sonucu oluşur. Mutasyon sonucu Na/Cl kotransporter
sistemi inaktive olur. Otozomal resesif geçiş gösteren ailesel bir
sendromdur. Chinese General Hospital’a başvuran Gitelman
sendromlu 9 vakanın retrospektif olarak analiz edildiği bir çalışmada hastalığın başlangıç yaşı 14-33 saptanmış ve en sık rastlanan bulguların tetani, polidipsi, poliüri, noktüri ve paralizi olduğu
rapor edilmiştir. İncelenen hastaların kan basıncı normal saptanmış olup, hipokalemik alkaloz (9/9) hipokalsiüri (9/9), düşük idrar
Ca/Cr oranı (<0.2,5/9), ve hiperreninemi (9/9) tespit edilmiştir. İlginç olarak bu hastalara böbrek biyopsisi yapılmış ve biyopside
beklenildiği gibi jukstaglomeruler apparat hiperplazisi (2/2) tespit
edilmiştir. Potasyum ve magnezyum desteği veya kombine spironolakton ve indometazin tedavileri ile bu hastaların bulgularının
düzeldiği rapor edilmiştir. Ancak bu incelemede serum K ve Mg
düzeyleri tedaviye rağmen normale göre düşük seyretmiş, sadece bir hastanın K değeri normale gelmiştir (10).
Henle kulpunun çıkan kolunda geri emilim hücreler arası sıkı
bağlantılarda kalsiyum ile beraber pasif difüzyon ile gerçekleşir.
Paracellin-1, bu emilimde görevli olan proteinin adıdır. Paracellin1’deki bir mutasyon hiperkalsiüri ve nefrokalsinozisle karakterize
olan familyal human nefrokalsinozis olarak adlandırılan bir hastalığa yol açar ( FHHNC=Familyal Human Herediter Nefro Calsinozis). Bu durum çocukluk çağı ve adölesanlarda semptomatik
hipokalsemi ile karakterizedir (11). Böbreklerden aşırı Mg ve Ca
kaybı vardır. Bu vakalarda tekrarlayan nefrolitiyazis ve nefrokalsinozis sık olarak görülür. Renal yetmezlik ve asidifikasyon defekti
sıklıkla rastlanır (12). Magnezyumun hücreden interstisyuma bazolateral kenardan transportu Na-K ATPaz aracılığıyla olur. Na-K
ATPaz’ın gama subunitindeki bir mutasyon kondrokalsinozis ve
izole hipomagnezemiyle giden bir hastalığa sebep olur (13). İzole Mg atılımı ile karakterize otozomal dominant kalıtım gösteren
üçüncü defekttir. HNF-1-beta; Na-K-ATPaz gamma ünitesinin
ekspresyonunu regüle eden transkripsiyon faktörüdür. Hepatosit nukleer faktör-1-beta geninde mutasyonu olan 18 hastanın
8’inde hipomagnezemi ve renal Mg atılımı görülmüştür (14).
HNF-1-beta nefropati; az sayıda kistler, renal fonksiyonda bozulma ve hipomagnezemi ile karakterize dominant kalıtılan renal hipodisplazidir (15). Bir çalışmada 24 HNF1B hastası incelenmiştir.
Bu hastaların 15’inde her böbrekte ≤5 kist, 5’inde soliter böbrek,
11’inde hipokalemi, 10’unda hipomagnezemi saptanmıştır. İki
hastada Fanconi sendromu ve dört hastada ise son dönem böbrek yetmezliği görülmüştür (16). Antenatal HNF1B inaktivasyonu
yapılan ratlarda böbreklerde kist oluşumu ile beraber böbrek yetmezliği saptanmıştır. Postnatal 10. günde inaktivasyon yapılanlarda ise renal patoloji görülmemiştir (17).
Distal tubuldeki Mg geri emilimi TRPM-6 reseptörü ile aktif olarak olmaktadır. Primer familyal hipomagnezemi magnezyum absorbsiyonunda selektif defekt ile karakterize hastalıktır. TRPM6 kodlayan transient receptor potential melastatin 6
(TRPM6) isimli gende mutasyon vardır. Bu reseptördeki bir mutasyon hipomagnezemi ve sekonder hipokalsemiyle giden otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktan sorumludur (18). Bu hastalıkta
süt çocuklarında antikonvülzan ilaçlara dirençli jeneralize konvülziyonlar ve artmış nöromuskuler uyarılabilirlik (kas spazmları,
tetani) görülür. Literatürde bir olgu sunumunda ilk kez 17 günlükken neonatal tetani ile başvuran yüksek doz oral Mg tedavisi alan
ve semptomatik ataklarda intravenöz Mg ve Ca tedavisi uygulanan 14 yaşında bir kız hasta tartışılmıştır. Bu hastanın pubertal
dönemde olmasının Ca ve Mg ihtiyacını arttırdığı bildirilmiştir.
Bu nedenle bu olgunun tedavisine oral kalsiyum ve aktif vitamin
D eklenmiş ve böylece hastanın semptomlarının azaldığı rapor
edilmiştir (19). Başka bir çalışmada primer hipomagnezemili altı
aileden gelen sekiz Türk çocukta klinik ve moleküler sınıflandırma yapılmıştır (20). Bu hastaların başvuruş nedenleri tetani ve
konvulziyondur ve hepsinde ciddi derecede düşük serum magnezyum ve serum kalsiyum düzeyleri saptanmıştır. Altı hastada
düşük paratiroid hormon düzeyleri, iki hastada hiperparatiroidizm, hiperkalsiüri ve nefrokalsinozis tespit edilmiştir. CLNDN16
mutasyonuna bağlı olarak hiperkalsiüri ve nefrokalsinozis bir
hastada, TRMP6 mutasyonu ise altı hastada saptanmıştır (20).
KCNA1 geni voltaj ilişkili K kanalını kodlamaktadır. Brezilya ailelerinde izole otozomal dominant hipomagnezemi nedenidir. Bu
kanal distal tübüllerde magnezyum TRPM6 kanalı ile beraber
bulunur (21). Epidermal growth faktör (EGF) apikal membranda
TRPM6 Mg kanalını aktive ederek ve bazolateral membranda reseptöre bağlanarak distal tübüler Mg reabsorbsiyonunu stimule
eder. EGF gen mutasyonları izole resesif hipomagnezemi nedenidir (22). Primer magnezyum atılımı sporadik veya ailesel olarak
kalıtılır. Nadir görülen bir hastalıktır. Başka bir neden bulunamayan idrar Mg atılımının arttığı durumlarda düşünülmelidir.
Otozomal dominant hiperkalsiürik hipokalsemi; hipokalsemi,
hiperkalsiüri, hipomagnezemi ve düşük PTH düzeyi ile karakterizedir. Henlenin kalın çıkan kolunda lokalize kalsiyum sensing
reseptör (CaSR) mutasyonu ile ilişkilidir. Hipokalsiüri ilişkili izole dominant renal Mg atılımı; FXYD2 geninde mutasyona bağlı
olarak iki ailede raporlanmıştır. Bu gen distal tubulde Na-K adenin trifosfataz gamma subunitini kodlamaktadır. İzole resesif hipomagnezemi; distal tubulde eksprese edilen epidermal growth
faktör mutasyonuna bağlı görülür. Nadir görülen kalıtımsal hipomagnezemi nedenidir.
Tanı
Hipomagnezemi tanısında ilk adım olarak FeMg ve idrar Ca/
Crea oranına bakılmalıdır. FeMg <%2 ise alım azlığı ve GİS kayıpları düşünülmelidir. FeMg >%4 ise renal Mg atılım nedenleri
araştırılmalıdır. Eğer hipokalsiüri varsa tiazid diüretikler, Gitelman
sendromu ve FXYD2 mutasyonu akla gelmelidir. Hiperkalsiüri
varsa Bartter sendromu, loop diüretikler, nefrotoksinler, paracellin-1 mutasyonu, kalsiyum sensing reseptör mutasyonu ve EGF
mutasyonu ayırıcı tanıda düşünülmelidir.
29
Tedavi
Genelde hastalar asemptomatiktir. Mg <1.2 mg/dl (0.49
mmol/L) ise semptomlar görülür. Hastaların kardiyovasküler ve
nörolojik semptomları vardır. Özellikle hipokalsemi ile beraber ise
kas güçsüzlüğü, pozitif Chevostek ve Trousseau bulgusu, tetani
ve jeneralize konvulziyon görülür. Mg düzeyi 1.2-1.7 mg7dl ise
diyet veya oral Mg desteği gerekir (7). Semptomatik hipomagnezemi mutlaka tedavi edilmelidir. Ayrıca asemptomatik olsa bile
1.2-1.4 mg/dL altında agır hipomagnezemi de tedavi edilmelidir.
Ekstrasellüler Mg intrasellüler depo ile hemen dengeye gelemeyecegi için, intravenöz tedavi plazma düzeyinde artış yapsa da
total vücut Mg’unu düzeltmez. Plazma Mg konsantrasyonundaki
belirgin artış henle kulbundaki Mg absorpsiyonunu inhibe eder.
Bu nedenle hızlı verilen Mg’un %50 si idrarla atılır. Bu açıdan yavaş ve sürekli iv infüzyon daha etkili ve güvenlidir. Mg <1 mEq/L
(<0.5 mmol/L) veya semptomatik hastalarda 100-200mg/kg iv
(1saat) içinde verilmelidir. İntravenöz doz serum Mg düzeyini
1-1.2 mg/dL düzeyine çıkıncaya kadar tekrarlanır.
Mg tedavisi başlandıktan sonra 3-7 gün boyunca normal serum düzeyi sağlanmış da olsa tedaviye devam edilmelidir. İdame
tedavisinde ise 50-100 mg/kg 4 dozda IM ya da oral verilebilir.
Hafif olgularda ya da devam tedavisinde Mg oral preparatları kullanılır. Oral tedavide yan etkiler ve hipermagnezemi gelişme riski
yoktur (7).
KAYNAKLAR
1. Desmukh CT, Rane SA, Guray MN. Hypomagnesemia in pediatric population in an intensive care unit. J Postgrad Med 2000; 46 (3): 179-80.
2. Agus Z.S. Hypomagnesemia. J Am Soc Nephrol 1999; 10(7): 16161622.
3. Knoers NV. Inherited forms of renal hypomagnesemia: an update. Pediatr Nephrol, 2009; 24(4): 697-705.
4. Epstein M, McGrath S, Law F. Proton-pump inhibitors and hypomagnesemic hypoparathyroidism. N Engl J Med 2006; 355: 1834.
5. Fumeaux C, Schmidtko J, Meier P. Hypomagnesemia and proton pump
inhibitors. Rev Med Suisse 2012; (336): 806-810.
6. Agrawal P, Arora S, Singh B, Manamalli A, Dolia PB. Association of
macrovascular complications of type 2 diabetes mellitus with serum
magnesium levels. Diabetes Metab Syndr 2011; 5(1): 41-44.
7. Assadi F. H. Hypomagnesemia. Iran J Kidney Dis 2010, 4(1): 13-19.
8. Shah GM, Kirschenbaum MA. Renal magnesium wasting associated
with therapeutic agents. Miner Electrolyte Metab 1991; 17(1): 58-64.
9. Nijenhuis T, Hoenderop JG, Bindels RJ. Downregulation of Ca(2+) and
Mg(2+) transport proteins in the kidney explains tacrolimus (FK506)induced hypercalciuria and hypomagnesemia. J Am Soc Nephrol 2004;
15(3): 549-557.
10. Yang GQ. A clinical analysis of 9 cases of Gitelman syndrome. Zhonghua Nei Ke Za Zhi. 2006; 45(8): 650-653.
14. Agus ZS. Hypomagnesemia. J.Am Soc Nephrol 1999;10(7): 1616-1622.
15. Adalat S, Woolf AS, Johnstone KA, Wirsing A, Harries LW, Long DA,
Hennekam RC, Ledermann SE, Rees L, van’t Hoff W, Marks SD, Trompeter RS, Tullus K, Winyard PJ, Cansick J, Mushtaq I, Dhillon HK, Bingham C, Edghill EL, Shroff R, Stanescu H, Ryffel GU, Ellard S, Bockenhauer D. HNF1B mutations associate with hypomagnesemia and renal
magnesium wasting. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 1123-1131.
16. Faguer S, Decramer S, Chassaing N, Bellanné-Chantelot C, Calvas P,
Beaufils S, Bessenay L, Lengelé JP, Dahan K, Ronco P, Devuyst O,
Chauveau D. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int 2011; 80:768-776.
17. Faguer S, Decramer S, Devuyst O, Lengelé JP, Fournié GJ, Chauveau
D. Expression of renal cystic genes in patients with HNF1B mutations.
Nephron Clin Pract 2012; 120(2): 71-78.
18. Schlingmann KP, Weber S, Peters M, Niemann Nejsum L, Vitzthum H,
Klingel K, Kratz M, Haddad E, Ristoff E, Dinour D, Syrrou M, Nielsen S,
Sassen M, Waldegger S, Seyberth HW, Konrad M. Hypomagnesemia
with secondary hypocalcemia is caused by mutations in TRPM6, a new
member of the TRPM gene family. Nat Genet 2002; 31:166-170.
19. Nesibe A, Sinasi O. Primary familial hypomagnesemia syndrome: a new
approach in treatment. J Pediatr Endocrinol Metab 2012; 25(5-6):599602.
11. Praga M, Vara J, González-Parra E, Andrés A, Alamo C, Araque A,
Ortiz A, Rodicio JL. Familial hypomagnesemia with hypercalciuria and
nephrocalcinosis. Kidney Int 1995; 47(5):1419-1425.
20. Guran T, Akcay T, Bereket A, Atay Z, Turan S, Haisch L, Konrad M,
Schlingmann KP. Clinical and molecular characterization of Turkish patients with familial hypomagnesaemia: novel mutations in TRPM6 and
CLDN16 genes. Nephrol Dial Transplant 2012;27(2): 667-673.
12. Konrad M, Hou J, Weber S, Dötsch J, Kari JA, Seeman T, KuwertzBröking E, Peco-Antic A, Tasic V, Dittrich K, Alshaya HO, von Vigier RO,
Gallati S, Goodenough DA, Schaller A. CLDN16 genotype predicts renal decline in familial hypomagnesemia with hypercalciuria and nephrocalcinosis. J Am Soc Nephrol 2008; 19(1): 171-181.
21. Glaudemans B, van der Wijst J, Scola RH, Lorenzoni PJ, Heister A,
van der Kemp AW, Knoers NV, Hoenderop JG, Bindels RJ. A missense
mutation in the Kv1.1 voltage-gated potassium channel-encoding gene
KCNA1 is linked to human autosomal dominant hypomagnesemia. J
Clin Invest 2009; 119:936-942.
13. Meij IC, Koenderink JB, De Jong JC, De Pont JJ, Monnens LA, Van
Den Heuvel LP, Knoers NV. Dominant isolated renal magnesium loss is
caused by misrouting of the Na+,K+-ATPase gamma-subunit. Ann N Y
Acad Sci 2003; 986: 437-443.
22. Thebault S, Alexander RT, Tiel Groenestege WM, Hoenderop JG,
Bindels RJ. EGF increases TRPM6 activity and surface expression. J
Am Soc Nephrol 2009; 20(1): 78-85.
30
Derleme / Review
Serum Total İmmunoglobulin E (Ige) Artışı Saptanan
Her Hasta Atopik midir?
Does Every Patient with Elevated Serum Total IgE be
Considered Atopic?
Pınar Uysal1, Özkan Karaman2
1
Çocuk Allerji İmmunoloji Bilim Dalı, Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi, Aydın
2
Çocuk Allerji İmmunoloji Bilim Dalı, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
Özet
İmmunoglobulin E’nin atopik hastalıkların erken tip aşırı duyarlılık reaksiyonlarında ve bazı otoimmun hastalıklarda anahtar rol
oynadığı iyi bilinmektedir. Ayrıca, parazitik enfeksiyonlara karşı koruyucu immünitenin oluşturulmasına ve anti-tümör aktivitenin sağlanmasına aracılık eder. Artmış serum total IgE düzeyleri sadece atopik hastalıklar ve parazitik infestasyonlar ile ilişkili değildir. Bu
derleme ile, primer immun yetmezlikler, dermatolojik hastalıklar, otoimmun hastalıklar, maliniteler, enfeksiyonlar ve kronik enflamatuar
hastalıklar gibi yüksek serum IgE düzeyleri ile seyreden sistemik hastalıkları gözden geçirmeyi amaçladık.
Anahtar kelimeler: İmmunoglobulin E, atopik hastalıklar, primer immun yetmezlikler, parazitik enfeksiyonlar
Abstract
It is well known that immunoglobulin E (IgE) has a key role in immediate hypersensitivity in atopic diseases and in some of the autoimmune diseases. Also, it mediates protective immunity against parasitic infections and establishment of anti-tumour activity. Contrary to common belief, elevated serum total IgE levels should not be only associated with atopic diseases or parasitic infestations. By
present review, we aimed to provide an overview of the systemic diseases with high levels of serum IgE including primary immune
deficiencies, dermatological diseases, autoimmune diseases, malignities, infections and chronic inflammatory diseases.
Keywords: Immunoglobulin E, atopic disease, primary immune deficiency, parasitic infection
İmmunoglobulin E’nin (İgE) klasik olarak alerjik hastalıklar ve sistemik anafilaksi ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Ancak, son yıllarda yapılan araştırmalarda, İgE’nin
konak savunmasında, parazitik enfeksiyonların tedavisinde ve bağışıklık sisteminin dengelenmesinde rolünün
olduğu gösterilmiştir (1). İmmunoglobulin E, B hücreleri
üzerinden humoral hafıza yanıtlarının arttırılması ve tümör oluşumunun önlenmesi ile yakından ilişkilidir (2).
Normal serum total İgE değerleri sağlıklı kişilerde
kişisel farklılıklar gösterir. Sağlıklı bir kişide total İgE dü-
zeyleri yaşla değişmekle birlikte ortalama 0 ile 200 IU/
mL arasındadır (3). İmmunoglobulin E düzeylerini yaş,
gen-çevre etkileşimleri, genetik faktörler, ırk (Afrika kökenli kişilerde daha yüksek), cinsiyet (erkeklerde daha
yüksek) ve mevsimsel farklılıklar (alerjik kişilerde polen
dönemlerinde daha yüksektir) etkiler.
İmmunoglobulin E 110 aminoasitten oluşan ve molekül ağırlığı 190.000 Da olan bir monomerdir. Kompleman ile birleşmez, plasental bariyeri geçemez. Yarı ömrü
salgısal İgE için 5-8 saat, membrana bağlı İgE için ise 2
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Pınar Uysal, Adnan Menderes Üniversitesi,
Çocuk Allerji ve İmmünoloji Bilim Dalı, Aydın, Türkiye Tel: +90 256 212 00 20 E-posta: [email protected]
31
gündür (1). Bu süre IgG için ortalama 3 haftadır. Sağlıklı bir bireyde total İgE’nin serumdaki düzeyleri IgG düzeylerinin yaklaşık
100’de biri, tüm immunoglobulinlerin ise 1/10.000’i kadardır (4).
Salgısal İgE ise membrana bağlı İgE düzeylerinden ise 100 kat
daha fazladır. Dahası, membrana bağlı İgE’nin hücreleri aktive
edebilme gücü de IgG’ye oranla 10 kat daha düşüktür. Tüm bu
İgE’ye özgü moleküler özellikler İgE düzeyinin sıkı bir immunolojik kontrol mekanizması altında tutulduğunu göstermektedir (5).
İmmunoglobulin E, timusta ve lenf düğümlerindeki B lenfositler tarafından yapılır; birçok genetik ve çevresel düzenleme
basamaklarından sonra salgılanır. Vücutta salgısal ve membrana bağlı olan iki tip İgE vardır. Dolaşımda serbest halde bulunan
İgE’ler mast hücre ve bazofillerin yüzeyinde bulunan yüksek afiniteli FcεRI, düşük afiniteli FcεRII (diğer adıyla CD23), integrin
ile galaktin-3 reseptörlerine bağlanır ve bu hücreleri aktifleştirir.
İmmunoglobulin E’nin mast hücre ve bazofillerin yüzeyindeki reseptörlere bağlanması ile oluşan sinyalizasyon, hücrelerde degranülasyona ve mediyatör salınımına neden olur. Proteaz, lipid
mediyatörler, sitokin, kemokin ve büyüme faktörleri içeren mediyatörler enflamatuar reaksiyonların başlamasına ve enflamasyon
yerine gelen eozinofillerin aktifleşmesine neden olur (6).
İmmunoglobulin E sentezini birçok faktör etkiler. Farklı kromozom delesyon ve mutasyonları CD4+ T hücre görevlerini etkiler. Böylece, CD4+ T hücrelerinden ortama salgılanan interlökin-4
(IL-4) ve interlökin-13 (IL-13), yardımcı T hücre 2 (Th2) ve B hücrelerinin fonksiyonlarını etkileyerek İgE sentezini arttırır. Ortama
salınan serbest İgE’ler mast hücre ve bazofillerin uyarılmasına
neden olur. Deneysel çalışmalarda da, IL-4/IL-13 eksikliği olan
farelerde yeterli düzeyde İgE yapılamadığı gösterilerek İgE yapımında IL-4 ve IL-13’ün önemli bir görev üstlendiği belirtilmiştir (7).
Yine benzer şekilde, epitelden salgılanan timik stromal lenfopoietin (TSLP), IL-18, IL-25 ve IL-33 artışı (IL-4 ve IL-13 yapımını arttırarak) İgE sentezini arttırır. Timik stromal lenfopoietin, miyeloid
dendritik hücrelerin uyarılmasını ve böylece naif T hücrelerinin
Th2 tipi hücrelere dönüşümünü sağlar. Benzer şekilde, IL-18’in
devamlı olarak salgılanması hem yardımcı T hücre 1 (Th1) hem
de Th2 sitokinlerinin salınımında artışa neden olur ve serum İgE
ile IgG düzeylerini arttırır (7,8).
Diğer taraftan, birçok sitokin Th2 yanıtını baskılar. Bunlardan en bilinenleri, IL-10, IL-12, IL-21, doku büyüme faktörü-β
(TGF-β), interferon-γ (IFN-γ), IFN-α ve IFN-β’dır. İnterferon-γ Th2
hücrelerinin gelişimini etkileyerek IL-4 ve IL-13 sentezini baskılar.
İnterlökin 12, IFN-γ düzeyini arttırır, IL-4 sentezini azaltır ve İgE
yapımını engeller. İnterlökin-10 ise düzenleyici T hücrelerinden
(Treg) salgılanan anti-enflamatuar bir sitokindir ve İgE yapımının
baskılanmasında rol oynar (4). Sitokinlerin dışında Treg’lerin, yüzeyinde TGF-β taşıyan Th3 hücrelerinin ve yüzeyinde IL-10 taşıyan Tr1 hücrelerinin İgE sentezini azaltıcı etkileri bulunmaktadır.
İmmunoglobulin E’yi arttıran durumlar
1.
Atopik hastalıklar
İmmunoglobulin E’nin erken tipte aşırı duyarlılık reaksiyonlarına neden olduğu iyi bilinmektedir. Duyarlı bireylerde alerjene maruz kalmak, dakikalar içerisinde alerjik bulguların ortaya
32
çıkmasına neden olabilir. Duyarlanmaya ve tutulan organa bağlı
olarak deride ürtiker, havayollarında bronkospazm/astım, alerjik
rinokonjuktivit, gıda ile tetiklenen ani başlangıçlı kusma-ishal,
anafilaksi, ilaç ve venom alerjileri İgE aracılıklı alerjik reaksiyonların başlıcalarıdır (9).
Atopik hastalıklarda İgE artışı görülebilir, ancak İgE’nin normal bulunması alerjik hastalıkların olmadığı göstermez. En sık
alerjik astım, alerjik rinit, alerjik konjuktivit, atopik egzema, gıda
alerjisi ve oral alerji sendromunda İgE artışı görülür. Alerjene
özgü İgE değerleri sağlıklı kişilerde ölçülen değerin 1000 katına
kadar çıkabilir. Alerjik hastalıklarda total İgE düzeyleri ortalama
1000 ile 10.000 IU/mL arasında seyredebilir (10).
Alerjene özgü İgE düzeyleri yüksek olan bazı kişilerde ise
alerjik reaksiyon görülmemektedir. Bu gözlem, İgE dışında epitel
fonksiyonu gibi diğer faktörlerin de alerjik reaksiyonların gelişiminde önemli olduğunu gözler önüne serer. Gıda alerjenlerinin
bağırsaktan alınımda ve havayolu alerjenlerinin solunum epitelinden geçişinde epitel hücreleri, dendritik hücreler, hücreler arası
tight junktionlar ve salgısal IgA’nın rolü vardır. Dendritik hücreler
antijen ile temas sonrasında TGF-β ve retinoik asit salgılar. Bu
kemokinler ortama T hücrelerin gelmesini ve B hücrelerinden İgE
salgılanmasını uyarır. Mukozal mast hücrelerinin İgE ile aktifleşmesi claudin ve occludinlerin yıkılmasına, iyon transportuna ve
paraselüler permeabilite artışına neden olur. Epitel geçirgenliğindeki artma, alerjen emilimindeki artışa ve sonuçta alerjik duyarlılığa neden olur. Alerjik duyarlanmanın bir diğer nedeni IL-4Rα
zincirindeki polimorfizmlerdir. Gen polimorfizmlerinin sonucunda
İgE yapımı ve Th2 hücre farklılaşması artar. Bunun sonucunda
gıda alerjisine ek olarak, alerjik havayolu enflamasyonu ve bronşial aşırı duyarlılık artar (11).
Vücuda alınan alerjenler ile İgE’lerin çapraz bağlanması sonucunda mast hücre ve bazofillerden çeşitli mediyatörler salgılanır. Mast hücrelerinden salgılanan histamin deri ve mukozalardaki sinir uçlarını uyararak kaşıntıya, mukus salınımına, taşikardiye,
bronkokonstriksiyona ve diyareye neden olur. Vazoaktif aminler
(histamin ve seratonin) ve lipid mediyatörler (trombosit aktive edici faktör [PAF], prostaglandin ve lökotrienler) ciltteki kan akımını
hızlandırır, bölgesel vasküler geçirgenliği arttırır. Vazodilatasyon
sonucu plazma proteinleri damar dışına sızarak ödeme ve eritrositlerin de bölgeye gelmesiyle eriteme neden olur. Ek olarak,
solunum yollarında havayolu düz kaslarında kasılma ve mukus
salınımında artma olur. Sistemik anafilakside ise vasküler geçirgenlikte artma hipotansiyon kan basıncında ani düşmeye bağlı
olarak da kollaps ve hatta ölüm görülebilir (12,13).
Alerjik reaksiyonların erken fazında İgE ile uyarılan mast
hücrelerinden RANTES (regulated and normal T cell expressed and secreted), eotaxin, makrofaj enflamasyon proteini 1α
(MIP1α) gibi kemokinler ile IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-25, IL-33,
tümör nekroz faktör-α (TNF-α) gibi sitokinler salgılanır. Eotaksin
ve RANTES ortama T hücrelerinin gelmesini sağlar. İnterlökin-5
mast hücresi ve eozinofillerin; IL-4 ise bazofil, eozinofil, monosit
göçüne neden olur. İnterlökin-4 ve IL-5 B hücrelerinde İgE yapımını ve salınımını arttırır (14). Alerjen ile temas sonrasında
antijen ile duyarlanan lenfoid foliküller içindeki İgE yapan B hücrelerinin yanı sıra solunum ve gastrointestinal sistemde bulunan
Uysal ve ark. / Serum Total İmmunoglobulin E (Ige) Artışı Saptanan Her Hasta Atopik midir?
B hücreleri de salgısal İgE yapımını arttırır. Son çalışmalarda
sistemik İgE yapımına ek olarak, gıda alerjisi, mevsimsel/yılboyu
alerjik rinit veya astımı olan hastalarda bağırsak veya solunum
yolları ile ilişkili lenfoid dokusunda lokal İgE yapımının da olduğu
gösterilmiştir (15).
Erken fazdan sonra ilerleyen saatler içinde geç faz reaksiyon
gerçekleşir. Geç faz reaksiyonda epitel hücrelerinden sitokin,
kemokin ve büyüme faktörlerinin salınımı ve sonrasında dokulara lökosit birikimi gerçekleşir. Gecikmiş tipteki bu reaksiyon da
erken faz reaksiyon gibi İgE ve mast hücre aracılıklıdır. Geç tip
reaksiyonlar da solunum yolu darlığı, ciltte ürtiker/anjioödem,
gastrointestinal ağrı veya anafilaksi gibi klinik tabloların ilk reaksiyondan saatler sonra tekrar ortaya çıkmasına neden olur (16).
Alerjik hastalıklarda İgE ile mast hücre arasında direk bir ilişki
olduğu düşünülse de gerçekte aralarında nedensellik ilişkisinin
varlığı henüz gösterilememiştir. Yani, İgE artışı için ortamda mast
hücrelerinin bulunması şart değildir. Alerjik reaksiyonun başlaması için İgE aracılıklı antijen sunumu dendritik hücreler aracılığı ile
olduğu gibi, yüzeyinde CD23 reseptörü bulunan diğer hücreler
aracılığı ile de olmaktadır. Diğer taraftan, effektör hücrelerin ortama çağırılması ve B hücrelerinden İgE yapımının arttırılması
ortamda mast hücreleri yok iken bazofiller tarafından da aynı etkinlikte gerçekleştirilmektedir (17).
Birçok gen İgE artışına neden olur. Örneğin CD14, CD40,
HLA-DRB1, ICOS, IL-13, IL21R, IL4R, NOD1, STAT6 ve TNF gibi
birçok gen polimorfizmlerinin serum total İgE artışı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Serum total İgE düzeyindeki artışın IL-4
ve IL-13’ün IL4R reseptörü ile etkileştikten sonra hücre içi sinyal yolağı olan STAT6’ı aktifleşmesi sonucunda gerçekleştirdiği
düşünülmektedir. Yine benzer şekilde, B hücrelerinin yüzeyinde
bulunan CD40’taki polimorfizmler artmış İgE düzeyleri ile ilişkilidir. Ek olarak TNF mutasyonu eotaksin yapımında artışa neden
olur. Böylece, ortama eozinofil, mast hücre ve Th2 hücrelerinin
gelmesi sağlanır. Beklendiği üzere, bu genlerdeki mutasyonel
değişiklikler birçok atopik hastalığın gelişmesine neden olduğu
gibi otoimmun hastalıkların gelişiminde de rol oynar (2).
2.
Bağışıklık yetmezliği hastalıkları
İmmunoglobulin E yüksekliği yapan bağışıklık yetmezliği hastalıklarından en iyi bilinenler Hiper-İgE sendromu (HİES), Wiskott
Aldrich sendromu (WAS), İmmunodisrulasyon, poliendokrinopati,
enteropati, X’e bağlı (İPEX), Omenn sendromu, Comel-Netherton sendromu ve atipik komple Di George sendromudur.
Selektif IgA eksikliği ve yaygın değişken bağışıklık yetmezliği
(common variable İmmunodeficiency, CVID) de serum total İgE
yüksekliği ve alerjik bulgular ile karşımıza gelebilir.
•
Hiper-İgE sendromu (HİES)
Hiper-İgE sendromu aşırı yüksek serum total İgE düzeyleri,
tekrarlayan cilt enfeksiyonları ve pnömoni ile seyreden bir primer
immun yetmezliktir. Hastalarda ağır pnömoni, cilt enfeksiyonları
ve derin doku apseleri olmasına rağmen klinikleri genellikle ateşsiz seyreder.
Hiper-İgE sendromunda İgE düzeyi 10.000 IU/mL’yi geçebilir. Tabloya genellikle eozinofili eşlik eder ve eozinofil sayısı 700
hücre/μL’nin üzerindedir. Total İgE düzeyi hastalığın ağırlığı veya
prognozu ile ilişkili değildir.
Hastalığın idiyopatik, otozomal dominant (OD-HİES, tip 1) ve
otozomal resesif (OR-HİES, tip 2) tipleri bulunmaktadır. Ancak,
hastaların birçoğu sporadik olgulardır. Sporadik olgularda ve ailesel OD-HİES’te STAT-3 (signal transducer and activator of transcription 3) geninde mutasyon olur. Otozomal resesif formda ise
TYK2 ve DOCK8 gen mutasyonları saptanır.
Otozomal dominant HİES’te, klasik HİES bulgularına ek olarak bağ dokusu, iskelet bozuklukları, diş anomalileri ve koroner
arter anevrizmaları diğer bulgulara eşlik eder. Küçük travmalar ile
oluşan kemik kırıkları, dökülmeyen dişler, skolyoz ve eklemlerde
esneklik artışı vardır. Bu hastalarda kaba yüz görünümü, belirgin bir alın yapısı, derin yerleşimli gözler, geniş burun köprüsü
görülür. Tekrarlayan pnömoniler nedeni ile akciğerlerde bronşektazi ve pnömotosel gelişebilir. Bakteriyel superenfeksiyonlar ağır
akciğer hasarına neden olabilir. Ek olarak, OD-HİES’te fırsatçı
mukokutanöz kandidiazis gelişebilir. Kriptokok, histoplazmoz,
yaygın kandida enfeksiyonları ve BCG aşısı sonrasında nekrotizan BCG enfeksiyonu gelişebilecek diğer hastalıklardır. Diğer
taraftan, Molluscum contagiosum ve Herpes simpleks gibi ağır
viral enfeksiyonlar, nörolojik hastalıklar ve vaskülit de tabloya eşlik edebilir (18).
Otozomal resesif HİES’te ise pnömoni görülme sıklığı ODHİS’tekine benzerdir. Fakat, iskelet ve diş anomalileri ile kalıcı
akciğer parankim değişiklikleri OD-HİES’te olduğu OR-HİES’te
görülmez. Ancak bu gruptaki hastalarda ağır viral enfeksiyonlara yatkınlık vardır. Ağır kronik Molluscum contagiosum enfeksiyonları ile tekrarlayan aftöz Herpes simpleks enfeksiyonları daha
sıktır.
Çalışmalar, HİES’te azalmış Th1 ve artmış Th2 yanıtı olduğunu göstermektedir. Hiper-İgE sendromunda İnterlökin-21’in
bağlandığı IL21R ile OD-HİES’teki STAT3 ve OR-HİES’teki TYK2
yolağında fonksiyon kaybına neden olan mutasyonlar, Th17 farklılaşmasını engeller. T hücre farklılaşması böylece Th2 yönüne
kayar ve yüksek serum İgE görülür (19). Yeni yapılan bir çalışmada sanılanın aksine Th1 yanıtını sağlayan sitokinlerden olan IL12 ve IFN-α’da azalma görülmemiş, sadece IL-6, IL-10 ve IFN-γ
düzeylerinde düşme saptanmıştır. Ortamdaki IL-10 ve IFN-γ düşüklüğü, devamlı olarak IL-4 salgılanmasına ve B hücrelerinden
yüksek miktarda İgE yapılmasına neden olabilir (20).
•
İmmunodisregulasyon, Poliendokriopati, enteropati, X-linked sendrom (IPEX)
İmmunodisregulasyon, poliendokriopati, enteropati, X-linked
sendromu (IPEX) nadir görülen ve otoimmun özellikte olan bir
primer immun yetersizliktir. Genel olarak vücudun kendine tolerasının kaybı ile ortaya çıkan bir hastalıktır. Hastalık erken dönemde başlayan enterit (diyare), endokrinopati (tip I diyabet veya hipotiroidi), artmış İgE seviyesi ve dermatit/egzema üçlemesinden
oluşur. Ek olarak anemi, trombositopeni ve hipotiroidi görülebilir.
Ağır diyare ve büyüme geriliği hastalığın ilk bulgularıdır. Birçok
hastada artmış serum İgE ve IgA düzeyleri ile eozinofili vardır.
Hastalık, FOXP3 genindeki mutasyon sonucunda sayıca
normal T ve B hücre alt gruplarına karşın oldukça azalmış Treg
33
hücreleri ile karakterizedir. Treg yokluğuna bağlı olarak effektör T
hücre serileri artar, Th1 ve Th17 yolaklarında tolerans kaybı görülür. Otoimmun hastalıklara karşı koruyucu rol oynayan Treg’lerde
azalma olması otoimmunite, ağır gıda alerjisi ve dengelenemeyen Th2 yanıtlarına neden olur. Th2 hücre sayısında artma İgE
yapımında artış ile sonuçlanır (21).
•
Wiskott-Aldrich sendromu (WAS)
Wiskott-Aldrich sendromu (WAS) X-e bağlı kalıtımla geçer ve
tekrarlayan enfeksiyonlar, trombositopeni (küçük trombositler),
nötropeni, egzema, yüksek İgE düzeyleri görülür. Otoimmun hastalıklar (artropati, vaskülit, renal hastalıklar ve enflamatuar bağırsak hastalıkları) ve malinite riski artmıştır. Bu hastalıkta WAS
genindeki mutasyon sonucu WAS proteinin (WASP) yapımını
azaltır. WAS proteini T-hücre aktivasyonu ile nötrofil ve trombosit
yapımı ve işlevselliğinde önemli rol oynar (22).
Wiskott-Aldrich sendromunda hastalığın ağırlık derecesine
bağlı olarak kronik veya aralıklı trombositopeni ve küçük trombositlere bağlı olarak da kolay morarma görülür. Ancak, her hastada
immun yetmezlik bulguları saptanamayabilir. Aslında WiskottAldrich sendromunda hem T hem de B hücre fonksiyonları etkilenir. Hastalarda tipik olarak IgM düşüklüğü, normal IgG ve yüksek
IgA, IgD ve İgE vardır. Th1 sitokinlerinde azalma ve Th2 sitokinlerinde artma egzema ve yüksek İgE düzeyleri ile ilişkilidir (22).
•
Omenn sendromu
Omenn sendromunda tekrarlayan enfeksiyonlar, kronik diyare, büyüme gelişme geriliği, alopesi, egzema/eritrodermi, lenfadenopati, hepatosplenomegali, eozinofili ve artmış İgE düzeyleri
hastalığın en önemli klinik bulgularıdır. Hastalar hayatın ilk aylarında kemik iliği transplantasyonu yapılmaz ise kaybedilirler.
Hastalarda eozinofili, azalmış B hücre sayısına rağmen artmış
İgE, düşük IgG, IgA, ve IgM düzeyleri görülür.
Bilindiği kadarıyla, hastalık RAG1 veya RAG2 geni, IL2RG,
IL7RA, Artemis geni, IL-7 reseptör kodlayan gen ve RMRP genlerinden birinde gelişen bir mutasyon nedeniyle oluşur. B hücre sayısında azalma olmasına rağmen İgE seviyesi yüksek saptanır.
Timus ve diğer organlarda oligoklonal T hücre artışına bağlı olarak Th2 sitokinlerin salgılandığı düşünülmektedir. Serumda IL-4
ve IL-5 artışı ve IL-2 ve IFN-γ azalması İgE artışının en önemli
nedeni gibi gözükmektedir (23).
•
Atipik komplet DiGeorge sendromu
DiGeorge sendromu 22q11 gen mutasyonu sonrasında görülür. DiGeorge sendromu olan hastalarda doğumda belirgin
T hücre yetmezliği ve timik aplazi görülür. Ancak bu hastaların
%43’ünde oligoklonal T hücre artışı, yüksek İgE düzeyleri, döküntü ve lenfadenopati gibi Omenn sendromu benzeri bulgular
görülebilir. Bu fenotip kısmi T hücre yetmezliği ile ilişkili atipik
komple DiGeorge sendromu olarak tanımlanır (24).
•
Otoimmun Lenfoproliferatif sendrom (ALPS)
Otoimmun Lenfoproliferatif Sendrom kronik veya tekrarlayan,
malin özellik taşımayan, sıklıkla otoimmun hastalıkların eşlik ettiği lenfoproliferatif bir hastalıktır. Bulgular genellikle hayatın ilk
34
5 yılında başlar. En sık klnik bulgusu lenfoid organlarda büyümedir. Dalakta büyüme ve yaygın lenfadenomegali tüm ALPS
hastalarında görülür. Otoimmun hemolitik anemi, trombositopeni
ve nairen nötropeni hastalığa eşlik edebilir. Ayrıca, üveit, dermatit, glomerulonefrit, hepatit, tiroidit, tip I diyabet bazı hastalarda
görülebilen diğer otoimmun hastalıklardır. Bazı hastalarda klinik
bulgulara ek olarak İgE artışı eşlik edebilir (25).
3.
Sistemik enfeksiyonlar
Yüksek İgE düzeyleri birçok paraziter, viral ve fungal enfeksiyonda görülebilir. Nadiren tüberkülozda ve Mycobacterium pneumonia enfeksiyonlarında da artmış İgE seviyesi saptanabilir.
•
Viral enfeksiyonlar
Viral enfeksiyonlardan Epstein-Barr Virus, sitomegalovirus
(CMV) ve insan bağışıklık yetmezliği virüsü (HIV) yüksek İgE düzeyleri ile seyredebilir. İnsan bağışıklık yetmezliği virüs-1 (HIV-1)
enfeksiyonu geçiren gerek çocuk gerekse yetişkinlerde yüksek
İgE düzeylerinin görülmesi kötü prognoz ile ilişkilidir. Enfeksiyonun ileri dönemlerinde hiper-İgE sendromuna benzer klinik bulgular ile ağır egzema görülebilir.
•
Parazit enfeksiyonları
Askaris, capillaris, paragonimiasis, fasciola hepatica, schistosomiasis, ecinococcus ve malaria yüksek İgE düzeyleri ile seyreden parazitik enfeksiyonların bazılarıdır.
İmmunoglobulin E’nin eozinofil ve trombositlere bağlanarak
parazitlerin öldürülmesinde önemli bir rol oynadığı uzun zamandan beri bilinen bir konudur. Yüksek düzeydeki İgE titresi ve fazla
sayıda FcεR1 reseptör ekspresyonunu başta Schistosoma mansoni olmak üzere parazit enfeksiyonlarının tekrarlaması üzerine
koruyucu bulunmuştur. İmmunoglobulin E eksikliği oluşturulan
farelerde (İgE-/- fare) İgE’nin primer parazit enfeksiyonları esnasında karaciğerde granulom oluşmasını sağladığı, enfeksiyonu
sınırladığı ve dolaylı olarak savunmada rol oynayan diğer bir Ig
olan IgG1 düzeyini arttırdığı gösterilmiştir (26).
Strongloidiasis enfeksiyonu Strongloidiasis (S.) stercoralis’in
toprakta bulunan filariform larvalarının ayaktan vücuda girmesi
ile oluşan bir enfeksiyondur. Deriden giren larvalar kan dolaşımı
ile akciğerlerdeki alveollere yerleşir, öksürük ve yutma refleksleri
ile mideyi geçerek duedonum ve jejenuma yerleşir. Herhangi bir
nedenle bağışıklık sistemindeki baskılanma ile tüm vücuda yayılarak ölümcül seyredebilen sepsis, menenjit ve solunum yetmezliği gibi komplikasyonlara neden olur.
Toksokariasis bir nematoddur ve köpek veya kedilerin bağırsaklarında yaşar. İnsanlara yumurtalarının yiyecekler ile alınması
ile geçer. Larvalar karaciğer veya akciğerlere yerleşir. Akciğerlerdeki larvalar salgıladıkları maddeler ile alerjik veya enflamatuar
olayların başlamasına neden olur. Beyin, kas, karaciğer ve akciğer tutulumuna eozinofili ve artmış İgE düzeyleri eşlik eder.
Trişinelloz, pişmemiş et içindeki kistlerin gastrointestinal yol
ile alımı sonucu oluşur. Birçok hasta asemptomatik olmasına rağmen, bazı hastalarda karın ağrısı, diyare, ateş ve yaygın miyalji
görülür. Hastalığın ileri safhalarında ürtiker ve anjioödem kliniğe
eşlik edebilir. Trişinellozda yüksek serum İgE düzeyleri ile intes-
tinal mastositoz görülür. İmmunoglobulin E bağırsaktan kurtların
atılması ve kaslarda ise larvaların öldürülmesinde rol oynar. Nekrotik kistlerin etrafında İgE birikimi sayesinde mast hücrelerinden
yoğun olarak toksik granüller salgılanır ve hastalık sınırlandırılır
(27).
Giardiazis bir protozoon olan Giardia lamblia kistlerinin yiyecekler ile alımı sonrasında oluşur. Karın ağrısı, sulu ishal ve
malabsobsiyon görülür. Yüksek İgE düzeyleri ve eozinofili kliniğe
eşlik eder.
•
Fungal enfeksiyonlar
Alerjik bronkopulmoner aspergilloz (ABPA)
Alerjik bronkopulmoner aspergilloz Aspergillus fumigatus’a
karşı vucüdün gösterdiği aşırı duyarlılık yanıtıdır. Bu reaksiyon
sıklıkla ağır astımlı veya kistik fibrozlu hastalarda görülür. Aspergillus sporları genellikle toprakta veya sağlıklı insanların balgamında bulunur. Alerjik bronkopulmoner aspergillozda havayolu
enflamasyonu kalıcı akciğer hasarına ve bronşektazilere neden
olabilir. Sıklıkla hastalarda bronkospazm vardır. Tanı akciğer grafileri, akciğer tomografisi, artmış serum total İgE düzeyleri ve eozinofili ile konur. Balgam kültüründe A. fumigatus’un üretilmesi
ve Aspergillus antijeni ile yapılan deri testinde pozitiflik görülür.
Alerjik bronkopulmoner aspergilloz modeli oluşturulan farelerde
bronş, trakea ve dalaklarında yoğun mast hücre yığılımı olduğu
gösterilmiştir. Serum İgE yüksekliği Th2 yanıtında artma ve mast
hücre infiltrasyonundaki artmaya bağlanmaktadır (28).
4.
Dermatolojik hastalıklar
Kontakt dermatit, Comel-Netherton sendromu, iktiyozis vulgaris, alopesi areata, eritema nodozum, akral dermatit ve büllöz
pemfigoid gibi diğer büllöz hastalıklar yüksek İgE düzeyleri ile
seyreder.
•
Kontakt dermatit
Kimyasal bir hapten ile cilt yolu ile duyarlaşmadan günler
sonra, aynı hapten ile ikinci kez karşılaşma dermatite neden
olabilir. Deride oluşan kızarıklık ve şişlik 48-72 saat içinde artar.
Kontak duyarlılık geç tip aşırı duyarlılık reaksiyonu olup, T hücre aracılıklı bir reaksiyondur. İlk duyarlaşma fazında haptenize
olmuş proteinler deriden emilir ve T hücreler aracılığı ile lenf düğümlerine yönlendirilir. Ortamda lokal olarak artan granulositler
ve lenfositler enflamatuar sitokin salınımına ve İgE artışına neden olur. Kontak dermatitte İgE artışı bazı yayınlarda mast hücre
sayısındaki artışa bağlanmaktadır. İmmunoglobulin E’nin kontakt
dermatitteki rolü cilt ödemine neden olmaktan ziyade immun duyarlaşmayı sağlamaktır (29).
•
Comel-Netherton sendromu (C-NS)
Comel-Netherton sendromu (C-NS) otozomal resesif kalıtımla geçen bir cilt, saç ve immun yetmezlik hastalığıdır. Bazı olgularda sporadik mutasyonlar görülür. Hastalık SPİNK5 gen mutasyonu sonrasında ortaya çıkar. Doğumdan hemen sonra yaygın
eritrodermi ve soyulma görülür. Yenidoğan döneminde bebeklerin yaklaşık %20’sinde hipernatremik dehidratasyon, elektrolit bo-
zukluğu, bozulmuş termoregulasyon ve büyüme geriliği saptanır.
Cilt lezyonları atopik dermatite veya iktiyoza benzer. Hastalarda
erken çocukluk döneminde saç problemleri görülür ve zaman
içinde yaygın alopesi gelişir. Saç özellikleri bu hastalık için karakteristiktir. Mikroskopta incelendiğinde bambu kamışı görünümü
‘trikoreksis nodoza’ tipiktir. Belirgin yüksek düzeylerde total İgE
seviyelerine, gıda ve polen alerjileri, malnutrisyon, deride artmış
hassasiyet, solunum yolu enfeksiyonları ve sistemik enfeksiyonlar eşlik eder (30,31).
•
İktiyozis vulgaris
İktiyozisler, enflamasyonun görülmediği bir kepeklenme hastalığı olup, kalıtım şekilleri ve klinik seyirlerine göre farklı klinik
tablolar oluşturan heterojen bir hastalık grubudur. İktiyozis vulgaris OD geçiş gösteren ve en sık görülen iktiyozis formudur.
Genellikle erken çocukluk yaşlarında başlar. Ailede çoğu zaman
kuru deri öyküsü vardır. Hastalığın şiddeti aile bireyleri arasında
değişkenlik gösterir.
Hastalık ekstremitelerin ekstansör yüzleri, gövde, yüz ve
saçlı deride skuamlarla başlar. Fleksör yüzeyler belirgin olarak
korunmuştur. Skuamların renk ve büyüklüğü değişkenlik gösterir. Avuç içi çizgileri belirginleşmiştir, bazen el içi-ayak tabanında
hiperkeratoz ve keratozis pilaris bulunabilir. Olguların yaklaşık
yarısında atopi öyküsü vardır. Hastalık soğuk ve kuru iklimlerde
şiddetlenme, sıcak ve nemli iklimlerde gerileme eğilimindedir. Ter
ve yağ atılımı azalmıştır. Yaş ilerledikçe tablonun şiddeti azalır.
İktiyozis vulgariste stratum korneumda yapışıklığın artışı filagrin (FLG) yokluğu ile açıklanmaktadır. Keratohiyalin granüllerinin karakteristik aminoasidi olan histidin, su bağlayan temel protein olan FLG yapısına girmektedir. İktiyozis vulgariste, histidinin
düşük emilimi FLG oluşumunu engellemekte, sonuçta stratum
korneumun hidrasyonu azalıp, hücrelerin yapışıklığı artmaktadır.
Ağır keratinosit yıkımı, cilt bariyer bütünlüğündeki bozukluğu ile
enfeksiyon hastalıklarına yatkınlık ile sonuçlanan bir hastalıktır.
Hastalığın erken dönemlerinde dahi İgE yüksekliği vardır. Hasarlı
deriden gerek antijen alımı gerekse kronik enflamasyonun enfeksiyonlar ile tetiklenmesi İgE artışına neden olur (32).
•
Büllöz pemfigoid
Pemfigus, desmozomal proteinlere karşı gelişen oto-antikorların neden olduğu intraepidermal büllerle karakterize otoimmun
bülloz bir hastalık grubudur. Alt karın bölgesi, ekstremitelerin fleksor yüzleri ve uyluk iç yüzünde yerleşen büyük, gergin büllerle
karakterizedir. Lezyonlar gövde ve ekstremitelerdeki ürtikeryal
plaklarla başlar. Büller frajildir, kolayca parçalanır olur ve erode
alanlar bırakır. Bülün kenarına veya normal görünümdeki deriye
basınç uygulandığında epidermal ayrışmanın izlendiği ‘Nikolsky
belirtisi’ pemfigus icin karakteristik fakat tanısal olmayan bir bulgudur.
Diabetes mellitus, pernisiyoz anemi gibi diğer otoimmun hastalıklarla, liken planus, psoriasis vulgaris gibi kronik inflamatuar
hastalıklarla ve malignitelerle ilişkili olabileceği bildirilen büllöz
pemfigoid ilaclarla da tetiklenebilmektedir. Histopatolojik olarak
subepidermal bülde, eosinofil ve nötrofilden zengin enflamatuar
bir infiltrat görülür.
35
Büllous pemphigoidde serum İgE, IgG ve İgE oto-antikorları
artar. Oto-antikorlar epidermisteki hemidosmozomal proteinlere
özgüdür. Büllöz pemfigoidde İgE epitelin bazal membranında
saptanırken, lezyonlarda yoğun mast hücrelerine rastlanır. İmmunoglobulin E’nin deride bulunan mast hücre, bazofil ve eozinofillere FcεRI reseptörü ile bağlandığı ve klinik tablonun oluşmasında önemli rol oynadığı gösterilmiştir (33).
5.
Maliniteler
Akciğer, kolon, prostat ve meme kanserlerinde Th1/Th2 aksındaki dengenin bozulması sonucunda yüksek İgE düzeyleri
saptanabilir. Hodgkin hastalığında ve non-Hodgkin lenfomada
yüksek IL-4 düzeyleri eozinofiliye ve yüksek total İgE düzeylerine
neden olur. Benzer nedenle, erişkin hastalarda görülen İgE miyelomu ve malin lenfomada da İgE düzeyleri artar.
6.
Enflamatuar hastalıklar
Kawasaki sendromu, poliarteritis nodoza, ChurgStrauss sendromu, Gullian-Barre sendromu, enflamatuar nöropatiler, Sjögren sendromu, enflamatuar bağırsak hastalıkları
ve romatoid artrit İgE artışına neden olur. Diğer taraftan Graft-
versus-host hastalığı, kemik iliği transplantasyonu ve skleroderma benzeri sendromda da İgE yüksekliği tabloya eşlik eder.
7.
Sistemik ve toksik hastalıklar
Yanıklar, alkol alımı, bazı nefritler yüksek İgE düzeyleri ile
seyredebilir. İdiyopatik nefritik sendromda IL-13 düzeyinin artması, minimal değişiklik hastalığında ise IL-4 gen polimorfizmi İgE
artışına neden olur.
Sonuç
Serum IgE yüksekliği saptanan her hasta atopik değildir. Atopik olduğu bilinen her hasta da serum total IgE düzeyleri yüksek
saptanmayabilir. Serum IgE düzeyleri yüksek ölçülen hastalarda
atopik hastalıklar açısından kapsamlı bir öykü alınmalı, geçirdiği tüm enfeksiyonlar sorgulanmalı ve diğer sistemik hastalıkların saptanabilmesi amacıyla ayrıntılı fizik muayene yapılmalıdır.
Alerjik hastalıklara ek olarak enfeksiyonlar, immun yetmezlikler,
dermatolojik hastalıklar ve otoantikor ile ilişkili enflamatuar hastalıkların yüksek IgE değerleri ile karşımıza gelebileceği akıldan
çıkarılmamalıdır.
KAYNAKLAR
1. Pate MB, Smith JK, Chi DS, Krishnaswamy G. Regulation and dysregulation of immunoglobulin E: a molecular and clinical perspective. Clin
Mol Allergy. 2010;8:3.
2. Altin J, Shen C, Liston A. Understanding the genetic regulation of IgE
production. Blood Rev. 2010 Jul;24:163-9.
response by the IL-4 receptor alpha chain immunoreceptor tyrosinebased inhibitory motif. J Allergy Clin Immunol. 2010 May;125:1128-36.
12. Ring J, Grosber M, Mohrenschlager M, Brockow K. Anaphylaxis: acute
treatment and management. Chem Immunol Allergy. 2010;95:201-10.
13. Makabe-Kobayashi Y, Hori Y, Adachi T, Ishigaki-Suzuki S, Kikuchi Y,
3. Grimbacher B, Belohradsky BH, Holland SM. Immunoglobulin E in primary immunodeficiency diseases. Allergy. 2002 Nov;57:995-1007.
Kagaya Y, Shirato K, Nagy A, Ujike A, et al. The control effect of his-
4. Ozcan E, Notarangelo LD, Geha RS. Primary immune deficiencies with
aberrant IgE production. J Allergy Clin Immunol. 2008 Dec;122:105462.
systemic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol. 2002 Aug;110:298-303.
5. Achatz G, Nitschke L, Lamers MC. Effect of transmembrane and cytoplasmic domains of IgE on the IgE response. Science. 1997 Apr
18;276:409-11.
6. Shakoory B, Fitzgerald SM, Lee SA, Chi DS, Krishnaswamy G. The role
of human mast cell-derived cytokines in eosinophil biology. J Interferon
Cytokine Res. 2004 May;24:271-81.
7. McKenzie GJ, Fallon PG, Emson CL, Grencis RK, McKenzie AN. Simultaneous disruption of interleukin (IL)-4 and IL-13 defines individual
roles in T helper cell type 2-mediated responses. J Exp Med. 1999 May
17;189:1565-72.
8. Hoshino T, Kawase Y, Okamoto M, Yokota K, Yoshino K, Yamamura K,
Miyazaki J, Young HA, Oizumi K. Cutting edge: IL-18-transgenic mice:
in vivo evidence of a broad role for IL-18 in modulating immune function.
J Immunol. 2001 Jun 15;166:7014-8.
9. Kemp SF, Lockey RF. Anaphylaxis: a review of causes and mechanisms. J Allergy Clin Immunol. 2002 Sep;110:341-8.
10. Smurthwaite L, Durham SR. Local IgE synthesis in allergic rhinitis and
asthma. Curr Allergy Asthma Rep. 2002 May;2:231-8.
11. Tachdjian R, Al KS, Schwinglshackl A, Kim HS, Chen A, Blasioli J,
Mathias C, Kim HY, Umetsu DT, et al. In vivo regulation of the allergic
36
tamine on body temperature and respiratory function in IgE-dependent
14. Shelburne CP, Ryan JJ. The role of Th2 cytokines in mast cell homeostasis. Immunol Rev. 2001 Feb;179:82-93.
15. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012
May;18:693-704.
16. Rosenwasser LJ. Mechanisms of IgE Inflammation. Curr Allergy Asthma Rep. 2011 Apr;11:178-83.
17. Karasuyama H, Obata K, Wada T, Tsujimura Y, Mukai K. Newly appreciated roles for basophils in allergy and protective immunity. Allergy. 2011
Sep;66:1133-41.
18. Grimbacher B, Holland SM, Gallin JI, Greenberg F, Hill SC, Malech HL,
Miller JA, O’Connell AC, Puck JM. Hyper-IgE syndrome with recurrent
infections--an autosomal dominant multisystem disorder. N Engl J Med.
1999 Mar 4;340:692-702.
19. Milner JD, Brenchley JM, Laurence A, Freeman AF, Hill BJ, Elias KM,
Kanno Y, Spalding C, Elloumi HZ, et al. Impaired T(H)17 cell differentiation in subjects with autosomal dominant hyper-IgE syndrome. Nature.
2008 Apr 10;452:773-6.
20. Avery DT, Ma CS, Bryant VL, Santner-Nanan B, Nanan R, Wong M,
Fulcher DA, Cook MC, Tangye SG. STAT3 is required for IL-21-induced secretion of IgE from human naive B cells. Blood. 2008 Sep
1;112:1784-93.
21. Torgerson TR, Ochs HD. Immune dysregulation, polyendocrinopathy,
enteropathy, X-linked: forkhead box protein 3 mutations and lack of
regulatory T cells. J Allergy Clin Immunol. 2007 Oct;120:744-50.
22. Ochs HD, Thrasher AJ. The Wiskott-Aldrich syndrome. J Allergy Clin
Immunol. 2006 Apr;117:725-38.
23. Marrella V, Maina V, Villa A. Omenn syndrome does not live by V(D)J
recombination alone. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011 Dec;11:52531.
24. Markert ML, Devlin BH, Alexieff MJ, Li J, McCarthy EA, Gupton SE,
Chinn IK, Hale LP, Kepler TB, et al. Review of 54 patients with complete
DiGeorge anomaly enrolled in protocols for thymus transplantation: outcome of 44 consecutive transplants. Blood. 2007 May 15;109:4539-47.
25. Rieux-Laucat F, Magerus-Chatinet A. Autoimmune lymphoproliferative
syndrome: a multifactorial disorder. Haematologica. 2010 Nov;95:18057.
26. El RR, Ragab S, Lewis S, Afifi A. Role of IgE in primary murine Schistosomiasis mansoni. Scand J Immunol. 2001 Jan;53:24-31.
27. Gurish MF, Bryce PJ, Tao H, Kisselgof AB, Thornton EM, Miller HR,
Friend DS, Oettgen HC. IgE enhances parasite clearance and regulates
mast cell responses in mice infected with Trichinella spiralis. J Immunol.
2004 Jan 15;172:1139-45.
28. Gupta RK, Chandr A, Gautam PB. Allergic bronchopulmonary aspergillosis--a clinical review. J Assoc Physicians India. 2012 Apr;60:46-51.
29. Bryce PJ, Miller ML, Miyajima I, Tsai M, Galli SJ, Oettgen HC. Immune
sensitization in the skin is enhanced by antigen-independent effects of
IgE on mast cells. Novartis Found Symp. 2005;271:15-24.
30. Smith DL, Smith JG, Wong SW, deShazo RD. Netherton’s syndrome:
a syndrome of elevated IgE and characteristic skin and hair findings. J
Allergy Clin Immunol. 1995 Jan;95:116-23.
31. Bingol B, Tasdemir S, Gunenc Z, Abike F, Esenkaya S, Tavukcuoglu S,
Berkil H. Prenatal diagnosis of Comel-Netherton syndrome with PGD,
case report and review article. J Assist Reprod Genet. 2011 Jul;28:61520.
32. Thyssen JP, Godoy-Gijon E, Elias PM. Ichthyosis vulgaris - the filaggrin
mutation disease. Br J Dermatol. 2013 Jan 10.
33. Messingham KN, Pietras TA, Fairley JA. Role of IgE in bullous pemphigoid: a review and rationale for IgE directed therapies. G Ital Dermatol
Venereol. 2012 Jun;147:251-7.
37
Derleme / Review
Astımda Kombi̇ ne Tedavi̇ ler
Özkan Karaman, Şule Sözmen
Çocuk Allerji ve İmmunoloji Bilim Dalı, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
Özet
Astım hışıltı, öksürük ve nefes almada zorlukla ortaya çıkabilen kronik bir akciğer hastalığıdır. Astımlı insanların sayısı tüm dünyada artmaktadır ve gelişmekte olan ülkelerde önemli sosyoekonomik etkilere neden olmaktadır. Astım yönetimi akut astım ataklarının
tedavisi ve kronik semptomların kontrolünü içerir. Bu makale uluslararası rehberlere göre astım tedavisi için önerileri derlemekte ve
kombine tedaviyi vurgulamaktadır.
Anahtar kelimeler: Astım, rehber, tedavi
Abstract
Asthma is a chronic pulmonary disease which can present with wheezing, coughing and difficulty of breathing. The number of
people with asthma have been rising around the world and causes significant socioeconomic impacts in developing countries. Management of asthma includes treatment of acute asthmatic attacks and control of chronic symptoms. This article reviews the recommendations for the treatment of asthma according to international guidelines and highlights combined theraphy.
Key words: Asthma, guideline, theraphy
Astım; değişik uyaranlara karşı artmış hava yolu duyarlılığı ve geri dönüşümlü hava yolu obstrüksiyonu ile
karakterize çocukluk çağında en sık görülen kronik inflamatuar bir hastalıktır. Hastalık yaşam kalitesini çok belirgin etkilerken aynı zamanda tedavi maliyeti de yüksektir.
Bu nedenle uygun astım tedavisinin hasta ve ailesinin
yaşam kalitesine ve halk sağlığı verilerine büyük etkisi
vardır (1). Astım tedavisindeki hedefler akciğer fonksiyonunu korumak, gündüz ve gece semptomlarını, aktivite
kısıtlılığını azaltmak, rahatlatıcı tedavi ihtiyacını ve astım
ataklarını azaltmaktır (2).
Bütün dünyada astım tanı ve tedavisinde standardizasyonu sağlamak amacı ile konsensus raporları yayınlanmaktadır. Bunların en önemlilerinden biri ‘Global
Initiative for Asthma (GINA)’nın 2011 yılında yayınlamış
olduğu konsensus raporudur. GINA’ya göre 6 aşamalı astım tedavi programı uygulanmalıdır. Bu aşamalar
hastaların eğitimi, hastalığın ağırlığının belirlenmesi, risk
faktörleri ile temasın engellenmesi, kronik tedavi planının belirlenmesi, ataklar için tedavi planının belirlenmesi,
düzenli takibin sağlanması olarak belirtilmiştir.Tedavideki amaç astım kontrolünün sağlanması ve uzun dönem
devam ettirilmesidir. Kontrollü astım minimal semptom
(gece ve gündüz) , kurtarıcı tedaviye ihtiyaç duyulmaması veya nadiren duyulması, atak olmaması , fiziksel
aktivitelerde kısıtlama olmaması, normal akciğer fonksiyonları (FEV1 ve/veya PEF beklenen değerin % 80’inin
üzerinde olması) olarak tanımlanmıştır.
Astım kontrolünün değerlendirilmesi GINA’da ‘kontrollü’, ‘kısmi kontrollü’ ve ‘kötü kontrollü’olarak sınıflandırılmıştır (Tablo1).
Hastanın astım kontrolünün seviyesi ve halen almakta olduğu tedavi seçilecek farmakolojik tedaviyi belirler.
Örneğin; hastanın halen kullanmakta olduğu ilaçlara
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Prof. Dr. Özkan Karaman, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nevvar ve Salih İşgören Çocuk
Hastanesi, Çocuk Allerji ve İmmunoloji Bilim Dalı, 35340 Balçova /İzmir Türkiye Tel:02324126001 e-posta:[email protected]
38
Karaman ve ark. / Astımda Kombi̇ ne Tedavi̇ ler
rağmen astım kontrol altında değilse kontrol sağlanıncaya kadar
üst basamak tedaviye geçilmelidir. Eğer kontrol en az üç aydır
sağlanmışsa en alt seviyeyi hedefleyerek alt basamak tedaviye
geçilmelidir. Kısmi kontrollü astımda ise daha etkili tedavilere (ör.
doz artışı ya da ek tedavi ) geçilmesi önerilmektedir (3).
Astım tedavisinde inhaler tedavi tüm yaş grupları için önemlidir. Etkili tedavi için farklı yaş gruplarına yönelik farklı inhaler
gereksinimi vardır ve tedavi bireyselleştirilmelidir (Tablo 2) (3).
İnhalasyonla alınan ilacın akciğere dağılımı ve dolayısıyla etkinliği inhalasyonun şekli, aerosolün özellikleri ve kişiye ait özellikler
gibi faktörler tarafından belirlenmektedir (4,5). Genel olarak aracı
tüp ile kullanılan ölçülü doz inhaler kullanım kolaylığı, etkili akciğer dağılımı, yan etki riskinin düşük olması ve maliyetinin az
olması nedeniyle nebülize tedaviye tercih edilir. Kuru toz inheler
için aerolizer, turbohaler ve diskus gibi cihazlar kullanılır (3,4,5).
Astımda tedavi edici ilaçlar semptom giderici ve kontrol edici
olarak ikiye ayrılır. Semptom giderici ilaçlar hızlı etkili β2-agonist,
kısa etkili oral β2-agonist ve antikolinerjiklerdir. β2- agonistler adenilat siklazı aktive ederek siklik AMP’yi arttırırlar ve bronkodilatasyon yaparlar. Mast hücresinden mediatör salınımını ve kolinerjik
nöral iletiyi inhibe ederler. Mukosilier klirensi arttırırlar ve vasküler permeabiliteyi azaltırlar (6). İnhale β2- agonistlerin etkisi birkaç dakika içinde başlar, 15-30 dakika içinde maksimuma çıkar,
4-6 saat sürer. İnhale yolla verilen tedavi oral veya intravenöz
uygulamaya göre daha düşük dozda ve daha az yan etkiyle hızlı
bronkodilatasyon sağlar. Oral tedavi nadiren gerekir ve genellikle
inhale tedavi kullanamayan küçük çocuklar için gereklidir (3,6).
Antikolinerjik ilaçlardan ipratropium bromür bronş mukozasında muskarinik reseptörleri (M2 ve M3) bloke ederek etkili olur.
Mukus bezleri sekresyonunu ihibe ederek salgı miktarını arttırırlar.Ciddi bronkospazmda ve ağır kronik astım tedavisinde β2agonistlere ek olarak veya β2- agonistlerin yan etkiler nedeniyle
kullanılamadığı hasta grubunda alternatif olarak kullanılır. Taşikardi ve aritmi yapıcı etkileri beta-mimetiklere göre daha azdır 7.
Astım tedavisinde kontrol edici ilaçlardan ilki inhale glukokortikosteroidler (İKS)’dir . İKS’ler çocuklarda tüm yaş gruplarında
önerilen en etkili kontrol edici tedavidir. Astım tedavisinde mukus
üretimini ve aşırı sekresyonunu, mukozal mast hücrelerini azaltarak, eozinofil apoptozunu arttırarak, havayolundaki ödem ve
eksudasyonu azaltarak etkilidir. β2- reseptörlerin, β2- agonistlere
karşı tolerans geliştirmesini önler, dolayısıyla β2 agonistlerin etkinliğini artırır (3,8). Kronik tedavide semptomları ortadan kaldırarak ve önleyerek astımın uzun süreli kontrol altına alınmasını
sağlar. Atak gelişimini, ataklar nedeniyle acile ve hastaneye yatma gereksinimini önler. Ağırlık derecelerine göre giderek artan
dozlarda kullanılırlar. Yeterli kontrol sağlandıktan sonra her 1-3
ayda bir %25 azaltılarak etkili en düşük doza ulaşılır. Hafif astımda erken dönemde sürekli kullanılmaları hava yollarında kalıcı
değişiklikleri önleyebilir (8). 5yaşından büyük çocuklar için İKS
dozları Tablo 3 ‘de belirtilmiştir (3).
Uzun etkili β2-agonistlerin bronkodilatör etkilerinin yanında
antiinflamatuar etkileri de gösterilmiştir. Tek başına kullanımları
önerilmemektedir. İKS ile kullanımlarının, inhale kortikosteroidlerin dozlarının iki katına çıkarılmasından daha etkili olduğu bildirilmiştir (9). Lökotrienler (LT) bronş mukozasında inflamatuar
hücrelerde sentez edilen ve astım patogenezinde rolleri olan
mediatörlerdir. Bunlardan LTC4, D4 ve E4 (sisteinil lökotrienler)
Cys LT1 reseptörüne bağlanarak bronkospazm, ödem, mukus
hipersekresyonu ve eozinofilik inflamasyonda artışa neden olurlar. Lökotrien reseptör antagonistleri (LTRA) bu reseptörü bloke
ederek etki göstermektedir. Ek tedavi olarak uygulandığında İKS
dozunun azaltılmasına olanak sağladığı da bilinmektedir. Antilökotrienlerin bronşial hiperreaktiviteyi azalttığı, allerjen bronkoprovokasyonu sonrası erken ve geç yanıtı önlediğini gösteren veriler
de mevcuttur (10). LTRA uygulanmasından saatler içerisinde
egzersizle uyarılan bronkokonstriksiyona karşı kısmi koruma
sağlar. LTRA tedavisi hafif ve orta astımda inhale steroidleri yan
etkileri nedeniyle kullanamayan, inhaler tekniğine uyum sağlaya-
Tablo 1- Astım kontrol seviyeleri
Kontrollü
Kısmi Kontrollü
Gündüz semptomları
Yok (haftada 2 veya 2’den az)
Haftada 2’den fazla
Kötü Kontrollü
Aktivite kısıtlanması
Yok
Var ise
Gece semptomları
Yok
Var ise
Semptom giderici kullanımı
Yok (haftada 2 veya 2’den az)
Haftada 2’den fazla
Akciğer fonksiyonu (PEF veya FEV1)
Normal
Kişinin en iyi değerinden
veya
beklenenin <%80’nden az
Kısmi kontrol kriterlerinden
bir haftada üç veya daha
fazlası olursa
Tablo 2- Çocuklarda kullanılan inhaler cihazlar
Yaş grubu
4 yaştan küçük
4-6 yaş
6 yaştan büyük
Tercih edilen cihaz
Alternatif cihaz
Ölçülü doz inhalerlerin maskeli uygun aracı cihaz ile kullanımı
Yüz maskesi ile nebulizer tedavi
Ölçülü doz inhalerlerin ağız parçalı uygun aracı cihaz ile kullanımı
Yüz maskesi ile nebulizer tedavi
Kuru toz inhaler veya ölçülü doz inhalerlerin uygun aracı cihaz ile kullanımı
Ağız parçasıyla nebulizer tedavi
39
mayan hafif-orta astımlı hastalarda ve orta derecedeki astımda
inhale steroidlere ek olarak kullanılır (3,10). Kromolinlerin etki
mekanizmaları tam olarak açığa kavuşmuş olmasada, bu nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar mast hücrelerinde Ig E aracılı
mediatör salınımını engellerler, inflamatuvar hücreler üzerinde
baskılayıcı etkileri mevcuttur. Çocuklarda astımın uzun sureli tedavisinde etkileri sınırlıdır. Beş yaş ve altındaki çocuklarda kullanımları ile ilgili çalışmalar azdır ve sonuçlar çelişkilidir (3). Teofilin
beş yaş ve üstü çocuklarda hem tek başına hemde inhale veya
oral glukokortikosteroidlere eklenerek etkili olduğu gösterilmiştir.
Akciğer fonksiyonlarını iyileştirme ve gündüz ve gece semptomlarını kontrol etme açısından plaseboya gore daha etkilidir. Optimal dozu ile toksik dozu birbirine çok yakın olduğu için serum
teofilin düzeyi ölçülerek uygulanmalıdır. Serum konsantrasyonu
5-10 µg/ml olacak şekilde doz ayarlanmalıdır (3). Anti-IgE (omalizumab) tedavisinin 6-12 yaş arasındaki çocuklarda orta-ciddi ve
ciddi persistan allerjik astımda etkinliği kanıtlanmıştır. Dolaşımdaki IgE’ye bağlanarak serbest IgE düzeyini düşürür. Mast hücre
degranülasyonunu, doku eozinofilleri , inhaler alerjenlere erken
ve geç cevabı önler (3,11). Oral glukokortikosteroid tedavileri ise
uzun süreli kullanımlarına bağlı yan etkiler nedeniyle çocuklarda
kullanımı akut atak dönemleri ile sınırlandırılmalıdır (3).
Rehberler tedavinin çocuk yaş grubunda yaşa göre yapılmasını önermekte ve çocuklarda tedavi ≤5 ve >5 yaş olmak üzere
iki yaş grubuna göre yapılmaktadır (3, 12,13). Beş yaş ve altında
astım kontrolü için ilk tercih edilecek tedavi düşük doz İKS’dir. İlk
tedavi kontrole ulaşmadaki etkinlik için en az 3 ay verilmelidir. Bu
sürenin sonunda düşük doz inhale glukokortikosteroidle semptomlar kontrol altına alınamıyor ve hasta ilacı uygun teknikte kullanabiliyorsa inhale glukokortikosteroid dozu iki katına çıkartılır.
Beş yaş üstü ve adolesanlar içinse basamaklı astım tedavisi
uygulanır (Tablo 4). İlaç kullanmayan persistan astımlı hastalarda
tedaviye basamak 2’den başlanırken, ilk değerlendirmede semptomlar kontrolsüz astımı düşündürürse tedaviye basamak 3’den
başlanmalıdır (3).
Basamak 1: Nadiren semptomları olan (haftada iki veya daha
az öksürük, hırıltı, dispne olması veya gece semptomunun ayda
birden az olması ) ve bu semptomları birkaç saat içinde geçen
hastalara önerilir. Epizodlar arasında hasta asemptomatik olmalı, akciğer fonksiyonu normal olmalı ve gece uyanmaları olmamalıdır. Hastaların çoğuna ihtiyaç duyulması halinde kısa etkili
β2-agonistler önerilir (3). Bu basamak intermitan astım olara da
tanımlanmaktadır (13).
Basamak 2: Başlangıç kontrol tedavisi olarak ilk tercih edilmesi gereken düşük doz inhale kortikosteroidlerdir. Bu basamak
persistan astım tedavisinin ilk basamağıdır. Bu basamakta diğer
tedavi alternatifi LTRA’dır. Persistan astımda ilaç günlük olarak
alınmalı, etkili olmalı ve yan etkileri bulunmamalıdır (3,13).
İKS’lerin astım tedavisindeki yeri üzerine yapılan derlemede
2801 katılımcı üzerinde yapılan 43 çalışma değerlendirilmiştir.
Tablo 3. Üç buçuk yaşından büyük çocuklar için inhale kortikosteroid dozları
İLAÇ
DÜŞÜK DOZ (μg)
ORTA DOZ (μg)
YÜKSEK DOZ (μg)
Beklometazon dipropionat
100-200
>200-400
>400
Budesonid
100-200
>200-400
>400
Budesonid-Neb
250-500
>500-1000
>1000
Siklosonid
80-160
>160-320
>320
Flunisolid
500-750
>750-1250
>1250
Flutikazon propionat
100-200
>200-500
>500
Mometazon furoat
100
≥200
≥400
Triamsinolon asetonid
400-800
>800-1200
>1200
Tablo 4- Beş yaş üstü ve adolesanlarda tedavi basamakları
Basamak 1
Basamak 2
Basamak 3
Basamak 4
Basamak 5
Hasta eğitimi ve çevre kontrolü
Gerektiğinde β2 agonist
Gerektiğinde β2 agonist
Kontrol edici ilaç
seçenekler
Birini seç
Birini seç
Ekle
Ekle
Düşük doz İKS
Düşük doz IKS + uzun etkili
β2-agonist
Orta-yüksek doz IKS+ uzun etkili
β2 agonist
Oral steroid
LTRA
Orta-yüksek doz İKS
LTRA
Anti-IgE
Düşük doz İKS
+ LTRA
Teofilin
Düşük doz İKS
+ Teofilin
40
Hafif-orta astımda budezonid tedavisi plasebo ile karşılaştırıldığında, FEV1’i, sabah ve akşam PEF değerlerini düzelttiği gösterilmiştir. Astım atak sıklığını ve prednizolon kullanım sıklığını
azaltırken, ses kısıklığı ve oral kandidiazis açısından riski arttırmamıştır. Bu derlemede kronik astımda yaş ve astımın ağırlığı
göz önünde bulundurulmaksızın düşük-orta dozda budesonid
tedavisi önerilmektedir (14). 16160 hasta üzerinde yapılan 86
çalışmanın değerlendirildiği başka bir derlemede hafif-orta astımda flutikazon propiyonat plasebo ile karşılaştırıldığında düşük
ve yüksek tüm dozlarda (100-1000 mcg/gün) FEV1, sabah PEF,
semptom skorları, kurtarıcı β2-agonist ve oral kortikosteroid kullanımı üzerinde etkili bulunmuştur (15). GINA’da düzenli İKS kullanımının aralıklı İKS kullanımına göre etkili olduğu, astımın seyri
değiştirilemese de astımın kontrolü sağlandığı ve atak sıklığının
azaltıldığı belirtilmiştir (3).
Persistan astımda LTRA’nın kullanımıyla ilgili yapılan başka
bir derlemede 27 çalışma değerlendirmeye alınmış. Hafif persistan astımda LTRA kullanan hastalarda İKS’e göre oral kortikosteroid kullanılmasını gerektiren astım atağı sıklığı %65 daha
yüksek iken, orta persistan astımda da İKS LTRA’lara göre 2.15
kat daha etkili saptanmıştır (16). GINA’da LTRA’ların güvenilir
ilaçlar olmalarına rağmen sadece küçük bir grup hastada daha
etkili olması nedeni ile bu ilaçlar alternatif tedavi seçeneği olarak
kullanılması gerektiği bildirilmiştir (3). İnhale sodyum kromoglikat ile ilgili 1026 kişi üzerinde yapılan 26 çalışmanın derlendiği
çalışmada astımda etkinliğini gösteren yeterli düzeyde kanıt bulunmamıştır (17).
Basamak 3: Bu basamakta ilk seçenek olarak düşük doz inhale glukokortikosteroid ile uzun etkili β2-agonist kombinasyonu
önerilir. Yapılan bir çalışmada uzun etkili β2-agonistlerin glukokortikosteroid reseptörünü stimüle ettiği, nukleusa translokasyonunu sağladığı, kortikosteroid ilişkili gen transkripsiyonunu arttırdığı saptanmıştır. Uzun etkili β2-agonist -İKS kombinasyonlarının,
sinerjistik etki göstererek havayolu epitelindeki submukozal miyofibroblast proliferasyonunu engellediği düşünülmektedir (18).
Rehberlerde uzun etkili β2-agonist ve İKS kombinasyonuyla ilgili
olarak oral KS kullanımını gerektiren astım ataklarının sıklığında
azalma, akciğer fonksiyonlarında ve semptomlarda düzelme, yaşam kalitesinde artma görüldüğü belirtilmiştir (Tablo 5) (3,13,19).
Beş çalışmanın değerlendirildiği 5378 erişkinde yapılan bir
çalışmada tek başına İKS kullananlar ile kombinasyon tedavisi
alanlar karşılaştırılmış persistan astımın idame tedavisinde formeterol-budesonid kombinasyon tedavisinin düzenli olarak kullanılması ile astım alevlenme sıklığında ve oral KS kullanımında
belirgin azalma görülmüştür (20). Başka bir derlemede 42333
kişide yapılan toplam 67 çalışmada uzun etkili β2-agonist eklenerek bazal tedavi ile arasındaki fark karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada uzun etkili β2-agonist eklenmesiyle gece ve gündüz astım
semptomlarında azalma, daha iyi spirometrik değerler, daha iyi
yaşam kalitesi skorları görülmüştür. Aynı çalışmada 12 yaş altındaki çocuklarda da solunum testlerinde düzelme ve semptomlarda azalma görülmüştür (21). Ancak aynı raporda bahsedilen
çalışmalardan birinde 12 yaş ve üzerinde uzun etkili β2-agonist
ilaçlardan salmetorolün güvenliliği ile ilgili 26355 kişide yapılan
çalışmada tek başına salmeterol kullanımı sonrasında astıma
bağlı ölüm oranının 4.37 kat arttığı gösterilmiştir (22). Başka bir
çalışmada salmeterol kullanımının salbutamol kullanımına göre
astıma bağlı ölüm oranını 3 kat arttırdığı gösterilmiştir (23). Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi’nin 2010 yılında yaptığı açıklamada
uzun etkili β2-agonist ve İKS ile kombinasyonları uygun dozda
kullanıldığında yararı yan etkilerine göre çok daha fazla görünmesine rağmen, bu ilaçlar astımı İKS ile yeteri kadar kontrol edilemeyen hastalar için saklanması gerektiği bildirilmiştir.
Basamak 4: İlk tercih orta-yüksek doz İKS ile uzun etkili β2agonist kombinasyonudur. Bu konuda 15155 katılımcının olduğu
48 çalışma ile yapılan bir derlemede 400 μg beklametazon+uzun
etkili β2 agonist ile 1000 μg beklametazon ve eşdeğeri arasındaki etkinlik farkı karşılaştırılmış, erişkinlerde İKS ve uzun etkili
β2-agonist alanlarda yüksek doz İKS’ye göre azsa olsa sistemik
steroid ihtiyacı olan atak sıklığında, semptom sıklığında ve kur-
Tablo 5. Astımda kombine tedaviler
Formulasyon
İnhaler cihazlar
Uygun dozlar (mcg)
İKS/Uzun etkili beta
agonist
İnhalasyon/gün
Terapötik kullanım
Flutikazon propionat/salmetorol
Kuru toz inhaler
100/50
250/50
500/50
1 inhalasyonx2
Kontrol edici
Flutikazon propionat/salmetorol
Basınçlı ölçülü doz
inhaler(süspansiyon)
50/25
125/25
250/25
2 inhalasyonx2
Kontrol edici
Budesonid/formeterol
Kuru toz inhaler
80/4.5
160/4.5
320/9
1-2 inhalasyonx2
Kontrol edici ve
rahatlatıcı
Budesonid/formeterol
inhaler(süspansiyon)
80/4.5
160/4.5
2 inhalasyonx2
Kontrol edici
Beklametazon/formeterol
inhaler(süspansiyon
100/6
1-2 inhalasyonx2
Kontrol edici
Mometozon/formoterol
inhaler(süspansiyon
100/5
200/5
2 inhalasyonx2
Kontrol edici
41
tarıcı ilaç kullanma sıklığında azalma, solunum fonksiyonlarında
düzelme bunmuştur (24). Aynı çalışmada 12 yaş altı çocuklarda
üç çalışma değerlendirilmiş ve oral KS kullanımını gerektiren astım ataklarında ve astım nedeni ile hastaneye yatışta artış görülmüştür (24).
Basamak 5: Kontrol edici tedavilere oral glukokortikosteroid eklenmesi önerilir. Ciddi yan etkilere neden olabildiği için sadece basamak 4’deki ilaçlarla kontrol altına alınamayan ve sık
alevlenmelere ve ciddi aktivite kısıtlamalarına neden olan astım
tedavisinde kullanılmalıdır (3). Diğer bir alternatif tedavi anti-IgE
(omalizumab)eklenmesidir. Omalizumab tedavisine yönelik 8
çalışmanın meta-analizinde astım alevlenme sıklığında azalma
, KS kullanımında azalma görülmüştür. Omalizumabın etkinliği
hastanın yaşından, tedavinin süresinden, astımın ağırlığından
bağımsız olarak değerlendirilmiştir. Hipersensitivite reaksiyonları,
kardiovasküler etkiler ve malignite sıklığında bir artış saptanmamıştır (25).
Kontrol edici tedavilerin çoğunda iyileşme tedaviye başlandıktan sonra günler içinde başlar. Fakat tam düzelme genellikle
3 veya 4 ay sonra olur. Astım kontrolü sağlandığında eğer hasta
sadece orta-yüksek doz İKS kullanıyorsa üç aylık aralarla %50
doz azaltımı yapılabilir. Eğer astım İKS ve uzun etkili β2-agonist
kombinasyonuyla tedavi ediliyorsa tercih edilen yaklaşım İKS dozunu %50 azaltırken uzun etkili β2-agoniste devam etmektir. Bu
şekilde kontrol sağlanırsa İKS dozu düşük doza inildikten sonra
uzun etkili β2-agonist kesilmelidir. Astım kontrolü İKS-uzun etkili
β2-agonist kombinasyonundan farklıysa İKS’nin düşük dozuna
ulaşılıncaya kadar azaltılmalı ve sonrasında kombinasyon teda-
visi kesilmelidir. Kontrol edici tedavinin en düşük dozuyla kontrol
sağlanmış ve bir yıldır semptom yoksa tedavi kesileblir (3).
Hastalar düzenli aralıklarla takip edilirken semptomlarda artma olduğunda tedavi yeniden planlanmalı ve gerekirse bir üst basamağa geçilmelidir. Üst basamağa geçmeden önce Tablo 6’da
belirtilen durumlar gözden geçirilmelidir (3).
Tablo 6. Kontrol edilemeyen astımda dikkat edilecek durumlar
•
Astım tanısının doğruluğunu gözden geçirilmeli (Ayırıcı tanıda
kronik obstrüktif akciğer hastalığı, vokal kord disfonksiyonu )
•
Tedaviye uyum değerlendirilmeli (ilaçların ve inhalerlerin yanlış
ve yetersiz dozda kullanımı)
•
Sigara maruziyeti sorulmalı (adolesanda sigara içimi
sorgulanmalı ve gerekirse sigara bıraktırma programlarına
yönlendirilmelidir)
•
Astımı alevlendirebilecek durumlar sorgulanmalıdır (kronik
sinüzit, gastroözefageal reflü, obesite, obstrüktif uyku apnesi,
psikiyatrik bozukluklar)
Çocukluk çağı astımının anlaşılmasındaki gelişmelere ve yönetimiyle ilgili oluşturulan ayrıntılı rehberlere rağmen tüm dünyada astım kontrolü yeterince sağlanamamaktadır. Astım prevalansının artmasıyla astıma bağlı hastane yatışları ve acil servis
başvuruları da önemli derecede artmıştır (26). Astımla ilgili ana
prensiplerin yaygınlaşması ve ulaşılabilirliğinin artması, kanıta
dayalı rehberlerin geliştirilmesi, altta yatan patofizyolojinin anlaşılması ile astımlı çocukların yaşam kalitesi artacaktır.
KAYNAKLAR
1. Kupczyk M, Haahtela T, Cruz AA, Kuna P. Reduction of asthma burden
is possible through National Asthma Plans. Allergy 2010;65:415–419.
9. Lötvall J.The long and short of β-agonists. Pulmonary Pharmacology &
Therapeutics 2002; 15: 497-501.
2. GINA Report (2008) Global strategy for asthma management and prevention (updated).
10. Diamant Z, Mantzouranis E, Bjermer L.Montelukast in the treatment of
asthma and beyond.Expert Rev.Clin. Immunol. 2009; 5(6):639-658.
3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2011
11. Fick RB Jr. Anti-IgE as novel therapy for the treatment of asthma. Curr
Opin Pulm Med. 1999;5(1):76.
4. Dolovich MB, Ahrens RC, Hess DR, et al. Device selection and outcomes of aerosol therapy. Evidence-based guidelines:American College of Chest Physicians/American College of Asthma, Allergy, and Immunology. Chest 2005;127: 335–371.
12. Global Strategy for the Diagnosis and Management of Asthma in Children 5 Years and Younger. Global Initiative for Asthma (GINA), 2009.
5. Pedersen S. Inhalers and nebulizers: which to choose and why. Respir
Med 1996; 90: 69–77.
13. Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management
of Asthma. National Asthma Education and Prevention Program, Third
Expert Panel on the Diagnosis and Management of Asthma. Bethesda,
MD, USA: National Heart, Lung, andBlood Institute (US), 2007.
6. Patel M, Thomson NC.(R)-salbutamol in the treatment of asthma
and chronic obstructive airway disease.Expert. Opin.Pharmacother.
2011;12(7).1133-1141.
14. Adams NP, Bestall JC, Jones P. Budesonide versus placebo for chronic
asthma in children and adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 1999, Issue 4.
7. Rodrigo GJ, Castro-Rodriguez JA. Anticholinergics in the treatment of
children and adults with acute asthma: a systematic review with metaanalysis. Thorax 2005;60(9):740.
15. Adams NP, Bestall JC, Lasserson TJ, Jones P, Cates CJ. Fluticasone
versus placebo for chronic asthma in adults and children.Cochrane Database of Systematic Reviews 2008, Issue 4.
8. Stoloff SW, Kelly HW.Update on the use of inhaled corticısteroids in asthma.Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2011;11:337344.
16. Chauhan BF, Ducharme FM. Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic
asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 5.
42
17. van der Wouden JC, Tasche MJA, Bernsen RMD, Uijen JHJM, de Jongste JC, Ducharme FM. Sodium cromoglycate for asthma in children.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3.
18. Shamsah Kazani, Michael E. Wechsler, Elliot Israel, The role of pharmacogenomics in improving the management of asthma. Journal of Allergy
and Clinical Immunology. 2010;125: 295-302.
19. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA), 2010.
20. Cates CJ, Lasserson TJ. Combination formoterol and budesonide as
maintenance and reliever Database of Systematic Reviews 2009, Issue 2.
21. Walters EH, Gibson PG, Lasserson TJ, Walters JAE. Long-acting beta2agonists for chronic asthma in adults and children where background
therapy contains varied or no inhaled corticosteroid. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007.
22. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM.. The
salmeterol multicenter asthma research trial: a comparison of usual
pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol.Chest 2006; 129(1):15-26.
23. Castle W, Fuller R, Hall J, Palmer J. Serevent nationwide surveillance
study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients
who require regular bronchodilator treatment. BMJ. 1993; 306(6884):
1034–1037.
24. Ducharme FM, Ni Chroinin M, Greenstone I, Lasserson TJ. Addition of
long-acting beta2-agonists to inhaled steroids versus higher dose inhaled steroids in adults and children with persistent asthma. Cochrane
Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4.
25. Gustavo J. Rodrigo, MD, Hugo Neffen, MD, José A. Castro-Rodriguez.
Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab versus placebo as
add on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma.
Chest 2011;139(1):28-35.
26. Moorman JE, Rudd RA, Johnson CA, et al. National Surveillance for
Asthma –United States,1980-2004. MMWR 2007;56:1-53.
43
Sağ Ventrikül Çıkım Yolu Obstrüksiyonu Nedeniyle
Cerrahiye Verilen Multiple Intrakardiyak
A Newborn with Multiple Intacardiac Rhabdomyomas
Undergoing Surgery Due to the Right Ventricular
Outflow Tract Obstruction
Nuh Yılmaz1, Murat Şahin1, Özgür Kızılca1, Tülay Demircan1, Mustafa Kır1, Kıvanç Metin2, Baran Uğurlu2
1
Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
2
Kalp ve Damar Cerrahisi Anabilim Dalı, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, İzmir
Özet
Primer kardiyak tümörler arasında en sık görüleni rabdomyomlardır ve hastaların yarısından fazlası tuberoskleroz ile ilişkilidir.
Bu yazıda intrauterin dönemde tanı konan ve postnatal erken periyotta sağ ventrikül çıkım yolu (RVOT) obstrüksiyonu nedeniyle
cerrahiye verilen bir yenidoğanı sunmayı amaçladık.
Anahtar kelimeler: Kardiyak rabdomyom, tüberoskleroz, obstrüksiyon, yenidoğan, cerrahi.
Abstract
Among primary cardiac tumors the most commons are rhabdomyomas and more than half of the patients with intracardiac rhabdomyomas are also associated with tuberosclerosis.
In this article we present a neonate which were diagnosed intrauterine and who underwent cardiac surgery in early postnatal
period of life because of the right ventricular outflow tract (RVOT) obstruction.
Keywords: Cardiac rhabdomyoma, tuberosclerosis, obstruction, neonate, surgery.
Primer kardiyak tümörler çocukluk çağında oldukça
nadir görülmekte olup insidans yaklaşık % 0,17 olarak
belirtilmiştir. Bu tümörler arasında en sık görüleni rabdomyomlardır ve tüm kardiyak tümörlerin % 45-80’ini
oluştururlar (1).
Rabdomyomlar kalbin tüm bölgelerinde görülebilmekle birlikte sıklıkla ventrikül kaviteleri ve interventriküler septumda yerleşmiş, iyi sınırlı, çok sayıda, kapsülsüz,
gri-beyaz renkli, intramural ve/veya intrakaviter kitleler
olarak karşımıza çıkmaktadır (1). Boyutları bazen san-
timetrelere olaşabilen bu hamartomatöz tümörler benign
özellikte olup hastaların yarısından fazlasına tuberosklerozun eşlik ettiği bilinmektedir (1-2).
İntrakardiyak rabdomiyomların iyi tanımlanmış spontan regresyon özelliklerinden dolayı, asemptomatik hastalarda düzenli aralıklarla izlem yeterlidir ancak, tedaviye
dirençli aritmi ya da hemodinamik olarak anlamlı darlık
oluşturan lezyonlar varlığında cerrahi tek tedavi seçeneği olabilmektedir (3,4).
Yazışma Adresi/Adress for Corrospendence: Dr. Mustafa Kır, Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nevvar ve Salih İşgören Çocuk Hastanesi,
Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, 35340 Balçova/İzmir, Türkiye Tel: +90 232 412 60 01 E-posta: [email protected]
44
Yılmaz ve ark. / Sağ Ventrikül Çıkım Yolu Obstrüksiyonu Nedeniyle Cerrahiye Verilen Multiple Intrakardiyak Rabdomyomlu Bir Yenidoğan
Bu yazıda intrauterin dönemde fetal ekokardiyografi ile intrakardiyak kitle tanısı konan ve doğumu takiben sağ ventrikül çıkım
yolunda (RVOT) önemli darlık oluşturması nedeniyle erken postnatal dönemde acil ve başarılı olarak cerrahi yolla tedavi edilen
bir yenidoğanı sunmayı amaçladık.
Olgu
Kırkbir yaşındaki annenin 3.gebeliğinden, fetal ekokardiyogafi ile intrakardiyak kitle tanısı konan ve 37 haftalıkken C/S ile
2000 gr olarak doğan olgunun, doğumu takiben ilk gün içinde
beslenme problemi ve kusma nedeniyle sepsis düşünülerek D.
Devlet hastanesinden 3. basamak eğitim araştırma hastanesi
yenidoğan yoğun bakım ünitesine nakledildiği, yenidoğan yoğun
bakım ünitesinde sepsis tanısına yönelik gerekli kültürler alınarak hastaya ikili antibiyotik tedavi başlandığı, klinik ve laboratuar
bulguları ile sepsis tanısı ekarte edilinceye kadar antibiyoterapiye
devam edildiği anlaşıldı. İzlemde bir kaç kez entübasyon gerektirmeyen apneik epizodlar gösteren hastanın 3. gün yapılan ekokardiyografik incelemesinde, en büyüğü RVOT’ta belirgin obstruksiyona neden olan multiple intrakardiyak kitleler saptandığı
öğrenildi. Apne atakları kontrol altına alınan klinik ve laboratuar
bulgular ile sepsis tanısından uzaklaşılan hasta cerrahi tedavi
amacıyla hastanemiz kalp damar cerrahisi bölümüne nakil alındı. Hastanemize kabulünde bebeğin hafif siyanotik görünümde,
huzursuz, burun kanadı solunumu ile birlikte subkostal ve interkostal çekilmelerinin mevcut olduğu gözlendi. Transkütan pulseoksimetri ile oksijen satürasyonu oda havasında %88-90 olarak
Resim 1: Eko’da kitlenin parasternal kısa eksendeki
görünümü.
Resim 3: İntrakardiyak rabdomyomların postoperatif
görünümü
saptandı. Kardiyak muayenede kalp hızı 150/dk idi ve tüm göğüs
alanlarında işitilebilmekle birlikte özellikle sol parasternal kenarda daha iyi duyulan ve sırta yayılımı olan 4/6 dereceden sistolik
ejeksiyon üfürümü mevcuttu. Kan basıncı, periferik nabızlar ve
diğer sistem muayeneleri normal olarak değerlendirildi. Ekokardiyografide sağ ventrikül içine yayılmış çok sayıda irili ufaklı hiperekojen kitleler görüldü. Sağ ventrikül çıkım yolunda yerleşmiş
olan ve boyutları 2 cm’e ulaşan en büyük kitlenin Doppler EKO
ölçümünde pik sistolik 90 mmHg’a ulaşan gradient ile belirgin
obstrüksiyona neden olduğu anlaşılarak hasta mevcut klinik bulgular eşliğinde rabdomyom ve tuberoskleroz asosiasyonu ön tanısı ile acil olarak cerrahiye verildi (Resim 1). Median sternotomi
ile süperior, inferior kaval ve aortik kanülasyonlar yapılarak kardiyopulmoner by-pass ve kardiyopleji eşliğinde RVOT insize edildi
(Resim 2). Septumdan köken alan ve RVOT’u belirgin olarak daralttığı görülen en büyügü 1.5x1.5x1 cm boyutlarında birkaç adet
gri-beyaz renkli kitle çıkarıldı (Resim 3). Cerrahiyi takiben yoğun
bakıma alınan hasta 21 günlükken postoperatif 12. günde servis izlemine alındı. Histopatolojik incelemede kitleler rabdomyom
olarak raporlandı ve bu nedenle hasta tuberoskleroz yönünden
araştırıldı. Serebral MRG’de beyaz cevher içinde bilateral subkortikal hamartomatöz lezyonlar, boyutları 1 cm’e ulaşan subependimal noduller, ensefalomalazi ve kortikal displazi alanları ve
buna bağlı geliştiği düşünülen sağ lateral ventriküler genişleme
varlığı dikkat çekiciydi (Resim 4). EEG’de özellikle sağ frontal ve
temporal bölgelerden kaynaklanan keskin dalga deşarjlarının
oluşturduğu anormal serebral bioelektrik aktivite saptandı.
Resim 2: Sağ ventrikül çıkım yolunda belirgin obstrüksiyon
oluşturan kitlenin intraoperatif görünümü.
Resim 4: T1 sinyal ağırlıklı kranial MR’da bilateral subependimal noduller ve hamartomatöz kitleler ile birlikte
sağ paryeto-temporal bölgede ensefalomalazi alanları
izlenmekte.
45
Hasta ayrıca dermatolojik olarak muayene edildi ve sol patellar alanda hipopigmente plağın mevcut olduğu bulundu. Bu klinik
manifestasyonlar eşliğinde tuberoskleroz tanısı konfirme edildi.
Tartışma
Primer intrakardiyak tümörler içinde en sık görüleni rabdomyomlardır ve tüm kardiyak tümörlerin yaklaşık yarısını oluştururlar. İntrauterin hayatta bu kitleler rutin fetal ekokardiyografi sırasında tesadüfen görülebileceği gibi, bu tümörlerle fetal hidrops
nedenine yönelik kardiyak etyoloji araştırması sırasında da karşılaşılabilir. Hastamız rutin fetal ekokardiyografi ile multiple intrakardiyak kitle tanısı almıştı.
Hastalar postnatal dönemde tamamen asemptomatikten,
acil tedavi gerektiren ciddi semptomlara kadar değişen bir klinik
spektrum içinde yer alabilirler (1). Semptomlar kitlelerin sayı, boyut ve lokalizasyonu ile yakından ilişkilidir. Hastamız RVOT’ta
önemli darlık oluşturan kitle nedeniyle gelişen kalp yetmezliği
semptomları ile prezente olmuştur.
Kardiyak rabdomyomlu hastaların yaklaşık yarısında tuberoskleroz tanımlanmıştır (1-2). Hastamızda da tuberoskleroz için
karakteristik bulgulardan ciltte hipopigmente plak, kranial MRG
da subkortikal hamartomlar, subependimal nodüller, ensefalomalazi alanları, EEG’de anormal serebral bioelektrik aktivite
bulguları ile tuberoskleroz tanısı konmuştur. Bu hastalarda tuberosklerozun santral sinir sistemi tutulumuna bağlı ileri infansi
döneminde ortaya çıkabilen epileptik nöbetler önemli sorun teşkil
etmektedir. Hastamızda EEG anomalisi olmasına rağmen henüz
tanımlanmış bir nöbet epizodu bulunmamakla birlikte mevcut
bulgular ve potansiyel riskler açısından hasta pediatrik nöroloji
bölümünün takibindedir.
Kardiyak rabdomyomların doğal seyri iyi tanımlanmış olup
özellikle 4 yaş altı çocuklarda komplet regresyon oranının yüksek
olduğu bu yaşın üstündekilerde oranın gittikçe düştüğü bildirilmektedir (5). Ayrıca cerrahi tedavinin mortalite oranı % 5 olarak
bildirilmiştir (6). Bu durum cerrahi tedavi seçeneğinin ancak hemodinamik instabilite veya dirençli aritmi varlığında uygulanmasını gerekli kılmaktadır (4).
Fetal hayatta asemptomatik olsa bile intrakardiyak kitle tanısı
konan hastaların postnatal erken dönemde ciddi kalp yetmezliği
semptomları ile prezente olabileceği ve erken tedavi imkanlarının
hayat kurtarıcı önemi göz önüne alınarak bu gibi riskli vakalarda
doğumun 3. basamak hastanelerde yapılmasının olası komplikasyonlara müdahele süresini kısaltması açısından önemli olduğunu düşünmekteyiz. Hastamızda kardiyak rabdomyomun boyut
ve lokalizasyonu nedeniyle yapmış olduğu obstrüktif kardiyopati
acil olarak ve başarılı bir şekilde cerrahi yolla tedavi edilmiştir.
KAYNAKLAR
1. Marx GR, Moran AM. Heart disease in infants, children and adolescents, 6th ed. Philadelphia. PA: Lippincot Williams and Wilkins: 2000.
p. 1432-45
2. C.P.H. Ibrahim, P. Thakker, P.A. Miller, D. Baron. Cardiac rhabdomyoma
presenting as left ventricular outflow tract obstruction in a neonate. Interactive Cardiovasc. and Thoracic Surgery (2) 2003 572–574.
3. Narendra R. Dereddy,1 Suvro S. Sett,2 Usha Krishnan. Resection of
ventricular rhabdomyomas in infants presenting with cardiac failure.
Cardiology in the Young 2008;18:635-637
46
4. Park M.K, Cardiac Tumors. Pediatric cardiology for practitioners 5th
ed.Elsevier.2008 402-405
5. Bosi G, Lintermans JP, Pellegrino PA, Svaluto-Moreolo G, Vliers A.The
natural history of cardiac rhabdomyoma with and without tuberous sclerosis. Acta Paediatr 1996 Aug;85(8):928–31.
6. Takach TJ, Reul GJ, Ott DA, Cooley DA. Primary cardiac tumors in
infants and children: immediate and long term operative results. Ann
Thorac Surg 1996 Aug;62(2):559–64.

Puader Dergileri 1.Sayı - Pediatri Uzmanlık Akademisi Derneği

Transkript

Benzer belgeler

Uykusuzluk - Pozitif Manevra

uyku ve uykuda geçen yıllar üzerine

Uyuduğumuz zaman, beynimiz o gün gerçekleşen olayları kendi

05:00 saatleri arasında salgıla

2016 Mart

UYKUSUZ HER GECE... Anadolu Sağlık Merkezi Nöroloji Uzmanları

Güvenli Uyku - Ana yönergeler

Doret Habib

Bölüm Hakkında Detaylı Bilgi Almak İçin Tıklayınız.