14- O-Bir K\375z \307ocu\360unda Herediter Multipl

ARAÞTIRMALAR
OLGU
SUNUMU(Case
(Research
Reports)
Reports)
Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl
Egzositozisin Ciddi Formu
Serious Form Of Hereditary Multiple Exostoses In a Female Child
Nadide Melike Sav
M.D.
Department of Pediatrics
Erciyes University
[email protected]
Mustafa Kendirci
Prof., M.D.
Department of Pediatrics
Erciyes University
[email protected]
Özet
Herediter multipl ekzostoz vücudun özellikle uzun kemiklerinde ortaya çýkan anormal kemik
yapýmý ile karakterize otozomal dominant bir hastalýktýr. Basýya baðlý lokal semptom ve
bulgularla büyüme geriliðine yol açabilir. Diz aðrýsý nedeni ile baþvuran 12 yaþýndaki kýz
olgunun vücudunun farklý bölgelerinde anormal kemik oluþumu tespit edildi. Bu lezyonlar
palpasyonla aðrýsýzdý. Olguda büyüme geriliði yoktu, ancak kondrom sayýsýnýn çok olmasý
hastalýðýn ciddi formunun varlýðýný düþündürdü. Lezyonlarýn malignleþme olasýlýðý ve aþýrý
büyüyen kemiklerin ciddi semptomlara yol açmasý nedeni ile hasta takip programýna alýndý.
Anahtar Kelimeler: Çoklu Herediter Egzositoz; Osteokondrom.
Türkan Ýkizceli
M.D.
Department of Radiology
Erciyes University
Fatih Kardaþ
Specialist, M.D.
Department of Pediatrics
Erciyes University
Ali Yýkýlmaz
Specialist, M.D.
Department of Radiology
Erciyes University
Sibel Yel
M.D.
Department of Pediatrics
Erciyes University
Submitted
Revised
Accepted
: March 03, 2009
: August 19, 2009
: December 13, 2010
Abstract
Hereditary multiple exostosis is an autosomal dominant disease with abnormal bone formation
especially at the long bones. Because of its local symptoms caused by compression, growth
retardation can be seen in this disease. We presented a 12-year-old girl with knee pain due
to abnormal bone formations in different parts of the body. Palpation of the lesions wasn’t
painful. There was no growth retardation but the presence of many chondromas led us to
contemplate that this was serious form of the disease. Because of the risk of malignant
differentiation and serious symptoms, the patient was not referred to the follow-up program
Key Words: Exostoses, Multiple Hereditary, Osteochondromatosis.
Corresponding Author:
Dr.Nadide Melike Sav
Düzce Atatürk Devlet Hastanesi
Pediatri Kliniði
Düzce- Turkey
Phone
e-mail
: +90 - 3805291300
: [email protected]
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082
077
Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl Egzositozisin Ciddi Formu
Giriþ
Herediter multipl ekzostoz (HME) çok sayýda
osteokondromlarýn varlýðý ile karakterize, otozomal
dominant geçiþli, farklý fenotipik bulgularla karþýmýza
çýkabilen bir hastalýktýr. Ýnsidansý 1/50.000’dir (1).
Poliostotik perifizyal osteokondromlar, özellikle alt
ekstremitelerde (kalça, diz, bacak), humerus ve ön kolda
oluþur. Temel defekt bozulmuþ enkondral kemik oluþumu
ve enkondral kemikleþmenin olduðu jukstaepifizyal
bölgelerde çok sayýda benign aþýrý kemik (ekzostoz veya
osteokondrom) büyümesidir (2). Büyüme geriliðine, aðrýlý
lokal semptomlara, damar, tendon, sinir basýlarýna, eklem
hareketlerinde kýsýtlýlýða ve nörolojik bulgulara neden
olabilir.
Olgu
On iki yaþýnda kýz, 10 gündür devam eden diz aðrýsý
nedeni ile baþvurdu. Aðrýsýnýn özellikle uzun yol
yürüdüðünde ortaya çýktýðý, dizinde kýzarýklýk ve ýsý artýþý
olmadýðý, yaklaþýk 3 yýldan beri vücudunun deðiþik
Resim 1. Her iki dizde anormal kemik büyümeleri.
078
bölgelerinde þiþliklerin oluþtuðu öðrenildi. Özgeçmiþinde
özellik yoktu. Soy geçmiþinde annesinde, dayýsýnda ve
dayýsýnýn çocuklarýnda da benzer þiþliklerin olduðu
öðrenildi. Fizik muayenesinde vücut aðýrlýðý 39 kg (1025 persentil), boyu 150 cm (25-50 persentil) idi.
Vücudunun çeþitli yerlerinde toplam 17 adet, boyutlarý
0.5x0.5cm ile 3x3cm arasýnda deðiþen sert, hareketsiz,
basmakla aðrýsýz kitleler saptandý (Resim 1-9). Diðer
sistem bulgularý doðaldý. Tam kan sayýmý ve rutin
biyokimyasýnda anormal bulgu yoktu. Sedimantasyon
11mm/ saat idi. Radyolojik incelemede her iki humerus
proksimal meta-diafizinde osteokondromlar ve hipertrofik
yeni kemik oluþumlarý ile uyumlu kemik deðiþiklikleri
izlendi. Ayrýca tüm uzun kemiklerin proksimal ve distal
kesimlerinde osteokondromatoz ile uyumlu kemik
deðiþiklikleri vardý. Vertebral kolon grafisi normal olan
hastanýn sað hemitoraks üst zonda kotlardan kaynaklanan
osteokondrom ile uyumlu görünümler dikkati çekmekte
idi.
Resim 2. Her iki distal femur, proksimal tibia ve fibulada
kemik korteks ile devamlýlýðý olan, egzofitik uzanýmlý,
pedinküllü litik ekspansil lezyonlar ve spur oluþumlarý
(Diz eklemine komþu femur, tibia ve fibulada epifizler
korunmuþtur.)
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082
Nadide Melike Sav, Mustafa Kendirci, Türkan Ýkizceli, Fatih Kardaþ, Ali Yýkýlmaz, Sibel Yel
Resim 3. Sol kol humerus proksimalindeki kemik çýkýntýsý.
Resim 4. Her iki humerus proksimal metafisiodiafizer
bölgede kemik korteks ile devamlýlýðý olan egzofitik
uzanýmlý litik ekspansil kemik spurlar
Resim 5. Sol el bileðinde kemik çýkýntýsý.
Resim 6. Distal radius ve ulnada ekspansiyon yapan litik
lezyonlar. Bilateral radius ve ulnada lateral açýlanma,
karpal açýda azalma (Madelung deformitesi). Metakarpal
kemikler ve falankslarda ekleme komþu alanlarda
deformiteye neden olmayan radyolusen lezyonlar
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082
079
Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl Egzositozisin Ciddi Formu
Resim 7. Sað üçüncü falanksta kemik çýkýntýsý
Resim 8. Metakarpal kemikler ve falankslarda ekleme
komþu alanlarda deformiteye neden olmayan radyolusen
lezyonlar. Distal radius ve ulnada ekspansiyon yapan litik
lezyonlar. Bilateral radius ve ulnada lateral açýlanma,
karpal açýda azalma (Madelung deformitesi).
belirtilmektedir (4). Genetik olarak heterojen bir hastalýktýr.
Kromozom 8q23-q24’de EXT1, kromozom 11p11-p12‘de
EXT2, kromozom 19’un kýsa kolu üzerinde EXT3 olmak
üzere 3 gen lokusu tanýmlanmýþtýr. EXT1 ve EXT2,
HME’li ailelerde iki major hastalýk lokusu iken, EXT3
minor bir hastalýk lokusudur (5). Farklý toplumlarda
hastalýðýn genetik spektrumu farklý olup, ailelerde yapýlan
mutasyon analizi çalýþmalarý genetik danýþmaya ve prenatal
tanýya imkan tanýmaktadýr.
Resim 9. Her iki proksimal femurda ve sol iliak eminenste
ekzofitik uzaným gösteren lobüle konturlu litik ekspansil
lezyonlar ve spur oluþumlarý (Her iki proksimal femur
epifizi korunmuþtur).
Tartýþma
HME multipl, benign kartilaj kaplý tümörlerin
(osteokondrom veya ekzostoz) varlýðý ile karakterize bir
hastalýktýr. Kalýtýmý otozomal dominanttýr. Kýzlarda
inkomplet penetrans olabilir (3). HME bir kemik displazisi
olarak tanýmlanýrken, exocytosis (EXT) ailesi tümör
supressör genlerin tanýmlanmasýyla ailevi geçiþli neoplastik
bir hastalýk olarak deðerlendirmenin daha uygun olduðu
080
HME’de çeþitli mutasyonlar tanýmlanmasýna karþýn, aile
içi ve aileler arasý klinik deðiþkenliðin nedeni tam olarak
açýklýða kavuþmamýþtýr. EXT1 mutasyonuna sahip grupta
hastalýðýn daha ciddi seyrettiði, çok sayýda ekzostozun
görüldüðü, vertebralarda yerleþimin daha çok olduðu ve
ekzostozlarda dejenerasyonlara baðlý daha sýk
kondrosarkom görüldüðü belirtilmiþtir. Ayrýca bu vakalarýn
boylarýnýn da kýsa olduðu ifade edilmiþtir (6). Hastalýðýn
ciddiyeti ebeveynlerde hafif fenotipten (1-2 ekzostoz),
çocuklarda ciddi forma (17-30 ekzostoz) kadar deðiþebilir.
Düzenleyici genlerdeki polimorfizm veya mutasyonlarýn
fenotipi belirleyici olduðu düþünülmektedir (7). Hastalýðýn
penetrasyonu % 96-100 olarak bildirilmektedir (8).
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082
Nadide Melike Sav, Mustafa Kendirci, Türkan Ýkizceli, Fatih Kardaþ, Ali Yýkýlmaz, Sibel Yel
Osteokondromlar kýkýrdak kaplý ekzostozlar olup sýk
görülen pediatrik tümörlerdir. Bu lezyonlar genellikle
doðumda yoktur, 2-10 yaþlarý arasýnda klinik ve radyolojik
olarak belirgin hale gelirler. Kafa kemikleri hariç hemen
her kemikte oluþabilen osteokondromlar büyüme süresince
büyür, komplike olmayan lezyonlar genellikle büyüme
plaðýnýn kapanmasýndan sonra büyüme göstermezler.
Çoðu zaman iki taraflý daðýlým gösterirler ancak tek taraflý
daðýlýmýn hakim olduðu olgular da tanýmlanmýþtýr (9). En
sýk yerleþim yerleri; dizler, kol, kalça, sýrt, kaburgalar, el
ve ayak bilekleri, dirsek, eller, ayaklar ve pelvistir (10).
Ekzostozlarýn sayýsý hastadan hastaya hatta ayný aile
üyelerinde bile deðiþir. Sayýlarý birkaç tane olabileceði
gibi binlerce de olabilir. Morfolojik olarak osteokondromlar
saplý, sapsýz veya kalsifiye olabilir. Benign lezyonlar
olmasýna raðmen sýk olarak ilerleyici iskelet bozukluklarýna
yol açabilir ve klinik semptomlara neden olabilirler.
Osteokondromlarýn büyümesi perikondrium çevresinde
defekte yol açar. Bu, Ranvier çemberi olarak adlandýrýlýr
ve epifiz plaðýný kaplar. Bu perikondrial defekt kýkýrdaðýn
yanlara büyümesine izin verir ve büyüme plaðýna 90
derece açýyla baðlanarak osteokondromun tipik
görünümünü oluþturur. Bu osteokondromlar büyüme
geriliðine, aðrýlý lokal semptomlara, damar, tendon ve
sinir basýlarýna, eklem hareketlerinde kýsýtlýlýða ve nörolojik
bulgulara neden olabilir. Diz ve ayak bileðinde valgus
deformitesi, el bileðinde ulnar deviasyonla radiusun
eðilmesi, radiokapitellar eklemin subluksasyonu, pektoral
ve pelvik kuþakta asimetri oluþabilir. Literatürde ekzostozu
ondan fazla olan vakalarda geliþen komplikasyonlara
baðlý olarak cerrahi müdahaleye ihtiyaç görüldüðü
bildirilmiþtir (11).
genellikle 25-30 yaþlarý arasýnda olup yirmi yaþ öncesi
malign dönüþüm nadirdir (2).
Hastalarda büyüme geriliði iskelet displazisinden daha
ziyade, geniþlemiþ osteokondromlarýn lokal etkilerine
baðlýdýr. Osteokondromlarýn hacmi ile kemik uzunluðu
arasýnda ters bir iliþki bulunmuþtur (4).
Geleneksel radyografi tanýyý doðrulamak ve hastalýðýn
ciddiyeti ve geliþimini belirlemek için yeterli olmasýna
raðmen, semptomatik lezyonlar ve komplikasyonlarý
belirlemek için seçilecek yöntem Manyetik Rezonans
(MR) görüntülemedir (2).
Bu yazýda tartýþýlan olgunun bulgularý deðerlendirildiðinde
çok sayýda ekzostozun olmasý hastalýðýn ciddi formda
olduðunun kanýtýydý. Annesinde de en büyüðü 5x5cm
boyutlarýnda çok sayýda osteokondrom varlýðýnýn
saptanmasý ailesinde de hastalýðýn ciddi formda olduðunu
göstermektedir. Lezyonlarýn komplike olmamasý nedeniyle
bu vakada taný radyolojik olarak konuldu ve MR
incelemesine gerek duyulmadý. Ayrýca bu vakanýn
teþhisinde yaralý olabilecek bir yöntem olan genetik
çalýþma Türkiye’de yapýlamadýðýndan vaka bu yönüyle
incelenememiþtir. Bu vaka sunumu ile ender rastlanan bu
hastalýkta büyüme boyunca yakýn takibinin gerekli olduðu
vurgulanmak istendi.
Osteokondromlar direkt dýþarýdan basýya baðlý bitiþik
kemiði deforme edebilir ve bu özellikle bacak ve ön kol
gibi çift kemik bulunan yerlerde daha belirgindir. Özellikle
distal femur gibi travmaya açýk bölgelerdeki büyük saplý
osteokondromlarýn tabanýnda kýrýk oluþabilir. Lezyonlarda
bursa oluþumu da sýk görülen komplikasyonlardandýr.
Osteokondromlar % 3-5 oranýnda malign transformasyon
gösterebilir (12). Kromozom 8 ve 11’de heterozigositenin
kaybý malign dönüþümle baðlantýlý iken, kromozom 19
için bu fenomen tanýmlanmamýþtýr (13). Karþýlaþýlan en
sýk tümör kondrosarkom olup osteosarkom nadir olarak
bildirilmiþtir (14). Klinik olarak lokal aðrý veya iskelet
olgunlaþmasý sonrasý lezyonun ortaya çýkmasý malign
deðiþim olasýlýðýný akla getirmektedir. Pelvis, kalça ve
omuz gibi bölgelerde yerleþen osteokondromlar malign
deðiþime çok daha fazla eðilimlidir. Malign dönüþüm
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082
081
Bir Kýz Çocuðunda Herediter Multipl Egzositozisin Ciddi Formu
Kaynaklar
1.Pannier S, Legeai-Mallet L. Hereditary multiple
exostoses and enchondromatosis. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2008; 22:45-54.
11.Jäger M, Westhoff B, Portier S, et al. Clinical outcome
and genotype in patients with hereditary multiple exostoses.
J Orthop Res. 2007; 25:1541-1551.
2.Vanhoenacker FM, Van Hul W, Wuyts W, Willems PJ,
De Schepper AM. Hereditary multiple exostoses: from
genetics to clinical syndrome and complications. Eur J
Radiol 2001; 40:208-217.
12.Bell RS. Musculoskeletal images. Malignant
transformation in familial osteochondromatosis? Can J
Surg 1999; 42:8.
3.Murphey MD, Choi JJ, Kransdorf MJ, Flemming DJ,
Gannon FH. Imaging of osteochondroma: variants and
complications with radiologic-pathologic correlation.
Radiographics 2000; 20:1407-1434.
4.Porter DE, Emerton ME, Villanueva-Lopez F, Simpson
AH. Clinical and radiographic analysis of
osteochondromas and growth disturbance in hereditary
multiple exostoses. J Pediatr Orthop 2000; 20:246-250.
13.Hecht JT, Hogue D, Strong LC, Hansen MF, Blanton
SH, Wagner M. Hereditary multiple exostosis and
chondrosarcoma: linkage to chromosome II and loss of
heterozygosity for EXT-linked markers on chromosomes
II and 8. Am J Hum Genet 1995; 56: 1125-1131.
14.Tsuchiya H, Morikawa S, Tomita K. Osteosarcoma
arising from a multiple exostoses lesion: case report. Jpn
J Clin Oncol 1990; 20: 296-298.
5.Carroll KL, Yandow SM, Ward K, Carey JC. Clinical
correlation to genetic variations of hereditary multiple
exostosis. J Pediatr Orthop 1999; 19:785-791.
6.Wuyts W, Van Hul W. Molecular basis of multiple
exostoses: mutations in the EXT1 and EXT2 genes. Hum
Mutat 2000; 15: 220-227.
7.Francannet C, Cohen-Tanugi A, Le Merrer M, Munnich
A, Bonaventure J, Legeai-Mallet L. Genotype-phenotype
correlation in hereditary multiple exostoses. J Med Genet
2001; 38: 430-434.
8.Schmale GA, Conrad EU 3rd, Raskind WH. The natural
history of hereditary multiple exostoses. J Bone Joint
Surg Am 1994; 76:986-992.
9.Legeai-Mallet L, Munnich A, Maroteaux P, Le Merrer
M. Incomplete penetrance and expressivity skewing in
hereditary multiple exostoses. Clin Genet 1997; 52:
12-16.
10.Shaphiro F, Simon S, Glimcher MJ. Hereditary multiple
exostoses. Anthropometric, roentgenographic, and clinical
aspects. J Bone Jt Surg Am 1979; 61: 815-824.
082
Erciyes Týp Dergisi (Erciyes Medical Journal) 2011;33(1):077-082