16-18 Ünfeksiyon Riskinin 3

‹NFEKS‹YON R‹SK‹N‹ AZALTMADA KOLON‹
ST‹MÜLAN FAKTÖR KULLANIMI
Doç. Dr. Yener KOÇ
Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi, Onkoloji Enstitüsü
Bir çok infeksiyöz hastal›¤›n prognozu konakç›n›n
fagositik hücrelerinin say› ve fonksiyonuna ba¤›ml›d›r. 19. yüzy›ldan beri infeksiyonlarda lökosit say›m›n›n artt›¤› bilinmektedir. Birinci Dünya Savafl›’nda nitrogen mustard gaz›n›n kullan›m›yla birlikte gözlenen lökopeninin infeksiyon riskini artt›r›c›
etkisi daha iyi anlafl›lm›flt›r. 1960’larda Dr. Bodey ve
arkadafllar›n›n yapt›¤› çal›flmalarda nötropeni süre
ve derinli¤i ile infeksiyon riski aras›ndaki direkt
iliflki aç›kl›¤a kavuflturuldu (1).
CSF’LER‹N KL‹N‹K UYGULAMALARI
Günümüzde CSF tedavisi ço¤unlukla bir eksikli¤i
yerine koyma tedavisinden çok farmakolojik dozda
tedavi uygulamas› fleklindedir. Birçok kronik nötropenik hastalar nötrofil say›mlar› 200 ile 500 aras›nda ise s›k infeksiyon gelifltirmemektedirler (9). ‹nfeksiyon geliflti¤i zaman ise konakç›ya çok say›da efektör hücre gerekmektedir. Bu yüzden CSF kullan›m›n›n bir amac› da profilaktik kullan›md›r (Tablo 2).
fiimdiye kadar yap›lan çal›flmalar CSF ile yap›lan
tedavilerin baz› potansiyel yararlan›ma iflaret etmektedir (Tablo 3).
Koloni stimüle edici faktörler (CSF) bulunduktan
k›sa süre sonra bu proteinlerin sadece lökosit üretiminde de¤il, ayn› zamanda bu hücrelerin kemik ili¤inden sal›n›m›, nötrofil ve monositlerin fonksiyonlar›n›n regülasyonunda da rol oynad›¤› belirlendi
(2). CSF’lerin konakç› nötrofil defans mekanizmalar›n› kuvvetlendirmek amac› ile monosit ve makrofajlar›n üretimini çabuklaflt›rma ve bu hücrelerin
fonksiyonlar›n› artt›rmada kullan›m› konusundaki
çal›flmalar günümüzde büyük destek görmektedir.
H›zla biriken veriler CSF’lerin infeksiyon hastal›klar›ndan korunma ve tedavisi için belirlenen baz›
klinik durumlarda kullan›m›n› hakl› göstermektedir
(3).
KEMOTERAP‹YE BA⁄LI NÖTROPEN‹
Küçük hücreli akci¤er kanseri (SCLC) için CAV kemoterapi rejimi ile tedavi edilen hastalarda rG-CSF
kullan›ld›¤›nda nötropeni süresinin 6 günden 1 güne düfltü¤ü gösterilmifltir (10). Buna ek olarak, antibiyotik verilme ve hastanede yat›fl süresi, konfirme
edilmifl infeksiyon s›kl›¤›n›n %50 oran›nda azald›¤› bu çal›flmada belirlenmifl, var›lan sonuçlar benzer
ikinci bir çal›flmada yinelenmifltir (11). CSF kullan›m süresinin k›salt›labilece¤ini, CSF bafllamadan
önce kemoterapinin 8. gününe kadar beklenebilece¤ini gösteren çal›flmalar vard›r (12). Bu etkilerin
rGM-CSF kullan›m› ile de elde edebilece¤i rapor
edilmifltir (13,14).
Granülosit-makrofaj koloni stimüle edici faktör
(GM-CSF) in vitro ve in vivo olarak fagositozu uyar›r, nötrofilleri daha etkin bir cevap için haz›rlar,
nötrofil ve eozinofillerin antikor ile kapl› hedeflere
karfl› sitotoksisitesini artt›r›r. Bu etkiler matür nötrofiller üzerindeki GM-CSF reseptörleri arac›l›¤› ile
gerçekleflir (6). Granülosit koloni stimüle edici faktör (G-CSF) etkisi alt›nda oluflan nötrofiller hafifçe
daha büyük, çekirdekleri daha az segmente ve daha
fazla primer granül içermektedir (7). Bu hücreler en
az normal nötrofiller kadar fonksiyoneldirler (8).
KEM‹K ‹L‹⁄‹ NAKL‹
Lenfoma tan›s› ile otolog ilik nakli olan hastalarda
yap›lan çeflitli çal›flmalarda rG-CSF veya rGM-CSF
kullan›m›n›n yararlar› rapor edilmifltir (15-18). Bu
çal›flmalardan birinde GM-CSF’nin 250 µg/m2/gün
dozunda kullan›m› ile hedeflenen nötrofil say›m›na
7 gün erken ulafl›labildi¤i, infeksiyon insidans›n›n
ve antibiyotik kullan›m›n›n azald›¤›, hastanede ya16
FEBR‹L NÖTROPEN‹ 2. MEZUN‹YET SONRASI E⁄‹T‹M KURSU
Tablo 1. Nöfrofil ve makrofajlar›n üretimini regüle eden CSF’ler
Faktör
Kromozom
Hücresel orijin
Hedef hücreler
GM-CSF
5q21-31
T-lenfosit
Monosit
Fibroblast
Endotel hücreleri
Progenitör hücreler:
CFU-blast, CFU-GM
CFU-G, M ve Eo
CFU-meg, BFU-E
granülosit, eozinofil, monosit
G-CSF
17q11.2-21
Monosit
Fibroblast
Endotel hücreleri
CFU-G
granülositler
M-CSF
5q33.1
Monosit
Fibroblast
Endotel hücreleri
CFU-M
Monosit
IL-3
5q23-31
T-lenfositler
CFU-blast, CFU-GM
CFU-G, M ve Eo
CFU-meg, BFU-E
Eozinofil, monosit
Tablo 2. CSF’lerin infeksiyonlardan korunmak veya tedavi etmek amac› ile potansiyel olarak kullan›lma olas›l›¤› olan klinik durumlar
• Kemoterapiye ba¤l› nötropeni
• Konjenital nötropeni, siklik nötropeni
• Radyasyona ba¤l› nötropeni
• MDS
• Malignansiye sekonder nötropeni
• Neonatal sepsis
• HIV infeksiyonu
• Aplastik anemi
• Kemik ili¤i nakli (engraftment için)
• Debilizasyon
• Kronik nötropeni
• Yan›k ve cerrahiye sekonder nötropeni
PR‹MER NÖTROPEN‹
Tablo 3. CSF’lerin infeksiyonlar›n engellenmesi veya tedavisinde kullan›ld›¤› zaman elde edilebilecek potansiyel
yararlar
Konjenital, idiopatik ve siklik nötropeni hastalar›
bu grup içine girer. Bu hastalarda hematopoietik
stem hücre normaldir ancak ilikte matür nötrofil deposu bulunmamaktad›r (storage pool defect) ve bu
yüzden klinik tablo tekrarlay›c› infeksiyonlar ile karakterizedir.
• ‹nfeksiyöz epizodlar›n say›s› ↓
• ‹nfeksiyöz epizodlar›n fliddeti ↓
• Antibiyotik kullan›m› ↓
Primer nötropenik hastalarda kronik rG-CSF kullan›m›n›n nötropeni süresi ve semptomlar›n azalt›lmas› yönünde belirgin etkisi bir randomize çal›flma
ile gösterilmifltir (20). Bu hastalarda ve özellikle tedavi edilen çocuklarda önemli bir yan etki gözlenmemifl, G-CSF büyüme ve geliflmeyi etkilememifltir
(21).
• Hastanede yat›fl süresi ↓
• Doz-intensif miyelosüpresif kemoterapi rejimlerini kullanma f›rsat› ↑
t›fl süresinin 6 gün k›sald›¤› rapor edilmifltir (15). MCSF’nin antifungal tedavide potansiyel kullan›m›
konusunda raporlar olmas›na ra¤men bu yay›nlar
kontrollü ve randomize olmad›¤› için M-CSF bu
amaçla rutin klinik kullan›ma geçmemifltir (19).
PR‹MER HEMATOLOJ‹K HASTALIKLAR
CSF’lerin nötrofil disfonksiyonu, kronik granülomatöz hastal›k, Chediak-Higashi sendromu ve spe-
17
‹NFEKS‹YON R‹SK‹N‹ AZALTMADA KOLON‹ ST‹MÜLAN FAKTÖR KULLANIMI
sifik granül eksiklik sendromlar›nda etkisi henüz tan›mlanmam›flt›r. MDS’li hastalarda rG-CSF veya
rGM-CSF kullan›m› ile nötrofil say›s›n›n artt›rabilece¤i rapor edilmifltir (22,23). Aplastik anemide CSF
kullan›m› ile hafif derecede etkilenmifl baz› olgularda nötrofil say›mlar›n›n geçici olarak artt›r›labilece¤i gösterilmifltir (23,24). Seçilmifl hastalarda (s›k
infeksiyonlar› olan hafif derecede etkilenmifl olgular) nötrofil ve eritrosit say›mlar›n› artt›rmak amac›
ile rG-CSF kronik olarak kullan›labilir (25).
4. CSF’lerin hemen görülen ve hücre fonksiyonlar›
üzerine olan etkilerinin belirlenmifl olmas›na ra¤men bu fonksiyonel etkinin klinik anlam›, CSF’lerin
hücre say›s› üzerine olan etkisine göre daha azd›r.
5. CSF’ler antibiyotikler ile in vivo sinerjistik etki
gösterirler. Belirlenmifl infeksiyonlar›n tedavisinde
antibiyotikler ile kombine edilmeleri gerekir.
6. CSF’ler relatif olarak nontoksiktirler, tedavi s›ras›nda iyi tolere edilirler. Etkinliklerinin kan›tland›¤› durumlar için yayg›n kullan›ma uygun ilaçlard›r.
D‹⁄ER HASTALIKLAR
7. CSF kullan›m›n›n pahal› olmas›, bu ilaçlar›n kullan›m›n› ciddi infeksiyon riski olan klinik durumlar
ile s›n›rland›rmal›d›r.
HIV hastal›¤›nda gözlenen nötropeni antiviral ajanlar›n kullan›m›n› engelleyerek sekonder infeksiyon
riskini artt›rmaktad›r. CSF’ler HIV hastalar›nda nötrofil say›s›n› belirgin olarak artt›rmakla birlikte
(26,27) CSF ile tedavi edilen hastalarda yaflam süresinin uzad›¤›na dair bir rapor bulunmamaktad›r.
KAYNAKLAR
1. Bodey GP, et al. Ann Intern Med 1966;64:328-40.
Yenido¤anlar s›n›rl› say›da nötrofillere sahip olup
sepsise yatk›n durumdad›rlar. Hayvan modellerinde nötrofil fonksiyon ve say›s›n›n artt›¤›n›n gösterilmesine dayanarak (28) CSF’lerin neonatal sepsisin
tedavisi veya engellenmesinde rolü olabilece¤i düflünülmektedir. Yan›k ve cerrahiye sekonder nötropenilerde de CSF’lere cevap olabilir.
2. Lieschke, et al. N Engl J Med 1992;327:28-35,99-106.
3. Dale DC. In: Sande ME, Roat RK (eds). Treatment of Serious Infections in the 1990s. New York: Churchill Livingstone. 1992:65-75.
4. Lopez AF, et al. J Clin Invest 1986;78:1220-8.
5. Athinson YH, et al. Immunology 1988;64:519-25.
6. Jaswon MS, et al. Br J Haematol 1990;75:181-7.
SONUÇ
7. Yuo A, et al. Blood 1989;74:2144-9.
CSF’ler nötropeni ile komplike olan klinik durumlarda morbidite ve mortaliteyi düflürücü, yaflam kalitesini artt›r›c› potansiyele sahip biyolojik ajanlard›r. Gelecekteki klinik araflt›rmalarda afla¤›da belirtilen prensipler gözönüne al›nmal›d›r:
8. Kerrigan DP, et al. Am J Clin Pathol 1989;92:280-5.
9. Allen RC, et al. Blood 1992;80:95a.
10. Dale DC, et al. Medicine 1979;58:128-44.
11. Crawford J, et al. N Engl J Med 1991;315:164-70.
12. Trillet-Lenoir V, et al. Eur J Cancer 1993;29A:319-24.
1. CSF’lere cevap olabilmesi için hematopoietik
prekürsör hücrelerin sa¤lam olmas› gerekir. Aplastik anemi ve MDS gibi hastal›klarda k›s›tl› veya gecikmifl bir cevap paterni beklenmelidir.
13. Mortsyn G, et al. J Clin Oncol 1989;7:1554-62.
14. Herrmann F, et al. Am J Med 1990;88:619-24.
15. Gerharts HH, et al. Leuk Res 1993;17:175-85.
16. Memunaitis J, et al. N Engl J Med 1991;324:1773-8.
2. Hematopoez çeflitli uyar›c› ve inhibitör faktörlerin etkisi alt›nda gerçekleflmektedir. Hala ço¤u klinik çal›flmalarda yap›lan, CSF’lerin suprafizyolojik
dozlarda kullan›m›d›r. Bu da gerçekte olmas› gereken dengelere uymamaktad›r.
17. Taylor K, et al. J Clin Oncol 1989;7:1791-9.
18. Brandt SJ, et al. N Engl J Med 1988;328:869-76.
19. Sheridan WP, et al. Lancet 1989;2:891-5.
20. Nemunaitis J, et al. Blood 1991;78:1-7.
21. Dale DC. Blood 1993:81:2496-502.
3. CSF verilmesinin zamanlamas›, al›nan sonuçlar
üzerinde önemli rol oynamaktad›r. CSF verilmesini
takiben nötrofillerde görülen erken-akut art›fl kemik
ili¤indeki nötrofillerin h›zlanm›fl sal›n›m›na sekonderdir. CSF’ye ba¤l› olarak kemik ili¤inde üretim art›fl› en az 5-6 gün de¤ifltirilebilir. Bu nedenle tedaviye mümkün oldu¤u kadar erken bafllanmal›, 1-3 gün
gibi k›sa süreli nötropenilerde infeksiyon riski düflük oldu¤u için CSF kullan›lmamal›d›r.
22. Dale PC, et al. Blood 1990;6:87a.
23. Ganser A, et al. Am J Clin Oncol 1991;14(Suppl 1):34-9.
24. Antin JH, et al. Blood 1988;72:705-13.
25. Nissen C, et al. Blood 1988;72:2045-7.
26. Kojman S, et al. N Engl J Med 1990;23:920-1.
27. Groopman JE, et al. N Engl J Med 1987;317:593-8.
28. Miles SA, et al. Blood 1991;77:2109-17.
29. Cairo MS, et al. Blood 1990;76:1788-94.
18