tc d cle ün vers tes tıp fakültes ç hastalıkları anab

tc d cle ün vers tes tıp fakültes ç hastalıkları anab

T.C.
D CLE ÜN VERS TES
TIP FAKÜLTES
Ç HASTALIKLARI ANAB L M DALI
D ABET K HASTALARDA KARD YOVASKÜLER OTONOM
NÖROPAT SIKLI I VE BU DURUMA E L K EDEN PARAMETRELER
Dr. L. Seçil DEN Z BALYEN
UZMANLIK TEZ
TEZ DANI MANI
Doç. Dr. Alpaslan TUZCU
D YARBAKIR
2009
TE EKKÜR
ç hastal klar ihtisas e itimim süresince bana çal ma evki veren ve yeti memde büyük
emekleri olan bilgi ve tecrübelerinden faydaland
m ve her zaman örnek ald
m hocam ç
Hastal klar Anabilim Dal Ba kan m z Say n Prof. Dr. Ekrem MÜFTÜO LU na te ekkür
eder sayg lar m sunar m.
Tezimi olu turmada ve asistanl k e imimde büyük eme i geçen tez dan man m ve de erli
hocam Say n Doç. Dr. Alpaslan TUZCU ya te ekkür ederim. Ayr ca ç Hastal klar Ana
Bilim Dal ö retim üyelerinden, Prof. Dr. Fikri CANORUÇ, Prof. Dr.Mithat BAHÇEC ,
Prof. Dr. M. Emin YILMAZ, Prof. Dr.Vedat GÖRAL, Prof. Dr.Orhan AYYILDIZ, Prof. Dr.
Halil DE ERTEK N, Doç. Dr. Abdurrahman I IKDO AN, Doç. Dr. Mehmet DURSUN,
Doç. Dr. erif YILMAZ, Doç. Dr. Kendal YALÇIN, Doç. Dr. Ali Kemal KAD RO LU,
Yard. Doç. Dr. Kadim BAYAN, Yard. Doç. Dr. A. Yekta TÜZÜN, Yard. Doç. Dr. enay
ARIKAN, Yard. Doç. Dr. ehmus ÖZMEN, Yard. Doç. Dr. Ramazan DANI , Yard. Doç.
Dr.
Dede
T,
Yard.
Doç.
Dr.
Davut
AKIN,
Yard.
Doç.
Dr.
Abdullah
ALTINTA ,Yard.Doç.Dr.Deniz GÖKALP, Yard. Doç. Dr. Timuçin Ç L e en mükemmel
e itimi veren de erli hocalar ma te ekkürlerimi sunar m.
Rotasyon e itimim s ras nda bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji Anabilim Dal ,
Enfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal , Gö üs Hastal klar ve
Tüberküloz Anabilim Dal ve Biyokimya Anabilim Dal ba kanlar na ve de erli ö retim
üyelerine te ekkür ederim.
Tezimin yap m a amas nda yard mlar n benden esirgemeyen Nükleer T p uzman
TUZCU,
Kardiyoloji A.B.D
asist.
adiye
Dr. Rojhat ALTINDA , Biyomedikal de erli
çal anlar na ve özellikle testleri uygulamamda bana yard mc olan Ramazan beye ve
Endokrin hem irelerine te ekkürlerimi sunar m.
Birlikte çal maktan mutluluk duydu um tüm asistan arkada lar ma ve ç Hastal klar Ana
Bilim Dal Çal anlar na te ekkür ederim.
Desteklerini benden hiçbir zaman esirgemeyen ve her zaman yan mda hissetti im, çok
sevdi im aileme te ekkür ederim.
Sevgili e im LOKMAN ve k z m MEL SA ZEHRA ya
i
Ç NDEK LER
Te ekkür
i
çindekiler
.
Simgeler ve K saltmalar
ii
.
iii
ekiller
...............
iv
Tablolar..
.............
v
Özet.
...........
Summary
v
..
x
1. Giri ve Amaç
1
2. Genel Bilgiler
2.1. Diyabet Tan m ve prevalans
.
.
3
..
4
.
6
2.2. Diyabet S n flamas
2.3. Diyabetin Klinik Özellikler
9
2.4.Tip 2 Diyabet Komplikasyonlar
12
3.1. Diyabetik Nöropati tan m ve Patogenez
13
3.2. Diyabetik Nöropati S n flamas
.
......
18
3.3. Diyabetik otonom nöropati tan m ve klinik tipleri
19
3.4. Kardiyovasküler otonom nöropati tan m
3.5. Ortotatik Hipotansiyon tan m
.
21
........
24
3.6. Ortotatik Hipotansiyon tedavisi
25
3.7. Kardoyovasküler otonom reflex testleri
26
3.8. QTc aral
ölçümü
3.9. Kalp h z de i kenli i
.
34
35
ii
3.10. Kardiyak radyonükleid görüntüleme
38
4. Materyal ve Metod
41
.
5. Bulgular
43
6. Tart ma
51
7. Sonuç ve Öneriler
54
8.Kaynaklar
55
iii
KISALTMALAR
NHIS: National Health Interview Survey
ADA: Amerikan diyabet birli i
WHO: Dünya sa l k örgütü
IFG: Bozulmu açl k glukozu
IDF: Uluslararas Diyabet Federasyonu
EASD: Avrupa diyabet çal ma birli i
HbA1C: HemoglobinA1c
IGT : Bozulmu glukoz tolerans
GAD: Glutamik asit dekarboksilaz
DKA: Diyabetik ketoasidoza
IDDM: nsülin ba ml diabetes mellitus
NIDDM: nsüline ba ml olmayan diabetes mellitus
AGES: ileri glikolizasyon ürünü
TNF : Tümör Nekroz Faktör
AN: Otonom nöropati
CAD: Koroner arter hastal
HRV: Kalp h z de i kenli i
BP: Kan bas nc
QTc: Düzeltilmi QT oran
SD: Standart sapma
CV: Varyasyon katsay s
LF: Dü ük frekans gücü
HF: Yüksek frekans gücü
iv
SDNN: Standard Deviation Of Normal Cycle Intervals
SDANN: Standard Deviation of 5 Minutes Average Normal Cycle Intervals
RMSSD: Root Mean Square Successive Differences
KON: Kardiyovasküler otonom nöropati
NASPE:North American Society of Pacing and Electrophysiology
v
EK LLER
ekil 1 .H PERGL SEM VE YOL AÇTI I BOZUKLUKLAR
ekil 2.POL YOL YOLU
..
... 14
.15
vi
TABLOLAR
Tablo1.Diyabetin tan kriterleri
.......
15
................................
17
Tablo 3.Diyabetes Mellitusun Klinik Özellikleri
..
19
Tablo 4.Tip 2 Diyabetin komplikasyonlar
..
22
Tablo2.Diyabetes Mellitusun etyolojik s n fland r lmas
Tablo 5. Diyabetik Nöropatinin s n fland r lmas
.
29
Tablo 6. Diyabetik Otonom Nöropatinin klinik tipleri
30
Tablo 7. Sa l kl Ki ilerde Kardiovasküler Otonomik fonksiyon testlerinin ya a
ba ml alt de er normal limitleri
38
Tablo 8. Otonom Nöropati testleri pozitif grup ile otonom nöropati testleri negatif
olan gruplar n otonom nöropati testleri pozitif grup ile otonom nöropati testleri
negatif olan gruplar n ya , a rl k,boy, nsülin, C-peptid, HbA1c, Glukoz, SKB,
DKB, TG, VLDL, LDL, HDL, R-R, BM ,Hscrpda l mlar
54
Tablo 9. Otonom Nöropati testleri pozitif grup ile otonom nöropati testleri
negatif olan grubun kardiyovasküler reflex testlerinin sonuçlar
56
Tablo 10. Diyabetik Nöropati pozitif ve negatif gruplar aras nda diyabet tipi,
EKG, LVH, SDHB, Sigara, Miyokard Perfüzyon Sintigrafisi
ortamalar n n kar la t r lmas
57
Tablo 11. 24 Saatlik Holter ekg kayd nda kalp h z de i kenli inin parametreleri
SDNN, RMSSD, SDANN, LF , HF, LF/HF oran
...... 59
Tablo 12. SDNN, RMSSD, SDANN de erlerinin day, night,delta istatistiksel
de erleri
.
.. 60
vii
ÖZET:
GR
VE AMAÇ: Diyabetik hastalarda otonom nöropatinin varl
kötü bir prognostik
de er ta maktad r. Bu çal madaki amac m z diyabetik hasta populasyonunda otonom
nöropati s kl
n saptamak ve otonom nöropati olan olmayan grup aras nda farkl olan
parametreleri saptamakt r.
GEREÇ VE YÖNTEM: Çal maya be y l ve üzerinde tan alan 85 Diyabet hastas (9 ki i
tip 1, 76 ki i tip2) al nd . Diyabet hastalar nda, hastalara kardiyovasküler otonomik nöropati
testleri, 24 saatlik Holter-EKG monitorizasyonu, doppler ekokardiyografi, QTc, miyokard
perfüzyon sintigrafisi yap ld . Hastalar n, test öncesi HbA1c, insülin , c-peptid, LDL ,
VLDL,
TG,
HDL, Hscrp, Glukoz
düzeylerine bak ld . Kardiyovasküler otonomik
nöropati testleri, Valsave manevras , Derin soluk almaya kalp h z de i kenli i , stirahatta
kalp h z de i kenli i,
kaydedildi.Bu be testten,
Max /min oran testi, Ortostatik cevap
hastalara uygulan p
ki ve üzerinde testi pozitif olan hastalara diyabetik otonom
nöropati testi pozitif grup ve testin hepsi normal veya bir pozitif olan hastalara otonom
nöropati testi negatif grup denildi.Olu turulan gruplar aras nda yukar daki parametreler
kar la t r ld .
BULGULAR: Çal mam za al nan 85 diyabetik vakaya uygulanan kardiyovasküler otonom
nöropati testleri sonucuna göre otonom nöropati testi pozitif saptanan ve saptanmayan grup
aras nda
kardiyovasküler
otonomik
nöropati
testleri,
24
saatlik
Holter-EKG
monitorizasyonu, doppler ekokardiyografi, QTc, miyokard perfüzyon sintigrafisi yap ld .
Testler aras nda istatistiksel olarak anlaml farkl l k izlendi. 47 hastada KON pozitif , 38
hastada negatif tesbit edildi her iki grup aras nda HbA1c, insülin, c-peptid, ldl , vldl, tg,
hdl, hscrp, glukoz
düzeylerine bak ld , statistiksel olarak anlaml farkl l k izlenmedi.
QTc ve Miyokard perfüzyon sintigrafisi sonuçlar na göre her iki grup aras nda farkl l k
izlenmedi, SKB de erleri farkl idi.
24 saatlik Holter-EKG monitorizasyonunda her iki
grup aras nda SDNN de erinde fark izlendi. RMSSD, SDANN, LF, HF, LF/HF, de erleri
farkl de ildi. Diyabet süresi ile test pozitiflik say s aras nda pozitif bir korelasyon vard
(r:0,240 p<0,027). Diyabet süresi ile QTc süresi aras nda pozitif bir ili ki izlendi (r:0,306
p<0,004). Test pozitiflik say s ile QTc de eri aras nda ise pozitif bir korelasyon (r:0,248
p<0,02) izlendi.
viii
SONUÇ :
1- KON 5 y l a k n Diyabetik hastalar n yar s nda fazlas nda gözlenmektedir.
2- Sistolik kan bas nc art
KON li hastalarda daha yüksektir, bu durum KON lu
hastalarda bildirilen artm mortaliteden sorumlu olabilir.
3- Diyabet süresi uzad kça KON geli me olas l
artmaktad r.
4- 24 saatlik holter monitorizasyonlar kalp h z de i kenliklerinin izlenmesinde kullan lan
SDNN parametresi KON testleri ile uyum göstermektedir.
Anahtar Kelimeler: Diyabet, Kardiyak Otonom Nöropati
ix
ABSTRACT
INTRODUCTION and AIM:
Existence of autonomic neuropathy in diabetic patients is of a bad prognostic value.In this
study, our aim is to determine autonomic neuropathy prevalence in diabetic population and
establish different parameters between the groups with or without autonomic neuropathy .
MATERIALS and METHOD:
A total of 85 diabetic patients who had earlier been diagnosed with diabetes for 5 years or
more duration ( 9 patients with type I ;76 with type II)were included into the study.On all
diabetic patients, cardiovasculer autonomic neuropathy tests ,24 hs Holter- EKG
monitorization, Doppler echocardiogrouphy, QTc, miocard perfusion sintigraphy were
perfermed.Their pre-test HbA c, Insulin, C peptid, LDL, VLDL, TG, HDL, Hscrp and
glucose levels were also measured n addition,cardiovascular autonomic neuropathy tests,
valsalve maneuvre, heart rate variability response to single deep breath , heart rate variability
at rest, max/min ratio test and orthostatic response were analyzed, and recorded .
Patients with two or more positive tests were defined as diabetic autonomic
neuropathy test positive group, while those with one positive or all the tests normal were
referred to as autonomic neuropathy test negative.The parameters above were compared
between these two groups.
RESULTS:
According to the results of cardiovascular autonomic neuropathy tests performed an
85 diabetic cases included into the study, it was determined that there was a statistically
significant difference between the groups in terms of 24 hours holter-EKG monitorization,
doppler echocardiography , QTc, miocard perfusion syntigraphy.
KON was found to be positive in 47 and negative in 38 patients. Between the groups
any significant differrence was not observed for HbA1c, insulin, C peptid, LDL, VLDL,
TG, HDL, Hscrp and glucose levels.According do QTc and miyocard perfusion sytigraphy
results, no significand difference was noted between both groups ;however systolic blood
pressure of patient with CON was significant higler then patient CON. In holter
monitorization, SDNN levels of patient with CON were significantly lower than patient
x
without CON. RMSSD, SDANN, LF, HFLF/HF ratio of two groups were not significantly
different. There was a positive correlation among duration of diabetes and number of CON
tests positivity ( r:0.240 p<0.027) and QTc duration( r:0,306;p<0,004) respectively
There was also positive correlation betwen QTc duration and number of CON test;
positivity ( r:0,248, p<0,022).
CONCLUSIONS
CON is observed in almost more than half of the patients with diabetes of five or more years
duration.
Systolic blood pressure is higher in patients with CON, which may be responsible for
increased mortality reported earlier in patients with CON.
As the diabetic duration increases, so does the likelihood of CON to develop.
24 hours Holter - monitorizations correlate well with CON tests, which are SDNN
parameters used in tracking heart rate variations.
Key Words: Diabetes Mellitus, Cardiovascular autonomic neuropathy
xi
1- G R
Diyabetes melitus (DM), hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, protein ve lipid
metabolizmalar n n bozuklu u ile seyreden, kronik ve progresif bir hastal kt r. Seyri
s ras nda mikrovasküler, makrovasküler ve nöropatik komplikasyonlar geli ebilmektedir.
Diyabetes mellitus, tüm dünyada epidemik boyutlarda görülen yayg n bir Halk Sa l
problemidir ve insidans giderek artmaktad r. Yaln zca Amerika Birle ik Devletleri'nde
(ABD) diyabetik eri kin say s 21 milyon, prediyabetik veya diyabetik eri kin yüzdesi %35
oran ndad r (1). Dünyada diyabetiklerin say s 150 milyondan fazlad r ve Dünya Sa l k
Örgütü (WHO) bu rakam n önümüzdeki 20 y l içerisinde iki kat na ula aca n tahmin
etmektedir.
Diyabet, h zla geli en ateroskleroz ve bir protrombotik durumla ba lant l d r; bunlar da
miyokard infarktüsü (MI), inme, periferik arter hastal
art r r.
ve kalp krizi riskini belirgin olarak
Diyabetiklerin %75'i kardiyovasküler hastal klardan ölmektedir ve bilinen bir
koroner arter hastal
olmayan diyabetik hastalar n prognozu, koroner arter hastal
olan
diyabetik olmayan ki ilerin prognozuna benzerdir. Amerika'da hastaneye yat r lan hastalar n
%43'ü diyabetiktir. Diyabet ayn zamanda, eri kin körlü ü, terminal dönem böbrek hastal
ve travmatik olmayan ayak ampütasyonunun ba ta gelen nedenidir. Diyabetik olmak
hastan n 15 y l ya lan nca ta yaca
kardiyovasküler riski imdiden ta mas anlam na
gelmektedir (2). 1980 y l ndan bu yana sabit kalan veya azalan kardiyovasküler hastal k,
inme ve kansere ba l ölüm oranlar na k yasla ayn zaman diliminde diyabete ba l ölüm
oran %30 artm t r.
Aterosklerozun progresyonunu yava latmay , rüptüre e ilimli plaklar stabilize etmeyi ve
arteriyel
trombozu
önlemeyi
amaçlayan
önlemler,
revaskülarizasyon i lemleri ve periferik arter hastal
azaltmaktad r. Normal da l m aral
kardiyak
ölüm,
MI,
inme,
riskini %50-80 oran nda
nda olsa bile, hemoglobin A1c ne kadar dü ük olursa,
bir kardiyovasküler olay ve kardiyak tüm nedenlere ba l mortalite riski de o denli az olur.
Böylesi yararlar na ra men, diyabetik hastalar n yaln zca %7,3'ü hemoglobin A1c, kolesterol
ve kan bas nc kontrolüne ili kin ulusal k lavuzlarda belirtilenlere uygun davran r ve her y l
on binlerce ki i bu önlemleri uygulayamad klar ndan dolay hayatlar n kaybetmektedir.
1
Bu çal man n amac , Diyabetli hastalarda KON s kl
ili kili olup olmad
n saptamak ve diyabet süresi ile
n de erlendirmek. Ayr ca KON saptanan hastalarda QTc süresinde
uzama oluyormu, miyokard perfüzyon sintigrafisinde iskemi saptan p saptanmad
n
de erlendirmek. KON testlerinden valsalva manevras , e/i oran , max/min oran , ortostatik
cevap, istirahat ta ikardisinin s kl
n saptamak ve ayn zamanda hastalar n tutulum
derecesini saptamak. 24 saat holter monitorizasyonu ile KON testleri aras nda uyum olup
olmad
n ara t rmak.
2
2- GENEL B LG LER
A-TANIM: Diyabet, insülin eksikli i ya da insülin etkisindeki defektler nedeniyle
organizman n karbonhidrat, ya ve proteinlerden yeterince yararlanamad
bak m gerektiren , kronik bir metabolizma hastal
, sürekli t bbi
d r.
Diabetes mellitus, kad n ve erkeklerdeki en yayg n endokrin bozukluktur. Mutlak insülin
eksikli i (tip 1) ya da insülin direncinin a lmas nda yeterli olmayan göreceli bir insülin
eksikli i (tip 2) nedeniyle ortaya ç kar.
Belirtileri hiperglisemi, di er metabolik
düzensizlikler ve uzun dönemde kan damarlar nda, gözlerde, sinirlerde, böbreklerde ve
kalpte hasar içermektedir (Tablo 4). Diyabet kardiyak ölüm, ölümcül olmayan MI, kalp
yetersizli i ve inmenin ba ta gelen nedenidir; ayr ca ABD'de eri kin körlü ü, terminal
dönem böbrek hastal
, travmatik olmayan ayak ampütasyonu ve nöropatinin en yayg n
nedenidir.
B. Prevalans:
Amerika'da yakla k 21 milyon ve Dünya genelinde 150 milyon ki i
diyabetikdir ve bu rakam n 2025 y l na kadar iki kat na ula aca
hesaplanmaktad r.
ABD'de 1990'dan 2000'e kadar 10 y ll k bir süre zarf nda diyabet prevalans %4,9'dan
%7,3'e, %49 oran nda art göstermi tir. Amerikan Hastal k Kontrol ve Korunma Merkezi
(Centers for Disease Control and Prevention) taraf ndan Amerika Birle ik Devletleri'ndeki
eri kinlerin %8,6's n n diyabetik oldu u ve önümüzdeki y l içinde 800.000 yeni diyabet
olgusuna tan konaca
tahmin edilmektedir.
Ulusal Sa l k Görü mesi Taramas (NHIS: National Health Interview Survey) verilerine
göre, 2000 y l nda ABD'de do an bireylerin ya am boyu diyabet geli me riskinin erkekler
için %33, kad nlar için %39 oldu unu tahmin etmektedir; burada ömür beklentisi ve ya am
kalitesinde büyük çapl kay plar söz konusudur (3). Di er bir deyi le, ABD'de bugün do an
her üç bebekten birinde ya am boyu diyabet geli me riski mevcut olmakla birlikte, daha
yüksek riskli bir etnik gruba dahil olarak do arlarsa bu oran artacak ve do an her iki
bebekten biri diyabetik olacakt r. Ayr ca, ABD'de 5,5 milyondan fazla diyabet olgusuna hala
tan
konmam t r;
ve asl nda Amerikan popülasyonunun %26's nda (60 ya n
üzerindekilerin %44'ü) ya bozulmu
(metabolik sendrom) olmas
açl k glukozu (prediyabet) ya da insülin direnci
diyabet ve kardiyovasküler olay riskini büyük ölçüde
art rmaktad r. Ya ça ileri ki iler ve belirli etnik gruplar (Afrikal Amerikal lar, Asyal lar,
3
spanyollar, Amerikan yerlileri, Pasifik Adal lar) diyabet geli imi için daha yüksek risk
alt ndad rlar. Bugün Amerikan ergenlerinin %11'i prediyabetiktir ve 18 ya n alt ndaki
diyabet tan s konan ki ilerin %10'unda tip 2 diyabet mevcuttur.
Yüksek riskli etnik
gruplarda, 18 ya n alt nda görülen diyabetin %50'si tip 2 diyabettir. Diyabet prevalans n n
giderek art yor olmas , popülasyonun ya lanmas , artan obezite oranlar , fiziksel aktivitenin
azalmas , ço unlukla i lenmi sentetik g dalardan olu an karbonhidrat oran yüksek, kalori
yo un bir beslenme tarz na ba lanmaktad r.
TANI VE SINIFLANDIRMA
Diyabet ve glukoz metabolizmas n n di er bozukluklar n n tan ve s n fland r lmas nda son
10 y lda de i iklikler yap lm t r. Önce 1997 y l nda , Amerikan Diyabet Birli i (ADA)
yeni tan ve s n flama kriterlerini yay nlam
ve hemen ard ndan 1999 da Dünya sa l k
örgütü (WHO) bu kriterleri küçük revizyonla kabul etmi tir.
Daha sonra 2003 y l nda, bozulmu açl k glukozu (IFG) tan s için ADA taraf ndan küçük
bir revizyon yap lm t r. WHO ve Uluslararas Diyabet Federasyonu (IDF) taraf ndan 2006
y l sonlar nda yay nlanan raporda ise 1999 kriterlerinin korunmas benimsenmi tir. Buna
kar l k, ADA ve Avrupa diyabet çal ma birli i (EASD) 2007 y l nda yay nlanan son
konsensus raporlar nda ise 2003 y l ndaki düzenlemenin de i memesi gerekti ini
savunmaktad r.
Tablo 1. D iyabet Tan Kriterleri
Açl k
Plazma 2-saatlik
Plazma Herhangi bir Zamanda Ölçülen
Glukozu (mg/dL)
Glukozu (mg/dL)
Plazma Glukozu (mg/dL)
< 100
< 140
-
100 - 125/ -
- /140 - 199
Kategori
Normoglisemi
IFG/IGT
IPG/IGT
Diyabet
126*
200
Diyabet
semptomlar yla
seyreden > 200*
IFG = bozulmu açl k glukozu, IGT = bozulmu glukoz tolerans
4
* Diyabet tan s sonraki bir ba ka günde de do rulanmal d r. Açl k plazma glukozu testi,
uygulama kolayl
, uygunlu u, hasta taraf ndan kabul edilebilirli i ve daha dü ük maliyeti
nedeniyle tercih edilmektedir.
Açl k en az sekiz saattir kalori al nmamas olarak
tan mlanmaktad r.
* Bu test, suda çözünmü 75 g anhidroz glukoz e de erini içeren bir glukoz yüklemesini ve
bundan iki saat sonra plazma glukoz ölçümünün yap lmas n gerektirir
** Günün herhangi bir zaman nda, son ö ünü göz önüne almadan
Kaynak:(4).
C. Diyabetin S n fland r lmas (Tablo 2)
1) Tip 1 Diyabet: Diyabet olgular n n %5-10'unu olu turur.
Tip 1 diyabetin büyük
ço unlu u, pankreas n insülin üretememesi ve mutlak bir insülin yetersizli ine yol açan
pankreas adac klar ndaki beta hücrelerinin hücre arac l otoimmün hasar sonucu olu ur.
Aile Öyküsünde diyabet bulunmas tip 2 diyabete göre daha enderdir.
kiz çal malar ,
ba lang çta etkilenmeyen monozigot ikizlerin %30-50 sinde tip l diyabetin sonradan
geli ece ini göstermektedir. Genellikle adac k hücrelerine, glutamik asit dekarboksilaz
(GAD) ve insüline kar
hastal
otoantikorlar mevcuttur ve di er otoimmün hastal klar n (Graves
, Hashimoto tiroidi, Addison hastal
, pernisyöz anemi) riski artmaktad r.
Olgular n küçük bir bölümü idiyopatik kökenlidir (otoimmün olmayan). Tip 1 diyabette
genellikle semptomlar akut olarak ba lar (poliüri,
polidipsi,
polifaji,
kilo kayb ) ve
ço unlu u obez olmayan genç ya taki hastalar , ya la orant l olmayan bir ekilde, etkiler
(olgular n %70'i 20 ya nda geli irse de, asl nda herhangi bir ya ta görülebilir). Sa kal m
için ömür boyu insülin tedavisi gereklidir. Tip 1 diyabeti olan ki iler, endojen insülinin
mutlak eksikli ine ba l
olarak,
diyabetik ketoasidoza yatk nd rlar (DKA); DKA,
hastal klar n n ba lang ç belirtisi olabilir. Bu durumu ifade etmek için insülin ba ml
diabetes mellitus (IDDM),
tip I diyabet
(Romen harflerini kullanarak) ve
jüvenil
ba lang çt diabetes mellitus terimleri art k kullan lmamaktad r.
2) Tip 2 Diyabet: Diyabet olgular n n %90-95'i tip 2 diyabettir. Tip 2 diyabet, insülin
direnciyle
ba
etmek
için
pankreas
beta
hücrelerinin
yeterli
düzeyde
insülin
5
üretememeleriyle birlikte insülin direncinin bile iminden olu ur. Etkilenen bireylerin hemen
her zaman, özellikle de anne taraf nda bir aile öyküsü vard r; bu durum büyük olas l kla
mitokondrideki PPAR-gama reseptörlerinin kofaktörlerindeki bir bozukluk nedeniyle
olu maktad r. Bu genetik yatk nl k, davran sal ve çevresel risk faktörleri, ileri ya , obezite
ve sedanter ya am tarz ile birlikte insülin direnci ve diyabetin olu mas ndan sorumludur.
E er monozigot ikizlerden birinde tip 2 diyabet geli irse %90'dan fazla olas l kla hastal k
ba lang çta etkilenmeyen ikizde de görülecektir.
Tablo 2. Diyabetes Mellitusun Etyolojik S n fland r lmas
Tip 1 diyabet*
mmün-arac l (büyük ço unlukla)
diyopatik
Tip 2 diyabet*
Di er spesifik tipler
Beta hücresi fonksiyonu veya insülin i levindeki genetik defektler
Ekzokrin pankreas hastal klar (pankreatit, travma/pankreatektomi, neoplazi, kistik fibrozis,
hemokromatoz, fibrokalküloz pankreatopati)
Endokrinopatiler
(akromegali,
Cushing
sendromu,
glukagonom,
feokromositoma,
hipertroidizm, Somatostatinom, aldesteronom ve di erleri)
laç ya da kimyasal maddelere ba l (pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid
hormonu, diazoksid, beta adrenerjik agonistler, tiazidler, dilantin, alfa interferon ve
di erleri)
Enfeksiyonlar (konjenital k zam kç k, sitomegalovirüs, Koksaki B ve di erleri)
mmün arac l diyabetin yayg n olmayan türleri (kas lm
adam "stiff-man" sendromu,
antiinsülin reseptör antikorlar ve di erleri)
Kimi zaman diyabet ile ili kili olan di er genetik hastal klar (Down sendromu, Klinifelter
Sendromu, Turner sendromu, Wolfram sendromu, Friedreich ataksisi, Huntington koresi,
6
Laurence-Moon-Biedl sendromu, miyotonik distrofi, porfiri,
Prader-Willi sendromu ve
di erleri)
Gestasyonel diabetes mellitus (GDM)
* Genellikle mutlak insülin eksikli i ile sonuçlanan beta hücre hasar
* Göreceli insülin eksikli i bulunan a rl kl olarak insülin direncinden ve insülin direnci de
mevcut olan a rl kl olarak insülin salg bozuklu una kadar çe itlilik görülebilir
* Herhangi bir tip diyabeti olan hastalar hastal klar n n belli bir evresinde insülin tedavisine
ihtiyaç duyabilirler. nsülin kullan m , ba l ba na hastalar s n fland rmaz.
Kaynak: (5)
Tip 1 diyabetin aksine, tip 2 diyabet tarihsel olarak birço u obez olan ve pankreas
adac klar ndaki beta hücrelerinde otoimmün hasar olmayan 40 ya ve üzeri ki ileri etkiler
(ancak art k üç ya ndan küçüklerde bile görülmektedir). Tip 2 diyabetik hastalar n 1/3'den
az en sonunda insülin tedavisine ihtiyaç duyacakt r. Bu hastalarda spontan bir DKA
epizodunun ender görülmesine ra men, özellikle Afrikal Amerikanlarda ve Latinlerde a r
stres ve a r hastal a ba l olarak geli ebilir (Tablo 3). Önemli olan bir konu ise, erken
dönem semptomlar n n (yorgunluk, postprandiyal hipoglisemi) önemli ölçüde gözden
kaç r lmas ya da önemsenmemesidir; tip 2 diyabete, kardiyovasküler, nörolojik bir
komplikasyonun ilk ortaya ç k na kadar (örn. MI, inme, görme kayb , periferik nöropati)
y llarca tan konmayabilir. Diyet, egzersiz ve kilo kayb ile insülin direnci iyile tirilebilir ve
nadiren kimi obez ki ilerde tip 2 diyabetin tersine çevrildi i gözlenir. Bariatrik cerrahiyi
takiben artan GLP-1 üretimi, insülin üreten beta hücrelerinin üremesini stimüle eder ve
apopitozu (programlanm
hücre ölümü) bask lar; bu da %75'e varan diyabet iyile me
oranlar ile sonuçlan r. Bu durumu ifade etmek için "insüline ba ml olmayan diabetes
mellitus (NIDDM)" terimi art k kullan lmamaktad r.
3. Gestasyonel Diyabet: Gestasyonel diyabet ilk defa gebelik döneminde tan konan glukoz
intolerans olarak tan mlanmaktad r. Tedavide insülin ya da yaln zca diyet düzenlemelerinin
7
kullan lmas na veya durumun gebelik sonras nda devam edip etmedi ine bak lmaks z n bu
tan mlama kullan l r. Bu tan mlama, fark edilmemi glukoz intolerans n n gebelikten önce ya
da gebelikle e zamanl olarak ba lamas veya tip 1 diyabetin gebelik esnas nda geli me
olas l
n
hariç tutmaz. Amerika'da gebeliklerin %7'sinde gestasyonel diyabet ile
komplikasyonu görülür. Bu durum, genellikle yükselmi insan plasental laktojen (HPL)
düzeylerinin insülin direncinin artmas na yol açmas yla gebeli in ikinci ya da üçüncü üç
ayl k döneminde görülür. Hiperglisemi hafif düzeyde veya asemptomatik olabilir; ancak
fetal morbidite ve mortaliteyi önlemek amac yla genellikle insülin tedavisi gereklidir. Tipik
olarak, glukoz tolerans do um sonras nda normale döner, ancak bu kad nlar n %35'ine 5 ila
10 y l içerisinde tip 2 diyabet tan s konur. Gebelik suboptimal insülin salg s ile pankreas
için bir "stres testi" gibidir ve e er koruyucu önlemler al nmazsa, tip 2 diyabet riskinin
hastan n ya am n n ileriki y llar nda yüksek oranlara ula abilece ine dair uyar da bulunur.
4. Diyabetin Di er Tipleri: Bu kategori, beta hücre fonksiyonlar nda veya insülin etkisindeki
genetik defektler ve genetik mitokondriyal defektler (maternal kal t mla geçen diabetes
mellitus art sa rl k), ekzokrin pankreas hastal klar (örn. hemokromatoz), endokrinopatiler
(örn. Cushing sendromu, hipertiroidizm), ilaç/kimyasal maddelerin tetikledi i diyabetleri ve
di er durumlar içermektedir (Tablo 2).
5. Glukoz Regülasyonun Di er Bozukluklar : Bozulmu glukoz tolerans (IGT) ve bozulmu
açl k glukozu (IFG) diyabetin risk faktörleridir. Sonuç olarak hastalar n %25'inde tip 2
diyabet geli ti inden bu durumlar "prediyabet" olarak da adland r l r. Bozulmu glukoz
tolerans (IGT) veya bozulmu açl k glukozu (IFG) olan hastalara terapötik ya am tarz
de i iklikleri hakk nda bilgi verilmelidir . Yeni ba layan diyabeti saptamak ve daha yo un
bir tedaviye ihtiyaç olup olmad
n belirlemek amac yla, y lda bir kez açl k plazma glukozu
ölçümünün yap lmas önerilmektedir. Diyet/egzersiz (%58 azalma), rosiglitazon (%60
azalma), metformin (%31 azalma), akarboz (%25 azalma) ve bariatrik cerrahiyi (%70
azalma) de içeren çe itli müdahalelerin prediyabetten diyabete do ru geçi i azaltt
gösterilmi tir .
8
Tablo 3. Diyabetes Mellitusun Klinik Özellikleri
Tip 1 Diyabet
Tip 2 Diyabet
Prevalans (ABD)
%0,4
%8,6
Primer bozukluk
Pankreas
adac klar n n
hücrelerinin
beta Kombine insülin salg defekti
otoimmün ile seyreden insülin direncine
(yayg n)
veya
idiyopatik neden olan genetik, çevresel
(ender)
hasar ;
genellikle faktörler:
mutlak
insülin
eksikli i eksikli i
göreceli
insülin
biçiminde
Tablo
Akut ba lang çl
semptomlar Hafif
semptomlar,
(poliüri, polidipsi, polifaji, kilo edilmeden
kayb ), s kl kla akut olarak y llarca
hasta,
ketoasidoz
seyredebilir.
fark
belirlenmeden
sürebilir.
Vasküler
ile komplikasyon veya nöropati
Semptomlar ile
seyredebilir.
Ba vuru
ortaya ç kt ktan k sa bir süre s ras nda > 45 ya (genellikle)
sonra
tan
konur.
Ba vuru ki ilerde
görülür
ve
ço u
s ras nda < 20 ya (olgular n obezdir. Ketoasidoz nadirdir
%70"inde), ço u obez de ildir.
ancak
iddetli hastal k stres
döneminde görülebilir.
Tedavi
Sa kal m
için
insülin Kimi
olgularda
diyet
ve
gereklidir. Hipoglisemi tip 1 egzersiz yeterlidir ve hastal
diyabette daha fazla görülür
tersine çevirebilir. Hastalar n
ço unlu unda oral ilaç tedavisi
gereklidir
ve
baz lar nda
birden fazla ilaç kullan lmas
gerekir. Sonuç olarak ço u
hastada
insülin
kullan m
9
gereklidir.
Di er ilaç müdahalelerinin tip 2 diyabetin geli imini engellemeye veya geciktirmeye yönelik
etki yap p yapamayacaklar n belirlemeyi amaçlayan çal malar devam etmektedir [örn.
NAVIGATOR (ARB ve nateglinid), ATC NOW (pioglitazon)].
D. Klinik: Polidipsi ile birlikte seyreden poliüri, en s k görülen tip 1 diyabet tablosudur.
tah art na ra men kilo kayb , görmede bulan kl k, sersemlik, güçsüzlük, bulant , s k
görülen deri ve mesane enfeksiyonlar ve kad nlarda Kandida vajiniti di er semptomlard r.
Tip 1 diyabette, semptomlar genellikle aniden ortaya ç kar ve haftalarca sürer. Ba vuru
s ras nda hastalar akut olarak hasta olabilirler. Tip 2 diyabet semptomlar ise aylardan y llara
kadar varan uzun bir süreç boyunca yava ça ortaya ç kar ve bu da hastal
n gözden
kaç r lmas n veya ihmal edilmesini kolayla t r r. Hastalar genellikle diyabet tedavisi ile
sa l klar nda
önemli bir iyile me olana dek hasta olduklar n fark etmezler. Tip 2
diyabetin erken dönem seyrinde genellikle ilk faz insülin yan t n n kayb nedeniyle reaktif
hipoglisemi, postprandiyal hiperglisemi ve geç hipoglisemiye giden hiperinsülinemi görülür.
Tip 2 diyabette kronik ve tan konmam
hiperglisemi fark edilmeden önce organ
dokular nda patolojik de i iklikleri indükleyebilir; ve diyabet tan s
kondu u s rada
hastalar n %20'sinde mikrovasküler veya nörolojik bir komplikasyon mevcuttur. Kimi
zaman vasküler bir komplikasyon (retinopati, nefropati, MI, inme, kalp krizi), periferik
nöropati veya e er hastaneye yat r larak tedavi edilmezse sa kal m için tehdit olu turan bir
t bbi acil durum (DKA, ketotik olmayan hiperozmolar koma), diyabetin ba lang ç
belirtisidir. Stabil KKH veya akut koroner sendromu olan hastalar n yakla k üçte ikisinde
tip 2 diyabet veya bozulmu glukoz tolerans vard r (6). lk kez MI geçirdikleri esnada
diyabetik olmayan hastalarda, sonraki 5 y lda tip 2 diyabet görülme riski erkekler için 2-3
kat na, kad nlar içinse 3-4 kat na ç kmaktad r (7).
E . Diyabet Taramas : Ço u diyabetik asemptomatiktir ve bir yandan hiperglisemiye
maruziyet nedeniyle insüline duyarl olmayan dokularda patolojik de i iklikler geli irken,
10
bu hastalara y llarca tan konmayabilir. Tip 2 diyabetin erken tan s ve tedavisi ile
mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar önlenebilir. Bu nedenle, Amerikan
Diyabet Birli i, riski yüksek olan tüm ki ilerin diyabet taramas ndan geçirilmesini
önermektedir .
F. Tan (Tablo 1). Amerikan Diyabet Birli i diyabet tan s için a a daki kriterlerden en az
birinin gerekti ini belirtmektedir (8):
Bir seferden fazla olmak üzere plazma glukoz konsantrasyonunun tart mas z bir ekilde
yüksek olmas ile birlikte diyabetin klasik semptomlar
Açl k plazma glukozunun (FPG) bir seferden fazla yüksek bulunmas
Standardize bir oral glukoz tolerans testini takiben plazma glukozunun yüksek bulunmas
G. Diyabetin Yönetimi: nsülin direnci ile ba lant l di er düzenlenebilir risk faktörlerini
agresif olarak kontrol etmeksizin, a rl kl olarak yükselmi glukoz düzeylerini normale
indirmeyi amaçlayan geleneksel tedavi yöntemlerinin tip 2 diyabette kardiyovasküler
olaylar azaltmada yetersiz kald
kan ta dayal olarak gösterilmi tir. Diyabetin optimum
yönetimi, yo un glisemik kontrol, iyile en insülin duyarl l
, dislipidemi ve hipertansiyon
tedavisi, diyabetle ili kili komplikasyonlar n yönetimi ve hasta e itimini amaçlayan
koordine bir ekip yakla m n gerektirir.
H. Do al Öykü ve Prognoz: Tip 2 diyabet, pankreas adac klar ndaki beta hücre
fonksiyonunun giderek kaybedilmesi ve artan ilaç tedavisi ihtiyac ile sonuçlanan progresif
kronik bir bozukluktur. Kontrol edilmemesi durumunda, yükselen HbA1c düzeyleri,
mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyon riskini art r r. ABD'de do an her üç
bireyden birinde ya am boyu diyabet geli me riski vard r ve diyabetin varl
uzun dönemli
sa kal m ve hayat kalitesini önemli ölçüde dü ürmektedir [40 ya nda diyabet tan s alan bir
ki inin uzun dönemli sa kal m ve ya am kalitesi s ras yla yakla k 12,5 ve 20 y l
11
dü mektedir (3)]. Koruyucu stratejiler ile diyabetle ili kili komplikasyonlar n ba lamas
ertelenebilir veya ilerlemesi yava lat labilir.
Tablo4. Tip 2 Diyabetin Komplikasyonlar
Akut Komplikasyonlar
Diyabetik ketoasidoz
Hiperosmolar koma
Hipoglisemi
Uzun Dönemli Komplikasyonlar
Mikrovasküler
Retinopati
Nefropati
Periferik otonom nöropati
Makrovasküler
Koroner kalp hastal
Serebrovasküler hastal k
Periferik arter hastal
Di er
Enfeksiyon direncinde dü ü (hipoglisemi ile)
Deri de i iklikleri
Yetersiz yara iyile mesi
Kataraktlar
Glokom
nfertilite
12
Alkolik olmayan steatoz/steatohepatit (insülin direnci komplikasyonlar )
D YABET K NÖROPAT
Diyabetik nöropati ; Hastal
n seyri s ras nda ortaya ç kan periferik somatik veya otonom
sinir liflerinde fokal veya diffüz hasar ile seyreden klinik veya subklinik bir nöropati
tablosudur.(9)
D YABET K NÖROPAT PATOGENEZ
Diyabetik nöropatinin kesin nedeni tam tespit edilemedi i gibi, patogenezinde bir çok
mekanizman n rol oynad
dü ünülmektedir. Patogenezle ilgili mekanizmalar (10) :
VASKÜLER H POTEZLER
METABOL K H POTEZLER
PROTE N SENTEZI VE AKSONAL TRANSPORT DE
MLER
MMÜNOLOJ K MEKAN ZMALAR
1. VASKÜLER H POTEZLER
lk defa 100 y l kadar önce siniri besleyen damarda geli en ateroskleroz sonras nda nöropati
geli tigi öne sürüldü. 1950'li y llarda Fagerberg, sinirleri besleyen küçük damarlar n
periyodik asid schiff (+) materyal birikiminden dolay
kal nla t
n
ve elektron
mikroskobisinde görülen bazal lamina duplikasyonunun ilk de i imler oldu unu ve daha
sonra nöropati geli ti ini ileri sürdü (10,11). Fakat daha sonra yap lan çal malarda bu
de i imlerin ya a ve cinse ba l olarak diyabetik olmayan vakalardan al nan biyopsi
örneklerinde de tespit edilmesinden dolay bu hipotez güncelli ini kaybetti (10, 11, 12).
Periferik sinir iskemisini aç klamak üzere yap lan deneysel bir çal mada, diyabetik
nöropatideki patolojik de i ikliklerin, yaralanma sonucu olu an hasarlara benzer oldu u
görüldü (13). Bir ba ka çal mada ise, diyabetik vakalar n otopsilerden al nan sural sinir
biyopsilerindeki iskemik de i ikliklerin vaskülitte görülen de i ikliklere benzedi i saptand .
Bu sinirlerde belirgin lif kayb ve yama eklinde lezyonlar tespit edildi (14).
13
Bugün diyabetik hastalarda endonöral mikrovasküler de i imlerin (bazal membran
kal nla mas , reduplikasyon, endotel hücrelerinde
i me ve proliferasyon, trombosit
agregasyonu sonucu t kanma, multifokal iskemik lezyonlar, t kanm
kapiller say s n n
artmas ) sinirlerde multifokal iskemiye ve hipoksiye yol açarak sonuçta polinöropatiye
neden oldu u dü ünülmektedir (12, 15).
Hiperglisemi sonucunda meydana gelen ileri glikolizasyon ürünlerinin (advanced
glycosylation end-products, AGEs) mikrovasküler patolojiyi ba latt
membran n n dayan kl l
ve bunun plazma
n bozdu u öne sürülmektedir.
2. METABOL K H POTEZLER
Çe itli deneysel ve klinik çal malarda, diyabetik nöropatinin patogenezinde uzun süre
devam eden hipergliseminin ana neden oldu una dair deliller tespit edilmi tir. Deneysel
çal malarda hiperglisemi sonucunda poliyol-miyoinositol metabolizmas nda ve Na-K
ATPaz sisteminde de i iklikler meydana geldi i gösterilmi tir. Nonenzimatik glikolizasyon
sonucunda akson çap nda ve transportunda azalma, sinir iletisinde azalma, aksoglial bile ke
bozukluklar , mikroanjiyopati, endonöral hipoksi, demyelinizasyon geli ti i tespit edilmi tir.
Hiperglisemi sinir dokusuna direkt etki ederek erken metabolik de i ikliklere neden olurken,
geç dönemde elektrofizyolojik morfolojik de i ikliklere neden olmaktad r (10, 15).
Hiperglisemi
NSÜL N-CPEPT D EKS KL
Polyol yoluna giri in artmas
NO AZALMASI
NA-K ATPAZ AKT V TEDE
AZLMA
OKS TAT F STRESTE ARTI
NONENZ MAT K
GL KOL ZASYON ARTI I
ESANS YEL YA
AZALMASI
AS T
NÖROTROF K
FAKTÖRLERDE
AZALMA
14
ekil.1: H PERGL SEM VE YOL AÇTI I BOZUKLUKLAR
SORB TOL METABOL ZMASI
Normal sinir aksonu için tek enerji kayna
glikozdur. Sinir hücresine glikozun al nmas
s ras nda insüline ihtiyaç duyulmaz. Kan glikoz konsantrasyonu artt
nda sinir hücresi içine
al nan glikoz miktar da artar.
Poliyol yolu enzimi olan aldoz redüktaz ve sorbitol dehidrogenaz hücreye glikozun
giri i s ras nda insüline ihtiyaç göstermeyen dokularda bulunur. Her iki poliyol yolu enzimi
de substrat ba ml d r. Glikozun sorbitole redüksiyonu ve fruktoza oksidasyonu ba l ca
intrasellüler glikoz konsantrasyonuna ba l olarak meydana gelir ( ekil-2). Sorbitol hücre
membran ndan diffüze olamad
fruktozun yaratt
için hücre içinde birikir. Hücre içinde biriken sorbitol ve
osmotik etkiden dolay hücre içinde su miktan artar. Sinirlerdeki poliyol
yolu aktivitesinin ço u Schwann hücrelerinde olmaktad r. Bu nedenle özellikle Schwann
hücrelerinde ödem, ard ndan hücre ölümü ve demyelinizasyon geli ti i dü ünülmektedir (16,
17, 18). Daha sonra yap lan çal malarda sentez edilen a r miktardaki fruktozun endonöral
aral a s zarak
endonöral ödeme yol açabilece i, akson ile Schwann hücresinin
büzü mesine neden olabilece i üzerinde durulmu tur (18). Aldoz redüktaz inhibitörlerinin
de diyabetik polinöropatide k smen de olsa faydal olmas bu mekanizman n sorumlu
olabilece ini göstermektedir (19,20).
15
Doku defekti
Vasküler defekt
Oxitatif stress
fosfoinositolmetabolizmabozulma
Glukoz
sorbitol
aldozredüktaz
NADPH
GR
GSSG
NADP+
GSH
Redox potent
Fruktoz
Sorbitoldehidrogenaz
NAD+
NADH
Lactat LDH
Prüvat
Metabolik psödohipoksi
ekik:2 poliyol yolu
M YO NOS TOL METABOL ZMASINDAKi BOZUKLUKLAR
Miyoinositol g dalarla al nan ve barsaktan sodyum ba ml spesifik ta y c lar ile emilen bir
hekzostur. Plazma düzeyi 10-50mikromol/kg iken, sinirlerde 1-50 milimol/kg düzeyinde
bulunur. Plazma düzeyi böbreklerde oksidasyon yöntemi ile glukuronik aside çevrilmesiyle
sabit tutulur. Dokulardaki düzeyi ise, glikoz-6-fosfat arac l
ile glikozdan çevrilerek ve
barsaktan emilerek sabit tutulmaktad r ( 12, 17, 22,23).
Miyoinositol hücre membran na fosfoinositidleri olu turmak üzere reversibl olarak ba lan r.
Membran fosfoinositidleri ekstrasellüler ve intraaksonal alan aras nda sekonder haberci
olarak rol oynar. Aktive olan fosfoinositid iki hücre içi mediatörü salg lat r. 1) inositol 1,4,5trifosfat; akson içi depo yerlerinden kalsiyum sal n m n sa lar. 2) Diaçilgliserol; pek çok
intrasellüler olay düzenleyen protein kinaz C'i aktive eder (10,12,14,17,18).
Hiperglisemi durumunda akson içi miyoinositol düzeyi azalmaktad r. Glikoz ve miyoinositol
moleküllerinin birbirine benzerli i nedeniyle sodyum ba ml transport s ras nda kompetatif
inhibisyon meydana gelir. Hiperglisemide membran fosfoinositidleri azal rken aktif
transport için gerekli olan Na-K ATPaz düzeyi de azalmaktad r. (10,12,14,17,24).
16
NONENZ MAT K GL KOL ZASYON
Diyabetik
vakalarda
özellikle
insüline
ihtiyaç
duyulmayan
dokularda
proteinler
nonenzimatik glikolizasyona u rar. Reaksiyon sonucunda Amodori ürünleri meydana
gelerek, vasa nervosum ve endonöral matrix etkilenir. Amodori ürünleri erken glikolizasyon
ürünleridir ve plazma glikoz düzeyine ba l olarak geri dönü ümlü meydana gelirler. Ancak
myelin, elastin, kollajen ve kristallin gibi uzun ömürlü proteinlerin glikolizasyonu geri
dönü ümlü de ildir ve bunlar "ileri glikolizasyon ürünleri" olarak isimlendirilirler. Bu
ürünlerin birikimi sonucunda makrofajlardan salg lanan tümör nekroz faktör (TNF),
interlokin-1 sekresyonu artar. Bu arac lar n etkisi ile damar geçirgenli i artar, damar duvan
kal nla r, kan ak m azal r ve sonuçta iskemi meydana gelir ( 12,14,15, 18).
Diyabetik hastalarda periferik sinir myelinlerinde ileri glikolizasyon ürünleri tespit
edilmi tir. Hiperglisemi özellikle sinirlerdeki tubulinlerin glikolizasyonuna neden olarak
aksonal transportu engeller. Ayr ca ileri glikolizasyon ürünlerinin nitrik oksidi absorbe
ederek mikrovasküler aktiviteyi bozdu u ve buna ba l olarak sinir-kan ak m n n azald
tespit edilmi tir (25).
3. PROTE N SENTEZ VE AKSONAL TRANSPORT BOZUKLUKLARI
Nöronun
perikaryon
bölümünde
sentezlenen
makromoleküller,
enzimler
ve
nörotransmitterlerin aksona iletilmesine "aksonal transport" denir. Santraldan perifere do ru
alan anterograd ak m ile sentezlenen moleküller ta n rken, retrograd ak m ile büyüme
faktörleri ta n r. Anterograd aksonal transportun 3 komponenti vard r. H zl anterograd
ak m (aFc); daha çok enzim ve glikoproteinlerle ili kili endoplasmik retikulumda meydana
gelir. Yava anterograd transport 2 k sma ayr l r. Yava komponent a (SCa); tubulin ve
polipeptid nörofilamentlerinin hareketini gösterirken, yava komponent b (SCb); tubulindeki
aldoz, asetilkolin transferaz, pürivat kinaz, nöron spesifik enolaz, kreatin fosfokinaz n
hareketini göstermektedir (12).
4. iMMÜNOLOJiK MEKAN ZMALAR
Diyabetik otonom nöropatili vakalar n yap lan otopsilerinde otonomik ganglionlar n
inflamatuar
hücrelerle infiltre oldu unun
tespit
edilmesinden
sonra
patogenezde
immünolojik mekanizmalar n da rol oynayabilece i ileri sürülmü tür (10). Bir çal mada
17
özellikle IDDM hastalar nda aya a kalkmaya yan t olarak olu an katekolamin art n n
azald
, bunun da sempatik ganglion antikorlar na ba l oldu u gösterilmi tir (26).
DiYABET K NÖROPATiNiN SINIFLANDIRILMASI
Diyabetik periferik nöropatinin patofizyolojisi ve etyolojisi hakk ndaki bilgiler tam olmad
için s n flamada klinik bulgular dikkate al nm t r. Diyabetik nöropati için yap lan bir çok
s n flamadan sonra Thomas ve Dyck taraf ndan yap lan ve Tablo-6'da gösterilen s n flama
kabul edilmi tir (10).
Tablo- 5: Diyabetik nöropatinin s n fland r lmas .
A. Simetrik Polinöropatiler
Sensoriyal veya sensorimotor polinöropatiler
Simetrik proksimal alt ekstremite motor nöropatisi
Akut veya subakut distal motor nöropati
Otonom nöropati
B. Fokal veya multifokal nöropatiler
Kraniyal nöropati
Gövde ve ekstremite mononöropatisi
Asimetrik alt ekstremite motor nöropatisi
C. Mixformlar
D YABET K OTONOM NÖROPAT
Diyabetik hastalarda otonom sinir sistemine ait hasar s k ve yayg n olarak tespit edilmekle
beraber, bu hastalarda otonom hasara ba l semptomlar oldukça seyrektir (27). S kl kla rutin
incelemede otonom sinir sistemine ili kin testlerin uygulanmas üzerine saptan r (28).
18
Otonom fonksiyon bozuklu unu gösteren çal malarda da farkl sonuçlar elde edilmi tir.
Veglio ve arkada lar (29) yapt klar bir çal mada, 221 NIDDM'lu vakan n %66's nda
kardiyovasküler
otonom
nöropati
testlerinden
en
az
birisinin
bozuk
oldu unu
göstermi lerdir. Töyry ve arkada lar n n (30) 10 y l yürüttükleri prospektif bir çal mada ise,
133 NIDDM hastas nda parasempatik nöropati s kl
%28 iken, sempatik nöropati s kl
5 y l sonunda %8.2 , 10 y l sonunda
5 y l sonunda %5.6, 10 y l sonunda %9 olarak
bulunmu tur.
TANIMI, R SK FAKTÖRLER VE PROGNOZA ETK S
Otonom nöropati diyabetes mellitusun kronik veya subklinik seyreden, genelde belirli testler
sonucunda aç a ç kart lan, hipoglisemiye duyars zl k, gastrik bo alman n uzamas , kab zl k,
ishal, terleme bozuklu u, mesane atonisi, impotans, a r s z infarktüs ve bozulmu egzersiz
tolerans gibi klinik semptomlara yol açan bir komplikasyonudur (31).
Otonom nöropati bozuklu unu gösteren çal malarda, otonom nöropati geli iminde tip 2
diyabete e lik eden hipertansiyon, obesite, yüksek dü ük dansiteli lipoprotein kolesterol
düzeyi, azalm
yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolü ba ms z risk faktörleridir. Ya
önemli bir risk faktörüdür. DCCT çal mas nda, kardiyovasküler otonom sinir aktivitesi
ölçümünde kullan lan derin solunumla R-R de i imi ve Valsalva oran n n, HbA1c ve Cpeptid düzeyleri ile ili ki içinde oldu u saptanm t r (32).
Otonom nöropatinin semptomatik hale gelmesi de prognozu belirgin olarak
etkilemektedir. Nöropati bulgusu olmayan diyabetiklerde 5 y ll k survi %99 iken,
semptomatik olanlarda bu aran %25-40'a kadar azal r (33).
Tablo.6: Diyabetik otonom nöropatinin klinik tipleri.
KARD YOVASKÜLER S STEM
Postural hipotansiyon
stirahat ta ikardisi
A r s z miyokard infarktüsü
19
Ani ölüm
GASTROiNTESTiNAL S STEM
Özafagus motor inkoordinasyonu
Gastrik disritmi, hipomotilite (gastroparesis diabetikorum )
intestinal motor inkoordinasyon (diabetik diare, spazm)
intestinal hipomotilite (konstipasyon)
Safra kesesi hipokontraksiyonu (diabetik kolesistopati)
Anorektal disfonksiyon (fekal inkontinans)
GENiTOÜR NER S STEM
Diyabetik sistopati (atonik mesane, miksiyon de i iklikleri) Erkeklerde impotans
Ejakülasyon bozukluklan
Vajinal lubrikasyonda azalma, disparoni
SOLUNUM S STEM
Solunum kontrolünde bozukluk
Uyku apnesi
So uk hava veya metakoline bron iyal yan tta azalma
TERMOREGÜLATUAR SiSTEM
Sudomotor (azalma, artma veya gustator terleme)
Vasomotor (vasokonstriksiyon, vasodilatasyon, nöropatik ödem)
PUP LLER
Miyozis
Dilatasyon de i iklikleri
Argyll-Robertson benzeri pupilla
NÖROENDOKRiN SiSTEM
20
Azalm pankreatik polipeptid sal nmas
Azalm somatostatin sal nmas
Azalm motilin ve gastrik inhibitör peptid sal nmas
Artm gastrin sal nmas
Azalm norepinefrin sal nmas (ortostatik, egzersiz, ve hipoglisemi ile uyanlm )
Azalm paratiroid hormon sekresyonu (hipokalsemi ile uyanlm )
Artm immünreaktif atriyel natriüretik hormon
KARD YOVASKÜLER S STEM
Kardiyovasküler tutulum, diyabetik otonom nöropatinin (AN) en kapsaml ara t r lan
yönüdür. Ta ikardi ve postural hipotansiyon gibi kardiyovasküler AN'nin semptomatik
belirtileri nadiren ve ço unlukla diyabetin seyrinde geç dönemde meydana gelmektedir.
Di er taraftan, basit noninvaziv kardiyovasküler refleks testlerinin varl
, kardiyovasküler
otonom yetmezli in kapsaml belgelenmesini sa lam t r ve bu testler diyabette genel
otonom fonksiyon aç s ndan standart tan sal yöntem haline gelmi tir (34, 35).
Bu testleri kullanan bir çok klinik vaka çal malar ve az say daki popülasyon temelli
çal malar, diyabetik AN prevalans , bunun do al öyküsü, prognozu, klinik ve patofizyolojik
ili kileri ve di er kronik diyabet komplikasyonlar ile ili kisi konusunda bilgiler sa lam t r
(36). Geleneksel kardiyovasküler otonom refleks testlerine ek olarak, otonom fonksiyonu
ara t rmak amac yla kalp h z de i kenli inin spektral analizi (HRV) veya 24 saatlik
kardiyovasküler otonom ölçütlerin paterninin tespiti gibi di er yöntemler geli tirilmi tir.
Belirli derecede karma kl a ve s n rl standardizasyona ra men, bu yakla mlar diyabetik
AN patofizyolojik mekanizmalar ve prognoz etkileri konusunda bilgilerimizi art rm t r.
Klinik Özellikler
21
90-100 at m/dakika kalp h z , solunuma cevaps zl k, postürde de i iklik veya hafif egzersiz
AN'li diyabetik hastalardaki karakteristik bir bulgudur. Tamamen sabit kalp h z ve
denervasyon süpersensitivitesi ile birlikte tam kalp denervasyonunun olas meydana geli i,
baz yazarlar taraf ndan ileri sürülmü tür (37) ve 24 saatlik EKG izlemi ve farmakolojik
çal malar temelinde di erleri taraf ndan tart lm t r (38). stirahat kan bas nc
ürünü yüksek iken, istirahat ta ikardisinin sonucu olarak egzersize kar
kalp h z
kalp h z , kan
bas nc (BP) ve kardiyak output yan tlar n n özellikle postural hipotansiyonu olan hastalarda
olmak üzere (39), nöropatik hastalarda belirgin ekilde bozuk oldu u bulunmu tur (40,41).
skemik
kalp
hastal
bulunmad
nda
AN'li
diyabetik
hastalarda
radyonüklit
ventrikülografide azalm sol ventrikül sistolik fonksiyonu ve anormal sol ventrikül diyastol
dolumu gözlenmi tir (42,43). Diyabetik hastalarda gözlenen kontraktil rezervdeki ve
gev emedeki (relaksasyon) anormalliklerin kardiyovasküler performans n nöral düzenlemesi
ile otonom disfonksiyonun etkile imine ba l olabilece i belirtilmi tir (44). Egzersiz ile daha
iyi kan tlanan erken ventrikül disfonksiyonu, diyabetik kardiyomiyopatiyi karakterize
etmektedir.
AN'nin
kardiyomiyopati
ile
ili kisi
ve
nöropatiye
ba l
ventrikül
disfonksiyonunun prognostik önemi henüz yeterince tan mlanmam t r (45). Bununla
birlikte, otonom fonksiyon durumu bilinmedi i sürece, diyabetik hastalarda sald rgan
egzersiz programlar na kar dikkat edilmesi gereklidir.
Diyabetik hastalarda a r s z miyokart infarktüsü artm
prevalans tan mlanm t r ve
otopsi çal malar temelinde miyokarda gelen zarar görmü afferent liflere yorumlanm t r
(46,47). Ayr ca, diyabetik popülasyonda (%10-20) sessiz miyokard iskemisinin diyabetik
olmayan popülasyondan (%1-4) daha bask n oldu u bildirilmi tir (48,49). Ateroskleroz ve
diyabet konusundaki Milan çal mas nda (49), klinik koroner arter hastal
bulunmayan 40-
65 ya ndaki tip 2 diyabetli hastalar n 925'inden s ras yla %12'sinde ve %6's nda egzersiz
EKG testinde anormallikler ve talyum sintigrafisinde gösterilen perfüzyon defektleri vard
Bununla birlikte, diyabette asemptomatik miyokart iskemisinin daha yüksek prevalans na ait
kan tlar halen eksiktir (50). Semptomsuz miyokart iskemisi için tan kriterlerinde ve
testlerdeki uyumsuzluklar ile koroner arter hastal
için invaziv olmayan tan sal testlerin
hassasiyeti, özgünlü ü ve prognoz etkileri ile birlikte diyabete ba l faktörlerin etkile imi bu
22
belirsizlikten k smen sorumlu tutulabilir (51). Diyabetteki sessiz miyokart iskemisinin
nöropati ile ili kili oldu una inan lmaktad r (52,53). Özellikle, Ambepitia ve arkada lar (54)
egzersiz elektrokardiyografisini kullanarak anjina pektorisli diyabetik ve non-diyabetik
hastalar çal t ve a r alg s nndaki gecikmenin otonum fonksiyon testlerindeki yetersizli e
ba l
oldu unu buldu. Bununla birlikte, gittikçe artan miktardaki kan tlar genel
popülasyondakinin yan s ra diyabetteki çoklu patojen mekanizmalar n karma k ili kisini,
örne in iskemi derecesi ve yay l m n , nosiseptif yollar n tahribi nedeniyle a r e i indeki
yerel de i iklikleri ve endorfinlerin artm
seviyeleri sonucunda merkezi a r e i indeki
de i kenlikleri belirtmektedir. Diyabetteki asemptomatik miyokart iskemisine ait bu
varsay lan mekanizmalar n ba l katk s henüz net de ildir (55,56). Larger ve arkada lar
(57) taraf ndan yap lan bir çal ma, sintigrafi tekni i ile belirlenen sempatik inervasyondaki
yayg n anormallikler ile sessiz miyokart iskemisi aras ndaki ba lant y göstermekle birlikte ,
bir ba ka çal ma koroner arter hastal
bulunan diyabetik hastalarda böyle bir ili ki
bulamad (58). Bununla birlikte, yüksek kardiyak olay riski ile birlikte (52,59), nöropati
kardiyovasküler risk faktörleri ile birlikte bulundu u zaman asemptomatik miyokart
iskemisinin takip edilmesini tavsiye etmektedir. Ayr ca, koroner arter hastal
nöropatik diyabetik hastalar nefes darl
bulunan
, diyaforez, güçsüzlük, bulant veya geçici aritmiler
gibi tipik anjina e de erlerini anlamak ve bildirmek üzere e itilmeli, böylece akut miyokart
infarktüsü için tedavinin ba lamas konusunda zararl gecikmeleri önlemelidir.
Ortostatik Hipotansiyon:Klinik Özellikler
Diyabette ortostatik hipotansiyon, sistolik bas nçtaki 30 mmHg'den daha fazla
ortostatik dü ü olarak tan mlanm t r. Diyabetik popülasyonda nadiren meydana
gelmekte (%3-6) (60,61) ve daha çok refleks kalp h z yan tlar n n zaten bozulmu
oldu u AN seyrinde geç dönemde ortaya ç kmaktad r.
lginç
ekilde, aya a
kalkt ktan sonra 20 mmHg veya daha fazla dü ü olarak tan mlanan iki farkl
popülasyon temelli çal mada sistolik ortostatik hipotansiyon 70 ya üzeri ya l
ki ilerin s ras yla %6.9'unda ve %19'unda bulunuyordu ve tüm sebeplere ba l
mortalitenin (ba l risk 1.64) ve vasküler sebeplere ba l ölümün (ba l risk 1.69)
ba ms z bir tahmin gereciydi (62,63).
23
Ortostatik hipotansiyonlu diyabetik hastalarda, dü ü 50 mmHg'den fazla olmad kça
veya ayakta sistolik BP 70 mmHg'den daha dü ük olmad kça, genellikle ba
dönmesi, güçsüzlük ve bilinç kayb gibi semptomlar bulunmamaktad r. Ortostatik
hipotansiyon semptomlar geli tirmeden dü ük BP'ye kar
belirgin tolerans genel
olarak disotonom hastalarda bulunmaktad r ve bu durum normal ki ilerdeki 80
mmHg limitinden daha dü ük olan 60 mmHg dolay ndaki sistolik BP de erlerine
kadar otoregülasyonun korunmas anlam nda, serebral kan ak
otoregülasyonunun
sola do ru kaymas na yorumlanm t r (64).
Otoregülasyondaki bu de i iklik, kronik olarak dü ük kan bas nc na kar
bir
adaptasyon nedeniyle veya sempatik olarak düzenlenen vazokonstrüksiyonun ve
sonuçtaki kan ak
azalmas n n geri dönü üne yol açan, ço unlukla veya tamamen
ekstraserebral damarlar olmak üzere serebral damarlar n sempatik denervasyon
etkisine ba l olabilir (64).
Ortostatik hipotansiyon her zaman net olmayan sebeplerden dolay
kendili inden
dalgalanma
göstermektedir
(65).
Bu
durum
y llarca
egzersizle
antihipertansifler, diüretikler ve psikoterapotik ajanlar gibi birçok ilaç nedeniyle
alevlenebilir, bununla birlikte kardiyak veya renal sebeplere ba l s v tutulmas yla
(al konulmas yla) maskelenebilir. Üstelik ortostatik hipotansiyon kan bas nc n n
sirkadyen ritminden etkilenebilir ve sabahlar ve postprandiyal (beslenme sonras )
dönemlerde daha ciddi hale gelebilir.
Ortostatik hipotansiyon, ultrason teknikleriyle belgelenen azalm
mezenter
vazokonstrüksiyonun belirtti i gibi, efferent vazomotor sempatik denervasyon
sonucunda splaknik vazokonstrüksiyonda bir defekt nedeniyle meydana gelmektedir
(66). Bu mekanizman n önemi, temelde splaknik vazokonstrüksiyon üzerinden etki
eden octreotide'nin terapötik etkinli i yoluyla do rulanmaktad r (67).
Ayakta durmaya kar
cevap olarak periferik vazokonstrüksiyonda azalma ve
kalp h z ve kardiyak output azalmas minör patogenetik rol oynamaktad r (66).
Ortostatik hipotansiyon sendromunun hiperadrenerjik türü, baz hastalarda AN yerine
24
azalm intravasküler hacim ile birlikte aç klanm olmas na ra men ayakta durmaya
kar azalm norepinefrin cevab da vurgulanm t r (66).
Son olarak, insülinin kardiyovasküler etkileri özel dikkat gösterilmesini hak
etmektedir. Sa l kl deneklerde, insülin kan ak
üzerine ikili etki olu turmaktad r.
Nitrik oksidin serbestle mesi üzerinden düzenlenen vazodilator etki ve dü ük
fizyolojik konsantrasyonlarda belirgin olan sempatik sinir sisteminin aktivasyonu
üzerinden düzenlenen vazokonstriktif etki (68). Otonom yetmezlik bulunan, ikinci
mekanizman n eksik oldu u hastalarda, insülin hipotansif bir etki olu turmaktad r
(66). Yak n tarihli bir çal mada, AN'li tip 1 diyabetik hastalar periferik vasküler
dirençte yeterli art n e lik etmedi i, plazma hacminde belirgin azalma ile birlikte
insüline kar
daha dü ük noradrenerjik yan t gösterdi (69). Post-prandiyal
hiperinsülinemi olas l kla disotonomik hastalarda kan bas nc n dü üren splanknik
vazodilatasyonu sebep olmaktad r, çünkü normal kompenzatuar (telafi edici)
sempatik aktivasyon eksiktir. Bu, post prandiyal splanknik vazodilatasyonu ve birçok
otonom bozukluktaki hipotansiyonun karakteristi ine katk da bulunabilir (70). Son
olarak, ortostatik hipotansiyon semptomlar n n hipoglisemik krizi taklit edebilece i
ve bu nedenle s kl kla tan sal ay r m gerekebilece i hat rlanmal d r.
ORTOSTAT K H POTANS YON TEDAV S
Semptomatik ortostatik hipotansiyon tedavisindeki birinci de erlendirme uzun süre
ayakta kalma, sabah erken saatte veya yemeklerden sonra fiziksel egzersiz, s cak
ortama uzun süre maruz kalma, uzun süreli s cak banyolar veya du lar, alkol al m ve
büyük miktarda karbonhidrattan zengin yemekler gibi semptomlar alevlendirdi i
bilinen durumlardan kaç n lmas gerekti idir. Diüretikleri veya nitratlar içeren
antihipertansifler gibi vazoaktif ilaçlar veya küçük dozlarda bile olsa trisiklik
antidepresanlar gibi psikiyatrik ilaçlar hipotansiyonu alevlendirebilir. Ayakta
dururken bacaklar n çaprazlanmas , çömelme, kar n üzerine bask , öne e ilme, aya
sandalyeye koyma ve ayakkab ba lar n ba l yormu gibi e ilme gibi günlük
ya amda baz pozisyonlar ve fiziksel manevralar yararl d r (71). Bunlar n etkinli i
vasküler direnci ve venöz dönü ü art rmalar na ba l d r. Ayakta durma s ras nda
25
bacaklarda kan havuzlanmas n azaltmak için d
En etkili yer çekimine kar
bas nçl
destekler geçmi te kullan lm t r.
kullan lan giysiler çok rahats zl k vericidir, elastik
çoraplar ise hastalar taraf ndan kabul edilmemekte ve s n rl
yarar
sa lamaktad r (64). Gece kafay 20 derece yükseltmenin ortostatik hipotansiyonlu ve
a r noktürnel poliürili disotonomik hastalarda çok etkili oldu u bildirilmi tir (64),
fakat bununla ilgili sonuçlar diyabetik hastalarda belgelenmemi tir. Disotonomik
hastalar dü ük sodyumlu diyet kullan rken, disotonomik hastalar idrarla sodyum
at l m n azaltamazlar, böylece ortostatik hipotansiyonlar artar (72). Sonuç olarak,
e er farmakolojik olmayan önlemler etkisiz kal rsa ilaçlar kullan lmal d r.
Fludrokortizon ve midodrin birinci tercih edilecek ilaçlard r; e er bunlar yeterince
etkili de ilse , postprandiyal hipotansiyon ya ayan hastalar için oktreotit seçilerek ve
zaman zaman belirgin noktürnal poliüri birlikte bulunuyorsa desmopresin verilerek
tedavi bireysel olarak düzenlenebilir (64).
Kardiyovasküler otonom refleks testleri
Son y llarda çabalar kardiyovasküler otonom refleks testlerinin standardize
edilmesi yönünde gösterilmi
olmas na ra men halen birçok soru yan ts z
kalmaktad r. Testlerin seçimi ile ilgili olarak, diyabetik nöropati konusunda San
Antonio Konferansmda 5 testlik Ewing bataryas önerilirken (34), daha yak n tarihli
bir konsensus konferans yaln zca üç testi öngördü (35). En yayg n kullan lan ve
valide edilmi olan testler ve en iyi anla lan fizyolojik temel, derin nefes alma
s ras nda kalp h z n n de i ti i ve yatar pozisyondan ayakta durmaya geçildi inde,
Valsalva manevras nda ve ayakta durmaya kar
BP yan t nda bunun kayboldu u
eklindedir (73). Bununla birlikte, bu testler de metodoloji, ölçümler ve tespit için
kullan lan ölçütler ile ilgili baz problemler göstermektedir ( 74,75). Derin nefes alma
s ras nda kalp h z de i kenli ini (HRV) belirlemek için uygulanan pek çok ölçüt
aras nda, vektör analizi ile bilgi i leme tabi tutulan ortalama dola m sonuçlar n n
anl k kalp h z na ba l olmayan ve HRV'nin solunuma ba l olmayan kaynaklar na
kar
dirençlili i bulunan en hassas ölçüt oldu u öngörülmü tür (74). Yatar
pozisyondan aya a kalkma testiyle ilgili olarak, bu ölçüt beklenen refleks yan t n
26
do ru ekilde ölçemedi i için, orijinal kesinlik 30: 15 oran kullan lmas için hiçbir
gerekçenin varl
gösterilmemi tir. Bunun yerine maksimum/minimum 30:15 oran ,
yani 20-40 at m n en uzun R-R aral
olarak tan mland
n n 5-25 at m n en k sa R-R aral
na bölümü
de er kullan lmal d r (74). Bilgisayar yard ml sistemlerin daha
fazla geli tirilmesi, testleri gerçekle tirmek ve sonuçlar hesaplamak için daha kolay
ve daha standardize i lemleri sa layacakt r.
Tablo.7-Sa l kl Ki ilerde Kardiovasküler Otonomik Fonksiyon Testlerinin Ya a
Ba ml Alt De er Normal Limitleri (2,3 Percentil). (According to Ziegler et al.
1992c level 2a)
15
20
25
30
35
40
45
ya
ya
ya
ya
ya
ya
ya
E/ ORANI
1,22
1,21
1,19
1,17
1,16
1,15
1,14
MAX/M N
1,17
1,15
1,14
1,12
1,11
1,10
1,09
50
55
60
65
ya
ya
ya
1,13
1,12
1,11
1,10
1,08
1,07
1,07
1,06
ya
27
ORANI
(30/15 oran )
VALSAVE
1,23
1,22
1,22
1,21
1,20
1,19
1,19
1,18
1,17
1,17
1,16
ORANI
Ya ile ili ki
Kardiyovasküler otonom fonksiyon testlerinde bulunan majör problem, ya a ba l
normal de erlerin kullan lmas d r. Derin nefes alma ve yatar pozisyondan aya a
kalkma testleri sa l kl bireylerde ya a ba ml d r ve diyabetik hastalarda da bir
miktar bu özelli i göstermektedir. 65 ya dan büyük hastalarda normal yan tlar
anormal olanlardan ay rt etmek zor olabilmesine ra men, Valsalva manevras daha
az ya a ba ml d r. Di er taraftan, ayakta durma, izometrik egzersiz, derinin
so utulmas ve zihinsel stres gibi akut streslere kar BP yan tlar üzerine ya n etkisi
varsa bile s n rl görülmektedir (76). Birçok yazar, Ewing taraf ndan öngörülen ya a
ba l olmayan normal de erler kullan ld
nda gençlerde yalanc negatif sonuçlar
olabildi i ve ya l larda yalanc pozitif sonuçlar bulunabildigi için, test sonuçlar n
tan mlamak için ya a ba l normal limitler için duyulan ihtiyac vurgulam t r (61).
Bu nedenle,
u anda yayg n olarak bulunan ya a ba l
referans de erler
kullan lmal d r (74, 76,77).
Kardiyovasküler Hastal k
Provokatif testlere artm sempatik ve dola m cevab ile birlikte parasempatik sinir
sistemi üzerinden kalp h z
kontrolündeki azalma, esansiyel hipertansiyonda
bildirilmi tir. Diyabetik hastalarda hipertansiyon daha yüksek anormal kalp h z
prevalans testleriyle birlikteyken (78), s kl kla esansiyel hipertansiyonda gözlenen
artm
sempatik tonus, hipertansif diyabetik hastalarda korunmam t r. Kalp
28
h z ndaki de i kenlik, bas nç dalgalanmalar n en aza indirerek kontrolde önemli bir
rol oynad
ve bu etki vagal yollar taraf ndan düzenlendi i için, kardiyak otonom
yetmezlik ile hipertansiyon aras ndaki ili ki, kardiyovasküler sistemin otonom
kontrolündeki karma k disfonksiyonu ifade edebilir.
Koroner Arter Hastal
Koroner arter hastal
n n (CAD) CAD olmayanlarda %19'a k yasla CAD'li
olanlarda %48'lik anormal derin soluma prevalans ile, tip 2 diyabetik hastalarda
otonomik fonksiyon testlerini bozdu u gösterildi (79). Bununla birlikte betablokerler, nitratlar, kalsiyum antagonistleri ve dijital ile tedavi testIer s ras nda
kesilmedi ve HRV üzerine bu ilaçlar n additif etkisi bu çal mada ekarte
edilememektedir. Çe itli ilaçlarla tedavi edilen kardiyovasküler hastal
(CAD,
konjestif kalp yetmezligi ve hipertansiyon) bulunan ve bulunmayan genç (45 ya ve
alt ) ve ya l (>45 ya ) diyabetik ve non diyabetik hastalarda yap lan bir ba ka
çal mada, otonom fonksiyon testlerinin tan sal de eri de erlendirildi (79). Genç
hastalardaki kardiyovasküler hastal k, HRV'ye dayanan testleri ters yönde etkiledi
fakat BP testlerini etkilemedi, oysa ya l deneklerde muhtemelen ya n additif
mevcut etkisi nedeniyle herhangi bir alg lanabilen etki olu turmad (80).
laçlar
Antihipertansif ilaçlar, diüretikler ve antidepresanlar gibi maddeler, kardiyovasküler
yan tlar bask layarak veya uyararak otonom fonksiyon testleriyle etkile ebilir.
ilaçlar n etkileri ayn s n f içerisinde bile homojen olmayabilir. Genel olarak, betablokerlerin vagal aktiviteyi art rd
ve sempatik aktiviteyi azaltt
, sempatik-
parasempatik dengeyi korudu u görülmektedir. Kalsiyum antagonistleri aras nda
diltiazem kardiyak sempatik aktiviteyi azalt rken nifedipin etki etmemektedir.
Diazepam gibi benzodiazepinlerin GABA reseptörleriyle etkile en merkezi
mekanizma üzerinden vagal tonusta doza ba ml iyile me meydana getirdi i
gösterilmi tir
29
Diyabetik hastalarda otonom fonksiyon testleri üzerine bu etkile imlerin etkisi
tamamen net de ildir. Baz durumlarda altta yatan kardiyovasküler hastal
n
al nmakta olan ilaçlar n veya buna göre diyabetik AN'nin anormal kardiyovasküler
yan tlardan sorumlu olup olmad
n söylemek zor olabilir. Kardiyovasküler hastal k
için tedavi alt ndaki birçok ya l diyabetik hastada, diyabetik AN tan s n koymak
için standart otonom fonksiyon testleri teorik olarak uygun olmayabilir. Bununla
birlikte, bozulmu HRV hem non diyabetik hem de diyabetik populasyonlarda artm
mortalite ile ili kili oldu u için ( 66), bu hastalardaki otonomi disfonksiyonu
belirlemek için prognoz aç s ndan halen yararl olabilirler.
lemin standardizasyonu için öneriler yak n zamanda sa lanm t r (35) ve testten 8-12 saat önce birçok olas birlikte bulunan faktörden, örne in fiziksel egzersizden,
stresten, alkolden, hipoglisemiden, besin al nmas ndan, kahveden, sigaradan,
metabolik zorlamadan, insulin ve ilaç al nmas ndan uzak durmay içermektedir.
obezite
Otonom fonksiyon ile obezite aras ndaki ba lant , obez nondiyabetik erkeklerde (81)
gözlenen bask lanm
sempatik ve parasempatik aktivite temelinde ve belirgin
ekilde obez erkek ve kad nlarda bildirilen kardiyak otonom disfonksiyon (82)
temelinde hipotez edilmi tir. Bu bulgular, hayvan obezite modellerindeki gözlemlere
benzerdi
ve
otonom
disfonksiyonun
insan
obezitesinde
patogenetik
rol
oynayabilece i hipotezini destekledi i kabul edildi.
Baz
yazarlar, beyin sap ndaki solunum ve kalp ritmini olu turan kontrol
merkezlerinin bozukluklar ile obezite patogenezi aras ndaki bir ili kiyi
veya
solunum reflekslerinin düzelmesi ve akciger geni lemesindeki sonuçtaki zorluk ile
birlikte intratorakal ya birikimleri gibi mekanik faktörlerin etkisini gösteren (45,83),
tip 2 diyabette AN ile obezite aras nda bir ili ki bildirdi (83). Di er çal malar vücut
kitIe indeksi ile otonom fonksiyon aras nda tip 2 diyabetliler aras nda herhangi bir
30
ili ki bulamad (84,85). Çal ma popülasyonlar ndaki farkl l klar n kardiyovasküler
hastal
bulunan ya l hastalara s n rl olabilmesi mümkündür.
Sonuç olarak, yak n zamandaki bir konsensus konferans n n (35) tan sal
amaçlarla standart otonom fonksiyon testIerinden en az 3 'ünün kullan lmas -derin
soluma, Valsalva manevras ve ortostatik hipotansiyon- önerileri halen geçerlidir.
Günün zaman , metabolik durum, yemekler ile insülin uygulamas aras ndaki zaman
mesafesi, kahve ve sigaradan uzak durma, mümkünse etkile en ilaçlar n b rak lmas
ve
hastan n
i birli i
gösterilmelidir.
aç s ndan
i lemin
Kardiyovasküler
standardize
hastal k
varl
nda
edilmesi
veya
için
e er
dikkat
ilaçlar
b rak lam yorsa, sonuçlar n yorumlanmas nda bir miktar dikkat gereklidir.
Kardiyovasküler
otonom
refleks
testleri
otonom
fonksiyonun
objektif
de erlendirilmesine olanak sa layan, de erli, güvenilir, noninvazif ve kolay
uygulanabilir testlerdir. Kardiyovasküller otonom refleks testlerindeki anormallikler
otonom sinir sistemindeki hasar yans tmaktad rlar . Kardiyovasküler otonom refleks
testleri a a da özetlenmi tir.
1. VALSALVA MANEVRASINA KALP HIZI YANITI
Valsalva manevras
hastan n glottisi kapal
iken ekspiryum s ras nda
zorlanmas esnas nda intratorasik bas nç artmakta ve bu art n baroreseptörlerce
alg lanmas ndan sonra refleks yan tlarla kan bas nc ani olarak yükselmektedir .
ntratorasik bas nç art n n devam etmesi ile venlerin kompresyonuna ba l olarak
venöz dönü engellenmekte, sa va sol ventriküI volümü, at m volümü, kardiyak
debi, kan bas nc , nab z bas nc azalmaktad r . Kan bas nc n n azalmas ndan sonra
refleks
olarak
5-7sn
içinde
ta ikardi
geli ir.
Ekspiryumun
ani
olarak
sonland r lmas yla intratorasik bas nc n normale dönmesiyle venöz dönü artar. Kan
bas nc süratle yükselir, nab z bas nc artar, ard ndan 3-5sn içinde vagal bradikardi
geli ir (86).
31
Valsalva
manevras nda
hem
parasempatik
etkilenmektedir. Otonom hasar varl
hemde
sempatik
sinir
sistemi
nda ise manevra s ras nda kan bas nc dü er,
manevra bitti inde normale çok yava döner, pik yapmaz. Kalp h z nda ise de i iklik
saptanmaz . (86,87)
Hasta önce 15 dakika oturur pozisyonda dinlendirilir. Test s ras nda özel
olarak haz rlanm monometreye ba lanm a zl ktan 40mmHg'lik bas nçla, 10-15sn
süresince
zorlu
ekspiryum
yapt r l r.
Manevra
s ras nda
ve
sonras nda
elektrokardiyografi (EKG) kayd yap l r. Test bitiminden 15sn sonraki en uzun RR
mesafesi , manevra s ras ndaki en k sa RR mesafesine oranlanarak "Valsalva oran "
bulunur.
Ewing
taraf ndan öngörülen ya a ba l olmayan normal de erler
kullan ld
nda gençlerde yalanc negatif sonuçlar olabildi i ve ya l larda yalanc
pozitif sonuçlar bulunabildigi için, test sonuçlar n tan mlamak için ya a ba l normal
limitler için duyulan ihtiyac vurgulam t r. Bu nedenle, u anda yayg n olarak
bulunan ya a ba l referans de erler kullan lmal d r(Tablo-7) .
Proliferatif retinopatisi olanlarda bu test kanama riski nedeniyle yap lmamal d r .
2. DER N NSPRASYONDA KALP HIZI DE
M
Normal bireylerde inspirasyon esnas nda kalp h z artar, ekspirasyonda azal r. Bu
durum kardiyak parasempatik kontrol alt nda olan solunumsal sinüs aritmisi, vurudan
vuruya de i iklikler, R-R de i im olarak tan mlan r. Derin inspirasyonda tidal
volümün artmas yla akci erler geni ler ve gerilim reseptörleri uyar l r. Ç kan uyar lar
afferent sinirlerle beyin sap ndaki nükleus solitorius'a iletilir. Ard ndan parasempatik
aktivasyonda azalma ve/veya sempatik tonusta art
olur. Uyar lar N. Vagus'un
efferent dal ve servikal-torasik sempatik sinirlerle kalbe ula t r larak kalp h z art
sa lan r. Otonom nöropatide ise solunum esnas nda kalp h z cevab azal r veya
de i iklik olmaz (88) .
Hasta oturur pozisyonda iken dakikada alt
kez derin inspirasyon ve derin
ekspirasyon yapar. nspirasyon süresi takribi 6 sn ekspirasyon süresi 4 sn
kadard r.Ekspirasyon s ras ndaki en uzun R-R intervali ile inspirasyon s ras ndaki en
32
k sa R-R intervali birbirine oranlan r ve E/ ORANI bulunur. Bulunan sonuç ya a
ba l referans arl
na göre de erlendirilir (Tablo-7).
3. AYA A KALKMAYA KALP HIZI YANITI
Normalde yatar pozisyondan ani olarak aya a kalkt ktan yakla k 5sn sonra vagal
uyar n n azal p, baroreseptör reflekslerin uyar lmas sonucu aktivasyonu artan
sempatik sistem etkisiyle kalp h z artar ve bunu takiben rölatif bir bradikardi olu ur.
Otonom nöropatili hastalarda ise kalp h z ndaki art
ya çok azd r veye hiç olmaz
(89).
Hasta yatar pozisyonda iken sürekli EKG kayd yap l rr. Hasta yard ms z aya a
kalkar. Aya a kalkt ktan sonra hemen süre ba lat l r ve EKG çekimine devam edilir.
20-40.vuru aras nda ölçülen en uzun R-R mesafesi, 15.vurudaki(5-25. vuru) en k sa
R-R mesafesine (30/15) oranlan r. Bulunan sonuç ya a ba l referans arl
na göre
de erlendirilir (Tablo-7).
4. AYA A KALKMAYA KAN BASINCl YANITI
Yatar pozisyondan aya a kalkma kan n alt ekstremite ve bat nda göllenmesine neden
olur. Sistolik kan bas nc 30sn içinde 10mmHg azal r. Ancak parasempatik ve
sempatik
refleks
mekanizmalar
sayesinde
ta ikardi,
periferik
ve
splanik
vasokonstriksiyonla h zla düzeltilir. Diyabetik otonom nöropatili hastalarda
ortostatik hipotansiyon geli ir. Bu konuda sempatik vasokonstriksiyon ve periferik
vasküler rezistans n azalmas suçlanmaktad r.
Hasta 5 dakika yat r ld ktan sonra yatar pozisyonda ve aya a kalkt ktan sonra kan
bas nc ölçülür. Ölçülen sistolik kan bas nçlar n n fark hesaplan p, 10mmHg ve
alt ndaki de erler normal olarak de erlendirilir .
33
QT ARALI I ÖLÇÜMÜ
Diyabetik AN' de Ventriküler elektrik aktivitesinin süresine kar l k gelen QT
aral
n n uzamas bildirilmi tir (90,91). Bu EKG anormalli i, sa ve sol sempatik
sinir aktivitesi aras ndaki dengesizli in sonucu olarak ve ya am tehdit eden
ventrikül aritmilerine yol açabilen elektriksel karars zl
n bir göstergesi olarak
yorumlanm t r. Uzun QT, diyabetik hastalarda daha kötü survival prognozu ile
ili kili olmu tur [92] ve edinsel QT aral
ekilde
patofizyolojik
ve
uzamas n n konjenital sendroma benzer
prognostik
önemi
bulunup
bulunmad
hala
tart lmaktad r. Hem diyabetik hem de non diyabetik popülasyonda genetik
faktörlerin rolü konusunda artan say da kan tlar bulunmaktad r. Diyabetik ikizlerdeki
QTc, non diyabetik ikizlerdekine göre anlaml
çevresel faktörlerin rol oynad
n
ekilde daha uzundur ve genetik ve
göstermek üzere aralar nda korelasyon
bulunmaktad r (93). Tip 1 diyabetik hastalar n büyük bir rasgele örneklerinde, AN'li
olanlar n %31 'inde, AN bulunmayanlar n %24'ünde ve kontrol deneklerinin %8'inde
440 ms'den daha büyük (literatürde genel olarak kullan lan normal üst limit) QTc
(düzeltilmi QT oran ) bulunuyordu (94). EURODIAB IDDM çal mas nda, kad n
cinsiyeti, diyabetik nefropati, iskemik kalp hastal
ve yaln zca erkek deneklerde
bulunan AN gibi birçok faktör QT uzamas ile ili kiliydi (95). Sa l kl deneklerde
insülinemi ile QT aral
aras nda bir ba lant ileri sürülmü tür (96). Fizyolojik
hiperinsülinemi, olas l kla insüline ba l
hipokalemi ve adrenerjik aktivasyon
nedeniyle insülin hassasiyetinden ba ms z ekilde, QTc aral
n akut olarak uzatt
(97). Akut hiperglisemi (yakla k 15 mmol/l) sa l kl deneklerdeki QTc süresinde ve
QT dispersiyonunda bir art meydana getirdi [98]. Böylece, otonom disk fonksiyonu
QT aral
uzamas yla ili kili tek faktör olmad
, genetik faktörlerin, intrensek
metabolik de i ikliklerin veya kalp kas hücresinin elektrolit de i ikliklerini de
olas l kla ili kili oldu u görülmektedir. Yak n zamandaki bir meta analiz, topyekün
4584 diyabetik hastan n kat ld
17 çal may inceleyerek, diyabetik AN tan s nda
QTc'nin rolünü tekrar belirledi. Bu çal ma, 441 +- 8 ms'den daha büyük QTc'nin AN
için havuzlanm
hassasiyetini ve özgünlü ünü s ras yla %28 ve %86 olarak
34
buldu u, ayr ca bu hassasiyetin erkeklerde kad nlardan daha yüksek oldu unu ve
gençlerde ya l hastalardan daha büyük oldu unu tespit etti (99).
QTc(sn)=QT(sn)/ RR(sn)
KALP HIZI DE
KENL
HRV analizi kardiyak otonom kontrolünün bir ölçüsü olarak kullan lm t r. R-R
aral klar üzerindeki istatistiksel uygulamalar (zaman ölçütü analizi) yoluyla veya bir
seri ard k R-R aral klar n n spektral analizi (frekans ölçütü analizi) yoluyla iki
temel ekilde gerçekle tirilebilir. Her iki de k sa R-R sekanslar veya 24 saatlik EKG
kay tlar üzerinde gerçekle tirilebilir.
Zaman Ölçütü Analizi
R-R aral klar ndan, pek çok zaman ölçütü göstergeleri elde edilebilir. Verilen bir R-R
aral
sekans için standart sapma (SD) ve varyasyon katsay s (CV) en kolay
olan d r. Bir ba ka yakla m, ard k R - R aral
farkl l klar n n sekanslar na
dayanmaktad r ve bu farkl l klar n SD ve CV de erlerini ve ayr ca ard k R-R aral
farkl l klar n n karelerinin ortalamas n
(MSSD) veya ortalama karekökünü
(RMSSD) içermektedir. Son iki yöntem, ortalama RR'deki e ilimlere kar
duyars zd r. Bilgi i leme tabi tutulmas kolay olmas na ra men, zaman ölçütü
göstergelerini anlamlar net de ildir. SD, kalp üzerine hem parasempatik hem de
sempatik etkiye ba l olarak, h zl ve yava de i iklikleri içeren genel de i kenli in
bir ölçüdür. Ayr ca, R-R aral
sekans ne kadar uzun olursa kalp h z n ve
de i kenli ini etkileyen faktörler 0 kadar karma k ve çok say dad r. lk olarak
Ewing [38] taraf ndan kullan lan RMSSD ve "say m" yöntemleri, vagusa ba ml
k sa süreli de i kenli i ölçmesi (kalp h z ndaki h zl de i imler),beta blokaj ndan
dolay azalmamas atropin uygulamas n takiben kaybolmas , bir biri ile ve güç;
spektrumunun yüksek frekans bile eni ile korele olmas
aç s ndan vagus aktivitesi
için daha spesifiktir (özgündür). "Say m" yöntemi, ard k R-R aral klar ndaki büyük
farkl l klar n (>50 ms veya >%6) say s n ölçmektedir. Sa l kl deneklerde R-R
35
say lar ya a ba ml d r, geceleri artar ve diyabetik AN'li hastalarda veya kalp nakli
yap lm
hastalarda neredeyse s f rd r (38). Genellikle 24 saatlik EKG kay tlar na
uygulanan bu yöntemin kolay, parazitlere nispeten duyars z, tekrarlanabilir ve
kardiyak parasempatik fonksiyonun tespiti için standart otonom fonksiyon
testlerinden daha duyarl oldu u de erlendirilmektedir (38, 100).
Kardiyolojide 24 saatlik EKG kay tlar n n yayg n kullan m , HRV ölçütlerinin
toplam 24 saatlik R-R aral
sekans na uyguland
pek çok çal maya yol açm t r.
Bunlar, R-R aral klar n n hem SD de erini ve tüm sebeplere ba l mortalite, ani
ölümler ile miyokard enfarktüsünü izleyen aritmik olaylar için prognoz markerleri
olacak di er zaman ölçütü göstergelerini göstermi tir [101]. Azalm
24 saatlik
HRV, aritmojen etkiyle sonuçlanabilen sempatik aktivite lehinde sempatovagal
dengede kayma bulgusu olarak yorumlanm t r. Bozuk otonom fonksiyon testleri
bulunanlarda daha belirgin olmak üzere, diyabetik hastalarda R-R aral klar n n SD
de eri, ard k R-R aral
farklar n n SD de eri veya "say m" yöntemiyle ölçülen 24
saatlik HRV azalmas gözlenmi tir [38]. Bununla birlikte, diyabetik hastalarda 24
saatlik HRV'nin prognostik önemini de erlendirmek için uzunlamas na çal malar
eksiktir.
Frekans ölçütü Analizi
Spektral analizin temel avantaj , yaln zca genel de i kenlik miktar n n de il ayn
zamanda frekansa spesifik osilasyonlar belirleme olas l
ve kalp üzerine sempatik
ve vagal düzenlemelerin de i kenli i üzerine ba l
etkisini zaman ölçütü
yöntemlerinden daha iyi ay rt edebilmesidir. Kalp h z , BP ve damar hareketi
(vazomotion) gibi kardiyovasküler de i kenlerde, ritmik osilasyonlar uzun süreden
beri biliniyordu. Solunum ve vazomotor dalgalar n bulundu u farzda, bu
de i kenlerin nöral kontrol alt nda oldu u görülmektedir. Sempatik ve vagal
ç k larda ritmik de arjlar tespit edilebilmektedir. Bu osilasyonlar n makul
periyodikli i ve düzenlili i sinyal sekanslar n spektral analizine olanak vermektedir.
Bu yakla m alt nda yatan hipotez, kardiyovasküler ritmik osilasyonlar n kantitatif
analizinin farkl zaman yan tlar temelinde sinir kontrol devreleri aras ndaki karma k
36
etkile imin de erlendirilmesine izin vermesidir (vagal sinir için ne kadar h zl ise,
sempatik sistem için 0 kadar yava t r.) [102]. Otonom sinir sisteminin ritmik
aktivitesi üzerine genel santral mekanizmalar n hakim oldu unu göstermek üzere,
kalp h z ve BP'nin spektral analizi yoluyla belirlenen kardiyovasküler de i kenlik ile
nörografi yoluyla ölçülen efferent sempatik kas sinir aktivitesi de i kenli i yoluyla
belirlenen de i kenlik aras nda kuvvetli ba lant bulunmaktad r (103).
R-R de i kenli inin spektral analizi için iki farkl
matematiksel teknik
kullan labilir, h zl Fourier transformasyonu veya otoregresif model, ikinci teknik u
ekilde sentezlenebilir. Analogdan dijitale dönü üm sonras nda devaml EKG
izleniminden bir bilgisayar program bireysel R dalgalar n ve kar l k gelen R-R
aral klar n anlamaktad r ve bunlar bir takogram içerisine yerle tirmektedir. Daha
sonra bilgisayar, bir otoregresif algoritma ile R-R de i kenli inin spektrumunu
hesaplayarak, her bir spektrum bile eninin say , frekans ve gücünün (örne in alan)
kantitatif tespitini sa lamaktad r (104, 105). Frekanslar s ras yla 0.03 ile 0.15 Hz
aras nda (dü ük frekans, LF) ve 0.18 ile 0.40 Hz aras nda (yüksek frekans, HF)
merkezlenmi frekanslar bulunan iki temel spektrum bile eni vard r. HF bile eni
biçim olarak benzerdir ve solunum sinyali frekansa merkezlenir ve beta-blokerlerin
kullan ld
sonuçsuz çal malar temelinde sempatik etki dü ünülmü
olmas na
ra men, genel olarak bir vagal aktivite markeri olarak de erlendirilmektedir. LF
bile eninin daha karma k mekanizmalara dayand
görülmektedir. Sempatik
dürtüyü art ran manevralar veya sempatik hiperaktivite ile birlikte bulunan anormal
durumlar, LF bile eninde belirgin ba l art a yol açt [104]. Bunun sempatik tonus
ile ili kisi konusunda baz fikir ayr l klar , hem LF hem de HF'nin özellikle yatar
pozisyondaki bir denekte atropin uygulamas ndan sonra azald
eklindeki gözleme
ba l d r. Atropin kalp h z n art r r ve böylece her ikisi de HRV fraksiyonunu
meydana getiren genel HRV'yi azaltmakt r. Bu nedenle, LF ile HF aras ndaki ili kiyi
(LF/HF oran ) sempatik ve vagal aktivitenin ba ms z göstergeleri olarak ayr ekilde
de erlendirmek yerine sempatovagal denge yönünden de erlendirmek daha
uygundur(102,104).
37
AN'li diyabetik hastalarda hem LF hem de HF bile enleri azalmaktad r [106]. Ayr ca,
standart otonom fonksiyonda net de i iklikler olmadan önce, spektral parametrelerde
anormallikler meydana gelebilir (özellikle LF bile eninde) ve bu durum
parasempatik tutuluma ek olarak do al AN öyküsünde kardiyak sempatik kontrolün
nispeten erken bozulmas n gösterebilir. Ayr ca, BP ve periferik ak sinyallerine ait
spektral analizi uygularken tespit edilen LF osilasyonlan, diyabetik hastalardaki
damarlara giden sempatik ak
bozulmas n belirtmektedir [107]. Böylece kalp h z
ve BP'nin nöral kontrolü diyabet seyrinde erken dönemde bozulabilir. HRV'de
belirgin azalma gösteren ileri nöropatili hastalarda, vagal yetmezlik bulgusuna
kar n, LF osilasyonlar üzerine HF'nin paradoks bask nl
gösterilmi tir. Solunum
ile sendrom olan bu HF bile eni tabiat aç s ndan olas l kla otonom de ildir, fakat
kalp nakillerinde yap lan gözlemlere benzer ekilde, atriyum üzerine etki eden
solunuma ba ml mekanik faktörler nedeniyle meydana gelir. Bu durumlarda
spektral HRV analizi sempatovagal dengenin güvenilemez bir ölçüsüdür(102).
Kardiyak Radyonükleit Görüntüleme:
Son 10 y l boyunca, kardiyovasküler otonom nöropatinin (KON) tan sal tespiti kalp
h z na ve derin soluk alma, Valsalva manevras veya ortostatik de i iklikler gibi
fiziksel manevralara kar
kan bas nc yan tlar na dayanm t r. Bununla birlikte, bu
testler yaln zca kardiyovasküler otonom regülasyonunun bütünlü ü konusunda
dolayl bilgiler sa lamaktad r. Verilen ritimde derin soluk almaya kar
de i iklikleri, intratorakal bas nc n art
ve azalmas
kalp h z
ile vücut postüründeki
de i ikli in, kalbin parasempatik modülasyonunu temsil etti i kabul edilmi tir.
Ortostatik de i ikli e (aktif ayakta durma veya pasif e me) ve izometrik kas
kontraksiyonuna (devaml el kavramas ) kar BP yan t n n sempatik kardiyovasküler
regülasyonu yans tt
dü ünüldü [34]. Sempatik disfonksiyonu tespit eden testlerin
parasempatik de i iklikleri yans tanlardan daha az hassas oldu u bildirilmi tir. Bu
gözlemler temelinde, ba lang çtaki parasempatik disfonksiyon biçimini izleyen daha
ileri sempatik tutulum evreleri ileri sürülmü tür [108]. Bu sekans, nöropatik sürecin
38
sinir uzunlu una ba ml l
n n sonucu olarak yorumlanm t r, fakat di er taraftan
sempatik disfonksiyonu gösteren testlerin daha dü ük ba l hassasiyetini yans t yor
olabilir.
Bununla birlikte, fizyolojik olarak San Antonio konferans nda öngörüldü ü
gibi [34], kalp h z ndaki veya BP' deki de i iklikler az veya çok her iki sistem
aktivitesini yans tabildi i için, bu göstergelerin sempatik veya parasempatik olarak
s n flanmas yararl görülmemektedir. Aynca, KON tespitinde devaml el kavrama
testinin geçerlili i diyabetik hastalarda sorgulanm t r ve otonom refleks testlerinin
daha iyi standardizasyonu için ihtiyaç vurgulanm t r(73). Bu engeller
nda,
miyokard adrenerjik disfonksiyonunun direkt kantitatif tespitine izin veren
radyonüklit görüntüleme teknikleri, son y llarda diyabet ve di er hastal klar bulunan
hastalarda kardiyak inervasyonu incelemek amac yla gittikçe artan
ekilde
kullan lm t r.
Ventriküler miyokarddaki primer nöronal yap , sempatik sinir lifleridir. Bunlar
temel olarak koroner damarlar izleyerek süperfisiyal (yüzeysel) subepikartda
seyreder ve tabandan apekse do ru ilerledikçe miyokard içerisine penetre olur ve
pleksus terminalleri yoluyla endokard inerve eder. Bunlar n ilgili nörotransmitterleri
norepinefrin ve asetil kolindir [109].
lk çal malar, radyolojik i aretli norepinefrinin enerji gerektiren sodyuma
ba ml , dü ük kapasiteli, yüksek afiniteli amin uptake (al m) mekanizmas yoluyla
(uptake 1) presinaptik sempatik sinir terminalleri içerisine h zla al nd
n gösterdi.
Bu süreç norepinefrin ta y c s denilen bir spesifik membran proteini taraf ndan
düzenlenmektedir. Sinaptik sinir terminaline ta n nca, norepinefrin aktif, rezerpine
duyarl , veziküler monoamin ta y c mekanizma yoluyla depolama vezikülleri
içerisinde biriktirilecektir.
Karbon-11 ile i aretli norepinefrin analo u olan hidroksiefedrin, pozitron sayan bir
izleyicidir ve norepinefrin uptake 1 ve sempatik sinir terminallerinin veziküler
depolama mekanizmas için çok az nonspesifik ba lanma gösteren yüksek derecede
39
spesifik bir markerdir [109,110]. Hidroksiefedrin kullanarak pozitron emisyon
tomografisi (PET), sempatik sinir uçlar n n miyokardiyal da l m n n yüksek kaliteli
görüntülerini üretmektedir ve doku izleyici konsantrasyonunun in vivo miktar
tayinine izin vermektedir [110].
1980 ba lar nda, norepinefrine ve gangliyon bloke edici ilaç olan guanetidine
benzer kimyasal yap s ile radyoiyodürlenmi meta iyodo benzil-guanidin (MIBG)
geli tirildi. MIBG sempatik sinir uçlar nda uptake ve granüler depolama
mekanizmalar için norepinefrin ile rekabet eder, fakat katekol-o-metiltransferaz
veya monoamin oksidaz taraf ndan metabolize edilmez. MIBG tekli foton emisyonu
bilgisayarl tomografisi (SPECT) kullan larak hem fizyolojik hem patofizyolojik
ortamlarda kardiyak sempatik sinir uçlar n çal mak için ba ar yla kullan lm t r,
çünkü PET'nin aksine bu yöntem dünya çap nda kullan lmaktad r. SPECT kullan lan
MIBG, miyokard dokusundaki sempatik sinir terminallerinin varl
n n ve spatial
da l m n n iyi kalitedeki görüntülerini üretmektedir ve nöron incinmesinin kalitatif
ve yar kantitatif tespitine izin vermektedir. MIBG'nin dezavantaj , enjeksiyondan
sonra ilk dakikalar içerisinde dü ük afiniteli, enerjiden ba ms z difüzyon
mekanizmas üzerinden nöron harici dokuya nonspesifik uptake olay na u ramas d r.
Bu nedenle, intravenöz enjeksiyondan sonraki ilk 15 dakika boyunca yap lan
görüntüleme, miyokard dokusunda nöron d
MIBG uptakini yans tmaktad r.
Enjeksiyondan sonra iki ile dört saat aras nda yap lan geç MIBG görüntülemesi
kardiyak sempatik nöronlarda daha güvenilir kararl intravasküler MIBG al m n
göstermektedir ve hastal kta kardiyak sempatik sinir terminallerini bütünlü ünü
belirlemek için kullan lmal d r. Bu öneri, stellat ganliyonektomi, epikardiyal fenol
uygulamas veya 6-hidroksidopamin uygulamas yoluyla kardiyak sempatik sinir
hasar n n miyokardiyal MIBG al m nda belirgin azalma meydana getirdi ini gösteren
deneysel çal malara dayanmaktad r. Bu çal malardaki sempatik denervasyon
biyokimyasal veya elektrofizyolojik teknikler yoluyla gösterildi [111, 112].
40
MATERYAL VE METOD
Bu çal mada,
Dicle Üniversitesi T p Fakültesi
ç Hastal klar Anabilim Dal
Endokrin Klini inde takip edilen 85 Hasta (dokuzu tip1 ve 76 s tip2 diyabet)
izleme al nd . Dicle Üniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dal ve Diyarbak r Devlet
Hastanesi Nükleer T p Bölümünün deste i ile hastalar de erlendirildi.
Tüm olgulara testler hakk nda bilgi verildi ve sözlü onaylar al nd . Sözlü izinleri
al nan hastalara kardiyovasküler otonomik nöropati testleri, 24 saatlik Holter-EKG
monitorizasyonu, doppler ekokardiyografi, QTc, miyokard perfüzyon sintigrafisi
yap ld . Hastalar n, test öncesi HbA1c, insülin, cpeptid, ldl, vldl, tg, hdl, hscrp,
glukoz de erlerine bak ld .
Kardiyovasküler otonomik nöropati testleri sabah saatlerinde uyguland . Testlerin
uygulamas nda hastan n o gün sigara kullanm
olmamas veya kahve içmemi
olmas na dikkat edildi. Kardiyovasküler otonom nöropati testlerinden, valsalva
manevras na kalp h z yan t nda Hasta önce 15 dakika otur pozisyonda dinlendirildi.
Test s ras nda özel olarak haz rlanm monometriden ba lanm a zl ktan 40 mmhg
l k bir bas nçla 15 saniye süreyle zorlu ekspriyum yapt r ld . Test öncesi ve test
sonras hastaya ekg kayd yap ld . Valsave manevras ndan 15 saniye sonraki en uzun
R-R intervalinin üfleme s ras ndaki en k sa R-R oran hesaplad . Derin soluk almaya
kalp h z de i kenli i testinde hastalar monitorize edildikten sonra supin pozisyonda
iken 6 kez inspirasyon ve 6 kezde expirasyon yapt r ld . nspirasyon süresi takribi 6
saniye expirasyon 4 saniye kadard . Expirasyon s ras ndaki en uzun R-R intervali ile
insprasyon s ras ndaki en k sa R-R intervali birbirine oranland ve E/ oran bulundu.
Max /min oran testinde hasta yatar durumda EKG aletine ba land ktan sonra aya a
kald r l p, Aya a kalkt ktan sonra 15. vuru civar nda(5-25. vuru) ve 30. vuru (2040.vuru) s ras nda R-R mesafesine bak ld . Bu testte 20-40. vuru aras nda ölçülen en
uzun R-R mesafesinin 5-25. vuru s ras ndaki en k sa R-R mesafesine oranland .
Ortostatik cevapta hasta yatarken kan bas nc dakikada 2 kez olacak ekilde ölçüldü,
41
daha sonra hasta aya a kald r l r kald r lmaz ölçüldü ve ölçüme 30 saniyede bir kez
olacak ekilde 3 dakika süre ile devam edildi. Aya a kalkmaktan önceki son tansiyon
arteriyal bas nc n n aya a kalkt ktan sonraki en dü ük tansiyon arter bas nc ndan
fark ortostatik cevap olarak al nd . Hastalara yap lan basit uygulanabilir testlerden 2
ve üzerinde testin pozitif olmas kardiyak otonom nöropati olabilece ini dü ündürdü.
Ewing taraf ndan öngörülen ya a ba l olmayan normal de erler kullan ld
nda
gençlerde yalanc negatif sonuçlar olabildi i ve ya l larda yalanc pozitif sonuçlar
bulunabildigi için, test sonuçlar n tan mlamak için ya a ba l normal limitIer için
duyulan ihtiyac vurgulam t r . Bu nedenle,
u anda yayg n olarak bulunan ya a
ba l referans de erler kullan lmaktad r. (Tablo-7: Ya a ba ml kardiovasküler
otonomik fonksiyon testlerinin en dü ük normal limitleri ).
Hastalar m z n test
sonucundaki oranlar yeni ya a ba l tabloya göre de erlendirdik.
Bütün hastalar n 24 saatlik EKG kay tlar al nd . Elektrolitlerin temas etti i noktalar
özenle temizlenerek hastalar günlük aktivitelerini yapmak için motive edildiler.
Analiz s ras nda CM-V1, CM-V5, CM-D2 derivasyonlar kullan larak parazitler yar
manuel olarak temizlendi,
ventriküler ve supraventriküler inceleme yap ld ktan
sonra zaman ba ml kalp h z de i kenli i analizi otomatik olarak gerçekle tirildi.
Cihaz m zda elde edilen zaman ba ml parametreler unlard . SDNN, SDANN,
RMSSD bu dört parametrenin gece gündüz total de erleri al nd . NASPE/ESC
önerisi dikkate al narak SDNN için 100 ms, RMSSD için 25 ms, SDANN için 92 ms
(113) kesim de erleri olarak kabul edildi. 24 saat holter sonucuyla beraber , QTc
de erlerine bak ld .
Yine bütün hastalar n doppler ekokardiyografik incelemeleri yap ld . Hastalar n ,
kilosu boylar n n karesine bölünerek
beden kitle indexleri ve e zamanl açl k
glukoz ve insülin de erleri çarp l p 405 bölünerek
Hastalar n grup oranlar ve
insülin direnci hesapland .
medyan de erler için independent student-t testi ,
spearman ve pearson korelasyon testleri istatistiksel test olarak kullan ld .
42
BULGULAR
Çal mam za al nan 85 Diyabetik vakaya uygulanan kardiyovasküler reflex testleri
sonucundaki de erlere göre otonom nöropati testleri pozitif ve negatif olmak üzere
iki grup olu turuldu. Otonom nöropati testleri pozitif olan 47 diyabetik hasta,
negatif olan 38 diyabetik hasta tespit edildi..
Otonom nöropati testleri pozitif olan diyabetik grup ile Otonom nöropati testleri
negatif olan diyabetik gruplar n ya (y l olarak),a rl k, ,boy, vücut kitle indexi,
insülin, cpeptid, HbA1c, glukoz ,SKB, DKB, TG, VLDL, LDL, HDL, RR aral
,
vücut kitle indexi, HsCRP, QTc, HOMA- R de erlerine bak larak kar la t r ld .
Her iki grup aras nda istatistiksel olarak sadece SKB de erinde anlaml
farkl l k
izlendi.
Gruplar aras nda istirahat kalp h z , R-R aral klar , inflamasyon marker olarak
de erlendirilen hscrp düzeyleri aras nda istatistiksel farkl l k izlenmedi.
Tablo.8: Otonom nöropati testleri pozitif grup ile otonom nöropati testleri negatif
olan gruplar n ya , a rl k,boy, insülin, cpeptid, HbA1c, glukoz, SKB, DKB, TG,
VLDL, LDL, HDL, RR, BM , HsCRP , QTc , HOMA- Rda l mlar
Nöropati pozitif grup
Nöropati negatif grup
(n=47)
(n=38)
Ya (y l)
57.21±11.79
52.1±16.60
A.D
A rl k(kg)
73.03±21.40
73.73±12.7
A.D
Boy(m)
160.30±9.27
162.7±8.51
A.D
9.00±9.91
10.76±12.4
A.D
nsülin
P de eri
( µÜ/mlt)
43
C-peptid
2.50±1.52
2.00±1.74
A.D
HbA C(%)
10.39±2.92
9.70±1.64
A.D
Glukoz(mg/dl)
214±133.6
246.18±135.2
A.D
SKB(mmHg)
140.83±22.24
127.89±19.59
P<0.006
DKB(mmHg)
75.51±13.09
74.979±.702
A.D
TG(mg/dl)
225.22±181.66
234.181±83.34
A.D
VLDL(mg/dl)
44.703±5.52
40.703±6.59
A.D
LDL(mg/dl)
105.553±4.26
107.344±1.69
A.D
HDL(mg/dl)
37.818±.97
40.081±1.23
A.D
RR
750,02±101,8
731,9±73,9
A.D
BM (kg/m2)
28,6±8,5
28,0±505
A. D
HsCRP
0,43±1,47
1,66±5,37
A. D
QTc(msn)
407,8±18,7
403,8±18,4
A.D
HOMA- R
4,4±5,2
7,7±10,7
A.D
SKB=Sistolik kan bas nc
DKB=Diastolik kan bas nc HbA1c=Hemoglabina1c
A.D=Anlaml de il BM :Vücut kitle indexi HsCRP:Yüksek duyarl c-reaktif protein
44
KARD YOVASKÜLER OTONOM K NÖROPAT TESTLER
DE
KENL
LE KALP HIZI
SONUÇLARI
Hastalardan 9 ki i tip 1, 76 ki ide tip 2 diyabet idi. Bu hastalara kardiyovasküler
reflex testlerinin dörtü uygulanarak diyabetik otonom nöropati düzeyleri tespit
edildi.
Derin soluk almaya kalp h z yan t test sonuçlar ,otonom nöropatili grupta ortalama
1,10+0,10, otonom nöropati olmayan grupta ortalama 1,26+0,24idi. Her iki grup
aras nda istatistiksel olarak anlaml farkl l k izlendi (p<0,01).
Valsave manevras na kalp h z yan t test sonucu ,otonom nöropatili grupta ortalama
1,1+0,1 ,otonom nöropati tespit edilmeyen grupta ortalama 1,4+0,3 olarak bulundu.
Bu iki grup aras nda istatistiksel olarak anlaml fark tespit edildi (p<0,01).
Aya a kalkmaya kalp h z yan t test sonuçlar n n ortalama de eri otonom nöropatili
grupta 1,0+0,1, otonom nöropati tespit edilmeyen grupta ortalama 1,2+0,3 izlendi.
Her iki grup aras nda anlaml farkl l k izlendi (p<0,01).
Ortostatik cevapta hasta yatarken ve ayakta SKB ve DKB tansiyon aleti ile ölçüldü.
Yatarken ve ayakta SKB fark 20 mmHg ,DKB fark 10mmHg dan fazla ise test
pozitif kabul edildi. Otonom nöropatili grup ile otonom nöropati saptanmayan grup
aras nda istatistiksel olarak anlaml farkl l k izlenmedi.
Be grup testin görülme s kl
aç s ndan istatistiksel olarak de erlendirildi inde E/
oran :%49,4, Valsave oran :%55,3, max/min oran : %36,5, ortastatik grup:%24,7,
istirahat ta ikardisi:%2,4 pozitif izlendi.
Tablo.9: Her iki grupta kardiyovasküler otonom nöropatili diyabetik hastalarda
kardiyovasküler reflex testlerinin sonuçlar
Nöropati pozitif
Nöropati negatif
(n=47)
(n=38)
P de eri
45
E/i oran
1.10±0.10
1.26±0.24
P<0.01
Valsave oran
1.13±0.15
1.43±0.35
P<0.01
Maximun
1.03±0.13
1.26±0.30
P<0.01
Tysis (mmHg)
143.11±24.47
132.82±22.76
P<0,05
Tydias(mmHg)
78.60±14.6
76.00±13.69
A.D
Tasis(mmHg)
144.98±26.41
138.13+27.04
A.D
Tadias(mmHg)
79.40±14.26
83.79±12.24
A.D
/minimum oran
Tasis:Tansiyonayakta sistolik
tadias:Tansiyonayakta diastolik
tysis:Tansiyon
yatarak sistolik tydias:Tansiyon yatarak diastolik A.N:Anlaml de il
.
Ayr ca nöropati pozitif ve nöropati negatif gruplar aras nda diyabet hastalar n
tiplerine, Ekg, LVH, LVDD, SDHB ,Sigara, miyokard perfüzyon sintigrafisi
sonuçlar na göre kar la t r ld klar nda istatistiksel farkl l k izlenmedi.
Tablo.10: Diyabetik nöropati pozitif ve negatif gruplar aras nda diyabet tipi,EKG,
LVH, LVDD, SDHB, Sigara, miyokard perfüzyon sintigrafisi ortamalar n n
kar la t r lmas .
Nöropati negatif
(n=38)
Diyabet tip 1 ve tip 6\32
Nöropati
pozitif P de eri
(n=47)
3\44
A. D
2(n:85)
46
EKG(+/-) (n:84)
4/34
11/35
A. D
LVH(+/-) (n:85)
25/13
37/10
A. D
LVDD(+/-) (n:85)
12/26
24\23
A. D
SDHB(+/-)(n:85)
4/34
11/36
A. D
Sigara(+/-)(n:85)
8/30
15/32
A. D
0/34
A. D
Miyokard perfüzyon 2/26
sintigrafisi(+/)(n:62)
EKG=Eletrokardiyografi
LVH=Sol ventrikül hipertrofisi
LVDD=Sol ventrikül
diastolik disfonksiyon SDHB=Segmental duvar harekat bozuklu u A.D=Anlaml
de il
24 saatlik Holter Ekg kayd nda kalp h z de i kenli inin
RMSSD, SDANN, LF , HF, LF/HF
parametreleri SDNN,
oran de erlendirildi. Parasempatik grup
göstergesi olan RMSSD kesim de erinde, nöropati pozitif ve negatif gruplar
aras nda fark izlenmedi. Bunlardan SDNN nin 50 ms den dü ük olmas a r kalp
h z de i kenli i bozuklu u, 50-100ms
aras nda olmas orta derecede
KHD
bozuklu u olarak tan mlanm t r. Yap lan iki grup aras ndaki kar la t rmada SDNN
100ms alt nda ve üzerindeki gruplar aras
kar la t r ld
nda anlaml farkl l k
izlendi.
HF(Yüksek frekans) parasempatik tonusu yans t rken, LF(Dü ük frekans) hem
sempatik hemde parasempatik sistemden etkilenmektedir. LF\HForan
sinüs nodu
üzerindeki sempatovagal etkile imin bir göstergesi olarak kullan lmaktad r. Bizim
hasta grubunda LF, HF, LF\HF oran nda fark görülmedi.
Çal maya al nan 85 hastan n %44,7 sinde diyabetik nöropati testi negatif, %55,3
diyabetik nöropati testi pozitif saptand . Hasta grubunun %18,8 inde dört testte
47
negatifti, %25,9 bir test pozitif, %28,2 iki test pozitif , üç ve üzeri test pozitifli i
olan hasta say s %27,1 idi.
Tablo.11: 24 saatlik holter ekg kayd nda kalp h z de i kenli inin parametreleri
SDNN, SDANN, RMSSD, LF , HF, LF/HF oran de erleri
Nöropati pozitif
Nöropati negatif
(n:48)
(n:37)
81,2±29.5
102.6±33.1
p=0,003
64.6±39.2
57.81±33.2
A. D
RMSSD(msn)
28.2±15.3
36.4±26.4
A. D
LF(msn)
45.2±82.3
66.9±83.3
A. D
34±73.2
69.7±151.7
A. D
3,6±6,5
4,5±8,8
A. D
SDNN(msn)
P de eri
SDANN(msn)
HF(msn)
LF\HF(msn)
48
A.D:Anlaml de il
Ayn
zamanda 24 saatlik holter ekgde bak lan SDNN, RMSSD, SDNN,
parametrelerinin gündüz, gece, delta de erlerine bak ld . Otonom Nöropati testi
pozitif grup ile negatif grup aras nda istatistiksel olarak farkl l k izlenmedi.
Tablo.12: SDNN, RMSSD, SDANN de erlerinin gündüz, gece, fark istatistiksel
de erleri
Nöropati pozitif
Nöropati negatif
P de eri
(n=39)
(n=32)
SDNNgündüz
76,7+35,1
100,2+77,5
A.D
SDNNgece
81,1+37,8
85,1+45,6
A. D
SDNNfark
19,0+19,4
32,5+41,8
A. D
RMSSDgündüz
37,0+38,0
66,8+105,8
A. D
RMSSDgece
42,4+58,3
53,4+59,3
A. D
RMSSDfark
16,8+35,05
33,2+53,2
A D.
SDANNgündüz
64,2+40,0
57,8+33,2
A. D
SDANNgece
55,8+38,7
54,0+39,1
A. D
SDANNfark
59,0+36,7
58,9+45,06
A.D
A.D:Anlaml de il
SDNN: 24 saat boyunca kaydedilen tüm normal R-R aral klar n n standart
deviasyonu
49
SDANN: 24 saatlik kay tta her bir be dakikal k parçan n normal R-R aral klar n n
aritmetik ortalamas n n standart deviasyonu
RMSSD: Ard k farklar n kareleri ortalamas n n karekökü, 24 saatlik kay t boyunca
ard k normal R-R aral klar aras ndaki farklar n karelerinin toplam n n aritmetik
ortalamas n n karekökü
Gece/gündüz fark : Gece ve gündüzün ayr ayr tüm normal R-R aral klar n n
ortalamalar aras ndaki fark
Diyabet süresi ile test pozitiflik say s aras nda pozitif bir korelasyon vard (r:0,240
p<0,027). Diyabet süresi ile QTc süresi aras nda pozitif bir korelasyon izlendi
(r:0,306
p<0,004). Test pozitiflik say s ile QTc de eri aras nda ise pozitif bir
korelasyon vard (r:0,248 p<0,02).
50
TARTI MA
Kardiyovasküler hastal k diyabetli hastalarda önemli mortalite nedenidir. Diyabetik
hastalar diyabetli olmayan gruplarla kar la t r ld
nda kardiyovasküler hastal klar 3
kat
otonomik
daha
fazla
gözlenir
(114).
Diyabetik
nöropatinin
varl
kardiyovasküler hastal klardan kaynaklanan mortalite ve bunun d ndaki mortalite
ile yak n ili kili oldu u bildirilmektedir (115, 116). Son bir çal mada
kardiyovasküler otonomik nöropati (KON) saptanan hastalarda sessiz miyokard
iskemisi ve mortalite riskinin artm
oldu unu gözlenmi tir (117). Biz bu
çal mam zda diyabetik hastalarda kardiyovasküler otonom nöropati testlerini
kullanarak diyabetik hastalarda KON s kl
n saptamaya çal t k. Diabetes Control
and Complication Trial (DCCT) çal mas nda KON s kl
%6.2 olarak bulunurken,
bir ba ka ara t rmac pankreas transplantasyonu yap lan diyabetik hastalarda bu oran
% 90 olarak bulmu tur (118,119). Bir ba ka çal mada ise Ziegler ve arkada lar
(120) KON s kl
n %34 olarak bulmu tur. Bunun d nda yap lan baz çal malarda
Pappachan JM ve arkada lar (121) KON prevalans n %60 Mehta ve arkada lar
%57.5 (122) Tentolouris ve arkada lar %62, (123) ve Thi ve arkada lar %67.6 (124)
Bizim çal mam zda KON s kl
n % 55 olarak saptad k bu de er önceki çal malar
ile uyumludur. Biz çal mam za 5 y l ve üzeri diyabetik olan bireyleri ald
KON s kl
m zdan
çal maya al nan hastalar n niteli ine göre de i ebilir. Bu bulgumuzun
en çarp c yan 5 y ldan daha fazla süredir diyabetik olan ki ilerin yar s ndan
fazlas n n kardiyovasküler mortaliteyi artt rd
bilinen KON si olmas d r. Bu bulgu
KON testlerinin rutin pratikte diyabet kliniklerinde yap lmas n n gereklili ini ortaya
koymaktad r.
KON nun varl
n n nas l olup ta mortaliteyi art rd
tam olarak anla lamam t r.
O Brein ve arkada lar hipogliseminin fark na varamaman n veya bozulmu konturregulatuvar mekanizmay suçlarken, di er ara t r c lar KON nun kendisinin veya
KON a e lik eden baz risk profilinin mortaliteyi etkileyebilece ini belirtmi lerdir.
Bizim çal mam z kesitsel bir çal ma oldu undan KON lu vakalardaki mortalite
oran n ara t rmad k ancak KON lu olan ve olmayan gruplar aras nda hangi
51
parametrelerin farkl oldu unu ortaya koyarak bu vakalardaki artm
mortalitenin
nedenlerini ayd nlatmaya çal t k. KON olan grup ile olmayan grupta ya , BMI, lipid
düzeyleri, HbA1c, glikoz, insulin, C-peptit düzeyleri ve diastolik kan bas nc farkl
bulunmazken sistolik kan bas nc ve diyabet süresi KON lu hastalarda olmayan
hastalara göre anlaml olarak yüksek bulundu.
Bu bulgu artm
sistolik kan
bas nc n n KON a e lik etti ini belkide artm mortalitenin en az ndan bir k sm ndan
sorumlu olabilece ini dü ündürmektedir. Diyabet süresi KON geli imi için bir risk
faktörü oldu u baz çal malarda gösterilmi tir. Diyabet süresinin 10 y ldan fazla
olmas tip 1 ve tip 2 diyabetik hastalarda KON görülme riskini art rd
ifade
edilmi tir (121,124). Bizim çal mam zda KON saptanan hastalar n büyük bir
ço unlu unun diyabet süresi 10 y l n üzerinde idi. Bizim çal mam zda daha önceki
çal malarla uygun olarak diyabet süresinin art n n, özellikle 10 y l a k nd r
diyabeti olan ki ilerde KON nin s k olarak geli ti inin göstermektedir.
Son y llarda ateroskleroz ile inflamasyon aras ndaki ili kinin net olarak
ayd nlat lmas , dola mdaki baz inflamatuvar belirteçlerin kardiyovasküler olay
geli me riskini belirlemede yol gösterici olarak kullan labilece i dü üncesini
do urmu tur. Bu belirteçler aras nda en yo un kan tlar yüksek duyarl kl C-reaktif
protein (hsCRP) ile ili kilidir. Bilinen kalp hastal
olaylar
olmayan ki ilerde kardiyak
belirlemede hsCRP nin yeri oldu unu gösteren çok say da veri
bulunmaktad r. Bu çal mada KON lu hastalardaki hs-CRP düzeyleri KON lu
olmayan diyabetik hastalardan farkl bulunmad bu sonuç KON lu hastalarda hs-CRP
düzeylerinin iyi bir gösterge olamayaca n dü ündürmektedir. KON lu hastalarda
istirahat EKG sinde iskemi veya geçirilmi miyokart infakt saptanan hastalar n
say s KON lu olmayan hastalardan istatistiki olarak farkl de ildi, bunun yan nda
miyokart perfüzyon sintigrafisinde hiçbir KON lu hastada iskemi saptanmad . Tüm
bu
sonuçlar
de erlendirildi inde
KON lu
parametrelerinin KON olmayan gruptan farkl olmad
hastalarda
arteriosklerozun
n göstermektedir. KON lu
hastalarda ekokardiyografik incelemede saptanan sol ventrikül hipertrofisinin,
52
segmenter duvar hareket bozuklu unun ve sol ventrikül diastolik disfonksiyonun
varl
n n görülme s kl
KON olmayan gruptan farkl bulunmad . Bu sonuç
KON nun ad geçen parametrelere etkile iminin s n rl oldu unu dü ündürmektedir.
KON testleri hassas noninvaziv ve kolayca fazla say da diyabetik hastaya
uygulanabilecek testlerdir.
Bu çal mada KON testlerine göre kardiyovasküler
otonom nöropati tan s alan diyabetik hastalar n KON tan s almayan diyabetik
hastalardan 24 saatlik holter parametrelerinin farkl olup olmad
n ara t rd k. Bu
çal mada SDNN d nda hiçbir parametre iki grup aras nda farkl de ildi. Bu bulgu
SDNN parametresinin KON lu hastalarda daha hassas bir parametre olabilece ini
dü ündürmektedir. Holter parametrelerinin SDNN d nda hiç birinin iki grup
aras nda farkl olmas n n nedeni KON u olmayan gruptaki diyabetik hastalar n bir
k sm n n holter parametrelerinin bozulmu olmas olabilir. Bundan dolay diyabeti
olmayan sa l kl eri kin kontrol grubun verileri ile bu gruplar n holter verilerinin
kar la t r lmas daha uygun olabilirdi. Sa l kl eri kin grubunun olmamas bizim
çal mam z için bir eksiklik olarak de erlendirilebilir.
stirahat ta ikardisi bizim hastalar m zda %2,4 olarak saptand . stirahat ta ikardisi
hastalar m zda uygulanan di er testlere göre oldukça az s kl kta saptanm t r. Bu
durum yaln zca istirahat ta ikardisinin KON nun tan s nda de erlendirilmesi uygun
olmayaca n dü ündürmektedir.
Düzeltilmi
QT(QTc) süresinin KON lu hastalarda uzad
baz
çal malarda
gösterilmi tir (121). Bizim çal mam zda KON si olan grupla olmayan grup aras nda
QTc süreleri istatistiksel olarak birbirinden farkl de ildi, ancak QTc süresi ile KON
testlerinin pozitiflik say s aras nda pozitif bir korelasyon bulunmu tur. Buna ek
olarak, QTc süresi ile diyabet süresi aras nda pozitif bir korelasyon vard . Tüm bu
bulgular QTc süresinin KON ile ili kili oldu unu ortaya koymaktad r.
53
Sonuç olarak ;
1- KON 5 y l a k n diyabetik hastalar n yar s nda fazlas nda gözlenmektedir.
2-Sistolik kan bas nc art
KON li hastalarda daha yüksektir, bu durum KON lu
hastalarda bildirilen artm mortaliteden sorumlu olabilir.
3- Diyabet süresi uzad kça KON geli me olas l
4-
artmaktad r.
24 saatlik holter monitorizasyonlar kalp h z de i kenliklerinin izlenmesinde
kullan lan SDNN parametresi KON testleri ile uyum göstermektedir.
54
KAYNAKLAR
1-Diabetes Care 2006;29:1263-1268
2- Lancet 2006;368:29-36
3-JAMA 2003;290:1884-89
4- Amerikan Diyabet Birli i. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S42-S47
5- Diabetes Mellitusun Tan ve S n fland r lmas na li kin Amerikan Diyabet Birli i
Uzman Komitesi. Diabetes Care 2007;30(suppl 1):S4-S41
6- Am J Cardiol 2005;96:363-5
7- Diabet Med 2005;22:1334-7
8- Diabetes Care 2006;29 [suppl 1]:S4-S42.
9- Stevens MJ, Feldman EA, Greene AD:Diabetic peripheral neuropathy. In
DeFronzo RA. (Ed) Current Management of Diabetes Mellitus. Philadelphia:MosbyYear Book, 1998:160-165
10- Thomas PK, Tomlinson DR: Diabetic and hypoglycemic neuropathy. In Dyck
PJ, Thomas PK (Eds) Peripheral Neuropathy Vol.2, 4th ed. Philadelphia:WB
Saunders Co., 1993:ch. 64, 1219-1250
11- Kamel N:Diabetik nöropatiler. Türkiye Klinikleri 1987;7:105-112
12- Simmons DA:Pathogenesis of diabetic neuropathy. In Kahn CR, Weir GC. (Eds)
Joslin's Diabetes 13th ed. London: Lea & Febiger Co., 1994:ch. 39,665-690
13-. Dyck PJ, Kames JL:The spatial distribution of fiber loss in diabetic
polyneuropathy suggests ischemia. Ann Neurol 1986; 19:440-449
55
14-. Johnson PC, Doll SC, Cromey DW: Pathogenesis of diabetic neuropathy. Ann
Neurol 1987; 19:450-457
15- Harati Y:Frequently asked question about diabetic peripheral neuropathies. In
Dyck PJ. (Ed) Neurologic Clinics Of North America. Peripheral Neuropathy. Vol.
10, Philadelphia:WB Saunders Co., 1992:3,783-807
16-Ward j,Tesfaye S:Pathogenezis of diabetic neuropathy.In Pickup j,Williams
G.(Eds)Textbook
of
diabetesvol.2
,2th
ed.London:Blackwell
Sci.
Publ.,1997:ch.19,169-182
17-. Clarke MC, Lee DA:Drug therapy: Prevention and treatment of complications of
diabetes mellitus. N Eng J Med 1995;332:1210-1217
18. Greene DA, Lattimer 5, Ulbrech JT, Carroll P:Glucose induced alteration in
nerve metabolism: Current perspective on the pathogenesis of diabetic neuropathy
and future directions for research and therapy. Diabetes Care 1985;8:290-299
19- Tilton RG, Chang K, Nyengaard TR, Van den Anden M, Ido Y:lnhibition of
sorbitol dehydrogenesis. Diabetes 1995;44:234-239
20- Christensen JEJ, Vamek J, Gregersen G:The effect of an aldose reductase
inhibitor (sorbinil) on diabetic neuropathy and neural function of the retina. Acta
Neurol 5cand 1985;71:164-167
21-Feldman EL ,Stevens MJ,Grene DA,pathogenesis of diabetic neuropathy .Clin
neurosci 1997;4:365-70
22- Greene DA, Lattimer SA: Sorbitol , phosphoinositides and Na-K ATPase in the
pathogenesis of diabetic complications. N Eng J Med 1987;316:599-606
23- Tarsy D, Freemann R:The nervous system and diabetes.ln Kahn CR, Weir GC.
(Eds) Joslin's Diabetes. 13th ed. London: Lea & Febiger Co., 1994:ch.43, 794-816
24- Brownlee M, Cerami A, Vlassara H:Advanced glycosylation end products in
tissue and the biochemical basis of diabetic complications. N Eng J Med 1988;
318:1315-1321
56
25-. Cameron NE, Cotter MA:The relationship of vascular changes to metabolic
factors in diabetes mellitus and their role in the development of peripheral nerve
complications. Diab Metab Rev 1994;10:189-224
26- Brown F, Brink M, Freeman R:Antisympathetic nervous system antibodies.
Diminished catecolamines with orthostasis. Diabetes 1989;38:938-942
27- Watkins PJ:Diabetic autonomic neuropathy. N Eng J Med 1990;322:1078-1079
28- Ewing DJ,Clarke BF:Diabetik autonomic neuropathy.Present insights and future
prospects.Diabetes care 1986;9:648-656
29- Veglio M,Carpano P ,Tonda L,Quadri R,Gianella R, Rosa C:Autonomic
neuropathy
in
noninsulin
dependent
diabetic
patients:Correlation
with
age,sex,duration and metabolic control of diabetes.Diab&Metab 1990;16:200-206
30-
Töyry
JP,Niskanen
LK,
Mantyseari
MJ,Lönsimies
EA,
Uusitupa
MIJ:Occurrence,predictors and clinical significance of autonomic neuropathy in
NIDDMten years follow up from the diagnosis.Diabetes 1996;45:308-315
31- Schumer M,Burton G,Burton C,Crum D,Pheifer A:Diabetic autonomic
neuropathy:Part I Am J Med 1988;85:137-143
32-DCCT
Research
Group
:Factors
in
the
development
of
diabetic
neuropathy:baseline analysis of neuropathy in the feasibility phase of diabetes
control and complications trial.Diabetes 1988;37:476-481
33- Defronzo RA:Autonom c neuropathy. n Defronzo RA.(Ed)Current Management
of Diabetes mellitus.Philadelphia:Mosby year book,1998:165-176
34-American Diabetes Association and American Academy of neurology.Consensus
statement :Report and recommendations of the San Antonio conference on Diabetic
Neuropathy.Diabetes Care 1988;11:592-7.
35- Kahn R. Proceedings of a consensus development conference on standardized
measures in diabetik neuropathy.Diabetes care 1992;15:1081-103
57
36-Neil HAW.Epidemiology of diabetic autonomic neuropathy. n:Bannister R,
Mathias CJ, editors. Autonomic failure .3r edition.Oxford:Oxford Medical
Publications ,1992:683-97.
37-BroadstoneVL,RoyT,SelfM,Pfeifer
MA.Cardiovascular
autonomic
dysfunction:diagnosis and prognosis.Diabet med 1991;8:S88-93
38-Ewing DJ. Analysis of heart rate variability and other noninvasive tests with
special reference to diabetes mellitus .in :BannisterR,Mathias CJ,editors.Autonomic
failure.3rd edition.Oxford:Oxford medical publications,1992:312-33
39- Bottini P,Tantucci Scionti L,Dottorini ML,et al .Cardiovascular response to
exercise in diabetic patients : influence of autonomic neuropathyof different severity.
Diabetologia1995 ;38 :244-50
40- Kahn JE ,Zola B,Juni JE,Vinik Al.Decreased exercise heart rate and blood
pressure response in diabetic subjects with cardiac autonomic neuropathy.Diabetes
care 1986;9:389-94
41-Roy TM,Peterson HR,SniderHR,et al.Autonomic influence on cardiovascular
performance in diabetic subjects.Am jMed1989;87:382-8
42- Kahn JE,Zola B,Juni JE,Vinik al.Radionuclide assessment of left ventricular
diastolic filling in diabetes mellitus with and without cardiac autonomic neuropathy.J
Am coll cardiol 1986,7:1303-9
43-Zola B, Khan JK, Juni JE, Vinik Al.Abnormal cardiac function in diabetic
patients with autonomic neuropathy in the absence of ischemic heart disease. J Clin
endocrinol metab 1986;63:208-14
44- Mustonen j,Uusitupa m,Lansimies E,et al.Autonomic nervous function and its
relationship to cardiac performance in middle-aged diabetic patients without
clinically evident cardiovascular disease.J intern med 1992,232:65-72.
45- Young LH,Ramahi TM,Mc nulty PH.Heart disease in diabetes
mellitus :a
clinical and metabolic perspective.Diabetes nutr metab 1994,7:233-49
58
46- Faerman ,Faccio E,Milei ,et al.Autonomic neuropathy and painless myocardial
infarction in diabetic patients:histologic evidence of their relationship.Diabetes
1977;12:1147-58
47-Niakan E,Harati Y,Rolak LA,et al.Silent miyocardial infarction and diabetic
cardiovascular autonomic neuropathy.Arch intern med 1986;146:2229-30.
48-Nesto RW,Phillips RT,Kett KG,et al.angina and exertional myocardial ischemia
in
diabetic
and
nondiabetic
patients:assessment
by
exercise
thallium
scintigraphy.Ann intern med 1988;108:170-5
49-Milan Study on atherosclerosis and diabetes(M SAD)Group.Prevalence of
unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerosis risk
factors in non insulin dependent diabetes mellitus.Am j cardial 1997;79:134-9.
50- Chiariello M,Indolfi C,Silent myocardial ischemia in patients with diabetes
mellitus .Circulation 1996;93.2089-91.
51- Nesto RW,Screening for asymptomatic coronary artery diease in diabetes
.Diabetes care 1999;22:1393-5.
52- Hume L,Oakley GD,Boulton AJM,et al.Asymptomatic myocardial ischemia in
diabetes and its relation ship to diabetic neuropathy:an excercise electrocardiography
study in middle-aged diabetic men.Diabetes care1986;9:384-8
53- Langer A,Freeman MR,Josse RG,et al.Detection of silent myocardial ischemia
in diabetes mellitus.Am j cardiol 1991;67:1073-8
54- Ambepityia Gkopelman PG, ngram D,et al.Exertional myocardial ischemia in
diabetes:a guantitative analysis of anginal perceptual threshold and the influence of
autonomic function .J am coll cardiol 1990;15:72-7
55- Marchant B,Umachandran V,stevenson R,et al.silent myocardial ischemia :role
of subclinical neuropathy in patients with and without diabetes.J am col cardiol
1993 ;22 :1433-7
59
56-Hikita H,Kurita A,Takase B,et al.Usefulness of plasma beta endorphin level ,pain
threshold and autonomic function in assessing silent myocardiol ischemia in patients
with and without diabetes mellitus .Am j cardiol 1993;72.140-3
57- Langer A,Freeman MN ,JOSSE RG,Armstrong PW.metaiodo of cardiac
sympathetic denervation and its relation to autonomic dysfunction and silent
myocardial ischemia.j Am coll cardiol 1995;25:610-8
58- Koistinem MJ,Airraksinen KEJ,huikuri HV,et al.No differrence in cardiac
innervation of diabetic patients with painful and asymptomatic coronary artery
disease .Diabetes care 1996;19.231-5.
59- Weiner DA,Ryan TJ,Parsons,et al.Significance of silent myocardial ischemia
during exercise testting in patients with diabetes mellitus:a report from the coronary
artery surgery study(CASS)regitry. Am j cardiol 1991;68:729-34
60- Neil HAW,Thompson AV,John S,et al. Diabetic autonomic neuropathy.the
prevalence of impaired heart rate variability in a geographically defined population
.Diabet Med 1989,6:20-4
61-Stephenson
J,Fuller
JH.EURODIAB
IDDM
Complications
Study
Group.Microvascular and acute complications in IDDM patients..the EURODIAB
IDDM comlications study diabetologia 1994,37:278-85.
62- Masaki KH,Schatz Ij,Burchfield CM,et al.Orthostatic hypotension predicts
mortality in elderly men .Honolulu heart pro ram .Circulation 1998,98:2295.
63-Luukinen H,Koski K,laippala p,kivela s-l.Prognosis of diastolicand sistolic
orthostatic hypotension in older persons .Arch internMed1999;159:273-80
64- Bannister R ,Mathias C. Managemend of postural hypotension .in:Mathies
CJ,Bannister R,editors.Autonomic failure.4th edition.Oxford:Oxford Üniversity
press,1999;342-56.
65- Sampson MJ,Wilson S,Karagiannis p,et al.Progression of diabetic autonomic
neuropathy over a decade in insulin dependent diabetics.qj med1990;75:635-46.
60
66-
Watkins
PJ,Edmonds
ME.Diabetic
autonomic
failure
.n
:Mathias
CJ,bannisterR,editors.Autonomic failure.4th edition .Oxford :Oxford Üniversity
press,1999:378-86.
67-Hoeldtke RD,Davis KM,Joseph J ,et al.Hemodynamic effects
of octreotide in patients with autonomic neuropaty.Circulation 1991;84:168-76.
68- Yki-Jarvinen H, Utrianen T. Insulin-induced vasodilatation: physiology or
pharmacology? Diabetologia 1998; 41: 369-79.
69- Porcellati F, Fanelli C, Bottini P, et al. Mechanisms of arterial hypotension after
therapeutic dose of subcutaneous insulin in diabetic autonomic neuropathy. Diabetes
1993; 42: 1055-64
70- Mathias CJ, Bannister R. Postprandial hypotension in autonomic disorders. In:
Mathias CJ, Bannister R, editors. Autonomic failure. 4th edition. Oxford: Oxford
University Press, 1999: 283 - 95.
71- Wieling W, van Lieshout JJ, van Leeuwen AM. Physical manoeuvres that reduce
postural hypotension in autonomic failure. Clin Auton Res 1993; 3: 57-65
72- Dibona GF,Wilcox CS.The kidney and the sympathetic nervous system.Mathias
CJ,Bannister R, editors.Autonomicfailure .4th edition .Oxford. oxford university
press.1999:143-50.
73-Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis
and treatment. Diabetes Metab Rev 1994; 10: 339-82.
74- Ziegler 0, Laux G, Dannehl K, et al. Assessment of cardiovascular autonomic
function: age-related normal ranges and reproducibility of spectral analysis, vector
analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses.
Diabet Med 1992; 9: 166- 75.
75- Lawrence GP, Home PO, Murray A. Repeatability of measurements and sources
of variability in tests of cardiovascular autonomic function. Br Heart J 1992; 68: 20511.
61
76- Wieling W, Karemaker JM. Measurement of heart rate and blood pressure to
evaluate disturbances in neurocardiovascular control. In: Mathias CJ, Bannister R,
editors. Autonomic failure. 4th edition. Oxford: Oxford University Press, 1999: 196210.
77-J Mathias CJ, Bannister R. Investigation of autonomic disorders.ln: Mathias CJ,
Bannister R, editors. Autonomic failure. 4th edition. Oxford: Oxford University
Press, 1999: 169-95.
78- Ricordi L, Rossi M, Marti G, et al. Hypertension in diabetes: an additional factor
determining autonomic neuropathy. Diabetes NutI' Metab 1989; 2: 269-75.
79- Airaksinen KEJ, Koistinen MJ, Ikaheimo MJ, et al. Effect of coronary artery
disease on parasympathetic cardiovascular reflexes in NIDDM patients. Diabetes
Care 1990; 13: 83-6.
80- Kronert K, Holder K, Kuschmierz G, et al. Influence of cardiovascular diseases
upon the results of the cardiovascular reflex tests in diabetic and nondiabetic
subjects. Acta Diabetol Lat 1990; 27: 1-0.
81-Peterson HR, Rothschild M, Weinberg CR, et al. Body fat and the activity of the
autonomic nervous system. N Engl J Med 1988; 318: 1077-83.
82- Rossi M, Marti G, Ricordi L, et al. Cardiac autonomic dysfunction in obese
subjects. C1in Sci 1989; 76: 567 - 72.
83- Straub RH, Thum M, Hollerbach C. et al. Impact of obesity on neuropathic late
complications in NIDDM. Diabetes Care 1994; 17: 1290-4.
84- Spallone V, Maiello MR, Cicconetti E, Menzinger G. Autonomic neuropathy and
cardiovascular risk factors in insulin-dependent and non insulin-dependent diabetes.
Diabetes Res Clin Pract 1997; 34: 169-79.
85- VegIio M, Carpano-Maglioli P, Tonda L, et al. Autonomic neuropathy in noninsulin-dependent diabetic patients: correlation with age, sex, duration and metabolic
control of diabetes. Diabete Metab 1990; 16: 200-6.
62
86- Çetiner M,Göldelli Ö,Kulan K,Kumsuo lu B:Valsalve manevras .Türk kard dern
ar 1993;21:251-257
87-Othschild AH,Weingberg RC,Halter JB,Forte D,Pheifer MA:Sensitivity of R-R
variation and Valsalve ratio assessment of cardiovascular diabetik autonomic
neuropathy.Diabetes Care 1987;10:735-741
88-Genovely H, Pfeifer Ma:R-R Variation :the autonomic test of choice in
diabetes.Diab Metab Rev 1988;4:255-271
89-Hisfeld J :Testing for Autonomic Neuropathy. Ann Clin Res 1984;16:128-135
90- Kahn JK, Sisson JC, Vinik AI. QT interval prolongation and sudden cardiac
death in diabetic autonomic neuropathy. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64: 751-4.
91-Bellavere F, Ferri G, Guarini L, et al. Prolonged QT period in diabetic autonomic
neuropathy: a possible role in sudden cardiac death? Br Heart J 1988;59:379-83
92- Ewing OJ, Boland 0, Neilson JMM, et al. Autonomic neuropathy, QT interval
lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia 1991; 34:
182- 5.
93- Lo SSS, St. John Sutton M, Leslie RDG. Information on type 1 diabetes mellitus
and QT interval from identical twins. Am J Cardiol 1993; 72: 305 - 9.
94- Sivieri R, Veglio M, Chinaglia A, et al. Prevalence of QT prolongation in a type
1 diabetic population and its association with autonomic neuropathy. The
Neuropathy Study Group of the Italian Society for the Study of Diabetes. Diabet
Med 1993; 10: 920-4.
95-Veglio M, Borra M, Stevens LK, et al. EURODIABlOOM Complications Study
Group. The relation betwen QTc interval prolongation and diabetic complications.
The EURODIAB lOOM Complications Study Group. Diabetologia 1999; 42: 68- 75.
96- Dekker JM, Feskens EJ, Schouten EG, et al. QT duration is associated with
levels of insulin and glucose tolerance. Zutphen Elderly Study. Diabetes 1996; 45:
376-80.
63
97-Gastaldelli A, Emdin M, Conforti F, et al. Insulin prolongs the QTc interval in
human Am J Physiol Regul Integre Comp Physiol 2000; 279: R2022-2025.
98-Marfella
R,
Nappo
F,
DeAngelis
L,etal.The
effect
of
acute
hyperglycaemiaonQTduratioin healthy man. Diabetologia 2000; 43: 571-5.
99-Whitsel EA, Boyko EJ, Siscovick OS. Reassessing the role of QTc in the
diagnosis of autonomic failure among patients with diabetes. Diabetes Care 2000;
23: 241- 7.
100-Molgoard
H,Hermansen K.Evaliotuon of cardiac autonomic neuropahyt by
heart rate variability :in Mogensen Ce, Standl E,editors .Research methodologies in
human diabetes .Part 1.Berlin :Walter De Gruyter,1995:219-40
101- Van Ravenswaaij-Arts CMA, Kollee LAA, Hopman JCW, et al.
Heart rate variability. Ann Intern Med 1993; 118: 436-47.
102-Spallone V, Menzinger G. Diagnosis of cardiovascular autonomic neuropathy
in diabetes. Diabetes 1997; 46(Supp\ 2)s67-76
103- Pagani M, Montano N, Porta A, et al. Relationship between spectral
components of cardiovascular variabilities and direct measures of muscle
sympathetic nerve activity in humans. Circulation 1997: 95: 1441-8.
104- Malliani A, Pagani M, Lombardi F, Cerutti S. Cardiovascular neural regulation
explored in the frequency domain. Circulation 1991; 84: 482-92.
105- Bernardi L, Ricordi L, Lazzari P, et al. Impaired circadian modulation of
sympatho-vagal activity in diabetes: a possible explanation for altered temporal onset
of cardiovascular disease. Circulation 1992; 96: 1443-52
106-Bellavere F, Balzani I, De Masi G, et al. Power spectral analysis of heart-rate
variations improves assessment of diabetic cardiac autonomic neuropathy. Diabetes
1992; 41: 633-40.
64
107-
Rossi M, Ricordi L, Mevio E, et al. Autonomic nervous system and
microcirculation in diabetes. J Auton Nerv Syst 1990; 30: S133-6.
108-Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular
autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985; 8:
491-8.
109- Melon P, Schwaiger M. Imaging of metabolism and autonomic innervation of
the heart by positron emission tomography. Eur J Nucl Med 1992: 19: 453-64.
110- Munch G, Nguyen N, Wieland 0, Schwaiger M. Assessment of sympathetic
cardiac innervation by scintigraphic techniques. In: van del' Wall EE, et ai, editors.
Cardiac positron emission tomography. Dordrecht, Netherlands: Kluwer Academic
Publishers, 1995: 183 - 99.
111- Dae MW, Botvinick EH. Imaging of the heart using metaiodobenzylguanidine .
.I Thorac Imaging 1990; 5: 31-6.
112- Glowniak JV. Cardiac studies with metaiodobenzylguanidine: a critique of
methods and interpretation of results. J Nucl Med1995; 36: 2133-7.113- Task Force
of the European Society of Cardiology and the North American Society Of pacing
and
electrophysiology.
Heart
rate
variability:standards
of
measurement,
physiological interpretation, and clinical use. Eur heart j 1996:354-81.
114 -Goff DC Jr, Gerstein HC, Ginsberg HN, Cushman WC, Margolis KL, Byington
RP, Buse JB, Genuth S, Probstfield JL, Simons-Morton DG, ACCORD Study
Group: Prevention of cardiovascular disease in persons with type 2 diabetes mellitus:
current knowledge and rationale for the Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes (ACCORD) trial. Am J Cardiol 18:4i 20i, 2007115- Vinik AI, Maser RE,
Mitchell BD, Freeman R: Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 26:1553
15792003
116- Wheeler SG, Ahroni JH, Boyko EJ: Prospective study of autonomic neuropathy
as a predictor of mortality in patients with diabetes. Diabetes Res Clin Pract 58:131
138, 2002
65
117- Maser RE, Mitchell BD, Vinik AI, Freeman R: The association between
cardiovascular autonomic neuropathy and mortality in individuals with diabetes: a
meta-analysis. Diabetes Care 26:1895 1901, 200
118- DCCT Research Group. The effect of intensive diabetes therapy onmeasures of
autonomic nervous system function in the Diabetes Control and Complications Trial
(DCCT). Diabetologia 1998;41:416-23.
119-Kennedy WR, Navarro X, Sutherland DE. Neuropathy profile of diabetic
patients in a
pancreas transplantation program. Neurology 1995;45:773-80.
120- Ziegler D, Dannehl K, Mühlen H et al. Prevalence of cardiovascularautonomic
dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis,and standard tests of heart
rate variation and blood pressure responsesat various stages of diabetic neuropathy.
Diabet Med 1992;9:806-14.
121- Pappachan JM, Sebastian J, Bino BC, Jayaprakash K, Vijayakumar K, Sujathan
P, Adinegara LA.Cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus: prevalence,
risk factors and utility of corrected QT interval in the ECG for its diagnosis. Postgrad
Med J. 2008 Apr;84(990):205-10.
122- Mehta S, Mathur D, Chaturvedi M, et al. Incidence of cardiac autonomic
neuropathy and its correlation with retinopathy, micro-albuminuria and glycated
haemoglobin in non-insulin dependent diabetes mellitus. J Indian Med Assoc 2002;
100: 141 3.
123- Tentolouris N, Katsilambros N, Papazachos G, et al. Corrected QT interval in
relation to the severity of diabetic autonomic neuropathy. Eur J Clin Invest 1997; 27:
1049 54.[
124- Thi NN, Paries J, Attali JR, et al. High prevalence and severity of cardiac
autonomic neuropathy in Vietnamese diabetic patients. Diabet Med 2005; 22: 1072
8
66