High Flow Oxygen Therapy in Respiratory Failure

Transkript

Editörden
Editorial
YAYIN KURULU
Editör
Aliye Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Ömer Faruk BEŞER
Sevgili meslektaşlarımız,
Çocuklar, savaş ve şiddetin en masum kurbanlarıdır. Savaşlarda,
çocuk ölümlerinin sadece % 5’i travma, geri kalan %95’i açlık ve hastalıklar nedeniyle gerçekleşmektedir. Fiziksel sakatlıklar, ebeveyn kaybı,
cinsel taciz, tecavüz, travma sonrası stres bozukluğu, depresyon, beslenme bozuklukları, bulaşıcı hastalıklar savaş alanındaki çocukların en
önemli problemleridir. Özellikle aşılama ve sağlık hizmetlerinin aksaması
bulaşıcı hastalıkların riskini arttırmakta ve salgınlara neden olmaktadır.
Bu risk bölgesel olmayıp, tüm ülke ve kıtaları etkilemektedir.
Politik ve jeostratejik açıdan önemli bir konumda olan ülkemizde çocuklar doğrudan olmasa da dolaylı yoldan bu travma ile karşı karşıyadır.
Komşuluk nedeni ile olan mülteci akını ve Avrupa’ ya akın eden mültecilerin göç güzergâhında oluşu; ülkemizdeki çocuk hekimlerini bu konuda önlemler almaya sevk etmiştir.
Türk Pediatri Kurumu olarak 2015 yılı kongremizde ''Savaş ve Çocuk''
temasını işleyerek bu konudaki endişelerimizi vurguladık. Ülkemizde
mevcut kötü durumdan etkilenen çocuk sayısı her geçen gün artmaktadır. Türk Pediatri Kurumu olarak bu çocukların aşılama ve diğer temel
sağlık hizmetlerini alması için kurumsal olarak her türlü desteği vereceğimizi bilmenizi isteriz. Kongre programımızda başlattığımız ‘’Aşılanmak
Bizim Hakkımız Kampanyası’’ ile tüm çocuklarımıza sağlıklı bir gelecek
bırakmak istiyoruz.
Çocuklar, oynamalı, ağlamamalı ve gelişmelidir. Hiçbir çocuk savaşın
parçası olmamalıdır.
Fügen ÇULLU ÇOKUĞRAŞ
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp
Fakültesi, Çocuk Gastroenteroloji,
Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı
Serhat GÜLER
T.C. Sağlık Bakanlığı
Edirne Devlet Hastanesi
Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Editör Yardımcıları ve Yayın Kurulu
Mine ÖZDİL
İstanbul, Türkiye
Ertuğrul KIYKIM
İstanbul, Türkiye
Serhat GÜLER
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Adem KARBUZ
Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye
Bilimsel Kurul
Mehmet VURAL
İstanbul, Türkiye
Haluk ÇOKUĞRAŞ
İstanbul, Türkiye
Özgür KASAPÇOPUR
İstanbul, Türkiye
Nur CANPOLAT
İstanbul, Türkiye
Gül Nihal ÖZDEMİR
İstanbul, Türkiye
Emin ÜNÜVAR
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Burak TATLI
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi,
İstanbul, Türkiye
Demet DEMİRKOL
Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi,İstanbul, Türkiye
Erhan BAYRAM
Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi,İzmir, Türkiye
Kaan BOZTUĞ
Viyana Üniversitesi Tıp Fakültesi, Viyana,
Avusturya
İçindekiler
Contents
Tanıtım ve Organizasyon Hizmetleri
Dergi Adı
Genç Pediatristler Dergisi
İmtiyaz Sahibi ve Genel Yayın Yönetmeni
1
Proje ve Reklam Koordinatörü
Seyhan KORKMAZTEPE
6
[email protected]
Grafik Tasarım
M. Hakan TALUN
[email protected]
[email protected]
Reklam ve Halkla İlişkiler
Ceyhan KORKMAZ
Yerel-Süreli 3 Ayda Bir
Yılda 4 Sayı
10
16
22
Sultangazi - İstanbul
Tel: 0212 419 02 29 - 0212 419 11 28
Fax: 0212 476 51 95
27
e-posta: [email protected]
www.kliniktipdergisi.com
Yayına Hazırlık
Selen Medya Yayıncılık, Tanıtım
ve Organizasyon Hizmetleri
32
B.B. Basım
No: 101/334 Topkapı / İstanbul
Tel: 0212 430 45 57
35
Kaynak gösterilerek kullanılabilir.
ISSN: 2148-6093
Eylül - 2015
Cilt: 1 Sayı: 2
Çocukluk Çağında Nadir Görülen Bir Vaskülit;
Takayasu Arteriti
A Rare Vasculitis of Childhood Period: Takayasu Arteritis
Kenan BARUT, Amra ADROVİÇ, Sezgin ŞAHİN, İbrahim ADALETLİ,
Özgür KASAPÇOPUR
Hematemez Şikayeti ile Başvuran Süperior Mezenterik
Arter Sendromlu Bir Olgu
A Case of Superior Mesenteric Artery Syndrome Presenting With Hematemesis
Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Tanı,
Takip ve Tedavisinde Güncel Yaklaşım
Current Approaches in The Diagnosis, Follow Up and Treatment of
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome
Nilüfer GÖKNAR, Faruk ÖKTEM
İlaç Zehirlenmesi Nedeniyle Acil Servise Başvuran
Hastada Wolff-Parkinson-White Sendromu: Tanıda
Elektrokardiyografinin Önemi
Demir Eksikliği Anemisi Olan 1-3 Yaş Arası
Çocuklarda Konuşmanın Denver II Gelişimsel
Tarama Testi ile Değerlendirilmesi
Assesment of speech development by Denver II Developmental Screening Test in
children aged 1-3 years with iron deficiency anemia
Soner SAZAK, Sinan Mahir KAYIRAN, Savaş YÜCE, Yahya PAKSOY,
Özgül YİĞİT, Meltem EROL, Nedim SAMANCI
çizimlerin sorumluluğu yazarlarına aittir.
uymaktadır.
Actual View to Diagnosis of Cystic Fibrosis
Ayşe Ayzıt ATABEK, Haluk ÇOKUĞRAŞ
Makbule ERCAN, Gökmen AKGÜN
Dergimizde yayınlanan yazı, fotoğraf ve
Dergimiz Basın Meslek İlkelerine
Kistik Fibrozis Tanısına Güncel Bakış
Wolff-Parkinson-White Syndrome in A Patient Admitted to Emergency Department
Because of Drug Intoxication: The Importance of Electrocardiography in Diagnosis:
Case Report
Baskı
Davutpaşa Cad. Emintaş Matbaacılar Sitesi
Ocular Steroid Induced Cushing Syndrome: A Rare Case Report
Mahya Sultan TOSUN, Mehmet Erdal MEMETOĞLU,
Osman KÖSELİ, Vildan ERTEKİN,
Yönetim Yeri
Yunus Emre Mah. 565/2 Sk. No:2/3
Steroidli Göz Damlası Kullanımına Bağlı Gelişen
Nadir Bir Cushing Sendromu Olgusu
Aydilek DAĞDEVİREN ÇAKIR, Saadet Olcay EVLİYAOĞLU
[email protected]
Yayın Türü
Seçil KEZER, Özlem ERYAVUZ, Hacer Efnan OKUYAN,
Sinem Karaca ATAKAN, Damla MUTLU, Demet DEMİRKOL
Cengiz TEPE
[email protected]
Solunum Yetersizliğinde Yüksek Akımlı Oksijen Tedavisi
40
Akut, Tekrarlayan ve Kronik Ürtikerli Çocukların
Alerji Polikliniklerinde Değerlendirilmesi
Evaluation of the Children With Acute, Relapsing and Chronic Urticaria in Allergy
Outpatient Clinics
Serdar ORAL, Türkan UYGUR, Funda Erol ÇİPE, Çiğdem AYDOĞMUŞ,
Arzu BABAYİĞİT
Derleme - Review
Cilt: 1 Sayı: 2 Eylül - 2015
Solunum Yetersizliğinde Yüksek Akımlı Oksijen Tedavisi
Seçil KEZER 1, Özlem ERYAVUZ 1, Hacer Efnan OKUYAN 1,
Sinem Karaca ATAKAN 1, Damla MUTLU 1, Demet DEMİRKOL 2
1
Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD
2
Koç Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD,
Çocuk Yoğun Bakım BD
Anahtar Sözcükler:
Yüksek akım oksijen, Nazal kanül, Hipoksemik solunum
yetersizliği
Öz
Yüksek akımlı oksijen tedavisi, orta ciddiyetteki solunum yetersizliğinde invazif mekanik ventilasyon gereksinimini azaltan yeni tedavi yaklaşımlarındandır. Yaşları üç
ay ile 3 yaş arasında değişen akut solunum yetersizliği tanılı beş hastada yüksek akımlı oksijen tedavisi uyguladık.
Üç olgu bronşiyolit, bir olgu gazyağı alımı sonrası gelişen
kimyasal pnömoni ve bir olgu da sol ventrikül çıkım yolu
darlığı ve akciğer ödemi tablosunda idi. Tedavi başlangıcında ortalama akım hızı 8-10 L/dakika (maksimum 15 L/dakika) ve fraksiyone inspiratuvar oksijen konsantrasyonu %40
olarak uygulandı. Tedavinin ikinci saatinde kalp hızı ve solunum hızında sırasıyla %20, %27 azalma, SpO2/FiO2
oranında %93 artış oldu. Yüksek akımlı oksijen tedavisi ortalama 3.6 gün uygulandı.
Sonuçlar: Yüksek akımlı oksijen tedavisi orta ciddiyetteki hipoksemik solunum yetersizliğinde güvenle uygulanabilir. Tedavi etkinliğini gösteren önemli değişkenler,
kalp tepe atımı ve dakika solunum sayısında azalma ve
SpO2/FiO2 oranında artıştır.
Abstract
High-flow nasal cannula oxygen therapy is one of the new
treatment modalities that reduce the need for invasive mechanical ventilation in moderate hypoxemic respiratory failure. High flow oxygen therapy was performed in three patients with acute bronchiolitis, one patient with severe left
ventricular outflow tract obstruction and pulmonary edema
and one patient with chemical pneumonia secondary to paraffin oil ingestion. The ages of the patients were between
three months to three years. At the beginning of therapy, the
flow rate was generally set as 8-10 L per min (maximum:
15 L per min) and the fraction inspiratory oxygen concen-
Tel/phone: +90 0850 250 82 50
E-mail: [email protected]
Yazışma Adresleri /Address for Correspondence:
Seçil KEZER, Koç Üniversitesi Hastanesi, Davutpaşa Caddesi,
No:4, Topkapı 34010, İstanbul
Keywords:
High flow oxygen, Nasal cannula, Hypoxemic respiratory
failure
tration was set as 40%. At the second hour of high flow oxygen therapy heart rate and respiratory rate was decreased 20%
and 27%, respectively. There was 93% improvement in
SpO2/FiO2 at the second hour of therapy. Duration of treatment was 3.6 days.
Conclusions: High flow oxygen therapy should be safely considered in the management of moderate hypoxemic
respiratory failure. The most important approach during high
flow oxygen therapy is monitoring the improvement in vital signs and SpO2/FiO2 ratio especially at the first hours of
treatment.
Giriş
Alt solunum yolu enfeksiyonları ya da hastalıkları, ciddi inflamasyona ikincil havayolu direncinde artışa, alveolar atelektaziye ve/veya kas güçsüzlüğüne yol açarak solunum yetersizliğine neden olabilirler. Yüksek akımlı ısıtılmış
ve nemlendirilmiş oksijen tedavisi, solunum iş yükünü azaltabilir, oksijenizasyonu düzeltebilir ve yardımcı ventilasyona gidiş engellenebilir (1).
Yazımızda, yüksek akımlı oksijen tedavisi (YAO) ile hipoksemik solunum yetersizliği düzelen olgu örneklerine değinerek bu yeni tedavi yönteminin kullanım alanlarını
gözden geçirmeyi hedefledik.
Olgular
Olgu 1: Beş aylık kız hasta, 10 gündür devam eden öksürük ve sık nefes alma şikayetleri ile getirildi. Fizik muayenede huzursuz görünümde idi ve yardımcı solunum kaslarını kullanıyordu. Her iki akciğerde sibilan ve krepitan raller duyulmakta idi. Akciğer grafisinde bronş dallarında kalınlaşma ve üst akciğer alanlarında atelektazi saptandı
1
Şekil 1. Bronşiyolit tanılı birinci olgunun akciğer grafisi
(Şekil 1). Bronşiyolit tanısı kondu. Hastaya, geri dönüşümsüz rezervuarlı maske ile 8 L/dak oksijen (O2) uygulandı;
solunum yetersizliği bulguları düzelmedi. Yüksek akımlı oksijen tedavisi, akım 10 L/dak ve fraksiyone inspiratuvar O2
konsantrasyonu (FiO2) %40 olacak şekilde başlandı. Tedavinin ikinci saatinde bronşiyolit ciddiyet skoru 12’den 8’e
geriledi. Yedi gün YAO tedavisi uygulandı.
Olgu 2: Üç aylık erkek hasta, balgamlı öksürük, sık nefes alma ve beslenememe şikayetleri ile yatırıldı. Öyküde
32 gebelik haftasında 1.5 kg ağırlığında doğduğu öğrenildi. Fizik muayenede ekspiryum uzunluğu, hışıltı ve her iki
akciğerde krepitan raller duyulmaktaydı, oksijen doygunluğu (SpO2) %92 idi. Laboratuar testlerinde pH 7.18, parsiyel karbondioksit basıncı (pCO2) 60 mmHg, bikarbonat
(HCO3) 18.5 mmol/L, baz defisit -6.6 saptandı. Akciğer grafisi, viral bronşiyolitle uyumluydu. Yüksek akımlı oksijen
tedavisi, akım 10 L/dak ve FiO2 %40 olacak şekilde başlandı. Tedavinin ikinci saatinde bronşiyolit ciddiyet skoru 8’den
5’e geriledi. Kontrol kan gazı pH 7.34, pCO2 39 mmHg,
HCO3 21 mmol/L ölçüldü. İki gün YAO tedavisi uygulandı ve maske ile O2 uygulamasına geçildi (3 L/dak.). Beşinci gün O2 tedavisi kesilen hasta taburcu edildi.
Olgu 3: Üç buçuk aylık kız hasta, 390C ateş, balgamlı öksürük, sık nefes alma şikayetleri ile getirildiği hastanede bronşiyolit tanısı ile yatırılmış, solunum sıkıntısının artması üzerine tarafımıza gönderilmişti. Fizik muayenede iki taraflı sibilan raller, özellikle üst zonlarda kapa krepital raller saptandı, yardımcı solunum kaslarını kullanmaktaydı. Akciğer grafisinde sol akciğer üst ve orta zonda, sağ akciğer üst zonda
konsolidasyon ve infiltrasyon alanları görüldü (Şekil 2). Hasta rezervuarlı maske ile O2 almasına rağmen SpO2 %84 üzerine yükselmedi. Yüksek akımlı oksijen tedavisi, akım 8 L/dak
ve FiO2 %40 olacak şekilde başlandı. Bronşiyolit ciddiyet
skoru iki saat içinde 10’dan 7’ye geriledi. İki gün YAO alan
hasta, yatışının altıncı günü taburcu edildi.
2
Şekil 2. Bronşiyolit tanılı üçüncü olgunun akciğer grafisi
Olgu 4: Üç yaş iki aylık kız hasta, balgamlı öksürük, ateş,
halsizlik yakınmaları ile hastanemize getirildi. Pnömoni ön
tanısı ile 5 gündür ampisilin-sulbaktam tedavisi almaktaydı. Özgeçmişinde, doğuştan aort koarktasyonu nedeniyle yenidoğan döneminde ameliyat olduğu ve iki yaşında rekoarktasyon nedeniyle balon anjiyoplasti yapıldığı öğrenildi. Fizik muayenede genel durumu orta, halsiz, bitkin görünümde, taşipneik idi. Tüm odaklara yayılan 4/6 sistolik ejeksiyon üfürüm, supraklavikular çentikte trill, her iki akciğerde yaygın krepitan raller saptandı. Akciğer grafisinde sol akciğer alt zonda kısmi konsolidasyon alanı ve her iki akciğer santral üst orta ve alt zonlarda peribronşiyal ve interstisyel infiltrasyonlar görüldü (Şekil 3). Elektrokardiyogra-
Şekil 3. Akut akciğer ödemi tablosundaki dördüncü olgunun
akciğer grafisi
fide sol ventrikül hipertrofisine bağlı ST segmentinde yüklenme (strain) paterni saptandı. Ekokardiyografik incelemede suboartik membrana bağlı ciddi çıkım yolu darlığı izlendi. Hastada sol kalp yetmezliği, akciğer ödemi ve pnömoni tanıları düşünüldü. Destek tedavilerle solunum yetersizliği düzelmeyen hastada YAO tedavisi, akım 8 L/dak ve FiO2
%40 olacak şekilde başlandı. İki gün YAO tedavisi aldı. Yatışının altıncı gününde taburcu edildi.
Olgu 5: 16 aylık erkek hasta, evde gaz yağı içme sonrası gelişen solunum sıkıntısı ile hastaneye getirildi. Fizik
muayenede genel durumu orta, ajite, 38.8°C ateş, taşikardi, taşipne ve interkostal çekilmeler saptandı. Dinlemekle
akciğerde iki taraflı azalmış hava girişi ve ince raller saptandı. Akciğer grafisinde iki taraflı alt ve orta lobları tutan
infiltrasyon ve atelektazi görüldü (Şekil 4). Hidrokarbon alımına ikincil kimyasal pnömoni gelişen hastada YAO tedavisi, akım 8 L/dak ve FiO2:%40-50 olacak şekilde başlandı. Beş gün YAO tedavisi uygulandı ve altıncı gün O2 gereksinimi kalmayan hasta taburcu edildi.
Olgularda tedavinin ikinci saatinde kalp hızı ve solunum
hızında sırasıyla %20, %27 azalma, SpO2/FiO2 oranında %93
artış oldu. Yüksek akımlı oksijen tedavi ortalama 3.6 gün
uygulandı. Olguların klinik bulguları ve tedaviye yanıtları
Tablo 1’de özetlenmiştir.
Tartışma
Akut solunum yetersizliği olan çocukta, girişimsel olmayan solunum destek uygulamaları ile pozitif soluk sonu basıncı oluşturularak atelektaziler açılabilir, fonksiyonel rezidüel kapasite artabilir ve solunum iş yükü azalabilir. Yüz maskesi, nazal maske, nazal kanül aracılığıyla farklı yöntemlerle invazif olmayan solunum desteği yapılmaktadır. YAO
tedavisi, son yıllarda kullanılmaya başlayan girişimsel olmayan solunum destek yöntemlerindendir ve ısıtılmış
nemlendirilmiş O2 hava karışımı nazal kanülden 2-70
L/dak hızında uygulanabilmektedir (2). YAO tedavisi ile akciğer kompliyansının arttığı, gaz değişiminin düzeldiği gösterilmiştir (3-5). Nazofaringeal ölü boşlukta azalma, faringeal ve intratorasik basınçta artışa yol açarak düşük seviyede pozitif soluk sonu basıncı oluşturduğu saptanmıştır (3,
6-8). Respiratuvar sinsisyal virüs infeksiyonu sonucu bronşiyolit geçiren ve YAO uygulanan altı ay altı sütçocukların-
Tablo 1. Hipoksemik solunum yetersizliği olan olguların YAO tedavisi öncesi ve 2. saatindeki klinik bulguları
Olgu 1
Olgu 2
Olgu 3
Olgu 4
Olgu 5
Ortalama
SpO2/ FiO2 oranı
0.saat
87/1.0 = 87
92/0.8 = 115
84/0.8 = 105
92/0.6 = 153
90/0.8 = 112
114
2.saat
94/0.5 = 188
98/0.5 = 196
94/0.4 = 235
98/0.4 = 245
98/0.4 = 245
221
0.saat
152
168
172
124
168
156
KTA
2.saat
130
124
144
108
120
125
0.saat
82
75
80
65
68
74
DSS
2.saat
65
60
65
40
40
54
YAO süre (gün)
7
2
2
2
5
3.6
FiO2, fraksiyone oksijen konsantrasyonu; SpO2, nabız oksimetre oksijen saturasyonu, KTA; Kalp Tepe Atımı (dk), DSS; Dakika solunum sayısı
Şekil 4. Hidrokarbon alımı sonrası altıncı saatte ve dört gün sonraki akciğer grafisi
3
da yapılan çalışmada sırasıyla akım 1, 4, 6 ve 7 L/dak düzeyinde iken faringeal ve özefageal basınç ölçümleri yapılmış ve akım arttıkça faringeal basıncın yükseldiği ve 7 L/dak
akım düzeyinde ortalama ve soluk sonu basıncın sırasıyla
4 ve 6.5 cm H2O düzeyine çıktığı saptanmıştır (9). Kuru ve
soğuk havayla karşılaştırıldığında, nemlendirilmiş ve ısıtılmış havanın iltihabi tepkimeleri azaltarak, mukozal hasarı önlediği ve pulmoner bronkokonstriksiyonu engellediği gösterilmiştir (10,11). Ek olarak trakeaya yüksek basınçla O2-hava karışımı verildiğinde hava yolu direncinin
%50’sini oluşturan üst hava yolu direnci de azalmaktadır (12).
Çalışmalarda diğer girişimsel olmayan solunum destek
yöntemleriyle karşılaştırıldığında YAO tedavisi konforlu bulunmuş, sedasyon gereksiniminin azaldığı ve hasta uyumunun arttığı gösterilmiştir (9, 11-17). Roca ve ark.’ larının (13)
yüz maskesi ile girişimsel olmayan solunum desteği ve YAO
uygulamalarını karşılaştırdığı çalışmada; YAO tedavisi
uygulanan hastalarda, dispne ve ağız kuruluğu az ve solunum hızı düşük, PaO2 yüksek (sırasıyla ort. 77 mm Hg ve
127 mm Hg, p=0.002) saptanmış; PaCO2 düzeyleri arasında fark bulunmamıştır. Yüksek akımlı O2 tedavisinin standart O2 tedavisi ve diğer girişimsel olmayan solunum destek yöntemleri ile karşılaştırıldığı çalışmalarda ise YAO tedavi grubunda hastaların solunum hızları düşük bulunmuş
ve pCO2 düzeyleri arasında fark saptanmamıştır (16-19). Ancak karbondioksit atılımını arttırdığını gösteren hayvan modelleri ve klinik çalışmalar da bildirilmiştir (1, 19-21).
Çocuklarda YAO tedavisinin viral bronşiyolit, bakteriyal pnömoni, reaktif hava yolu hastalıklarında kullanıldığı
ve etkin olduğu gösterilmiştir (12). Ek olarak YAO tedavisi kardiojenik pulmoner ödeme bağlı solunum yetersizliği
olan olguda başarılı şekilde kullanılmıştır (22). Yüksek akımlı O2 tedavisi uyguladığımız olgular literatür verileri ile uyuşmaktadır. Akciğer ödemi olgusunda da etkin şekilde kullanılmıştır.
Çalışmalarda YAO tedavisinde akım hızı, süt çocuklarında 4-12 L/dak başlanmış (11,23,24) ve ortalama 2
L/kg/dak uygulanmış; çocuklarda 6 L/dak başlanmış ve ortalama 1 L/kg/dak hızında uygulanmıştır (1,2,6,25). Süt çocukları ve çocuklarda klinik yanıta bakılarak akım hızları,
kademeli artırılmakta ve 20-30 L/dak düzeyine çıkılmaktadır (11). Erişkin çalışmalarında 30-60 L/dak akım kullanılarak başarılı sonuçlar alınmıştır (14). Başlangıçta akım en
az 5 L/dak, FiO2 %40-60 düzeyinde uygulanır ve SpO2’nin
%94-97 seviyesine çıkması hedeflenir. Kalp tepe atımı, dakika solunum sayısı ve SpO2 değerleriyle yeterli klinik düzelme görülene kadar akım hızı %10-15 arttırılır. Olası yan
etkiler açısından takip edilir. Takiplerinde 4, 8, 12, 24, 36,
48. saatte klinik değerlendirme yapılarak akım ve FiO2 tedricen azaltılır ve FiO2 ihtiyacı %21’e düştüğünde standart
O2 tedavisine geçilmesi denenebilir. Olgularımıza baktığımızda birinci olgumuzda başlangıçta SpO2/FiO2 oranı 87 saptandı ve ciddi seviyede solunum yetersizliği vardı akım 10
L/dak ile başlanarak 12 L/dak ve 15 L/dak’a kadar çıkıldı.
Diğer olgularımızda azami 8 L/dak akım uygulandı.
Yüksek akımlı O2 tedavisi yukarda tanımlanan etki me4
kanizmaları ile akut solunum yetersizliği olan hastalarda entubasyon gereksinimini azaltmaktadır. Çalışmalarda akut solunum yetersizliğinde YAO desteğinin entübasyon gereksinimini %8-19 azalttığı gösterilmiştir (11, 26, 27). Schibler ve ark. (23) 24 ayın altında, akut solunum yetersizliği olan
ve 2-10 L/dak akım hızında YAO kullanılan 298 süt çocuğunu dahil ettiği çalışmada, hastaların %56’sının (n=166)
viral bronşiyolit tanılı olduğu ve bu grup hastaların yalnızca %3.6’sında (n=6), tüm hastaların ise %12 (n=36)’sinde
invazif ventilasyon gerektiği bulunmuştur. Viral bronşiyolite ikincil ciddi solunum yetersizliği olan hastalarda entübasyon gereksinimi 2005 yılında %37 iken, bu oran 2009
yılında %7’ye inmiştir. Frat ve ark. (19) yaptığı çok merkezli randomize çalışmada; Tip 1 solunum yetersizliği tanılı 310 hastada standart O2, girişimsel olmayan ventilasyon ve YAO tedavilerinde entübasyon oranları karşılaştırılmış ve sırasıyla %47, %50 ve %38 (p= 0.18) bulunmuştur. YAO tedavisi uygulanan grupta ventilatörsüz gün sayısı fazla ve 90. gün ölüm oranı düşük saptanmıştır. Bu yöntemle hastanede kalış süresi, yoğun bakımda kalış süresi, girişimsel mekanik ventilasyon yöntemlerinin oluşturduğu yan
etkilerin (ventilatör ilişkili akciğer hasarı ve pnömoni) de
azaldığı gösterilmiştir (28, 29, 30). Olgularımızda entübasyon gereksinimi olmamış ve solunum yetersizliği bulguları saatler içinde gerilemiştir.
Kritik hastalarda YAO tedavisinin etkinliği, vital bulguların monitorizasyonu ile değerlendirilebilir. Abboud ve ve
ark. (31) 113 hasta ile yaptığı çalışmada, YAO tedavisi etkin olan (n=92) ve YAO tedavisine yanıtsız entübasyon gereksinimi olan hastalar (n=21) karşılaştırılmış, YAO tedavisine yanıtsız gruptaki hastaların tedavi başlangıcında dakika solunum sayılarının fazla ve pediatrik risk mortalite skorları ve pCO2 düzeylerinin yüksek olduğu bulunmuştur. Yanıtsız grupta tedavi sonrası solunum hızında değişiklik olmadığı saptanmıştır. İki ayrı çalışmada YAO tedavisi altında klinik göstergelerde 7-14 saatte düzelme olmamasının invazif yardımcı ventilasyon endikasyonu olduğu belirtilmiştir (27, 31). McKiernan ve ark. (23) ile Schibler ve ark. (26),
YAO uygulamasının 60-90. dakikalarında taşikardide gerileme olmayan hastalarda entübasyon gerektiğini göstermişlerdir. Sztrymf ve ark.’ ları, YAO tedavisine yanıtlı grupta tedavinin ilk 15 dakikasında solunum ve kalp hızlarında, dispne skorunda, supraklavikular retraksiyonlarda azalma ve
SpO2’de düzelme olduğunu göstermişlerdir. Orta ve ciddi solunum yetersizliği olan ve YAO tedavisi uygulanan hastalarımızda ilk iki saat içinde solunum ve kalp hızlarında azalma ve oksijenizasyonda belirgin düzelme (S/F oranında %93
artış) gözlemledik. Schibler ve ark. (23) tarafından YAO tedavisi kullandıkları süt çocuklarında yaptıkları çalışmada,
tedavi sonrası kalp ve solunum hızlarında %20 azalma gerçekleşmesinin girişimsel ventilasyon olasılığını azalttığını
göstermişlerdir. Bizim olgularımızda da YAO uygulamasından sonra iki saat içinde kalp tepe atımı ve dakika solunum
sayısında sırasıyla %20, %27; bronşiyolit skorlarında (34)
ortalama 10’dan (ciddi), 7’ye (orta ciddiyet) azalma oldu. Hastalara sedasyon tedavisi uygulanmadı.
Yüksek akımlı O2 tedavisinin olası yan etkileri, nazal kanül etrafından ve ağzından hava kaçağı, pnömotoraks ve pnömomediastinumdur (9,35) Daha nadir görülen diğer yan etkileri burunda travma ve karında şişkinliktir (2,29). Olgularımızda yan etki gözlenmedi.
Son yıllarda kullanımı artan YAO tedavisi, çocukluk yaş
grubunda orta ve ciddi düzeyde hipoksemik solunum yetersizliğinde ilk basamakta düşünülmesi gereken tedavilerdendir (9,18). Yüksek akımlı O2 kullanımı ile ilgili olgu sunumları ve gözlemsel çalışmalar az sayıdadır (2, 12, 13, 27, 31).
Etkinliğini ve güvenilirliğini gösteren ve diğer girişimsel olmayan yöntemlerle karşılaştırmalı randomize çift kör kontrollü çalışmalara gereksinim vardır.
Kaynaklar
1. Pham TM, O'Malley L, Mayfield S, Martin S, Schibler A. The effect
of high flow nasal cannula therapy on the work of breathing in infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 2014 May 21. doi:
10.1002/ppul.23060. (Epub ahead of print)
2. Mayfield S, Jauncey-Cooke J, Hough JL, Schibler A, Gibbons K, Bogossian F. High-flow nasal cannula therapy for respiratory support
in children. Cochrane Database Syst Rev. 2014;3:CD009850.
3. Courtney SE, Pyon KH, Saslow JG, Arnold GK, Pandit PB, Habib
RH. Lung recruitment and breathing pattern during variable versus
continuous flow nasal continuous positive airway pressure in premature infants: an evaluation of three devices. Pediatrics
2001;107:304-8.
4. Richardson CP, Jung AL. Effects of continuous positive airway pressure on pulmonary function and blood gases of infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Res 1978;12:771-4.
5. Saunders RA, Milner AD, Hopkin IE. The effects of continuous positive airway pressure on lung mechanics and lung volumes in the
neonate. Biol Neonate 1976;29:178-86.
6. Milési C, Boubal M, Jacquot A, et al. High-flow nasal cannula: recommendations for daily practice in pediatrics. Ann Intensive
Care. 2014;4:29.
7. Wilkinson DJ, Andersen CC, Smith K, Holberton J. Pharyngeal pressure with high-flow nasal cannulae in premature infants. J Perinatol 2008;28:42-7.
8. Matthay MA. Saving lives with high-flow nasal oxygen. N Engl J Med
2015;372:2225-6.
9. Milési C, Baleine J, Matecki S, et al. Is treatment with a high flow
nasal cannula effective in acute viral bronchiolitis? A physiologic
study. Intensive Care Med 2013;39:1088-94.
10. Fontanari P, Burnet H, Zattara-Hartmann MC, Jammes Y. Changes
in airway resistance induced by nasal inhalation of cold dry, dry, or
moist air in normal individuals. J Appl Physiol 1996;81:1739-43.
11 Spentzas T, Minarik M, Patters AB, Vinson B, Stidham G. Children
with respiratory distress treated with high-flow nasal cannula. J Intensive Care Med 2009;24:323-8.
12. Dysart K, Miller TL, Wolfson MR, Shaffer TH. Research in high flow
therapy: mechanisms of action. Respir Med. 2009;103:1400-5.
13. Roca O, Riera J, Torres F, Masclans JR. High-flow oxygen therapy
in acute respiratory failure. Respir Care. 2010;55:408-13.
14. Yong S, Chen S, Boo N. Incidence of nasal trauma associated with
nasal prong versus nasal mask during continuous positive airway pressure treatment in very low birthweight infants: a randomised control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90: 480–3.
15. Ward JJ. High-flow oxygen administration by nasal cannula for adult
and perinatal patients. Respir Care 2013;58:98-122.
16. Patel A, Nouraei SAR. Transnasal humidified rapid-insufflation ventilatory exchange (THRIVE): a physiological method of increasing
apnoea time in patients with difficult airways. Anaesthesia
2015;70:323-9
17. Nuckton TJ, Alonso JA, Kallet RH, et al. Pulmonary deadspace fraction as a risk factor for death in the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2002;346:1281-6.
18. Lee JH, Rehder KJ, Williford L, Cheifetz IM, Turner DA. Use of high
flow nasal cannula in critically ill infants, children, and adults: a critical review of the literature. Intensive Care Med. 2013;39: 247-57.
19. Frat JP, Thille AW, Mercat A, et al. High-Flow Oxygen through Nasal Cannula in Acute Hypoxemic Respiratory Failure. N Engl J Med
2015;372:2185-96.
20. Frizzola M, Miller TL, Rodriguez ME, et al. High-flow nasal cannula: impact on oxygenation and ventilation in an acute lung injury
model. Pediatr Pulmonol 2011;46:67–74
21. Dassieu G, Brochard L, Agudze E, Patkai J, Janaud JC, Danan C.
Continuous tracheal gas insufflation enables a volume reduction strategy in hyaline membrane disease: technical aspects and clinical results. Intensive Care Med 1998;24:1076–82.
22. Masip J, Roque M, Sánchez B, Fernández R, Subirana M, Expósito
JA. Noninvasive ventilation in acute cardiogenic pulmonary edema:
systematic review and meta-analysis. JAMA 2005;294:3124-30.
23. Schibler A, Pham TM, Dunster KR, et al. Reduced intubation rates
for infants after introduction of high-flow nasal prong oxygen delivery. Intensive Care Med 2011;37:847-52.
24. Arora B, Mahajan P, Zidan MA, Sethuraman U. Nasopharyngeal airway pressures in bronchiolitis patients treated with high-flow nasal
cannula oxygen therapy. Pediatr Emerg Care. 2012;28:1179-84.
25. Mayfield S, Bogossian F, O’Malley L, Schibler A. High-flow nasal
cannula oxygen therapy for infants with bronchiolitis: pilot study.
J Paediatr Child Health 2014;50: 373–8.
26. Mc Kiernan C, Chua LC, Visintainer PF, Allen H. Hıgh flow nasal cannulae therapy in infants with bronchıolitis. J Pediatr 2010;156:634-8.
27. Kelly GS, Simon HK, Sturm JJ. HFNC use in children with respiratuvar distress in the emergency department: predicting the need for
subsequent intubation Pediatr Emerg Care. 2013;29:888-92.
28. Knudsen N, Fulkerson WF. Ventilator induced lung injury. Mechanical Ventilation. MacIntyre N. R, Branson R. ed. WB Saunders; Philadelphia. 2000; The ARDS Network 2000.
29. Beggs S, Wong ZH, Kaul S, Ogden KJ, Walters JA. High-flow nasal cannula therapy for infants with bronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev. 2014;1:CD009609.
30. Dahlem P, Van Aalderen WM, Hamaker ME, Dijkfraaf MG, Bos AP.
Incidence and short-term outcome of acute lung injury in mechanically ventilated children. European Respiratory Journal
2003;22:980–5.
31. Abboud PA, Roth PJ, Skiles CL, Stolfi A, Rowin ME. Predictors of failure in infants with viral bronchiolitis treated with high-flow, high-humidity nasal cannula therapy. Pediatr Crit Care Med. 2012;13:343-9.
32. Sztrymf B, Messika J, Mayot T, Lenglet H, Dreyfuss D, Ricard JD.
Impact of high-flow nasal cannula oxygen therapy on intensive care
unit patients with acute respiratory failure: a prospective observational study. J Crit Care 2012;27: 324.e9-324.e13.
33. Sztrymf B, Messika J, Bertrand F, et al. Beneficial effects of humidified high flow nasal oxygen in critical care patients: a prospective pilot study. Intensive Care Med 2011;37:1780-86.
34. Wang EE, Milner R, Allen U, Maj H. Bronchodilators for treatment
of mild bronchiolitis: a factorial randomised trial. Arch Dis Child.
1992;67: 289-93.
35. Hegde S, Prodhan P. Serious air leak syndrome complicating highflow nasal cannula therapy: a report of 3 cases. Pediatrics.
2013;131:939-44.
5
Derleme - Review
Steroidli Göz Damlası Kullanımına Bağlı Gelişen
Nadir Bir Cushing Sendromu Olgusu
Ocular Steroid Induced Cushing Syndrome: A Rare Case Report
Aydilek DAĞDEVİREN ÇAKIR, Saadet Olcay EVLİYAOĞLU
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları AD, Çocuk Endokrinolojisi BD
Tel/phone: +90 0 535 922 32 65
Anahtar Kelimeler:
Cushing sendromu, steroidli göz damlası, çocuk
Öz
Cushing sendromu içeriden ya da dışarıdan fazla miktardaki glukokortikoidlere uzun süre maruz kalınması sonucunda gelişen sistemik bir hastalıktır. Çocukluk döneminde nadir gözlenir, büyük oranda iyatrojenik nedenler ile ortaya çıkar. Cushing sendromunun en önemli nedenlerinden
biri glukokortikoidlerin fizyolojik dozların üzerinde uzun
süreli kullanılmalarıdır. Bu nedenle Cushing sendromunun
değerlendirilmesinde yerel tedaviler dahil tüm ilaç kullanım
öyküsünün sorgulanması çok önemlidir. Yazımızda doğuştan katarakt nedeniyle ameliyat edilen ve ameliyat sonrası
bir ay süre ile steroidli göz damlası kullanımına bağlı olarak iyatrojenik Cushing sendromu gelişen üç aylık kız olgu
sunularak bölgesel etkili steroidlerin de, sistemik steroidler kadar Cushing sendromu gelişiminde etkili olabileceğine dikkat çekilmek istenmiştir. Göze steroid kullanımına bağlı gelişen Cushing sendromu oldukça nadirdir, bildiğimiz kadarı ile literatürde bildirilen olgu sayısı altıdır.
Abstract
Cushing syndome is, a systemic disorder, due to long term
exposure of abnormally high levels of cortisol either endogenously or exogeneously. Cushing syndrome is rare in children and frequently iatrogenic. The most common cause is prolonged administration of supraphysiologic doses of steroids.
Therefore, questioning of all medical treatment history including topical treatment is important in the assesment of Cushing syndrome. Here, we present a three month old girl who
developed Cushing syndrome after receiving glucocorticoid-containing eye drops for one month after bilateral cata6
E-mail:[email protected]
Aydilek DAĞDEVİREN ÇAKIR
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları AD, Çocuk Endokrinolojisi BD, Fatih/İst
Keywords:
Cushing syndrome, ocular steroid,child
ract extraction. Our aim is point the potency of topical glucocorticoids in the development of cushing syndrome as systemic glucocorticoids. Cushing syndrome, however, following
treatment with glucocorticoid containing eye drops is a very
rare complication. To the best of our knowledge, there have
been only six reported cases in the literature.
Olgu
Üç aylık kız olgu yanaklarda ve ensede şişlik yakınması ile Pediatrik Endokrinoloji Polikliniğimize getirildi. Öyküsünden 28 yaşındaki anneden, zamanında normal vajinal
yol ile 3100 gr olarak doğduğu, aralarında uzaktan akraba
evliliği bulunan anne ve babanın 2. gebelikten 2. çocuğu olduğu ve doğum sonrası her iki gözde katarakt saptandığı öğrenildi. İki taraflı doğuştan katarakt dışında sağlıklı olan, prenatal öyküsünde özellik olmayan, katarakt etyolojisine
yönelik intrauterin enfeksiyon veya metabolik hastalık
saptanmayan olgunun, sekiz haftalık iken bir hafta arayla
her iki gözünden katarakt nedeniyle ameliyat edildiği öğrenildi. Ameliyat sonrasında her iki göze intrakameral olarak 0,4mg/0,05ml triamsinolon asetonid verildiği ve ameliyat sonrası ise %0,1’lik deksametazon sodyum furoat içeren göz damlasının ilk hafta günde 12 kez uygulandığı, sonrasında dozun kademeli olarak azaltıldığı ve toplamda olgunun dört hafta steroid tedavisi kullandığı bildirildi. Dört
haftanın sonunda kontrol incelemesinde Cushing sendromu
düşünülerek Çocuk Endokrinolojisi Kliniğine yönlendirilen
olgunun fizik bakısında, vücut ağırlığı 5500 gr (25-50p), boyu
54 cm (<3p) idi. Aydede yüz görünümü, yüzde telenjektazi ve ensesinde buffalo hörgücü mevcuttu. Arteriyel kan ba-
sıncı 85/60 mmHg idi. Stria ve kıllanma yoktu. Hastanın diğer sistem incelemeleri doğaldı. Laboratuvar incelemesinde beyaz küre sayısı 12300 (/µL), hemoglobin değeri 14,3
g/dl, trombosit sayısı 167000 (/µL), glukoz:84 mg/dl,
Üre:11 mg/dl, Kreatinin:0,2 mg/dl, sodyum:139 mmol/l, potasyum:5 mmol/l klor:103mg/dl, kalsiyum:10,7 mg/dl, fosfor:6,5 mg/dl, ALP:95 IU/L, parathormon:27,04 pg/ml, total kolesterol:243 mg/dl, LDL kolestrol:157 mg/dl, HDL kolesterol:76 mg/dl, trigliserid:189 mg/dl, kortizol:0,176
µg/dl ACTH:3,77 pg/ml, DHEASO4:0,72 mcg/dl, 1-4 androstenoidon:0,013 ng/ml, insülin:6,97 µU/ml idi. Olgunun
öyküsü ve fizik inceleme bulguları iyatrojenik Cushing sendromunu düşündürdü. Kortizol ve ACTH düzeylerinin
birlikte düşük bulunması, kortizol fazlalığı bulgularının dışardan steroid etkisine bağlı olduğunu düşündürdü. Bize geldiğinde steroid tedavisi kesilmiş olan olguda ikincil adrenal yetmezlik gelişebileceği düşünülerek düşük doz ACTH
uyarı testi yapıldı ve yetersiz yanıt alındı. Adrenal bezlerin
sonografik incelenmesinde adrenal bezler normal görünümde izlendi, kitle lezyonu saptanmadı. Mevcut bulgularla hastaya iyatrojenik Cushing sendromu ve adrenal yetmezlik tanısı konuldu. Hiperlipidemisi Cushing sendromu ile ilişkilendirildi. İkincil adrenal yetersizlik geliştiği belirlenen olguya 8 mg/m2/gün dozunda hidrokortizon tedavisi başlandı ve hipotalamus-hipofiz ve adrenal ekseninin zaman
içinde normale gelmesi azaltılan hidrokortizon tedavileri ile
izlendi. Hipotalamo hipofiz adrenal ekseni 19 aylıkken normalleşti ve hidrokortizon tedavisi kesildi.
Tartışma ve Derleme
Steroidler güçlü anti-inflamatuvar ve immun baskılayıcı etkileri nedeniyle pek çok hastalığın tedavisinde yaygın
olarak kullanılmaktadır (1). Sistemik etkili steroidlerin uzun
süreli yüksek dozda kullanımı sonucu Cushing sendromu
gelişebileceği iyi bilinmektedir. Bu nedenle inflamasyon yerinde etkinliği artırmak ve sistemik etkiyi azaltmak için bölgesel etkili steroid kullanımı yaygındır. Fakat bu steroidlerin de sistemik etkilerinin olabileceği, kullanılan steroid dozu
ve süresine bağlı olarak nadir de olsa Cushing sendromu gelişebileceği unutulmamalıdır (2). Biz de yazımızda doğuştan katarakt nedeniyle ameliyat edilen ve ameliyat sonrası
steroidli göz damlası kullanımına bağlı olarak Cushing sendromu gelişen üç aylık kız olguyu sunarak bölgesel etkili
steroidlerin de, sistemik steroidler kadar Cushing sendromu gelişiminde etkili olabileceğine dikkat çekmek istedik.
Göze steroid kullanımına bağlı gelişen Cushing sendromu
olgusu oldukça nadirdir, bildiğimiz kadarıyla literatürde bildirilen olgu sayısı altıdır (3-8).
Cushing sendromu fazla miktardaki glukokortikoidlere
uzun süre maruz kalınması sonucunda gelişen sistemik bir
hastalıktır. Çocukluk ve adolesan döneminde nadir gözlenir, büyük oranda iyatrojenik nedenler ile ortaya çıkar. Harvey Cushing hipofiz adenomundan kaynaklanan hiperkortizolizm olgularını Cushing hastalığı olarak tanımlamıştır.
Hiperkortizolizm adrenal kaynaklı (adrenal adenom, karsinom veya nodüler hiperplazi) ise Cushing sendromu, ma-
lign tümörlerden aşırı miktarda adrenokortikotropik hormon
(ACTH) salgılanması sonucu ise ektopik ACTH sendromu
olarak adlandırılır. Çocuklarda Cushing hastalığı tanı sıklığı artmaktadır. Cushing hastalığı nedeniyle Endokrin
Kliniklerine başvuran hastaların %25’i çocuktur. Cushing
hastalığı tanısıyla izlenen hastaların pek çoğunda bulguların çocukluk ve adölesan dönemde başladığı görülmektedir.
Yedi yaşından büyük çocuklarda endojen Cushing sendromunun en önemli nedeni Cushing hastalığıdır. Yedi yaşından küçük çocuklarda ise adrenal tümörler ön plandadır (9).
Çocuklarda kortizol fazlalığının en güvenilir bulgusu kilo
artışı ile birlikte büyüme geriliğinin olmasıdır. Gövdesel şişmanlık, aydede yüzü, yüzde kızarıklık, hirsutizm, stria, hipertansiyon, kas güçsüzlüğü, buffalo hörgücü, psikolojik bozukluk, akne, kolay morarma gibi tipik Cushing bulguları
uzun dönemde ortaya çıktığı için çocuklarda başlangıçta görülmeyebilir (10).
Pediatrik Cushing Sendromunun Sınıflaması
Pediatrik Cushing sendromu, ACTH’ya bağımlı ve
ACTH’dan bağımsız olarak iki gruba ayrılır (Tablo1) (11).
Tablo 1. Pediatrik Cushing sendromunun sınıflaması
ACTH-bağımlı Cushing sendromu
1.Cushing hastalığı (ACTH salgılayan hipofiz adenomu)
2.Ektopik ACTH sendromu
ACTH’ya bağımlı olmayan Cushing sendromu
1.Ekzojen glukokortikoid kullanımı
2.Adrenokortikal tümör (adenom veya karsinom)
3.Primer adrenokortikal hiperplazi
• Makronodüler adrenal hiperplazi
• McCune Albright sendromu
ACTH –Bağımlı Cushing sendromu
Cushing Hastalığı
Cushing hastalığı çocuk ve ergen yaş grubunda içeriden
Cushing sendromunun en sık nedenidir, olguların %75-80’ini
oluşturur. Cushing hastalığının büyük çoğunluğu ACTH salgılayan 10 mm’den küçük adenomlardan kaynaklanır. Hipofizer ACTH’nın fazla salınımı bilateral adrenokortikal hiperplaziye yol açarak aşırı miktarda kortizol ve adrenal androjenlerin salınımına neden olur. Glukokortikoidlerin ACTH salınımını baskılayıcı etkisine karşı direnç gelişir ve hipofizden yüksek oranda ACTH salgılanmaya devam eder. Çevresel dokuların glukokortikoidlere olan duyarlılığı değişmediğinden, Cushing hastalığının klinik bulguları ortaya çıkar (11).
Ektopik ACTH sendromu
Çocukluk yaş grubunda son derece nadirdir ve çoğunluğu bronşiyal ya da timik kaynaklı karsinoid tümörlerden
kaynaklanır(12).
ACTH’ ya Bağımlı Olmayan Cushing Sendromu
Dışarıdan Glukokortikoid Alımı
Cushing sendromunun en sık nedenidir. Cushing sendromu araştırması yapmadan önce glukokortikoid alımı mutwww.kliniktipdergisi.com
7
laka sorgulanmalıdır. Sistemik veya bölgesel etkili her türlü steroidli ilaç kullanımı sonucu Cushing sendromu gelişebilir. Bu olgularda hipotalamo-hipofiz-adrenal eksen
baskılıdır, ACTH düzeyleri çok düşüktür. Glukokortikoid
kullanımının kesilmesinin ardından adenal yetmezlik gelişebilir (9).
Adrenokortikal Tümörler
Adrenal tümörler, özellikle de adrenal karsinomlar, süt
çocukları ve küçük çocuklarda gözlenen endojen Cushing
sendromunun en sık nedenlerindendir. Adrenal adenomlardan kortizol, az miktarda da mineralokortikoid ve androjen
salgılanırken, adrenal karsinomlardan hem kortizol hem androjenler yüksek oranda salgılanır ve ilerleyici virilizasyon
gözlenir. Adrenal adenom ve karsinomlar hemihipertrofi,
Beckwith- Wiedemann ve Li-Fraumeni sendromu ile ilişkili olabilir(13,14).
Multinodüler Adrenal Hiperplazi
Multinodüler adrenal hiperplaziler, makronodüler ve mikronodüler olmak üzere ikiye ayrılır. Makronodüler hastalıkta 1 cm’den büyük nodüller varken, mikronodüler hastalıkta nodüller 1 cm’den küçüktür. Çocukluk döneminde bilateral makronodüler hiperplazi çoğunlukla McCune Albright
sendromu ile ilişkilidir ve genellikle altı aylıktan küçük süt
çocuklarında görülür (15). Mikronodüler adrenal hiperplaziler ise primer pigmente nodüler adrenokortikal hastalık
(PPNAH) ve izole mikronodüler hastalık olmak üzere ikiye ayrılır. PPNAH hem kortizol, hem de adrenal androjen
salgılamasıyla karakterize nadir bir hastalıktır ve genellikle Carney sendromu ile ilişkidir. Carney sendromu, atrial miksoma, schwannom, ciltte pigmentasyon ve endokrin neoplazilerin görüldüğü otozomal dominant geçişli bir hastalıktır.
Endokrin organlara ait en sık rastlanan bulgular Cushing Sendromu, akromegali ve medüller tiroid kanseri ve testiküler
tümörlerdir (15,16).
Klinik Bulgular
Klinik bulgular kortizol fazlalığının derecesi ve süresine bağlı olarak değişir. İlerleyici gövdesel obezite, Cushing
sendromunun en sık gözlenen bulgusudur. Yağ birikimi genellikle yüz, boyun ve gövdede gözlenir, ekstremiteler etkilenmez. Büyüme geriliği hastalığın değişmez bulgusudur
ve glukokortikoid fazlalığının ilk belirtisi olabilir. Bu nedenle ağırlık yüzdesi artan ancak boy yüzdesi gerileyen her olgu
aksi ispatlanıncaya kadar Cushing sendromu olarak değerlendirilir. Cushing sendromlu olgularda yanaklarda toplanan yağ dokusu ‘aydede yüz’ görünümünü, ensede toplanan
yağ dokusu ise ‘bufalo hörgücü’ görünümünü verir (10,17).
Adrenal karsinom ya da ektopik ACTH sendromunda kilo
alımı yerine kilo kaybı gibi tümöre bağlı bulgular gözlenebilir ve kortizol fazlalığının etkileri maskelenebilir (13).
Cushing sendromlu olgularda deride incelme gözlenir,
yaralar geç iyileşir, özellikle abdominal bölgede olmak üze8
re mor renkli strialar gelişir (18). ACTH bağımlı Cushing
sendromlarında ACTH'nın melanosit-uyarıcı hormon almaçlarına bağlanması sonucunda pigmentasyon artışı
gözlenir (19).
Adrenal androjenlerin artışına bağlı olarak hirsutizm görülebilir. Artmış olan androjenler ve kortizol gonadotropinleri baskılayarak gonadların işlevlerini bozar ve adet düzensizliklerine neden olur (10). Kızlarda androjenin başlıca kaynağı adrenal bezler olduğu için Cushing sendromlu kızlarda genellikle androjen fazlalığı bulguları gözlenir, ancak erkeklerde asıl androjen kaynağı testislerdir ve androjen fazlalığı bulguları gözlenmez. Adrenal karsinomlu kızlarda androjen fazlalığı bulguları çok belirgindir (20).
Olgularda glukokortikoid fazlalığının iskelet kasları
üzerindeki yıkıcı etkisinden dolayı proksimal kas güçsüzlüğü gözlenir (21). Osteoporoz da Cushing sendromunda sık
gözlenen diğer bir bulgudur. Barsaklardan ve böbreklerden
kalsiyum emiliminin ve kemik yapımının azalması, kemik
yıkımının artması sonucunda oluşur (22). Kortizolün glukoneogenezi uyarması ve obeziteye ikincil gelişen insülin
direnci nedeniyle hiperglisemi gözlenebilir (10).
Olgularda duygu durum bozukluğu, panik atak, depresyon ve anksiyete gibi psikiyatrik değişiklikler gözlenebilir.
Kortizol salınımının diurnal ritmi bozulduğundan gece
boyunca yüksek olan kortizol düzeyi uyku bozukluklarına
sebep olabilir (23).
Kortizol fazlalığı bağışıklık sistemini etkileyerek enfeksiyonlara yatkınlık oluşturabilir (10).
Tanısal Yaklaşım
Cushing sendromunda hipotalamus-hipofiz-adrenal eksenin normal geri bildirimi ve kortizol salınımının normal
sirkadiyen ritmi bozulur. Bu nedenle tanı koymak için yapılan testler geri bildirim mekanizması ve sirkadyen ritimdeki bozukluğu araştırmaya yöneliktir. Cushing sendromu
tanısını koyabilmek için birinci basamak testlerden en az ikisinin anormal olması gerekir. Gece kortizol ölçümü, idrar
kortizol ölçümü ve düşük doz dexametazon baskılama testi birinci basamak testlerdir. Yirmi dört saatlik idrarda kortizol atılımı kortizol salınımının doğrudan ve güvenilir bir
göstergesidir ve tanı için düzeyin normal değerlerin üst sınırının en az üç katı olması gerekir. Kortizolün sirkadiyen
ritmi değerlendirilirken gece yarısı hasta uyurken kan örneği alınması önemlidir. Normal bireylerde gece yarısı kortizol düzeyi 1,8µ/dl’nin altında bulunmuştur. Bu değerin üzeri Cushing sendromu düşündürürken, altındaki değerler Cushing sendromu olmadığının kanıtıdır. Bir mg dexametazon
baskılama testi ve düşük doz dexametazon baskılama testleri dışarıdan verilen deksametazonun hipotalamus–hipofizadrenal aksı baskılayarak kortizol düzeyini düşürmesi
prensibine dayanır. Bir mg deksametazon ağız yolundan gece
23.00-24.00 gibi verilerek ertesi sabah kortizol düzeyi ölçülür. Sabah kortizol düzeyinin 1,8µ/dl’nin altında olması
gerekir. Uygulaması kolay olduğundan ayaktan hastalara tarama testi olarak uygulanabilir. Düşük doz deksametazon
baskılama testi ise rutin tarama testidir, 0,5 mg dexameta-
zon her altı saatte bir sekiz kez verilir. Kortizol düzeyi son
dozdan altı saat sonra ölçülür ve düzeyin 1,8µ/dl’nin altında olması gerekir (24,25). Cushing sendromu tanısı konulduktan sonra hastalığın nedenine yönelik testler yapılır.
ACTH düzeyinin 10 pg/ml’den yüksek olması ACTH fazlalığını düşündürür, adrenokortikal tümör olmadığının da kanıtıdır. ACTH düzeyinin 5 pg/ml’den düşük olması Cushing
sendromunun ACTH bağımlı olmadığını gösterir. Sınırda
değerler tekrarlanmalı ya da kortikotopin salgılayıcı hormon
(CRH) uyarı testi yapılmalıdır. Yüksek doz deksematazon
baskılama testi Cushing hastalığını, ektopik ACTH sendromundan ayırt etmeye yarar. Kortikotrop hücrelerin glukokortikoidlere karşı kısmi de olsa negatif geri bildirim cevabının devam etmesi, ancak ektopik ACTH salgılanmasında bunun geçerli olmaması prensibine dayanır. Deksametazon 2 mg olarak altı saatte bir toplam sekiz kez verilir. Test
öncesi değerlere göre serum ya da idrarda serbest kortizol
düzeyinin %50’den fazla baskılanması pozitif yanıt (Cushing hastalığı) olarak kabul edilir. Cushing hastalığı ve ektopik ACTH sendromunu ayırt etmek için kullanılan diğer
bir test CRH testidir. CRH verildiğinde Cushing hastalarında ACTH ve kortizol düzeylerinde aşırı bir yükselme olurken ektopik ACTH sendromunda bu etki gözlenmez (25).
Radyolojik Değerlendirme
ACTH’ya bağımlı olmayan Cushing sendromu tanısı konulduğunda adrenal bezler bilgisayarlı tomografi (BT) ya
da manyetik rezonans (MR) ile değerlendirilerek adrenal tümör, primer nodüler adrenal hiperplazi ayrımı yapılmalıdır.
ACTH bağımlı Cushing sendromu tanısı konulduğunda hipofiz MR ile görüntülenmelidir. MR’da görüntülenemeyen
küçük hipofiz adenomların yerini belirlemek için inferior
petrosal sinüs örneklemesi yapılır (20).
Tedavi
Kortizol fazlalığının nedenine göre tedavi değişmektedir. Adrenal tümörden kaynaklanan Cushing sendromunda
tedavi cerrahidir. Adenom veya iyi sınırlı metastaz yapmamış karsinom cerrahi ile tam olarak düzelir (13). Ektopik
ACTH sendromunda tedavi ACTH salgılayan tümörün cerrahi olarak çıkarılmasıdır (26). Glukokortikoid alımına bağlı gelişen Cushing sendromunda glukokortikoid tedavisinin
sonlandırılmasıyla bulgular düzelir (20). Cushing hastalığında transsfenoidal cerrahi ilk seçenek tedavidir. Cerrahinin başarılı olamadığı durumlarda hipofizer radyoterapi yapılabilir. Adenoktemi sonrası relapsların gözlenebilmesi ve
radyoterapinin etkisini uzun sürede göstermesi nedeniyle tedavide adrenal bezlerin çalışmasını engelleyen veya hipofizden ACTH salgılanmasını baskılayan ilaçlar da kullanılmaktadır (27).
Kaynaklar
1. Buttgereit F, Burmester GR, Lipworth BJ. Optimised glucocorticoid
therapy: the sharpening of an old spear. Lancet 2005;365:801-3.
2. Hopkins RL, Leinung MC. Exogenous Cushing’s syndrome and glucocorticoid withdrawal. Endocrinol Metab Clin N Am 2005;34: 371-84.
3. Chiang MY, Sarkar M, Koppens JM, Milles J, Shah P. Exogenous
Cushing’s syndrome and topical ocular steroids. Eye 2006;20: 725–7.
4. Messina MF, Valenzise M, Aversa S, Arrigo T, De Luca F. Iatrogenic Cushing syndrome caused by ocular glucocorticoids in a child.
BMJ Case Rep 2009.
5. Ozerdem U, Levi L, Cheng L, Song MK, Scher C, Freeman WR. Systemic toxicity of topical and periocular corticosteroid therapy in an
11-year-old male with posterior uveitis. Am J Ophthalmol
2000;130:240–1.
6. Romano PE, Traisman HS, Green OC. Fluorinated corticosteroid
toxicity in infants. Am J Ophthalmol 1977;84:247–50.
7. Steelman J, Kappy M. Adrenal suppression and growth retardation
from ocular corticosteroids. J Pediatr Ophthalmol Strabismus
2001;38:177-8.
8. Scherrer KS, Weitz M, Eisenack J, Truffer B, Konrad D. Cushing syndrome after bilateral lensectomy. Eur J Pediatr 2015;174:399-401.
9. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO,et al. Incidence and Late Prognosis of Cushing’s Syndrome: A Population-Based Study 1. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 117-123.
10. Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab,2003; 88: 5593-602.
11. Bertagna X, Guigna L,Groussin L,Bertherat J. Cushing ‘s disease.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.2009;23:607-23.
12. Ilias I, Torpy D.J, Pacak K, Mullen N, Wesley R A, Nieman LK. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4955-62.
13. Michalkiewicz E, Sandrini R, Figueiredo B et al. Clinical and outcome characteristics of children with adrenocortical tumors: a report from the International Pediatric Adrenocortical Tumor Registry.
J Clin Oncol 2004;22:838-45.
14. Ribeiro RC, Sandrini F, Figueiredo B et al . An inherited p53 mutation that contributes in a tissue-specific manner to pediatric adrenal cortical carcinoma. Proc Natl Acad Sci 2001;98:9330-5.
15. Stratakis CA. Cushing syndrome caused by adrenocortical tumors
and hyperplasias (corticotropin-independent Cushing syndrome).Endocr Dev 2008;13:117-32.
16. Rothenbuhler A,Strakis CA.Clinical and molecular genetics of Carney complex. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010;24:389-99.
17. Davies JH, Storr HL, Davies K et al. Final adult height and body mass
indexafter cure of pediatric Cushing’s disease.Clin Endocrinol.2005;62:466-72.
18. Ferguson JK, Donald RA, Weston TS, Espiner EA. Skin thickness in
patients with acromegaly and Cushing’s syndrome and response to
treatment. Clin Endocrinol.1983; 18:347-53.
19. Mountjoy KG.The human melanocyte stimulating hormon receptor
has evolved to become “süper-sensitive” to melanocortin peptides.
Mol Cell Endocrinol.1994;102:R7-11.
20. Chan LF, Storr HL, Grossman AB, Savage MO. Pediatric Cushing’s
syndrome:clinical features, diagnosis,and treatment. Arq Bras Endocrinol Metabol.2007;51:1261-71.
21. Ferrando AA, Stuart CA, Sheffield-Moore M, Wolfe RR. Inactivity
amplifies the catabolic responseof skeletal muscle to cortisol.J Clin
Endocrinol Metab.1999;84:3515-21.
22. Lukert BP, Raisz LG. Glucocorticoid –induced osteoporosis:pathogenesis and management.Ann Intern Med.1990;112:352-64.
23. Loosen PT, Chambliss B, DeBold CR, Shelton R,Orth DN. Psychiatric phenomenology in Cushing’s disease. Pharmacopsychiatry.1992;25:192-8.
24. Nieman LK, Biller BM, Findling JW et al. The diagnosis of Cushing
syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline J Clin
Endocrinol Metab 2008;93:1526-40.
25. Elamin MB, Murad MH, Mullan R et al. Accuracy of diagnostic tests
for Cushing’s syndrome: a systematic review and metaanalyses. J
Clin Endocrinol Metab 2008;93:1553-62.
26. Neary NM, Lopez-Chavez A, Abel BS et al. Neuro-endocrine ACTHproducing tumorof the thymus:experience with 12 patients over 25
years.J Clin Endocrinol Metab 2012;97:2223-30.
27. Patil CG, Pravedello DM, Lad SP et al. Late recurrences of Cushing’s
disease after initial successful transfenoidal surgery. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:358-62.
9
Derleme - Review
Kistik Fibrozis Tanısına Güncel Bakış
Actual View to Diagnosis of Cystic Fibrosis
Ayşe Ayzıt ATABEK, Haluk ÇOKUĞRAŞ
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Göğüs
Hastalıkları Bilim Dalı
Tel/phone: +90 0212 214 30 00-21251
Anahtar Kelimeler:
kistik fibrozis, immunoreaktif tripsinojen, ter testi, yenidoğan, tamam testi
Özet
Yenidoğan döneminde sepsis ve mekonyum ileusu tanısı ile tedavi edilen altı haftalık kız hasta kusma, halsizlik ve
öksürük şikayeti ile hastanemize başvurdu. Fizik muayenede göz küreleri çökük, ağız içi kuru, halsiz ve soluk görünümde idi. Solunum sesleri kaba ve sağda krepitan raller
mevcuttu. Laboratuvar incelemesinde hipokloremik hiponatremik metabolik alkalozu, akciğer grafisinde ise infiltrasyon saptandı. Ter klor düzeyi iki kez yüksek saptanan hastaya kistik fibrozis, pnömoni ve Pseudo-Bartter sendromu
tanısı koyularak intravenöz sıvı ve antibiyotik tedavisi başlandı. KF mutasyon analizi ∆F508 homozigot olarak sonuçlanan hastanın tedavisinin 14. gününde klinik olarak belirgin düzelme ile birlikte akciğer grafisinde infiltrasyon
gözlenmedi.
Kistik fibrozis yaşam süresini kısaltan ve yaşam kalitesini etkileyen kalıtsal bir hastalıktır. Hastalık akciğer ve pankreas başta olmak üzere muköz bezlerin fonksiyon bozukluğu ile karakterizedir. Kalıtım şekli otozomal resesif olup,
görülme sıklığı 2000-3000 doğumda bir, taşıyıcılık oranı 1/25
olarak bildirilmektedir. Hastalardaki en büyük sorun, solunum yollarındaki salgıların temizlenememesine bağlı olarak gelişen tekrarlayan akciğer enfeksiyonları ve geri dönüşümsüz akciğer hasarı ile, pankreas yetmezliği sonucu gelişen emilim bozukluğudur. Kistik fibrozisin temel tedavisi akciğerdeki yoğun salgıların temizlenmesi, enfeksiyonların tedavisi ve pankreatik yetmezliğin tedavi edilerek gerekli vitamin ve besin desteğinin sağlanmasıdır. Ancak son
yıllarda hastalığın temel sorunu olan klor kanalındaki bozukluğu düzelten tedaviler geliştirilmiştir ve bu konudaki
10
Ayşe Ayzıt ATABEK
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Göğüs
Hastalıkları BD, Kocamustafapaşa Cad. No:53 34098 İst.
Keywords:
cystic fibrosis, immunoreactive trypsinogen,sweat test,
newborn, screening test
çalışmalar devam etmektedir. Kistik fibrozis hastaları erken
tanı alırlar ve uygun tedavi edilirlerse hem yaşam süreleri
uzar hem de yaşam kaliteleri artar. Birçok ülkede yenidoğan taraması ile tanı alan kistik fibrozisli hastaların yaşam
süresi erken tanı ile uzamıştır. Bizim ülkemizde de yenidoğan taramasının başlamasıyla hastaların tanısının ve tedavisinin gecikmesinin önlenmesi amaçlanmaktadır. Burada,
yenidoğan döneminde mekonyum ileusu bulgusu olan ve altı
haftalık iken hipokloremik hiponatremik dehidratasyonu gelişen bir olgu ele alınarak, kistik fibrozis tanısının ve tarama programının önemi, ne şekilde uygulanması gerektiği vurgulanmak istenmiştir.
Abstract
A six-weeks old infant girl who was treated for sepsis
and meconium ileus was admitted to our hospital with
symptoms of vomiting, fatigue, and cough. Physical examination showed that she has sunken eyeballs, dry mouth, and
sluggish and pale appearance. Her breathing sounded rough.
Also, crackles were present. Laboratory examination showed hyponatremic and hypochloremic metabolic alkalosis
and the posterior anterior chest x-ray revealed the infiltration. The patent, who had high chloride levels in sweat twice, was diagnosed with cystic fibrosis, pneumonia, and Pseudo-Bartter syndrome. On the 14th day of treatment, the patient’s CF mutation analysis resulted as ∆F508 homozygosis, without any infiltration on the chest x-ray were observed due to the clinically significant improvement.
Cystic fibrosis is a genetic disease which shortens life
expectancy and impact the quality of life. This disease is cha-
racterized by the mulfunction of mucous glands primarily
in lung and pancreas. The inheritance pattern of the disease is autosomal recessive and the incidence frequency is reported as 1 out of 2,000 to 3,500 alive births, while the disease carriage ratio is 1 out of 25. The most significant issue for the patients is the recurrent lung infections and irreversible lung damage due to secretions which could not
be removed, and malabsorption developed due to pancreatitis. Fundamental treatment of cystic fibrosis is the removal of dense lung secretions, treatment of infections, and the
treatment of pancreatitis in additon to vitamin and nutritional support. However, in the recent years, the treatments,
which remedy the failure of chloride channel, were developed and those studies are still ongoing. If the cystic fibrosis is diagnosed early and treated accordingly, both the life
expectancy gets longer and the quality of life improves. The
life expectancy got longer, when the cystic fibrosis is diagnosed during the newborn screening in many countries. In
Turkey, it is aimed to prevent the delay of diagnosis and treatment by the newborn screening.This study aims to emphasize the importance of the diagnosis and screening of cyctic
fibosis and how the treatment should be implemented, by
considering a newborn patient with the symptoms of meconium ileus and development of hypochloremic hyponatremic dehydration at 6-weeks.
Olgu
Altı haftalık kız hasta kusma, halsizlik ve öksürük şikayeti ile hastanemize başvurdu. Son bir haftadır emmesinde
isteksizlikle birlikte, günde 3-4 kez fışkırır tarzda kusmalarının olduğu, iki gündür de öksürüğün eklendiği fakat ateşinin olmadığı öğrenildi. Özgeçmişinde yenidoğan döneminde beslenememe ve dışkı yapamama nedeniyle 10 gün yoğun bakımda mekonyum ileusu ve sepsis tanısıyla tedavi edildiği, soygeçmişinde ise anne ve baba arasında akrabalık olmadığı ve annenin önceki gebelikte ilk üç ayda bir düşüğünün olduğu ifade edildi. Hastanın yaşa göre ağırlığı 3-10 persentil, boyu 50 persentilde idi. Vital bulgularından, vücut sıcaklığı 37.5°C, solunum sayısı 47/dak, kalp tepe atımı
160/dak, kan basıncı 80/45mmHg, fizik muayenede göz küreleri çökük, ağız içi kuru, halsiz ve soluk görünümde idi.
Burun kanadı solunumu ve subkostal çekilmeleri olan
hastanın dinlemekle solunum sesleri kaba ve sağda krepitan raller mevcuttu. Laboratuvar incelemesinde beyaz küre
16000/mm3, hemoglobin 13 gr/dL, trombosit sayısı 449000
olup periferik yaymasında %65 parçalı hakimiyeti saptandı. C reaktif protein (CRP): 1,1mg/dl, sodyum: 114 mmol/L,
potasyum: 2,8mmol/L, klor: 64 mmol/L, kan gazında pH:
7,69, pCO2: 30mmHG, HCO3: 38,3mmol/L, idrar elektrolitleri ve idrar analizi normal, posterior anterior akciğer grafisinde ise sağ üst lobda ve parakardiyak alanda infiltrasyon
saptandı (Resim1).
Resim 1. Tanı anında çekilen akciğer grafisi
Hipokloremik hipokalemik metabolik alkalozu olan fakat idrar elektrolitleri normal olan hastadan Pseudo-Bartter Sendromu ön tanısı ile etiyolojiyi araştırmak amacıyla gönderilen plazma renin aktivitesi 25ng/ml/sa (normal
aktivite <16ng/ml/sa), serum aldosteron düzeyi 356pg/ml
(Normal değer: 4-32pg/ml) ve iki kez yapılan terde klor
düzeyi sırasıyla 84mmol/L ve 92mmol/L saptandı. Hastaya Kistik fibrozis, pnömoni ve Pseudo-Bartter sendromu
tanısı koyularak intravenöz sıvı ve sefuroksim tedavisi başlandı. Dornase alfa nebul ve solunum fizyoterapisi uygulandı. Fekal elastaz 1 değerinin 0 mcg/gr saptanması nedeni ile pankreatik enzim replasmanı tedaviye eklendi. Tedavinin beşinci gününde serum elektrolitleri normal sınırlara ulaştı. Nazofarenks aspirat kültüründe Pseudomonas
aeruginosa üremesi tespit edilen hastanın antibiyotik tedavisi piperasilin tazobaktam ve amikasin olarak değiştirildi. Kistik Fibroz (KF) mutasyon analizi ∆F508 homozigot olarak sonuçlanan hastanın tedavisinin 14. gününde
klinik olarak belirgin düzelme saptandı, akciğer grafisinde infiltrasyon gözlenmedi.
Tüm ekzokrin bezleri etkileyebilen bir hastalık olan kistik fibrozis (KF), epitel hücresi membranındaki Kistik Fibrozis Transmembran Regülator (KFTR) adlı klor kanalının
bozukluğu sonucunda ortaya çıkar (4). KFTR’deki yapısal
ve işlevsel bozukluk, akciğer, pankreas, karaciğer, barsak,
ter bezleri ve epididim gibi organların epitel plazma membranında klor (Cl) geçişinin bozulmasına neden olur. Hücre yüzeyinde gerçekleşen bu değişiklikler anormal salgı ve
inflamatuar yanıtla birlikte, etkilenen organlarda tıkanıklık
ve enfeksiyon gelişmesine, sonuç olarak da organ disfonksiyonuna zemin hazırlar (2). KFTR proteininin yapısı veya
11
sentezlenen proteinin klor kanalı aktivitesine göre KFTR geni
üzerinde tanımlanan mutasyonlar beş gruba ayrılır.
I. Grup Mutasyonlar: Bu grupta yer alan KFTR mutasyonları dur kodonlarının oluşmasına neden olduklarından kısa KFTR protein sentezine neden olurlar. Tam olmayan KFTR proteininin klor kanal aktivitesi ya hiç yoktur ya
da çok azdır.
II. Grup Mutasyonlar: Bu grupta yer alan mutasyonlar KFTR proteininin sentezlendikten sonra hücre içi trafiğin bozulmasına neden olurlar. KFTR proteini membranın
apikal yüzeyine ulaşamadığı için klor kanalları oluşamamaktadır.
III. Grup Mutasyonlar: Bu grupta yer alan mutasyonlar KFTR proteininin hücre içi trafiğin aksamasına neden
olurlar. KFTR proteinileri hücrenin apikal yüzeyine ulaşabilmektedir.
IV. Grup Mutasyonlar: KFTR proteini hücrenin apikal
yüzeyine ulaşmaktadır. Fakat kanal aktivitesi tam değildir.
V. Grup Mutasyonlar: Azalmış KFTR kanal aktivitesine neden olmaktadırlar. KF; birçok sistemi etkileyebilen
ve her hastada farklı klinik belirti ve bulgularla seyredebilen bir hastalıktır. KF’de klinik bulgular; hastanın yaşına,
taşıdığı genetik mutasyona, hastalığın ağırlığına ve etkilenen sistemlere göre değişiklik gösterebilir. En sık tutulan organ akciğerler olup, mortalitenin %90’ından sorumludur.
Bronşlarda gelişen birikim ve tıkanıklık, tekrarlayan enfeksiyonlara yol açar. Zamanla bronşiektazi, fibrosis ve kistik dilatasyonlar meydana gelir (1). KF’de iki farklı fenotip görülmektedir.
Bir veya daha fazla KF fenotipik özelliği taşıyan ve ter
testi >60 mmol/L olan hastalar klasik (tipik) KF tanısı alırlar (Tablo1). KF tanısı, %90’dan fazla olguda klinik şüphe
ile birlikte ter testinin pozitif saptanması ya da KFTR genindeki mutasyonla konur (2). Hastaların büyük kısmında
öyküde yağlı dışkılama, büyüme geriliği, tekrarlayan akciğer enfeksiyonu saptanır. Yenidoğan döneminde KF için tipik bulgu olan mekonyum ileusu ise olguların sadece
Tablo 1. KF tanı kriterleri
Bir yada daha fazla karekteristik klinik bulgunun saptanması
1- Kronik sinopulmoner hastalık
2-Gastrointestinal ve besinsel yetersizlik bulgusu
3-Tuz kaybı
4-Erkek ürogenital anomali (tıkayıcı azospermi)
VEYA
KF’li kardeş varlığı
VEYA
Pozitif yenidoğan tarama testi
+
Terde yüksek klor düzeyi
VEYA
İki KF mutasyonun saptanması
VEYA
Anormal nazal epitelyal iyon transportunun saptanması
12
%10-15’inde görülmektedir. Hastalıkla ilgili bulgular oldukça çeşitlidir (Tablo2). Bu bulgular saptanan her hastada KF
açısından ileri tetkik yapılması önerilmektedir. Klinik olarak ağır hastalık tablosu görülebileceği gibi, bazı hastalarda daha hafif bir seyir de görülebilir (1).
Tablo 2. KF’de yaş gruplarına gore klinik bulgular
KF’de Sık Gözlenen Bulgular
0-2 YAŞ
Büyüme geriliği, yağlı dışkılama
Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları
Mekonyum ileusu
Rektal prolapsus
Ödem / hiponatremi/kwashiorkor
Ağır pnömoni ve ampiyem
Tuz kaybı
Uzamış yenidoğan sarılığı
Kanama bozukluğu (K vitamin eksikliğine bağlı)
3 - 16 YAŞ
Tekrarlayan akciğer enfeksiyonları/astım
Çomak parmak ve “idiyopatik” bronşiektazi
Yağlı dışkılama
Nazal polip ve sinüzit
Kronik barsak tıkanıklığı, intusepsiyon
Sıvı kaybı ve hiponatremi
KF tanısı alan akrabaların olması
ERİŞKİN (Sıklıkla Atipik KF)
Azospermi/Vas deferensin doğuştan yokluğu
Bronşiektazi
Kronik sinüzit
Akut veya kronik pankreatit
Allerjik bronkopulmoner aspergillozis
Fokal biliyer siroz
Glukoz intoleransı
Portal hipertansiyon
Kolestaz/ safra taşı
KF’de tanıda yardımcı olacak testler ve izlenecek yöntem şu şekilde özetlenebilir;
Atipik KF (Non-klasik, Varyant KF, KFTR ilişkili hastalık) hastalarında en az bir fenotipik özellik görülmekle birlikte, ter testi normal, sınırda ya da yüksek saptanır (2). DNA
analizleri tamamen normal olabildiği gibi, bir veya iki mutasyon saptanabilir. Sıklıkla tek organ tutulumu görülür. Genellikle pankreas fonksiyonları yeterlidir ve emilim bozukluğu bulguları yoktur. Akciğer tutulumları tipik KF’li hastalara göre daha hafiftir ve daha geç başlar. Bunlar genellikle kronik sinüzit, bronşektazi, tekrarlayan pankreatit, fokal
biliyer siroz, kolestaz, anormal glukoz toleransı, kısırlık veya
sıcak intoleransı nedeniyle başvuran hastalardır. Bu hastalara tanı konabilmesi için her iki KFTR geninde KF’e yol açan
mutasyon gösterilmesi veya nazal potansiyel farkı ölçümü
ile KFTR disfonksiyonunun kanıtlanması gerekir (2,6).
Bazı atipik KF olgularında ise organ disfonksiyonuna ait herhangibir bulgu saptanmaz. Bu grup hastalar KF ilşkili metabolik sendrom olarak adlandırılır. Yenidoğan döneminde
tarama testi pozitif olan ve iki KFTR mutasyonu saptanan
(bunlardan biri KF hastalığına yol açmayan KFTR mutasyonu olabilir) hastalar bu grupta yer alır. Zamanla tipik klinik bulgular görülebileceğinden, bu hastaların doğum sonrası altıncı ayda ter testinin tekrarlanması önerilir. Klinik bulgu görülmedikçe tedavi genellikle önerilmez (2).
Yenidoğan Tarama Testi
KF’de yenidoğan taraması, 01.01.2015 tarihinden itibaren ülkemizde de yapılmaya başlanmıştır. Tüm yenidoğan
bebeklere topuk kanında immünreaktif tripsinojen (IRT) analizi yapılır (3). IRT pankreastan ince barsağa salgılanır. KF’de
ise; pankreatik kanal obstrüksiyonu nedeni ile IRT barsağa
salgılanmayıp kanda artar. Bu nedenle; etkilenen yenidoğanlarda kanda IRT genellikle yüksek bulunur (2 - 5 kat). IRT
düzeyi yaşamın ilk iki ayında düşer ve ilk altı haftadan sonra testin güvenilirliği kaybolur. İki kez yapılan IRT değeri
yüksek saptanan bebeklerde ter testi yapılır. Bazı ülkelerde ilk IRT değeri yüksek saptandığında, ikinci IRT testi yerine mutasyon analizi kullanır (1,2). Ülkemizde ise mutasyon çeşitliliğinin fazla olması nedeni ile IRT tercih edilmektedir. KF yenidoğan taramasında izlenecek yol Şekil 1 ve
2 de özetlenmiştir (3).
Ter Testi
Yaşa ve yönteme göre değişir (Tablo 3). Normal değerler, nadir görülen bazı olgularda KF tanısını, öndeki virgü-
Şekil 2. İlk ter testi ara değer çıkan hastaların izlem şeması ve
“KF ilişkili metabolik sendrom- KF kesin olmayan tanı” tanımlanması
lü kaldır dışlamaz. Örneğin sinopulmoner enfeksiyonlar ve
kısırlığa yol açan A445E, R117H ve 3849 + 10C > T mutasyonlarında terde klor ölçümü normal olabilir (3). Yenidoğan tarama testi pozitif saptanan bebeklerde ter testi ile
doğrulama yapılması gerekmektedir. Yeterli ter toplayabilmek için ağırlığı 2 kg’ın üzerinde, 36. gestasyonel haftadan
büyük, en az iki haftalık olgulara testin yapılması önerilir.
Terde klor ölçümü 60 mmol/L üzerinde saptanan olgularda test pozitif olarak kabul edilir. Tanının kesinleştirilmesi için ter testi ikinci kez tekrarlanmalıdır. Ara değerler (3059 mmol/L) elde edilirse ter testi ikinci ayda tekrarlanır. Yine
ara değer bulunması halinde detaylı klinik değerlendirme ve
KFTR mutasyon analizinin yapılması gerekmektedir (3,9).
Mutasyon Analizi
Şekil 1. Yenidoğan tarama testi sonrası hastaları yönlendirme şeması
*IRT: İmmun reaktif tripsinojen
**Terde direk klor ölçümü yapan aletlerin sonuçları
***Terde konduktivite (İletkenlik) ölçümü yapan aletlerin sonuçları
****Kesin tanı için mümkünse 2 ter testi pozitifliği gereklidir
*****Yenidoğan tarama testi negatif çıkan ya da tarama testi pozitif çıktığı halde ter testi negatif çıkan hastalarda da yaşamın
ilerleyen yıllarında KF ortaya çıkabildiğinden, ilerleyen zamanlarda KF klinik bulguları gösteren hastalar bu açıdan değerlendirilmelidir.
İlk kez 1989 yılında Anderson tarafından tanımlanan KF
sıklıkla beyaz ırkta tanımlanan otozomal çekinik geçişli bir
hastalıktır (1). KF ile ilşkili 1600’den fazla mutasyon bildirilmiştir. Teknik olarak KF geninin tamamını incelemek
mümkün olmadığından, her ülke kendi popülasyonunda en
sık görülen mutasyonları taramaktadır.Bu nedenle genetik
analizin negatif olması KF’yi dışlamaz; pozitif olması anlamlıdır(2). Bütün mutasyonları taramak mümkün olmadığından, eğer ailede bilinen bir mutasyon yoksa en uygun yaklaşım, daha sık görülen mutasyonları taramaktır (4). Özellikle Kuzey Avrupa ülkelerinde ensık görülen mutasyon
∆F508del iken, ülkemizde yalnızca %25 sıklıkta bu mutasyona rastlanılmaktadır. KFTR proteinin kanal aktivitesine
göre hastalığın fenotipik ifadesinde farklılık görülmektedir.
13
Tablo 3. Ter testi sonuçları ve yorumlanması
Yöntem
Yaş grupları
Terde direk klor ölçümü
İlk 6 ay
6 ay ve üzeri
Terde konduktivite ölçümü
Her yaş grubu
Ter testi negatif
(KF olasılığı düşük)
<30 mmol/L
<40 mmol/L
<50 mmol/L
Klasik KF hastalığının gelişebilmesi için kanal aktivitesinin <%1 olması gerekirken, kanal aktivitesinin %5 altında
olması ter testinde değişikliğe, %10 altında olması ise erkek kısırlıına yol açar. Daha yüksek değerler ise klinik bulguya neden olmaz (1). KFTR proteinin aktivitesi dışında mutasyonun lokalizasyonu da fenotipteki çeşitliliğin nedenidir.
Bu mutasyonların bir kısmı hastalık için özgün klinik bulgulara neden olurken, bir kısmında ise bulgular hafiftir yada
yoktur. KFTR genindeki Grup A mutasyonları hastalığa, Grup
B mutasyonları KFTR ile ilişkili hastalığa yol açarken, Grup
C ve D mutasyonları ise herhangi bir klinik bulguya neden
olmaz. Sık görülen mutasyonların bazıları Tablo 4’te özetTablo 4. KF mutasyon grupları
GRUP
GRUP A:
KF mutasyonları
ÖRNEK
F508del, R553X, R1162X,
R1158X, 2184delA, 2184insA,
3120+1G>A, I507del, 1677delTA,
G542X, G551D, W1282X,
N1303K, 621+1G>T, 1717-1G>A,
A455E, R560T, G85E, R334W,
R347P, 711+1G>T,
711+3A>G,1898+1G>A, S549N,
3849+10kbC>T, E822X,
1078delT, 2789+5G>A,
3659delC, R117H-T5, R117H-T7,
D1152H,L206W,TG13-T5
GRUP B:
R117H-T7, TG12-T5, R117H-T5,
KFTR ile ilişkili hastalık D1152H,TG13-T5,
S997F,R297Q,L997F, M952I,
D565G,G576A, TG11-T5,
R668C-G576A- D443Y,
R74W-D1270N
GRUP C:
Klinik olarak önemsiz
GRUP D:
Klinik önemi bilinmeyen
lenmiştir (2).
I148T, R75Q, 875+40A/G,
M470V, E528E, T854T, P1290P,
2752-15G/C, I807M, I521F,
F508C, I506V, TG11-T5
Missense mutasyonlar
Organ Disfonksiyonunun Değerlendirilmesi
Bazı hastalarda tekrarlayan ter testlerine ve DNA analizine rağmen tanı konulamayabilir. KF ile uyumlu klinik
bulguları olmasına rağmen normal yada arada ter testi sonuçları olan veya DNA analizinde iki mutasyon gösterilemeyen bu tip hastalarda tanı için organ tutulumunun araş14
Ara değer
(Test tekrarı gerekir)
30-59 mmol/L
40-59 mmol/L
50-89 mmol/L
Ter testi pozitif
(KF tanısını destekler)
>60 mmol/L
>60 mmol/L
>90 mmol/L
tırılması gerekir (2). Bunun için önerilen testler:
1-Pankreas fonksiyon testleri: Dışkı yağ analizi yada
fekal elastaz 1 ölçümü ile yapılır. Dışkı elastaz 1, uygulaması kolay ve duyarlılığı yüksek bir tetkiktir.. Premature ya
da hayatın ilk birkaç günündeki term yenidoğanlarda sağlıklı sonuçlar elde edilemeyebilir.
2-Kültür: KF’de sık görülen patojen mikroorganizmaları tespit etmek amacıyla, bronkoalveolar lavaj, balgam, orofarengeal sürüntü, sinus aspiratından alınan örnekler incelenmelidir. İdiyopatik bronşiektazi tanısı almış bir hastada,
Pseudomonas aeruginosa ve Staphylococcus aureus gibi KF
için tipik patojenlerin üremesi halinde, KF hastalığı açısından tanı tekrar gözden geçirilmelidir.
3-Bilgisayarlı tomografi: Akciğer grafisi ile tespit
edilemeyen pulmoner değişiklikleri saptamak veya sinüsleri değerlendirmek amacıyla kullanılabilir.
4-Semen analizi/ ultrasonografi: KF erkeklerde kısırlığın sık görülen nedenlerinden biridir. Bu nedenle şüphe edilen olgularda, ergenlik sonrası erkeklere semen analizi, ergenlik öncesi erkeklere ise doğuştan iki taraflı vas deferens
yokluğunu tespit etmek amacıyla ultrasonografi önerilir (12).
5-Spirometri: Küçük hava yolu tutulumunu değerlendirmek amacıyla yapılması önerilir.
Nazal Potansiyel Fark Ölçümü
Nazal potansiyel farkı (NPF), burun mukozasından
transepitelyal potansiyel farkının ölçüldüğü elektrofizyolojik bir testtir. Özellikle, KF’ye özgü gastrointestinal veya pulmoner semptomların daha az olduğu ve ter testi sonuçlarının normal veya sınırda olduğu atipik KF vakalarında kullanılmaktadır. NPF testinde baseline potansiyel farkının yüksek (daha negatif) ölçülmesiyle birlikte amiloride yüksek,
0Cl ve isoproterenole düşük voltajlı cevabın ölçülmesi KF’yi
gösterir (1,8).
Sonuç olarak; Kistik fibrosis beyaz ırkın en sık görülen
kalıtsal hastalığı olup, patogenezi, tanısı ve tedavisi multidisipliner yaklaşım gerektiren bir hastalıktır. Ülkemizde akraba evliliğinin sık olması nedeni ile hastalığın sıklığının yüksek olduğu, hatta bazı olguların tanısı koyulmadan kaybedildiği düşünülmektedir. Bu amaçla KF, Ocak 2015 tarihinden itibaren yenidoğan tarama programına dahil edilmiştir.
IRT değeri yüksek saptanan tüm olgularda mutlaka ter testi yapılmalı, klor düzeyi ara veya yüksek değer saptandığında hastalar KF merkezine yönlendirilmelidir. Tanısı kesin-
leşen hastalara mümkün olan en kısa zamanda tedaviye başlanarak, hastalığın komplikasyonlarının oluşması engellenmelidir. Ter testi sonucu ara değer saptandığında, test tekrarlanmalı, gerektiğinde mutasyon analizi istenmelidir.
Elde edilen tüm veriler normal saptansa dahi, KFTR ile ilişkili metabolik sendrom olabileceği unutulmamalı ve ileriki yaşlarda gelişebilecek birtakım bulgular açısından bu hastalar takibe alınmalıdır.
Kaynaklar
1. Türk Toraks Dernegi Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks
Dergisi 2011;12:1-140.
2. Chernick V, Boat T, Wilmott R, Bush A. Pulmonary disease in cystic
fibrosis. In: Kending’s Disorders of Respiratory Tract in Children.
8th edition. Philadelphia, 2012:873-87.
3. Ersu R, Çakır E. Kistik Fibrozis Yenidoğan Tarama Testi ile Tanı Alan
Hastaları İzleme Rehberi 2015; 6-25.
4. Andersen DH, Hodges RG. Celiac syndrome; genetics of cystic fibrosis of the pancreas, with a consideration of etiology. Am J Dis Child
1946;72:62-80.
5. Ratjen F, Döring G. Cystic Fibrosis. Lancet 2003;361:681-9.
6. Knowles MR, Durie PR. What is cystic fibrosis. N Eng J Med
2002;347:439-42.
7. Doull IJM. Recent advances in cystic fibrosis. Arch Dis Child
2001;85:62-6.
8. Borowitz D, Parad RB, Sharp JK, et al. Cystic Fibrosis Foundation practice guidelines for the management of infants with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-related metabolic
syndrome during the first two years of life and beyond. J Pediatr
2009;155:106–16.
9. Castellani C, Southern KW, Brownlee K, et al. European best practice guidelines for cystic fibrosis neonatal screening. J.Cystic Fibrosis 2009;8:153–73.
10. Comeau AM, Accurso FJ, White TB, et al. Cystic Fibrosis Foundation. Guidelines for implementation of cystic fibrosis newborn
screening programs: Cystic Fibrosis Foundation workshop report.
Pediatrics 2007;119:495-518.
11. De Boeck K, Wilschanski M, Castellani C, et al. Cystic fibrosis: terminology and diagnostic algorithms. Thorax 2006; 61:627-35
12. Farrell PM, Rosenstein BJ, White TB, et al; Cystic Fibrosis Foundation. Guidelines for diagnosis of cystic fibrosis in newborns through older adults: Cystic Fibrosis Foundation consensus report. J Pediatr 2008;153:4-14.
15
Derleme - Review
Çocukluk Çağında Nadir Görülen Bir Vaskülit;
Takayasu Arteriti
Rare Vasculitis in Childhood; Takayasu Arteritis
Kenan BARUT 1, Amra ADROVİÇ 1, Sezgin ŞAHİN 1,
İbrahim ADALETLİ 2, Özgür KASAPÇOPUR 1
1
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Romatoloji Bilim Dalı.
2
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Radyodiagnostik
Anabilim Dalı.
Anahtar Kelimeler:
Takayasu arteriti, tüberküloz enfeksiyonu, tosilizumab tedavisi.
Tel/phone: +90 0212 414 30 00 – 21831
E-mail: [email protected]
Kenan BARUT
İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Romatoloji Bilim Dalı
Keywords:
Takayasu arteritis, tuberculosis infection, tocilizumab treatment.
Takayasu arteriti (TA) sıklıkla genç erişkin kadınlarda,
çok nadir olarak da çocukluk çağında görülebilen aorta ve
dallarını tutan büyük damar vaskülitidir. Genellikle aortanın tüm katlarını tutarak panaortitle birlikte olan granulomatoz vaskülit yapar. Etyolojik nedeni net olarak bilinmemekle birlikte otoimmünite, genetik yatkınlık ve çevresel
etkenler suçlanmaktadır. TA ile tüberküloz (TBC) enfeksiyonu arasında bir ilişki mevcuttur.
On beş yaşındaki kız çocuk, üç aydır var olan halsizlik,
yorgunluk, gece terlemesi, kilo kaybı, baş dönmesi ve kollarda güçsüzlük yakınmaları ile başvurdu. Akut faz yanıtında yükseklik saptanan olguda akciğer grafisinde mediyastinel genişleme saptandı. Bunun üzerine ileri görüntüleme
yöntemleri kullanılarak; karotis, aorta ve renal arterlerin tutulduğu görüldü ve TA tanısı konuldu. Etyolojik neden araştırmasında PPD ve aile hikayesi pozitif olduğu için tüberküloz enfeksiyonunun tetiklemiş olabileceği düşünüldü. Kortikosteroid ve immünsüpresif tedavilere direnç gösterdiği için
tosilizumab (anti IL-6) tedavisi uygulandı. Tosilizumab tedavisi ile birlikte klinik ve laboratuvar olarak iyileşme saptandı. Bu olgu sunumunda çocukluk çağında nadir görülen
bir vaskülit olan TA olgusunun sunulması amaçlanmıştır.
children and predominantly affecting young adult females.
The most commonly, histopathological changes include granulomatous inflammation of aorta vessel wall, leading to panaortitis. Despite the unknown etiopathogenesis of the disease, autoimmunity, genetic factors, infections (e.g. Tuberculosis) and other environmental factors are proven to be
associated with TA. The frequency of TA is shown to be higher among patients with autoimmune diseases.
We are presenting a 15 years old female patient who was
admitted to hospital because of fatigue, night sweating, weight loss, drowsiness and muscle weakness in both arms. Acute phase markers were elevated and lung X ray reveled mediastinal enlargement. Vasculitis changes in aorta, carotid
and cerebral arteries seen at MRI angiography led to diagnosis of TA. Since the family history of patient was highly
suggestive for tuberculosis infection, PPD test was performed and it was found to be positive. The patient showed no
response to corticosteroids and to immunosuppressive therapy so the tocilizumab (Anti interleukin 6) was
introduced.Clinical and laboratory improvement was noticed under therapy with tocilizumab. With this report, we
aimed to present a case of rare childhood vasculitis; Takayasu arteritis.
Takayasu arteritis (TA) is a large vessel vasculitis primarily involving aorta and its large branches, rarely seen among
On beş yaşındaki kız çocuk, yaklaşık üç aydır var olan
halsizlik, yorgunluk, son bir aydır olan gece terlemesi, kilo
Özet
Abstract
16
Olgu
kaybı ve baş ağrısı yakınmaları ile başvurdu. Öykü derinleştirildiğinde baş ağrısı ile birlikte ara ara olan baş dönmesi ve kollarda güçsüzlük yakınmaları da olduğu öğrenildi. Özgeçmişinde özellik yoktu, aşıları tam ve zamanında
yapılmıştı ve BCG skarı vardı. Fizik bakıda genel durum
orta, düşkün, soluk görünümlü saptandı. Ağırlık 43 kg (50
pers.) boy 160 cm (25-50 pers ) olup S1 normal S2 normal S3 yoktu, ek ses ve üfürüm saptanmadı. Tüm ekstremitelerde nabız ölçümü normal olarak değerlendirildi. Kan
basıncı sağ koldan 110/60 mm Hg, sol koldan 100/60 mm
Hg olarak ölçüldü. Diğer tüm sistem bakıları normal sınırlarda saptandı. Laboratuvar değerlendirmesinde hemoglobin düzeyi 8,1 gr/dl, hematokrit %25,2, MCV değeri 69,8
fl, beyaz küre sayısı 8900/mm3, nötrofil sayısı 5700/mm3,
lenfosit sayısı 2200 mm3, trombosit sayısı 379000/mm3,
C-reaktif protein değeri (CRP) 10.1 mg/dl (n<0,5 mg/dl)
ve eritrosit çökme (EÇH) 125 mm/saat olarak tespit edildi. Düz akciğer grafisinde üst mediyastende genişleme saptandı (Resim 1). Olası bir mediyastinel patolojiyi dışlamak
için kontrastlı toraks ve karın tomografisi çekildi. Arkus aorta, inen torakal aorta, sağ ve sol karotis komminisler, subk-
Resim 2. Abdominal aorta, süperior mezenter arter ve bilateral renal arter çıkımlarında duvar kalınlıklarında artma ve lümen daralması.
Resim 3. Bilateral sağ ve sol ana karotis arterde diffuz
olarak duvar kalınlaşması, duvar kalınlaşmasına ikincil
olarak lümen çaplarında daralma.
Resim 1. Akciğer grafisinde üst mediyastende genişleme.
lavian çıkımında, abdominal aortada, her iki renal arterde, süperior mezenterik arterde darlıklar saptandı (Resim
2 ve 3). Karotis renkli doppler incelemesinde, her iki karotis komminis (CCA), eksternal karotis arter (ECA) lümen kalibrasyonları azalmış, intima kalınlıkları artmış olarak değerlendirildi, CCA solda 1.8 mm, sağda 1.9 mm ve
sol ECA’da 2 mm olarak ölçüldü. Renal abdominal doppler incelemesinde, abdominal aorta boyunca intimada kalınlaşma saptandı. Etyolojiye yönelik yapılan araştırmada,
PPD 18 mm olarak bulundu. Quantiferon testi pozitif olarak saptandı. Aile öyküsünde Tüberküloz enfeksiyonu
geçirmiş birey olduğu öğrenildi. Hastada mevcut arterit durumunun tüberküloz enfeksiyonu tarafından tetiklendiği düşünüldü. Antitüberküloz tedavi olarak izoniazid, rifampisin, pirazinamid başlandı. Antitüberküloz tedavinin 10. gü-
nünde, TA’ ya yönelik olarak azatioprin 2 mg/kg/gün, prednizolon 2 mg/kg/gün tedavileri eklendi. Bu tedaviler altında iken yorgunluk, halsizlik baş ağrısı ve genel durum düşkünlüğü gibi klinik bulgularda tam düzelme görülmedi. Bu
nedenle tedavisine siklofosfamit (CYC) de eklendi, bu tedavi aylık infüzyonlar halinde 6 doz olarak uygulandı. Fakat klinik ve laboratuvar olarak yeterli düzelme sağlanamadı. Laboratuvar incelemelerinde hemoglobin değeri
8,3 gr/dl, hematokrit %25,8, beyaz küre sayısı 9500/mm3,
trombosit sayısı 448000/mm3, CRP değeri 5,5 mg/dl (n<0,5
mg/dl), EÇH 74 mm/saat olarak saptandı. Klinik ve laboratuar değerlerinde beklenilen düzelme görülmediğinden,
anti – IL 6 (tosilizumab) tedavisi başlandı. Tosilizumab tedavisi ile birlikte tedavinin ikinci ayında, hem klinik belirti ve bulgular, hem de laboratuvar değerlerinde tam düzelme görüldü. Son laboratuvar incelemelerinde hemoglobin değeri 13,1 gr/dl, hematokrit %38,2, beyaz küre sayısı 6500/mm3, trombosit sayısı 195000/mm3, CRP değeri
0,1 mg/dl (n<0,5 mg/dl), EÇH 3 mm/saat olarak saptandı.
Şu anda sadece tosilizumab ve düşük doz prednisolon (7,5
mg/gün) tedavisi kullanmakta, klinik ve laboratuvar olarak
remisyon döneminde izlenmektedir. Antitüberküloz tedawww.kliniktipdergisi.com
17
vi dokuz ay boyunca kullanılmış olup, klinik ve laboratuvar düzelme sonrası kesilmiştir.
Giriş
Takayasu arteriti (TA), damar duvarının granülamatöz
inflamasyonu ile karakterize nedeni bilinmeyen büyük bir
damar vaskülitidir. TA çoğunlukla 10-40 yaş arası kadınlarda olmak üzere her yaşta görülebilir. Esas olarak arkus aortayı ve onun ana dallarını; çıkan aorta, torasik aorta ve abdominal aortayı tutar. Hastalığın erken evrelerinde iştahsızlık, ateş, kilo kaybı gibi özgül olmayan şikayetler varken,
ileri evrelerde damarlardaki stenoz, dilatasyon ve anevrizmalara bağlı olarak ekstremite ağrıları, topallama, üfürüm,
nabız kaybı veya nabzın zayıf alınması, tansiyon değişiklikleri gelişir (1-3). En yüksek oranda Asya ülkelerinde görülmektedir. Japonya’da her yıl 150 yeni olgu görülürken,
Avrupa ve Amerika’daki insidansı yılda 1-3/1000000 olarak bulunmuştur (4,5). Tanımlama ve sınıflama için EULAR/PReS kriterleri mevcut olup (Tablo 1) halen geçerlilik çalışmaları devam etmektedir (6).
Tablo 1. EULAR/PReS tarafından önerilen Çocukluk çağı Takayasu arteriti kriterleri
Aorta ve ana dallarında anjiyografik anormallikler (konvansiyonal, bilgisayarlı tomografi yada manyetik rezonans anjiografi ile) ve aşağıdakilerden en az biri.
• Azalmış periferik arter nabızları ve/veya ekstremitelerde topallama.
• Kan basıncı farkı > 10 mmHg.
• Aorta ve /veya ana dalları üzerinde üfürüm.
• Hipertansiyon
Patogenez: Takayasu arteritinin nedeni henüz tartışmalıdır. Olguların belli coğrafi dağılımı sebebiyle genetik ve
çevresel etkenler üzerine yoğun çalışmalar yapılmaktadır.
Şahin ve ark. (7) yaptığı çalışmada TA ile HLA-B*52’nin
ilişkili olduğu göstermiştir. Bunun dışında Japonya’da yapılan çalışmalarda Bw52, DR2, Dw12, DQw1 gibi HLA tipleri ile yakın ilişki bulunmuş fakat diğer topluluklarda bunlar saptanmamıştır (8). TA’nın damarların tüm tabakalarını etkileyen granülomatoz bir inflamasyonla sonuçlanan T
hücre aracılı bir immun yanıt tarafından tetiklendiği düşünülmektedir. Tunika media tabakasında görülen dev hücreler ve granülamatöz iltihap bu hastalık için tipiktir. Elastik
laminanın ve musküler tabakanın yıkımı sonucu etkilenen
damarlarda anevrizmalar görülür. İntimal çoğalma da arterlerdeki tıkayıcı lezyonlara yol açmaktadır (9). Ultrasonografik olarak da sağlıklı kontrollere göre TA hastalarında karotid arter plaklarının daha sık olduğu ve arterlerin intima
ve media tabakasının kalınlığının arttığı gösterilmiştir (10).
Klinik Bulgular
Erken dönemde görülen ateş, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi
sistemik şikayetler dolaşımdaki IL-6 gibi proinflamatuar si18
tokinlerin artması sonucudur (11). Başlangıçta damarsal yakınmalar nadir iken, ilerleyen dönemlerde aorta ve dallarındaki genişleme ve tıkanıklığa bağlı olarak ekstremitelerde
soğukluk, ağrı ve nabızların alınamaması, ekstremiteler arasında kan basıncı farklılıkları görülebilir. İlerlemiş olgularda damarsal tıkanıklığa bağlı olarak ekstremitelerde ülser
ve gangren gelişir. Hastalığın kronik gidişi sebebiyle vaskülitin etkilediği bölgelerde kollateraller oluşabilmektedir.
Takayasu arteritinde, diğer belirti ve klinik bulgular arasında yer alan eklem ve kas ağrısı hastaların yarısında görülür, bu nedenle erken dönemde yanlışlıkla Jüvenil İdiyopatik Artrit (JİA) tanısı alabilmektedirler. Eritema nodozum
ve pyoderma gangrenozum alt ekstremitelerde en sık rastlanan cilt bulgularıdır. Pulmoner arter tutulumuna bağlı göğüs ağrısı, solunum sıkıntısı, hemoptizi ve pulmoner hipertansiyon nadir saptansa da patolojik olarak pulmoner arter
tutulumu sıklığı %50’dir. Azalmış serebral kan akımı sonucu görülen baş dönmesi, bayılma, baş ağrısı, konvülsiyon
ve demans karotid ve vertebral arter tutulumunu gösterir. Mezenter arter iskemisi sonucu karın ağrısı, ishal ve gastrointestinal kanama görülebilir. Aortit ve koroner arterit sonucu; angina pektoris ve miyokardiyal infarkt gelişebilir.
Fizik bakı bulguları tutulan damara ve tutulum şiddetine göre değişkenlik göstermektedir. Tek veya her iki kolda azalmış kan basıncı ve 10 mmHg’den daha fazla tansiyon farkı çoğunlukla bulunur. Kollarda ve bacaklarda nabız şiddeti azalmıştır ve bu çoğunlukla asimetriktir. Subklavian arter, brakiyal arter, karotid arter ve abdominal arterler üzerinde üfürüm sıklıkla duyulabilir. Bu bulguları olan
hastalarda, aortik yetmezlik belirtileri ortaya çıkar. Çoğunlukla diz ve el bileğinde olmak üzere, büyük eklemler üzerindeki sinoviyal hipertrofi palpe edilebilir. Renal arterdeki daralma veya aorta ve dallarındaki daralma ve azalmış
elastiste nedeni ile hastaların yarısından fazlasında hipertansiyon gelişir. Ancak, üst ekstremite arterlerdeki tıkanıklık
nedeni ile bu hipertansiyonu saptamak kolay olmayabilir.
Bu olgularda, tutulmayan alt ekstremiteden tansiyon ölçülmeli veya proksimal aortadan direkt olarak kan basıncı ölçülmelidir (1, 12,13).
Laboratuvar Bulguları
Laboratuvar değişiklikleri, inflamatuvar bir süreci göstermede yararlı olsa da TA için özgün değildir (14). Kronik
hastalığı gösteren normokrom, normositik anemi görülebilir. Lökosit sayısı çoğunlukla normaldir. İnflamatuvar süreci gösteren artmış EÇH, CRP ve alfa-2 globulin konsantrasyonları ve hipoalbuminemi sıklıkla bulunur. Pentraxin- 3
(PTX3), proniflamatuvar sitokinlere cevap olarak damarsal
ve immün hücrelerden salgılanır ve akut faz reaktanı olarak kullanılır. Aktif ve inaktif TA hastalarındaki PTX3, EÇH
ve CRP düzeylerini karşılaştıran bir çalışmada aktif hastalığı inaktif hastalıktan ayırt etmede, PTX3’ün CRP ve EÇH’ye
göre belirgin üstün olduğu görülmüştür (15). Bazı çalışma-
larda ise serumda anti-endoteliyal hücre antikorları ve artmış çözülebilen E-selektin ve trombomodulin düzeyleri bulunmuştur (16,17).
Görüntüleme Yöntemleri
Takayasu arteriti düşünülen olgularda, akciğer grafisinde aorta veya büyük damarların genişlemesine bağlı olarak
oluşan mediyastinal genişleme saptanması durumunda ileri görüntüleme yöntemleri tanı için büyük önem taşımaktadır. Damarsal görüntüleme yöntemleri TA tanısı ve izlemi için
çok önemli araçlardır. Klasik anjiyografide bazı bölgelerde
daralma, bazı bölgelerde genişleme saptanır, kollateral dolaşım da görülebilir, anjiografi lezyonun yerini göstermenin
yanı sıra, tedaviye de olanak sağlar. Anjiografi ile TA tanısı alan olguların izleminde en fazla kullanılan görüntüleme
yöntemi manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve manyetik rezonans anjiografi (MRA) dir. Bununla birlikte bir kısım hastada tanı bilgisayarlı tomografi (BT) ile konulmaktadır. Damar duvarındaki aktif inflamasyonu göstermede godoliniumlu MRG faydalı olmaktadır (18-21). Çocuklarda tercih edilen görüntüleme yöntemi MRG/MRA’ dir. TA’li 26 olgu
serisini içeren bir çalışmada, stenoz sonrası sakküler ve fusiform anevrizma ana bulgu olarak saptanmıştır (22). Ayrıca MRG ve MRA’da intima media kalınlığının ölçülüp, aortik tutulumun incelenmesi ile hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinin de mümkün olabileceği belirtilmiştir (22-24).
Transtorasik ultrasonografi (USG) özellikle assendan aorta
olmak üzere aort ve dallarındaki değişiklikleri saptamada faydalı olabilir. Transözofagial USG inen aortadaki değişiklikleri saptamada daha yararlıdır. (25-27). Radyoaktif florodeoksiglukoz (FDG) kullanılarak uygulanan Pozitron emisyon
tomografisi (PET), aorta ve ana dallarındaki değişiklikleri
göstermede özellikle de segmental arteriyal inflamasyonu belirlemede MRG’den daha duyarlıdır. Radyoaktif FDG kullanılarak uygulandığı ve her merkezde bulunmadığı için PET’
in kullanımı kısıtlıdır (28,29).
Tedavi
Takayasu arteritinde damar duvarındaki aktif inflamasyonu baskılamak için uygulanan immünsüpresif tedavi ana
tedavidir, bununla birlikte olası trombotik olayları engellemek için antikoagulan tedavi, aktif dönem geçtikten sonra
damarlarda olan yapısal anormallikler için cerrahi tedavi ve
perkutan transluminal anjioplasti gibi endovaskuler girişimler uygulanabilir.
Aktif TA’da standart başlangıç tedavisi olarak yüksek doz
(1-2mg/kg/gün) prednisolon tedavisi kullanılmaktadır, kortikosteroidin (KS) uzun dönem metabolik yan etkilerini önlemek için diyet, düşük tuz alımı, kalsiyum ve vitamin D desteği ile birlikte günlük egzersizler önerilmelidir. Uzun dönem
yan etkilerini azaltmak için kortikosteroidlerin düşük dozda
kullanılıp yanına geleneksel immunsupresif tedavinin eklenmesi birçok hekim tarafından tercih edilmektedir (20,30).
Geleneksel immunsüpresif tedavide birçok romatolog tarafından metotreksat (MTX) kolay elde edilebilir ve güvenilir olduğu için tercih edilmektedir. Hofman ve ve ark. (31). yapmış olduğu çalışmada KS ile birlikte MTX kullanılan 16 hastanın 13 (%81)’inde remisyon sağlanmış ve bunların sekiz
(%50)’i ortalama 18 aylık periyotta remisyonda kalmıştır.
Bir diğer geleneksel immunsüpresif tedavi, TA da geniş olarak kullanılan azatiyopirin (AZT)’dir. Hindistan’da
yapılan bir çalışmada, akut faz yanıtında önemli oranda düzelme sağladığı, anjiografi kontrollerinde lezyonların ilerleme göstermediği kaydedilmiştir (32).
Siklofosfamit (CYP) oldukça etkili olan bir immünsüpresif ilaçtır. Daha çok hayatı tehdit edebilen ciddi vaskülit
durumlarında kullanılmaktadır (33,34). Bir çalışmada KS
tedavisine dirençli yedi olguda CYP kullanılmış, 27,5 aylık ortalama bir zaman dilimi sonrasında klinik ve radyolojik progresyon gözlenmemiştir (35).
Mikofenolat mofetil (MMF) lupus nefritinde sık olarak
kullanılan bir immünsüpresiftir, ayrıca TA içinde umut verici bir ilaçtır. Yapılan çeşitli çalışmalar ve bildirilen olgularda klinik ve radyolojik progresyonu durdurduğu gösterilmiştir (36-38).
Ayrıca siklosporin (CSA), takrolimus ve leflunamid seçilmiş bazı olgularda kullanılmış ve bu ilaçlardan iyi sonuçlar elde edilmiştir. CSA’nın özellikle pyoderma gangrenozumlu TA olgularında etkili olduğu bildirilmiştir (39-41).
Takayasu arteritinde direnç tanımı; kortikosteroid dozu
azaltıldığında ya da en az bir immunsupresif ilaç kullanımına rağmen hastalık aktivitesinin ilerleme ya da kalıcılık
göstermesi olarak tanımlanır (31). Türk çalışma grubunda Takayasu arteriti için refraktör hastalık tanımlaması; tedaviye rağmen anjiografik ya da klinik progresyon ya da
aşağıdakilerden biri. i- Prednisolon’u immun süpresif ile
birlikte kullanmasına rağmen altı ay dan uzun süredir 7,5
mg/gün üstünde dozdan kullanmak. ii- Persistan hastalık
aktivitesi nedeniyle yeni cerrahi girişim. iii- Yılda üç ten
fazla atak ve hastalık aktivitesine bağlı ölüm olarak tanımlanmıştır (42).
Takayasu arteritinde sağlıklı kontrol ile karşılaştırıldığında özellikle aktif hastalık döneminde TNF-α düzeylerinin
daha yüksek olduğu gösterilmiştir (43,44). Bu nedenle dirençli hastalarda biyolojik ilaç olarak TNF-α inhibitörleri
özellikle de infliksimab kullanılmıştır. Birçok vaka serilerinde yararlı etkileri hem erişkinlerde hem de çocuk hastalarda gösterilmiştir (45-48). Ayrıca uzun dönem takip sonuçları yayınlanan bir çalışmada, dirençli 20 TA hastası değerlendirilmiş; ortalama 23 aylık bir tedavi döneminde %90 oranında remisyon elde edildiği, %50 hastada kortikosteroid kullanımının bırakıldığı gösterilmiştir (49).
Ritüksimab, B hücrelerinde CD20 bağlayan bir kimerik monoklonal antikordur. Dirençli TA hastalarında denenmiş olup iyi klinik yanıtları olduğunu gösteren olgu sunumları vardır (50,51).
19
İltihaplanmış arterlerden IL-6 yüksek oranda salgılanır
ve hastalık aktivitesi ile uyumlu olarak yükselme gösterir,
bu nedenle anti IL- 6 kullanımı TA da etkili olabilir (41, 43).
Tosilizumab IL-6 blokajı yapan insan monoklanal antikorudur, ilk olarak 2008 yılında dirençli bir TA hastasında kullanılmış ve başarılı olduğu gösterilmiştir. Daha sonra dokuz
hastalık bir seride tosilizumab kullanılmış olup hastaların
büyük bir kısmında hastalık aktivitesi düzelme göstermiş,
kortikosteroid dozları azaltılmış veya kesilmiştir. Bununla
birlikte bir hastada radyolojik olarak hastalıkta ilerleme saptanmıştır (52).
Hastamızın tedavisinde ilk olarak KS ile birlikte AZT
tedavisi başlandı. Bu tedaviye rağmen hastalık aktif seyrettiği için CYC tedavisi altı doz uygulandı. CYC tedavisine
rağmen de aktif seyrettiği için tosilizumab tedavisi denendi; bu tedavi ile birlikte akut faz yanıtı düzelme gösterdi,
klinik olarak çok daha iyi seyir gösterdi ve radyolojik olarak ilerleme saptanmadı.
Takayasu arteritinde kronik dönemde tedavi prensibi; etkilenen organlardaki kanlanmayı optimal düzeye getirmek
amacı ile cerrahi ve endovasküler girişimleri içermektedir.
Genel bir kural olarak cerrahi ve endovasküler girişimlerin
damar duvarındaki enflamasyon düzeldikten sonra uygulanması önerilmektedir (53,54).
Sonuçlar
Tanıda ayrıntılı anamnez yanında dikkatli bir fiziki değerlendirme birçok hastalıkta olduğu gibi Takayasu arteritinde de önem taşımaktadır. Organ fonksiyonu bozacak kritik daralma oluşmadan TA tanısının konulması ve tedaviye başlanması önemlidir. Hastamızda; yorgunluk, baş ağrısı, kollarda güçsüzlük, gece terlemesi gibi yakınmalar sonrasında rutin istenen akciğer grafisinde mediyastinel genişleme saptandığı için ileri incelemeler yapılıp TA tanısı konuldu. Nadir de olsa bu hastalığın görülebildiği ve yaşamsal organların arterlerini tutup hayatı tehdit edebilen sonuçlar doğurduğu unutulmamalıdır.
Hastalığın tanısında akut faz yüksekliği önemli bir bulgudur ama her zaman yükseklik saptanmayabilir. Arteryel
tutulumun derecesini ve türünü değerlendirmenin ayrıca takipte hastalık aktivitesini ölçmenin TA izleminde önemli bir
yeri vardır. Hastalık aktivitesi izleminde girişimsel olmayan
çeşitli görüntüleme yöntemleri kullanılabilmektedir.
Tedavide ön planda KS ve immünsüpresif ilaçlar birlikte kullanılmakla dirençli vakalarda hastamızda da olduğu gibi
biyolojik ilaçlar kullanılabilmektedir.
Hayatı tehdit edebilecek kısa segment tutulumu olanlarda endovasküler girişimlerle ( balon anjioplasti, stent uygulama) müdahale ana tedavi hedefi olmalıdır. Uzun segment tutulumu olanlarda ise cerrahi by pass tercih edilebilir bir yöntemdir. Tüm cerrahi girişimler öncesinde immunsüpresif ilaçlar ile aktif inflamasyonun baskılanması
önerilmektedir.
20
Kaynaklar
1. Kerr GS, Hallahan CW, Giordano J, et al. Takayasu arteritis. Ann
Intern Med 1994;120:919-29.
2. Brunner J, Feldman BM, Pascal N, et al. Takayasu arteritis in children and adolescents. Rheumatology 2010;49:1806-14.
3. Bıcakcıgil M, Aksu K, Kamalı S, et al. Takayasu’s arteritis in Turkey—clinical and angiographic features of 248 patients. Clin Exp
Rheumatol 2009;27:59-64.
4. Arend WP, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of
Rheumatology 1990 criteria for the classification of Takayasu arteritis. Arthritis Rheum 1990;33:1129-34.
5. Koide K. Takayasu arteritis in Japan. Heart Vessels Suppl 1992;7:48-54.
6. Tann OR, Tulloh RM, Hamilton MC. Takayasu’s disease: a review.
Cardiol Young 2008;18:250–9.
7. Sahin Z, Bicakcigil M, Aksu K, et al. Takayasu’s arteritis is associated with HLA-B*52, but not with HLA-B*51, in Turkey. Arthritis Res
Ther 2012;14:27.
8. Moriuchi J, Wakisaka A, Aizawa M, et al. HLA-linked susceptibility
gene of Takayasu Disease. Hum Immunol 1982;4:87-91.
9. Nasu T. Takayasu's truncoarteritis. Pulseless disease or aortitis
syndrome. Acta Pathol Jpn 1982;1:117-31.
10. Seyahi E, Ugurlu S, Cumali R, et al. Atherosclerosis in Takayasu arteritis. Ann Rheum Dis 2006;65:1202-7.
11. Noris M, Daina E, Gamba S, et al. Interleukin-6 and RANTES in Takayasu arteritis: a guide for therapeutic decisions? Circulation
1999;100:55-60.
12. Nakabayashi K, Kurata N, Nangi N, et al. Pulmonary artery involvement as first manifestation in three cases of Takayasu arteritis. Int
J Cardiol 1996;54:177-83.
13. Rodriguez-Pla A, de Miguel G, López-Contreras J, et al. Bilateral blindness in Takayasu's disease. Scand J Rheumatol 1996;25:394-5
14. Kerr GS. Takayasu's arteritis. Rheum Dis Clin North Am
1995;21:1041-58
15. Dagna L, Salvo F, Tiraboschi M, et al. Pentraxin-3 as a marker of disease activity in Takayasu arteritis. Ann Intern Med 2011;155:425-33
16. Eichhorn J, Sima D, Thiele B, et al. Anti-endothelial cell antibodies in Takayasu arteritis. Circulation 1996;94:2396-401
17. Boehme MW, Schmitt WH, Youinou P, et al. Clinical relevance of
elevated serum thrombomodulin and soluble E-selectin in patients
with Wegener's granulomatosis and other systemic vasculitides. Am
J Med 1996;101:387-94.
18. Appenzeller S, Faria AV, Zanardi VA, et al. Vascular involvement
of the central nervous system and systemic diseases: etiologies and
MRI findings. Rheumatol Int 2008;28:1229-37.
19. Aluquin VP, Albano SA, Chan F, et al. Magnetic resonance imaging
in the diagnosis and follow up of Takayasu’s arteritis in children. Ann
Rheum Dis 2002;61:526-9.
20. Maksimowicz-McKinnon K, Clark TM, Hoffman GS. Limitations of
therapy and a guarded prognosis in an American cohort of Takayasu arteritis patients. Arthritis Rheum 2007;56:1000-9.
21. Tso E, Flamm SD, White RD, et al. Takayasu arteritis: utility and
limitations of magnetic resonance imaging in diagnosis and treatment. Arthritis Rheum 2002;46:1634-42.
22. McCulloch M, Andronikou S, Goddard E, et al. Angiographic features of 26 children with Takayasu’s arteritis. Pediatr Radiol
2003;33:230-5.
23. Baumgartner D, Sailer-Höck M, Baumgartner C, et al. Reduced aortic elastic properties in a child with Takayasu arteritis: case report
and literature review. Eur J Pediatr 2005;164:685-90.
24. Seth S, Goyal NK, Jagia Pet al. Carotid intima-medial thickness as
a marker of disease activity in Takayasu’s arteritis. Int. J Cardiol
2006;108:385-90.
25. Kissin EY, Merkel PA. Diagnostic imaging in Takayasu arteritis. Curr
Opin Rheumatol 2004;16:31-7.
26. Taniguchi N, Itoh K, Honda M, et al. Comparative ultrasonographic and angiographic study of carotid arterial lesions in Takayasu's
arteritis. Angiology 1997;48:9-20.
27. Sun Y, Yip PK, Jeng JS, et al. Ultrasonographic study and long-term
follow-up of Takayasu's arteritis. Stroke 1996;27:2178-82.
28. Andrews J, Al-Nahhas A, Pennell DJ, et al. Non-invasive imaging
in the diagnosis and management of Takayasu's arteritis. Ann Rheum Dis 2004;63:995-1000.
29. Meller J, Strutz F, Siefker U, et al. Early diagnosis and follow-up of
aortitis with [(18)F]FDG PET and MRI. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:730-6.
30. Kotter I, Henes JC, Wagner AD, et al. Does glucocorticosteroid-resistant large-vessel vasculitis (giant cell arteritis and Takayasu arteritis) exist and how can remission be achieved? A critical review
of the literature. Clin Exp Rheumatol 2012;30:114-29.
31. Hoffman GS, Leavitt RY, Kerr GS, et al. Treatment of glucocorticoid-resistant or relapsing Takayasu arteritis with methotrexate.
Arthritis Rheum 1994;37:578-82.
32. Valsakumar AK, Valappil UC, Jorapur V, et al. Role of immunosuppressive therapy on clinical, immunological, and angiographic outcome in active Takayasu’s arteritis. J Rheumatol 2003;30:1793-8.
33. Edwards KK, Lindsley HB, Lai CW, et al. Takayasu arteritis presenting as retinal and vertebrobasilar ischemia. J Rheumatol
1989;16:1000-2.
34. Rodrıguez-Hurtado FJ, Sabio JM, Lucena J, et al. Ocular involvement in Takayasu’s arteritis: response to cyclophosphamide therapy.
Eur J Med Res 2002;7:128-30.
35. Shelhamer JH, Volkman DJ, Parrillo JE, et al. Takayasu’s arteritis and its therapy. Ann Intern Med 1985;103:121-6.
36. Daina E, Schieppati A, Remuzzi G. Mycophenolate mofetil for the
treatment of Takayasu arteritis: report of three cases. Ann Intern Med
1999;130:422-6.
37. Shinjo SK, Pereira RM, Tizziani VA, et al. Mycophenolate mofetil
reduces disease activity and steroid dosage in Takayasu arteritis. Clin
Rheumatol 2007;26:1871-5.
38. Goel R, Danda D, Mathew J et al. Mycophenolate mofetil in Takayasu’s arteritis. Clin Rheumatol 2010;29:329-32.
39. Fearfield LA, Ross JR, Farrell AM, et al. Pyoderma gangrenosum
associated with Takayasu’s arteritis responding to cyclosporine. Br
J Dermatol 1999;141:339-43.
40. Yokoe I, Haraoka H, Harashima H. A patient with Takayasu’s arteritis and rheumatoid arthritis who responded to tacrolimus hydrate. Intern Med 2007;46:1873-7.
41. Unizony S, Stone JH, Stone JR. New treatment strategies in largevessel vasculitis. Curr Opin Rheumatol 2013;25:3-9.
42. Saruhan Direskeneli G, Hughes T, Aksu K, et al. Identification of multiple genetic susceptibility loci in Takayasu arteritis. Am J Hum Genet 2013;93:298-5.
43. Park MC, Lee SW, Park YB, et al. Serum cytokine profiles and their correlations with disease activity in Takayasu’s arteritis. Rheumatology 2006;45:545-8.
44. Tripathy NK, Gupta PC, Nityanand S. High TNF-a and low IL-2 producing T cells characterize active disease in Takayasu’s arteritis. Clin
Immunol 2006;118:154-8.
45. Della Rossa A, Tavoni A, Merlini G, et al. Two Takayasu arteritis
patients successfully treated with infliximab: a potential disease modifying agent? Rheumatology 2005;44:1074-5.
46. Jolly M, Curan JJ. Infliximab responsive uveitis and vasculitis in a
patient with Takayasu arteritis. J Clin Rheumatol 2005;11:213-5.
47. Nunes G, Neves FS, Melo FM, et al. Takayasu arteritis: anti-TNF
therapy in a Brazilian setting. Rev Bras Reumatol 2010;50:291-8.
48. Tato F, Rieger J, Hoffmann U. Refractory Takayasu’s arteritis successfully treated with the human, monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody adalimumab. Int Angiol 2005;24:304-7.
49. Schmidt J, Kermani TA, Bacani AK, et al. Tumor necrosis factor inhibitors in patients with Takayasu arteritis: experience from a referral center with long-term follow-up. Arthritis Care Res
2012;64:1079-83.
50. Galarza C, Valencia D, Tobon GJ, et al. Should rituximab be considered as the first-choice treatment for severe autoimmune rheumatic diseases? Clin Rev Allergy Immunol 2008;34:124-8.
51. Ernst D, Greer M, Stoll M, et al. Remission achieved in refractory
advanced Takayasu arteritis using rituximab. Case Rep Rheumatol
2012;2012:406963
52. Bredemeier M, Rocha CM, Barbosa MV, et al. One-year clinical and
radiological evolution of a patient with refractory Takayasu’s arteritis under treatment with tocilizumab. Clin Exp Rheumatol
2012;30:98-100.
53. Liang P, Tan-Ong M, Hoffman GS. Takayasu’s arteritis: vascular
interventions and outcomes. J Rheumatol 2004;31:102-6.
54. Park MC, Lee SW, Park YB, et al. Postinterventional immunosuppressive treatment and vascular restenosis in Takayasu’s arteritis. Rheumatology 2006;45:600-5.
21
Derleme - Review
Hematemez Şikayeti ile Başvuran Süperior Mezenterik
Arter Sendromlu Bir Olgu
Superior Mesenteric Artery Syndrome in a Case With Hematemesis
Mahya Sultan TOSUN, 2 Mehmet Erdal MEMETOĞLU,
Osman KÖSELİ, 4 Vildan ERTEKİN,
1
Denizli Devlet Hastanesi, Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve
Beslenme
2
Denizli Devlet Hastanesi, Çocuk Cerrahisi
3
Denizli Devlet Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları
4
Acıbadem Üniversitesi, Acıbadem Tıp Fakültesi, Atakent Hastanesi
Pediatrik Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı
1
3
Anahtar Kelimeler:
Süperior mezenterik arter sendromu, gastrik dilatasyon, tedavi, çocuk
Özet
Süperior mezenterik arter sendromu (SMAS) yemek sonrası epigastrik ağrı, bulantı, kusma, iştahsızlık ve kilo kaybı ile karakterize nadir görülen bir durumdur. Bu sendrom
arkada abdominal aorta, önde süperior mezenterik arter arasındaki açıda duodenumun üçüncü kısmının sıkışması sonucu meydana gelmektedir. Hastalar genellikle ince barsak
tıkanıklığını gösteren akut semptomlarla başvururlar. Hastalarda nörolojik hasar olması bu sendrom için risk faktörü olabilir. Üst gastrointestinal baryum çalışmaları, tomografik ve manyetik rezonans anjiografi ve endoskopik ultrasonografi tanıda kullanılan yöntemlerdir. Tedavi koruyucu ya da cerrahi yaklaşımları içerir. Duodenojejunostomi yüksek başarı oranı ile en sık uygulanan cerrahi yöntemdir. Burada kusma, kilo kaybı ve kanlı kusma şikayetleriyle başvuran ve SMAS tanısı alan bir olgu sunduk.
Abstract
Superior mesenteric artery syndrome (SMAS) is uncommon and characterized by postprandial epigastric pain, nause, vomiting, anorexia and weight loss. The syndrome is caused by compression of the third part of the duodenum in the
angle between the abdominal aorta, posteriorly, and the superior mesenteric artery, anteriorly. This syndrome usually
22
Tel/phone: +90 0533 5193137
Yazışma Adresleri /Address for
Correspondence:
Mahya Sultan TOSUN,
Denizli Devlet Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji, Denizli
Keywords:
Superior mesenteric artery syndrome, gastric dilatation, treatment, child
presents more acutely than chronically with symptoms of
small bowel obstruction. Prior neurological injury may be
a risk factor for development of SMAS. Upper gastrointestinal barium radiographs, tomografic and magnetic resonance angiography and endoscopic ultrasonography are used in
the diagnosis. The treatment includes conservative approaches and surgical intervention. Duodenojejunostomy is the
most frequently used surgical procedure with a high success
rate. We reported a case admitted with vomiting, weight loss
and hematemesis and diagnosed with SMAS.
Olgu
On üç yaşındaki kız hasta son bir haftadır şiddeti giderek artan safralı kusma, kilo kaybı ve son gün kanlı kusma
nedeniyle hastaneye başvurdu. Özgeçmişinde iki yıl önce
metakromatik lökodistrofi tanısı aldığı, son bir yıldır beslenmesinde sorun olduğu, katı gıdaları çok iyi çiğneyemediği ve bu nedenle enteral ürünle ağızdan beslendiği, günde üç kez 1.5 kkal/ml olan polimerik ürün aldığı, ek olarak
püre kıvamında besinler verildiği öğrenildi. Hastalığının başlangıcından itibaren yedi kilo kaybettiği, son bir hafta içinde de ek olarak üç kilo kaybettiği öğrenildi.
Başvuru fizik incelemesinde kaşektik görünümde, kalp
atım hızı 100/dk, solunum sayısı 20/dk, kan basıncı 100/70
mm Hg, vücut ısısı 36.5°C, oda havasında oksijen doygunluğu %95 saptandı. Karın üst kadranlar ve epigastrium belirgin şiş ve gergin, karın alt kadranları ise çökük durumdaydı. Vücut ağırlığı 30 kg, boyu 142 cm olup vücut kitle
indeksi (VKİ) z skoru -3.16 saptandı.
Damar yolu açılıp kanları alındıktan sonra ilk saatte 20
ml/kg serum fizyolojik verildi, monitorize edilerek nazogastrik (N/G) ve foley sonda takıldı ve ayakta direkt karın grafisi (ADKG) çekildi. N/G sondadan ilk gün 1500 ml kan ile
karışık mide sıvısı geldi. İlk laboratuvar tetkiklerinde hemoglobin (Hb) 14.5 g/dl, hematokrit (Hct) % 44, MCV 89.8 fl,
trombosit (PLT) 270000/mm3, üre 73 mg/dl, kreatinin (Kre)
1.55 mg/dl, ürik asit 7.4 mg/dl, sodyum (Na) 146 mEq/l, potasyum (K) 4.42 mEq/l, klor (Cl) 106 mEq/l, albümin 3.9
g/dl, glukoz 138 mg/dl, alanin aminotransferaz (ALT) 11 IU/l,
aspartat aminotransferaz (AST) 19 IU/l, kan gazında pH 7.34,
bikarbonat (HCO3) 22 mEq/l, parsiyel karbondioksit basıncı (pCO2) 40 mmHg, C-reaktif protein (CRP) 3.09 mg/dl
(N:0.02-0.5), protrombin zamanı (PT) 13 sn, aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) 26.7 sn, INR 1.35, tam idrar tetkikinde mikroskopi normal, dansite 1030 idi. İlk yükleme sonrası idrar çıkışı olmayan ve böbrek fonksiyon testleri de yüksek olan hastaya ikinci kez 20 ml/kg serum fizyolojik verildi, idrar çıkışı başladı. Hastanın 2500 cc/m2’den
idame sıvısına geçildi. 10 mg/kg/gün 4 dozda ranitidin ve
200 mg/kg/gün 4 dozda sefotaksim tedavileri başlandı.
ADKG’de midenin ileri derecede geniş olduğu (Resim 1),
N/G drenajdan sonra mide içeriğinin de boşalması ile üst karın bölgesindeki şişkinliğin belirgin olarak gerilediği görüldü. Altı saatte bir yapılan Hct takiplerinde düşme gözlenmedi, yaşamsal bulgular normal sınırlar içinde seyretti. Yatışının ikinci gününde kanla karışık 500 ml geleni oldu. Üre:
68 mg/dl, kre: 0.68 mg/dl olup, sıvı durumu düzelen hastanın Hb düzeyi 12.5 g/dl, Hct %36.5 saptandı. İlk günkü
Hb ve Hct düzeyinin dehidratasyondan etkilendiği düşünüldü. Yatışının üçüncü günü bakılan Hb 11 g/dl, Hct % 31.3,
üre 28 mg/dl, kre 0.52 mg/dl idi. Hastaya üst gastrointestinal sistem (GİS) endoskopisi yapıldı. Korpusta yoğun safra sıvısı içinde kan pıhtısı ve gıda artıklarından oluşan 3x3
cm’lik bezoar görünümü ve bunun hemen yanında kırmızı
zemin üzerinde beyaz eksüda ile kaplı ülsere alan izlendi.
Duodenum birinci ve ikinci kısımları geniş olup lümenin tıkalı olması sebebiyle daha ileriye gidilemedi. Oral ve intravenöz kontrast madde verilerek çekilen karın bilgisayarlı tomografisinde (BT) mide, duodenum birinci ve ikinci kısımlarında ileri derecede genişleme, duodenum üçüncü kısım
düzeyinde tıkanıklık saptandı; ancak distal ince barsak bölümlerinde yer yer çok az kontrast madde kalıntıları nedeniyle toplama yakın kısmi tıkanıklık olduğu düşünüldü (Resim 2, 3). Hastaya hikayesi, klinik bulguları ve BT sonucu
ile süperior mezenterik arter sendromu (SMAS) tanısı
kondu. Hastaya parenteral yolla beslenme başlandı. Parenteral beslenmenin beşinci gününden sonra günde dört
Resim 1. Ayakta direkt karın grafisi. Midede genişleme.
Resim 2. BT’de mide ve duodenumda genişleme.
Resim 3. Kontrastlı BT’de aort ve SMA arasında duodenumun 3. kısmında kompresyon
23
öğün, 1cc/kg/doz olacak şekilde minimal enteral beslenmeye geçildi; sonraki günlerde mama miktarı her gün %50 arttırıldı, 10 gün sonra tam enteral beslenmeye geçildi ve parenteral beslenme sonlandırıldı.
Tartışma
SMAS duodenumun üçüncü kısmının SMA ile aort arasında sıkışması sonucu oluşmaktadır (1). Bulantı, kusma, karın ağrısı, karında şişkinlik ve gerginlik akut tablonun bulguları iken kronik olgular kusma ile birlikte aralıklı karın
ağrısı, iştahsızlık ve erkenden doyma şikayetleriyle başvururlar (2). Doğuştan ya da edinsel anatomik değişiklikler yanında zayıf vücut yapısı, sırtüstü pozisyonda yatmak ve hızlı kilo kaybı ile mezenterik ve retroperitoneal yağ dokusunun kaybı bu sendromun gelişimini kolaylaştırıcı faktörlerdir (2). Tanı yöntemleri olarak düz karın grafisi, özofagusmide-duodenum grafisi (ÖMD), üst GİS endoskopisi, mide
boşalım sintigrafisi, ultrasonografi (USG), BT, BT anjio, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ve selektif anjiografi kullanılabilir (1, 2). Tedavi genellikle koruyucudur. Akut olgularda barsağın dekompresyonu ve dinlendirilmesi, sıvı ve
elektrolit yerine koyma tedavisi, parenteral ve nazojejunal
beslenme başarılı olabilir (2, 3, 4). Hastamızın ADKG’sinde belirgin mide genişlemesi yanında üst GİS endoskopisinde duodenal tıkanıklık ve belirgin safra reflüsünün olması, BT’sinde mide, duodenum birinci ve ikinci kısımlarında genişleme ancak üçüncü kısmında tıkanıklık olması
SMAS için tanı koydurucu olup, iki yıl içinde 10 kg kaybetmesi (bunun üç kg kadarı son bir hafta içinde), nörolojik problemi nedeniyle sürekli sırtüstü pozisyonda yatması da bu sendrom için kolaylaştırıcı etmenlerdi. SMAS olgularında kusma safra içerikli olup olguların yaklaşık
%25’ine peptik ülser eşlik etmektedir (5). Hastamızda safralı kusma ile birlikte kanlı kusma şikayeti de mevcuttu. Endoskopide hastada mide ülseri de tespit edildi. SMAS’lı olgularda süregen tıkanıklık ve birikime bağlı olarak ciddi özofajit ve gastrit görülebileceği belirtilmiştir (4). Hızlı kilo kaybı, safralı ve/veya kanlı kusma ve karın şişliği ile gelen hastalarda SMAS’ın da akla gelmesi önemlidir. Bu olgu ile kus-
ma nedenleri arasında nadir de olsa görülebilecek SMAS’ın
ayırıcı tanıda akla getirilmesi gerektiğini düşünmekteyiz.
Süperior Mezenterik Arter Sendromu
Süperior mezenterik arter sendromu, aorta ve süperior mezenterik arter (SMA) arasındaki açıda duodenum üçüncü kısmının SMA basısına bağlı olarak sıkışması onucu ortaya çıkan nadir görülen bir durumdur. Hastalar; beslenme sonrası epigastrik ağrı, bulantı, kusma, iştahsızlık ve kilo kaybının olduğu duodenal tıkanıklığı yansıtan şikayetlerle başvurmaktadır (6). Semptomlar yemek yerken veya yemekten sonra artmaktadır. Genellikle sol yana dönme, yüzüstü yatma veya
diz-göğüs pozisyonu gibi duruş değişiklikleri ile semptomlar gerilemektedir (7). Bu sendrom ilk kez Carl von Rokitansky tarafından 1842’de anatomi kitabında tanımlanmıştır (8). Ardından bu sendrom ve tedavisi ile ilgili olgu örnekleri gözden geçirilmiş ve tartışılmıştır (9). En geniş olgu serisi 75 hasta ile Wilkie tarafından yayınlanmış, SMAS aynı
zamanda Wilkie sendromu olarak da anılmaya başlanmıştır
(10). En geniş pediatrik seri ise 2006’da yayınlanmıştır (3).
Etiyoloji ve Epidemiyoloji
Bu sendromun anatomik özelliği, aorta ve SMA arasındaki açının 20-70°’den 6-16°’ye daralması ve ortalama aortomezenterik mesafenin de 10-28 mm’den 2-8 mm’ye kısalmasıdır (2, 4, 6, 7, 11-13) (Şekil 1).
Etiyolojide çok çeşitli nedenler gösterilmiştir. Duodenumda yetersiz rotasyon, Treitz ligamanının normalden yukarıda ve kısa olması, SMA’nın normalden aşağıda yerleşmesi, hızlı kilo kaybına neden olan durumlar (yanık, kanser,
spinal ya da kafa travması, yeme bozuklukları, cerrahi ve
psikolojik nedenler gibi) ve buna bağlı mezenter yağ dokusunun kaybı, sürekli olarak sırtüstü pozisyonda yatmak, ileri derecede lordoz, skolyoz ve gövde alçısı uygulaması bunlardan bazılarıdır (1, 2, 4, 5).
Prevalansı konusunda kesin bir bilgi yoktur, ancak
farklı zamanlarda yapılan baryumlu çalışmalarda %0.0130.78 gibi farklı sonuçlar bulunmuştur (14, 15). Olguların çoğu
Şekil 1. Süperior mezenterik arter (SMA). SMAS sendromunun resimli gösteriminde duodenumun mekanik tıkanıklığı ile sonuçlanan SMA ile aorta arasındaki açıda daralma (kaynak 12’den alınmıştır).
24
kadın olup, hastaların 2/3’ünü 10-39 yaşları arasındaki hastalar oluşturmaktadır (6).
Semptomlar
Hastalar genellikle duodenal basının nedeni ve derecesine bağlı olarak aralıklı olarak alevlenmelerle seyreden süregen karın ağrısı ile gelmektedir. Hastalar nadiren hızlı gelişen üst intestinal ileus tablosu ile akut olarak da gelebilmektedir. Ek olarak skolyoz cerrahisi uygulanmış hastalarda cerrahi sonraki ilk haftada ve yanık hastalarında ise iki
haftadan sonra semptomlar ortaya çıkabilmektedir (6). En
sık ve en tipik klinik bulgu aralıklı veya yemek sonrası karın ağrısı ve kilo kaybı ile sonuçlanan bulantı, kusma ve iştahsızlıktır. Ağrı tipik olarak epigastrik bölgede tanımlanmaktadır (3, 4, 6). Hastalar yüzüstü yattıklarında, diz-göğüs pozisyonunda veya sol yana yattıklarında rahatladıklarını ifade ederler. Bu manevralar ince barsak mezenter gerilimini azaltıp aortomezenterik açıyı artırmaktadır (4, 6).
Duodenal tıkanıklık, proksimal duodenumda genişlemeye,
burada biriken safralı duodenal içeriğin geriye doğru kaçmasına, ardından gastrik reflüye ve bununla ilişkili olarak
da peptik ülser hastalığına yol açabilmektedir. Bu durum
SMAS’lı hastaların % 15-25’inde görülebilmektedir (6).
SMAS, kilo kaybı sonrası ergenlik döneminde bulgu verebilmekte; bu da muhtemelen boy uzaması ile birlikte karın
için yağ miktarında azalmaya bağlı olabilmektedir. Beslenme entoleransı kilo kaybı, karın içi yağ tabakasında incelmeye, şikayetlerin daha da ağırlaşmasına neden olmakta, kısır bir döngü ile klinik durum daha da kötüleşebilmektedir
(4). Düşük vücut kitle indeksi (VKİ) ve kilo kaybı SMAS
için çok iyi bilinen risk etmenleri olmasına karşın VKİ’nin
% 70 olguda normal ve % 50 olguda da kilo kaybı olmadığını gösteren çalışma vardır (13). Bir başka çalışmada da
SMAS’ın gelişmesi için kilo kaybının gerekli olmadığı belirtilmiştir (3).
Tanı
Düz karın grafisi sıvı ve gaz ile dolu dilate bir mideyi gösterir (2, 16). SMAS tanısında geleneksel yöntem olan üst GİS
baryumlu çalışması tanı için önemli bir yere sahiptir. Bu yöntem ile SMAS tanı kriterleri belirlenmiştir: i) gastrik dilatasyon olsun ya da olmasın duodenum birinci ve ikinci kısmının genişlemesi, ii) duodenumun üçüncü kısmında ani vertikal veya oblik bası, iii) kontrast maddenin tıkanıklık bölgesinden proksimale doğru antiperistaltik hareketi, iv) gastroduodenal geçiş zamanında 4-6 saatlik anlamlı bir gecikme olması, v) yüzüstü, diz-göğüs veya yan dekubit pozisyonları verildiği zaman radyolojik bulguların düzelmesi (Hayes
manevrası) (2, 5, 6, 13). SMAS’lı olguların çoğunda endoskopik ve geleneksel radyografik incelemeler genellikle normaldir ya da gastrit ve safra reflüsü bulguları olabilir. Klinik
ve radyolojik bulgular gelip geçici karakterde olabildiğinden
atak anında inceleme yapılmadığında tanı atlanabilir (17).
Kontrastlı karın BT ek olarak aortomezenterik açıyı, mesafeyi ve yağ dokusu kalınlığını, ayrıca duodenal tıkanıklığı ve yerel neoplazi ya da anevrizma gibi basıya neden olabilecek olası başka nedenleri de gösterir (6, 12). Aortomezenterik açı ve mesafenin değerlendirilmesinde BT ya da MR
anjiografi altın standart olarak önerilmektedir (6). Ünal ve
ark. (18) SMAS’ın en az bir semptomu için limit değerlerin aortomezenterik açı için 22° (% 42.8 duyarlılık, %100
özgüllük) ve aortomezenterik mesafe için 8 mm (%100 duyarlılık ve özgüllük) olduğunu belirtmişlerdir (18). Çocuklarda ise SMAS tanısı için limit değerler belirli değildir (13).
Bir çalışmada normal çocuklarda SMA açısı ortalama
45.6° ± 19.6° (10.6°-112.9°) ve ortalama aortomezenterik
mesafe 11.3 ± 4.8 mm (3.6-35.3 mm) bulunmuştur. Aynı çalışmada SMA açısının <25° olmasına dayanarak tanı konulan çocukların %9.3’ü asemptomatik ve aortamezenterik mesafenin <8 mm olmasına dayanarak tanı konulan çocukların da %20’si asemptomatik bulunmuştur. Bu da asemptomatik çocuklarda SMA açısının normal değerlerinin geniş
bir dağılım aralığına sahip olduğunu göstermektedir. Bu nedenle çocuklarda SMAS için SMA açısının limit değerleri
iyi bir tanı kriteri olmayabilir. Bu nedenle BT çocuklarda
SMAS tanısında altın standart olarak dikkatli kullanılmalıdır (19). MR anjiografi de aortomezenterik açıyı değerlendirmede BT ile benzer sonuçları vermektedir (7).
Endoskopinin ise SMAS tanısında tanısal değeri düşük
görünmektedir. Endoskopi sırasında duodenal dilatasyon, sıvı birikimi ve antiperistaltik dalgaların görülmesi,
SMAS sendromu için oldukça belirleyici olabilir. Endoskopik USG (EUS) duodenal basının pulsatil karakterini ve
stenoz bölgesinde azalmış aortamezenterik mesafeyi belirlemede duyarlı ve çok iyi bir yöntemdir; bu nedenle EUS
tanıyı ortaya koymada iyi bir araştırma yöntemi olarak kullanılabilir (7).
Ayırıcı Tanı
SMAS, megaduodenumdan ayrılmalıdır. Megaduodenum
duodenumun birinci ya da ikinci kısmında tıkanıklık olmaksızın duodenumun genişlemesidir. Skleroderma, diyabet, pankreatit, dermatomiyozit, miksödem, amiloidoz, miyotonik
distrofi ya da kronik idiyopatik intestinal psödoobstrüksiyon gibi intestinal miyopatiye neden olan durumlar buna neden olabilir (2, 6).
Tedavi
Tedavi medikal ve cerrahi seçenekleri içerir. Akut olgularda; nazogastrik dekompresyon, barsağın dinlendirilmesi, sıvı yerine koyma tedavisi, elektrolit düzensizliğinin düzeltilmesi, parenteral ya da enteral beslenme başarılı olabilmektedir. Kilo alımındaki artış sağlanırsa retroperitoneal yağ
doku ve takiben aortomezenterik açının artması sağlanabilmektedir (4, 6). Medikal tedavinin süresi için net bir sınır
yoktur; semptomların düzelmesi 2-12 gün alabilmekte, daha
25
da uzayabilmektedir. Ciddi genişleme sonrası meydana gelen duodenal atoni, duodenal dekompresyon sonrası bile devam edebilmekte, normal gastrointestinal fonksiyonlar gecikebilmektedir (6). Hatta cerrahi tedaviye karar vermeden
önce koruyucu tedavinin en az 4-6 hafta verilmesi gerektiği de belirtilmektedir (13). Koruyucu tedavinin başarı
oranları %80’lere çıkabilmektedir (3, 20).
Süregen olgularda koruyucu tedavi başarısız kalabilmektedir. Bu durumda çeşitli cerrahi seçenekler uygulanabilir:
Gastrojejunostomi, duodenojejunostomi ve Strong işlemi.
Bu cerrahi seçeneklerin avantaj ve dezavantajları olmakla
birlikte genellikle duodenojejunostomi diğer iki seçeneğe
göre üstün kabul edilmektedir (1, 4, 6, 11).
Kaynaklar
1. Aydın Ü, Kazimi C, Yazıcı P, Aydınlı B, Özütemiz Ö, Çoker A. Supe-
rior mezenterik arter sendromunda cerrahi yaklaşım: Dört olgu sunumu. Akademik Gastroenteroloji Dergisi 2007; 6(3): 153-7.
2. Ahmed AR, Taylor I. Superior mesenteric artery syndrome. Postgrad
Med J 1997; 73: 776-8.
3. Biank V, Werlin S. Superior mesenteric artery syndrome in children:
A 20-year experience. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: 522-5.
4. Merrett ND, Wilson RB, Cosman P, Biankin AV. Superior mesenteric
8. Rokitansky C. Handbuch der pathologischen Anatomie, ed 1. Wien, Braunmüller & Seidel 1842, vol 3, p 187.
9. Laffer LC. Acute dilatation of the stomach and acute arteriomesenteric ileus. Ann Surg 1908; 47: 94.
10. Wilkie DPD. Chronic duodenal ileus. Am J Med Sci 1927; 173: 643-9.
11. Lorentziadis ML. Wilkie’s syndrome. A rare cause of duodenal obstruction. Ann Gastroenterol 2011; 24(1): 59-61.
12. Mascolo M, Dee E, Townsend R, Brinton JT, Mehler PS. Severe gas-
tric dilatation due to superior mesenteric artery syndrome in anorexia nervosa. Int J Eat Disord 2015; 48(5): 532-4.
13. Shin MS, Kim JY. Optimal duration of medical treatment in superior
mesenteric artery syndrome in children. J Korean Med Sci 2013; 28:
1220-5.
14. Ylinen P, Kinnunen J, Hockerstedt K. Superior mesenteric artery syndro-
me. A follow up study of 16 operated patients. J Clin Gastroenterol 1989;
11: 386-91.
15. Rosa-Jimenez F, Rodriguez Gonzalez FJ, Puente Gutierrez JJ, Munoz
Sanchez R, Adarraga Cansino MD, Zambrana Garcia JL. Duodenal
compression caused by superior mesenteric artery: study of 10 pati-
ents. Rev Esp Enferm Dig 2003; 9: 485-9.
16. Shah DD, Naware SS, Thind SS, Kuber R. Superior mesenteric artery
syndrome: An uncommon cause of abdominal pain mimicking gastric
outlet obstruction. Ann Med Health Sci Res 2013; 3(Suppl1): 24-6.
artery syndrome: Diagnosis and treatment strategies. J Gastroentest
17. Gustaffson L, Falk A, Lukes PJ, Gamklou R. Diagnosis and treatment
5. Raissi B, Taylor BM, Taves DH. Recurrent superior mesenteric artery
18. Unal B, Aktas A, Kemal G et al. Superior mesenteric artery syndrome:
6. Welsch T, Büchler MW, Kienle P. Recalling superior mesenteric ar-
19. Arthurs OJ, Mehta U, Set PA. Nutcracker and SMA syndrome: what
7. Lippl F, Hannig C, Weiss W, Allescher HD, Classen M, Kurjak M. Su-
20. Geskey JM, Erdman HJ, Bramley HP, Williams RJ, Shaffer ML. Su-
Surg 2009; 13: 287-92.
(Wilkie’s) syndrome: A case report. Can J Surg 1996; 39(5): 410-6.
tery syndrome. Dig Surg 2007; 24: 149-56.
perior mesenteric artery syndrome: diagnosis and treatment from the
gastroenterologist’s view. J Gastroenterol 2002; 37: 640-3.
26
of superior mesenteric artery syndrome. Br J Surg 1984; 71: 499-501.
CT and ultrasonography findings. Diagn Interv Radiol 2005; 11: 90-5.
is the normal SMA angle in children? Eur J Radiol 2012; 81: 854-61.
perior mesenteric artery syndrome in intellectually disabled children.
Pediatr Emer Care 2012; 28: 351-3.
Derleme - Review
Atipik Hemolitik Üremik Sendrom Tanı,
Takip ve Tedavisinde Güncel Yaklaşım
Current Approaches in The Diagnosis, Follow Up and Treatment of
Atypical Hemolytic Uremic Syndrome
Nilüfer GÖKNAR, Faruk ÖKTEM
Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefrolojisi
Bilim Dalı
Tel/phone: +90 0 506 594 01 80
Anahtar Kelimeler:
hemolitik üremik sendrom, atipik, tedavi, eculuzimab
Özet
Hemolitik üremik sendrom trombotik mikroanjiopati,
trombositopeni ve böbrek yetmezliği ile seyreden nadir bir
hastalıktır. Atipik form (aHÜS) tüm olguların %5-10’ undan sorumludur ve mikrovasküler endotelin kompleman aracılı hasarına veya kompleman regülatör proteinine karşı oluşan antikora bağlı oluşmaktadır. Plazma değişimi veya infüzyonlar hematolojik değişkenleri kontrol altına alsa da
trombotik mikroanjiopati devam etmekte ve olguların bir kısmı son dönem böbrek yetmezliği veya ölüm ile sonuçlanmaktaydı. 2011 yılından itibaren kullanıma giren eculizumab tedavisi ile yüz güldüren sonuçlar alınmış olup bu konudaki bilgiler her geçen gün artmakta ve yeni kılavuzlar
gelişmektedir. Bu olgu sunumunda kliniğimize aHÜS ile başvuran hastanın bilgileri eşliğinde aHÜS tanı, takip ve tedavisinde güncel yaklaşım tartışılmıştır.
Abstract
Hemolytic uremic sydrome is a rare disease characterized by thrombotic microangiopathy, thrombocytopenia
and acute renal failure. Atypical form (aHÜS) constitutes
5-10% of cases. Complement related damage to microvascular endothelium or autoantibodies against complement regulatory proteins are known to be in the etiology of the disease. With plasma exchange or infusions hematologic parameters seems to be controlled but ongoing thrombotic microangiopathy results with end stage renal disease or death
Correspondence:
Dr. Nilüfer Göknar, Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi,
Çocuk Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı
Keywords:
hemolytic uremic syndrome, atypical, treatment, eculuzimab
in 30-40% of cases. After 2011 with the use of eculizumab,
the progession of the diesase is succesfully blocked and important improvements in the disease progess has been achieved. We report a case of six month old boy who admitted to our clinic with aHUS and succesfully treated with eculizumab. We also present the new approaches in the diagnosis, treatment and follow up the disease.
Giriş
Atipik hemolitik üremik sendrom (aHÜS) kompleman sisteminin düzenlenmesi ile ilgili bozukluklara bağlı kompleman yolağının aşırı aktivasyonu ile oluşan nadir bir hastalıktır. Trombotik mikroanjiopati (TMA), trombositopeni ve böbrek yetmezliği ile karakterizedir. Yıllık insidansı pediatrik popülâsyonda net olarak bilinmemekle birlikte her yıl ortalama
0.11/milyon yeni vaka bildirilmektedir (1, 2). aHÜS yüksek
mortalite ve morbidite ile seyretmekte olup ilk bir yılın sonunda olguların %57’si relaps göstermekte ve %20’ si son dönem böbrek yetmezliği ile sonlanmaktadır (3). Kompleman
sistemi proteinlerini kodlayan genlerde pek çok mutasyon saptanmış olup en sık bildirilenler kompleman faktör H (CFH),
kompleman faktör I (CHI), membran kofaktör protein
(MCP), trombomodulin C3 ve faktör B’dir (4). Kompleman
faktör H mutasyonları olguların %25 kadarından sorumludur
(5). Eculizumab tedaivisinin 2011 yılında kullanıma girmesinden önce plazma infüzyonu (PI) veya plazma exchange (PE)
tek tedavi seçeneği idi. Ancak hastalarda yoğun PE/PI tedavisi altında dahi trombotik mikroanjiopati devam etmekte, bir
27
kısmı böbrek fonksiyonlarını kaybetmekte ve hatta bu vakalar ölüm ile sonuçlanabilmekteydi (6). Bir rekombinan antiC5 monoklonal antikoru olan eculizumab son kompleman yolağını bloke eder ve aHÜS tedavisinde etkin olarak son dört
yıldır kullanılmaktadır (7). Bu olgu sunumunda kliniğimize
2013 yılında başvuran aHÜS olgusunun iki yıllık izlemi ile
aHÜS güncel tanı, takip ve tedavi yaklaşımı derlendi.
Olgu Sunumu
Altı aylık erkek hasta ateş, öksürük ve ishal yakınması
ile bir devlet hastanesine başvurmuş. Tetkik edilen hastanın anemi, trombositopeni, BUN ve kreatinin yüksekliğinin
saptanması, periferik yaymada şistositlerin görülmesi üzerine hemolitik üremik sendrom düşünülerek çocuk yoğun
bakım ünitemize sevk edildi. Transfer öncesi bir kez eritrosit transfüzyonu yapılmıştı. Özgeçmiş ve soy geçmişinde özellik yoktu. Fizik muayenede soluk görünümdeydi. Ta:
85/60mmHg olarak ölçüldü. Solunum sesleri kabalaşmış,
kardiyovasküler muayenede özellik yoktu. Karaciğer 2cm
kot altı palpe edilmekteydi. Nöromotor gelişimi ayına uygundu. Laboratuar incelemesinde BUN: 51,4 mg/dl, kreatinin: 0.7mg/dl, Hb: 7.3 g/dl, Lökosit: 10540/µl, trombosit:
78000/µl, laktat dehidrogenez (LDH): 1971 U/L olarak bulundu. C3 (44mg/dl) ve C4 (7 mg/dl) azalmıştı. Kompleman
H (340 µg/ml) ve Kompleman I: (35 µg/ml) normal sınırlardaydı. Tam idrar tahlilinde’ de üç pozitif proteinüri, hematüri ve pyuri vardı. 24 saatlik idrarda proteinüri 787mg/m2
idi. Periferik yaymada parçalanmış eritrositler ve şistositler görüldü. Direkt coombs negatifti. Üriner sistem ultrasonografisinde (USG) incelemede ekojenite artışı görüldü ve
dopler USG’ de bilateral renal venler açıktı. Dışkıda Enterohemorajik Escherichia coli (EHEC) analizi ve dışkı kültürü negatifti. İdrar organik asit ve kan metilmalonik asit düzeyi normaldi. Piruvat kinaz, G6PD ve ozmotik frajilite normal olarak saptandı. Oligürik seyreden hastaya furosemid
infüzyonu başlandı. İnfüzyon altında yeterli idrar çıkışı oldu.
Yatışının ikinci ve beşinci günlerinde anemi nedeni ile eritrosit suspansiyonu takıldı. Hastanın küçük yaşta olması, hipokomplementemi bulunması ve dışkıda EHEC gösterilememesi nedeni ile aHÜS düşünülerek PE üç kez uygulandı. Ancak hastanın eritrosit transfüzyon ihtiyacı devam etti
ve üre, kreatinin değerleri tedrici olarak arttı. PE sonrasında dört kez daha eritrosit transfüzyon ihtiyacı oldu. HastaTablo 1. Atipik HÜS olgularında önerilen doz şeması
Hasta Kilosu
İndüksiyon
ya meningokok aşısı uygulanarak eculizumab tedavisi için
başvuru yapıldı. Periton diyaliz kateteri takılarak diyaliz başlatıldı. Eculizumab tedavisi tanının 18.gününde uygulandı.
Sonrasında hastanın tekrar transfüzyon ve diyaliz ihtiyacı
olmadı. İkinci günde trombositopeni düzeldi ve LDH’ın aşağı doğru ivme yaptığı görüldü. Proteinüri geriledi. İki yıldır ilaç alan hastanın izlemi Şekil 1’ de gösterilmiştir. Hastanın böbrek fonksiyonları bu dönemde korundu ve tekrar
TMA atağı görülmedi. Hastanın izleminde hipertansiyon veya
proteinüri olmadı. Kompleman mutasyon analizi gönderilmiş olup sonucu beklenmektedir. Meningokok aşısının ikinci dozu da uygulanmış olup meningokoksemi görülmedi. Boy
ve kilo persentil izlemi ve nörolojik gelişimi yaşıtlarına uygun olarak seyretti. Halen eculizumab tedavisi almaktadır.
Tartışma
Atipik HÜS tanısı ile takip edilen hastada eculizumab tedavisi güvenli ve etkin bir şekilde uygulanmış olup TMA
sona ermiş ve böbrek fonksiyonlar korunmuştur. Ayrıca hastada ilaca bağlı bir yan etki görülmedi. Yine hiç relaps görülmemiş olup proteinüri veya hipertansiyon gelişmedi.
Tanı
Atipik HÜS ayırıcı tanısını yapmak süt çocuklarında oldukça zordur. aHÜS olgularının 1/3’ ünde ilk başvuru ishal
ile olmaktadır. Bu nedenle ishal varlığı aHÜS tanısını dışlamaz. HÜS olgularının ancak yüzde 5’i bu yaş grubunda yer
almaktadır (8). Bu nedenle ayırıcı tanıyı yapmak için ayrıntılı öykü alınmalı, kanlı ishal öyküsü sorgulanmalı, hastanın
yaşı ve aile öyküsü öğrenilmelidir. EHEC, Shigella dysenteriae veya invaziv pnömokok enfeksiyonu dışlandıktan sonra diğer TMA yapan nedenler araştırılmalıdır (Şekil 2). aHÜS
ayırıcı tanısında yer alan hastalıklardan birisi trombotik trombositopenik purpuradır (TTP). TTP ADAMTS13’ te (A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondin Tip
1 motif, member 13) ciddi eksiklik ile karakterizedir
(<%10). Bu durumun nedeni ya doğuştan fonksiyonel proteinin bulunmaması veya edinilmiş anti-ADAMTS13 antikorlarının bulunmasıdır. aHÜS tanısı konulmadan önce
mutlaka seviyesi kontrol edilmelidir (9). Olgumuzda da
EHEC, shigella ve pnömokok enfeksiyonu dışlandı ve
ADAMTS 13 seviyesi normal bulundu. Kan ve idrar organik asitlerinin normal bulunması ile metil malonik asidemi
İdame
>40 kg
900 mg/hafta x 4 doz
1200 mg/ 5. Haftada, 1200 mg iki hafta ara ile
10-20 kg
30-40 kg
20-30 kg
5-10 kg
28
300 mg/ 2. Haftada, 200 mg üç hafta ara ile
dışlandı. aHÜS olgularında ayırıcı tanı yapıldıktan sonraki
basamak ise kompleman yolağının araştırılmasıdır.
Kompleman
Alternan kompleman yolağı doğal immun sistemimizde aktif olarak rol oynamaktadır. Bu yolak özellikle C3 konvertaz ile kontrol edilmekte ve bu baskılama C5 konvertazın oluşumunu engellemektedir (Şekil 3). C5 konvertaz C5’
in yıkımı ve bir anafilatoksin olan C5a’ nın oluşumunu sağlar. HÜS olgularının %60-70 inde kompleman genlerinde
mutasyon veya anti-CFH antikoru vardır. Bu da endotel hücrelerinde ve trombositlerde kompleman atağına karşı korunmanın azalmasına ve TMA lezyonları gelişmesine neden olur.
aHÜS olgularında kompleman sisteminin değerlendirilmesinde ilk olarak C3, C4, CFH ve CFI değerlendirilmelidir.
C3 özellikle CFH, CFI, MCP, C3 ve CHB mutasyonlarında düşük saptanmaktadır. Düşük C3 ve normal C4 seviyesi, düşük kompleman faktör B seviyesi komplemanın alternatif yoldan aktive olduğunu gösterir. Düşük C3 seviyesi
aHÜS olgularının sadece %30-40’ında görülmektedir. Normal C3 ve C4 plazma seviyeleri aHÜS tanısını dışlamaz. Yine
düşük C3 seviyesi HÜS ün akut fazında görülebildiği
akılda tutulmalıdır (10). Kompleman Faktör H eksikliği olanların sadece %50’sinde CFH, CFI eksikliği olanların ise
%30’unda CFI düşük bulunmuştur. Normal CFH ve CFI seviyeleri ilişkili genlerde mutasyon olmadığını göstermez (5).
Olgumuzda hem C3 hem C4 düşük bulunmuştur, CFH ve
CFI ise normal düzeylerde saptandı. Bu da alternan yoldan
kompleman aktivasyonunu göstermektedir.
Anti-CFH Antikor Analizi
Atipik HÜS şüphesi olan tüm hastalarda anti-CFH antikor seviyesi PE veya PI öncesinde bakılmalıdır. Anti-CFH
antikor titresi akut fazda 1000-5000 arbitrary ünite (AU/ml)
seviyesine kadar ulaşabilmektedir. Eşik değer 100150AU/ml dir (5).
Genetik Analiz
Genetik analiz tüm hastalara yapılmalıdır. aHÜS olgularında bildirilenler CHF, MCP (CD46), CHI, trombomodulin, CHB, C3, CFHFR 1/3 ve CFH Ab genlerindeki mutasyonlardır. CFH ve trombomodulin mutasyonları daha erken hastalık ve yüksek mortalite ile ilişkilidir. MCP mutasyonları ise en iyi prognoz ile ilişkilidir. Ancak sonuçların elde
edilmesi uzun sürebilmektedir. Kombine mutasyonlar ise %36 olguda bildirilmiştir (6). En son olarak DGKE mutasyonu tanımlanmış olup özelikle iki yaş altındaki olgularda bu
mutasyon taranmalıdır. Yeni tanımlanan bu mutasyon ile
kompleman yolağı bağımsız aHÜS formlarının da olabileceği bildirilmiştir (11). Hastalığın düşük penetransı nedeni ile (sadece %50 olguda aynı kompleman mutasyonuna
sahip aile bireyinde hastalığın görülmesi), genetik tarama
kardeş/aile bireylerine önerilmemektedir.
Şekil 1. Olgunun kreatinin, LDH, trombosit ve hemoglobin seyiri
Tedavi
Kopleman Blokajı Öncesinde Tedavi
Avrupa pediatri HÜS çalışma kurulu 2009 rehberinde erken (hatta ilk 24 saat içinde) ve yoğun PE önermektedir. Ancak PE’ e bağlı olarak enfeksiyon, tromboz, kanama, şilotorax gibi komplikasyonlar sık olarak görülmektedir. Yine bazı
olgularda plazmaya karşı duyarlı hale gelinmesi tedaviyi engellemektedir. Ayrıca yoğun plazma terapisi yapılsa da
TMA devam etmekte , %60-67 olguda üç yıl içinde ölüm veya
son dönem böbrek yetmezliği görülebilmektedir (12).
Böbrek Nakli
Eculizumab öncesi dönemde post trasplant nüks %60 kadar olguda görülmekteydi. %43 ilk ay içinde %70 ilk yıl içinde aHÜS relapsı bildirilmiştir. En yüksek risk %80 oranı ile
CFH, C3 ve CFB mutasyonlarındadır. CFI mutasyonlarında ise %50 kadar olguda nüks görülmüştür. MCP mutasyonunda ise nüks riski %10 un altındadır. Post transplant PE/PI
tedavisinin faydası gösterilememiştir. Bu nedenle profilaktik PE/PI nakil öncesi başlanmalıdır. Nakil öncesi PE/PI başlanan olgularda ise nüksün daha az olduğu bildirilmiştir (13).
Şekil 2. Trombotik mikroanjiopatilerin etiyolojik sınıflandırılması
29
Terminal Kompleman Blokajı
Eculizumab ilk olarak paroksismal nokturnal hemoglobinüri hastalarında kullanılmaya başlanan anti-C5 antikoru olup
C5 in yıkılmasını, C5a ve C5b-9 kompleksinin oluşumunu
engeller. C5a proinflamauar bir sitokindir. C5b-9 ise kompleman aktivasyonunun pro-trombotik sonuçları ile ilişkilidir.
Eculizumab’ ın, plazma terapisine göre aHÜS tedavi ve nükslerin engellenmesinde daha etkin olduğu gösterilmiştir. Tablo 1’de doz şeması gösterilmiştir. Erken tanı ve tedavi ile prognozun daha iyi olduğu ve böbrek fonksiyonların daha iyi korunduğu bilinmektedir. Özellikle çocuk olgularda aferez ve
katetere bağlı risklerden kaçınmak için ilk basamak tedavi olarak önerilmektedir (14). Vakamızda plazma exchange uygulamasına rağmen devam eden TMA ve diyaliz ihtiyacı gerektiren böbrek yetmezliği vardı. Eculizumab tedavisi ile tekrar
transfüzyon ihtiyacı olmadı ve böbrek fonksiyonları korundu. Her hangi bir yan etki görülmedi.
Meningokoksemi
Yan etki profili olarak en önemlisi meningokokkal septisemidir. Eculizumab uygulanacak tüm hastalar aşılanmalıdır. Literatürde aşılamaya rağmen meningokoksemi görülen üç vaka bildirilmiştir. Ne antibiyotik profilaksisi ne de
aşı kesin koruma sağlamaz. Ayrıca solunum yolu enfeksiyonu, hipertansiyon ve gastrointestinal bozukluklardan da
bahsedilmektedir (1).
Anti-CFH Antikor Aracılı aHÜS Tedavisi
Anti CFH antikor aracılı aHÜS sık relaps ve kötü prognoz ile karakterizedir. Ölüm %9, relaps oranı %58, kronik böbrek yetersizliği %39 ve son dönem böbrek yetersizliği %27
oranında bildirilmiştir. Erken dönemde PE ve immunsupresan tedavi ile prognoz daha iyi olmaktadır. PE ile siklofosfamid/rituximab birlikte kullanıldığında antikor titrelerinin hızla
düştüğü gösterilmiştir. Yeterli deneyim olmamasına rağmen
eculizumab tedavisinin etkili olduğu düşünülmektedir. Özellikle tedaviye yanıtsız olgularda, beyin ve kalp gibi vital organ tutulumlarında kullanılması düşünülebilir (15).
Avrupa Pediatri Hüs Çalışma Grubunun Rehberi
Doğrultusunda Klinik Pratik Öneriler (5)
1- Eculizumab aHÜS tanısı alan tüm çocuklarda PE ve
komplikasyonlarından kaçınmak için ilk basamak tedavi olarak kullanılmalıdır. Kompleman mutasyon analizinin gösterilmesi zorunlu değildir. Literatürde geç başlanılan tedavinin son dönem böbrek yetmezliğine progresyon riskini artırdığı gösterilmiştir. Eğer mümkünse ilk 24-48 saat içinde
eculizumab tedavisi verilmelidir. Eculizumab hemen elde
edilemeyecekse PE (uygulanamıyorsa PI) uygulanmalıdır.
2- Her ne kadar kompleman mutasyonu olmayan hastalarda da etkinliği gösterilmiş olsa da genetik tarama uzun
dönem izlemde gerekmektedir. Anti-CFH antikor analizi mutlaka atak fazında yapılmalıdır çünkü varlığında ilave tedaviler gerekmektedir.
30
Şekil 3. Alternan kopleman yolağı (9)
3- Atipik HÜS olan kimi çocuklar tüm aHÜS triadını kapsamamış olabilir. %15 olguda trombositopeni olmayabilir,
%6 olguda anemi olmayabilir ve %17 kadar olguda böbrek
fonksiyonları korunmuş olabilir. Nadiren ciddi proteinüri ve
anemi, trombositopeni olmadan ilk bulgu olabilir. Veya hematolojik etkilenme olmadan ciddi hipertansiyon ile hastalar başvurabilir. Bu tarz olgularda böbrek biyopsisi TMA lezyonlarının gösterilmesinde etkili olmaktadır. Bazen HUS,
TTP, cblC eksikliğine bağlı HÜS ve aHÜS ayırımı zor olmakta ve karar klinisyene kalmaktadır. Hızlıca testlerin tamamlanması en iyi tedavi seçeneğinin belirlenmesi açısından önem taşımaktadır.
4- aHÜS tanısı aldıktan sonra PE veya PI alan hastada
akut safhada en kısa sürede eculizumab tedavisi önerilmektedir. Bu duruma istisna anti-CFH antikorlarıdır.
5- PE/PI tedavisine direnç söyle tanımlanmıştır: 5 doz
günlük PE/PI a rağmen trombositopenide yukarıya doğru bir
ivme görülmemesi (<150x109) veya LDH’da aşağı doğru
ivme görülmemesi (LDH normal limitlerin üstünde seyretmesi) veya serum kreatininde belirgin düşme olmaması
(>%25 azalma). Bu durumda mutlaka eculizumab tedavisine geçiş önerilmektedir.
6- Ancak uzun süredir PE/PI alan tam remisyon varsa ve
böbrek fonksiyonları korunmuşsa (aGFR>90ml/min/ 1.73m2,
proteinüri yok, hematüri yok, çoklu ilaç kullanımını gerektirecek hipertansiyon yok) ve kateter ilişkili komplikasyonlar yoksa tedavi değişikliği gerekli değildir. Aksi durumda
mutlaka tedavi değişikliği yapılmalıdır. Yine TMA’nın
böbrek dışı bulguları (nörolojik, kardiayak, vasküler vb.) varlığında tedavi değişikliği düşünülmelidir.
7- Eculizumab tedavisinin böbrek dışı bulguların düzeltilmesinde etkinliği tartışmalıdır. Ancak literatürde distal iskemi ve intestinal perforasyon ile giden cilt nekrozunda etkili olduğu gösterilmiştir. Eculizumab’ ın merkezi sinir sistemi tutulumunda etkili olduğu dokuz olgu sunumunda gösterilmiştir. Yine eculizumab miyokard tutulumu olan dört hastada etkili bulunmuştur.
8- Eculizumab tedavisinin diyaliz tedavisi gören hastalarda etkinliği net değildir. Kimi olgu sunumlarında faydası bildirilmiş, kiminde ise yanıt görülmemişdir. Eculizumab tedavisi diyalizin ilk 3-4 ayında uygulanmalı ve eğer ilk 3-6 ayda
yanıt alınamıyorsa tedavi kesilmelidir. Üç ayı aşan bir sürede diyaliz olan hastalarda böbrek biyopsisi faydalı olabilir.
9- Uzun dönemli diyaliz alan hastada potansiyel kardiyak, serebral veya mikrovasküler komplikasyonları engellemek için uygulanması ile ilgili yeterli kanıt yoktur. Bu konuda çalışmalar yapılmalı, uzun dönemde büyük arter tutulumu, serebro-kardiyovasküler komplikasyon varlığı gösterilmelidir.
10- Şu andaki tedavi protokolü eculizumab kullanımında hem relapsları önlemek hem de TMA reaktivasyonunu
engellemek için daimi olarak düşünülmüştür. Bu nedenle doz
aralarını uzatmak sadece doz azaltımına ya da aranın uzatılmasına rağmen CH50 aktivitesi<%10 olan hastalarda önerilmektedir.
11- Doz aralığının uzatılması konusunda net bir karar yoktur. Ancak sadece tek doz alan üç olgunun hepsinde relaps
olması nedeni ile tek doz uygulaması önerilmemektedir. Özellikle kompleman H mutasyonlarında CFI ve MCP ye göre
relaps oranları daha yüksektir. CFH mutasyonu olan olgularda ilaç kesimi düşünülecekse çok dikkatli yapılmalıdır.
Yine MCP mutasyonu daha ılımlı seyrettiği için sadece ataklarda tedavi verilmesi düşünülebilinir. Özellikle ilaç kesimi içim 3-5 yaştan büyük olmasına, ilk başvuruda hayatı tehdit eden nörolojik bulgu ya da myokardiyak yetmezlik olmamasına ve böbrek fonksiyonun izlemde etkilenmiş olmamasına dikkat edilmelidir.
Takip
Uzun dönem izlemde eculizumab düzeyi, CH50, hemoglobin, trombosit, LDH ve proteinüri takibi önerilmektedir. Etkin düzey >100µg/ml olarak belirtilmektedir (1). Kompleman
blokajı eculizumab uygulandıktan sonraki ilk bir saat içinde
gerçekleşmektedir. Düzey belirlenmesi ise yedinci günde ve
ikinci doz öncesi yapılmalıdır. Şu anda izlemde en çok kullanılan CH50 düzeyidir. CH50 seviyesinin <%10 olması yeterli baskılanmanın olduğunu göstermektedir. Eğer kompleman blokajının yeterli düzeyde olmadığı gösterildi ise nedeni araştırılmalıdır. Bu ya daha yüksek doz için çocuğun kilosu sınır değerin hafif altında ise olmakta ya da masif proteinüriye bağlı olabilmektedir. Bazen de genetik olarak C5
polimorfizmine bağlı olabilmektedir. Uzun dönem izlemde
kontrol önerilmemektedir. Ancak enfeksiyon, aşılama, elektif cerrahi, böbrek nakli, gebelik ya da postpartum dönemde
kontrol önerilmektedir. Yine eculizumab tedavisine karşı direnç varsa örneğin relaps, trombosit sayısında anomaliler, LDH
ve/veya haptoglobulin seviyesinde yeni bir kötüleşme, proteinüride ilerleyici artış varsa ya da böbrek biyopsisinde TMA
bulguları varsa kontrol yapılmalıdır (5).
Kombine Karaciğer-Böbrek Nakli
Karaciğer nakli veya birlikte KC-böbrek nâkili ciddi
aHÜS ve kompleman faktör mutasyonu olan hastalarda tek
tedavi şansıdır. Eculizumab eğer ülke şartları nedeni ile uygulanamıyorsa riskler iyice düşünülerek ve riskler konusunda aile bilgilendirilerek ve her hasta ayrı ayrı olarak değerlendirilerek karar verilmelidir.
Kaynaklar
1- Cullinan N, Gorman KM, Riordan M, Waldrom M, Goodship TH,
Awan A. Case Report: Benefits and Challanges of Long-term eculizumab in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Pediatrics 2015;
135: 1506-9
2- Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaimé F et al Dragon-Durey MA, Ngo S. Genetics and outcome of atypical hemolytic
uremic syndrome: a nationwide French series comparing children
and adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8: 554-562.
3- Baskın E, Gulleroglu K, Kantar A, Bayrakcı U, Ozkaya O. Success
of eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2015; 30: 783-9.
4- Rodriguez de Cordoba S, Hidalgo MS, Pinto S, Tortajada A. Genetics of atypical hemolytic uremic sundrome (aHUS). Semin Thromb
Hemost 2014; 40: 422-30.
5- Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N et al Bitzan M, Bjerre A. An
international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2015: Apr 11.
6- Noris M, Caprioli J, Bresin E et al Mossali C, Pianetti G, Gamba
S. Relative role pf genetic complement abnormalitied in sporadic and
familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc
Nephrol 2010; 5: 1844-59.
7- Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C et al. Terminal complement inhibitor Eculizumab in atypical
hemolytic-uremic syndrome.N Engl J Med 2013; 368: 2169-81.
8- Christman M, Hansen M, Bergmann C, Schwabe D, Brand J, Schneider W. Eculizumab as first line therapy for atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatrics 2014; 133: 1759-63.
9- Nester CM, Thomas CP. Atypical hemolytic uremic syndrome: what
is it, how is it diagnosed and how is it treated. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program 2012; 2012: 617-25.
10- Kavanagh D, Goodship TH, Richards A. Atypical Hemolytic Uremic
Syndrome. Semin Nephrol 2013; 33: 508-30.
11- Lemaire M, Fremeaux-Bacchi V, Schaefer F et al Choi M. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome.
Nat Genet 2013;45 (5): 531-6.
12- Ariceta G, Besbas N, Johnson S et al Karpman D, Landau D, Licht C.
Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative
hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009; 24: 687-96.
13- Le Quintrec M, Zuber J, Moulin B et al Kamar N, Jablonski M, Lionet A. Complement genes strongly predict recurrence and graft outcome in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and
uremic syndrome. Am J Transplant 2013; 13: 663-75.
14- Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT et al Loirat C, Fremeaux-Bacchi V; French Study group for aHUS/C3G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulonephritis. Nat
Rev Nephrol 2012; 8: 643-57.
15- Khandelwal P, Gupta A, Sinha A et al Saini S, Hari P, Dragon Durey MA. Effect of plasma exchange and immunosuppresive medications on antibody titers and outcome in anti-complement factor H antibody-associated hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol
2015; 30: 451-7.
31
Olgu Sunumu - Case Report
İlaç Zehirlenmesi Nedeniyle Acil Servise Başvuran
Hastada Wolff-Parkinson-White Sendromu: Tanıda
Elektrokardiyografinin Önemi
Wolff-Parkinson-White Syndrome in A Patient Admitted to Emergency
Department Because of Drug Intoxication: The Importance of
Electrocardiography in Diagnosis: Case Report
Dr. Makbule ERCAN1, Dr. Gökmen AKGÜN2
1
Alaca Devlet Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Çorum
2
Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve
Araştırma Hastanesi, Çocuk Kardiyoloji Kliniği, İstanbul
Anahtar Kelimeler:
Wolff-Parkinson-White sendromu, elektrokardiyografi, preeksitasyon, ilaç toksisitesi
Özet
Wolff-Parkinson-White Sendromu (WPW), atriyumlar
ve ventrikülleri birleştiren aksesuar yolun varlığı ile karakterize, elektrokardiyografi (EKG)’de kısa PR aralığı ve delta dalgasının görüldüğü, paroksismal supraventriküler taşikardilere neden olabilecek, sıklıkla asemptomatik olmasına rağmen seyrek olarak ani ölüme yol açabilecek bir patolojidir. Burada acil servise ilaç zehirlenmesi ile getirilen,
ilaç yan etkileri açısından çekilen EKG’sinde WPW sendromu bulguları olan 2 yaşında erkek hasta sunulmuştur.
Asemptomatik WPW sendromlu hastaların tanısında
EKG’nin önemi vurgulanmak istenmiştir.
Abstract
Wolff-Parkinson-White Syndrome (WPW) is a disorder characterized by presence of an accessory connection between the
atrium and ventricle which predisposes patients to paroxysmal
supraventricular tachycardia and rarely to sudden cardiac death although patients with WPW syndrome are often asymptomatic. WPW syndrome has electrocardiography ( ECG ) findings of short PR interval with delta wave. Here we report a
2-year-old boy who was admitted to our emergency department
because of drug intoxication and diagnosed with WPW
syndrome due to findings of ECG taken to see side effects of
32
Tel/phone: +90 544 726 3658
Makbule ERCAN, Alaca Devlet Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve
Hastalıkları Kliniği, Çorum
Keywords:
Wolff-Parkinson-White syndrome, electrocardiography,
preexcitation, drug toxicity
drugs. We emphasize the importance of ECG in the diagnosis of asymptomatic patients with WPW syndrome.
Giriş
Wolff-Parkinson-White Sendromu (WPW), ilk kez
1930’da keşfedilen, kısa PR ilişkili delta dalgası ile karakterize, atrium ve ventriküller arasındaki aksesuar yoldan kaynaklanan bir patolojidir (1). Aksesuar yol olan hastalar en
sık çarpıntı yakınması ile başvururlar. Ancak hastalarda farklı klinik prezentasyonlar da olabilir. Asemptomatik bir hastada herhangi bir sebeple çekilen elektrokardiyografide
(EKG) tesadüfen WPW sendromu tespit edilebildiği gibi nadiren ani kardiyak ölümle de başvurabilir (2). Bu ani ölümün, atriyal flutter veya fibrilasyonun aksesuar yoldan anterograd hızlı iletimi ile ventriküler taşikardi ve fibrilasyona dönüşmesi ile oluştuğu düşünülmektedir (3,4). Bu yüzden asemptomatik hastaların erken saptanması, risk faktörlerinin tetkik edilip yakın takip edilmesi oldukça önemlidir.
Hastamız, EKG’nin WPW sendromu tanısındaki önemini
vurgulamak için sunulmuştur.
Olgu Sunumu
Pinaverium bromid ve rabeprazol sodyum içeren iki
ayrı ilaçtan ikişer adet içen iki yaşındaki erkek olgu acil
Tartışma
Şekil 1. EKG’de kısa PR aralığı ve delta dalgaları
servisimize getirildi. Fizik muayenesinde vücut ağırlığı
10.5kg (3-10.p), boy:82cm (3-10.p) idi. Akciğer dinleme
bulguları doğaldı. Kalp tepe atımı 110/dk, ritmik idi, ek
ses ve üfürüm duyulmadı. Üst koldan arteriyel tansiyon
90/50 mmHg saptandı. Diğer sistem muayeneleri normal
olarak değerlendirildi. Öz ve soy geçmişinde özellik olmayan hastanın, sağlıklı çocuk takibi düzenli yapılmıştı.
Hasta için zehir danışma arandı. Hastanın midesi yıkanarak hastaya aktif kömür verilmesi, pinaverium bromidin
antikolinerjik etkisinin olduğu, bu yüzden taşikardi, ritim
bozukluğu, hipertansiyon, sersemlik, bulantı, kusma ve delirium açısından hastanın klinik takibi önerildi. Acil serviste midesi yıkanıp aktif kömür verilen hasta takip
amaçlı çocuk sağlığı ve hastalıkları servisine yatırıldı. Laboratuar tetkiklerinde özellik saptanmadı. Rutin idrar, kan
şekeri, serum elektrolitleri, karaciğer ve böbrek fonksiyon
testleri normal bulundu. İlaç yan etkilerinin izlemi açısından EKG’si çekildi. EKG’sinde (Şekil 1), kısa PR mesafesi (<0.12sn) ve QRS kompleksinden hemen önce delta
dalgası saptanan hastada WPW olabileceği düşünüldü.
EKG’lerinde aynı bulgular devam eden hasta yatışının 4872. saatinde yaşamsal bulgularının stabil olması, ek şikayetinin olmaması nedeniyle taburcu edilerek çocuk kardiyoloji ünitesi olan bir merkeze sevk edildi. Telekardiyografisi normal olarak değerlendirildi, ekokardiyografisinde (EKO) parsiyel atriyo-ventriküler septal defekt
(AVSD) , subaortik ventriküler septal defekt (VSD) ve küçük sekundum atrial septal defekt (ASD) saptandı. WPW
sendromu tanısıyla izlenen hastanın transözofageal elektrofizyolojik çalışmasında (TEEPS) aksesuar yolun anterograde efektif refrakter periyodu ( AERP) 300 msn saptandı ve taşikardi indüklenemedi. Hastaya takılan 24 saatlik Holter monitorizasyonunda ektopik atım, taşikardi
ya da blok saptanmadı. Asemptomatik olan, TEEPS sırasında taşikardisi uyarılamayan ve AERP değeri >250 msn
olan hasta ilaçsız olarak takibe alındı.
Wolff-Parkinson-White Sendromu EKG bulgusu, toplumun % 0.15-0.25’inde görülmekte ve bunların üçte birinde on yıllık izlem süresinde aritmi saptanmaktadır (5,6-8).
Bu sendromda patoloji atrium ve ventriküller arasındaki aksesuar yoldan kaynaklanmaktadır ve paroksismal supraventriküler taşikardi (SVT), ventriküler fibrilasyon (VF), atrial fibrilasyon (AF) ve atrial flutter gibi aritmiler görülebilir. Tipik EKG bulgusu, kısa PR mesafesi ve ventriküllerin
erken uyarıldığını gösteren delta dalgasıdır. Geniş QRS kompleksi de görülebilmektedir (9).
WPW sendromunda hastalarda göğüs ağrısı, karın ağrısı ya da çarpıntı şikayeti olabilir. Bu sendromda en korkulan semptom bayılma ve ani kardiyak ölümdür. Yaşam boyu
ani kardiyak ölüm insidansının %3-4 arasında olduğu bildirilmiştir (5,10). Özellikle çocuk yaş grubunda VF ve ani
ölüm, WPW sendromun ilk ortaya çıkış bulgusu olabilir
(3,4,11). Ani ölüm için tanımlanmış risk faktörleri; kendiliğinden ya da uyarılmış AF sırasında pre-eksite RR aralığının <250 msn olması, semptomatik taşikardi öyküsü ve
birden çok aksesuar yol varlığı ve ailesel WPW sendromu
öyküsünün olmasıdır (12). Asemptomatik olan olgumuz ilaç
zehirlenmesi nedeniyle takip edilirken içilen ilaçların yan
etkilerinin izlemi açısından çekilen EKG’de WPW bulgularının saptanması nedeniyle tesadüfi olarak tanı aldı. Ailede WPW sendromu öyküsü yoktu.
WPW sendromu çoğu zaman yapısal kardiyak patolojisi olmayan hastalarda görülse de, Ebstein anomalisi, hipertrofik kardiyomiyopati, doğuştan düzeltilmiş büyük arter transpozisyonu, atriyal ve ventriküler septal defekt, koroner sinüs divertikülüne de eşlik edebilir (13,14). Hastamızın EKO'sunda parsiyel AVSD, subaortik VSD ve küçük
sekundum ASD saptanmıştır.
Santinelli ve ark. (15) 184 WPW sendromlu asemptomatik çocuk hastayı ortalama 57 ay izledikleri çalışmalarında,
izlemde 51 hastada aritmi geliştiğini ve aritmi gelişen 51 hastanın 19’unda yaşamı tehdit eden ve potansiyel yüksek ventriküler hıza neden olan AF görüldüğünü bildirmiştir. Bu çalışmada hayatı tehdit eden yüksek ventrikül hızlı aritmi saptanan çocuklardan bazılarında belirgin semptom olmaması şaşırtıcı bulunmuştur. Ayrıca yüksek ventrikül hızlı AF saptanan 19 hastanın üçünde kardiyak resüsitasyon gerektiren
VF görülmüştür. Silka ve ark. (16) tarafından yapılan çalışmada ani kardiyak arest geçirmiş ve resüsite edilmiş çocuk
hastaların %20’sinde WPW sendromu olduğu saptanmıştır.
Papponeve ark. (10,17,18) çalışmalarında, daha önceden
asemptomatik olan 10 hastada izlemde VF gelişmiş, bu hastalardan sekizi resüsite edilmiş, fakat resüsite edilen bu hastalardan ikisi kaybedilmiştir (10,17,18). Bu çalışmalar, çocukluk çağında saptanan asemptomatik WPW’nin prognozunun düşünüldüğü kadar iyi huylu olmadığını düşündürmektedir. Bu yüzden asemptomatik WPW sendromlu hastaların erken tanınması ve elektrofizyolojik olarak değerlenwww.kliniktipdergisi.com
33
dirilerek risk faktörleri yönünden araştırıp ona göre tedavi
edilmesi, olası ani ölümlerin önlenmesi açısından çok
önemlidir.
Kaynaklar
1. Wolff L, Parkinson J, White PD. Bundle branch block with short PR
interval in healthy young people prone to paroxysmal tachycardia.
Ann Noninvasive Electro Cardiol. 2006; 11: 340-53.
2. Boersma L, Garcia-Moran E, Mont L, Brugada J. Accessory pathway localization by QRS polarity in children with Wolff-ParkinsonWhite syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol 2002; 13: 1222-6.
3. Klein GJ, Bashore TM, Sellers TD, et al. Ventricular fibrillation in the
Wolff-Parkinson-White syndrome. N Engl J Med 1979; 301: 1080-5.
4. Montoya PT, Brugada P, Smeets J, et al. Ventricular fibrillation in the
Wolff-Parkinson-White syndrome. Eur Heart J 1991; 12: 144-50.
5. Munger TM, Packer DL, Hammill SC, et al. A population study of
the natural history of Wolff-Parkinson-White syndrome in OlmstedCounty, Minnesota, 1953-1989. Circulation 1993; 87: 866-73.
6. Smith RF. The Wolff-Parkinson-White syndrome as an aviation risk.
Circulation 1964; 29: 672-9.
7. Chung KY, Walsh TJ, Massie E. Wolff-Parkinson-White syndrome..
Am Heart J 1965; 69: 116-33.
8. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The natural history of electrocardiographic preexcitation in men. The Manitoba Follow-up Study. Ann Intern Med 1992; 116: 456-60.
9. Mark DG, Brady WJ, Pines JM. Pre-excitation syndrome, diagnostic consideration in the ED. Am J Emerg Med. 2009; 27: 878–88.
10. Papone C, Manguso F, Santinelli R, et al.Radiofrequency ablation
34
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
in children with asymptomatic Wolff-Parkinson-White syndrome. N
Engl J Med 2004; 351: 1197-205.
Timmermans C, Smeets JL, Rodriguez LM, et al. Aborted sudden death in the Wolff-Parkinson-White syndrome. Am J Cardiol 1995; 76:
492-4.
Sethi KK, Dhall A, Chadha DS, et al. WPW and Preexcitation Syndromes. Supplement of JAPI 2007; vol 55.
Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW, Schor NF, Behrman RE.
Cardiac Arrhytmias. In: Kliegman RM, Stanton BF, St. Geme JW,
Schor NF, Behrman RE, eds. Nelson Textbook of Pediatrics. 19th ed.
Philadelphia: Elsevier Saunders;2011. p.1613-14.
Deal BJ, Keane JF, Gillette PC, Garson A Jr. Wolff- Parkinson- White syndrome and supraventricular tachycardia during infancy: management and follow-up. J Am Coll Cardiol 1985;5:130-5.
Santinelli V, Radinovic A, Manguso F, et al. The natural history of
asymptomatic ventricular preexcitation a long-term prospective follow-up study of 184 asymptomatic children. J Am Coll Cardiol 2009;
53: 275-80.
Silka MJ, Kron J, Walance CG, Cutler JE, McAnulty JH. Assessment
and follow-up of pediatric survivors of sudden cardiac death. Circulation 1990; 82: 341-9.
Pappone C, Santinelli V, Manguso F, et al. A randomized study of
prophylactic catheter ablation in asymptomatic patients with the WolffParkinson-White syndrome. N Engl J Med 2003; 349: 1803-11.
Pappone C, Santinelli V, Rosanio S, et al. Usefulness of invasive electrophysiologic testing to stratify the risk of arrhythmic events in asymptomatic patients with Wolff-Parkinson-White pattern: results from
a large prospective long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol
2003; 41: 239-44.
Özgün Araştırma - Original Article
Demir Eksikliği Anemisi Olan 1-3 Yaş Arası
Çocuklarda Konuşmanın Denver II Gelişimsel
Tarama Testi ile Değerlendirilmesi
Assesment of speech development by Denver II Developmental
Screening Test in children aged 1-3 years with iron deficiency anemia
Soner SAZAK1, Sinan Mahir KAYIRAN2, Savaş YÜCE1,
Yahya PAKSOY1, Özgül YİĞİT1,Meltem EROL3,
Nedim SAMANCI1
1
Vakıf Gureba Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Kliniği,
2
Amerikan Hastanesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Bölümü,
3
SB Bağcılar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Kliniği,
Tel/phone: +90 212 221 7777
Correspondence:
Soner SAZAK, Okmeydanı Eğitim Araştırma Hastanesi
Çocuk Kliniği, İstanbul
Anahtar Kelimeler:
Anemi, çocuk, Denver gelişimsel tarama testi,
dil, konuşma
Keywords:
Anemia, children, Denver developmental screening test,
language, speech
Özet
Amaç: Bu çalışmada 1-3 yaş arası çocuklarda demir eksikliği anemisinin konuşma üzerine etkileri Denver Gelişimsel Tarama Testi II aracılığıyla değerlendirilmesi amaçlanmıştır.
Yöntemler: Demir eksikliği anemisi dışında tanımlanmış herhangi bir sağlık sorunu olmayan, 1-3 yaş arası 46 çocuk ile sağlıklı, anemisi olmayan 36 çocuk olmak üzere toplam 82 çocuk çalışmaya alındı. Çalışmaya katılan çocuklara Denver Gelişimsel Tarama Testi II formunda yer alan dil
bölümü maddeleri, aynı pedagog tarafından randomize olarak uygulandı.
Bulgular: Çalışmamızda Denver Gelişimsel Tarama Testi II dil gelişimi sonuçlarının yaş, cinsiyet, hemoglobin, hematokrit, demir düzeyi, total demir bağlama kapasitesi, ferritin düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki bulunmadı. Olgu
sayılarındaki düzensiz dağılım nedeniyle (Denver II tarama
testinden elde edilen grupların), istatistiksel analiz; şüpheli grup ile anormal grubu tek bir grup olarak değerlendirilerek yapıldı ve normal grup ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç bulunmadı (p= 0.978).
Sonuç: Çalışmamızda demir eksikliğinin konuşma becerisi üzerine etkisini tespit edemedik.
Abstract
Objective: In this study we aimed to assess the speech
development by Denver II Developmental Screening Test
in children aged 1-3 years with iron deficiency anemia.
Methods: A total of 82 children aged 1-3 years old (46
with iron deficiency anemia, 36 without anemia) were tested randomly by the same pedagogue, using the language
section part of Denver II Developmental Screening Test.
Results: The children were evaluated in terms of age,
sex, hemoglobin, hematocrit, serum iron, total iron binding
capacity and ferritin and Denver II Developmental Screening Test and could not find any significant relationship in
between. For the statistical convenience, suspected and abnormal group was gathered together and compared with the
normal group. No statistical difference was found (p= 0.978).
Conclusion: In this study, we could not find the effect
of iron deficiency anemia on the speech development.
Giriş
Hemoglobinin yapısında ve yaşamsal önemi olan hücresel indirgenme reaksiyonlarında görev alan demir, aynı zamanda kritik enzimlerin yapısında bulunan esansiyel bir elementtir (1,2). Demir; oksijen taşınması, adenozintrifosfat
35
(ATP) üretimi, deoksiribonukleik asit (DNA) sentezi, mitokondriyal fonksiyonlar gibi önemli vücut işlevlerinin çoğunda kullanılmaktadır (3,4). Myelinizasyon, nörotransmitter ve serotonin sentezi (tirozin hidroksilaz) gibi özgül beyin işlevleri için de gereklidir (5-7). Demir eksikliği (DE),
vücuttaki demir miktarının normalden az olması durumudur. Henüz anemi gelişmemiştir ancak depo demiri tükenmiş, ek olarak serum demiri azalmış ve serum demir bağlama kapasitesi artmıştır. Demir eksikliği anemisi (DEA) ise;
demir eksikliğinin son aşamasıdır. Hemoglobin ve hematokrit konsantrasyonları düşmüştür. Çocuklarda tedavi edilmediğinde veya geç tedavi edildiğinde zeka seviyelerinde
kalıcı düşmeye neden olmaktadır (8-10). DE’nin, DEA’dan
daha sık olduğu bilinmektedir. Gelişmiş ülkelerde DEA insidansı çok azalmış, ancak DE halen sorun olarak devam etmektedir. DE de DEA gibi çocukların gelişiminde geriliğe
yol açabileceği için, önemli bir halk sağlığı sorunu olarak
görülmektedir. Gelişim sorunu belirgin olmadığında rutin
fizik ve nörolojik muayene ile tanı koymak güçtür. Normalden sapmaların erken saptanması, altta yatan risk faktörlerinin tanınması ve tedavi programına alınması oldukça önemlidir. Çocuğun gelişim düzeyini belirlemek amacıyla geliştirilmiş birçok gelişim ve zeka testleri mevcuttur; Bayley Bebekler İçin Gelişim Envanteri, Wechsler Çocuklar İçin Zeka
Ölçeği (WISC-R), Stanford Binet Zeka Testi, Denver Gelişimsel Tarama Testi (DGTT II ) gibi (11).
Süt çocuklarının ve okul öncesi çocuklarının gelişimini değerlendirmede uygulaması ve yorumlaması kolay, doğru ve güvenilir bir yöntem olarak geliştirilen DGTT II (Denver Gelişimsel Tarama Testi II) kullanılmaktadır. Bu çalışmamızda 1-3 yaşları arasındaki çocuklarda DEA’nın konuşma üzerine etkilerini DGTT II aracılığıyla değerlendirmeyi amaçladık.
tik olarak çalışıldı. Serum demiri ve TDBK; 8-12 saatlik açlığı takiben kuru tüpe alınan kan örneklerinin Dade Behring
kiti kullanılarak Behring Dimension Rx C Max cihazında
otomatik olarak bikromatik end point yöntemi ile ölçüldü.
Ferritin; hasta serumlarında IMMULITE 2000 cihazında kemiluminesans immunometrik yöntemle ölçüldü.
Çalışmaya katılan çocuklara DGTT II formunda yeralan dil bölümü maddeleri, aynı pedagog tarafından randomize olarak uygulandı. İlk olarak test maddeleri uygulandı ve Geçer (G), Kalır (K), Olanak Dışı (OD), R (Reddetme) puanları verildi. G (geçer) çocuk uygulanan maddeyi
başarıyla yapmış, O.D. (olanak dışı) çocuğun o maddeyi yapma şansı yok, R (reddetme) çocuk maddeyi yapmayı reddetmiş olarak kabul edildi. Sadece “A” yazılı maddelerde
anne-babanın ifadeleri yeterli olarak kabul edildi. Bu şekilde puanlama yaparak yaş çizgisinin tümüyle sağına düşen
maddeyi geçtiğinde o maddedeki gelişim ileri kabul edildi. Yaş çizgisinin tümüyle solunda kalan en az bir maddeden kaldığında veya reddettiğinde gecikme, çocuk yaş çizgisinin %75 ve %90 arasına veya bunların üzerine düştüğü maddelerden kaldığında da reddettiğinde uyarı puanı verildi. Bu tanımlamalar sonucunda testi normal gelişim
(gecikme yok ve en fazla bir uyarı var), anormal gelişim (iki
veya daha fazla gecikme var) ve şüpheli gelişim (bir gecikme, 1 gecikme ve/veya daha fazla uyarı var) sonuçlarından
birine vararak sonuçlandırıldı.
Tüm istatistiksel değerlendirmeler SPSS (Statistical
Package for Social Sciences) for Windows version 15 ile analiz edildi. İstatistiksel verilerin karşılatırılmasında Ki-kare
testi, normal dağılan niceliksel verilerin karşılaştırılmasında Student T testi, normal dağılmayan niceliksel verilerin
karşılaştırılmasında Mann-Whitney-U testi kullanıldı.
p<0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.
Çocuk sağlığı ve hastalıkları polikliniğine başvuran
DEA’ sı dışında tanımlanmış herhangi bir sağlık sorunu olmayan, 1-3 yaş arası 46 çocuk ile sağlıklı, anemisi olmayan
36 çocuk, olmak üzere toplam 82 çocuk çalışmaya alındı. Tüm
ailelerin yazılı onayı alındı. Çocukların ayrıntılı beslenme,
prenatal, natal ve postnatal öyküleri alındı. Ayrıntılı nörolojik muayene de içeren tüm fizik muayeneleri yapıldı. Asfiksi, hipoksik iskemik ensefalopati, prematürite, yenidoğan sarılığı, intrauterin büyüme geriliği, konjenital hipotiroidi ve
metabolik hastalık öyküsü olanlar çalışma dışında tutuldu.
Olgulardan tam kan sayımı, serum demiri, serum total demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve ferritin çalışıldı. Hemoglobin (Hb) değeri 11 gr/dL nin altında, ferritin değeri 12 mikrogram/L nin altında, MCV (Mean Corpuscular Volume) 70
fl’nin altında olanlar anemi grubuna dahil edildi. Kontrol grubuna tam kan sayımında anemi saptanmamış çocuklar alındı.
Tam kan sayımı K3 EDTA’ lı tüpe 2 cc kan alınarak 90
dakika içerisinde Beckman Coulter Gen-S cihazında otoma-
Çalışmamız 46’sı DEA’ lı hasta grubu ve 36’sı kontrol
hasta grubu olmak üzere toplam 82 çocukta yapıldı. Bu çocukların 45 (%54,9)’ i erkek, 37 (%45,1)’ si kız idi. Olgular, 1-3 yaş arasında olup 12-20 aylık 29 (%35,4), 20-28 aylık 22 (%26,8), 28-36 aylık 31 (%37,8) çocuk vardı. Her iki
gruptaki tüm çocukların yaş ortalaması 24,51 ± 0,86 ay idi.
Anemisi olan grubunun ortalama Hb: 9,86 g/dl (n:12 g/dl)
ve hematokrit (Hct): %29,9 (n:%36), demir düzeyi: 27,56
± 8,57 µg/dl (n: 22-136 µg/dl) , TDBK: 374,21 ± 26,35 µg/dl
(n:48-79 µg/dl), ferritin: 11,06 ± 0,79 µg/L (6-24 µg/dl) olarak bulundu.
Çalışma grubunda yer alan 82 çocuğun DGTT II dil gelişimi değerlendirilmesi sonuçlarına bakıldığında 73 (%89)
çocuk normal, 5 (%6,1) anormal, 4 (%4,9) şüpheli olarak
değerlendirildi. Anemisi olmayan gruptaki dört çocuğun
DGTT II sonuçları şüpheli olarak bulundu (Tablo 1).
Çocukların Hb düzeyleri ile cinsiyetleri arasında anlamlı
ilişki saptandı. (p= 0,012). Kız çocuklarında Hb ortalaması-
Gereç ve Yöntemler
36
Bulgular
nın erkek çocuklarından yüksek olması ilgi çekici idi. Diğer
anemi parametreleri demir (p= 0,488), TDBK (p= 0,389) ve
ferritin (p= 0,356) ile cinsiyet arasında ilişki yoktu. Yaş ile çocukların Hb, Htc, demir (p= 0,456), TDBK (p= 0,334) ve ferritin (p= 0,255) düzeyleri arasında anlamlı bir ilişki yoktu.
Çalışmamızda DGTT II dil gelişimi sonuçlarının yaş (p=
0,737), cinsiyet (p= 0,257) Hb (p= 0,854), Htc (p= 0,681),
demir düzeyi (p= 0,381), TDBK (p= 0,481), ferritin düzeyleri (p= 0,169) arasındaki ilişki incelendiğinde anlamlı bir
ilişki bulunmadı. Olgu sayılarındaki düzensiz dağılım nedeniyle (Denver II tarama testinden elde edilen grupların),
istatistiksel analiz şüpheli grup ile anormal grubu tek bir grup
olarak değerlendirilerek yapıldı, normal grup ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir sonuç bulunmadı (p= 0.978) (Tablo 1).
Tartışma
DGTT ilk kez 1967 yılında Frankenburg ve Dodds tarafından yayınlanmış olup 1990 yılında yeniden düzenlenerek Denver II oluşturulmuştur (12, 13). Ülkeler arasındaki
sosyokültürel farlılıklar değerlendirme yanlışlıklarına yol açabilmektedir. Testin Türk çocuklarına uyarlanması ilk kez Yalaz ve Epir tarafından yapılmıştır (14) ve daha sonra 1995
yılında Yalaz ve Anlar’ ın Ankara standardizasyonu ve eğitim programı yeniden ülke çapında kullanıma girmiştir (15).
Test gelişimsel tarama amacıyla çocuğun yaşıtı olan diğer
çocuklarla karşılaştırılmasında ve sağlıklı görünümdeki çocukta olası gelişimsel sorunları saptamak için kullanılmalıdır. Bu test zeka testi değildir ve daha ilerideki gelişmeyi
tahminde kullanılmaz (16).
DGTT II, kişisel-sosyal, ince-motor, dil ve kaba-motor olmak üzere dört bölümden ve alt maddelerinden oluşmaktadır.
DEA en sık 6-24 aylar arasındaki çocuklarda görülür. Bu
dönem hızlı beyin gelişimi ile birlikte bilişsel ve motor gelişimlerin olduğu dönemdir. DE; çocuklarda bilişsel, duygu durum, motor ve davranış testlerini olumsuz etkilemektedir (17, 18). Erken beyin gelişiminde çok önemli ve başlıca baskılayıcı nörotransmitter olan gamma amino bütirik
asit (GABA) transmisyonu da DE’den etkilenmektedir
(19). Demir eksikliği hücre dışı dopamin ve norepinefrinde artışa, dopamin1/dopamin2 reseptörlerinde ve tüm monoamin taşıyıcılarında azalmaya neden olmaktadır (3,19).
Myelinizasyondaki gecikme veya D2 dopamin reseptörlerindeki değişiklik motor gecikmeyi de açıklayabilir. DoTablo 1. Denver II Gelişimsel Tarama Testi Sonuçları
pamin, davranış aktivasyon-inhibisyon sisteminde ana rol oynayarak DEA’da duygulanım değişikliklerine (kararsızlık,
azalmış olumlu etki ve sosyal etkileşim) yol açabilir (3,18).
Çalışmaların büyük bir kısmında Zihinsel Gelişim İndeksi (Mental Development Index: MDI) ve Motor Gelişim İndeksi (Psikomotor Development Index: PDI)’ ni içine alan
Bayley gelişim indeksi kullanılmıştır. Uygulaması ve yorumlanması kolay olan DGTT II de bu amaçla sık kullanılan testler arasındadır. Bu test gelişimsel geriliği olan çocukları tanımlamak için geliştirilmiş, oldukça doğru ve güvenilir bir
yöntemdir. Gelişimsel değerlendirmenin iyi yapılabilmesi
amacıyla Her çocukta bir ay ile altı yaş arasında belli aralıklarla tekrarlanmalıdır (20-22).
Bu çalışmada yaşları 12-36 ay arasında değişen 82 çocuğa DGTT II dil gelişimi bölümünü uyguladık. DEA tanısı alan çocuklarda demir eksikliğinin konuşma becerisi üzerine etkisini araştırmayı amaçlandı.
Çalışmadaki çocukların dil gelişimi değerlendirilmesi sonuçlarına bakıldığında 73 (% 89) çocuk normal, beş (% 6,1)
anormal, dört (% 4,9) şüpheli değerlendirildi. Ancak dil gelişimi sonuçlarının yaş, cinsiyet, Hb, Htc, demir düzeyi,
TDBK, ferritin düzeyleri arasındaki ilişkiyi tek tek incelediğimizde yayınlanan makalelerin aksine çalışmamızda anlamlı bir ilişki bulunmadı.
Literatüre baktığımızda çocukların mental ve motor gelişimleri ile demir eksikliği arasında farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bayley ve ark. (23) 1-15 ay arasındaki 1409 çocuğun mental ve motor becerilerine coğrafi konum, ırk,
anne–baba eğitimi, cinsiyet gibi faktörlerin etkisini araştırdıkları çalışmada, cinsiyetin test başarısında anlamlı bir fark
yaratmadığını yayınlamışlardır. Durmazlar ve ark. (24) 1019
sağlıklı Türk çocuğunda yaptıkları çalışmada, kız çocuklarında kişisel-sosyal gelişimin daha ileri olduğunu görmüşler; ancak dil becerisinde kızlar ve erkekler arasında anlamlı bir fark tespit etmemişlerdir. Yalaz ve ark. (25) ın 1984
yılında yaptığı çalışmada da benzer şekilde, kızlarda kişisel-sosyal gelişimin daha ileri olduğu sonucuna varmışlardır. Gökçay ve ark. (26) 18-24 ay arası 200 çocukta yaptığı çalışmada, kız çocuklarında dil gelişiminin daha erken olduğu yayınlanmıştır. Bryant ve ark. (27) 1979 yılında, Lim
ve ark. (28) 1994 yıllarında yaptıkları çalışmalarda ise kızlar ve erkekler arasında dil gelişiminde anlamlı bir fark olmadığı bildirilmiştir.
Halterman ve ark. (29) 5398 çocuk üzerinde yaptıkları
çalışmada Bayley gelişim testi kullanılmış, DEA’sı olan ço-
Alan (Dil)
Normal (n%)
*Anormal - **Şüpheli (n%)
Toplam***
Toplam
73 (89)
9 (11)
82
Anemik Grup
Anemisi Olmayan Grup
41 (89.1)
32 (88.9)
*Test sonucu anormal, **Test sonucu şüpheli
*5 (10.9)
**4 (11.1)
46
36
p
0.978
37
cuklarda, IQ düşüklüğü, okuma ve dikkat eksikliği durumları incelenmiş, test skorları anlamlı şekilde düşük bulunmuştur. Idjradinata ve ark. (30) yaptıkları çalışmada 12-18
ay arasındaki 126 çocuk üzerinde demir eksikliğinin zihinsel ve motor gelişimi üzerindeki etkisi Bayley testi ile değerlendirilmiş, gelişim test skorlarının tedavi sonrasında bile
belirgin düşük çıktığı saptanmıştır. Lozoff ve ark. (31) 6-24
aylık 68 çocuk üzerinde Bayley testi ile demir tedavisi ve
sonrasında mental skorları incelemişler, tedavi öncesinde düşük olan skorların tedavi sonrasında da düşük olduğunu bulmuşlardır. Anemik ve anemik olmayan gruplar arasında doğum tartısı, sosyoekonomik düzey, genel beslenme öyküsü ile düşük test skorları arasında ilişki tespit edilememiştir. Demir eksikliği olan bebeklerde kararsızlık, dikkatsizlik, çekingenlik ve daha az girişimcilik olup, çabuk yorulma ve daha az oynama bildirilmiştir ve ayrıca DE olmayan
çocuklara göre daha az sosyalleşme ve diğer insanlara daha
yavaş ısınma gözlemlenmiştir (32).
Walter ve ark. (33) üç aylık demir desteğinin DEA, DE
ve kontrol grubunda psikomotor gelişim skorunu etkilemediğini bildirmiştir. Lozoff ve ark. (31) Kosta Rika’da
DEA olan 12-23 aylık çocukların %36’sının anemisi 3 aylık demir desteği ile tedavi edilebilmiş ve Bayley skorlarında artma saptanmamıştır. Bebekliğinde DE olan çocukların beş yaş ve adölesan döneme geldiklerinde de demiri yeterli olan akranlarından düşük motor gelişim skorlarına sahip olduğu saptanmıştır. Sonuç olarak DE ve DEA
olan bebeklerde motor gelişim basamaklarında gerilik olmaktadır. Bu gelişme geriliği demir eksikliği düzeltilse bile
devam edebilmektedir (31-33). Birçok çalışmada DE
olan bebeklerde düşük bilişsel test skorları gösterilmiş, Hb
değerinde her 1 gr/dl düşüş için IQ’da 1.73 puan azalma
bildirilmiştir (2-5, 7, 19). Erken çocukluk döneminde DEA
olan çocuklarda ileri yaşlarda bilişsel gelişme geriliğinin
devam ettiği gösterilmiştir (17, 22, 28, 33). Çalışmalarda
çoğunlukla Bayley Skalası ya da WISC-R testi kullanılmıştır. Ayrıca, dil becerisi, toplam IQ, performans IQ, okuma, yazma, aritmetik, uzak bellek ve seçici dikkat içeren
özgül bilişsel becerilerin anemik grupta daha düşük olduğu saptanmıştır(17, 28, 34). Beş yaşında test edilen yargılama, nedensellik, bellek, konsantrasyon, odaklanma ve
dikkat skorları hayatlarının ilk yılında anemisi olan çocuklarda daha düşük saptanmış ve nörolojik olgunlaşmalarının da geciktiği bildirilmiştir (28). Bebeklik döneminde
anemik olan Kosta Rika’lı çocukların anemik olmayan akranlarına göre sınıf tekrarlamalarının daha fazla olduğu ve
19 yaşına kadar bilişsel skor farklarının açıldığı görülmüştür(31). Bryan ve ark. (34) iki yaş altında ve DEA olan
çocuklarda 2-6 aylık demir tedavisinin bilişsel geriliği düzeltmede yetersiz olduğunu bildirmiştir. Daha büyük çocuklarda uzun süreli destek tedavisinin etkili olduğu gösterilmiştir (10, 14, 21). DEA’nın başlangıç yaşının da önemli olduğu gösterilmiştir (33, 34).
38
Walter ve ark. (33) yeterli demir tedavisi alan vakalarda
hem kısa hem de uzun dönemde negatif etkilerin devam ettiğini ve okul öncesi çocuklarda ise kısa dönem etkisi olarak
bilişsel gelişimi olumlu etkilediğini bildirmiştir. Grindulis ve
ark. (35) da benzer şekilde 1045 Asyalı çocukta yaptıkları çalışmada Denver testi ve Griffiths skalası skorlarını düşük bulmuşlardır. Çocukluğunda anemisi olanlar demir yetersizlikleri tamamen tedavi edildiğinde bile hatırlama, öğrenme ve
kelimeleri hatırda tutabilme gibi bilişsel fonksiyonlarda düşük zihinsel gelişim göstermişler (36, 37). Çalışma yapılırken 12-23 aylık olan ve demir takviyesi yapılarak kan hemoglobin seviyeleri normale dönen Kosta Rika’ lı çocuklar, beş
yaşlarına geldiklerinde tekrar aynı testlere tabi tutulduklarında kontrol grubu çocuklara oranla zihinsel ve motor gelişim
indeksleri düşük bulunmuştur (36-38).
Hokama T ve ark. (39) tarafından yapılan çalışmada Bayley testi ile Enjoji Ölçeği kullanarak 54 çocukta demir eksikliği anemisinin gelişim üzerine etkisini değerlendirilmiş,
ortalama zihinsel gelişim indeksi ve psikomotor gelişim indeksi düşükken Enjoji ölçeği skorlarının da düşük olduğu
tespit edilmiştir. Bu çalışmada demir eksikliği anemisi olan
çocuklarda özellikle konuşma gelişiminin etkilendiği bulunmuştur. Akman ve ark. (40)tarafından yapılan diğer bir çalışmada ise, 6-30 aylık 108 çocuğun Denver gelişimsel test
ve Bayley gelişim testi ile mental ve motor gelişimleri değerlendirilmiş. anemik grupta gelişimsel test skorları anlamlı derecede düşük bulunmuş ve tedavi sonrasında Denver testi skorlarında da değişiklik saptanmamıştır.
Çalışmamızı kısıtlayıcı bazı yönler bulunmaktadır. DGTT
II’nin uygulanması kolay olmakla birlikte gelişimsel değerlendirmenin iyi yapılabilmesi için testin farklı zamanlarda tekrar edilmesi önerilmektedir. Ancak biz çalışma grubumuzdaki anemik çocukların çok büyük kısmına sonraki dönem tekrarı için ulaşamadık. Ayrıca DGTT II’nin tamamı uygulanıp,
çalışma daha geniş popülasyonla genel gelişim skorları da dikkate alınarak yapılabilirdi ve bu şekilde dil performansının
değerlendirilmesi daha anlamlı olabilirdi.
Sonuç olarak, DE, DEA olan bebekler ve küçük çocuklar hem kısa hem de uzun dönemde gelişme geriliği riski taşımaktadır. Demir tedavisi ile gelişme geriliği tam olarak düzelmemektedir. Bununla birlikte, demir desteği ya da tedavisi ile DE kronik ve ciddi olmadan önce önlenebilir ya da
tedavi edilebilirse motor, bilişsel gerilik ve duygulanım bozuklukları önlenebilmektedir.
Kaynaklar
1. Beutler E, Hoffbrand AV, Cook JD. Iron deficiency and overload. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003:40-61.
2. Beutler E. Iron storage disease: facts, fiction and progress. Blood
Cells Mol Dis 2007;39:140-7.
3. Lozoff B, Beard J, Connor J, Barbara F, Georgieff M, Schallert T.
Long-lasting neural and behavioral effects of iron deficiency in infancy. Nutr Rev 2006;64:34-43.
4. Atamna H, Walter PB, Ames BN. The role of heme and iron-sulfur,
clusters in mitochondrial biogenesis, maintenance, and decay with
age. Arch Biochem Biophys 2002;397:345-53.
5. Connor JR, Menzies SL. Relationship of iron to oligodendrocytes
and myelination. Glia 1996;17:83-93.
6. Beard JL, Wiesinger JA, Connor JR. Pre-and postweaning iron deficiency alter myelination in Sprague-Dawley rats. Dev Neurosci
2003;25:308-15.
7. Ortiz E, Pasqini JM, Thompson K, et al. Effect of manipulation of
iron storage, transport, or availability on myelin composition and
brain iron content in three different animal models. J Neurosci Res
2004;77:681-9.
8. Markesbery WR, Ehmann WD, Alauddin M, Hossain TI. Brain trace element concentrations in aging. Neurobiol Aging 1984;5:19-28.
9. Sheriff A, Emond A, Bell JC. Should infants be screened for anemia?
A prospective study investigating the relation between haemoglobin
at 8,12, and 18 months and development at 18 months. Arch Dis Child
2001;84:480-5.
10. Christensen Robert D, Ohls RK. Diseases of the Blood. In: Behrman
RE, Kliegman RM, Jenson HB (eds). Nelson Textbook of Pediatrics.
19th edition. Philadelphia: Saunders; 2011, 1648-50.
11. Yang R.K. Early infant assesment: An overview. In Osofsky J.D (ed). Handbook of infant Development. New York, John Wiley; 1979;165-84.
12. Frankenburg WK, Dodds JB. The Denver Developmental Screening
Test. J Pediatr 1967;71:181-91.
13. Frankenburg WK, Dodds J, Archer P, Shapiro H, Bresnick B. The
Denver II: a major revision and restandardization of the Denver Developmental Screening Test. Pediatrics 1992;89(1):91-7.
14. Anlar B, Yalaz K. Mental-Motor Gelişim ve Denver Testi, Katkı
2003;25:63-4.
15. Anlar B, Yalaz K. Denver II Gelişimsel Tarama Testi Türk çocuklarına uygulanması ve standardizasyonu. HÜTF Pediatrik Nöroloji B.D.
Ankara, 1995.
16. Anlar B, Yalaz K, Bayoğlu B. Türk Çocuklarına Uyarlanmış Denver
II Gelişimsel Tarama Testi El Kitabı. HÜTF Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.B.D. Çocuk Nörolojisi Ünitesi ve Gelişimsel Çocuk Nörolojisi Derneği Ankara, 2007.
17. Griffin IJ, Abrams SA. Iron and breastfeeding. Pediatr Clin North
Am 2001;48:401-13.
18. Beard JL, Connor JR. Iron status and neural functioning. Annu Rev
Nutr 2003;23:41-58.
19. Konofal E, Lecendreux M, Arnulf I, Mouren MC. Iron deficiency in
children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Pediatr
Adolesc Med 2004;158:1113-5.
20. Walker SP, Wachs TD, Gardner JM, Lozoff B, Wasserman GA, Pollitt E, et al. International Child Development Steering Group. Child
Development risk factors for adverse outcomes in developing countries. Lancet 2007;369:145-57.
21. Ünüsan N. Atatürk Eğitim Fakültesi Eğitim Bilimleri Dergisi
2003;17:87-98.
22- Şener NB. Çocuklarda demir eksikliği anemisinde Fe ++ tedavisin-
de C vitamini ilavesinin laboratuar cevabı üzerindeki etkileri. Uzmanlık tezi. İstanbul 1999.
23. Bayley N. Comparisons of mental and motor test scores for ages 115 months by sex, birth order, race, geographical location and education of parents. Child Dev 1965;36:379-411.
24. Durmazlar N, Ozturk C, Ural B, Karaagaoglu E, Anlar B. Turkish
children’s performance on Denver II: Effect of sex and mother’s education. Dev Med Child Neurol 1998;40:411-6.
25. Epir S, Yalaz K. Urban Turkish Children’s performance on the Denver Developmental Screening Test. Dev Med Child Neurol
1984:26;632-43.
26. Gökçay G, Köklük S, Kayadibi F, Eraslan E, Çalışkan M. Çocuklarda İlk İki Yılda Gelişimi Etkileyen Faktörler. İst Tıp Fak. Mecmuası 2000;63:4-7.
27. Bryant M, Davies KJ, Newcombe RG. Standardisation of the DDST
for Cardiff children. Dev Med Child Neurol 1979;21:353-64.
28. Lim HC, Chan T, Yoong T. Standardisation and adaptation of the
Denver Developmental Screening Test (DDST) and Denver II for use
in Singapore children. Singapore Med J 1994;35:156-60.
29. Halterman JS, Kaczorowski JM, Aligne CA, Auinger P, Szilagyi PG.
Iron Deficiency and Cognitive Achievement Among School-Aged
Children and Adolescents in the United States. Pediatrics
2001:107;1381-6.
30. Idjradinata P, Pollitt E. Reversal of Development Delays in IronDeficent Anemic Infants Treated with Iron. Lancet 1993:341;1-4.
31. Lozoff B, Brittenham GM, Viteri FE, Wolf AW. The Effects of ShortTerm Oral Iron Therapy on Developmental Deficits in Iron-Deficent
Anemic Infants. J Pediatr 1982;100:351-7.
32. Kariger PK, Stoltzfus RJ, Olney D, et al. Iron deficiency and physical growth predict attainment of walking but not crawling in poorly
nourished Zanzibari infants. J Nutr 2002;135:814-9.
33. Walter T, De Andraca I, Chadud P, Perales CG. Iron deficiency anemia: adverse effects on infant psychomotor development. Pediatrics
1989;84:7-17.
34. Bryan J, Osendarp S, Hughes D, Calvaresi E, Baghurst K, van Klinken JW. Nutrients for cognitive development in school-aged children. Nutr Rev 2004;62(8):295-306.
35. Grindulis H, Scott PH, Belton NR, Wharton BA. Combined Deficiency of Iron and Vitamin D in Asian Toddlers. Arh Dis Child
1986;61:843-8.
36. Lozoff B, Jimenez E ve Wolf A. Long Term Developmental Outcome
of Infants with Iron Deficiency. N Engl J Med 1991;325:687-94.
37. Palti H, Pevsner B, Adler B. Does Anemia in İnfancy Affect Achievement on Developmental and Intelligence Tests? Hum Biol
1983;55:183-94.
38.Walter T. Impact of Iron Deficiency on Cognition in Infancy and Childhood. Eur J Clin Nutr 1993;47:307-16.
39.Hokama T, Gushi Ken M, Nosoko N. Iron deficiency anaemia and child
development. Asia Pac J Public Health 2005;17:19-21.
40.Akman M, Cebeci D, Okur V. The effects of iron deficiency on infants
developmental test performance. Acta Pediatr 2004,93:139-46.
39
Özgün Araştırma - Original Article
Akut, Tekrarlayan ve Kronik Ürtikerli Çocukların
Alerji Polikliniklerinde Değerlendirilmesi
The Evaluation of Children With Acute, Relapsing and Chronic
Urticaria at Allergy Outpatient Clinics
Serdar ORAL, Türkan UYGUR, Funda Erol ÇİPE,
Çiğdem AYDOĞMUŞ, Arzu BABAYİĞİT
Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma Hastanesi, Pediatrik
İmmünoloji-Alerji Bölümü
Anahtar Kelimeler:
ürtiker, akut, tekrarlayan, kronik, poliklinik
Öz
Amaç: Ürtiker, çocukluk çağında sık görülen acil durumlardan biridir. Akut ürtiker altı haftadan kısa sürerken kronik ürtiker altı haftadan uzun süren ürtiker olarak tanımlanır. Tekrarlayan ürtiker ise, ürtiker ataklarının aralıklı tekrarlamasıdır. Genellikle ilk kez akut ürtikerle başvuran hastalar acil polikliniklerinde tedavi edilmektedir.
Hastalar ve Yöntem: Nisan 2012-Aralık 2012 tarihleri arasında Pediatrik Alerji-İmmünoloji polikliniğine başvuran 110 hasta (47 kız, 63 erkek) çalışmaya dahil edildi. Hastaların 44’ü akut, 34’ü tekrarlayan, 32’si ise kronik ürtiker
nedeniyle başvurmuştu.
Bulgular: Etiyolojik nedenler incelendiğinde, 27 hastada besin alerjisi (iki domates, dört yumurta, bir susam, 20
besin katkı maddesi), 19 hastada enfeksiyon (16 üst solunum yolu enfeksiyonu, iki gastroenterit, bir idrar yolu enfeksiyonu), altı hastada psikolojik etmenler, altı hastada fiziksel ürtiker, dört hastada ilaç alerjisi (demir, rektal lavman,
nitrofurantoin, seftriakson), iki hastada ise böcek sokmasına bağlı ürtiker saptanırken, 48 hastada herhangi bir etiyolojik neden bulunamadı. Tüm hastalar içinde, 14 hastanın
(%12.7) atopik olduğu (sekiz ev tozu, dört yumurta, bir polen, bir ev tozu+polen) saptandı. Atopi saptanması açısından ürtiker tipleri arasında anlamlı fark tespit edilmedi. Atopik hastaların total IgE düzeyi, atopik olmayanlardan anlamlı olarak daha yüksek saptandı.
40
Tel/phone: +90 0212 404 15 00-1014
Funda Erol ÇİPE, Kanuni Sultan Süleyman Eğitim Araştırma
Hastanesi, Pediatrik İmmünoloji-Allerji Bölümü
Keywords:
urticaria, acute, relapsing, chronic, outpatient clinics
Sonuç: Sonuç olarak, toplumumuzda ürtikerli hastaların çoğunluğu alerjik etiyoloji düşünülerek alerji polikliniklerine yönlendirilmektedir. Bizim çalışmamızda, her 3
grupta alerji testlerinde pozitiflik açısından anlamlı fark saptanmamıştır ve hastaların %12.7sinde alerjik duyarlanma tespit edilmiştir. Bu nedenle sadece tedaviye yanıt vermeyen
akut ürtikerli hastalarla, tekrarlayan ve kronik ürtikeri
olan hastaların allerji polikliniklerine yönlendirilmesinin uygun olduğu düşünülmüştür.
Abstract
Purpose: Urticaria is one of the most common emergency
situations in children. Acute urticaria is defined as lasting
less than six weeks duration, chronic urticaria is longer than
six weeks. In episodic urticaria, episodes of urticaria recur
intermittently. Patients with the first attack of acute urticaria are treated often in a pediatric emergency department.
Patients and Methods: In this study, 110 patients (47
female, 63 male) evaluated in Pediatric Allergy outpatient
clinics between April 2012-December 2012 were included.
44, 34 and 32 of patients were with acute, episodic and chronic urticaria, perspectively.
Results: Etiologic analysis of the patients showed that
there were food allergies in 27 patients (two tomatoes, four
eggs, one sesame, 20 food additives), infections in 19 patients (16 upper respiratory tract infection, two gastroenteritis, one urinary tract infection), psychological factors in
six patients, physical urticaria in six patients, drug allergy
in four patients (iron, rectal enema, nitrofurantoin, ceftriaxone), urticaria due to insect bite in two patients, whereas
in 48 patients there was no etiological factor. In all patients,
14 patients (12.7%) were found to be atopic (eight house dust
mite, four eggs, one pollen and one house dust mite + pollen). There was no significant difference in terms of atopy
between different urticaria groups. Total IgE levels in atopic patients were significantly higher in non-atopics.
Conclusion: As a result, we think that patients with acute urticaria with poor response to treatment, and the patients
with recurrent and chronic urticaria should be referred to the
allergy clinics.
Giriş
Ürtiker, çocukluk çağı acil servis başvurularının en sık
nedenlerinden biridir. Tetikleyen etmenlerle histamin, prostaglandin ve kinin gibi aracıların salınması ile ortaya çıkan
damarsal bir tepkimedir. Altı haftadan kısa süreli olan akut,
altı haftadan uzun sürenler (haftada en az iki gün, 15 dakikadan uzun) ise kronik ürtiker olarak tanımlanır (1,2). Toplumun en az % 15-25’i yaşamında en az bir kez ürtiker atağı geçirir (3). Kronik ürtikerin prevalansı ise % 0.1-0.3 arasındadır (4). Tekrarlayan ürtiker ise, ürtiker ataklarının aralıklı tekrarlamasıdır. (5). Etiyolojide akut ürtikerde daha çok
enfeksiyonlar rol oynarken, kronik ürtikerde çoğunlukla altta yatan neden tam olarak bulunamamaktadır. Genellikle ilk
atakla başvuran akut ürtikerli hastalar çocuk acil polikliniklerinde takip ve tedavi edilmektedir. Bu çalışmada pediatrik alerji polikliniğine gerek acil servisten gerekse diğer polikliniklerden yönlendirilen akut-kronik ve tekrarlayan ürtikerli hastalar geriye dönük olarak değerlendirildi.
Gereç ve Yöntem
Nisan 2013-Aralık 2013 tarihleri arasında pediatrik
alerji-immünoloji polikliniğine başvuran 110 hasta (47 kız,
63 erkek) çalışmaya dahil edildi.
Hastaların etiyoloji açısından ayrıntılı enfeksiyon öyküsü, ailede alerjik hastalık, besin/ilaç/böcek sokması ilişkisi sorgulandı. Öykü ve fizik muayene bulgularına göre tetkikleri planlandı. Enfeksiyon ile tetiklendiği düşünülen ilk
ataktaki akut ürtikerli hastalarda alerjiye yönelik hiçbir tetkik yapılmadı. Alerjik etiyoloji düşünülen akut ürtikerli hastalar ile tekrarlayan ve kronik ürtikerli tüm hastalara tam kan
sayımı, biyokimya, eritrosit sedimentasyon hızı, C-reaktif
protein (CRP), idrar tetkikleri, tiroid fonksiyon testleri, tiroid oto antikorları, IgE düzeyi, hepatit belirleyicileri, antinükleer antikor (ANA)/ antidsDNA, dışkı tetkikleri ve alerjik duyarlanmayı belirlemek için epidermal cilt testi/spesifik Ig E testleri yapıldı. Cilt testine uyum sorunu gösteren
küçük çocuklarda spesifik IgE bakılarak atopi araştırıldı. Otolog serum testi teknik nedenlerden dolayı yapılamadı.
Akut, tekrarlayan ve kronik ürtikerli hastalar ayrı gruplar olarak değerlendirildi. Gruplar arasında yaş, cinsiyet, tekrarlama sayısı, ürtikerin süresi, anjioödem varlığı, eşlik eden
alerjik hastalıklar, etiyolojik nedenler, laboratuar ve cilt testi sonuçları karşılaştırıldı.
İstatistiksel değerlendirme SPSS 16.0 programı kullanılarak Ki-kare testi ile yapıldı. P değeri <0.05 anlamlı kabul
edildi.
Bulgular
Yüz on hastanın 47’si (% 42) kız, 63’ü (% 58) erkek idi.
Hastaların 44’ü akut, 34’ü tekrarlayan, 32’si ise kronik ürtiker nedeniyle başvurmuştu. Akut ürtiker grubunda yaş ortalaması 64.7±41.6 ay, tekrarlayan grupta 79.7±55.8 ay, kronik grupta ise 71.6±41.8 ay idi, gruplar arasında yaş ortalamaları açısından anlamlı fark saptanmadı.
Tekrarlayan gruptaki hastaların içinde 14 hastanın iki defa
tekrarlayan, 14 hastanın 3-10 defa tekrarlayan, dört hastanın ise 10 defadan fazla tekrarlayan akut ürtiker atakları sonrası başvurduğu görüldü. Otuz bir hastada ürtikerle birlikte anjioödem saptandı. Alerjik hastalıklar sorgulandığında,
20 hastanın astım, 17 hastanın alerjik rinit, iki hastanın atopik dermatit öyküsü olduğu öğrenildi. Öyküde 29 hastada
besin alerjisi (iki domates, altı yumurta, bir susam, 20 besin katkı maddesi), 19 hastada enfeksiyon (16 üst solunum
yolu enfeksiyonu, iki gastroenterit, bir idrar yolu enfeksiyonu), altı hastada psikolojik faktörler, altı hastada fiziksel
ürtiker, dört hastada ilaç alerjisi (demir, rektal lavman, nitrofurantoin, seftriakson), iki hastada ise böcek sokmasına
bağlı ürtiker saptanırken, 48 hastada herhangi bir etiyolojik neden bulunmadı.
Akut ürtiker grubunda 18 hastada alerjik tanı testlerine
gerek duyulmadı. Cilt testi veya alerjen spesifik IgE ile atopi araştırılan diğer hastaların 22’sinde testlerde duyarlılık
saptanmazken, bir hastada ev tozu, bir hastada penicillium,
iki hastada yumurtaya karşı pozitif tepkime bulundu. Tekrarlayan grupta, 20 hastada testlerde duyarlılık saptanmazken, ev tozu duyarlılığı üç hastada, ev tozu ve polen duyarlılığı bir hastada, yumurta duyarlılığı iki hastada bulundu.
Kronik ürtikerli beş hastada lezyonlar devam ettiği için cilt
testi yapılamadı ancak spesifik IgE’ leri negatif bulundu. Yirmi bir hastada cilt testleri negatif, dört hastada ev tozu duyarlılığı, iki hastada yumurta duyarlılığı pozitif saptandı. Yumurta duyarlılığı olan hastalarda eleme diyeti sonrası yapılan ağızdan tetikleme testlerinde akut ve tekrarlayan ürtikerli gruptakilerde tepkime görüldü, dört hasta besin alerjisi kabul edildi ve diyete devam edildi. Tüm gruplarda toplam 14 hastanın (% 12.7) atopik olduğu saptandı. Atopi açısından ürtiker tipleri arasında anlamlı fark tespit edilmedi
(p=0.74). Katkı maddeleri ile duyarlılığı olduğu düşünülen
hastalarda öykü net alınamadığı için prick (çizme) dışındaki cilt testleri yapılamadı, takibe alınıp, katkı maddeli gıdalar için eleme diyeti önerildi.
41
Akut, tekrarlayan ve kronik ürtiker grupları arasında, cinsiyet, yaş ortalamaları, anjioödem varlığı, eşlik eden alerjik hastalık açısından anlamlı fark bulunmadı. 48 hasta aktif lezyonu olmadan; diğerleri ise, akut ürtikerde bir gün-bir
ay, tekrarlayan ürtikerde beş ay-sekiz yıl aralıklı olarak tekrarlayan, kronik ürtikerde ise altı hafta-beş yıl arasında sürekli devam eden lezyonlar nedeniyle başvurmuştu. Tekrarlayan gruptaki hastaların, 30 dakika ile 15 gün arasında devam eden ataklar tarif ettiği, atak aralarında başvurdukları
görüldü. Akut ürtikerli hastalarda 30 dakikada düzelmeme
nedeniyle endişe içinde gelen aileler de mevcuttu. Akut ürtikerli grupta % 72, tekrarlayan grupta % 14.7 ve kronik ürtikerde % 78 hastada muayene sırasında ürtiker plaklarının
devam ettiği görüldü.
Acil tedavi sonrası hastaların 67’si (% 60.9) sedatif olmayan (ikinci nesil), 25’i (% 22.7) sedatif (birinci nesil), sekiz hastanın ise (% 7.3) her iki grup ağızdan antihistaminiklerle tedavi edildiği öğrenildi. On hastada ise ilaç kullanmadan ürtiker gerilemişti. Düzelme süreleri bilinen hastalar içinde atopik hastaların düzelme süre ortalaması 20.8 gün iken,
atopik olmayan hastaların 4.1 gün olduğu saptandı, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p=0.08).
Enfeksiyöz etiyoloji düşünülen akut ürtikerli 22 hastada viral belirleyiciler serolojik olarak bakıldı, negatif bulundu, iki hastada ise anti-Mikoplazma IgM (+) idi. ANA (+)
olan iki hasta ile anti TPO (+) olan bir hasta ileri tetkikler
için ilgili bölüme yönlendirildi. Üç hastanın sedimentasyon
ve CRP değerleri yüksek bulundu, ileri tetkiklerinde neden
bulunamadı, izleme alındı. Tüm tetkikleri normal olan 48
hasta (% 43) ise idiopatik olarak değerlendirildi. Kronik ürtikerli hasta grubunda idiopatik etiyoloji oranı % 68 bulundu, diğer gruplara göre fark istatistiksel olarak anlamlı idi
(p=0.03).
Öyküde anlatılan ilaç alerjileri dikkatle sorgulandığında, ilaç alerjisi ile uyumlu olmadığı düşünüldü. Yine de seftriakson ile tepkime tarif eden hastaya penisilin ve seftriakson ile cilt testleri negatif saptandı. Diğer ilaçlarla yapılan
ağızdan tetikleme testleri ile ilaç ilişkili ürtiker dışlandı.
Akut, episodik, kronik ürtiker grupları arasında ve allerjik olan, olmayan hastalar arasında toplam beyaz küre, eozinofil sayısı ve yüzdesi açısından anlamlı fark bulunmadı. Tüm hastalar içinde, atopik olanlarda total IgE düzeyi
318.1 ± 305 IU/kl iken, atopik olmayanlarda 111.1± 217.1
IU/kl idi, aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulundu
(p=0.009). Akut, tekrarlayan ve kronik ürtiker gruplarına ayrı
ayrı bakıldığında IgE düzeylerinin farklı olmadığı görüldü.
Tartışma
Ürtiker özellikle ilk atakta ve yaygın kızarıklık, dudak
ve göz kapaklarında ödem ve solunum sistemi yakınmaları olduğunda ailelerde aşırı endişeye neden olur, yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler. Öncelikle semptomların rahatlatılması, aynı zamanda da etiyolojik nedenlerin araştı42
rılması gerekir. Hastalar genellikle acil servislerde ilk müdahaleleri yapıldıktan sonra evde ağızdan antihistaminik tedavi ile izlenir. Tekrarlayan atakları olan, acil tedaviye yanıt vermeyen ve kronik öyküsü olan hastalar ise alerji polikliniklerine yönlendirilmektedir.
Ürtiker genel olarak kızlarda daha fazla bildirilmesine
rağmen (6) bizim çalışma grubumuzda erkek hastaların çoğunlukta olduğu görülmüştür. Kronik ürtikerin kızlarda daha
fazla olduğu bildirilen çalışmaların yanı sıra bizim çalışmamızdaki gibi erkeklerin baskın olduğu çalışmalar da literatürde mevcuttur (7,8).
Farklı çalışmalarda, akut ürtikerin daha sık olduğu ve hastaların daha küçük yaşlarda olduğu bildirilmiştir (9). Bizim
çalışmamızda da benzer şekilde akut ürtiker diğer gruplara göre daha sık ve yaş ortalaması daha küçük olmasına rağmen, istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmamıştır.
Chang ve ark.(10) tarafından yapılan çalışmada, çalışmamıza benzer olarak 165 hastada (104 akut, 61 kronik) Ig
E düzeyi ve eozinofili açısından gruplar arasında anlamlı fark
tespit edilmezken, bu hasta gruplarında aeroallerjen duyarlılığı, besin alerjisini bizim çalışmamızdan daha yüksek oranlarda bulunmuştur.
Ig E düzeyi ve eozinofil sayısının ürtikerde yüksek olduğunu bildiren çalışmalar vardır (11, 12). Kessel ve
ark.(13) tarafından yüksek IgE düzeyinin kronik ürtikerde
hastalığın süresi ve ağırlığı ile ilgili olduğu bildirilmiştir. Bizim çalışmamızdaki ürtiker grupları arasında eozinofil sayısı açısından fark saptanmamıştır ancak beklendiği üzere
total IgE atopik hastalarda daha yüksek saptanmıştır. Her üç
grupta atopik hastaların IgE yüksekliği ve eozinofilisi olduğu fakat ortalamayı değiştirmediği saptanmıştır. Bu durumun; atopik hastaların, olmayanlara göre sayılarının az olmasından kaynaklandığı düşünülmüştür.
Akut ürtikerde viral enfeksiyonlar ve mikoplazma en sık
tetikleyici enfeksiyöz nedenlerdir (14,15). Ayrıca enfeksiyonlar sırasında kullanılan analjeziklerin de varolan ürtikeri arttırabileceği bildirilmiştir (16). Hastalarımızda ise sadece bir hastada enfeksiyöz etkenlerden mikoplazma pozitifliği saptanmıştır.
Gupta ve ark.(15) tarafından yapılan 84 ürtikerli hastayı içeren çalışmada hastaların % 37’sinde etiyolojik neden
bulunamamıştır. Genel olarak kronik ürtikerli yaklaşık % 70
hastada etiyolojik neden saptanamamaktadır (17). Bizim çalışmamızda da benzer şekilde bu oran % 68 olarak bulunmuştur, idiopatik olguların oranı kronik ürtiker grubunda anlamlı olarak daha fazla saptanmıştır.
Çalışmamızda hastaların % 12.7’sinde alerjik duyarlılık
saptanmıştır. Gupta ve ark. (15) tarafından yapılan çalışmada, bu oran % 14.2 olarak benzer şekildedir. Besin alerjileri alerjik nedenler arasında daha çok akut ürtikerin bilinen
bir nedenidir. Kronik ürtikerde ise besin alerjisi varlığı çok
daha nadirdir. Bizim çalışmamızda da kronik ürtiker grubunda besin alerjisi saptanmamıştır. Literatürle uyumlu olarak,
ailelerin gözlemlerine göre reaksiyonlar saf besinlerden çok
katkı maddeli besin alımından sonra gerçekleşmiştir (18).
Aeroalerjenler açısından ise daha çok ev tozu duyarlılığı, tekrarlayan ve kronik ürtikerli hastalarda saptanmıştır.
Bu durum daha önceden alerjik hastalığı olanlarda enfeksiyonlar, stres gibi tetikleyen etmenlerle akut ürtiker ataklarının tekrarladığını düşündürmüştür. Ayrıca viral enfeksiyonların solunum yollarında alerjik enflamasyonu uyardığı bildirilmiştir (19). Bu nedenle ilk akut ataktan sonra da
aeroallerjen duyarlılığı gelişmiş olabileceği düşünülmüştür.
Akut ürtikerin süresini etkileyen etmenler özellikle ilk
atakta çok iyi tanımlanmamıştır. Lin ve ark.(20) 1075 ilk akut
ürtiker atağı ile başvuran çocuk hastayı atak sonrasında 6
yıl takip etmişler, hastaların % 54’ünde semptomların
dört-yedi gün arasında devam ettiğini ve süt çocukları, ergenler, ateşin eşlik etmediği, sadece cilt lezyonu olan ve anjioödemle birlikte olan hastalarda ürtiker süresinin daha kısa
olduğunu bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda özellikle ilk
kez gelen akut ürtikerli hastalar sadece bir kez görüldüğünden düzelme süreleri tam olarak değerlendirilememiştir. Ancak düzelme süreleri bilinen hastalar içinde atopik hastaların düzelme süresinin daha uzun olduğu saptanmıştır. Bu bulgu da alerjik yapısı olan hastalarda ürtiker ataklarının
daha uzun sürebileceği düşünülmüştür.
Bu çalışmaya dahil edilen akut ürtikerli hastaların hepsinin alerji polikliniklerine gelmeden önce en az bir kez çeşitli merkezlerde kas içi ya da damar içi steroid tedavisi aldığı öğrenilmiştir. Literatürde birinci ve ikinci kuşak H1 engelleyicilerin etkinliğinin ayrı ayrı değerlendirildiği çalışmaya rastlanmasa da, akut ürtikerlerin % 65’inin sadece ağızdan antihistaminiklerle tedavi edildiği bildirilmiştir (20). Bu
da sadece ağızdan tedavi ile düzelebilen hafif ürtiker olgularının alerji polikliniklerine başvurmadığını düşündürmektedir. Bu hastalar ancak ürtiker atakları tekrarladığında polikliniğimize gelmektedirler.
Sonuç olarak, toplumumuzda ürtikerli hastaların çoğunluğu alerjik nedeni olduğu yönünde ailelere bilgi verilerek
alerji polikliniklerine yönlendirilmektedir. Bizim çalışmamızda, akut, tekrarlayan ya da kronik ürtikerli hastalarda,
alerji testlerinde pozitiflik açısından anlamlı fark saptanmamıştır ve hastaların sadece % 12.7’sinde alerjik duyarlanma tespit edilmiştir. Bu nedenle sadece tedaviye yanıt vermeyen ya da belirli bir besin/ilaç öyküsü tanımlayan akut
ürtikerli hastalarla, tekrarlayan ve kronik ürtikeri olan hastaların alerji polikliniklerine yönlendirilmesinin uygun olduğu düşünmekteyiz. Hastaların alerji düşündürebilecek öykülerinin iyi alınması ve ailelere alerji dışında nedenlerin
de bu gibi tepkimelere yol açabileceği konusunda bilgilendirme yapılması gerekmektedir.
Kaynaklar
1. Marrouche N, Grattan C. Childhood urticaria. www.co-allergy.com.
2012;12(5).
2. Maurer M, Weller K, Bindslev-Jensen C et al. Unmet clinical needs
in chronic spontaneous urticaria. Allergy 2011;66:317-30.
3. Grob JJ, Gaudy-Marqueste C. Urticaria and quality of life. Clin Rev
Allergy Immunol 2006;30:47-51.
4. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M. Chronic spontaneous urticaria in children: Itching for insight. Ped Allergy Immunol
2011:22;1-8.
5. Deacock SJ. An approach to the patient with urticaria. Clin Exp Immunol 2008;153:151-61.
6. Gaig P, Olona M, MunozLejarazu D et al. Epidemiology of urticaria in Spain. J Investig Allergol Clin Immunol 2004;14:214-20.
7. Church MK, Weller K, Stock P, Maurer M. Chronic spontaneous urticaria in children: itching for insight.Pediatr Allergy Immunol
2011;22:1-8.
8. Sahiner UM, Civelek E, Tuncer A, et al. Chronic urticaria: etiology
and natural course in children. Int Arch Allergy Immunol.
2011;156(2):224-30.
9. Sackesen C, Sekerel BE, Orhan F, Kocabas CN, Tuncer A, Adalioglu G. The etiology of different forms of urticaria in childhood. Pediatr Dermatol 2004;21:102-8.
10. Chang KL, Yang YH, Yu HH, Lee JH, Wang LC, Chiang BL.
Analysis of serum total IgE, spesific IgE and eosinophils in children with acute and chronic urticaria. J Microbiol Immunol Infect 2013;46:53-8.
11. Criqui MH, Seibles JA, Hamburger RN, Coughlin SS, Gabriel S. Epidemiology of immunoglobulin E levels in a defined population. AnnAllergy 1990;64:308-13.
12. Tedeschi A, Asero R, Marzano AV, et al. Plasma levels and skin-eosinophil-expression of vascular endothelial growth factor in patients
with choronic urticaria. Allergy 2009;64:1616-22.
13. Kessel A, Helou W, Bamberger E, et al. Elevated serum total IgEa potential marker for severe chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 2010;153:288-93.
14. Deacock SJ. An approach to the patient with urticaria. Clin Exp Immunol 2008;153:151-61.
15. Gupta SP, Jindal N, Gupta S, Mahendra A, Bhaskar G. Clinico-etiological study with response to spesific treatment in childhood urticaria. Indian Dermatol Online J 2011;2(2):64-6.
16. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al.
EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline: management of urticaria.
Allergy 2009;64:1427-43.
17. Volonakis M, Katasarou-Katasari A, Stratigos J. Etiologic factors
in childhood chronic urticaria. Ann Allergy 1992;69:61-5.
18. Pfrommer C, Bastl R, Vieths S, Ehlers I, Henz BM, Zuberbier T. Characterization of naturally occuring pseudoallergens causing chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 1996;97:367.
19. Maffey AF, Barrero PR, Venialgo C, M et al. Viruses and atypical
bacteria associated with asthma exacerbations in hospitalized
children. Pediatr Pulmonol 2010;45:619-25.
20. Lin YR, Liu TH, Wu TK, Chang YJ, Chou CC, Wu HP. Predictive factors of the duration of a first-attack acute urticaria in children. Am
J Emerg Med 2011;29:883-9.
43

High Flow Oxygen Therapy in Respiratory Failure

Transkript

Benzer belgeler

"Diaper Dermatit"ten Cushing Sendromuna

PDF ( 5 )

Adrenokortikal Sekresyon Bozuklukları

Adrenal Androjenler ve AKH Sendromları

DİAZEPAM

Physiotherapy (Turkish)

Takayasu Arteritine Bağlı Gelişen Subklavian Çalma Sendromu

A Case Report: Hallerman-Streiff Syndrome

Wolff-Parkinson-White Sendromu