Az Bilinen Yönleri ile HEV Enfeksiyonu / Arzu Sayıner

Yeniden Önem Kazanan
Hepatit E
Dr. A. Arzu Sayıner
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji AD
İzmir
Epidemiyoloji
• Gelişmekte olan
ülkelerde yaygın
• Büyük salgınlar
– Asya
– Orta Doğu
– Orta Amerika
Yılda
• 20 milyon olgu
- 3.3 milyon semptomlu
• 56 000 EX
• Su ve hijyen koşulları
sorunları ile ilişkili
• Göçmen kampları
• Doğal afetler sonrası
toplu yaşam yerleri
WHO (2015), Hepatitis E
Hughes et al. Clin Infect Dis 2010; 51: 328–334
İnsidans:
• İngiltere %0.2
• ABD %0.7  2.2 milyon yeni enfeksiyon / yıl
HEV - Türkiye
2.4
3
2.7
4.3
3.5 - 3.8
7.7 - 34
Ort: %6 (2.4 - 34)
Kaynak
Olgu sayısı
Bölge
Anti-HEV
Thomas, 1993
1350
İstanbul, Trabzon, Adana, Aydın
%5.9
Badur, 1995
1580
İstanbul, Trabzon, Adana, Aydın
%5.3
Olcay, 2003
910
Manisa, Ankara, Diyarbakır
%6.3
HEV - İzmir
İzmir ili merkez ilçeleri
• Basit rastgele
tabakalandırılmış örneklem
• 424 kişi (7-70 yaş, median=41)
• Anti HEV IgG (Dia Pro
Diagnostics Bioprobes, İtalya)
Seroprevalans: % 6,6
• Risk: Kalabalık yaşam ve düşük
sosyoekonomik koşullar
HEV - gebeler
Kaynak
•l
Olgu sayısı
Anti-HEV
Otlu, 1999
Malatya
429
%14.7
Çevrioğ lu, 2004
Afyon
245
%12.6
Pehlivanoğ lu, 2010
•stanbul
72
%1.4
HEV ile karş ılaş ma riski, artan yaş , düş ük eğ itim ve gelir durumu, köyde
yaş am ile iliş kili.
Çevrio• lu et al, J Obstet Gynaecol Res, 2004
HEV – çocuklar
Sıdal, 2001
•stanbul
Maral, 2010
Ankara
Atabek, 2004
Konya
Ş encan, 2004
Düzce – Gölyaka
(Deprem çadırları)
n: 909
(6 ay – 15 yaş )
n: 515
(6-13 yaş )
n: 210
(1-18 yaş )
n: 476
(2-15 yaş )
%2.1
%1.7 - 2.1
% 5.7
D
G
%4.7 – 17.2
HEV – Özel gruplar
• Kan donörleri  %4 - 11.7 arası
– Ankara, 1996  1351 kişide %7.6
– Antalya, 1996  90 kişide %11.7
• Hemodiyaliz
– Antalya, 1996  38 kişide %13.4
– Hatay, 2009  92 kişide %20.6
• Çiftçiler
– Atık su kullananlarda %34.8 (n:46, Diyarbakır)
• Kontrol grubu %4.4
Sezer ve ark, Mikrobiyol Bült, 1996
Çetinkaya ve ark, Viral Hepatit Derg, 1996
Ceylan et al, Epidemiol Infect, 2003
Uçar ve ark, Mikrobiyol Bült, 2009
HEV
• Zarfsız (+) RNA virüsü
– 27-34 nm
– 7.2 kb ss RNA
• Hepeviridae
(Orthohepevirus A)
• Replikasyon
sitoplazmada
– KC
– Barsak (ince ve kalın)
– Lenf bezleri
CMR 2014; 27
Genotip 1
Genotip 2
Genotip 3
Genotip 4
Coğrafi yayılım
Asya, Afrika
Meksika,
Batı Afrika
Gelişmiş Ülkeler
Çin, Tayvan,
Japonya
Bulaşma yolu
• Su kaynaklı
fekal-oral
• İnsandan
insana
Su kaynaklı
fekal-oral
Yiyecek ile
Yiyecek ile
Yüksek riskli
grup
Genç erişkin
Genç erişkin
• >40 yaş
• Erkek
• İmmunsüprese
bireyler
Genç erişkin
Zoonotik bulaş
Yok
Yok
Var
Var
Kronik
enfeksiyon
Yok
Yok
Var
Yok
Daha ciddi enf?
Salgın
Sık
Küçük ölçekli
Nadir
Nadir
Yağmur sezonu
(Domuz, geyik, tavşan, midye,..)
Gebelerde artmış
mortalite yok.
HEV - Bulaşma
İnaktivasyon:
71°C’de 20 dk
Curr Infect Dis Rep 2014
Akut Enfeksiyon
• İnkübasyon: 15-60 gün (40 gün)
• Semptomlu / semptomsuz oranı : 1/2, 1/3
• Semptomlar:
– Ateş, iştahsızlık, bulantı, kusma, sarılık (%40-75), eklem ağrısı, …
• Bulaştırıcılık
– Dışkı ile sarılıktan bir hafta önce başlar, bir ay sonrasına dek
sürer.
• Fatalite
– %1-4
• Kronik KC hastalığı, alkol, immunsüpresyon, transplantasyon
– Gebelerde son trimestrde %10-30
– Tanı: IgM + IgG +/- RNA (+)
Reinfeksiyon: IgM (-), IgG (+), RNA (+)
Kronik Enfeksiyon
• Plazma ve/veya dışkıda ≥ 3 - 6 ay HEV RNA (+)
• Sadece genotip 3
• İmmunsüprese hastalar
– SOT (%1-3)
• %50-60 kronik hepatit gelişimi  %10 hızla fibroz / siroz
– Tacrolimus kullanımı
– Düşük trombosit düzeyi hızlı gidişte risk faktörleri
• KCFT hafif/orta derece yükselme
– HIV (+)
– Allojenik kök hücre transplantasyonu
• 328 olguda %2.4
– Yanlış tanılar: GVHD, ilaca bağlı toksik hepatit
Blood 2013; 122
Emerg Infect Dis. 2012;18
– Bir olguda reaktivasyon (14 hft sonra)
Gastroenterology 2011;140
Ekstrahepatik Hastalıklar
•
•
•
•
Pankreatit
• Nörolojik hastalık
– HEV (+) olguların %5’de
Akut trombositopeni
nörolojik bulgular ön planda
Aplastik anemi
• Nörotrop varyantlar?
Böbrek hastalığı
• Bazı olgularda BOS HEV (+)
– Glomerüler tutulum • Guillian Barre sendromu
– Hollanda’da %10 GBS’da HEV(+)
• Myelit
• Brakial nörit
Akut KC Yetmezliğinde HEV
• Gelişmekte olan
ülkelerde %20-40
AKY’de etken HEV
• Almanya tek merkez
%10 HEV (+)
• İlaca bağlı KC hasarı
– Yaşlı, çoklu ilaç
kullanan kişiler
– Altta yatan HEV!?
• %3-13
Clin Gastroenterol Hepatol 2015
CMR 2016
Gebelik ve HEV
• Son trimestrde ölüm %20-30 (genotip 1 ve 2)
– Hemoraji, eklempsi
– Fulminan hepatit
• HEV(+) gebelerde
–
–
–
–
–
İmmünolojik ve hormonal değişiklikler
Daha yüksek viral yük
MHC farkı (Mısır’da gebelerde benign gidiş)
HEV 1 türümsü farkları
Vit D ve çinko eksikliği, anemi
?
Tanı
Serokonversiyon: 28 gün (17-48)
Antikor (-) PCR (+)
Tanı Testleri
NAT
• Altın standart
(serum/dışkı)
– Akut enf
– İmmunsüprese
Ag Testi
• Duyarlılık %60
• Özgüllük %86
• İdrarda Ag > RNA
Özgül Antikor Saptama
1 serotip – 4 genotip
• Ag farkı
– Rekombinant ORF2/3 pr
• Kısa ve uzun peptidler
• Farklı genotipler
(1+2, 1+3)
• Tasarım farkı
– İndirekt EIA
– “μ capture” EIA
– İmmunblot
Duyarlılık : %52 – 81
Özgüllük : % 84 - >99
CMV, EBV , HAV, HCV ile yalancı IgM pozitifliği
Anti-HEV IgG testleri
• Sağlık çalışanları (n:200)
– %4.5
– %18
– %29.5
• Akut HEV olgularında
(n:30)
– %83.3
– %96.7
– %100
HEV IgG seroprevalansı
Eski çalışmalar: %1-2
İngiltere %12
Güney Fransa %52
JID 2013:207
•
•
•
•
Analitik Duyarlılık ve Kesinlik
Örnekler: Genotip 3
– Test 1: 100-500 IU/ml
Hedef bölge: ORF3
• 77/96 örnek
WHO referans örnek: 3a
• Ct CV: %2.42
Lab yapımı testlerde
– Test 2: 20-100 IU/ml
• 90/96 örnek
duyarlılık değişken
• Ct CV: %3.4
• Örneklerde RNA
saptanabilme : %46
• Tiplendirme başarısı
– ORF1 (306 bp) genotip
belirlemede başarılı
– Subtip için kapsid bölgesi
gerekli ancak duyarlılık daha
kötü
Kan ile Bulaşma
Fransa
• 5 olgu - kan
transfüzyonu ile
bulaşma
• HEV (+): 1/2218 ünite
İngiltere
• HEV(+): 1/2848
• 18/43 (%42) alıcıda
enfeksiyon
Almanya
HEV (+)
• 1/4525 ünite
• %10 plazma havuzu
İsveç
• 1/7986 ünite
Çin
• 1/1430 ünite
Lancet 2014; 383
Lancet 2014; 384
Tedavi
• İmmunsüpresyonun
azaltılması
– 1/3 olguda yeterli
• Peg-IFN
• Ribavirin
– Minimum 3 ay
– Doz ?
• 200 – 1200 mg/gün
• Polimeraz G1634R
mutasyonu,
– Replikasyon kapasitesini
arttırarak ribavirin
etkinliğini azaltmakta
Gastroenterology 2014
Aşı
• HEV
– Genotip 1, ORF2 kökenli
56-kDa pr içerir.
• HEV 239
– Genotip 1, ORF2 kökenli
26-kDa pr içerir
• Genotip 1 ve 4’e karşı
etkili
• Genotip 3?
– Çin’de onaylı
• Faz 3 (3 doz İM)
– %94-100 koruyucu
Lancet 2010
CMR 2014
Sonuç
• Yaygınlığı ve önemi fark ediliyor.
– Tanıda sorunlar
• Virolojik tanı testlerinin kullanımı nadir
• Tanı kitlerinin performansı arasında farklar
– Yeni rezervuarlar ve bulaşma yolları
• Avrupa’da yerli HEV olgularında artış
• HEV olasılığı daha sık düşünülmeli ve aranmalı
– SOT’da (immünsüpresif olgularda)
– Akut KC yetmezliği, ilaca bağlı KC hasarı olgularında
• Kan transfüzyonu ile bulaşmaya dikkat
– Spontan iyileşme oranı yüksek
– İmmunsüpresif alıcılarda kronikleşme