doclipid kompleks lipozomal - Febril Nötropeni Portalı
download 
Şikayet Transkript
lipid kompleks lipozomal - Febril Nötropeni Portalı
Pediatride İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Empirik – Preemptif Tedavisi Dr. Ateş Kara Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Enfeksiyon Hastalıkları Ünitesi 1 Pediatristler, kadın veya erkeğin minyatürü ile, veya hastalıkların daha küçük şekli, ilaçların daha sadece daha az dozları ile ilgilenmez ...............çocuklar kendilerine özgü yapı ve özellikler taşır. Dr. Abraham Jacobi2 Fizyolojik Anatomik İmmünolojik 3 Anaissie E et al. Clin Mycology. 2003. 4 5 6 7 Tüm pediatrik başvuruların %25-30’u 8 Tüm pediatrik başvuruların %25-30’u Tüm acil başvurularının %40’ı 9 Tüm pediatrik başvuruların %25-30’u Tüm acil başvurularının %40’ı Mesai saati dışında çocuk doktoruna telefon açanların en az %50’sinde neden ateş 10 6 Yaşında Ali • 6 ay önce AML tanısı almış, • Yoğun bir kemoterapi başlanmış, • Son olarak 10 gün önce kemoterapi almış, • 39 derece ateş şikayeti ile başvurdu Hematolojik malignansisi olan hastaların %80’ında febril nötropeni gelişir 12 Hematolojik malignansisi olan hastaların %100’ünde febril nötropeni gelişir 13 Hematolojik malignansisi olan hastaların %100’ünde febril nötropeni gelişir Febril nötropeni ataklarının yarısından fazlasında herhangi bir enfeksiyon yoktur. 14 Hematolojik malignansisi olan hastaların %100’ünde febril nötropeni gelişir Febril nötropeni ataklarının yarısından fazlasında (hatta daha da fazlasında) herhangi bir enfeksiyon yoktur. 15 Kamana M. et al Cancer 2005 CDI: Klinik olarak kanıtlı enfeksiyon MDI: Mikrobiyolojik olarak kanıtlı enfeksiyon Febril Nötropeni 17 Febril Nötropeni Nötropenik ateş vakalarının yarısında enfeksiyon Fungal enfeksiyon %2’den az 18 AK-2008-Kasım-Abant Orta/Yüksek Riskli Hasta- Tedavi Monoterapi veya duoterapi Klinik stabil Hayır Evet 72- 96 saat sonra ateş devam? Evet Yeniden değerlendirme Klinik stabil Hayır Evet Modifikasyon yok Hayır Aminoglikozid Kinolon/Glikopeptid Karbapenem 72- 96 saat ateş devam? Evet Antifungal tedavi 5-7 ateşsiz gün veya Neu>1000 2 ateşsiz gün Hayır Tedavi süresi 10 gün Antibiyotik Tedavisi: Monoterapi mi, kombinasyon mu? 2005;4:1-99 Hangisi Daha “İyi”? • Mevcut rehberlerde önerilen seftazidim (19), sefepim (18), imipenem (12) ve meropenem (8); ayrıca önerilmekle birlikte yeterince veri olmadığı vurgusu yapılan piperasilin-tazobaktam (7), bir sistemik derleme ve metaanalizde detaylı olarak değerlendirildi ve değişik yönleri açısından karşılaştırıldı. • 4 çalışmada sadece pediatrik olgular vardı. 24 Nötropenik ateşi olan çocukların (hastaların) yüzde kaçının ateşi 48-72 saat sonra düşer Bizim Ali • • • • Tamamının, Yarıdan fazlasının, Yarıdan azının, Hiçbirisinin 25 3 günden sonra ateş 3. Günden sonra devam eden ateş EORTC - NEW ENGL J MED ‘87 CEFTAZIDIME + AMIKACIN SHORT CEFTAZIDIME + AMIKACIN FULL COURSE EORTC - ANTIMICROB AG CHEMOTHER ‘95 CEFTAZIDIME + AMIKACIN PIPERACILLIN-TAZOBACTAM + AMIKACIN EORTC - ANTIMICROB AG CHEMOTHER ‘96 CEFTAZIDIME + AMIKACIN MEROPENEM ALONE ICSG - ANN INTERN MED ‘94 CEFTAZIDIME ALONE %36 %11 %60 %55 %65 %60 %55 Antibiyotik tedavisi başlandıktan sonra nötropenik ateşli hastalarda ateşin seyri 100 DE PAUW et al. Ann Int Med 1994;120:834 Hasta%’si 80 RAMPHAL et al Antimicrob.Ag. Chem. 1992 60 40 20 0 0 3 5 7 14 Tedavi başlangıcını takip eden günler 21 İFİ insidansı (%) Nötropeni Süresi (günler) Gerson SL et al. Ann Intern Med 1984 Nötropenik ateşin değerlendirilmesi Gram negatif bakteri Gram pozitif bakteri Parazitler Pirojenik maddeler *İlaçlar *Sitokinker *Kan-kan ürünleri *Toksin *(Oto)immün reksiyonlar *doku (tümör) ürünleri Virüsler Mantarlar: maya Æ küf zaman 30 50 nötropenik, çocuk, ergen ve genç yetişkin Empirik olarak anti-fungal alanlarda ateş daha az, mortalite az 31 32 Kanser Hastalarında IFIs (Otopsi) De Gregario 50% ASPERGILLUS Bodey KANDİDA Japan Gruhn Mirsky 25% Bodey Groll Keye Italy 0% 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 33 Mortalite • Kandida % 30 – 50 • Aspergilus % 60 - 80 34 Mortalite (%) Tedavi gecikmesinin kandida mortalitesinde ki rolü 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Kültür günü 1. gün 2. gün Flukanozol başlangıc günü Garey KW, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:25–31 3. gün Hastane mortalitesi (%) Tedavi gecikmesinin kandida mortalitesinde ki rolü 35 30 25 20 15 10 5 0 < 12 12–24 24–48 Antifungal tedavi başlangıcında ki gecikme (saat) Morrell M, et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3640–5 > 48 37 IDSA Önerileri2002 Hughes et al. Clin Infect Dis 2002; 34:730-751 Nötropenik Ateş (nedeni gösterilememiş) Antibiyotik 3-5 gün Düzelme Klinik düzelme yok Kötüleşme ANTIFUNGAL Sekonder İnfeksiyon Etkeni Fungal Patojenler • 40 hastada MDI – 19 hastada fungal etken • 50 izole patojen – 21 (%42) fungus Akova M, et al. for EORTC-IATC. Clin Infect Dis 2005;40:239 Uygun Tedavi Başlanılmalı Mortalite (%) İlgili Faktör Evet Hayır Uygun empirik antifungal 27.5 45.9 0.60 (0.37–0.96) 0.02 Uygun ilk ilaç 28.9 60.3 0.48 (0.34–0.67) < 0.001 Genel olarak uygun 32.2 66.0 0.49 (0.36–0.66) < 0.001 İlaç yok 70.6 35.2 2.01 (1.49–2.71) < 0.001 n = 207 hasta; %52 Candida albicans ve %22 Candida glabrata Parkins MD, et al. J Antimicrob Chemother 2007; 60:613–8 RR (95% CI) p değeri %1.5 -%3.2 42 Antifungal Uygulama Stratejileri Profilaksi Pre-emptif Fungal infeksiyon >15% Empirik Özgül tedavi 0% Asemptomatik Uzamış febril nötropeni Radyoloji, kü kültü ltür, seroloji NonNon-spesifik spesifik İnfiltratlar, kü kültü ltür Risk Antifungal Uygulama Stratejileri Profilaksi Pre-emptif Fungal infeksiyon >15% Empirik Özgül tedavi 0% Asemptomatik Uzamış febril nötropeni Radyoloji, kü kültü ltür, seroloji NonNon-spesifik spesifik İnfiltratlar, kü kültü ltür Risk Antifungal Uygulama Stratejileri Profilaksi Pre-emptif Fungal infeksiyon >15% Empirik Özgül tedavi 0% Asemptomatik Uzamış febril nötropeni Radyoloji, kültür, seroloji Non-spesifik İnfiltratlar, kültür Risk Tanısal Testler Özgünlük Kültür Histoloji ı C-Reaktif Protein (CRP), prokalsitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6) ığ kl sı PCR 1-3-ß-D-glukan Görüntüleme / Radioloji it sp Te Antikor Antijen Kan kültürü Hematojen Kandidiyaziste Kan Kültürleri Maksymiuk et al. Am J Med 1984;77(Suppl.4D):20 kandidemik değil kandidemik %53 %47 İlk 48 saat %8 Kan kültürü için birKandidiyaziste Kan Kültürleri Hematojen Maksymiuk yetişkinden 10 ccet al. Am J Med 1984;77(Suppl.4D):20 kan alınması önerilir kandidemik değil kandidemik %53 %47 İlk 48 saat %8 Kan kültürü için birKandidiyaziste Bir yenidoğandan Hematojen Kan Kültürleri Maksymiuk yetişkinden 10 ccet al. Am J Med 1984;77(Suppl.4D):20 alınabilecek kan kan alınması miktarı 0.5 – 1 cc önerilir kandidemik değil kandidemik %53 %47 İlk 48 saat %8 Kan kültürü için birKandidiyaziste Bir yenidoğandan Hematojen Kan Kültürleri Maksymiuk yetişkinden 10 ccet al. Am J Med 1984;77(Suppl.4D):20 alınabilecek kan kan alınması miktarı 0.5 – 1 cc önerilir kandidemik değil kandidemik %53 %47 İlk 48 saat %8 Çocuklarda kan 1. hafta kültürü 2-3 cc 2-3 %18 ayrı kan kültürü Kültür Aspergilus • Balgam, sürüntü: kontaminasyon? kolonizasyon? enfeksiyon? • Geç pozitifleşme • Düşük duyarlılık Kültür Çocuklarda hep negatif hep negatif Aspergilus • Balgam, sürüntü: kontaminasyon? kolonizasyon? enfeksiyon? • Geç pozitifleşme • Düşük duyarlılık Kültür Şans düşük ancak Çocuklarda hep negatif hep negatif BAL veya sinüs aspirasyonları Aspergilus • Balgam, sürüntü: kontaminasyon? kolonizasyon? enfeksiyon? • Geç pozitifleşme • Düşük duyarlılık Kültür dışı invazif Aspergilozis tanı yaklaşımları • Galaktomannan – Sandvinç ELISA (Platelia) • PCR – TaqMan, LightCycler PCR – 18s ribosomal DNA – Multi-copy or single target genes β-D-glucan – Amebocyte Limulus lysate – Chromogenic (Fungitell) – Kinetic (Wako) GM:Yalancı pozitiflik (%1-18) Çapraz reaksiyon • • • • Penicillium chrysogenum Penicillium digitatum Paecilomyces variotii Rhodotorula rubra Swanink et al. JCM 1997; 35: 257 Yalancı pozitiflik Çocuklarda sık --? Mısır gevreği Ekmek Makarna Pirinç Kek Hindi Sosis Cips Krem karamel GM (+) Letscher-Bru et al. J Mycol Med 1998; 8: 112 GM:Yalancı pozitiflik (%1-18) Çapraz reaksiyon • • • • Penicillium chrysogenum Penicillium digitatum Paecilomyces variotii Rhodotorula rubra Swanink et al. JCM 1997; 35: 257 Yalancı pozitiflik Çocuklarda sık --? Mısır gevreği Ekmek Makarna Pirinç Kek Hindi Sosis Cips Krem karamel GM (+) Letscher-Bru et al. J Mycol Med 1998; 8: 112 GM:Yalancı pozitiflik (%1-18) Çapraz reaksiyon • • • • Penicillium chrysogenum Penicillium digitatum Paecilomyces variotii Rhodotorula rubra Swanink et al. JCM 1997; 35: 257 Yalancı pozitiflik Çocuklarda sık --? Mısır gevreği Ekmek Makarna Pirinç Kek Hindi Sosis Cips Krem karamel GM (+) Letscher-Bru et al. J Mycol Med 1998; 8: 112 Galaktomannan • 797 atakta (48 pediatrik hasta dahil edilmiş) • Yanlış pozitiflik: – Yetişkinlerde (%0.9) Çocuklarda (%44.0) (p < 0.0001) • Spesifisite – Yetişkinlerde (98.2%) Çocuklarda (47.6%) (p < 0.0001). • Pozitif prediktif değer: – Yetişkin nonallogeneik HSCT alıcıları (92.1%) – Yetişkin allogeneik HSCT hastalarda (42.9%) – Çocuklarda (15.4%) (p < 0.0001) Herbrecht R, et al. J Clin Oncol 2002;20:1898-1906. Pazartesi Pazar Galaktomannan • 797 atakta (48 pediatrik hasta dahil edilmiş) • Yanlış pozitiflik: – Yetişkinlerde (%0.9) Çocuklarda (%44.0) (p < 0.0001) • Spesifisite – Yetişkinlerde (98.2%) Çocuklarda (47.6%) (p < 0.0001). • Pozitif prediktif değer: – Yetişkin nonallogeneik HSCT alıcıları (92.1%) – Yetişkin allogeneik HSCT hastalarda (42.9%) – Çocuklarda (15.4%) (p < 0.0001) Herbrecht R, et al. J Clin Oncol 2002;20:1898-1906. Moleküler yöntemler PCR •Aspergillus-PCR •Panfungal PCR >hibridizasyon •Standart "single" •"nested" •PCR-EIA •"Real-time" Örnek •Tam kan •Plazma •Serum •BAL Duyarlılık limiti •4-10 cfu/ml •25-100 fg DNA Nükleik asit fragmanı 18S rRNA mDNA rDNA Ne zaman pozitif? CT bulgularından 4-7 (ort. 4) gün ÖNCE In situ hibridizasyon (akciğer) Invazif Aspergilozis için PCR Design Sens (%) Spec (%) Pan-fungal 100 98 JCM 1997;35:1353-60 Pan-fungal 75 96 BJH 2001;113:180-4 Asp. sp. 64 64 BJH 2004;125:196-202 Asp. sp. 92 95 CID 2006;42:479-82 Asp. sp. Asp. sp. Asp. sp. Ref PCR da için 100(hatta PCR65da) bugün JID 2000;181:1713-9 kabul CID 2001;33:428-35 91.7 pediatride 81.3 görmüş bir kriter değildir 79 92 CID 2001;33:1504-12 •Çok farklı sensivite / spesifisite •Sınırlı örneklerde pozitiflik •Teknikten kaynaklanan nedenlerle yanlış pozitif ve negatif sonuçlar •Standardize hedef ve reaktanların yokluğı •Bugün için net doğrulanmış bir yaklaşım yok Donnelly JP. Clin Infect Dis 2006;42:487-9 Yeni bir çalışmaya göre televizyon çocuk ve gençlerde agresif davranışlara ve davranış bozukluklarına neden oluyormuş ! #@€ £???!!! ?? ! (Bip) 62 63 64 65 66 67 Radyolojik bulgular --”halo” ve hilal belirtisi B IA BT BULGULARININ SEYRİ Calliot et al. J Clin Oncol 2001;19 Tipik halo Nonspesifik Hava hilal PMNL/mm3 (median) 0.gün 3.gün 7.gün 14.gün %100 %68 %22 %19 - %31 %50 %18 - %8 %28 %63 0 0 900 2.900 Aspergilozis için pulmoner lezyonlar halo --- Zaman atypical --- air crescent Aspergilozis için pulmoner lezyonlar halo --- Zaman atypical --- air crescent 27 hastanın 10 yıllık izlemi; Ortalama yaş 5 yıl (7 ay – 18 yaş) 72 27 hastanın 10 yıllık izlemi; Yetişkinlerde, yaklaşık ; %50 kavitasyon ve %40 air crescent formasyonu Ortalama yaş 5 yıl (7 ay – 18 yaş) 73 74 Pediatrik Radioloji • Başka pediatrik vakalar (daha büyük yaş): – %22 (6/27) kavitasyon Allan BT, et al. Pediatr Radiol 1988;18:118-22. – %43 (6/14) kavitasyon CT Taccone A, et al. Pediatr Radiol 1993;23:177-80. 76 Radyolojik bulgular --”halo” ve hilal belirtisi Cuma sabahı Cuma akşamı Antifungal Uygulama Stratejileri Profilaksi Pre-emptif Fungal infeksiyon >15% Empirik Özgül tedavi 0% Asemptomatik Uzamış febril nötropeni Radyoloji, kü kültü ltür, seroloji NonNon-spesifik spesifik İnfiltratlar, kü kültü ltür Risk 79 Antifungal İlaçlar asetil-Co-A nükleik asid sentezi Ergosterol sentezi 5-flusitozin squalen azoller lanosterol K+ ß (1,3)-Dglukan sentezi Hücre duvarına etkili Ekinokandinler Hücre membranına etkiliKaspofungin Amfoterisin B ergosterol AmB en geniş spektrumlu antifungaldir AmB FCZ ITZ VZ PCZ RCZ CF MF Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp Rhizopus spp Fusarium spp Düşük etki ya da direnç Aspergillus terreus Candida lusitaniae (lanesterol içerir) Trichosporon asahii Scedosporium spp Pseudallescheria boydii Donnely, JP EBMT 2002 Amphotericin B Azoller Ekinokandinler AF AmB en geniş spektrumlu antifungaldir AmB FCZ ITZ VZ PCZ RCZ CF MF Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp Rhizopus spp Fusarium spp Düşük etki ya da direnç Aspergillus terreus Candida lusitaniae (lanesterol içerir) Trichosporon asahii Scedosporium spp Pseudallescheria boydii Donnely, JP EBMT 2002 Amphotericin B Azoller Ekinokandinler AF AmBisome® vs DAmB İnfüzyona Bağlı Yan Etkiler Nefrotoksisite 2 × bazal serum kreatinini 75 50 50 54 Patients, % 55 AmBisome 3 mg/kg/day (n = 343) 44 45 35 25 17 18 15 CAB 0.6 mg/kg/day (n = 344) 41 41 40 40 tie nn ts ts ,, %% PP aa tie 65 34 34 30 30 20 20 22 22 19 19 15 15 AmBisome AmBisome 33 mg/kg/day mg/kg/day CAB CAB 0.6 0.6 mg/kg/day mg/kg/day 66 10 10 5 -5 Fever* Chills/rigors 00 n = 343 344 Total Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 1999;340:764-771. 79 92 0-1 nefrotoksik ilaç 264 252 ≥ 2 nefrotoksik ilaç Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 Efferent arteriole Proximal tubule Distal tubule Afferent arteriole Constriction of the afferent arterioles leading to decreased glomerular filtration Direct damage of distal tubular membranes leading to wasting of Na+, K+, and Mg++ Glomerulus Tubular-glomerular feedback: Further constriction of arterioles Nefrotoksik ilaçlarla birlikte Nefrotoksisite (2x bazal değer) P<0.05 % hasta P<0.001 P<0.05 ≥ 2 ilaç ≥ 3 ilaç Walsh TJ, et al. N Engl J Med. 1999;430:764-771. 87 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 94 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 Amfoterisin-B Advers olaylar Sayı deoxycholate lipid kompleks lipozomal 159 17 17 Ateş, titreme 67% 65% 29% Hipokalemi 67% 65% 41% Nefrotoksisite 53% 18% 6% Lapointe et al. ICAAC 2000; Toronto, abstr J 1697 97 98 Flukanazol 99 100 101 Itrakanozol 102 Itrakanozol 103 104 5 yaşına kadar serum konsantrasyonu çok daha düşük bu nedenle mutalaka günde iki doz 105 5 yaşına kadar serum konsantrasyonu çok daha düşük bu nedenle mutalaka günde iki doz 106 VORİKONAZOL • Fungisidal (Aspergillus) • Sitokrom P-450 sistemini inhibe ederek ergosterol sentezini durdurur. • Doz: 4-6 mg/kg/günde 2 kez • Mayıs 2002’de invazif Aspergillus infeksiyonlarının inisyal tedavisinde FDA onayı aldı 107 5 yaşına kadar serum VORİKONAZOL konsantrasyonu çok daha düşük bu • Fungisidal (Aspergillus) nedenle mutalaka gündeinhibe iki doz • Sitokrom P-450 sistemini ederek ergosterol sentezini durdurur. • Doz: 4-6 mg/kg/günde 2 kez • Mayıs 2002’de invazif Aspergillus infeksiyonlarının inisyal tedavisinde FDA onayı aldı 108 Çocuklarda lineer VORİKONAZOL farmokinetik özellikler gösteriyor • Fungisidal (Aspergillus) • Sitokrom P-450 sistemini inhibe ederek ergosterol sentezini durdurur. • Doz: 4-6 mg/kg/günde 2 kez • Mayıs 2002’de invazif Aspergillus infeksiyonlarının inisyal tedavisinde FDA onayı aldı 109 VORİKONAZOL • Fungisidal (Aspergillus) • Sitokrom P-450 sistemini inhibe ederek ergosterol sentezini durdurur. • Doz: 4-6 mg/kg/günde 2 kez • Mayıs 2002’de invazif Aspergillus infeksiyonlarının inisyal tedavisinde FDA onayı aldı 110 111 112 113 VORİKONAZOL: İLAÇ ETKİLEŞİMİ Azol doz ayarı gerekenler: -rifabutin -omeprazole -phenytoin İlaç dozu ayarı gerekenler: -warfarin -cyclosporin -tacrolimus -sulphonureler -statinler -benzodiazepinler -vinka alkaloidleri -antrasiklinler? -fentoin? Kontrendike olanlar: -astemizole -barbiturates (uzun etkili) -carbamazepine -cisapride -pimozide -quinidine -rifampicin -sirolimus -terfenadine De Pauw’dan alıntı 115 33 18 has ya ta alt ş ı 33 18 has ya ta alt ş ı Vori grubunda daha fazla görme ilişkili problem (%22 - %1) 116 33 18 has ya ta alt ş ı Vori grubunda daha fazla halüsinasyon (%4.3 - %0.5) Vori grubunda daha fazla görme ilişkili problem (%22 - %1) 117 Vori grubunda daha fazla döküntü (%8.2 - %3.2) 118 Vori serum konsantrasyonu & istenmiyen etkiler • İstenmiyen etkiler ile serum konsantrasyonu arasında ilişki vardır • Plazma vori konsantrasyonu >6 μg/ml olduğunda yan etkiler belirgin şekilde artmaktadır Görsel yan etkiler: ~25-35% Karaciğer fonksiyon bozuklukları : ~8-15% • Kesin bir cut of değeri yok Tan K et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:235-43. Visual disturbances AST elevations Vori serum konsantrasyonu & istenmiyen etkiler • İstenmiyen etkiler ile serum konsantrasyonu arasında ilişki vardır • Plazma vori konsantrasyonu >6 μg/ml olduğunda yan etkiler belirgin şekilde artmaktadır Görsel yan etkiler: ~25-35% Karaciğer fonksiyon bozuklukları : ~8-15% • Kesin bir cut of değeri yok Tan K et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:235-43. Gelişmekte olanVisual disturbances retina üzerine etkisi ? AST elevations Vori serum konsantrasyonu & istenmiyen etkiler • İstenmiyen etkiler ile serum konsantrasyonu arasında ilişki vardır • Plazma vori konsantrasyonu >6 μg/ml olduğunda yan etkiler belirgin şekilde artmaktadır Görsel yan etkiler: ~25-35% Karaciğer fonksiyon bozuklukları : ~8-15% • Kesin bir cut of değeri yok Tan K et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:235-43. Gelişmekte olanVisual disturbances retina üzerine etkisi ? FDA’den 2-11 yaş arası ? AST elevations Avrupa Birliği avantajları nedeni ile Vori serum konsantrasyonu & istenmiyen etkiler Gelişmekte olanVisual disturbances • İstenmiyen etkiler ile serum retina üzerine etkisi konsantrasyonu arasında ilişki vardır • Plazma vori konsantrasyonu >6 μg/ml olduğunda yan etkiler FDA’den 2-11 yaş belirgin şekilde artmaktadır 2008 sonu Görsel yan etkiler: ~25-35% arası ? AST elevations Hindistan’dan Karaciğer fonksiyon bozuklukları : ~8-15% yenidoğan vaka serisi • Kesin bir cut of değeri yok ? yan etki görülmedi Avrupa Birliği avantajları nedeni ile Tan K et al. J Clin Pharmacol. 2006;46:235-43. Antifungal Uygulama Stratejileri Profilaksi Pre-emptif Fungal infeksiyon >15% Empirik Özgül tedavi 0% Asemptomatik Uzamış febril nötropeni Radyoloji, kü kültü ltür, seroloji NonNon-spesifik spesifik İnfiltratlar, kü kültü ltür Risk Posakanazol • FDA’dan 2006’da profilaksi için onay aldı. 124 Posakanazol • FDA’dan 2006’da profilaksi için onay aldı. 125 126 Ekinokandinler Kaspofungin asetat • • • • Lipopeptid ß-(1-3) glukan sentez inhibitörü Suda çözünür Günde tek doz; IV Arıkan et al. AAC 2001; 45: 327 Georgopapadakou NH. Exp Opin Investig Dr 2001; 10: 269 Denning et al. JAC 1997; 40: 611 Anidulafungin Micafungin Kullanım Önerileri • İnvazif Kandidiyazis, Aspergillozis (FDA 2001, Diğer tedavilere refrakter veya tolere edemeyen) • Febrile nötropenide ampirik tedavi • Non-nötropenik kandidemi Maertens et al. 40th ICAAC 2000; no. 1103 Pettengell et al. 40th ICAAC 2000; no. 1104 Hiemenz et al. Focus on Fungal Infections 2001; no. 21 Kullanım Önerileri • İnvazif Kandidiyazis, Aspergillozis (FDA 2001, Diğer tedavilere refrakter veya tolere edemeyen) Çocuklarda yarı ömür 3’te bir daha kısa • Febrile nötropenide ampirik tedavi • Non-nötropenik kandidemi Maertens et al. 40th ICAAC 2000; no. 1103 Pettengell et al. 40th ICAAC 2000; no. 1104 Hiemenz et al. Focus on Fungal Infections 2001; no. 21 Yükleme 70 Kullanım Önerileri mg/m2 İdame 50 mg/m2 • İnvazif Kandidiyazis, Aspergillozis (FDA 2001, Diğer tedavilere refrakter veya tolere edemeyen) Çocuklarda yarı ömür 3’te bir daha kısa • Febrile nötropenide ampirik tedavi • Non-nötropenik kandidemi Maertens et al. 40th ICAAC 2000; no. 1103 Pettengell et al. 40th ICAAC 2000; no. 1104 Hiemenz et al. Focus on Fungal Infections 2001; no. 21 Yükleme 70 Kullanım Önerileri mg/m2 İdame 50 mg/m2 • İnvazif Kandidiyazis, Aspergillozis FDA 2008 (FDA 2001, Diğer tedavilere refrakter veya tolere edemeyen) Ağustos Çocuklarda çocuklarda yarı ömür 3’te onay bir daha kısa • Febrile nötropenide ampirik tedavi • Non-nötropenik kandidemi Maertens et al. 40th ICAAC 2000; no. 1103 Pettengell et al. 40th ICAAC 2000; no. 1104 Hiemenz et al. Focus on Fungal Infections 2001; no. 21 Ekinokandin’lerin Yan etkileri • Kaspofungin; Kreatinin Ç (%1.4) İnfüzyon sırasında histamin salınımı; döküntü, kaşıntı, yüzde ödem, anaflaksi Gasrointestinal belirtiler Flebit • Anidulafungin; Diyare • Micafungin; Diyare 133 134 135 Biterken 136 Biterken 137 Biterken Yan etkiler yönünden fark var Preemptif tedavi için çocuklarda veri yok 138 Teşekkür ederim,
