Targeted Therapy

Genel bilgiler
„
„
„
ABD’de yılda 30000
kişiye RHK tanısı
12000 kişi RHK’den
ölüyor
Böbreğe sınırlı ise 10y
% 95,
lokal ileri ise 5y da
% 65,
metastatik ise 2y da
%20 sağkalım.
Son yıllardaki heyecan verici
gelişmeler
„ Minimal
invaziv yöntemler
„ Metastatik hastalıkta cerrahinin yeri
„ Moleküler genetik temelli patogenez
„ Hedefe yönelik akıllı moleküller ile
tedavi
Sporadik böbrek
tümörleri
Tip
Sıklık %
Şeffaf Hücreli
Papiller
Kromofob
Onkositom
75
15
5
5
Büyüme faktörleri reseptörleri
Extracellular
Domain
EGFR
Cell Membrane
Intracellular
Domain
P
PLC
P
Grb2
PKC
Adaptor Proteins/
Signaling Enzymes
MAPK
Signaling
Cascades
Gene Activation
Cell Cycle Progression
Nucleus
M
Myc
G1
Fos
Jun
G2
S
Angiogenesis
Survival
Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241.
Huang and Harari. Invest New Drugs. 1999;17:259.
Proliferation
of Tumor Cells
NR
G
2
BTC
NRG1
HB-GF
Epi
NRG1
2
NRG
AR
F
HB-E
G
BTC
Epi
EGF
TG
ha
p
l
Fa
EGFR/HER ailesi
G
NR
Ligand
Binding
Tyrosine
Kinase
3
G
NR
EGFR
HER1
C-erbB
Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.
Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.
Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.
Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.
Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.
HER2
C-erbB2
HER3
HER4
4
EGFR ve proliferasyon
• EGFR sinyalleri cyclin D düzeylerini arttırır
• Cyclin D G1 checkpoint de önemli bir protein
G0
Quiescence
HER1
DIMER
Mitogens
Growth Factors
Cell-cell Contact
Differentiation
G1
Gene
Activation
Cyclin D
Nucleus
Chromosome
Segregation
M
Check
Point
Cyclin D
Promotes GI→S
G2
Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.
Quon et al. Head Neck. 2001;23:147.
Terminal
Cell Cycle
Arrest
S
DNA
Replication
EGFR ve apoptozis
Chemotherapy
and radiation damage
cells and promote
BAX translocation
and apoptosis
EGFR/HER family
signal transduction
increases BCL2
and prevents
apoptosis
Death
Signal
Antiapoptotic
Proapoptotic
Mitochondrial
Failure
Jost et al. J Invest Dermatol. 1999;112:443.
Repair
Caspases
Apoptosis
Survival
EGFR ve anjiogenezis
• EGFR signaling increases vascular endothelial growth factor
and matrix metalloproteinase levels
EGFR
VEGF
VEGF
MMPs
Tumor
Cell
Capillary
Endothelium
MMPs
Hanahan and Folkman. Cell. 1996;86:353.
de Jong et al. J Pathol. 1998;184:53.
Ravindranath et al. J Androl. 2001;22:432.
O-charoenrat et al. Clin Exp Metastasis. 1999;17:631.
EGFR’a yönelik tedavi stratejileri
Anti-EGFR
Blocking Antibodies
Anti-Ligand
Blocking
Antibodies
Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59:753.
TK
Inhibitors
LigandToxin
Conjugates
AntibodyToxin
Conjugates
Anjiogenezis
Judah Folkman, M.D.
Harvard Medical School, Boston
Anjiogenezis sürdürülebilir
tümör büyümesi için gerekli
TAF
(Tumour
angiogenic factor)
Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182−6
Anjiogenezis tümör oluşumunda
gelişiminde ve metastazında gerekli
Premalignant
stage
Malignant
tumour
Tumour
growth
Vascular
invasion
Dormant
micrometastasis
Overt
metastasis
(Avascular
tumour)
(Angiogenic
switch)
(Vascularised
tumour)
(Tumour cell
intravasation)
(Seeding in
distant organs)
(Secondary
angiogenesis)
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Vasküler Endoteliyal Büyüme Faktörü
(VEGF) Hedefli tedavi
VEGF ekspresyonu; sitokinler, büyüme faktörleri,
hormonlar, hipoksi ve tümör süpresör genleri
tarafından düzenlenir.
„
RHK’da ise VEGF ekspresyonu von Hippel-Lindau
(VHL) tumor suppressor geni inaktivasyonu ile
düzenlenir.
„
„VHL
RHK’da sık görüldüğünden ve RHK’deki
anjiogenez ile direk ilintili olduğundan; VEGF, RHK’un
tedavisinde çok önemli bir hedef haline gelmiştir.
Tum our characteristics and environm ent
prom ote VEG F expression
H ypoxia
PD G F
EG F
IG F-1
IL-8
bFG F
Binding and activation
of V EGF receptor
V EG F release
CO X-2
N itric oxide
O ncogenes
Increased expression
(M M P, tPA, uPA, uPAr,
eN O S, etc.)
P–
– P
– P
P–
Survival
Proliferation
M igration
AN G IO G EN ESIS
IG F = insulin-like grow th factor; PD G F = platelet-derived grow th factor
Perm eability
RHK’un biyolojisi
„
VHL sendromu kromozom 3p deki germline
mutasyon ve RHK gelişmesi ile karakterizedir.
„
Sporadik şeffaf hücreli RHK da VHL tümör
süpresör gen inaktivasyonu ile karakterizedir.
„
„
VHL gen inaktivasyonu hipoksi induced faktör α
(HIF) birikmesine ve bu gelişimde VEGF
artımına sebeb olur.
VEGF artışı da tümör anjiogenezisine neden
olur.
VHL ve Sporadik Şeffaf hücreli RHK
Yazar
Gnarra, 1994
Gallou, 1999
Brauch, 2000
Shuin, 1994
&Kondo, 2002
VHLgeni
mutasyonu
Yazar
VHL geni metilasyonu
57% (56/98)
Herman,
1994
19% (5/26)
56% (73/130)
Clifford,
1998
15% (7/45)
45% (68/151)
Kondo,
2002
5.4% (11/202)
7% (10/151)
51% (104/202)
Brauch,
2000
Total
8% (33/424)
Schraml, 2002 34% (38/113)
Total
49% (339/694)
Rini BI et al. J Clin Onc ,2004
VHL, RHK’un PATOGENEZ
VHL gen ürünü
Hipoksi
Inducible faktör (HIF)
VEGF
Platelet Derived
Growth Factor
(PDGF)
Eritropoetin
Anti-VEGF
X
X
C-RAF Inhibitor
X
„
„
„
„
„
„
116 hasta
Ort: 27 ay takip
Hipertansiyon,
proteinüri
%10 cevap
Progresyona kadar
geçen süre
istatistiki olarak
uzun
Sağkalım fark yok
VEGF
Avastin
X
–P
–P
P–
P–
X
Growth
Proliferation
Migration
Survival
Anti-VEGF vs Placebo
Sağkalım
Tirozin kinazlar
„
„
Tirozin rezidülerini fosforile ederek
hücre siklusunu etkilerler.
TKların aktivasyonu büyüme
faktörlerinin upregulasyonuna ve
kanser gelişimi, proliferasyon,
differensiasyon, hücre motilitesi,
apoptosis ve hücre yaşamını etkileyen
yaşamsal yolları etkiler.
RHK’un gelişmesinde önmeli
moleküler yollar
VEGF-R2
EGF/TGFα
EGF-R
C225, AbxEGF
SDF
?
ras
PI-3K
PTEN
X
AKT
Tarceva,
Iressa
Valatinib, AG013736
SU11248, Sorafinib
ZD2171
mTOR
BAY43-9006
MEK
ERK
Bevacizumab,
VEGF TRAP
CCI-779
RAD001
Survival Protein Synthesis
raf
CXCR4
G protein
Coupled receptor
VEGF
HIF
X
proteasomal
VHL,O2 degradation
VEGFR İnhibitörleri
(Tirozin kinaz inhibitörleri)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Ürün
Sorafinib
Valatinib
Sunitunib
ZD6474
CP-547,632
CEP-7055
AG013736
ZD2171
CHIR258
KRN951
AMG-706
AEE-788
Indolyl
Quinolinone
Pyrimidopyridines
SU5416
SU6668
Firma
Bayer
Novartis
Pfizer
AstraZeneca
Pfizer
Cephaln/Sanofi
Pfizer
AstraZeneca
Chiron
Kirin
Amgen
Novartis
Merck
Faz
Ph III
Ph III
Ph III
Ph II
Ph II
Ph I
Ph II
Ph I
Ph I
Ph I
Ph I
Ph I
Ph I
Roche
Ph I
Sugen/Pfizer
Sugen/Pfizer
Disc.
Disc.
Etki mek.
Raf/VEGFR
VEGFR Inhib all P450s @ 1uM
VEGFR, PDGFR, Kit, Flt-3
VEGFR & EGFR , QTc in Ph I
VEGFR & FGFR Inhib. (No PDGFR)
VEGFR, Flt-3 Inhib, Prodrug
VEGFR/FGFR/PDGFR Inhib
VEGFR, PDGFR Inhib
VEGFR, FGFR, PDGFR, Lck, Fyn
VEGFR, PDGFR Inhib
VEGFR, PDGFR, Kit inhib
EGFR ,her-2 VEGFR Inhib.
Ph I data from healthy volunteers
reported at AACR, 2004
VEGFR, EGFR, FGFR, PDGFR Inhib
Rini B, Small E. J Clin Onc 23(5), 2005
SU11248: Sunitunib
.
Çok –hedefli tirozin kinaz inhibitörü
CH3
O
H3C
N
H
F
N
H
N
CH3
„
„
„
CH3
O
– PDGFR
– VEGFR
N
H
„
50 mg:
Size 2
Caramel
Opaque
25 mg:
Size 3
Swedish orange
opaque
Tirozin Kinaz inhibitörü
Pfizer’den oral, bioavailable
küçük molekül,
Selektif çok-hedefli
inhibitör:
12.5 mg:
Size 4
Swedish orange
opaque
„
„
– KIT
– FLT3
Antitümör ve antianjiogenetik aktivite
Uzun yarı ömür
≈ 40 saat
Aktif metabolit
Tedaviye cevap
Cevap
Trial 1
No. (%)
Trial 2*
No. (%)
Hastalar
63
106
Toplam cevap
Tam cevap
Tam olmayan cevap
25 (40)
0
25 (40)
45 (42)
1 (1)
44 (41)
Durağan hastalık (SD) ≥3 ay
18 (28)
26 (25)
Progresyon, SD <3 mos
16 (25)
29 (27)
4 (6)
6 (6)
Değerlendirelemeyen
*
6/05 itibari ile
Subcarinal LN
Resolved Subcarinal LN
Renal Mass
Lung Nodule
Sunitunib ve klasik 2. basamak tedavilerin
karşılaştırılması
No.
ORR
SU11248
63
33%
8.3
Interleukin-2*
65
5%
NA
Interferon-α*
48
2%
NA
Avastin (yüksek doz)**
39
10%
4.8
Placebo**
40
0%
2.5
Faz II trials#
137
3%
2.9
*Escudier et al, 1999; **Yang et al, 2003; #Motzer et al, 2004
TTP (Ay)
Sorafenib (BAY 43-9006) anjiogenez ve
proliferasyonu hedefliyor
Tumor cell
Endothelial cell or Pericyte
Autocrine loop
Paracrine stimulation
EGF
PDGF-β
PDGFR-β
Apoptosis
VEGFR-2
RAS
RAS
RAF
RAF
VHL
Mitochondria
MEK
ERK
VEGF
HIF-2
Nucleus
EGF
PDGF
VEGF
Proliferation
Survival
Mitochondria
MEK
Apoptosis
ERK
Angiogenesis:
Differentiatio
n
Proliferation
Migration
Tubule formation
Nucleus
Nexavar
VEGFR ve and Raf kinazı inhibe eder,aynı zamanda MAPK/ERK pathway ilk aşamasını
kontrol eder
Wilhelm S et al. Clin Cancer Res. 2004;64:7099-7109.
En büyük faz 3 RKT
kabul kriterleri
„ Histolojik tanısı olan
inop ve/veya metastatik
hastalık
„ 8 ay içinde bir
„ Sistemik tedavi başarısız
(1:1)
Randomization
n~903
Nexavar
400 mg bid
„ Survival
Stratification
„ Progression
„ Prognosis
„ Region
Major endpoints
Placebo
Free Survival
(PFS)
Phase III RKK: Objektif cevaplar*
Best Response
RECIST Criteria
Sorafenib
(n = 451)
Placebo
(n =4 52)
CR (%)
1 (<1)
0 (0)
PR (%)
43 (10)
8 (2)
333 (74)
239 (53)
56 (12)
167 (37)
18 (4)
38 (8)
Durağan hastalık
(%)
Progresyon(%)
Kayıp (%)
*Investigator assessment; patients randomized at least 6 weeks before data cut-off of May 31, 2005.
Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.
Cevaba örnek
116 mm
Başlangıç
104 mm
6.hafta
Sorafenib: tam olmayan cevap
Baseline
After 12 weeks
Faz III Metastatik RHK’da Sorafenib: PFS
Proportion of patients progression free
1.00
Median Progression Free Survival
„ Nexavar = 24 hafta
0.75
„ Placebo = 12 hafta
„ Hazard ratio (S/P) = 0.44
„ p-value <0.000001
0.50
0.25
Sorafenib
Placebo
Censored
observation
0
0
6
12
18
24
30
36
42
Time from randomization (weeks)
*Independently assessed
48
54
60
1.00
Faz III Metastatik RHK’da
Sorafenib: sağkalım
Median Overall Survival
„Sorafenib = Ulaşılamadı
Overall survival*
0.75
„ Placebo = 14.7 ay
„ Hazard ratio (N/P) = 0.72
„ p = 0.018*
0.50
0.25
Sorafenib (n = 451)
Placebo (n = 452)
Censored observation
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Time from randomization (months)
*Results are from a planned interim analysis as per protocol (220 events) and are considered preliminary.
†Threshold for significance of interim analysis was P<.0005.
Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.
Yan etkiler
Grade 3/4
Her derecede
Yan etkiler
Sorafenib
Placebo
Sorafenib
Placebo
Cilt reaksiyonları(%)
25 (6)
—
134 (30)
30 (7)
Halsizlik(%)
22 (5)
16 (4)
165 (37)
125 (28)
Hipertansiyon (%)
16 (4)
2 (<1)
76 (17)
8 (2)
Dispne (%)
16 (4)
11 (2)
65 (14)
52 (12)
Ağrı (%)
13 (3)
8 (2)
29 (6)
24 (5)
Anemi (%)
12 (3)
20 (4)
34 (8)
33 (7)
Diare
Diare(%)
11 (2)
3 (1)
195 (43)
58 (13)
Low rate of drug discontinuation for adverse events: 10% Nexavar vs 8% Placebo
Kemik
ağ
ısı (%) supports chronic
ağrprofile
3 (1)
15 and
(3) use in combination
34 (8)
35 (8)
Safety
administration
regimens
Data from Escudier B. ECCO; November 3, 2005; Paris, France.
Sonuç
„
„
„
„
ASCO 2005
Sorafenib PFS’ı plaseboya (6 hafta) göre
anlamlı biçimde uzatmaktadır (24 hafta)
(Ratain et al.)
ASCO 2005’de Escudier et al. bu veriyi
teyid etmiştir. (24 vs 12 hafta)
Sorafenib ile ciddi tümör küçülmesi
izlenmiştir.
Sorafenibin yan etkileri minimal ve tolere
edilebilir düzeydedir.
Hedefe yönelik tedaviler
ve hedefleri
Esas antianjiogenetik
Ürü n
VEGF
Avastin®
(altuzan®)
z
Nexavar®
Sutent®
VEGFR
PDGFR
z
z
z
z
CCI-779
EGFR
Raf
mTOR
z
z
Tarceva®
AG-013736
Esas antiproliferatif
z
z
z
Sorafenib ve Sunitib
FDA ilerlemiş RHK primer
tedavisinde sorafenibe
Aralık,20,2005 tarihinde ve
Sunitib’e Ocak 26, 2006 da
onay vermiştir.
CCI-779 (temsilorimus)
„
„
„
mTOR (mammalian target of
rapamycin) kinazı inhibe ederek
proliferasyonu durdurur.
110 hastada %5 pr %40 Stable
hastalık
TTP 5.8 ay ve sağkalım 12 ay
Atkins et al, 2002
BEST Trial
Sonuç
„
„
„
„
„
Bu tedavilerle tam cevap fevkalade nadirdir.
Sağkalımda, tümör stabilizasyonunun etkisi
bilinmemektedir. Bu nedenle bu ilaçların kesin
etki profili net değildir.
Bir ilaçın diğerleri ile karşılaştırılması şu anda
mümkün değildir.
Toksisite profili tam olarak bilinmemektedir. Bu
nedenle kar/zarar hesabı kesin olarak
yapılamamaktadır.
Maliyet ağırdır.
Bütçe uygulama talimatı
„
„
12.7.14. Kanser İlaçları Verilme İlkeleri
Interferon Alfa 2a-2b, Eritropoietin Alfa-Beta,
Darbepoetin, Filgastrim, Trastuzumab, Rituximab,
İnterleukin-2, Bevacisumab, Cetuximab,
İbritumomab, İmatinib, Gefinitib, Erlotinib,
Octreotid, Bortezomib, talidomit etken maddelerini
içeren ilaçlar tıbbi onkoloji ile pediatrik onkoloji,
hematoloji veya pediatrik hematoloji ve Radyasyon
onkoloji uzmanlarınca düzenlenmiş sağlık kurulu
raporlarına istinaden tüm hekimlerce yazılabilir
Kanser İlaçları Verilme İlkeleri;
15.05.2006 tarihli talimatta aşağıdaki
şekildedir:
„
Ancak, klasik kemoteröpik İlaçlar (Adriamisin,
dakarbazin, epirubisin, etoposid, fluorourasil,
ifosfamid, karboplatin, metotreksat, siklofosfamid,
sisplatin, tamoksifen, vinblastin, vinkristin,
mitoksantron, klorambusil, melfalan, busulfan,
merkaptourin, bleomisin, mitomisin C, hidroksiüre
ve mitotan) (a) bendindeki nitelikleri taşıyan
sağlık kurulu raporu ile, tıbbi sorumluluğu,
tedaviyi planlayan uzman hekime ait olmak
üzere, uygun görüldüğü durumlarda
kullanılabilir.
Kanser İlaçları Verilme İlkeleri;
15.05.2006 tarihli talimatta aşağıdaki
şekildedir:
„
İnterferon alfa 2a-2b, eritropoietin alfa-beta, darbepoetin,
trastuzumab, rituximab, (rituximab; nükseden veya
kemorezistan CD20 pozitif foliküler lenfoma, diffüz büyük B
hücreli lenfoma, mantle hücreli lenfoma tanılı hastaların
tedavisinde, evre III veya evre IV CD20 pozitif foliküler
lenfomalı hastalarda CVP “siklofosfomid, vinkristin,
prednisolon” tedavisine ek olarak, CD20 pozitif diffüz büyük
B hücreli lenfomada CHOP kemoterapi şemasına ek olarak
kullanımı endikedir. Yukarıda bahsedilen foliküler lenfoma
ve mantle hücreli lenfomada maksimum 8 dozda kullanımı
geri ödenir. Bu iki durumda rituximab kullanımına cevap
veren ancak progresif hastalık gelişen olgularda ilave olarak
4 doz daha kullanılabilir. CD20 pozitif diffüz büyük B hücreli
lenfomada maksimum 8 doza kadar geri ödenir.
İbritumomab tiuxetan terapötik rejiminin bir parçası olarak
kullanıldığında maksimum iki doza kadar geri ödenir.),
Kanser İlaçları Verilme İlkeleri;
15.05.2006 tarihli talimatta aşağıdaki
şekildedir:
„
interleukin-2, bevacisumab, cetuximab, ibritumomab,
imatinib (Imatinib; onkoloji veya hematoloji uzmanının
bulunduğu en fazla 6 ay süreli sağlık kurulu raporu ile bu
uzmanlar tarafından reçete edilir.), gefinitib, erlotinib, octreotid
(Octreotid; akromegali tedavisinde endokrinoloji
uzmanlarınca reçete edilir.), bortezomib, talidomit, imiquimod,
temozolomide etken maddelerini içeren ilaçlar tıbbi onkoloji ile
pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji
uzmanlarınca, ayrıca bu uzmanların bulunduğu hastanelerde
diğer hekimlerce tavsiye edildiğinde yukarıda sayılan
uzmanların uygun görüşüyle (raporda onay kaşe ve imzası
ile), sayılan uzmanların bulunmadığı hastanelerde ise
hastalıkla ilgili branşlarda diğer uzmanlarca düzenlenmiş
sağlık kurulu raporlarına istinaden tüm hekimlerce
yazılabilir. Bu ilaçların onkoloji dışı kullanımları ilgili
alanlarındaki uzman hekimler tarafından yapılabilir.
En sonun sonu....
„
„
„
Lütfen ürolog gibi kalalım.
KVC gibi konseylerde kardiologların
istediği ameliyatı yapan teknisyenler
olmayalım
Bu konuları “Bizi ilgilendirmez” diye
kenara bırakmayalım hatta özellikle
sahip çıkalım
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
•Is there crosscross-resistance between these agents?
agents?If
they hit the same pathways,
pathways,how do they interact?
interact?
•If a patient ’s cancer progresses on one but not on
another,
another,we will need to make choices as to which
one to use first.
first.
•What about the mechanism of resistance?Is
resistance?Is there
physiologic resistance with increased hypoxiahypoxiainduced factor or are there mutations within the
tumor cell that lead to resistance?
resistance?
•Are there rebound effects as suggested by the ranrandomized discontinuation trial of sorafenib?
sorafenib?In this
trial the time to progression for patients who disdiscontinued sorafenib treatment was only 6 weeks even
though their condition had been stable for 12 weeks.
weeks.
(See ASCO report in this issue regarding this trial.)
trial.)
•Can these targeted agents be started without deleterideleterious effects after being discontinued?
discontinued?What is the
optimal schedule?Is
schedule?Is chronic administration better
than intermittent?
intermittent?
•Are there surrogate markers of efficacy that can help
sort this out?
out?What is the role of markers such as
circulating and bound vascular endothelial growth
factor (VEGF)and
(VEGF)and circulating endothelial cells?
cells?
Modulating VEGF
Bevacizumab Binds VEGF
Anti-VEGF
antibody
(Bevacizumab)
VEGF
P
P
P
P
VEGFR-1
P
P
VEGFR-2
Endothelial cell
Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.
P
P
Other Agents
„
„
„
„
„
„
„
Phase III
PTK787 (Vatalanib;
Novartis)
Neovastat (AE-941;
Aeterna)
Phase II
AG013736 (Pfizer)
AMG 706 (Amgen)
GW-786034 (GSK)
ZD6474 (Astrazeneca)
2-methoxyestradiol
(Panzem, Entremed)
Phase I
„
„
„
„
„
„
IMC-1C11 (Imclone)
AZD2171 (Astrazeneca)
AEE-788 (Novartis)
CEP-7055 (Cephalon)
AVE-005/VEGF-Trap
(Regeneron/Sanofi-Aventis)
NM-3 (Genzyme)
Bevacizumab - Don’t Forget
„
Caution in patients with bleeding or thrombosis risks
„
Monitor blood pressure and treat hypertension
„
Image CNS prior to initiation of therapy
Take Home Points
„
„
Tumor angiogenesis is an important process for
tumor growth and metastases
Inhibition of angiogenesis by VEGF inhibition has
antitumor efficacy with clinical implications
– Metastatic colorectal cancer with first-line 5FU-based regimens
– Metastatic breast cancer with first-line paclitaxel
– Metastatic non-squamous NSCLC with first-line
paclitaxel/carboplatin
– Renal cell cancer second-line use
Can We Afford This???
„
„
„
Bevacizumab costs $4,000 every 2 weeks =
$104,000/year
Cost-effectiveness studies
Molecular or clinical markers of benefit
– VEGF expression does not predict
– Correlative studies from ECOG 2100 and others
Agents targeting the VEGF pathway
Antibodies inhibiting
VEGF receptors
Soluble VEGF receptors
(VEGF-TRAP)
Antibodies inhibiting VEGF
(e.g. AvastinTM)
↑ Permeability
VEGF
Cation
channel
VEGF
receptor-2
P–
P–
–P
–P
Small-molecules
inhibiting VEGF receptors
(TKIs)
(e.g. PTK-787)
P–
P–
–P
–P
P–
P–
Migration, permeability, DNA synthesis, survival
Ribozymes
(Angiozyme)
Angiogenesis
Lymphangiogenesis
–P
–P
VEGF Receptors
A flow chart of our proposed approach is shown in fig 1.
Besides establishing the heredity of the tumours by family
history, it is equally important to establish the associated
clinical features including other type of tumours in the family
and the exact histology of the renal tumours. Some of the
syndromes have very distinct associated features, such as the
angiomas and phaeochromocytomas in VHL. If these tumours
are found together with CCRCC, genetic testing for VHL
should be initiated. On the other hand, the histology of PRCC
should straightaway divert the clinician from VHL. If type 1
PRCC is found, it should be considered for MET mutation
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
„
analysis. For type 2 PRCC, the new syndrome of hereditary
leiomyomatosis and RCC should be considered and therefore
further radiological investigations for uterine leiomyoma and
skin examination are indicated. Genetic testing using linkage
analysis of chromosome 1q markers can also be performed if
the family has a number of affected cases. In the case of
familial CCRCC without the classical VHL related features, the
first genetic test should be cytogenetic studies to look for
chromosome 3 translocations. Those families without chro-mosome
3 translocation most likely represent new genetic
entities and should be further investigated by linkage analysis.
Undoubtedly, with time, more familial renal tumours will be
characterised better both clinically and genetically.
Besides the hereditary cases, the patients with bilateral
tumours should also be taken into consideration because they
are more likely to have underlying genetic defects. Even in the
absence of family history, these patients may carry “de novo”
mutations representing the “first mutants” of a syndrome.
Therefore they should be assessed and followed up.
Böbrek tümörleri
SU11248 Phase II: Clinical Results
Baseline
After 4 weeks of SU11248
After 8 weeks of SU11248
Bevacizumab
„
„
„
1. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.
Recombinant humanized
monoclonal IgG1 antibody
Recognizes all isoforms of
VEGF1
Estimated half-life
approximately 20 days (range,
11-50 days)
BAY 43-9006
„
„
„
BAY 43-9006 is a Raf kinase inhibitor
Raf-MEK-ERK pathway involved in tumor growth
VEGF and PDGFR inhibitor (Wilhelm AACR 2003)
Therapeutic inhibition of VEGF in
RCC
„
Miscellaneous anti-VEGF agents
– Thalidomide
– AE-941 (Neovastat)
„
Binding antibodies to the VEGF protein
– Bevacizumab (Avastin)
– VEGF-trap
„
VEGFR inhibitors
– SU11248
– PTK787
– BAY 43-9006
Rini B, Small E. J Clin Onc 23(5), 2005
Phase II Trial of Bevacizumab and Erlotinib
in Patients with Metastatic Renal
Carcinoma (RCC)
Continue
treatment for
12 months or until
tumor progression
CR
Week 1 2 3 4 5 6 7 8 9
PR
↑
↑
↑
↑
↑
Stable
A
A
A
A Reevaluate
⏐⎯⎯⎯⎯⎯ T ⎯⎯⎯⎯⎯⏐
Progression
Off treatment
Doses:
Bevacizumab 10mg/kg, IV infusion, q 2 weeks
Erlotinib 150 mg PO daily
Response to Bevacizumab + Erlotinib
Phase II Avastin + Tarceva
Subjects with
metastatic renal
cell carcinoma;
first-line
(n = 100))
Arm 1: Avastin + Tarceva x 12 months
Arm 2: Avastin + placebo x 12 months
ƒ Treatment until progression or a maximum of 12 months
ƒ No crossover to Tarceva from placebo arm
ƒ Primary endpoints : PFS and RR
ƒ Avastin dose = 10 mg / kg IV q 2 wks
ƒ Tarceva dose = 150 mg p.o. q d
ƒ Study complete 4/05, Genetech press release11/05 No Difference
Tumors With EGFR
Dysregulation
Glioma
Head & Neck
Breast
Lung
Renal
Colorectal
Bladder
Esophagus
Gastric
Ovarian
Prostate
Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241.
Pancreatic
Cervical
“The Angiogenic
Phenotype”
Somatic
mutation
Small
avascular
tumor
Proangiogenic
factors secreted
by tumor and
stroma
= Proangiogenic factor, VEGF
= Angiogenic inhibitor
Carmeliet and Jain. Nature. 2000;407:249.
Tumor growth and
metastasis
Angiogenic inhibitors may
prevent neovascularization
and induce vascular
regression
MOLECULAR TARGETING
„
„
„
„
„
„
„
Avastin(bevacizumab) – monoklonal antikorVEGF bloke ediyor
SU11248-Protein tirozin kinazı inaktive
ederek VEGF bloke ediyor, antianjiojenik
Gleevec- C-Met bloke ediyor
Thalidomide- antianjiojenik
BAY 43-9006- VEGF ve EDGF bloke ediyor
Stem cell transplant(IFN-IL2 ile birlikte)
Vaccine tedavileri
EGFR Disregulasyonu örnekleri
Overexpress
Ligand
Overexpress
Receptors
Phosphatase
Mutations Conferring
Constitutive Activity
EGFR
v.II/III
HER1 and HER2
Khazaie et al. Cancer Metastasis Rev. 1993;12:255.
Wiley and Burke. Traffic. 2000;2:12.
EGFR
v.I
Defective
Internalization
or
Defective
Downregulation
by Phosphatase