Renal hücreli karsinomda hedefe yönelik tedavi mekanizmaları

Renal hücreli karsinomda
hedefe yönelik tedavi
mekanizmaları
Dr. Haluk Özen
Genel bilgiler
„
„
„
ABD’de yılda 30000
kişiye RHK tanısı
12000 kişi RHK’den
ölüyor
Böbreğe sınırlı ise 10y
% 95,
lokal ileri ise 5y da
% 65,
metastatik ise 2 y da
%20 sağkalım.
Son yıllardaki heyecan verici
gelişmeler
„ Minimal
invasiv yöntemler
„ Metastatik hastalıkta cerrahinin yeri
„ Moleküler genetik temelli patogenez
„ Hedefe yönelik akıllı moleküller ile
tedavi
Büyüme faktörleri ve
Kanser
Normal
Hücreler
Reseptörler
Otokrin
Faktörler
Parakrin
Faktörler
Tumor
Hücresi
Host
Stromal
Epitel
Büyüme faktörleri reseptörleri
Extracellular
Domain
EGFR
Cell Membrane
Intracellular
Domain
P
PLC
P
Grb2
PKC
Adaptor Proteins/
Signaling Enzymes
MAPK
Signaling
Cascades
Gene Activation
Cell Cycle Progression
Nucleus
M
Myc
G1
Fos
Jun
G2
S
Angiogenesis
Survival
Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241.
Huang and Harari. Invest New Drugs. 1999;17:259.
Proliferation
of Tumor Cells
NR
G
2
BTC
NRG1
HB-GF
Epi
NRG1
2
NRG
AR
F
HB-E
G
BTC
Epi
EGF
TG
ha
p
l
Fa
EGFR/HER ailesi
G
NR
Ligand
Binding
Tyrosine
Kinase
3
G
NR
EGFR
HER1
C-erbB
Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550.
Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159.
Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1.
Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.
Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.
HER2
C-erbB2
HER3
HER4
4
EGFR Sinyal yolakları
Hücre dışı
Hücre içi
Src
PLCγ
GAP
Grb2 Shc
Nck
Vav
Grb7
Crk
Ras
PKC
Abl
PI3K
MAPK
JNK
Survival, Migration, Growth, Adhesion, Differentiation
Sedlacek. Drugs. 2000;59:435.
EGFR ve proliferasyon
• EGFR sinyalleri cyclin D düzeylerini arttırır
• Cyclin D G1 checkpoint de önemli bir protein
G0
Quiescence
HER1
DIMER
Mitogens
Growth Factors
Cell-cell Contact
Differentiation
G1
Gene
Activation
Cyclin D
Nucleus
Chromosome
Segregation
M
Check
Point
Cyclin D
Promotes GI→S
G2
Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102.
Quon et al. Head Neck. 2001;23:147.
Terminal
Cell Cycle
Arrest
S
DNA
Replication
EGFR ve apoptosis
Chemotherapy
and radiation damage
cells and promote
BAX translocation
and apoptosis
EGFR/HER family
signal transduction
increases BCL2
and prevents
apoptosis
Death
Signal
Antiapoptotic
Proapoptotic
Mitochondrial
Failure
Jost et al. J Invest Dermatol. 1999;112:443.
Repair
Caspases
Apoptosis
Survival
EGFR ve anjiogenezis
• EGFR signaling increases vascular endothelial growth factor
and matrix metalloproteinase levels
EGFR
VEGF
VEGF
MMPs
Tumor
Cell
Capillary
Endothelium
MMPs
Hanahan and Folkman. Cell. 1996;86:353.
de Jong et al. J Pathol. 1998;184:53.
Ravindranath et al. J Androl. 2001;22:432.
O-charoenrat et al. Clin Exp Metastasis. 1999;17:631.
EGFR Disregulasyonu tipleri
Overexpress
Ligand
Overexpress
Receptors
Phosphatase
Mutations Conferring
Constitutive Activity
EGFR
v.II/III
HER1 and HER2
Khazaie et al. Cancer Metastasis Rev. 1993;12:255.
Wiley and Burke. Traffic. 2000;2:12.
EGFR
v.I
Defective
Internalization
or
Defective
Downregulation
by Phosphatase
EGFR’a yönelik tedavi stratejileri
Anti-EGFR
Blocking Antibodies
Anti-Ligand
Blocking
Antibodies
Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59:753.
TK
Inhibitors
LigandToxin
Conjugates
AntibodyToxin
Conjugates
Anjiogenezis
Judah Folkman, M.D.
Harvard Medical School, Boston
Anjiogenezis sürdürülebilir
tümör büyümesi için gerekli
TAF
(Tumour
angiogenic factor)
Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182−6
Anjiogenezis tümör oluşumunda
gelişiminde ve metastazında gerekli
Premalignant
stage
Malignant
tumour
Tumour
growth
Vascular
invasion
Dormant
micrometastasis
Overt
metastasis
(Avascular
tumour)
(Angiogenic
switch)
(Vascularised
tumour)
(Tumour cell
intravasation)
(Seeding in
distant organs)
(Secondary
angiogenesis)
Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression
Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Metastatik Renal Hücreli
Karsinoma
Sistemik tedavi
„
„
„
RHK KT’ye dirençli olup cevap oranları < % 5’in altında
kalmıştır.
IFN-alpha ile % 15 objektif cevap oranı sağlamasına
rağmen tam ve kalıcı cevap nadirdir.
IL-2 %15 daha uzun erimli objektif cevap oluşturur
ancak sadece % 5 tam cevap halindedir.
RHK: Histolojik ve Moleküler
Özellikleri
Proximal Nephron
Distal Nephron
Oncocytoma
(5%)
Papillary Carcinoma
(15%)
Clear Cell Carcinoma
(75%)
Collecting Duct,
Undifferentiated
(rare)
• LOH - 3p25
• VHL mutation
(60-70%)
•
Hypermethylation
(5-20%)
Chromophobe
(5%)
Type 1
c-met
mutation
Type 2
FH
mutation
RHK’un biyolojisi
„
VHL sendromu kromozom 3p deki germline
mutasyon ve RHK gelişmesi ile karekterizedir.
„
Sporadik şeffaf hücreli RHK da VHL tümör
süpresör gen inaktivasyonu ile karekterizedir.
„
„
VHL gen inaktivasyonu hipoksi induced faktör α
(HIF) birikmesine ve bu gelişimde VEGF
artımına sebeb olur.
VEGF artışı da tümör anjiogenezisine neden
olur.
VHL ve Sporadik Şeffaf hücreli RHK
Yazar
Gnarra, 1994
Gallou, 1999
Brauch, 2000
Shuin, 1994
&Kondo, 2002
VHLgen
mutasyonu
Yazar
VHL gen metilasyonu
57% (56/98)
Herman,
1994
19% (5/26)
56% (73/130)
Clifford,
1998
15% (7/45)
45% (68/151)
Kondo,
2002
5.4% (11/202)
7% (10/151)
51% (104/202)
Brauch,
2000
Total
8% (33/424)
Schraml, 2002 34% (38/113)
Total
49% (339/694)
Rini BI et al. J Clin Onc ,2004
VHL, RHK’un PATOGENEZ
VHL gen ürünü
Hipoksi
Inducible faktör (HIF)
VEGF
Platelet Derived
Growth Factor
(PDGF)
Eritropoetin
Kanser gelişiminde köşe
taşları
„
Oncogenesis1
(tumourigenesis)
– Kontrolsuz hücre
çoğalmasına genetik
değişiklikler yol açar
– Çevresel faktörler genellikle
tetikleyici unsurlardır
– Bu gelişim sürecinde çok
sayıda onkojenler rol alır
„
Angiogenesis2
– Sadece kendi damarlarını
oluşturma yeteneğine sahip
tümörler 1-2 mm’den daha
büyük hale gelebilirler
1. Kastan MB, Skapek SX. In: DeVita VT, et al., eds.
Cancer Principles and Practice of Oncology; 2001:91–109
2. Folkman J. Curr Mol Med 2003;3:643–51
VHL gen mutasyonu
sonucunda neler olur?
Multiprotein
complex
VHL
mutasyonu
VHL protein
β-domain
Mutant
α-domain
HIF HIF HIF
CXCR4
Organ-spesifik
metastaz
VEGF
Angiogenesis
HIF1-α, HIF2-α
birikmesi
PDGF
Endotel
stabilizasyonu
VHL = von Hippel–Lindau; HIF = hypoxia-inducible factor
CXCR4 = chemokine receptor 4; VEGF = vascular endothelial
growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor
TGF = transforming growth factor
TGF-α
Otokrin büyüme
uyarılması
Bernards R. Nature 2003;425:247–8
Lineham WM, et al. J Urol 2003;170:2163–72
RHK’da VHL Biyolojisi:
Gen Mutasyonu sonucu
E2
CUL2
Elongin B
VHL Protein
Temsirolimus
b-domain
Rbx1
Elongin C
Mutant
a-domain
VHL Complex
Bozulması
Proteosome
Degradation
HIF 1α, HIF 2α
birikmesi
(mTOR Regulation)
Bevacizumab
VEGF
PDGF
TGF-α,
Angiogenesis
Endotel
Stabilizasyonu
VEGFR
PDGFR
EGFR
Sorafenib
Sorafenib
Erlotinib
Sunitinib
Sunitinib
Gelfitinib
Axitinib
Pazopanib
Otokrin Büyüme
uyarılması
RHK’da VHL Biyolojisi:
Gen Mutasyonu sonucu
E2
CUL2
Elongin B
VHL Protein
Temsirolimus
b-domain
Rbx1
Elongin C
Mutant
a-domain
VHL Complex
Bozulması
Proteosome
Degradation
HIF 1α, HIF 2α
Birikmesi
(mTOR Regulation)
VEGF
PDGF
Angiogenesis
Endotel
Stabilizasyonu
VEGFR
PDGFR
Sorafenib
Sorafenib
Sunitinib
Sunitinib
TGF-α,
Otokrin Büyüme
Uyarılması
EGFR
Vasküler Endotelyal Growth Factor
(VEGF) Hedefli tedavi
„
„
VEGF ekspresyonu; sitokinler, büyüme faktörleri,
hormonlar, hipoksi ve tümör süpresör genleri
tarafından düzenlenir.
RHK’da ise VEGF ekspresyonu von Hippel-Lindau
(VHL) tumor suppressor geni inaktivasyonu ile
düzenlenir.
„VHL
RHK’da sık görüldüğünden ve RHK’deki
anjiogenez ile direk ilintili olduğundan; VEGF, RHK’un
tedavisinde çok önemli bir hedef haline gelmiştir.
Bevacizumab
„
1. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.
Recombinan
monoklonal IgG1
antikor
„
VEGF’in bütün
isoformlarına etkili1
„
Yarı ömür 20 gün
Bevacizumab VEGF’i bağlar
Anti-VEGF
antikoru
(Bevacizumab)
VEGF
P
P
P
P
VEGFR-1
P
P
VEGFR-2
Endotel
Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.
P
P
Anti-VEGF
X
X
C-RAF Inhibitor
X
Tirozin kinazlar
„
„
Tirozin rezidülerini fosforile ederek
hücre siklusunu etkilerler.
TKların aktivasyonu büyüme
faktörlerinin upregulasyonuna ve
kanser gelişimi, proliferasyon,
differensiasyon hücre motilitesi
apoptosis ve hücre yaşamını etkileyen
yaşamsal yolları etkiler.
Sorafenib hem tümör hücresine
hem de anjiogeneze etkili
Endotel
Tümör hücresi
VEGFR/PDGFR
KIT/Flt-3/RET
Ras
Ras
Raf
Raf
MEK
MEK
PLC
ERK
PI3K
Nucleus
ERK
Nucleus
Sorafenib
PI3K = phosphatidylinositol 3-kinase
PLC = phospholipase C
Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099–109
RHK’da tedavi hedefleri
VHL
=
HIF
mTOR
Bevacizumab
Temsirolimus
VEGF
PDGF
TGF-α
VEGFR
PDGFR
EGFR
Raf
Sorafenib
Sunitinib
Sorafenib AG-013736
mTOR = mammalian target of rapamycin
EGFR = endothelial growth factor receptor
VEGFR = VEGF receptor; PDGFR = PDGF receptor
Raf
Erlotinib
Sorafenib
Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82
CCI-779: mTOR inhibitor
Growth/survival
factors
Plasma
membrane
Cytoplasm
Amino acids
ATP
02
TOR
Mitochondria
ASK1
S6K1
Translation
ribosomal
proteins
Apoptosis
Schematic from Bjornsti and Houghton Nat Rev Cancer 4L335-348 (2004)
Atkins J, et al. J Clin Oncol. 2004;22:909-918.
Ribosome
biogenesis
4E-BP1
Phosphatidic acid
Protein stability
Transcription-factor
translocation
eIF4E
Nucleus
Capdependent
translation
Nutritional-stress
response
RHK’un gelişmesinde önemli
moleküler yollar
VEGF-R2
EGF/TGFα
EGF-R
C225, AbxEGF
SDF
?
ras
PI-3K
PTEN
X
AKT
Tarceva,
Iressa
Valatinib, AG013736
SU11248, Sorafinib
ZD2171
mTOR
BAY43-9006
MEK
ERK
Bevacizumab,
VEGF TRAP
CCI-779
RAD001
Survival Protein Synthesis
raf
CXCR4
G protein
Coupled receptor
VEGF
HIF
X
proteasomal
VHL,O2 degradation
VEGFR İnhibitörleri
(Tirozin kinaz inhibitörleri)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
Ürün
Sorafinib
Valatinib
Sunitunib
ZD6474
CP-547,632
CEP-7055
AG013736
ZD2171
CHIR258
KRN951
AMG-706
AEE-788
Indolyl
Quinolinone
Pyrimidopyridines
SU5416
SU6668
Firma
Bayer
Novartis
Pfizer
AstraZeneca
Pfizer
Cephaln/Sanofi
Pfizer
AstraZeneca
Chiron
Kirin
Amgen
Novartis
Merck
Faz
Ph III
Ph III
Ph III
Ph II
Ph II
Ph I
Ph II
Ph I
Ph I
Ph I
Ph I
Ph I
Ph I
Roche
Ph I
Sugen/Pfizer
Sugen/Pfizer
Disc.
Disc.
Etki mek.
Raf/VEGFR
VEGFR Inhib all P450s @ 1uM
VEGFR, PDGFR, Kit, Flt-3
VEGFR & EGFR , QTc in Ph I
VEGFR & FGFR Inhib. (No PDGFR)
VEGFR, Flt-3 Inhib, Prodrug
VEGFR/FGFR/PDGFR Inhib
VEGFR, PDGFR Inhib
VEGFR, FGFR, PDGFR, Lck, Fyn
VEGFR, PDGFR Inhib
VEGFR, PDGFR, Kit inhib
EGFR ,her-2 VEGFR Inhib.
Ph I data from healthy volunteers
reported at AACR, 2004
VEGFR, EGFR, FGFR, PDGFR Inhib
Çeşitli hedefe yönelik tedavinin
birlikte uygulanması?
Monoterapi
Birlikte veya
ardışık tedavi
Hedefe yönelik
tedaviler:
VEGF antikoru
VEGFR inhibitörü
EGFR inhibitörü
mTOR inhibitörü
Sitokinlerle veya KT
ile birlikte HYT
Sitoredüktif
nefrektomi
Adjuvan
Tedavi
Neoadjuvan
Tedavi
Şeffaf hücreli
RHK dışı
RHK’lerde
tedavi
VHL geninin bulunması
Tümörlerdeki
anjiogenezin moleküler
mekanizmalarının
bulunması
mRHK’de prognozun
iyileşmesi
Klinik ve patolojik
prognostik faktörler
Moleküler tümör
belirleyiciler
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü
Sayı
: B.10.0.IEG.0.06.00.01
Konu : Kemoterapotik İlaçların Endikasyon
Dışı Kullanımı
GENELGE
2007/86
Bilindiği gibi Bakanlığımız kemoterapotik ilaçların endikasyon dışı kullanımını
2007/29 ve 2007/36 sayılı Genelgeleriyle düzenlemiş ve bazı kemoterapi ilaçları ile
bunların endikasyon dışı kullanım alanlarını tanımlamıştı.
İlgili tanımlamalar güncel gelişmeler, izin verilen hastalarla ilgili geri bildirimler,
konu ile ilgili kurum, dernek, hekim görüşleri de dikkate alınarak yeniden gözden
geçirilmiş olup uygulama aşağıdaki şekilde sürdürülecektir:
a) Kemoterapotik ilaçların endikasyon dışı kullanım müracaatları Ek-1 listesinde
yer alan ilaçlar için sadece tanımlanmış alanlarda yapılacaktır.
Hekimler Ek-1 listesindeki ilaçlar için tanımlanmış alanlar haricinde endikasyon
dışı kullanımına yönelik hasta bazında herhangi bir müracaatta bulunmayacaklardır.
b) Onkoloji dışındaki alanlarda endikasyon dışı ilaç kullanımı hususunda
müracaat etmek isteyen hekimler 2006/115 ve 2007/63 sayılı Genelgelerimiz
42
doğrultusunda müracaatta bulunabileceklerdir.
„
„
„
„
„
„
12.7.14. Kanser İlaçları Verilme İlkeleri
a) Kemoterapi yapılacak kanserli hastalara kür tedavisi uygulanıyor ise epikriz ile birlikte
düzenlenecek kür protokolünü gösterir sağlık kurulu raporuna dayanılarak bir kürlük, kür
tedavisi uygulanmayanlarda ise en fazla 3 aylık dozda ilaç verilebilir.
Ancak; hormonlar ve hormon antagonistleri ile maligniteye bağlı metastatik olgularda
kullanılan yardımcı ilaçlar, sağlık kurulu raporu ile 3 aylık dozlarda verilebilir.
b) Kanser ilaçları diğer ilaçlarda olduğu gibi Sağlık Bakanlığının izin verdiği
endikasyonlarda kullanılacaktır. Ruhsatlı endikasyonda kemoterapi seçeneğini kullanmış
olan ve kemoterapi dışında seçeneği olmayan kanserli hastalar için; cevap alınabilecek
veya sağ kalım avantajı sağlayabilecek kanser ilaçlarının bedeli, yeterli literatür desteği
ile birlikte Sağlık Bakanlığınca onaylandığı takdirde ödenir. Bu durumda sağlık kurulu
raporunda ilk tedavi veya rekürrent hastalıkta kullanım muhakkak belirtilecektir.
c) Bu ilaçlar hastalığın teşhisi, teşhise esas teşkil eden patoloji veya sitoloji raporunun
merkezi, tarihi ve numarası, (patoloji veya sitolojik inceleme yapılamamış ise teşhise
esas teşkil eden bilgiler içeren bir epikriz) evre veya risk grubu, varsa daha önce
uygulanan kemoterapiler, planlanan kemoterapi ve planı yapan ilgili uzman hekimin adı,
ünvanı ve imzasının bulunduğu sağlık kurulu raporuna istinaden diğer tabiplerce de
yazılabilecektir.
Interferon alfa 2a-2b, eritropoietin alfa-beta, darbepoetin, trastuzumab,
rituximab, interleukin-2, bevacisumab, cetuximab, ibritumomab, imatinib, gefinitib,
erlotinib, octreotid, bortezomib, talidomit etken maddelerini içeren ilaçlar tıbbi onkoloji
ile pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji uzmanlarınca, ayrıca bu
uzmanların bulunduğu hastanelerde diğer hekimlerce tavsiye edildiğinde yukarıda sayılan
uzmanların uygun görüşüyle, sayılan uzmanların bulunmadığı hastanelerde ise hastalıkla
ilgili branşlarda diğer uzmanlarca düzenlenmiş sağlık kurulu raporlarına istinaden tüm
43
hekimlerce yazılabilir.
EK-1
KEMOTERAPÖTİK İLAÇLARIN ENDİKASYON DIŞI KULLANIM KILAVUZU
Medikal Onkolog imzası gerektiren ilaçlardan
bazıları:
(25 Mayıs 2007 tarihli genelgeye göre)
„
„
„
„
„
Sunitinib
Sorafenib
Interleukin
BCG
İnterferon
44
Ne yapmalıyız?
TÜD
Diğer Üroloji Dernekleri
Kişisel lobi
Eğitim programları
Bu alanı kaybetmemeliyiz.
Gelecek nesillere hesap veremeyiz.
Bir bütün olarak hareket etmeliyiz.
Teşekkür....
45