Metastatik Renal Hücreli Karsinom Tedavisinde Hedefe Yönelik

Metastatik Renal Hücreli
Karsinom Tedavisinde
Hedefe Yönelik Tedavi 2011
Dr. Haluk Özen
Hacettepe Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Üroloji Anabilim Dalı
Metastatik Renal Hücreli Karsinom
Sistemik Tedavi
 RHK sistemik kemoterapiye dirençli olup cevap
oranları %5’in altındadır.
 IFN-alpha %15 objektif cevap oranı
oluşturmasına karşın bu cevaplar nadiren tam ve
kalıcıdır.
 IL-2’de %15 cevap oranı oluşturur. IFN’a göre
daha kalıcıdır ve %5’inde tam cevap biçimindedir.
Motzer (2000): “mRHK’in standart tedavisi elde
bulunan en iyi klinik çalışmadır”.
RHK’un tedavisinde çok önemli
değişiklikler oldu.....
 Patoloji konusunda ilerlemeler
Clear
Cell
Papillary
Type 1
Papillary
Type 2
75%
5%
10%
VHL
cMET
FH ve cMYC
Chromophobe
Oncocytoma
5%
5%
BHD
RHK’un tedavisinde çok önemli
değişiklikler oldu.....
 Patoloji konusunda ilerlemeler
 Moleküler biyoloji konusundaki ilerlemeler
VHL
=
HIF
mTOR
VEGF
PDGF
TGF
VEGFR
PDGFR
EGFR
RHK’da VHL mutasyonunun sonuçları
E2
CUL2
Elongin B
VHL Protein
Temsirolimus
b-domain
Rbx1
Elongin C
Mutant
a-domain
VHL Complex
Disrupted
Proteosome
Degradation
HIF 1, HIF 2
Accumulation
(mTOR Regulation)
Bevacizumab
VEGF
PDGF
TGF-α,
Angiogenesis
Endothelial
Stabilization
VEGFR
PDGFR
EGFR
Sorafenib
Sorafenib
Erlotinib
Sunitinib
Sunitinib
Gelfitinib
Axitinib
Pazopanib
Autocrine Growth
Stimulation
RHK’da VHL mutasyonunun sonuçları
E2
CUL2
Elongin B
VHL Protein
Temsirolimus
b-domain
Rbx1
Elongin C
Mutant
a-domain
VHL Complex
Disrupted
Proteosome
Degradation
HIF 1, HIF 2
Accumulation
(mTOR Regulation)
VEGF
PDGF
Angiogenesis
Endothelial
Stabilization
VEGFR
PDGFR
Sorafenib
Sorafenib
Sunitinib
Sunitinib
TGF-α,
Autocrine Growth
Stimulation
EGFR
VHL’nin RHK Progresyonundaki Rolü
Parakrin
Fonksiyonu
Perisit
RAS
RAF
MEK
Otokrin
Fonksiyonu
ERK
Tümör hücresi
VHL
HIF-1
HIF-1
RAS
HIF-1
RAF
Parakrin
Fonksiyonu
MEK
RAS
HIF-1
ERK
RAF
MEK
EGF
EGF
PDGF PDGF
EGF
VEGFVEGF
VEGF
PDGF
ERK
Endotel hücre
RHK’de Çoklu Sinyal Yolları1
1. Kuzel TM Targeted Therapies in Advanced Renal Cell Carcinoma Medscape 2008.
Bugün için mRHK’de tedavi
platformu
İlaç
FDA
Bevacizumab + IFN *
mRCC
Sunitinib
mRCC
Sorafenib
mRCC
Temsirolimus
mRCC
Pazopanib*
mRCC
Everolimus
sunitinib veya sorafenib sonrası
mRCC.
*Son kabul edilen ilaçlar.
9
mRHK’de hedefe yönelik
tedavideki ajanlar
Bevacizumab (a-VEGF)
 93% insan,
7% murine
 Bütün VEGF’in
isoformlarına etkili
 Terminal yarıömür
17-21 gün
Small-Molecule Inhibitors
Sorafenib (TKI)
Temsirolimus (mTOR)
Sunitinib (TKI)
Everolimus (mTOR)
Pazopanib (TKI)
10
RHK’un tedavisinde çok önemli
değişiklikler oldu.....
 Patoloji konusunda ilerlemeler
 Moleküler biyoloji konusundaki ilerlemeler
 6 yeni ilaç ve çok sayıdaki kombinasyonlar 18 ayda
ruhsatlandı!!!!
 Sorafenib (nexavar)
 Sunitinib (sutent)
 Temsirolimus (torisel)
 Bevacizumab (avastin) (AB’de IFN ile birlikte)
 Pazopanib
 Everolimus
Bu konudaki 4 temel çalışma aynı yılda yayınlandı
mRHK’de primer tedaviler
 Sunitinib (sutent)
 Temsirolimus (torisel)
 Bevacizumab (avastin) (AB’de IFN
ile birlikte)
 Pazopanib
Pre-Sorafenib

Post-Sorafenib

Retroperitoneal Lenf nodu
Primer tedavide Sunitinib vs IFN
750 hastada PFS
Sunitinib
1.0
Median PFS = 11 ay
PFS olasılığı
IFN-
Median PFS = 5 ay
Birincil tedavide Sunitinib
IFN’a göre PFS’ı
uzatmaktadır
0.5
Hazard ratio = 0.415
(95% CI: 0.32–0.54)
p<0.000001
0
0
3
6
9
12
15
Ay
Motzer R, et al. NEJM 2007
AVOREN : mRCC’de primer tedavi olarak
Bevacizumab + IFN-α:
Dahil edilme kriterleri
 İlerlemiş RCC’de
nefrektomize hastalar
 Stratifikasyon
– Ülke
– MSKCC risk grupları
(N = 649)
IFN- + bevacizumab
10 mg/kg IV Q2W progresyona
kadar
(n = 327)
1:1
IFN- 9 MU SC TIW (maximum
52 weeks; + placebo
(n = 322)
 Sonlanma noktaları:
 Primer: OS
 Sekonder: PFS, TTP, TTF, relaps oranı, güvenlik
Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103-2111.
AVOREN: OS
Probability of survival
1.0
IFN + Bevacizumab (N=327)
IFN + placebo (N=322)
HR=0.86 (95% CI: 0.72–1.04)
P=0.1291 (stratified*)
0.8
0.6
0.4
0.2
21.3
0 0
6
Patients at risk (N)
12
18
Time (months)
23.3
24
30
36
42
IFN + Bevacizumab 327
278
237
194
157
124
84
27
IFN + placebo
262
216
177
141
113
78
22
322
*Stratified by Motzer score and region
Escudier BJ, et al. ASCO. 2009. (abstr 5020).
16
Birincil tedavide Bevacizumab + IFN vs
IFN
1.0
649 hastada PFS
Progresyonsuzluk oranı
0.9
HR=0.63, p<0.0001
Median progresyonsuz sağkalım:
0.8
0.7
Bevacizumab + IFN = 10.2 ay
Birincil tedavide
Placebo + IFN = 5.4 ay
Bevacizumab IFN’a göre
PFS’ı uzatmaktadır
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
5.4
0
0
10.2
6
12
Ay
18
24
Escudier et al, Lancet 2007
Temsirolimus: Etki Mekanizması1
Kötü prognozlu mRHK’de primer tedavi olarak
Faz 3 çalışma: Temsirolimus vs IFN-α
Dahil edilme kriterleri
 Primer mRCC
 Kötü prognoz (≥ 3 olumsuz kriter):
– LDH >1.5 × ULN
– Hemoglobin < LLN
– Düzeltilmiş calcium > 10 mg/dL
– İlk tedaviden met’e kadar
geçen zaman <1 y
– KPS 60-70
– Multipl organ metastasis
(N = 626)
IFN-α escalating to 18 MU SC TIW
(n = 207)
Temsirolimus 25 mg IV weekly
(n = 209)
Temsirolimus 15 mg IV weekly +
IFN- 6 MU SC TIW
(n = 210)
Randomize, uluslararası çok merkezli çalışma
Tüm histolojiler dahil
Primer sonlanma noktası: OS
Tedavi PD toksisiteveya semptomların kötülemesine kadar devam
Hudes G, et al. N Engl J Med. 2007;356:2271-2281.
Kötü riskli hastalarda Temsirolimus vs IFN
IFN
TEMSR
TEMSR +
IFN
n
207
209
210
sagkalım
7.3
10.9
8.4
Karşılaştırma
1. kol:2. kol
3. kol:1. kol
Log-Rank p
0.0069
0.6912
Parametre
1.00
Sağkalım olasılığı
0.75
2.kol: Temsirolimus
mRHK’de Temsirolimus
kötü riskli hastalarda
1. kol: IFN
IFN’a göre genel sağkalımı
3. kol: IFNuzatmaktadır
+ Temsirolimus
0.50
0.25
626 hastada GS
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Ay
Hudes G et al. NEJM 2007
Pazopanib
 Pazopanib (ticari adı
Votrient) güçlü ve
selektif VEGFR-1,
VEGFR-2, VEGFR-3,
PDGFR-a/β, and c-kit
reseptörlerini bloke
eden TKİ olup böylece
tümör büyümesini ve
anjiogenesi inhibe
eder.
Lokal ileri ve/veya mRHK’de Pazopanibin
Faz 3 çalışması
İleri ve/veya mRCC
S
T
R
A
T
I
F
Y
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
Pazopanib 800 mg qd
N=290
Matching Placebo
N=145
2:1
• Hastalar performansa göre geçirilmiş Nx’ye göre, daha önce tedavi
alıp (N=202) almadığına (N=233) göre katmanlara ayrılmıştır,
• Primer sonlanma noktası; PFS
• Seconder sonlanma noktası: OS, ORR, cevap süresi, toksisite QoL
Sternberg CN, et al. ASCO. 2009. (abstr 5021).
22
PFS in Overall Study Population and
Treatment-naïve
Subpopulation
Overall study population
Treatment-naïve subpopulation
ORR%
Overall Placebo
Overall Pazopanib
Rx Naive Pazopanib
Rx Naive Placebo
3%
30%
32%
4%
Sternberg C, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5021 (Abstract).
mRHK’de Birincil tedavi özeti
Median PFS Final Median
(months) OS (months)
vs. IFN-α
vs. IFN-α
n
ORR (%)
vs. IFN-α
Sunitinib1
750
47 vs. 12*
Bev + IFN-α2
649
31 vs. 12
10.4 vs. 5.5 23.3 vs. 21.3
P<0.0001
P=0.1291
Bev + IFN-α3
732
25.5 vs.
13.1
8.4 vs. 4.9
P<0.0001
18.3 vs. 17.4
P=0.069
Sorafenib4
(Phase 2)
189
5.2 vs. 8.7
5.7 vs. 5.6*
P=0.504
NA
Temsirolimus5
626
8.6 vs. 4.8
5.5 vs. 3.1*
P<0.001
10.9 vs. 7.3
P=0.0069
Pazopanib vs.
placebo6
233
30 vs. 3
11.1 vs. 2.8
P<0.0000001
NA
Study
11 vs. 5*
P<0.001
26.4 vs. 21.8
P=0.051
1. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:3584–3590. 2. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5020 (Abstract). 3. Rini B, et al. J Clin
Oncol. 2009;27(Suppl 15s): LBA5019 (Abstract). 4. Escudier B, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1280–1289. 5. Hudes G, et al. N Eng J Med. 2007;356:2271–
2281. 6. Sternberg C, et al. J Clin Oncol. 2009;27(Suppl 15s):5021 (Abstract).
mRHK’de ikincil tedaviler:
 Sorafenib
 Evorolimus
 Bevacizumab
İkincil tedavi olarak Sorafenib vs placebo
750 hastada PFS
1.00
Median PFS
Progresyonsuz hastaların oranı
Sorafenib = 24 hafta
Placebo = 12 hafta
0.75
Hazard ratio (S/P) = 0.51
Birincil tedavi başarısızlığı
sonrasında Sorafenib
plaseboya göre PFS önemli
derecede uzatmaktadır
0.50
0.25
0
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
Ay
Escudier et al, NEJM 2007
VEGFR-TKI tedavisinden sonra progresyon
gösterenlerde Everolimus vs Placebo :
Stratifikasyon
 VEGFR-TKI tedavisine
göre: 1 or 2
 MSKCC risk grupları
İyi (29%)
Orta (56%)
Kötü (15%)
(N = 410)
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
T
I
O
N
2:1
Motzer RJ, et al. Lancet .2008 ;372:449-456.
Everolimus (n = 272)
Upon
Disease
Progression
Placebo
(n = 138)
Interim
Analysis
Final
Interim
=
Analysis
Analysis
Everolimus vs Placebo: hedef Lezyonlarda
% Değişme ve Objektif cevap oranları*
100%
Everolimus
Placebo
75%
50%
25%
0%
−25%
Best Response
−50%
−75%
−100%
PR
Stable
PD
NE
n (%)
5 (2)
185 (67)
57 (21)
30 (11)
* Central Radiology Review
Best Response
PR
Stable
PD
NE
n (%)
0
45 (32)
74 (53)
20 (14)
VEGFR-TKI tedavisi sonrası progresyon
olanlarda Everolimus vs Placebo: PFS
Progression-free survival, %
100
Median PFS
Everolimus (n = 272): 4.0 mo
Placebo (n = 138): 1.9 mo
80
Hazard ratio: 0.30
95% CI (0.22-0.40)
Log-rank P < .0001
60
40
20
0
0
2
Motzer RJ, et al. Lancet .2008;372:449-456.
4
6
Months
8
10
12
mRHK’de ikincil tedavi: Bevacizumab
Placebo
Bev 10 mg
100
90
80
Median TTP = 3.0 mo for 3-mg Bev
arm versus 2.5 mo for placebo;
P=0.04
70
60
50
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
Months From On-Study Date
Yang, et al. N Engl J Med. 2003;427-434.
36
% of Patients Free of Progression
% of Patients Free of Progression
Bev 3 mg
Placebo
100
90
80
Median TTP = 4.8 mo for 10-mg Bev
arm versus 2.5 mo for placebo;
P<0.001
70
60
50
40
30
20
10
0
0
6
12
18
24
30
36
Months From On-Study Date
30
Hiç etkin tedavi yokken veya
tek tedavi seçeneği varken işler
kolaydı....
Şimdi ne yapacağız?
Hangi ilacı kime vereceğiz?
mRHK’de tedaviye başlanmadan nelere
dikkat edilmeli?
•
Histolojik alt tiplendirme:
- Şeffaf hücreli
•
Tedavi durumu:
1) Henüz hiç tedavi almamışlar
(Treatment naïve)
- Non-şeffaf hücreli
2) Tedaviye refraktör
•
- Sitokinler
Hedefe yönelik ajan:
- TKIs
- Tirozin kinaz inhibitörü
- mTOR inhibitörleri
- VEGF inhibitörü
- mTOR inhibitörü
•
•
Prognostik factörler:
Hasta özellikleri:
- Farmakolojik faktörler
- Sitokin dönemi
- Genetik faktörler
- VEGF hedefli dönem
- Komorbidite
- Tedaviye refrakter hastalar
Yasayanların yüzdesi
mRHK: Prognostik faktörler
1.0
Toplam 670 hasta, 57 yasamakta
Median sağkalım: 10 ay
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Yaş
Motzer skoru
LDH
Hb
Ca++
Nefrektomi öyküsü
ECOG statüsü
Nucleer grade 1-4
Evre
Histoloji
0 1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Sitokin tedavisinden sonra yıl
Kötü prognostik
faktör sayısı
Hasta
Median
(%)
GS (ay)
0
25
20
Orta
1–2
53
10
Kötü
≥3
22
4
MSKCC
risk grup
İyi
Motzer RJ, et al J Clin Oncol 1999;17:2530–2540
mRHK Prognostik faktörler
Sitokin döneminde MSKCC Modeli:
Greater number of risk factors* = worse prognosis
100
Median Overall Survival
0 risk factors: 30 mos (n = 164)
1 or 2 risk factors: 14 mos (n = 348)
3, 4, or 5 risk factors: 5 mos (n = 144)
Survival, %
80
60
40
20
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17
Years following systemic therapy
*Risk factors: < 1 yr from nephrectomy, KPS < 80, low HGB, high corrected calcium, high LDH.
Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 1999;17:2530-2540.
Araştırılan kullanım alanları
 Hedefler arttırılabilir mi?
 Hedefe yönelik kombinasyon tedavilerinin rolü
var mı?
 Sitoredüktif nefrektomi yapılmalı mı?
 Tedavi altında stabil veya cevap alınanlarda
metastasektomi yapılmalı mı?
 İnop hastalarda neoadjuvant tedavi verilmeli
mi?
 Adjuvan tedavi?
Hedefe yönelik tedavi ama hangi
hedef?
Shc
Grb2
PI3-K
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
MEK
mTOR
MKK-7
ERK
JNK
Apoptosis
Proliferation
Angiogenesis
Metastasis
Hangi hedef?
Shc
Grb2
PI3-K
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
MEK
mTOR
MKK-7
ERK
JNK
Sos-1
PI3-K
Grb2
Ras
Shc
MEK
Raf
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Hedef nerede?
Sos-1
PI3-K
Grb2
Ras
Shc
MEK
Raf
MEKK-1
JNK
MKK-7
ERK
AKT
Courtesy of I. Serebriiskii and E. Golemis, Fox Chase Cancer Center.
Araştırılan kullanım alanları
 Hedefler arttırılabilir mi?
 Hedefe yönelik kombinasyon tedavilerinin
rolü var mı?
 Sitoredüktif nefrektomi yapılmalı mı?
 Tedavi altında stabil veya cevap
alınanlarda metastasektomi yapılmalı mı?
 İnop hastalarda neoadjuvant tedavi
verilmeli mi?
 Adjuvan tedavi?
Hedefe yönelik tedavilerde kombinasyon:
Dikey inhibisyon
=
VHL
HIF
mTOR
Bevacizumab
Temsirolimus
VEGF
VEGFR
Sorafenib
Sunitinib
Axitinib
Pazopanib
PDGF
PDGFR
TGF-α
EGFR
Raf
Raf
Sorafenib
Sorafenib
Hedefe yönelik tedavide kombinasyon:
Yatay inhibisyon
=
VHL
HIF
mTOR
Bevacizumab
Temsirolimus
VEGF
VEGFR
Sorafenib
Sunitinib
Axitinib
Pazopanib
PDGF
PDGFR
TGF-α
EGFR
Erlotinib
Raf
Raf
Sorafenib
Sorafenib
Araştırılan kullanım alanları
 Hedefler arttırılabilir mi?
 Hedefe yönelik kombinasyon tedavilerinin
rolü var mı?
 Sitoredüktif nefrektomi yapılmalı mı?
 Tedavi altında stabil veya cevap
alınanlarda metastasektomi yapılmalı mı?
 İnop hastalarda neoadjuvant tedavi
verilmeli mi?
 Adjuvan tedavi?
Hedefe yönelik tedavide multimodal
yaklaşım
• Sitoredüktif nefrektomi:
- Sitokin döneminde nefrektominin sağkalımı uzattığı gösterilmiştir.
- Aynı paradigma TKİ döneminde uygulanmaktadır.
- Bu konuda çalışmalar başlamıştır
• Hedefe yönelik tedavi altında stabil/cevap veren
hastalarda “Metastazektomi” araştırılmaktadır.
Araştırılan kullanım alanları
 Hedefler arttırılabilir mi?
 Hedefe yönelik kombinasyon tedavilerinin
rolü var mı?
 Sitoredüktif nefrektomi yapılmalı mı?
 Tedavi altında stabil veya cevap
alınanlarda metastasektomi yapılmalı mı?
 İnop hastalarda neoadjuvant tedavi
verilmeli mi?
 Adjuvan tedavi?
Sunitinib vs. Nephrectomy + Sunitinib
CARMENA ÇALIŞMASI
R
A
N
D
O
M
Phase III study
I
 Eligibility Criteria:
● Clear-cell mRCC
Z
N=576 A
T
I
O
N

Nephrectom
y
Sunitinib
50 mg/day
(Schedule 4/2)
Sunitinib
50 mg/day
(Schedule 4/2)
Primary Endpoint: OS
Secondary Endpoints: Response,
clinical benefit, PFS, noncompliance,
post-op morbidity, tolerance
Anticipated read-out: Q4 2015–Q2
2016
http://www.clinicaltrials.gov
NCT00930033
PI: A. Mejean
Enrolling
Sunitinib Before or After Nephrectomy
Not yet active
(EORTC-GU Study)
Phase III study
 Eligibility Criteria:
● Synchronous
mRCC
● Primary tumor in
situ
R
A
N
D
O
M
Nephrectomy
Sunitinib
50 mg/day
(Schedule
4/2)
I
Z
N=440 A
T
I
O
N
Sunitinib
50 mg/day
(Schedule
4/2)
Nephrectomy
Holland
Primary Endpoint: OS
Anticipated read-out:
TBC
PI: A. Bex
Immediate vs. Deferred Surgery: Sunitinib
Enrolling
Pre- or Post Surgery in mRCC
Phase III study
R
A
N
D
O
M
Eligibility Criteria:
•Histologically confirmed
RCC with clear cell
subtype
•Resectable primary tumor
4 weeks
Sunitinib od on days 1-28
(repeated every 6 weeks for
4 courses in the absence of
disease progression or
unacceptable toxicity)
I
•Metastatic RCC
•Measurable disease by
RECIST 1.1
Cytoreductive
Nephrectomy
N=458
•No prior systemic therapy
•No prior nephrectomy
•WHO performance status
0-1
•Life expectancy > 3
months
•No concurrent
radiotherapy, except
palliative radiotherapy
Z
A
T
I
O
N
Sunitinib od on days
1-28
(repeated every 6
weeks for 3 courses in
the absence of disease
progression or
unacceptable toxicity)
1
day
Cytoreductive
Nephrectomy
Sunitinib od on
days 1-28
(repeated every 6
weeks for 2
courses in the
absence of
disease
progression or
unacceptable
toxicity)
Primary Endpoint: PFS
Secondary Endpoints: OS, morbidity, effect of
nephrectomy on early progression
 Arm II only: Response to treatment in deferred
nephrectomy arm including the proportion of
patients who become unresectable
Anticipated read-out: Q2 2015−Q3 2015
http://www.clinicaltrials.gov NCT01099423
PI: J. Haanen
Sunitinib Before or After Nephrectomy
Phase II study
 Eligibility Criteria:
● mRCC
R
A
N
D
O
M
● Measurable
I
disease according
Z
N=110
to RECIST
A
● ECOG PS 0 or 1
● No prior
nephrectomy
T
I
Sunitinib
50 mg/day
(Schedule
4/2)
2 cycles
Nephrectomy
O
N
Nephrectom
y
Sunitinib
50 mg/day
(Schedule 4/2)
Up to 1 year in
absence of disease
or unacceptable
toxicity
● No priorEvery
systemic
Follow-up:
2 months for 1 year
therapy
Primary Endpoint: Response rates
Secondary Endpoint: TTP, duration of response, OS
Anticipated read-out: Q3 2011–Q1 2012
PI: M. Venturini
http://www.clinicaltrials.gov NCT00626509
Gruppo Italiano
Carcinoma Renale
Enrolling
Sunitinibin primer tümöre etkisi
• Neoadjuvan tedavi sonıunda parsiyel nefrektomiye olanak
sağlamıştır.
•Tüm spesimenlerde canlı tmör dokusu kalmıştır
•Cerrahi önemli komplikasyon olmamıştır
Rini B, et al, Kidney Cancer Association, 2009
Neoadjuvant Tedavi sonuçları
1.
Tümör küçülmesini sağlar mı?
- Evet
1.
Nefrektomi yapılacakları parsiyel sınırına çekebilir
mi?
- Bazı hastalarda
1.
Komşu organlara invazyonu azaltır mı?
- Nadiren
1.
Tümör biyolojisini değiştirir mi?
- Bilinmiyor
Sunitinib ile en iyi sonuç?
Tedaviye 50 mg/g 4 hafta/2 hafta 1–3
Tedaviye cevap aldığınız sürece devam4,5
Optimal doza devam4,5
YE’lere zamanında tanı ve müdahale6
1. Faivre S, et al. J Clin Oncol. 2006;24:25–35. 2. Christensen JG. Ann Oncol. 2007;18 Suppl 10:x3–10. 3. Faivre S, et al. Nat Rev Drug
Discov. 2007;6:734–745. 4. Houk BE, et al. ASCO 2007. 5. Porta C, et al. ASCO 2008. 6. Bhojani N, et al. Eur Urol. 2008;53:917–930.
Sunitinibe bağlı Grade 1–4 YE’ler
Adverse Event
Grade 3, n (%)
Grade 4, n (%)
All Grades, n (%)
Fatigue/asthenia
95 (17.5)
1 (0.2)
397 (73.0)
Diarrhea
38 (7.0)
0 (0.0)
326 (59.9)
Nausea
19 (3.5)
0 (0.0)
290 (53.3)
Taste disturbance
1 (0.2)
0 (0.0)
250 (46.0)
Decreased appetite
9 (1.7)
0 (0.0)
205 (37.7)
Dyspepsia
8 (1.5)
0 (0.0)
189 (34.7)
Stomatitis
13 (2.4)
0 (0.0)
185 (34.0)
Vomiting
17 (3.1)
0 (0.0)
178 (32.7)
Skin discoloration
1 (0.2)
0 (0.0)
144 (26.5)
HFS
46 (8.5)
0 (0.0)
144 (26.5)
Hypertension
55 (10.1)
0 (0.0)
143 (26.3)
Mucosal inflammation
8 (1.5)
0 (0.0)
127 (23.3)
Rash
2 (0.4)
1 (0.2)
121 (22.2)
Dry skin
1 (0.2)
0 (0.0)
108 (19.9)
Abdominal pain
10 (1.8)
0 (0.0)
106 (19.5)
Hair-color changes
0 (0.0)
0 (0.0)
103 (18.9)
Edema
5 (0.9)
0 (0.0)
99 (18.2)
Pain in extremity
6 (1.1)
0 (0.0)
96 (17.6)
Neutropenia
46 (8.5)
5 (0.9)
89 (16.4)
Thrombocytopenia
37 (6.8)
5 (0.9)
86 (15.8)
Epistaxis
3 (0.6)
0 (0.0)
86 (15.8)
Ejection fraction decrease
16 (2.9)
0 (0.0)
84 (15.4)
Constipation
1 (0.2)
0 (0.0)
83 (15.3)
Headache
3 (0.6)
0 (0.0)
82 (15.1)
* Grade 1–4 TRAEs reported with sunitinib at an incidence of >15% in patients with cytokine-refractory and
treatment-naïve mRCC.
1. Pfizer Inc. SUTENT® (sunitinib) Summary of Product Characteristics, February 2009.
Hand/Foot Skin Reactions
 Dysaesthesia and paraesthesia
 Pain
 Erythema
 Oedema
 Dry and/or cracked skin
 Callus
 Blisters
 Desquamation
 Ulceration
 Most severe symptoms usually
experienced at pressure areas
Peki sonuç?
Tümöre bağlı anjiogenezin
moleküler mekanizmalarının
bulunması
VHL geninin
bulunması
mRHK’un prognozunda
belirgin iyileşme
Klinik ve patolojik
prognostik faktörler
Moleküler biyo
belirteçler
Genel sağkalım
En iyi destekleyici bakım
Kane 2006
7–9
7.3
IFN
Temsirolimus
10.9
Torisel
Placebo
TARGETs
15.2
2004-2009
Nexavar
17.8
Gore ASCO 2008
INF-α+ IL-2+5-FU
AVOREN
IFN
18.5
18.7
IFN
19.8
Bevacizumab + IFN
NR
21.8
IFN
Sunitinib
Figlin ASCO 2008
0 2
4
6
26.4
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32
Ay
Kane et al. Clin Cancer Res. 2006;12:7271, Gore et al. ASCO 2008, Naxavar PI, Figlin et al. ASCO 2008, Escudier
ASCO 2008; Escudier et al. Lancet 2007;370:2103
mRHK’de bugün neredeyiz? PFS
Median PFS (Months)
12
5–11
10
8
6
3–5
4
2
0
HYT öncesi1–5
HYT dönemi1–5
1. Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2008;26:5422–5428. 2. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103–2111. 3. Escudier B. Cancer. 2008;14:325–329. 4.
Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584–3590; 5. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125–134.
mRHK’de bugün neredeyiz? OS
Median OS (Months)
30
19–26
25
20
15
13
10
5
0
HYT öncesi1
HYT dönemi2–5
1. Coppin C, et al. Cochrane Collaboration. 2006. 2. Escudier B, et al. N Engl J Med. 2007;356:125–134. 3. Bayer Healthcare. Nexavar® (sorafenib)
Summary of Product Characteristics, 2008. 4. Escudier B, et al. Lancet. 2007;370:2103–2111. 5. Motzer RJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27:3584–3590.
RHK’da 2009’da algoritma
Hastalar
İlk tedavi
İyi veya orta
riskli grup
Kötü risk
(Düzey 1 kanıt)
İkincil veya daha
öte tedaviler
Sunitinib
HD IL-2
Bevacizumab +
IFN
Sorafenib
Klinik çalışma
Pazopanib
Gözlem
Temsirolimus
Sunitinib
Birincil tedavi
Klinik çalışma
İlk tedaviye
cevapsız
Sitokin
Sorafenib
Sunitinib,
Bevacizumab
VEGF; mTOR
Everolimus
Her hangi bir
tedavi
Klinik çalışma
Gelecek ile ilgili sorunlar
 Toksisite
 Maliyet
 Tedaviyi sürekli sürdürmek sorunu
 Direnç gelişmesi
 Tedaviyi bireyselleştirme
Animasyonlu slaytlar için esinlendiğim
“Clinical care options” website ve Dr.
Joaquim Bellmunt’a teşekkür ederim.