Ellis-van Creveld sendromu - Gökay

Free Copy for Web Publicatıon  K. E. Gokay M.D., Ph.D.
Ellis-van Creveld sendromu:
Ellis-van Creveld sendromu, bir başka deyişle Kondroektodermal Displazi,
kısa uzuvlu cücelik, el-bilek kemiklerinde malformasyonlar, polidaktili (fazladan
parmaklar), tırnaklarda distrofi, yarık damak-dudak, erken diş çıkarma ve kalp
malformasyonları ile karakterize otozomal resesif geçiş gösteren bir konjenital
hastalıktır. Hastalık ilk kez 1940 yılında İngiliz hekim Richard W.B. Ellis ve
Hollandalı meslekdaşı Simon van Creveld tarafından ortaklaşa iki ayrı ailede tarif
edilmiştir. Hastalığın görülme enidansı genelde çok nadir (yaklaşık 60.000 canlı
doğumda bir) olmasına rağmen küçük ve izole yaşayan çok çocuklu gurplarda bu
ensidansın daha yüksek olması beklenebilir (örneğin Amerika'da yaşayan Old
Order Amish'lerde hastalığın taşıyıcılık oranı %13, görülme ensidansının 1:200
gibi çok yüksek oranlarda olduğu rapor edilmiştir).
Ellis-van Creveld sendromu tanısında temel klinik bulgular kas-iskelet
bozuklukları başta olmak üzere neredeyse %100 olguda ellerde %10-25 olguda
buna ilaveten ayaklarda simetrik postaksiyel polidaktili, orantısız cücelik, dar bir
göğüs kafesi ve buna bağlı solunum güçlükleri, cilt, tırnaklar ve dişlerde
bozukluklar ve hastaların hemen hemen yarısında (%50-60) başta atrial septal
defektler olmak üzere konjenital kalp hastalıkları görülür. Hastaların aile
öyküsünde akraba evliliği ve/veya bir akrabada da benzer bir hastalığın olduğu
dikkat çeker. Prenatal dönemde ultrasonografi ile ikinci trimesterde bebekte
gelişme geriliği ve dikkatli bir analizle kas-iskelet anomalileri önceden
saptanabilir. Perinatal dönemde ise düşük doğum ağırlığı, doğuştan kalça çıkığı,
kısa kaburga kemikleri ve konjenital kalp hastalıklarına bağlı siyanoz ve benzeri
bulgular izlenir. Tüm girişimlere ragmen hastaların %50'si infantil dönemde başta
kalp ve solunum bozukluklarına bağlı komplikasyonlar nedeniyle kaybedilir.
Ancak bu kritik dönemi atlatan hastaların yaşam beklentisi daha iyidir ve zeka
düzeyi genellikle normal sınırlar içerisindedir. Ne var ki, hastaların erişkin boyu
genelde 95-140 cm arasıdır, sıklıkla diş sorunları yaşarlar ve ellerini kullanmakta
güçlük çekerler.
Hastalığa yol açan gen, EVC (Ellis Van Creveld) geni, kısa bir süre önce
klonlanmıştır. EVC geninin 4. (dördüncü) kromozomun kısa kolunda yer aldığı
bilinmekte (4p16) ancak gen ürününün moleküler fonksiyonu henüz tam olarak
karakterize edilememeiştir. Ne var ki, EVC gen ürünü fonksiyonel olarak
mezodermal ve ektodermal dokularda bir dizi alt geni kontrol eden bir
transkripsiyon faktörü olması olasıdır.
Ellis-van Creveld sendromunda ayırıcı tanı hem moleküler genetik
mekanizmanın daha iyi anlaşılması hemde klinik takip bakımından önemlidir. Bu
kapsamda ele alınması gereken ilk sendrom otozomal dominant geçiş gösteren
Weyers acrofacial dysostosis dir. Bu hastalarda Ellis-van Creveld sendromunun
hafif şeklini andırır tarzda orta derece cücelik, postaksiyel polidaktili ve diş
bozuklukları vardır. Ancak genetik patoloji bu hastalıkta da yine EVC genindeki
mutasyonlar sonucu oluşmaktadır. Bir başka deyişle, Weyers acrofacial
dysostosis hastaları semptomatik Ellis-van Creveld sendromu taşıyıcılarıdır.
Ayırıcı tanıda dikkate alınması gereken ikinci hastalık Jeune sendromu
yada bir başka deyişle Asphyxiating Thoracic Dysplasia (ATD) hastalığıdır.
Jeune sendromu da otozomal resesif geçiş göstermekte ancak Ellis-van Creveld
sendromundan farklı olarak polidaktili simetrik değildir, göğüs kafesindeki uzun,
dar yapı ve solunum güçlüğü hasta çocuk büyüdükçe azalır. Ancak bu hastalarda
ek bir patoloji olarak erken yetişkinlik döneminde böbrek yetmezliği gelişir. Jeune
sendromunun da moleküler patoloji olarak EVC genindeki mutasyonlara bağlı
geliştiği düşünülmektedir. Bu olasılık dahilinde Ellis-van Creveld sendromu ve
Jeune sendromu aynı gendeki iki farklı mutasyonun kliniğe iki farklı tablo olarak
yansıması şeklinde görülebilir.
Ellis-van Creveld sendromuna diğer otozomal resesif geçişli hastalıklar
gibi daha sık olarak akraba evliliği olgularında rastlanmaktadır. Ancak hasta bir
çocuğa sahip olan ebeveynlerin mükerrer gebeliklerde tekrar hasta bir çocuk
sahibi olma riski %25, ileride doğacak çocukların hasta veya taşıyıcı olma riski
ise %75dir. Bu sebeple hastalığın rapor edildiği akrabalar arası taşıyıcılık
ensidansı genel ortalamaya göre yüksek olduğu kabul edilmeli, tanı konulan tüm
ailelere genetik danışmanlık hizmeti verilmeli ve hem birinci hemde ikinci derece
akraba evliliklerinden mutlak suretle kaçınılması gerektiği reprodüktif yaşta olan
tüm aile fertlerine ulaşılarak izah edilmelidir.
Ellis-van Creveld sendromunda moleküler genetik tanı doğrudan
mutasyon analizi (EVC geninin sekanslanması) iledir. Ancak hastalığın ender
görülmesi ve moleküler tanının hasta takibi veya tedaviye yönelik avantajlarının
kısıtlı olmasından dolayı genetik analiz daha ziyade ayırıcı tanı amacıyla veya
araştırmaya yönelik genetik testler kapsamında değerlendirilmelidir. Ancak tanı
konmuş ailelere ileriye dönük doğrudan mutasyon analizi imkanını
sağlayabileceğinden aile fertlerinden DNA bankası oluşturulması kuvvetle
önerilmelidir. Ne var ki, ailede klinik olarak veya moleküler yolla tanı konmuş bir
sibling (hasta kardeş) varsa bir pre-natal tarama testi olarak bu hasta kardeş ile
test edilecek bebek arasında 4p16 bölgesine özgün mikrosatelit (STR = Short
Tandem Repeat) analizi yapılarak bebeğin hasta olup olmadığı ilinti yoluyla
saptanabilmektedir. Prenatal tanı yöntemleri ve DNA bankası ile ilgili daha fazla
bilgi almak için Gökay-BIOTECH’e başvurunuz.