Polimiksin Direnci

Dr. Şöhret Aydemir
Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Mikrobiyoloji AD
Polimiksinler
1947
Polipeptid antibiyotik
5 farklı kimyasal yapı (polimiksin A-E)
A,C,D toksik
Klinik uygulamada: polimiksin B ve E (kolistin)
Polimiksin B, kolistinden daha toksik
Kolistin (polimiksin E)
1949 Japonya’da
Bacillus polymyxa subspecies colistinus
1950’lerde klinik kullanım
Ticari formları:
Kolistin sülfat: oral ve tropikal
Kolistimetat sodyum: parenteral
(IM ağrılı- IV kullanım)
İki formu da inhalasyon yoluyla da kullanılabilir
Kolistin
1970’lerde terk edildi
 Ciddi nefrotoksik (akut tübüler nekroz) ve
nörotoksik
Kistik fibrozlu hastalarda
dirençli Pseudomonas aeruginosa
enfeksiyonlarında aerosol kullanım
Günümüzde yeniden kullanıma girmiştir.
(Çoklu antibiyotik direnci olan gram negatif enfeksiyonlarının
tedavisinde)
Kolistin
Kolistin sodyum:
•
Oral formu: bağırsak dekontaminasyonu (emilim yok)
•
Topikal formu: bakteriyel deri enfeksiyonları
•
Damla formu: göz ve kulak enfeksiyonlarında
(katyonik siklik dekapeptid, alfa amid bağı ile yağ asidi zincirine bağlı)
Kolistin
Kolistimetat sodyum:
• IV formu (Türkiye’de 2010 da ruhsat aldı)
Etki mekanizması
1) Dış membranın yapısını bozar
Polimiksinler; kuvvetli katyonik yapıda (kuvvetli
pozitif yük) ve hidrofilik aril zincire sahip
Hedefi gram negatiflerin dış memranındaki
anyonik yapıda (negatif yüklü) LPS yapıya
bağlanma
Hücrenin iki valanlı katyonları olan Ca +2 ve Mg +2
ile yer değiştirir
Etki mekanizması
Hidrofilik zincirin de katkısı ile membran
geçirgenliği bozulur, hücre içeriği dışarı sızar ve
sonucunda bakteri ölümü
Kolistin kullanımından önce
Kolistin kullanımıyla bakterinin
membran yapısı bozuluyor
Hücre içeriği dışarıya sızıyor
Bakteri ölüyor
Etki mekanizması
2) anti-endotoksin etki
Gram negatiflerin LPS moleküllerinin Lipid A
bölümüne bağlanarak endotoksin aktivitesini
nötralize eder
Bakterilerin kolistine duyarlılığı,
hücre membranının içerdiği fosfolipid miktarı ve
ortamda bulunan divalan katyonların düzeyi ile
ilişkilidir
Etki spektrumu
aerop gram negatif bakterilere etkili
En sık kullanım alanı; çoklu dirençli nozokomiyal patojenler
Pseudomonas aeruginosa
Acinetobacter baumannii
Klebsiella spp. (karbapenemlere dirençli)
ayrıca
• Escherichia coli
• Bazı Enterobacter spp
• Haemophilus influenzae
• Bordetella pertussis
• Legionella pneumophila
• Salmonella spp
• Shigella spp
• Stenotrophomonas maltophilia
Etki spektrumu
Kolistine dirençli bakteriler
Burkholderia cepacia,
Serratia marcescens,
Moraxella catarrhalis,
Proteus spp,
Providencia spp,
Morganella morganii
Gram pozitif bakteriler ve anaeroplar-doğal dirençli
Direnç mekanizması
Adaptif / mutasyonel mekanizmalar
(Kolistin ve diğer polimiksinler arasında çapraz direnç mevcut)
1. Bakteri (-) yüklü yüzey LPS’lerini +Lipid A yapısını değiştirir
PmrA-PmrB regulatuar sistem PmrE ve PmrHFIJKLM gen
ekspresyonunu sağlar
LPS ‘in fosfat gruplarına etanolamin ekler ve lipid A’ya
aminoarabinoz iliştirir, böylece katyonik polimiksinlerin
bağlanma affinitesi azalır
Direnç mekanizması
Gen ekspresyonunu uyaran çevresel faktörler;
Düşük PH
Yüksek demir konsantrasyonu
Düşük magnezyum konsantrasyonu
Direnç mekanizması
2. Bakterilerin dış membran proteini OprH aşırı sentezlenir,
membrandaki Mg yerlerine geçer
PhoP-PhoQ regulatuar sistem OprH gen ekspresyonunu sağlar.
OprH proteinleri sentezlenir
(eksojen poliaminler ve düşük magnezyum konsantrasyonu
regulatuar sistemi uyarır)
ve kolistinlerin bağlanmasını engeller
Direnç mekanizması
Kolistin direnci kazanmış bakterinin morfolojisi değişir
Küresel bir şekil alır
Pililerinin sayısı ve uzunluğu azalır
biyofilm oluşturamazlar
Duyarlılık Testleri
Disk diffüzyon testi düşük düzey direnci atladığı
için önerilmiyor.
Çalışmalar yüksek hata payı ve düşük
tekrarlanabilirlik
MİK çalışılmalı – sıvı mikrodilüsyon testi
Dikkat: Katyonik yapısı nedeniyle organik ve
inorganik materyellere yapışma özelliği var.
Albur ve ark. J Antimicrob Chemother 2014
 Polistiren mikrotitre plakları iki çeşit:
a) V tabanlı çukurcuklu kaplamasız
b) U tabanlı çukurcuklu doku kültürü kaplı
CLSI standartları doğrultusunda MİK çalışılmış.
Kaplamasız plaklarda istatistiksel olarak anlamlı
daha düşük MİK elde edilmiş.
 Doku kaplı plaklarda negatif elektrik yük
Çukurlarda serbest kolistin konsantrasyonu azalır
MİK yükseltiyor.
Sülfaktan (P-80) eklenmesi
Ortamdaki serbest kolistin
kolistin MİK
Albur ve ark. J Antimicrob Chemother 2014
Çoklu antibiyotik direnci olan Gram (-) basillerde
sıvı mikrodilüsyon,
P-80 ekli sıvı mikrodilüsyon,
sıvı makrodilüsyon,
agar dilüsyon
E test (farklı markalara ait MHA ile)
TREK sensititre-(RUO)
sonuç: yakın gelecekte referans yöntem olarak
P-80 ekli sıvı mikrodilüsyon
Duyarlılık Testleri
EUCAST sadece MİK öneriyor
A. baumannii ve Enterobactericeae için
<=2 mg/L duyarlı
P. aeruginosa <=4 mg/L duyarlı
CLSI sadece P. aeruginosa için disk diffüzyon
10 mikrogram disklerle >=11 mm duyarlı
MİK A. baumannii ve P.aeruginosa için
<=2 mg/L duyarlı
(Enterobactericeae için değer yok! )
Kolistin Heterodirenci
 MİK 2 mg/L olan kolistin duyarlı izolatta kolistin varlığı
devam ederse subpopulasyonlar ;
Kolistin tedavisi almışlarda
Suboptimal dozlarda kolistin kullananlarda
artmış durumda
Duyarlı populasyonda 10-7ve 10-8 sıklıkta
Çalışılan kökenlerin %23-100’ünde;
Geleneksel MİK yöntemiyle atlanmış
Populasyon analiz profili (PAP) gerekli
Kombinasyon
• Heterorezistan populasyonları engellemek
• Sinerjistik etki
Rifampisin
Karbapenem
Sulbaktam
Amikasin
Trimetoprim/SXT
Tigesiklin
Kombinasyon
• Post antibiyotik etkiyi uzatmak
• Kolistin dirençli Karbapenem dirençli K. pneumoniae;
Kolistin + rifampisin kombinasyonuna +tigesiklin
Sonuç:
Sinerji ve post antibiyotik etkinin uzaması
In vitro activity and post-antibiotic effects of colistin in combination with other antimicrobials against colistinresistant KPC-producing K.pnemoniae bloodstream isolates , Gaibani et al. J Antimicrob Chemother 2014
Direnç verileri
• Acinetobacter baumannii
Avustralya:
Çalışılan izolatların %93.8 heterodireçli (Lie ve ark.)
İspanya:
115 izolatın %19.1 dirençli (Arroyo ve ark. 2005)
%40.6 direnç (Arroyo ve ark 2009)
Kore:
214 izolatın %27.9 dirençli
Direnç verileri
Arjantin:
YBU izolatlarında %46.4 heterodirenç
intratekal kolistin kullanılan bir hastada 48 saat
içinde R (MIK 32 mg/L) gelişmiş (Rodriguez ve ark)
Batı Pasifik:
Çalışılan izolatların %23 heterodirenç
%3.3 direnç
Direnç verileri
SENTRY:
%0.9 direnç (Gales ve ark. 2011)
Türkiye:
124 izolatta %27.5 direnç (Eser ve ark. 2009)
sıvı mikrodilüsyon yöntemi
Türkiye verileri
 50 çoğul dirençli A. baumannii direnç yok
(Evren ve ark. 2012)
Sıvı mikrodilüsyon
 385 YBÜ izolatında A. baumannii direnç yok
(Altunok ve ark. 2014)
Vitek2
 Ege ÜTF T. Mikrobiyoloji AD A.baumannii direnci %1 den az
(Mayıs2013-Nisan2014)
Vitek2
Direnç verileri
• Pseudomonas aeruginosa
Avustralya;
Kistik fibrozisli hastalarda %47.8 kolistin direnci
Almanya;
385 kistik fibrozisli hastalarda
mukoid izolatlarda:%51.9
nonmukoid izolatlarda: %34.9
Direnç verileri
• Klebsiella pneumoniae
Yunanistan:
YBÜ gastrointestinal kolonizasyon
305 KPC-K pneumoniae izolatında
%33.8 kolistin direnci (E-test)
2013 ECCMID
Direnç verileri
Yunanistan:
Clin Microbiol Infect 2014
Kontopidou ve ark
YBÜ klinik örneklerden karbapenem dirençli
K. pneumoniae izolatlarında %20 kolistin direnci
İtalya:
Capone ve ark YBÜ klinik örneklerden karbapenem
dirençli K. pneumoniae izolatlarında %36.1 direnç
Direnç verileri
Avustralya:
%93.8 heterodirenç
Güney Kore:
Çalışılan izolatlarda %6.8 direnç
 Ege ÜTF T. Mikrobiyoloji AD
K. pneumoniae kolistin direnci %3
(Mayıs2013-Nisan2014)
Vitek2