Melatonin

Metabolik hastalıkların tedavisinde
sirkadiyen bozukluğun tedavisi önemli midir?
Neler yapılmalı, neler yapılmamalıdır?
Dr. Hikmet YILMAZ
CBÜ Nöroloji AD, Manisa
Neden böyle bir panel konusu seçildi?
Metabolik Sendrom
• Abdominal obezite
• Hiperglisemi
• Dislipidemi
• Hipertansiyon
Metabolik Sendrom
Aşağıdaki kriterlerden en az üçü sağlanmalı:
 Bel çevresi
 erkeklerde >102 cm
 kadınlarda >88 cm
 Trigliserid ≥ 150 mg/dl
 Kan basıncı ≥ 130/85 mmHg
 AKŞ ≥ 110 mg/dl
 HDL-kolesterol
 erkeklerde < 40 mg/dl,
 kadınlarda <50 mg/dl
Metabolik sendrom
• Ülkemizde de ciddi bir sorun
• Sıklığı erkeklerde %27, kadınlarda %39
– Onat A, Atherosclerosis 2007; 193(2):380-8.
• Bir başka çalışmada, genel populasyonda %33.4; erkeklerde
%23.7; kadınlarda %39.1
– Ozsahin AK, Diabetes Nutr Metab. 2004; 17(4): 230-4.
• Kozan ve ark çalışmasında, erkeklerde %28, kadınlarda %40
– Kozan O, Eur J Clin Nutr 2007; 61(4): 548-53.
Metabolik sendrom tedavisi*
• LDL
– <100 mg/dl, egsersiz
• HDL
– ≥50, kilo kaybı, egsersiz
• Kan basıncı
– <140/90, diyabetik ise 130/80
• Kan şekeri yüksekliği
– Kilo verme, egsersiz, HbA1C <7
• Protrombotik durum
– Düşük doz antiagregan tedavi
• Proinflamatuar durum
– Yaşam tarzı değişikliği
*Circulation 2005; 112:2735.
Metabolik sendrom tedavisi*
• Yaşam tarzı değişikliği
• Ana hedef obezitenin önlenmesi ve azaltılması (bir yılda %7-10)
– Diyet
» Glisemik indeksi düşük gıdalar ile beslenme
» Akdeniz diyeti-Sebze-meyve, tam tahıl, zeytinyağı içerikli
karbonhidrat %50-%60, protein %15-%20, total yağ, %<30
– Egsersiz
» Günde minimum 30 dk tempolu yürüyüş
– Farmakoterapi
– Lipid absorbsiyonunu azaltan (Orlistat, sibutramin, metformin vs.) yada
lipid düşürücü (Statinler, fibratlar, nikotinik asid vs.) ilaçlar,
antihipertansifler
– Cerrahi
*Circulation 2005; 112:2735.
Metabolik sendrom tedavisi
• Evet
• Metabolik sendromun tedavisinde yaşam tarzı değişikliğinden
cerrahiye kadar uzanan yelpaze görüyoruz.....
• Peki bu yelpazede sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının
da tedavisine yer olmalı mı?
Metabolizmayı etkileyen faktörler
• Fiziksel aktivite
• Çevresel ısı
• Beslenme düzeni/alışkanlığı
• Vücut büyüklüğü
• Yaş
• Cinsiyet
• Endokrin aktivite
• Sirkadiyen ritmler
• Osmoregülasyon
Metabolik sendrom & sirkadiyen ritm ilişkisi
• Sirkadiyen ritm & metabolizma & hormonlar
– Metabolizmayı kontrol eden SIRT1 geni
– SIRT1-BMAL1 saat gen kompleksi
– Metabolik sendrom, obezite, DM, hipertansiyon ilişkileri
• Bu kadar kompleks ve güçlü bir ilişki söz konusu olduğuna göre,
metabolik sendrom yada metabolik klinik tabloların tedavisinde
sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının tedavi edilmesi önemli bir yer
tutmalıdır.
Sirkadiyen ritm uyku bozukluğu & metabolik sendrom
• Kardiyo-vasküler morbidite ve mortalite
– Hipertansiyon ve kroner arter hastalığı riski artmış
• GİS yakınmalar
– Dispepsi ve ülser oranları artmış
• Endokrin patolojiler
– Glukoz toleransı bozulmuş, insülin ve leptin düzeyleri azalmış, lipid
düzeyleri artmış
Vardiyalı Çalışma/Gündüz vardiyası
Vardiyalı Çalışma/Gece vardiyası
Memelilerde santal ve periferik saatlerin organizasyon şeması
Santral osilatör:
Periferik osilatörler :
 davranış ritminin kontrolu
 sanral saat emrinde
 çevresel ışık uyaranı ile resetlenir
 lokal ritimleri düzenlerler
 beslenme ile resetlenirler
Circadian Rhythm
Uyku-uyanıklık döngüsü
•
SCN’un yönettiği sirkadiyen ritimden 2 tip gen
sorumludur.
1. Period’dan sorumlu gen olan Per
2. Zaman ile ilgili olan gen olan Tim
•
•
SCN’de lokalize olan bu Per ve Tim proteinlerinin
aktiviteleri ile SCN uyku-uyanıklık döngüsünü düzenler.
Per geni mutasyonlarında sirkadiyen ritm bozuklukları
meydana gelir.
Memelilerde sirkadiyen saatin genetik ürünleri ve feed back mekanizmaları
Periferik saat ürünleri
Enerji metabolizmasının sirkadiyen kontrolu
SCN
(Biyolojik saat)
Uyku
Metabolizma
Özetle, SCN’un kontrolunda
beslenme ritmi, enerji metabolizması ve hormon salınımı düzenlenir.
Fizyolojik fonksiyonların sirkadiyen özellikleri
Fizyolojik fonksiyonlar
Değişiklikler
Vücut ısısı
uyku ↓ uyanıklık ↑
Solunum
uyku ↓ uyanıklık ↑
Kan basıncı
uyku ↓ uyanıklık ↑
Growth hormon
23:00 sekresyon ↑
Adrenalin
23:00 sekresyon ↑
Kalp ritmi
uyku ↓ uyanıklık ↑
Katekolaminler
Pıhtılaşma
Fibrinolitik
aktivite
Gastrik a. salınımı
Gastrik boşalma
Sabah artar
Sabah artar
Sabah artar
Gece en yüksek
Sabah daha hızlı
Vücut ısısı
Kortizol
Sirkadiyen
ritmler
İdrar volümü
TSH
GH
Prolaktin
Paratiroid Hormon
Motor activite
Zaman
Melatonin Salgılanımı
• Akşam 20:00 civarında
artmaya başlar
• Sabaha karşı 03:00
civarında en yüksek
düzeydedir
• Uyanmadan önce en
düşük düzeyde.
Melatonin ve uyku
İnsanda biyolojik saat
Kan basıncının sirkadiyen ritmi
CIRCADIAN RHYTHMS OF DISEASES
Peak Time of Event/Variable
Sirkadiyen ritmin hastalıkların klinik seyrine etkisi
İlaçların ve nöromediyatörlerin sirkadiyen özellikleri
• Kortikosteroidler
– Sabah tek doz KS ile adrenal süpresyonu minimal.
– Yatma zamanı verilen KS ile kortizol salınımı kontrol
edilir.
•
•
•
•
Sabahın erken saatlerinde katekolamin salınımı yüksek,
kortizol pik yapar,
trombosit agregasyonu artmıştır,
damar tonusu artmıştır
– bu saatlerde MI, akut kardiyak arrest yada angina
pektoris daha sık, daha kolay ortaya çıkar
İlaçların ve nöromediyatörlerin sirkadiyen özellikleri
• Kolesterol alımı ve hepatik kolesterologenez akşam üzeri en yüksek
– Antilipidemik/antikolesterol ajanların akşam saatlerinde yada gece
verilmesi onları daha etkin kılar
• Maksimum asid sekresyonu, peptik ülser ağrısı, gastrik perforasyon
yada duodenal perforasyon gece daha sık görülür.
– Mide koruyucu ajanların yatma zamanı verilmesi daha efektif olur.
» Mide asit sekresyonu daha çok azaltılmış olur
» Ülser yaraları yada nüksler daha etkin önlenir.
• Haloperidol’ün gece verilmesi bu ilacın sedatif ve antipsikotik etkisini
artırır
Bu bilgiler bize gösteriyor ki.....
• Metabolik sendrom ve metabolizmayı ilgilendiren diğer
hastalıklarda sirkadfiyen ritm çok önemli
• Sirkadiyen ritm uyku bozukluklarının tedavisi mutlaka
gerekli
Sirkadiyen ritm uyku bozuklukları (SRUB)
• SRUB
– Primer (Intrinsic) SRUB
»
Gecikmiş uyku fazı, Erken uyku fazı, Düzensiz uyku-uyanıklık
paterni
– Sekonder (Extrinsic) SRUB
» Vardiyalı çalışma, Jet-lag
• Temel sorun:
– Biyolojik saat yada uyku/uyanıklık ritmi ile arzu edilen (yada
gereken) zamanda uyku uyuyamama..
– ve bu sorunun getirdiği…
» Uyku ve/veya uyanıklık periyodlarında (yada arzu edilen uyku ve
uyanıklık) bozulma
SRUB- genel karakteristikler
Olguların günlük yaşamlarını olumsuz etkileyen
1.
yakınmaları
–
uykusuzluk
–
aşırı uyuma isteği
–
yada her ikisi birlikte olabilir
2.
Dirençli ve paroksismal (tekrarlayan) tablolardır.
3.
Bu klinik tablolar, endojen ve eksojen pek çok faktörün
etkisi ile sirkadiyen ritmin aksamasına bağlıdır.
SRUB- genel karakteristikler
Olguların günlük yaşamlarını olumsuz etkileyen
1.
yakınmaları
–
uykusuzluk
–
aşırı uyuma isteği
–
yada her ikisi birlikte olabilir
2.
Dirençli ve paroksismal (tekrarlayan) tablolardır.
3.
Bu klinik tablolar, endojen ve eksojen pek çok faktörün
etkisi ile sirkadiyen ritmin aksamasına bağlıdır.
SRUB-tedavide temel yaklaşım
 Uyku hijeninin sağlanması
 Kroterapi
 Işık tedavileri
 Melatonin ve diğer farmakoterapiler
 Komorbid hastalıkların tedavisi
Tedavide amaç
– Uyku-uyanıklık döngüsünü arzu edilen zaman
dilimine uygun, düzenli ve kararlı bir duruma
getirmek
Kronoterapi
• Uyku başlangıç zamanının arzu edilen zamana ayarlanması
– Sosyal ve iş yaşamı bu tedaviyi uygulamada kısıtlayıcı
faktörler
– Kısıtlılıklarına rağmen çocuk ve gençlerde oldukça etkin
olabilir.
Işık tedavisi
Işık tedavisi (fototerapi)
– Uyanılması gereken zamandan 1-2 saat önce
– Göze 30-60 cm mesafede, 1-2 saat süre ile
– 2 000-2 500 lux
– Daha kısa süreli ama daha güçlü ışık da önerilebilir
– 10 000 lux, 35-45 dakika
– Mavi ışık daha etkin
• Mavi ışık
– Melanopsin tarafından algılanır
– Uyanıklığı artırır, melatonin üretimini supresse eder
• Yeşil ışık
–
Koni reseptörleri tarafından algılanır, mavi ışık kadar etkin olmasa da melatonin
üretimini bloke eder.
Vardiya süresince ışık uygulanması ve vardiya bitiminde
melatonin uykuya dalma ve sürdürmede yardımcı olur
“Larks”
16:00-8:00 vardiyası
Melatonin
Uyku zamanı
“Night Owls”
Işık
(2000-2500 lux)
Uyku yoğunluğu ve
uykuya dalma hızını
öteletir
Melatonin
– Bir çok çalışma, melatoninin etkili olduğunu gösteriyor.
– Doz değişken
– 0.3-3 mg arası, akşamüstü saat 17:00-19:00 alınması
önerilmiş*.
– Ama henüz kullanım dozu, zamanı ve süresi ile ilgili bir rehber
(guideline) yok.
– Henüz FDA onayı da yok.
– Baş ağrısı, bulantı, kardiyak hastalığı olanların
semptomlarında artış gibi yan etkileri var.
*Mundey K, Sleep 2005.
Genel önlemler
• Uyku hijeni konusunda eğitim vermek
– Uyku için homeostatik yükün devamlılığını sağlamak
– Uyanıklık için sirkadiyen faktörleri minimize etmek
– İlaç/madde etkilerini en aza indirmek
– Arousalları (uyanıklık reaksiyonlarını) en aza indirmek
• Komorbid durumları tedavi etmek
Genel önlemler
Uyku için homeostatik yükün devamlılığını sağlamak
– Nap’lerden kaçınmak
» Uyandıktan 8 saat sonra 10-15 dk kısa uyku hariç
– Uyku saatlerini sınırlamak
– Egsersiz yapmak
» En az 40 dk süreli ve yatmadan en az 6 saat önce
– Sıcak banyo yapmak
» Son 2 saat içinde en az 30 dk süreli
Genel önlemler
İlaç/madde etkilerini en aza indirmek
– Tütün kullanmamak
– Kafeinli/teofilinli içecekleri sınırlamak
» Saat 10:00’dan sonra 3 fincandan fazla kahve tüketmemek
– Alkol tüketimini kısıtlamak
Genel önblemler
Uyanıklık için sirkadiyen faktörleri minimize etmek
– Yatış kalkış saatlerini düzene sokmak
– Gece parlak ışığa maruz kalmamak
– Yataktan çıktıktan sonraki 30 dk içerisinde en az yarım saat süre ile güneşli
ortamda bulunmak
[email protected]