böbrek naklinde tekrarlayan primer hastalıklar

Prof. Dr. Murat Tuncer
Memorial Ataşehir Hastanesi
TANI
 Hastanın kendi böbreğinde biopsi kanıtlı hastalığın
saptanması
 Nakil sonrası proteinüri veya hematuri veya serum
kreatininde artış
 Nakledilen böbrek biopsisinde aynı hastalığın
saptanması
Tekrarlayan Glomerüler Hastalıklar
 Primer GN tekrarı
 FSGS, MPGN, IgA nefropatisi
 Sekonder GN tekrarı
 SLE, Henoch-Schonlein, HUS/TTP, AntiGMB hastalığı
 Metabolik veya Sistemik Hastalığın tekrarı
 Diabetik Nefropati, Amiloidoz, Skleroderma, Oksalozis,
Fabry hastalığı
Böbrek Naklinde Tekrarlayan GN
 Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde GN prevelansı %
10-20 bulunmuştur.
 Çocuklar ve beyazlarda bu oran daha yüksektir.
 Böbrek naklinde tekrarlayan GN ise değişik çalışma
serilerinde % 1.9 ile % 31 arasında bulunmuştur.
 Graft kayıplarının % 1-8.4’ü tekrarlayan hastalıklara
bağlıdır.
Hastalık Tekrarının Yüksek Olduğu
Gruplar




Genç yaş
Erkek cinsiyet
Tekrar nakiller
İndüksiyonda antilenfosit serum kullanımı
 GN’e bağlı son dönem böbrek yetmezliği olan
hastalarda , hastalık tekrarı önemli bir allograft kaybı
nedenidir.
Golgert W, et al. CJASN 2008
Tekrarlayan GN’e bağlı Graft Kaybı
Riski (Briganti EM, et al NEJM 2002)
 Briganti ve ark. yaptıkları çalışmada 1988-1997 yılları
arasında biopsi kanıtlı GN olan 1505 hastayı
incelemişler.
 Naklin 10. yılında tekrarlayan hastalığa bağlı allograft
kaybı riski % 8.4 bulunmuş ve bu riskin zaman
geçtikçe arttığı gösterilmiş.
 10. yılda allograft kaybının en sık sebepleri sırasıyla;
 Kronik rejeksiyon
 Fonksiyone graft ile ölüm
 Tekrarlayan Hastalık
olarak bulunmuş.
Canlı Böbrek Nakli Graft Kaybı
Nedenleri Shimmura H et al, Int J Urol 2006
Graft Kaybına Yol Açan Tekrarlayan
Hastalıklar
Renal Allograft Hastalık Taraması-RADR
Hariharan S et al, Transplantation 1999
 1987-1996 arası 4913 böbrek nakli hastasında 167 (%3.4)tekrarlayıcı ve
de novo hastalık saptanmış.
 Kadaverik ve canlı nakiller arasında tekrarlayan hastalıklar açısından
bir fark yok.
 Tekrarlayan hastalık grubunda graft kaybı daha fazla (% 55 e karşın %
25, p< 0.001)
 Allograft kaybı için risk faktörleri:
 Kadaverik nakiller
 Uzamış soğuk iskemi zamanı (>20 saat)
 PRA yüksekliği (> % 20)
 Tekrarlayıcı ve de novo hastalığa bağlı relatif graft kaybı
riski 1.9.
 Greft kaybı için RR: HUS/TTP (5.36), MPGN (2.37) ve
FSGS (2.25).
Tekrarlayan Hastalığa bağlı Graft
Kaybı Riski Choy BY et al Am J Transplant 2006
Tekrarlayan FSGS
 Tekrar oranı: % 20-50
 Postransplant erken dönemde ağır proteinüri, ilerleyici
bir böbrek fonksiyon kaybı ile kendini gösterir.
 Tekrarlayan vakalarda graft kaybı oranı % 50.
FSGS Tekrarına Etki Eden Faktörler
 Nefrotik sendromun erken yaşta başlaması (< 15 yaş)
 Hastanın kendi böbreklerinde gelişen FSGS’in hızlı
ilerleyen karakterde olması
 Afrika kökenli olmak ve bu kökenden böbrek almak
 Orijinal biopside difüz mezangial proliferasyon ve
collapsing varyant
 İlk böbrek naklinde tekrarlayıcı hastalık hikayesi
(%80)
Tekrarlayan FSGS
Canlı mı Kadavra mı
USRDS 1988-1997 Meier Kriesche H AJT 2003 (2414/19259 hasta)
 FSGS hastalarında ölüm vakaları gözardı edildikten
sonra bakılan graft sağkalım oranları HLA uyumsuz
canlı nakillerde, HLA uyumlu kadavra nakillere göre
daha iyi bulunmuştur.
 Benzer sonuçlar diğer GN hastalarında da görülmüştür
Five-year Death-censored Renal
Allograft Survival (FSGS)
Five-year Death-censored Renal
Allograft Survival (FSGS Vs Other GN)
Tekrarlayan FSGS Tedavisi
 Prospektif randomize çalışma yoktur.
 Plazma protein adsorbsiyonu
 Yüksek doz siklosporin, siklofosfamid
 ACE inhibitörleri, NSAID, rapamycin???
 Plazmaferez±dipiridamol (pre-posttransplant)
 Plazmaferezi bitirdikten sonra % 50 relaps
 Biopside skleroz olanlarda ve erişkinlerde başarı oranı
düşük
 ACE i, ARB ve direk renin inhibitörü aliskiren




kombinasyonu(Freiberger W, et al. Transpl Int 2009)
Plazmaferez ve rituximab kombinasyonu
Anti-TNF alfa tedavisi (infliximab,etanercept)
Galaktoz (oral veya IV)
Yüksek doz oral steroid, 14 gün iv cyclosporine (2
mg/kg, target blood level: 200–400 ng/mL)
sonrasonda oral tedavi ile devam ; hedef C2 seviyesi
1200–1400 ng/mL ve 5% albumin replasmanıyla PF 9.
aya kadar ve ramipril
Galaktoz Tedavisi
(Savin VJ et al Translational Research 2008)
 Glomeruler kapiller permeability (Palb) tekrarlayan
FSGS li hastaların serumlarında artmıştır ve bu serum
deney hayvanlarına verildiğinde proteinüriye yol açar.
 FS permeability faktör (FSPF) düşük moleküler
ağırlıklı anyonik proteinler veya glomerüler
proteinlerin fosforilasyonunu bozan proteinlerden
oluşur.
 Galaktoz , FSPF’ye karşı yüksek in vitro affinitesi olan
ve çok düşük dozlarda dahi Palb yükselmesini
engelleyebilen bir şekerdir.
 • 48-year-old male with a nephrotic syndrome found to
be resistant to corticosteroids, immunosuppression and
plasmapheresis
 • The patient was given oral galactose (10 g oral twice a
day) as a last resort treatment
 • Remission of his nephrotic syndrome that correlated
with a reduction of FSPF activity-follow-up at 13
months, on galactose 15 g BID, proteinuria at 1.14 g/24
h and serum creatinine at 1.75 mg/dL
 • No side effects of prolonged treatment
FSGS ve Transplantasyon
 Tekrar riskini gösterebilecek bir serum faktör




parametresi henüz klinik pratiğe kazandırılamamıştır.
Profilaktik PF veya diğer ajanların tekrar riskini
azalttığına veya etkisiz olduğuna dair yeterli veri
mevcut değildir.
Koruma amaçlı nativ nefrektominin bir etkinliği
yoktur.
FSGS nakil sonrası dakikalar içinde tekrarlayabilir.
Tanı için mutlaka biopsi gereklidir.
FSGS ve Transplantasyon
 Alıcı adayları mutlaka % 30-50 tekrar riski konusunda
bilgilendirilmelidir.
 Tekrar riski asla naklin önünde bir engel teşkil
etmemelidir.
 Canlı böbrek naklinde artmış bir risk yoktur.
 İlk naklini tekrarlayan FSGS e bağlı kaybeden alıcı
adaylarında ikinci nakilde % 80 tekrar riski nedeniyle
kadavra nakil düşünülebilir.
Tekrarlayan IgA Nefropatisi
 Tekrar Oranı: % 21-58. Gerçek risk bilinmiyor.
 Risk Faktörleri:
 Genç yaş, HLA B35 ve DR4 antijeni
 Canlı akrabadan nakil. Henüz üzerinde görüş birliği yoktur.
 Yüksek titrede serum IgA konsantrasyonu
 Hastalığın başlangıcından son dönem böbrek yetmezliğine
giden sürenin kısa olması
 Orijinal biyopside glomerüler kresent varlığı
 Tekrarlayan rejeksiyonlar, önceki tekrarlayan hastalıklar
 IL-10 geni G-1082A polimorfizmi (Bantis et al J Nephrol 2008)
Tekrarlayan IgA Nefropatisi
 Graft Kaybı: sonuçta graft kaybı % 46-71.
 Klinik: Mikroskopik hematüri±proteinüri, renal
fonksiyonların bozulması, genellikle uzun zaman sonra
hastalık tekrarlar, son dönem böbrek yetmezliğine gidiş
genellikle yavaştır.
 Tedavi:
 Tonsillektomi (Japonya’dan vaka takdimleri)
 Indüksiyonda ATG kullanımı
 Mikofenolat Mofetil
 Yüksek dozda balık yağı
 ACEi/ARB kullanımıyla 5-10 yıllık graft ömründe iyileşme
(Courtney AE et al, Nephrol Dial Transplant 2006)
Tekrarlayan Membranöz Nefropati
 Tekrar Oranı: % 5-42.
 Vakaların çoğu idiopatik olsa da hepatit B,C ve SLE’ye
sekonder de gelişebilir.
 Denovo MN, tekrarlayan MN’den daha sık görülür.
 Mayo Klinik tecrübesi: MN tanılı 23 hastaya böbrek
nakli sonrası 4. ay, 1. yıl, 2. yıl ve 5. yılda biopsi
yapılmış. Tekrarlayan MN oranı 8/19 (% 42) bulunmuş
(Dabade TS et al Am J Transplant 2008).
Tekrarlayan Membranöz Nefropati
 Graft kaybı: Nadir-% 30.
 Risk faktörleri: Erkek cinsiyet, Rejeksiyon, HLA uyumlu
canlı akraba nakiller
 Klinik: Nefrotik düzeyde proteinüri, Allograftın venöz
trombozu
 Tedavi:
 Protein A İmmunadsorbsiyonu
 Pulse metilprednizolon ve yüksek dozda günaşırı steroid
 ACE inhibitörleri ve MMF
 Erken dönemde rituximab kullanımı (Weclawiak H et al. Clin
Nephrol 2008).
Tekrarlayan MPGN
 Tekrar Oranı: Tip 1: % 20-30, Tip 2: % 80-100.
 Graft Kaybı: Tip 1: % 40, Tip 2: % 10-20.
 Risk Faktörleri:
 Erkek cinsiyet
 ESRD’ye hızlı gidiş
 Masif proteinüri
 HLA uyumlu canlı akraba nakil
 Önceki nakilde tekrarlayan hastalık
 HLA B8 ve DR3 haplotipi (Andresdottir et al
Transplantatipn 1997).
Tekrarlayan MPGN
 Klinik:
 Sekonder MPGN ‘de hepatit C±kriyoglobulinemi
 Düşük kompleman seviyeleri
 Romatoid faktör
 Hematüri veya proteinüri
 Tedavi:
 Asprin
 Steroid
 Siklofosfamid
 Plazmaferez yararlı değildir.
Rates of Graft Failure by Cause in the First 5
Years Post-Tx (per 100 patient-years)
 •USRDS database, total n=140,109, MPGN=1,574
 •the rate of graft failure due to recurrent MPGN was more than 2-fold greater after
 TX in 1995-03 compared to TX in 1988-94
 Kasiske, B, et al, WTC 2006, abstract#1765
Tekrarlayan Lupus Nefriti
 Tekrar Oranı: < % 10
 Graft Kaybı: Nadir.
 Nakil zamanında aktif hastalık (tartışmalı), nakil
öncesi uzun süre diyalizde kalma; >25 hafta)
 Klinik:
 Proteinüri, Hematüri
 Artmış serum kreatinini
 Artralji, ateş, deri döküntüsü ve lökopeni gibi nadiren
görülen böbrek dışı belirtiler
Tekrarlayan Lupus Nefriti
 50 SLE’li böbrek nakil hastası ortalama 6.8 yıl takip




edilmiş.
Hasta Sağkalımı: 1. yıl: % 96, 5. yıl: % 82.
Graft Sağkalımı: 1. yıl: % 87, 5. yıl: % 60.
Tekrarlayan lupus nefriti olanlar ve olmayanların graft
sağkalımı aynı bulunmuş.
Kötü prognoz: Bir veya daha çok akut rejeksiyon ve
kronik rejeksiyon varlığı ( Goral S et al Transplantation
2003).
Graft Failure Rates by Cause in the First
5 Years Post-Tx (per 100 patient-years)
 (USRDS database, total n=140,109, Kasiske, B et al,
WTC 2006, abstract#1764
 SLE=4,832
Tekrarlayan Lupus Nefriti
 Tedavi:
 Kesin bir tedavisi yoktur.
 MMF???
 SLE’ye bağlı son dönem böbrek yetmezliği gelişen
hastaların biyopsi örnekleri mutlaka ışık
mikroskobunun yanısıra IF ve EM ile
değerlendirilmelidir.
Tekrarlayan Diabetik Nefropati
 Tekrar Oranı: % 100’e dek bildirilmiş.
 GBM kalınlaşması ve mezangial genişleme naklin 2.
yılında görülür.
 Graft Kaybı: Kısa dönemde < % 5
 Risk faktörü: Optimal olmayan glisemik kontrol
(Böbrek-pankreas nakillerinde histolojik lezyonlar
görülmemiştir).
 Tedavi: Çalışma yoktur.
Tekrarlayan ANCA-ilişkili Vaskülitler
 Mikroskopik polianjitis ( 20 hasta ) ve Wegener’li (15




hasta) ortalama 4.4 yıl takip edilmiş.
13 nakil preemptif ve 15 hasta nakil esnasında ANCA
pozitif.
Biyopsi kanıtlı AR % 23 ve BK nefropati % 6.
5 yıllık graft sağkalımı % 94.
Tekrarlayan vaskülit: % 8.6 (hepsi de böbrek dışı
kaynaklı).
• Gera et al Kidney Int 2007
Tekrarlayan HUS
 Tekrar Oranı: % 13-50.
 Graft Kaybı: % 10-50
 Risk Faktörleri:
 HUS’un ileri yaşta görülmesi
 HUS başlangıcı ve nakil arasında kısa süre
 Canlı böbrek nakli
 CNI kullanımı (Ducloux D et al Transplantation 1998).
 Klinik:
 Mikroanjiopatik hemolitik anemi
 Trombositopeni
 Böbrek fonksiyonlarının bozulması
 Sporadik HUS genellikle tekrarlamaz.
Oksalozis
 Tedavi:
 Erken Nakil: GFR: 20 ml/dk
 Agresif preoperatif diyaliz
 Nakil sonrası yüksek idrar akımı
 Karaciğer- böbrek nakli
 Böbrek nakli sonrası karaciğer nakli: Ölüm vakaları
dışarıda bırakıldığında tek başına kadaverik veya canlı
böbrek nakline göre daha iyi bir graft ömrü sunar
(Cibrik DM et al Transplantation 2002).
Son 20 Yılda Böbrek Nakli Sonrası
Tekrarlayan Hastalık Tedavisinde Gelişme
Yok

Sturdevant, M et al. WTC 2006, abstract#298
Tekrarlayan Hastalıklar
Tekrar Oranı
Tekrara bağlı Graft Kaybı
FSGS
% 20-50
% 40-50
Anti-GBM
% 10-25
Nadir
Membranöz GN
% 10-20
% 50
IgA Nefropati
% 40-50
% 6-33
Tip1 MPGN
% 20-30
% 20-40
Tip2 MPGN
% 80-90
% 10-20
Tekrarlayan Hastalıklar
Tekrar Oranı
Tekrara bağlı Graft Kaybı
Henoch Schonlein
% 15-35
% 10-20
Lupus Nefriti
% 1-25
Nadir
HUS
% 10-25
% 50
Diabetik Nefropati
% 100
%5
Amiloidoz
% 2-33
% 20
Wegener’s
% 15-50
% 10