GMA Template - 3.BAHAR PEDİATRİ GÜNLERİ

Hipofosfatazya
(HPP)
Dr Halil Sağlam
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD
Çocuk Endokrinoloji BD
Çocuk Metabolizma BD
04.03.2016
Sunum Planı
 Patofizyoloji
 Prevalans
 Tipler
 Klinik Bulgular
 Erken Tanının önemi
 Tedavi
2
OLGU
Bir aylık erkek çocuk
Kalsiyum:
Fosfor:
Hiperkalsemi
Dirençli nöbetler
15.2 mg/dl
6.1 mg/dl
ALP
4
Çok geniş bir fontanel
IU/L
PTH:
25OH-Dvit:
(12x10 cm)
HİPOFOSFATAZYA
3
1.4 pg/ml
38 ng/ml
HPP Patofizyoloji: Kemik & SSS
Kemik
Baskılanma
Osteoblast membranlarında
düşük TNSALP
Ekstrasellüler PPİ birikimi
Mineralizasyonun
baskılanması
Pridoksal-5'fosfat (PLP)
Hücre dışı
PPi
Pi
Hidroksiapatit
Ca++  Kalsiyum
Hücre dışı
 Fosfor
 Kemik mineralizasyonu
Sitozol
PPi
Pridoksal (PL) SSS
Sistemik olarak, TNSALP normalde
pridoksal-5’-fosfatı (PLP) pridoksala (PL)
dönüştürerek SSS’ne geçmesini sağlar.
TNSALP eksikliği SSS’inde Vitamin B6
eksikliğine bağlı nöbetlere yol açar.
Sitozol
Millán JL et al. Enzyme Replacement Therapy for Murine Hypophosphatasia. J Bone Miner Res 2008;23:777–787. Graphic: McKee MD
Hastalık Mekanizması
ALPL’de genetik mutasyon
ALP Aktivitesinde Eksiklik
Substrat Birikimi
PPi, PLP, PEA
Metabolik Hastalık
• Hidroksiapatit kristal oluşumunun baskılanması
Kemik minerilizasyonunun azalması
• Hiperkalsemi
• Hiperfosfatemi
• Kalsiyum pirofosfat dihidrat kristal depolanması
• Vitamin B6 (PLP) kan beyin bariyerini geçemez
Rockman-Greenberg, Ped Endocrinol Rev, 2013. 2013 Jun;10 Suppl 2:380-8
HPP
 Nadir bir kalıtsal metabolik hastalık
− Önemli morbidite ve mortalite
 TNSALP (kemik, karaciğer, böbrek) izoenzimini kodlayan
ALPL geninde fonksiyon kaybı mutasyonları (OR,OD,KH)
 Biyokimyasal özellikleri:
− Düşük ALP
− Artmış ALP substratları
- İnorganik pirofosfat (PPi)
- Pridoksal-5-Fosfat (PLP)
- Fosfoetanolamin (PEA)
− Normal ya da artmış serum Ca++ & PO4
References: 1. Whyte MP et al. Enzyme Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasi. Engl J Med 2012;366:904-13 2. Whyte M. Physiolgical role of alkaline
phosphatase explored in hypophosphatasia. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010;1192:190-200 4. Rockman-Greenberg, Ped Endocrinol Rev, 2013. 2013 Jun;10 Suppl 2:380-8 5.
Fraser, Am J Med, 1957.
Prevalans
 Bilinmiyor
 Ağır HPP…………1:100,000-1:300,000
− Kanada………1:2500 canlı doğum
 Bazı mutasyonlar bazı toplumlarda sık
− Kanada –c.1001G > A
− Japonya–c.1559delT
− Avrupa– c.571G > A
− ABD–
c.1133A >T
7
1. Rockman-Greenberg, Ped Endocrinol Rev, 2013. 2013 Jun;10 Suppl 2:380-8 2. Mornet E, Nunes ME. Hypophosphatasia. Seattle, WA: University of
Washington; 2007. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/.
Substrat Birikimi Sistemik
Komplikasyonlara Neden Olur1-18
ALPL gen mutasyonları
Düşük ALP
ALP substrat birikimi
PPi
PEA
PLP
(sistemik)
CPPD
Kristal Oluşumu
Kondrokalsinoz/
psödogut
Kronik ağrı ve
inflamasyon
Yetersiz Hidroksiapatit
Kristal Oluşumu
Tekrarlayan &
İyileşmeyen Kırıklar
İşlevsel
Engellilik
İskelet
Hipomineralizasyonu
Solunum
Yetersizliği
Kemikte Yetersiz
Kalsiyum birikimi
PLP (SSS)
Kraniosinostoz
Vitamin B6Yanıtlı Nöbetler
Artmış BOS
Basıncı
Ciddi Nörolojik
Bozukluk
Patolojik Kalsiyum
Birikimi
Nefrokalsinoz
Böbrek Yetersizliği
References: 1. Rockman-Greenberg, Ped Endocrinol Rev, 2013. 2. Whyte, Hypophosphatasia, Genetics of Bone Biopsy, 337-360d 2013.. 3. Whyte, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Vol 4, 8th ed,
2001. 4. Mornet et al, GeneReviews, 2007. 5. Greenberg et al, Genomics, 1993. 6. Anderson et al, Am J Pathol, 1997. 7. Barvencik et al, Osteoporos Int, 2011. 8. Beck et al, Rheumatol Int, 2009. 9. Caswell et al, Crit Rev
Clin Lab Sci, 1991. 10. Chuck et al, Ann Rheum Dis. 1989. 11. Coe et al, J Bone Joint Surg Am, 1986. 12. Collmann et al, Childs Nerv Syst, 2009. 13. Eade et al, Ann Rheum Dis, 1981. 14. Mohn et al, Acta Paediatr,
2011.
8
15. Moulin et al, Eur J Pediatr, 2009. 16. Silver et al, Pediatr Pathol, 1988. 17. Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 18. Plecko et al, J Neurol Sci, 2009.
İskelet Mineralizasyon Kusurları:
Osteomalazi ve Rikets
Rikets: Büyüyen kemiğin hastalığı
Radyografik olarak:
•
Metafizlerde aşınma ve genişleme
•
Osteopeni
•
Eğilme
•
Kırık
•
Radyolusent alanlar
Normal
HPP
Osteomalazi: Her yaşta görülür
Kemik biyopsisinde mineralizasyonu
yetersiz osteoid dokusu
Normal
HPP
Osteoid hacminde masif artış
Az miktarda mineralize olmamış
matriks alanları (osteoid) (%7)
1Whyte M. et al, Enzyme Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366:904-913.
Figure Permission provided by Copyright Clearance Center for License Agreement from Massachusetts Medical Society, The New England Journal of Medicine: License #3332610589774
2 Rauch F, et al. The Bone Tissue Defect in Children with Hypophosphatasia: Histomorphometirc Study
İskelet Mineralizasyonunda İlerleyici Azalma
Whyte M. et al, Enzyme Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366:904-913.
Figure Permission provided by Copyright Clearance Center for License Agreement from Massachusetts Medical Society, The New England Journal of Medicine: License #3332610589774
İskelet Mineralizasyonunda İlerleyici Azalma
Whyte M. et al, Enzyme Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366:904-913.
Figure Permission provided by Copyright Clearance Center for License Agreement from Massachusetts Medical Society, The New England Journal of Medicine: License #3332610589774
X-ray Bulguları
Whyte M. et al, Enzyme Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366:904-913.
Figure Permission provided by Copyright Clearance Center for License Agreement from Massachusetts Medical Society, The New England Journal of Medicine: License #3332610589774
X-ray Bulguları
Berkseth KE et al. Clinical Spectrum of hypophosphatasia diagnosed in adults. Bone 54 (2013) 21-17)
Permission for figure A/B provided by Copyright Clearance Center for License Agreement from Elsevier: License #3323630596981
Kafa Kubbesi Anormallikleri
Whyte M. et al, Enzyme Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med 2012; 366:904-913.
Figure Permission provided by Copyright Clearance Center for License Agreement from Massachusetts Medical Society, The New England Journal of Medicine: License #3332610589774
HPP iskelet sisteminden daha fazlasını etkiler
Nörolojik
Solunum
Böbrek
Kas
Romatolojik
ALP düşüklüğü:
Yüksek morbidite ve mortalite
ALP eksikliğinin sistemik sonuçları*
NÖROLOJİK
SOLUNUM SİSTEMİ
 Nöbetler
 Armış kafaiçi basıncı
 Solunum yetmezliği
 Oksijen desteğine gereksinim
duyan solunum yetersizliği
KAS
 Ağır miyopati
 Kronik kas ağrısı
 Tekerlekli sandalye veya diğer destek
gereçlerini gerektiren immobilite
 Nöromotor gerilik
BÖBREK
 Nefrokalsinoz
 Böbrek yetersizliği
İSKELET SİSTEMİ







Ağır mineralizasyon eksikliği
Kraniosinostoz
Rikets, iskelet deformasyonu
Osteomalazi
İyileşmeyen kırıklar
Tekrarlayan kırıklar
Kronik kemik ağrısı
ROMATOLOJİK
Düşük ALP
 Kondrokalsinoz
 İlerleyici artrit
*HPP’nın etkileri hastadan hastaya değişkenlik gösterebilir
References: 1. Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 2. Data on file, Alexion Pharmaceuticals. 3. Collmann et al, Childs Nerv Syst, 2009. 4. Seshia et al, Arch Dis Child, 1990. 5. Beck et al, Rheumatol Int,
2009. 6. Whyte et al, N Engl J Med, 2012. 7. Barvencik et al, Osteoporos Int, 2011. 8. Coe et al, J Bone Joint Surg Am, 1986. 9. Kozlowski et al, Pediatr Radiol, 1976. 10. Moulin et al, Eur J Pediatr, 2009. 11. Whyte et al,
Poster presented at: 49th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS), 2012. 12. Weinstein et al, Arch Intern Med, 1981. 13. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007. 14. Silver et al, Pediatr Pathol,
16
1988. 15. Teber et al, Indian J Pediatr, 2008. 16. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011. 17. Eade et al, Ann Rheum Dis, 1981. 18. Chuck et al, Ann Rheum Dis, 1989.
HPP TİPLERİ
Hastalık Tipi
İlk Belirti/Bulguların Başlangıç Yaşı
Perinatal
İntrauterin
Ölümcül
Selim
İnfantil
< 6 ay
Çocukluk Dönemi
≥ 6 ay <18 yıl
Erişkin
≥ 18 yıl
Odontohipofosfatazya
Genellikle erişkin döneminde
Bebeklik/Çocukluk Dönemi HPP
Belirti ve bulgular önemli ölçüde değişkenlik gösterir. Bir çok
organ sistemi etkilenebilir.
 İskelet:
Kırıklar, rikets, osteomalazi, iskelet deformiteleri
 Solunum:
Solunum yetersizliği
 Nörolojik:
Nöbetler, kraniosinostoz, artmış kafaiçi basıncı
 Renal:
Hiperkalsemi, hiperkalsiüri, nefrokalsinoz, böbrek yetersizliği
 Kas:
Ağır miyopati, güçsüzlük
 Dental:
Süt dişlerinin erken kaybı*
 Büyüme:
Büyüme geriliği, kısa boy
 Gelişme:
Gelişme geriliği
*HPP’nin en erken bulgusu olabilir
Reference: Rockman-Greenberg. Hypophosphatasia. .
Pediatr Endocrinol Rev. 2013 Jun;10 Suppl 2:380-8; Mornet. Orphanet J Rare Dis. 2007 Oct 4;2:40
Erişkin HPP
 Kırıklar: farklı, çoklu, iyileşmeyen
 Osteomalazi
 Osteopeni/ Osteoporoz
 Kronik kemik ağrısı
 Tekerlekli sandalye veya mekanik desteğe gereksinim duyan immobilite
 Ağır miyopati
 Kronik kas ağrısı
 Nefrokalsinoz
 Kondrokalsinoz, ilerleyici perikalsifik artrit (genellikle spinal ligamentlerde)
 Psödogut (PPi artropati)
 Oksijen desteğine gereksinim duyan solunum yetersizliği
 Çocukluk döneminde süt dişlerinin erken kaybı öyküsü
Whyte M. HPP CH022 Genetics of Bone Biology and Skeletal Disease , 2013 Elsvier pg 337-360
Odontohipofosfatazya
 Kökü tam olarak oluşmuş süt
dişinin sağlam köküyle birlikte
kaybı
 Diş köklerinde sementum
oluşamamasından kaynaklanır
 Sıklıkla ön kesici dişler etkilenir
 İskelet tutulumu belirtileri yoktur
Whyte, Hypophosphatasia, Genetics of Bone Biopsy, 337-360d 2013
Photo used with permission from Dr. Michael Whyte
HPP: Morbidite ve Yüksek Mortalite
 İlk 6 ayda başlayanlarda ilk yılda ~%50
mortalite
− Solunum yetersizliği en sık ölüm nedeni
 Çocukluk döneminde sağ kalanlarda yaşamı
tehdit eden komplikasyonlar:
− Tekrarlayan kırıklar, kalça kırıkları, immobilite
− Mekanik ventilasyon gerektiren solunum yetersizliği
− Ölüme neden olabilen böbrek yetersizliği
100
80
Sağkalım oranı (%)
 İntrauterin veya doğumda başlayanlarda
~%100 mortalite
İlk 6 ayda bulgu veren HPP olgularında 1
yıllık mortalite4
60
40
20
0
0
3
6
9
12
Yaş (ay)
23 olguluk bir serinin verileri
References: 1. Rockman-Greenberg, Ped Endocrinol Rev, 2013. 2. Chodirker et al, Am J Hum Genet, 1990. 3. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011. 4. Fraser, Am J Med, 1957. 5. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007. 6.
Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 7. Barvencik et al, Osteoporos Int, 2011. 8. Whyte et al, Poster presented at: 49th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS), 2012. 9. Coe et al, J
Bone Joint Surg Am, 1986. 10. Data on file, Alexion Pharmaceuticals. 11. Weinstein et al, Arch Intern Med, 1981. 12. Eade et al, Ann Rheum Dis, 1981.
Doğru tanı çok önemli…
Yanlış tanı
HPP’yi kötüleştirebilen uygunsuz tedaviler
 11-aylık HPP’li erkek çocuk
− Olası nütrisyonel rikets tanısıyla yüksek doz D vitamini ve kalsiyum tedavisi
− Büyüme geriliği, nefrokalsinoz, intrakraniyal basınç artışı-bombe fontanel
 55-yaşında HPP’li kadın hasta
− Olası osteoporoz ön tanısıyla bifosfanat tedavisi
− Atipik subtrokanterik femur kırıkları
 Erken ve doğru tanı
1. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011;100(7):e43-e46.
2. Mornet et al, GeneReviews, 2010.
3. Data on file, Alexion Pharmaceuticals
4. Sutton et al, J Bone Miner Res, 2012;27(5):987-994.
morbidite ve mortalite
Tanı
 Klinik ve laboratuvar bulgular
−İskelet bulguları
−Sistemik komplikasyonlar
- (nörolojik, renal, respiratuvar, müsküler, romatolojik)
−Diş bulguları
−Aile öyküsü
En Önemli Tanı Gereci
Düşük ALP
Provided as an educational service from Alexion Global Medical Affair. Duplication, distribution, or dissemination of this document is prohibited.
Tanı
Basit Akış Şeması
İskelet sistemi
VE/
VEYA
Rikets, osteomalazi, iyileşmeyen kırıklar,
osteopeni, osteoporoz
Diş Bulguları
Erken diş kaybı,
periodontal hastalık
İlave klinik semptomlar
Müsküler
Güçsüzlük,
Kronik ağrı
Renal
Nefrokalsinoz,
Hiperkalsiüri
Respiratuvar
Solunum yetersizliği,
Solunum arresti
Romatolojik
Kondrokalsinoz,
Psödogut,
Osteoartropati
Nörolojik
Nöbetler,
Motor gelişim geriliği
YÜKSEK HPP ŞÜPHESİ
Serum ALP düzeyini yaşa ve cinse özgü referans aralığıyla karşılaştır
Düşük serum ALP
Yüksek veya normal
serum ALP
HPP YOK
HPP
(idrar PEA ↑, serum PLP ve PPi ↑)
Genetik analiz
1. Mornet et al, Gene Reviews, 2010. 2. Whyte et al, J Clin Invest, 1985;76(2):752-756. 3. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011;100(7):e43-e46. 4. Mornet, Orphanet J Rare Dis, 2007;2:40. 5. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007;40(6):1655-1661. 6. Balasubramaniam et
al, J Inherit Metab Dis, doi:10.1007/s10545-009-9012-y. 7. Skrinar et al, Poster, 2010. 8. Girschick et al, Joint Bone Spine, 2007;74(3):263-269. 9. Girschick et al, BMC Pediatr, 2007;7:3. 10. Chuck, Ann Rheum Dis, 1989;48(7):571-576. 11. Whyte, The Metabolic
and Molecular Bases of Inherited Disease, 2001:5313-5329. 12. Barvencik et al, Osteoporos Int, 2011;22(10):2667-2675. 13. Seshia et al, Arch Dis Child, 1990;65(1):130-131. 14. Whyte et al, Am J Med, 1982;72(4):631-641. 15. Whyte, Ann N Y Acad Sci,
2010;1192:190-200.
ALP’nin referans aralığı yaşa ve
cinsiyete göre değişkenlik gösterir
!!!
 Her laboratuvarın kendine özgü referans
aralığı olabilir1
 Sonuçlar bu durum göz önünde
bulundurularak yorumlanmalıdır
 Serum ALP aktivitesinin alt sınırları
bebekler, çocuklar ve adolesanlarda
erişkinlere göre daha yüksektir1,2
 1-16 yaş arasında serum ALP
aktivitesinin alt sınırı erişkinlere göre
hemen hemen 4 kat daha yüksektir1
Adapted from ARUP laboratories.Higher normal ALP activity in children and adolescents
compared with adults. Typical lowest normal reference values for serum ALP activity in
North America.
Methodology: quantitative heat inactivation/enzymatic
Note: (1) Full reference values depend on the method used and population sampled. The low
normal total serum or plasma ALP activity is specific to the laboratory from which
measurement of ALP activity is ordered and differs among laboratories. (2) Empiric
historical references for the laboratory employed should be preferentially used.1
References: 1. Mornet et al, GeneReviews,2007. 2. RockmanGreenberg, Ped Endocrinol Rev, 2013.
25
Tanıda diğer laboratuvar bulguları
 Artmış TNSALP substratları:1,2,3
− Serum PLP konsantrasyonu: artmış
− İdrar PEA konsantrasyonu: genellikle artmış
Ayırıcı Tanı için Laboratuvar Değerlendirmesi
Disease
HPP
Nütrisyonel rikets
X’e bağlı hipofosfatemik rikets
Osteogenezis imperfekta
Serum ALP
normal
Serum PLP
normal
İdrar PEA
normal
Ca/P
veya N
PTH
Vitamin D
veya N (Kalsiyum)
(Fosfor)
normal
veya N
normal
normal
normal
normal
normal
1. Mohn et al. Acta Paediatr. 2011;100(7):e43-e46. 2. Mornet et al. Hypophosphatasia. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle, WA:
University of Washington, Seattle; 2003. Updated August 5, 2010. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/. Accessed July 11, 2011. 3. Whyte et al. J Clin Invest.
Ayırıcı Tanı – Sıkça Karşılaşılan Yanlış Tanılar
Yanlış Tanılar
• Nütrisyonel rikets
• Osteogenezis imperfekta
• Kemik mineralizasyon
kusurlarıyla seyreden
kondrodisplaziler
• Dentinogenezis imperfekta
• Osteoarthritis
İskelet sistemini tutmayan bazı
hastalıklarla da karıştırılabilir:
 Nörolojik (epilepsi)
 Enfeksiyöz (Lyme Hastalığı, Kronik CMV)
 Renal (nefrokalsinoz)
 Romatolojik (fibromiyalji)
 Solunum sistemi hastalıkları
• Osteopenia/osteoporosis
• Periodontal disease
• Hipofosfatemi
1. Mornet et al. Hypophosphatasia. In: Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, Stephen K, eds. GeneReviews. Seattle, WA: University of Washington, Seattle; 2003. Updated August 5, 2010.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1150/. Accessed July 11, 2011.
Type V osteogenesis imperfecta at
birth
Arundel P et al J Bone Miner Res 2010; doi 10.1001/jbmr.258
Mucolipidosis II
TEDAVİ
DESTEK TEDAVİSİ
 Dirençli nöbetler için vitamin B6
 Kafaiçi basınç artışı için cerrahi
 Ağrı tedavisi: NSAİD’ler
 Diş bakımı
 Yüksek doz D vitamini ve bifosfanatlar HPP semptomlarını kötüleştirebilir
Enzim Replasman Tedavisi
31
Enzim Replasman Tedavileri
 Whyte MP et al. 1982,1984
Infantile hypophosphatasia: enzyme replacement therapy by intravenous infusion of
alkaline phosphatase-rich plasma from patients with Paget bone disease.
 Millán JL, et al 2008
Enzyme replacement therapy for murine hypophosphatasia.
 Greenberg CR et al 2009
Hypophosphatasia: enzyme replacement with ENB-0040, a bone-targeted human
recombinant tissue nonspecific alkaline phosphatase (TNSALP) fusion protein.
 Whyte MP et al 2012
Enzyme-replacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl J Med.
N-terminal signal
peptide
Asofotase Alfa
TNSALP
TNSALP
Asfotaz Alfa
TNSALP
GPI signal peptide
IgG1 Fc
Fc
D10
D10
35
36
37
Enzim Replasman Tedavisi
• ENB-010-10
• Asfotase Alfa (ENB–0040)
• Faz 2 çalışması
• Alexion
• http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01176266?term=hypophosphatasia&rank=2
Enzim ReplasmanTedavisi
• Uludağ ÜTF Çocuk Metabolizma BD
• Asfotase Alfa (ENB–0040) çalışma merkezi
• İlk ERT:
6 Kasım 2012
• Çalışma sonu:
23 Şubat 2016
Enzim Replasman Tedavisi
Asfotase Alfa Treatment Improves Survival for Perinatal and Infantile
Hypophosphatasia
Micheal P White Cheryl Rockman-Greenberg, Keiichi Ozono, Richard Riese, Scott Moseley, Agustin Melian, David D.
Thompson, Nicholas Bishop, and Christine Hofmann
J Clin Endocrinol Metab. 2016 Jan; 101(1): 334–342.
47
48
BSID-3: Gross Motor Function
14
Scaled Score (Median)
12
Healthy
agematched
peers
10
8
(6,7)
6
(2,8)
(1,7)
(1,5)
4
(1,5)
2
(1,9)
(1,4)
(1,1)
BL/FA
3
6
9
10
0
n
11
12
18
24
30
36
7
6
6
2
3
Asfotase alfa Treatment (Months)
Data above columns is (min, max).
BSID-3 scaled score for healthy age-matched peers (mean [SD]): 10 [3].
BL/FA = Baseline/First Assessment
Cognitive Function
14
Scaled Score (Median)
12
10
(6,11)
(9,10)
(8,9)
(7,11)
8
6
(1,13)
(1,13)
4
2
(3,11)
(1,13)
0
BL/FA
n
11
3
9
6
10
12
18
24
30
36
7
5
5
3
3
Asfotase alfa Treatment (Months)
Data above columns is (min, max).
BSID-3 scaled score for healthy age-matched peers (mean [SD]): 10 [3].
BL/FA = Baseline/First Assessment
Growth: Length
100
(77, 101)
(73, 93)
-1
(64, 86)
(54, 82)
60
(39, 83)
-2
40
-3
20
0
-4
BL
n
11
6
12
24
36
10
9
9
8
Asfotase alfa Treatment (Months)
Data above column is (min, max).
Median Z-Score
80
Median Length (cm)
0
Growth: Weight
16
0
(11.5, 16.8)
14
Weight (kg)
12
(8.6, 13.2)
10
-2
(7.1, 11.1)
8
(4.8, 9.6)
-3
6
4
(2.1, 9.2)
-4
2
0
n
-5
BL
6
12
24
36
11
10
9
9
8
Asfotase alfa Treatment (Months)
Data above column is (min, max).
Median Z-Score
-1
Enzim Replasman Tedavisi: Asfotaz Alfa: Strensiq
 FDA Onayı (2015)
 Endikasyon Dışı
53
Özet
HPP
 Oldukça nadir, kalıtsal bir hastalık
 Morbidite ve mortalitesi yüksek
 ALPL geninde fonksiyon kaybettirici mutasyonlar
 Klinik bulgular
− Yetersiz mineralizasyon (kemik ve diş)
- İyileşmeyen kırıklar
- Deformiteler
− Substrat birikimine bağlı sistemik etkiler
- Solunum yetersizliği1,5
- Vitamin B6’ya yanıtlı nöbetler ve kraniosinostoz
- Nefrokalsinoz, böbrek yetersizliği
- Kemik ve kas ağrısı, ilerlemeyen miyopati
Özet
 Yaşa ve cinsiyete göre düşük serum ALP düzeyi en önemli tanı gereci
− Artmış ALP substratları
- Pridoksal 5′-fosfat
- İnorganik pirofosfat
- Fosfoetanolamin
(PLP)
(PPi)
(PEA)
 Yanlış tanı gereksiz risk ve morbiditeye yol açar
 Vitamin D, kalsiyum ve bifosfanat HPP semptomlarını kötüleştirebilir
 ALP replasman tedavisi ruhsat aşamasında
55
Soru ve Katkılar
SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER!
Provided as an educational service from Alexion Global Medical Affair. Duplication, distribution, or dissemination of this document is prohibited.