PDF - Uludag Üniversitesi Tip Fakültesi Dergisi

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
39 (3) 177-180, 2013
OLGU BİLDİRİMİ
Rituksimab ile Başarılı Şekilde Tedavi Edilen İmmun
Trombositopenili Kronik Lenfositik Lösemi: Olgu Sunumu*
Gönül IRMAK, Vildan ÖZKOCAMAN, Fahir ÖZKALEMKAŞ, Tuba ERSAL,
Rıdvan ALİ
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Bursa.
ÖZET
Kronik lenfositik lösemi (KLL) klinik seyri sırasında otoimmun hastalıklarla komplike olabilmektedir. İmmun trombositopeni (İT) KLL
seyrinde %2 oranında görülür. Bununla birlikte varlığı kötü prognoz ile ilişkilidir. İT ile birlikte olan KLL'nin standart bir tedavisi yoktur.
Kırksekiz yaşında erkek olguya Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji B.D.'da evre I KLL tanısı konuldu. İlk tanıda trombosit
4.810/mmᵌ idi. Birinci basamak tedavi olarak 1 mg/kg/gün dozunda steroid verildi. Yanıt alınamadı. İki gün yüksek doz İVİG (1 g/kg/gün)
tedavisi uygulandı. Yine yanıt alınamadı. Sitotoksik tedavi olarak 1 kür R-CHOP kemoterapisi uygulandı. Tedavinin 3. haftasından sonra
trombositler 25.000/mm³'nin altında seyretti. Bir miktar yanıtlı gördüğümüz hastamıza 1 hafta ara ile 375 mg/m²/gün dozunda toplam 4 hafta
rituksimab tedavisi uygulandı. Tedavi sonunda trombosit sayısı maksimum 95.000/mmᵌ'e ulaşırken 4. doz sonrası trombosit değeri
52.900/mm³ idi. Kısmi yanıtlı kabul edildi. Biz olgumuzda rituksimab tedavisinin etkili ve iyi tolere edilen bir alternatif olduğunu düşünmekteyiz.
Anahtar Kelimeler: Kronik Lenfositik Lösemi. İmmun Trombositopeni. Rituksimab.
Chronic Lymphocytic Leukemia-associated Immune Thrombocytopenia Successfully Treated with
Rituximab: A Case Report
ABSTRACT
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) may become complicated with otoimmune diseases during it’s clinical course. Immune thrombocytopenia (IT) has a 2% prevelance in the clinical course of CLL. Also IT indicates a poor prognosis. There are no standard terapies for CLLassociated IT so far. A 48-year-old male patient was diagnosed with stage I CLL at Uludag University Faculty of Medicine Hematology
Department. Initial thrombocyte count during diagnosis was 4.810/mm³. He was started a 1 mg/kg/d dose of steroids regimen as a first-line
therapy to which the patient did not respond. Later, for a time period of two days he was given high dose (1 g/kg/d) IVIG but again there was
no response to the treatment. One course of R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, prednisolone) chemotherapy
was applied as cytotoxic treatment. Thrombocyte counts of the patient were below 25.000/mm³ after the third week of treatment. We considered this as limited-response and started the patient on 375 mg/m²/d dose of rituximab therapy per week for a total of four weeks. Thrombocyte count was up to 95.000/mm³ after treatment and it was 52.900/mm³ at the end of the fourth dose of rituximab which we considered as
partial-response. Therefore we believe the rituximab therapy to be efficient and well-tolerated alternative in this case.
Key Words: Chronic Lymphocytic Leukemia. Immun Thrombocytopenia. Rituximab.
*
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi 9. İç Hastalıkları Kış
Kongresi'nde sunulmuştur
Geliş Tarihi: 06 Mayıs 2013
Kabul Tarihi: 17 Eylül 2013
Dr. Gönül IRMAK
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi,
İç Hastalıkları Anabilim Dalı,
Hematoloji Bilim Dalı,
Bursa.
Tel: 0224 2951220
e-posta: [email protected]
Kronik lenfositik lösemi (KLL); küçük, morfolojik
olarak olgun görünümlü lenfositlerin monoklonal
olarak birikimi ile karakterize B hücre hastalığıdır.
KLL klinik seyri sırasında otoimmun hastalıklarla
komplike olabilmektedir. En sık otoimmun hemolitik
anemi (OİHA) görülür. İmmun trombositopeni (İT) ve
saf kırmızı hücre aplazisi daha az sıklıkta saptanır.
İmmun trombositopeni KLL seyrinde %2 oranında
görülür1-5. Demir ve arkadaşları 114 KLL'li olgu içeren çalışmalarında bu oranları daha yüksek
(OİHA %8,8, İT %10,5) saptamışlardır6. KLL'de
trombositopeni varlığı kötü prognoz ile ilişkilidir.
Teşhisde 100.000/mmᵌ'ün altında trombosit sayısı Rai
ve Binet klinik evreleme sistemlerine göre trombositopeni etiyolojisinden bağımsız olarak ileri evre hasta177
G. Irmak, ark.
lığa işaret eder5,7-9. İT ile birlikte olan KLL'nin standart bir tedavisi yoktur. İdiopatik trombositopenik
purpura için kullanılan steroidler, siklosporin A, sitotoksik ajanlar, splenektomi burada da ilk sıra tedaviler
olarak kullanılır. Son yıllarda monoklonal antikorlar
olan rituksimab ve alemtuzumab ile tedavi edilen
hastalarda umut verici sonuçlar rapor edilmektedir10,11.
Rituksimab, B lenfositler üzerindeki CD20 antijenini
hedefleyen kimerik monoklonal bir antikordur. Lenfoid B hücreler üzerine etkili olduğu için KLL ve
nonhodgkin lenfoma tedavi rejmlerinde yer alır12.
Ayrıca rituksimab KLL ile ilişkili veya ilişkisiz otoimmun hematolojik hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır11-13. Bunun yanısıra fludarabin'in indüklediği
İT tedavisinde de rituksimab başarıyla kullanılmıştır14,15.
Biz burada ilk sıra tedavilere yanıtsız rituksimab tedavisine iyi yanıt veren İT ile birliktelik gösteren KLL'li
bir olgumuzu sunduk.
Olgu Sunumu
Kırksekiz yaşında erkek olguya Uludağ Üniversitesi
Tıp Fakültesi Hematoloji B.D.'da Ekim 2012 tarihinde
evre I KLL tanısı konuldu. Başka bir sistemik hastalığı yoktu. Başvuruda lökosit 56.000/mmᵌ, lenfosit
46.000/mmᵌ, hemoglobin 11,7 g/dl, trombosit
4.810/mmᵌ idi. Periferik yaymasında %85 olgun lenfosit, çok sayıda basket hücresi izlendi. Fizik muayenesinde sağ servikal 2 cm LAP, kol ve bacaklarda ekimozları vardı. Flow sitometresinde CD5, CD19, CD20,
CD23, CD25 (+) idi. Delesyon 13q ve 17p negatif idi.
B semptomları yoktu. Coombs testleri, antitrombosit
antikorları negatif idi. Hastamıza ilk basamak tedavi
olarak 1 mg/kg/gün dozunda steroid verildi. Yanıt
alınamadı. İki gün yüksek doz İVİG (1 g/kg/gün)
tedavisi uygulandı. Yine yanıt alınamadı. Üre nefes
testinde helikobakter pylori (+) saptandı. Bu nedenle
klasik 3'lü eradikasyon tedavisi (lansoprazol 2x30 mg,
klaritromisin 2x500 mg, amoksisiklin 2x1 g) 14 gün
süreyle verildi. Trombosit sayısında düzelme olmadı.
Aralık 2012'de hastaya sitotoksik tedavi olarak 1 kür
R-CHOP kemoterapisi uygulandı. Tedavinin 1. haftasında trombosit değeri 105.000/mm³'e ulaştı. Ancak 2.
haftada 28.500/mm³, 3. haftada 11.300/mm³ şeklinde
düşüş gösterdi. Yapılan çalışmalarda ilk sıra tedavilere
yanıt %50-60 oranındayken %20 oranında refrakterlik
saptanmıştır16. Başlangıçta rituksimab'lı tedaviye iyi
yanıt veren ancak kısa sürede trombositopenisi nüks
eden hastamıza 1aylık ardışık rituksimab tedavisi
uygulanmasına karar verildi. Bir hafta ara ile 375
mg/m²/gün dozunda toplam 4 hafta rituksimab tedavisi
uygulandı. Olgumuzda hipotansiyon, ateş, üşüme,
titreme, ürtiker, bronkospazm ve anjiyoödem gibi
infüzyon ilişkili yan etkiler gözlenmedi. Her tedavi
öncesinde İV antihistaminik, antipiretik ve deksametazon ile premedikasyon uygulandı. Tedavinin 2. haf178
tasında trombosit sayısı maksimum 95.000/mmᵌ'e
ulaşırken 4. doz sonrası trombosit değeri 52.900/mm³
idi. Kanama bulgusuna rastlanmadı. Bazal değere göre
5-6 kat trombosit artışı vardı. Hasta rituksimab tedavisine kısmi yanıtlı kabul edildi. Hastanın steroidi azaltılarak kesildi. Bir ay sonra bakılan trombosit değeri
86.000/mm³, 2 ay sonraki 96.000/mm³, 3 ay sonraki
76.000/mm³ düzeyinde idi. Olgumuzun takiplerine
devam edilmektedir.
Tartışma
KLL klinik seyrinde İT %2 oranında görülürken bazen
ilk tanıda mevcut olabilir. Bununla birlikte KLL'de
laboratuvar ve klinik teşhis kriterlerinin standart olmaması nedeniyle trombosit sayısının 100.000/mm³'in
altında olması evreleme sistemlerinde Rai'de IV, Binet'de C şeklinde sınıflanmaktadır17,18. Trombositopeni, daha agresif formu göstermesinden dolayı KLL
yönetiminde yüksek öneme sahiptir. Trombosit sayısında hızlı ve beklenmeyen bir düşme görülmesi,
kemik iliğinde megakaryosit sayısında artış ve steroid
tedavisi veya yüksek doz İVİG tedavisi sonrası trombosit artışı gibi indirekt durumlarla birliktelik İT ilişkili KLL teşhis kriterleri olarak kullanılır19,20. Biz
olgumuzda İT teşhisi için bu standardize olmayan
kriterleri kullandık.
KLL ilişkili İT'nin optimal tedavisi hala belirsizdir ve
bilinen kuralları yoktur. KLL'de otoimmun komplikasyonların ilk sıra tedavisinde glukokortikoid, sitoksan, vinkristin yoluyla immunosupresyon, steroide
refrakter formlarda yüksek doz İVİG ve splenektomi
kullanılır. Steroide devamlı yanıt, yapılan çalışmalarda %50-80 oranında bildirilmiştir21,22. İVİG tedavisi
ile hastaların %80'den fazlasında hızlı yanıt elde edilirken bu yanıt geçicidir. Başağrısı, miyalji, artralji
sıktır ve infüzyon süresi uzundur. Renal yetersizlik ve
trombozis gibi ciddi yan etkileri vardır22. Splenektomiye yanıt oranları ise yaklaşık %80 dir. Yanıtın en az
5 yıl devam etme oranı %66 olarak bildirilmiştir.
Ancak olası cerrahi riskler, tedaviye yanıtsızlık, yaşamı tehtid eden gecikmiş enfeksiyonlar, cerrahi kontrendikasyonlar, hastaların cerrahiyi istememe gibi
durumlar söz konusudur23. Başka bir konu da, İT ile
birlikte olabilen H. pylori aktif enfeksiyonu tespit
edilmesidir. Bu durumda eradikasyon tedavisi sonrası
İT ilave tedavisiz düzelebilmektedir24. İT tedavisinde
H. pylori eradikasyonu ile Jackson ve arkadaşları %52,
Veneri ve arkadaşları %68.7, Emelia ve arkadaşları %50 başarı sağlamışlardır25-27. Biz de olgumuzda H.
pylori (+) olduğu için klasik eradikasyon tedavisi
(lansaprazol 2x30 mg, amoksisiklin 2x1 g, klaritromisin 2x500 mg, 14 gün) uyguladık. Ancak trombositopenide düzelme olmadı.
Son zamanlarda anti-CD20 monoklonal antikoru rituksimab ile tedavi edilen komplike İT olguları yayın-
KLL İlişkili İT Olgusu ve Rituksimab
lanmıştır10,11. Bu molekül normal ve malign B lenfositlerin yüzeyinde var olan CD20 antijeni için spesifik
insan-fare kimerik monoklonal antikorudur. Kompleman bağımlı sitotoksisite ve antikor bağımlı selüler
toksisite oluşturur. Bu şekilde rituksimab B hücre
deplesyonu sağlar28,29. Rituksimab tedavisi sınırlı
sayıda KLL ilişkili İT tanılı hastada denenmiştir. Günümüzde farklı şemalar önerilmektedir. Örneğin;
standard doz (SD, 375 mg/m²/hafta, 4 uygulama),
düşük doz (DD, 100 mg/hafta, 4 uygulama) veya 1000
mg dozda 1. ve 15. günler şeklinde uygulamadır. Zaja
ve arkadaşları 57 hastada SD ve DD rituksimab uygulamasını karşılaştırmışlar; SD gurubunda tam yanıt
(TY) %60, DD gurubunda %40 bulmuşlardır30,31.
Rituksimab ile tedavi edilen hastaların uzun dönem
takiplerinde hepatit B reaktivasyonu, fırsatçı enfeksiyonlar, progressif multifokal lökoensefalopati, gecikmiş sitopeniler nadir olarak görülebilmektedir32. Bu
nedenle hastamıza tedavi öncesi viral belirteçler bakıldı ve negatif oldukları görülerek tedaviye emniyetli
olarak başlandı. Olgumuzda SD yani 4 hafta süreyle
375 mg/m²/gün dozunda rituksimab tedavisi uygulandı.
Herhangi bir yan etki gözlenmedi. Tedavi sonunda
kısmi yanıt (KY) elde edildi. Herhangi bir kanama
bulgusuna rastlanmadı. Üç ay sonra hasta hala tedaviye yanıtlı idi.
Bir italyan çalışmasında; KLL ile birlikte immun
trombositopenili 21 olguda rituksimab tedavisine
TY %57 olguda izlenirken, %29 olguda ise KY saptanmıştır. Aynı çalışmada yanıtsız olgular %14 bulunmuştur. Yanıt süresi ortalama 21 ay (4 ay-49 ay
arası) izlenmiştir16. Cabrera ve arkadaşları refrakter
İT'li, %14'ü KLL olan 92 hastada retrospektif olarak
yaptıkları bir çalışmada, tüm yanıt (TY+KY) oranını %55 olarak bildirmişlerdir33. Perotta ve arkadaşları
SD rituksimab uyguladıkları refrakter İT'li 10 hastanın
5'inde TY, 1'inde KY elde etmişler ve yanıt süresini
1ay-14 ay olarak raporlamışlardır34. Stasi ve arkadaşları yine aynı dozda rituksimab uyguladıkları refrakter
İT'li 25 hastanın %20'inde TY veya KY, %12'inde
minör yanıt elde etmişlerdir12.
Biz olgumuzda rituksimab tedavisinin etkili ve iyi
tolere edilen bir alternatif olduğunu düşünmekteyiz.
Özellikle splenektomiye uygun olmayan veya kabul
etmeyen hastalar için yada splenektomiye yanıtsız
olgularda akılda tutulmalıdır. Tedavinin zamanlaması
ve süresinin optimal tayini için daha fazla hasta sayısı
içeren çalışmalara ihtiyaç vardır.
Kaynaklar
1.
2.
Diehl LF, Ketchum LH. Autoimmune disease and chronic
lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red
cell aplasia, and autoimmune thrombocytopenia. Semin Oncol
1998;25:80-97.
Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006;33:230-9.
3.
Hodgson K, Ferrer G, Montserrat E, Moreno C. Chronic
lymphocytic leukemia and autoimmunity: a systematic review.
Haematologica 2011;10:3324.
4.
Dearden C. Disease-specific complications of chronic lymphocytic leukemia. Am Soc Hematol Educ Program 2008;450-6.
5.
Visco C, Ruggeri M, Evangelista ML. Impact of immune
thrombocytopenia on the clinical course of chronic lymphocytic
leukemia. Blood 2008;111:1110-6.
6.
Demir V, Kahraman S, Katgı A. Kronik lenfositik lösemi
hastalarının genel klinik değerlendirilmesi. DEÜ Tıp Fakültesi
Dergisi 2012;26(1):9-19.
7.
Zent CS, Ding W, Schwager SM,Reinalda MS, Hoyer JD. The
prognostic significance of cytopenia in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Br J Haematol
2008;141:615-21.
8.
Moreno C, Hodgson K, Ferrer G, Elena M. Autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia: prevelance, clinical
associations,
and
prognostic
significance.
Blood
2010;116:47771-76.
9.
Madeo D, Pizzolo G, Rodeghiero F. İmpact of immune thrombocytopenia on the clinical course of chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008;111:1110-16.
10. Hedge UP, Wilson WH, White T, Cheson BD. Rituximab
treatment of refractory fludarabine-associated immune thrombocytopenia in chronic lymphocytic leukemia. Blood
2002;100:2260-2.
11. Aleem A. Rituximab therapy in a patient with autoimmune
hemolytic anemia and immune thrombocytopenia with chronic
lymphocytic leukemia. Ann Saudi Med 2008;28:382-5.
12. Stasi R, Pagano A, Stipa E, Amadori S. Rituximab chimeric
anti-CD20 monoklonal antibody treatment for adults with chronic idiopatic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;98:952-57.
13. Edward JCW, Sczepanski L, Szechinski J, et al. Efficacy of B
cell-targeted therapy with rheumathoid artritis. N Engl J Med
2004;350:2575-81.
14. Telek B, Batar P, Uvardy M. Succesful combined treatment
with rituximab and high dose immnoglobulin in a patient with
chronic lymphocytic leukemia with fludarabine-induced severe
immune thrombocytopenia. Orv Hetil 2005;146(34):1791-3.
15. Maria JF, Inmaculada L, Emilio P, et al. Immune thrombocytopenia induced by fludarabine succesfully treated with rituximab.
Hematologica 2007;88:10.
16. D'Arena G, Capalbo S, Laurenti L. Chronic lymphocytic leukemia-associated immune thrombocytopenia treated with rituximab: a retrospective study of 21 patients. Eur J Hematol
2010;85:502-7.
17. Rai JR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of
chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46:219-34.
18. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new patognostic
classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a
multivariate analysis. Cancer 1981;48:198-204.
19. Hamblin TJ. Autoimmune complications of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2006;33:230-39.
20. Kate H, Gerardo F, Arturo P, Carol M. Autoimmune cytopenia
in chronic lymphocytic leukemia: diagnosis and treatment. BJH
2011;154:14-22.
21. Cheng Y, Raymond SM, Whong MB, et al. İnitial treatment of
thrombocytopenic purpura with high-dose dexamethasone. N
Eng J 2003;349:831-36.
22. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. İnternational concensus
report on the investigation and management of primary immune
thrombocytopenia. Blood 2010;115:168-71.
23. Schwartz J, Leber MD, Gillis S, et al. Long term follow-up
after splenectomy performed for immune thrombocytopenic
purpura. Am J Hematol 2003;72:94-8.
179
G. Irmak, ark.
24. Ahn YS. Triple play of H. pylori in immune thrombocytopenic
purpura. Blood 2010;115:4155-56.
25. Jackson S, Beck PL, Pineo GF, Poon MC. Helicobacter pylori
eradication; novel therapy for immune thrombocytopenic purpura? A review of the literatüre. Am J Hematol 2009;78:142-50.
26. Veneri D, Franchini M, Gottardi M, et al. Efficacy of helicobacter eradication in raising platelet count in adult patients with
idiopathic
thrombocytopenic
purpura.
Haematologica
2002;87:1177-79.
27. Emelia G, Longo G, Luppi M, et al. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001;97:812-14.
28. Reff ME, Carner K, Chambers KS, et al. Depletion of B-cells in
vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to
CD20. Blood 1994;83:435-45.
180
29. Zaja F, Lacona I, Masolini P, Russo D, et al. B-cell depletion
with rituximab as treatment for immune hemolytic anemia and
chronic thrombocytopenia. Haematologica 2002;87:189-95.
30. Provan D, Butler T, Evangelista ML, et al. Activity and safety
profile of low-dose rituximab for the treat of autoimmune cytopenias in adults. Haematologica 2007;92:1695-98.
31. Kirubay E. Tolerability and safety of rituximab. Cancer Treatment Review 2005;31(2):456-73.
32. Zaja F, Vopetti S, Chiozzotto M. Long-term follow-up analysis
after rituximab salvage therapy in adult patients with immune
thrombocytopenia. Am J Hematol 2012;87:886-89.
33. Cabrera JR, Penalver FJ, Milan I, et al. Mabtera (Rituximab) in
the treatment of 92 patients with refractory immun thrombocytopenic purpura. (Abstract # 2004) Blood 2004;104:57¹ᵅ.
34. Perotta A, Sunneberg TA, Scott J, et al. Rituximab in the treatment of chronic idiopatic purpura. Blood 1999;94:14.