B i o ExPERT

Transkript

B i o ExPERT

ISSN: 1309-2596
Cilt: 1, Sayı: 2, 2010
%LRExPERT
$QWL71).D\ÕW6LVWHPOHUL
BioExPERT
Etanercept’in ilk 10 yılı
‹çindekiler
Girifl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Dr. Nurullah Akkoç
Biyolojik Kay›t Sistemleri Etkinlik Verileri
......................3
Dr. Ayhan Dinç
Anti-TNF Kay›t Sistemlerinde Enfeksiyonlar ve Tüberküloz . . . . . . . . . . 8
Doç. Dr. Aflk›n Atefl, Prof. Dr. Yaflar Karaaslan
Anti-TNF Kay›t Sistemlerinde Maliniteler . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
Dr. Gökhan Keser
Biyolojik Kay›t Sistemlerinde Kardiyovasküler Olaylar ve
Mortalite Verileri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Dr. Süleyman Özbek
Sigma Publishing
Dan›flmanl›k & Organizasyon D›fl Tic. Ltd. fiti.
Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / ‹stanbul
Tel: +90 212 352 16 61 Fax: +90 212 352 16 57
[email protected]
Has Matbaac›l›k San. Tic. Ltd. fiti. Tel : 0 212 629 02 49 www.hasmatbaa.com.tr
%XGHUJLGH\D\×QODQDQ\D]×YHüHNLOOHULQVRUXPOXOXùX\D]DUODU×QDDLWWLU6LJPD3XEOLVKLQJKHUKDQJLELUVRUXPOXOXNNDEXOHWPHPHNWHGLU
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Girifl
Dr. Nurullah Akkoç
Anti-TNF ajanlar›n romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi bafll›ca inflamatuar romatizmal hastal›klar›n tedavisinde klinik uygulamaya
girmesiyle birlikte romatolojide bir devrim gerçekleflmifl ve biyolojik ajanlar dönemi bafllam›flt›r. 1998 y›l›nda Amerika’da ruhsat alarak pazara verilen ilk anti-TNF olan etanerceptin (Enbrel) klinik uygulamaya girmesinden sonraki 10
y›ll›k sürede yay›nlanm›fl olan ve aralar›nda ilac›n ruhsat almas›na temel teflkil eden bafll›ca çal›flmalar›n da oldu¤u yaklafl›k 50 makale BioExpert dergisinin ilk say›s›nda gözden geçirilmiflti.
Bu çal›flmalar›n büyük bir k›sm› anti-TNF ilaçlar›n klinik etkinlik ve güvenlili¤inin romatoid
artrit, ankilozan spondilit ve psöriatik artritli
hastalarda araflt›r›ld›¤› randomize kontrollü çal›flmalar (RKÇ) ve bunlar›n aç›k etiketli uzatmalar›yd›. Yaln›zca güvenlilik ile ilgili bölümde
TNF blokerlerinin enfeksiyon ve malinite gibi
yan etkilerinin araflt›r›ld›¤› baz› kay›t sistemlerinden yay›nlanm›fl s›n›rl› say›da makalenin
özeti de mevcuttu. BioExpert’in bu say›s›nda ise
biyolojik ilaçlar›n kullan›lmas› ile elde edilen
klinik etkinli¤in ve ortaya ç›kan yan etkilerin takibi için dünyan›n çeflitli ülkelerinde oluflturulmufl olan biyolojik kay›t sistemlerinden üretilen
önemli çal›flmalar gözden geçirilmifltir.
Kan›ta dayal› t›p çerçevesinde klinisyenler
aç›s›ndan en güvenilir verilerin RKÇ’ler ile
üretildi¤ine flüphe yoktur. Fakat, bu çal›flmalar
dahil edilme ve d›fllanma ölçütlerini karfl›layan
seçilmifl hasta gruplar›nda yap›ld›¤› için elde
edilen sonuçlar›n günlük romatoloji prati¤indeki hastalara ne ölçüde yans›t›labilece¤i tart›flmal›d›r. Anti-TNF ajanlarla yap›lan RKÇ’lerin
oldukça s›k› dahil edilme ölçütleri sonucunda
ancak yüksek hastal›k aktivitesine sahip olan
hastalar bu çal›flmalara girebilmifltir. Bizim
günlük pratikte gördü¤ümüz hastalar›n hastal›k
aktiviteleri TNF inhibitörleriyle yap›lan majör
çal›flmalara al›nan hastalara göre oldukça düflüktür. Klinik pratikte görülen romatoid artrit
hastalar›n›n ancak %10–20’sinin anti-TNF
© 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
ajanlarla yap›lan randomize kontrolü çal›flmalara al›nma ölçütlerini karfl›layabildi¤i bildirilmifltir.1,2 Öte yandan anti-romatizmal bir ajan›n
hastal›k aktivitesi yüksek olan hastalarda kullan›m› ile hastal›k aktivitesi daha düflük olan hastalara göre daha yüksek oranda klinik yan›t elde edilmesi beklenir.3 Derginin bu say›s›nda
Dr. Ayhan Dinç taraf›ndan gözden geçirilen kay›t sistemlerindeki hastalarda TNF inhibitörlerinin kullan›m› ile ilgili çal›flmalarda elde edilen etkinlik verileri, kay›t sistemlerindeki hastalar›n günlük hayatta gördü¤ümüz hastalar› temsil etme yetene¤inde olmas› nedeniyle RKÇ’lerin ötesinde yeni bilgiler sa¤lamaktad›r.
Biraz önce söyledi¤imiz gibi bir terapötik ajan›n herhangi bir hastal›kta klinik etkinli¤ini gösteren en yüksek kan›t düzeyi RKÇ’ler ile elde
edilir. Buna karfl›l›k, güvenlilik için en sa¤lam
verilerin RKÇ’ler ile elde edildi¤ini söyleyemeyiz. Klinik çal›flmalarda komorbiditesi olan hastalar›n d›fllanmas› RKÇ’lerde tarafl› olarak gerçekte oldu¤undan daha iyi bir güvenlilik profili
ortaya ç›kmas›na neden olabilir. Ama daha
önemlisi tüberküloz, malinite gibi oldukça nadir
görülen yan etkilerin TNF inhibitörleri ile iliflkisinin ortaya konabilmesi için büyük say›da hasta gruplar›n›n uzun süre takip edildi¤i çal›flmalara ihtiyaç vard›r.4 Halbuki RKÇ’ler ise dizaynlar› gere¤i, hastalar›n bir k›sm› plasebo kulland›¤›
için, uzun süreli olamaz. Bu nedenle uzun dönemdeki etkinlik ve güvenlili¤i araflt›rmak için
RKÇ’lerin aç›k etiketli uzatma çal›flmalar› yap›lm›flt›r. Ancak, bu tip uzatma çal›flmalarla bildirilen etkinlik ve güvenlilik verilerinin k›s›tl›klar›na dikkat etmek gerekir.5 ‹laçtan yarar gören
hastalar, yarar görmeyenlere göre aç›k etiketli
uzatma çal›flmas›na devam etmeye daha istekli
olacaklar› için gözlenen olgular üzerinden yap›lan analizlerde klinik etkinlik oldu¤undan daha
iyi gözükebilir. Ayr›ca, yan etki görülen hastalar
çal›flman›n erken döneminde çal›flma d›fl›nda kalabilecekleri için sonraki takip döneminde yan
etkiler oldu¤undan daha az gözükebilir.
1
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Di¤er bir problem, TNF inhibitörleriyle yap›lan RKÇ’lerin örneklem büyüklü¤ü tedavi ve
kontrol gruplar›ndaki nadir yan etkiler aras›ndaki bir fark› göstermek için yeterli büyüklükte
de¤ildir. Çünkü örneklem büyüklü¤ü, güvenlikten ziyade aktif ilaç ve kontrol gruplar›nda klinik etkinlik aras›nda öngörülen fark› göstermeye yönelik olarak hesaplan›r. Klinik etkinlikteki
fark› göstermek için hedeflenen çal›flma gücü ve
buna göre hesaplanan örneklem say›s›, gruplar
aras›nda görülen Tbc, ciddi enfeksiyon, lenfoma
di¤er maliniteler gibi nadir yan etkiler aras›ndaki fark› göstermek için yetersiz kalabilir. Nitekim bugün anti-TNF ilaçlar›n önemli bir yan etkisi oldu¤unu bildi¤imiz tüberküloz kontrollü
çal›flmalar s›ras›nda fark edilememifl, ancak ilk
anti-TNF ajanlar›n ruhsat al›p pazara verildikten
sonraki dönemde ilk olarak infliksimab ile tüberküloz olgular›n›n bildirilmeye bafllamas›yla
anlafl›lm›flt›r.6 Lenfomalar konusundaki tart›flmalar da ilaç pazara verildikten sonra FDA’ya
bildirilen olgular›n gözden geçirilmesinden sonra bafllam›flt›r.7,8 Kay›t sistemlerinin oluflturulmas›n›n en önemli nedeni anti-TNF tedavi ajanlar›n›n Tüberküloz ve di¤er enfeksiyonlar, lenfoma ve di¤er maliniteler ve di¤er nadir görülen
yan etkiler aç›s›ndan tafl›d›klar› riski ortaya koymakt›r. Bu nedenle BioExpert’in bu say›s›nda
Dr. Aflk›n Atefl ve Dr. Yaflar Karaaslan kay›t sistemlerindeki enfeksiyon verilerini, Dr. Gökhan
Keser malinite verilerini gözden geçirmifllerdir.
Son y›llarda inflamasyon ve ateroskleroz
aras›ndaki iliflkinin anlafl›lmas› nedeniyle inflamatuar romatizmal hastal›klardaki kardiyovasküler olay riski birçok çal›flman›n konusu
olmufltur. Bu çal›flmalar›n sonuçlar› özellikle
romatoid artritte artm›fl bir kardiyovasküler
riske iflaret etmektedir.9 Muhtemelen ankilozan spondilit için de benzer flekilde artm›fl bir
risk mevcuttur.10 ‹nflamatuar süreç d›fl›nda
hastalar›n kulland›klar› ilaçlar da bu riske katk›da bulunuyor olabilir. Anti-TNF ajanlar›n
kullan›m› ile hem etkin bir flekilde inflamasyonun bask›lanmas› hem de kardiyovasküler
olaylar için risk tafl›yan steroid ve non-steroid
gibi ilaçlar›n kullan›m›nda bir azalma sa¤lanabilir. Bu nedenlerle TNF inhibitörleriyle yap›lan tedavinin kardiyovasküler olaylar ve genel
mortalite üzerindeki etkisi de kay›t sistemle2
rinde araflt›r›lm›flt›r. Bu konu da Dr. Süleyman
Özbek taraf›ndan gözden geçirilmifltir.
Hastalar›m›z›n tedavisi için anti-TNF ajanlar ile ilgili tedavi kararlar›n›n en do¤ru bir flekilde al›nmas› için bugün romatoloji prati¤imizin içerisinde çok önemli bir yer tutan bu
ilaçlar›n hakk›ndaki bilgilerimizin sürekli
güncellenmesi gerekti¤ine inan›yoruz. Günlük
prati¤imizde gördü¤ümüz hastalar› temsil
eden kay›t sistemi çal›flmalar›n›n gözden geçirilmesinin do¤ru klinik kararlar› almakta hepimize yard›mc› olaca¤›n› umuyoruz.
Kaynaklar
1.
Gogus F, Yaz›c› Y, Yaz›c› H. Inclusion criteria as
widely used for rheumatoid arthritis clinical trials:
patient eligibility in a Turkish cohort. Clinical and
experimental rheumatology. 2005 Sep-Oct;23(5):681-4.
2. Sokka T, Pincus T. Eligibility of patients in routine care
for major clinical trials of anti-tumor necrosis factor
alpha agents in rheumatoid arthritis. Arthritis and
rheumatism. 2003 Feb;48(2):313-8.
3. Zink A, Strangfeld A, Schneider M, Herzer P, Hierse F,
Stoyanova-Scholz M, et al. Effectiveness of tumor necrosis
factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational
cohort study: comparison of patients according to their
eligibility for major randomized clinical trials. Arthritis and
rheumatism. 2006 Nov;54(11):3399-407.
4. Silman A, Klareskog L, Breedveld F, Bresnihan B,
Maini R, Van Riel P, et al. Proposal to establish a
register for the long term surveillance of adverse events
in patients with rheumatic diseases exposed to biological
agents: the EULAR Surveillance Register for Biological
Compounds. Ann Rheum Dis. 2000 Jun;59(6):419-20.
5. Taylor WJ, Weatherall M. What are open-label
extension studies for? The Journal of rheumatology.
2006 Apr;33(4):642-3.
6. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E,
Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis
associated with infliximab, a tumor necrosis factor
alpha-neutralizing agent. The New England journal of
medicine. 2001 Oct 11;345(15):1098-104.
7. Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET,
Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy
and lymphoma development: twenty-six cases reported
to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum.
2002 Dec;46(12):3151-8.
8. FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 3/04
(Accessed July 17, 2005 at http://wwwfdagov/ohrms/
dockets/ac/cder03html#Arthritis).
9. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, Cannuscio CC,
Mandl LA, Manson JE, et al. Cardiovascular morbidity
and mortality in women diagnosed with rheumatoid
arthritis. Circulation. 2003 Mar 11;107(9):1303-7.
10. Sari I, Okan T, Akar S, Cece H, Altay C, Secil M, et al.
Impaired endothelial function in patients with
ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford,
England). 2006 Mar;45(3):283-6.
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Biyolojik Kay›t Sistemleri Etkinlik Verileri
Dr. Ayhan Dinç
Avrupa Kay›t Sistemleri
Avrupa ülkelerinde romatizmal hastal›klarda özellikle biyolojik ilaç kullan›m› ile ilgili
oluflturulan kay›t sistemleri Tablo 1’de gösterilmifltir.
Farkl› ülkelerde oluflturulan kay›t sistemleri ile kronik romatolojik bir hastal›¤› olan ve
anti-TNF kullanan kiflilerin sistematik bir flekilde uzun dönem takibi yap›larak biyolojik
ilaçlar›n güvenlik ve etkinli¤i hakk›nda gerçek
hayata dayanan veriler elde edilmeye çal›fl›lmaktad›r. Bu kay›t sistemlerinin ço¤unda ilaçlar›n etkinli¤i ile ilgili veriler de bulunmaktad›r. Bu nedenle kay›t sistemleri gerçek hayatta görülen romatolojik durumlar›n tedavisi ile
ilgili ve klinik karar vermekte yararl› olabilecek bilgiler de sa¤larlar.
Pratikte, etkinli¤in de¤erlendirilmesi için
kullan›labilecek yöntemlerden biri, ilac›n kullan›mda kalma süresidir. Bu ilaç sa¤kal›m›,
ilaç retansiyonu, ilaçta kalma olarak da ifade
edilmektedir. ‹laçta kalma süresinin uzunlu¤u
asl›nda ilac›n etkinli¤inin yan›nda ilaç kesmeyi gerektirecek ters etkilerin de bulunmad›¤›n›n göstergesidir.
‹laçta kalma süresinin ölçümü ilk olarak
SSATG (South Swedish Arthritis Treatment
Group; Güney ‹sveç Kay›t Sistemi) verilerinden elde edilerek 2002 y›l›nda bildirilmifltir.1
Ayn› grup 2006 y›l›nda befl y›ll›k verilerini de
yay›nlam›flt›r.2 Biri metotreksat (MTX) olmak
üzere en az iki DMARD’a yan›ts›z 1161 hastan›n al›nd›¤› bu veri taban›nda hastalar›n 5.
y›lda tahmini kümülatif ilaçta kalma oranlar›n›n etanercept (ETA) grubunda daha yüksek
oldu¤u görülmektedir. Yaln›zca yetersiz etkinli¤i nedeniyle ilac› kesilen hastalar dikkate
al›nd›¤›nda 5. y›lda monoterapi olarak infliksimab (INF) alan hastalar›n›n %53’ünün, etanercept alan hastalar›n ise %83’ünün tedavile-
Tablo 1. Avrupa Romatizmal Hastal›klar Kay›t Sistemleri.
Çek Cumhuriyeti
• ATTRA – Biyolojik ajanlar kay›t sistemi.
Danimarka
• DANBIO – Biyolojik ajanlar kay›t sistemi.
Fransa
• RATIO – Gelifltirilmifl farmakovijilans program›.
• TNF inhibitörü reçeteleyebilen hastaneler veya
f›rsatç› enfeksiyonu veya lenfomas› olan hastalar›
tedavi eden hastaneler.
Almanya
• RABBIT – Uzun süreli etkinli¤i tan›mlayan ulusal
kay›t sistemi.
• Ulusal veri taban›ndan konvansiyonel DMARD’lar
ile karfl›laflt›rma.
Hollanda
• DREAM - Farkl› lokal kay›t sistemleri.
‹talya
• GISEA – ‹talyan çok merkezli kay›t sistemi.
‹spanya
• BIOBADASER – Paralel kaydedilmifl kontrol grubu
yok.
• EMCAR – Referans grup olarak kullan›lm›fl – 34
üniteden RA hastalar›n›n randomize örneklemi.
‹sveç
• ARTIS – Ulusal çapta ama bölgesel bazda organize
edilmifltir.
- STURE – Stockholm kay›t sistemi.
- SSATG – Güney ‹sveç.
• Efl zamanl› dahil edilmifl kontrol gruplar› yok;
referans amaçl› olarak di¤er RA kohortlar›
kullan›l›yor.
‹sviçre
• SCQM – Popülasyon bazl› RA kay›t sistemi.
Birleflik Krall›k
• BSRBR – DMARD ile tedavi edilen kohorta k›yasla
2 kat artm›fl lenfoma riskini tespit edecek kadar
güçlendirilmifl ulusal kay›t sistemi.
Norveç
• NOR-DMARD – DMARD (anti-TNF ajanlar dahil)
reçetelerine dayal› kay›t sistemi.
3
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
hastas›n›n girifli tamamlanm›fl; 2007’de de
INF hastalar›nda 4000 say›s›na ulafl›lm›flt›r.
ADA için de 2008 y›l› itibariyle hedef say›ya
oldukça yaklafl›lm›flt›r. Etkinlik aç›s›ndan bak›ld›¤›nda 2008 y›l› itibar› ile ilk 6 ayda
DAS28’de ortalama 2 puanl›k bir düzelme gözükmektedir. Hastalar›n %68’inde orta veya
iyi derecede EULAR yan›t› gözlenmifltir. Yan›t verecek hastalar› önceden tahmin etmek
için yararl› olabilecek faktörler saptanamam›flt›r. Hastalar›n yaklafl›k olarak %22’si ilk
kulland›¤› anti-TNF ilaçtan ikincisine de geçmifltir. Anti-TNF ilaçlar aras›ndaki bu de¤iflimin 2/3’si etki azl›¤›, 1/3’ü ise ters etki nedeni ile gerçekleflmifltir. ‹laçta kalma oranlar› bak›ld›¤›nda ETA alan hastalar›n %71’inin 12.
ayda, ADA alan hastalar›n %70’inin 10. ayda
ve INF alan hastalar›n %58’inin 16. ayda ald›klar› anti-TNF ajana devam ettikleri görülmüfltür.4
BSRBR verilerine göre 2007 y›l›nda en az
6 ayl›k takibi bulunan 568 AS hastas›n›n kay›tlar› incelendi¤inde 287’sinin ETA, 246’s›n›n INF ve 35’inin ADA kulland›¤› görülmüfltür. Ortanca takip süresi 2 y›l olan bu grupta
%13 hastada yetersiz etki, %10 hastada ise
ters etki nedeni ile ilaç kesilmifltir. Yetersiz etki nedeni ile ilaç kesme ETA alan grupta
%9,1, INF alan grupta %17,9 ve ADA alan
grupta %17,1 olarak bulunmufltur. ‹kinci y›lda
hastalar›n %69’unun hala ilk bafllad›klar› antiTNF ilaca devam ettikleri gözlenmifltir.5
Çek Cumhuriyeti’nin ulusal biyolojik kay›t
sistemi olan ATTRA’dan elde edilen ve
2008’de sunulan bir çal›flmada ilk anti-TNF
ajan› kullanan 1033 ve ikinci anti-TNF ajan›
kullanan 178 hastan›n verisi incelenmifltir. ‹lk
anti-TNF’de kalma oran› birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü y›l sonunda s›ras›yla %80,
%61, %53 ve %46 olarak bulunmufltur. ‹kinci
TNF’ye geçenlerde ilaçta kalma oranlar› ise
%82, %70, %61, %61 ile daha yüksek oldu¤u
görülmüfltür. Tek bir anti-TNF ajan olarak uyguland›¤›nda ilaçta kalma süresi ETA için
INF’den daha uzun bulunmufltur. Ancak ETA
ile ADA veya ADA ile INF aras›nda ilaçta
kalma bak›m›ndan anlaml› bir fark bulunmam›flt›r. ‹lk anti-TNF ajan dört y›ll›k takip süresince ortaya ç›kan ters etkiler nedeniyle ilk y›l
%9 hastada, sonraki y›llarda s›ras›yla %13,
%17 ve %19 hastada de¤ifltirilmifltir.6
‹spanya ulusal biyolojik kay›t sistemi olan
BIOBADASER’e 2000 ile 2004 y›llar› aras›nda 4706 hasta dahil edilmifltir. Bu hastalar›n
%68’i RA, %11’i AS, %10’nu PsA ve geri kalan› di¤er kronik artritli hastalardan oluflmufltur. BIOBADASER’deki biyolojik ilaç kullanan hastalar aras›nda ilaçta kalma oran› birinci y›l sonunda %83 ve ikinci y›l sonunda %75
olarak bulunmufltur. Birden fazla anti-TNF
kullanan 488 hastada ikinci TNF’de kalma
oranlar› birinci ve ikinci y›l sonunda s›ras›yla
%68 ve %60’d›r. Etkisizlik nedeni ile ilaç kesilme oran› INF birinci anti-TNF ajan olarak
kullan›ld›¤›nda 4,7/100 hasta y›l› INF ikinci
anti-TNF ajan olarak kullan›ld›¤›nda 38,5/100
hasta y›l› olarak bulunmufltur. Yetersiz etki
nedeniyle ilaç kesilme oranlar› ETA ve ADA
birinci biyolojik ajan olarak kullan›ld›klar›nda
s›ras›yla 100 hasta y›l› bafl›na 3,6 ve 3,2; ikinci biyolojik olarak kullan›ld›klar›nda ise 9,3
ve 12,5 olarak hesaplanm›flt›r.7
Danimarka XOXVDO
ulusal EL\RORMLN
biyolojik ND\×W
kay›t VLVWHPL
sistemi
'DQLPDUND
DANBIO’daki 2008
'$1%,2·GDNL
y›l›
\×O×itibar›yla
LWLEDUL\ODmevcut
PHY
2935
RA hastada
ilaçta LODoWD
kalma NDOPD
oranlar›RUDQODU×
hesapFXW
5$ KDVWDGD
lanm›flt›r. Dört y›l
sonunda
ADA kullanan
832
KHVDSODQP×üW×U
'|UW
\×O VRQXQGD
$'$ NXO
hastan›n %56’s› ETA kullanan 703 hastan›n
ODQDQKDVWDQ×Q·V×(7$NXOODQDQ
%63’ü ve INF kullanan 1400 hastan›n %44’ü
KDVWDQ×Q·YH,1)NXOODQDQKDVWDQ×Q
ilaç kullanmaya devam etmifltir. Yetersiz etki
·LODoNXOODQPD\DGHYDPHWPLüWLU<HWHU
nedeniyle
727 kez ilaç
farkl› antiVL]
HWNL QHGHQL\OH
kesilmifltir;
NH] LODo NHVLOPLüWLU
TNF
ajanlar›n›
bu
bak›mdan
karfl›laflt›rmak
IDUNO× DQWL71) DMDQODU×Q× EX EDN×PGDQ
için risk oran› (RO, hazard ratio) oranlar› heNDUü×ODüW×UPDNLoLQULVNRUDQODU×KD]DUGUDWLR
sapland›¤›nda ADA’ya karfl›. ETA için 1,51,
52RUDQODU×KHVDSODQG×ù×QGD$'$(7$LoLQ
INF’ye,1)(7$
karfl› ETA
için
1,73
INF’ye karfl›
LoLQ
YHve,1)$'$
LoLQ
ADA için 1,15 olarak bulunmufl ve 4 y›ll›k
RODUDNEXOXQPXüYH\×OO×NLODoWDNDO×P
ilaçta kal›m
en yüksek
ETAKDVWDODUGD
kullanan
RUDQ×Q×Q
HQ oran›n›n
\NVHN (7$
NXOODQDQ
8
hastalarda
oldu¤u
görülmüfltür.
ROGXùXJ|UOPüWU
‹sveç Stockholm STURE sistemine
1999’dan beri kaydedilen 1606 hastan›n verilerine göre iki y›ll›k ilaçta kalma oran› %63,2
ve befl y›ll›k ilaçta kal›m oran› ise %43,9 olarak bulunmufltur. ‹ki y›ll›k ilaçta kalma oran›
ETA kullanan 559 hasta için %72,1 INF kullanan 904 hasta için %58,7 ve ADA kullanan
143 hasta için %49,7’dir.9
‹sviçre biyolojik kay›t sistemi SCQM içine
dahil edilen 1198 RA hastas›n›n 1450 hasta
y›ll›k takibinde kullan›lan biyolojik ilaca
5
BioExPERT
DMARD eklenme oran› INF alan hastalar ile
di¤er iki TNF inhibitörüne karfl› daha fazla
(RO=1,73) gerçekleflmifltir. Ayr›ca INF kullanan hastalarda zamanla doz art›m› daha s›k
gözlenmifltir; birinci y›lda %12 ikinci y›lda ise
%18 hastada ortalama INF dozunda art›fl gerekmifltir. ‹lk 6 aydaki hastal›k aktivitesi ile
sonraki aktivite karfl›laflt›r›ld›¤›ndaki sonuçlar
INF’ye edinsel direnç geliflti¤ini düflündürmektedir. Tedaviyi kesme oranlar› aç›s›ndan
ilaçlar aras›nda bir fark bulunmam›flt›r.10
Ayn› kay›t sistemindeki 2364 hastan›n de¤erlendirmesinde ilaç kesilmesi 803 kez görülmüfltür; ETA kullanan 309, INF kullanan
249 ve ADA kullanan 245 RA hastas›nda ilaç
kesilmifltir. Bunlar›n %55,8’i etkisizlik nedeni
ile olmufltur. INF ilaçta kalman›n en k›sa oldu¤u anti-TNF ajan olarak görülmektedir
(RO=1,24).11
Hollanda RA izleme sistemi DREAM’deki
267 ADA, 289 ETA ve 151 INF hastas›n›n kay›tlar› incelendi¤inde bir y›ll›k izlemde ADA
kullanan hastalar›n %22’sinde, ETA kullananlar›n %21’inde ve INF kullananlar›n %31’inde tedavi kesilmifltir. ADA tedavisi alan hastalar›n %7,1’inde, ETA alanlar›n %4,8’inde ve
INF alanlar›n %31,1’inde 12 ayl›k sürede doz
art›fl› gerekmifltir. On ikinci ay›n sonundaki
hastal›k aktivitesi (DAS28) INF kullanan hastalarda di¤er iki ilaca göre anlaml› olarak daha yüksek bulunmufltur.12
‹talya’da Lombardy Rheumatology Network-LOHREN biyolojik kay›t sisteminde yer
alan 1064 hastada 3 y›ll›k takip boyunca ilaçta kalma oran› birinci y›lda %78,8, ikinci y›lda %65,2 ve üçüncü y›lda %52,9 olarak bulunmufltur. Tedavisi sonland›r›lan 405 hastan›n %54,1’inin ilaçlar› ilk y›l içinde kesilmifltir. ‹laç kesmelerin %16,9’u yetersiz etki,
%18,2’si ise ters etki nedenli olmufltur. Üçüncü y›lda toplam ilaçta kalma oran› ETA için
%62,5, INF için %49,1 ve ADA için %53,1
olarak gözlenmifltir.13
Psöriatik artrit (PsA)
BSRBR sisteminde ilk biyolojik ilaçlar›
ETA olan 316, INF olan 162 ve ADA olan 88
hasta olmak üzere toplam 566 psöriatik artrit
hastas›n›n kay›tlar› incelenmifltir. ‹laçta kalma
6
Cilt 1, Say› 2
verileri incelenen ortalama takip süresi 2,3 y›l
olan bu grupta 422 hasta en az 12 ayl›k bir takibi tamamlam›flt›r. Bu de¤erlendirmede
%75,5 hastan›n ilk biyolojik ilaçlar›na devam
ettikleri görülmüfltür. Sadece yetersiz etki aç›s›ndan bak›ld›¤›nda ilaçta kal›m birinci y›lda
%92 ikinci y›lda %87 ve üçüncü y›lda %80 olmufltur. ‹kinci anti-TNF ilaç bafllanan 178 hastan›n ayn› nedenli bir y›ll›k ilaçta kalma oran›
ise %70 olarak gerçekleflmifltir. Bu oranlar birinci ve ikinci y›lda ETA için %94 ve %92,
INF için %87 ve %78 ve ADA için %93 ve
%80 olarak bulunmufltur.14
Psöriatik artrit hastalar›nda anti-TNF tedavisinin etkinli¤i ile ilgili Güney ‹sveç Artrit
Tedavi Grubu Kay›t Sistemi’nin (SSATG)
1999–2006 aras›ndaki 7 y›ll›k verileri incelendi¤inde ilk kez anti-TNF kullanan 261 hasta
bulundu¤u görülmüfltür. Birlikte MTX kullanan ve yüksek bafllang›ç CRP de¤eri bulunan
hastalarda ilaca devam oranlar›n›n daha yüksek oldu¤u görülmüfltür. Kullan›lan anti-TNF
ilaçlar, ilac› b›rakma oranlar› aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda ETA alan hastalarda ilaç kesilme riskinin INF’ye göre daha düflük
(RO=0,30) oldu¤u gözlenmifltir. INF ile ADA
aras›nda anlaml› bir fark bulunmam›flt›r. Bu
incelemede etki yetersizli¤i ayr› bir flekilde ele
al›nmam›flt›r.15
Spondilartrit (SpA)
‹spanya ulusal biyolojik kay›t sistemi olan
BIOBADASER’ye 2000 ile 2005 y›llar› aras›nda dahil olan 1524 SpA hastas› ve 4006 RA
hastas›n›n s›ras› ile 2430 ve 7865 hasta-y›l›na
ulaflan verileri de¤erlendirilmifltir.
Birinci, 2. ve 3. y›llarda ilaçta kalma oran›
AS hastalar›nda RA hastalar›na göre anlaml›
derecede yüksek bulunmufltur. SpA’l› hastalarda, RA hastalar›na göre ilac›n kesilmesi
için yafl, cinsiyet ve INF kullan›m›na göre düzeltilmifl RO=0,66 olarak hesaplanm›flt›r. Ters
etki görülme riski SpA’da RA’ya göre daha
düflük gözlenmifltir; düzeltilmifl RO=0,80.16
Norveç’de yap›lan ve s›ras› ile 847 RA,
172 PsA ve 249 AS hastas›ndaki anti-TNF
ilaçta kalma oranlar›n›n de¤erlendirildi¤i bir
incelemede bir y›ll›k ilaçta kalma oranlar›
(düzeltilmemifl) ayn› s›ra ile %65,4, %77,3 ve
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
%77,5 olarak bulunmufltur. Düzeltilmifl RO
de¤erlerine göre yap›lan karfl›laflt›rmada ise
PsA’da ve AS’de RA’ya göre tedavinin sonland›r›lmas› için RO s›ras›yla 0,76 ve 0,66
olarak hesaplanm›flt›r Bafllang›çta hastal›k aktivitesi yüksek olanlar ve kad›n hastalarda
ilaçta kalma süresi daha k›sa bulunmufltur.
Anti-TNF ajan ile birlikte MTX kullan›m›n›n
RA ve AS’de ilaçta kalma süresini uzatt›¤›
görülmüfltür.17
8.
9.
10.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7
Geborek, P., et al., Etanercept, infliximab, and
leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical
experience using a structured follow up programme in
southern Sweden. Annals of the Rheumatic Diseases,
2002. 61(9): p. 793-798.
Kristensen, L.E., T. Saxne, and P. Geborek, The
LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical
practice - Results of a five-year observational study of
treatment with infliximab and etanercept among
rheumatoid arthritis patients in southern Sweden.
Arthritis and Rheumatism, 2006. 54(2): p. 600-606.
Strangfeld, A., et al., Comparative effectiveness of
tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination
with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum
Dis, 2009. 68(12): p. 1856-62.
Hyrich, K.L., et al., The British Society for
Rheumatology Biologics Register: 6 years on.
Rheumatology (Oxford), 2008. 47(10): p. 1441-3.
Lord P, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Hyrich KL.
Drug discontinuation due to inefficacy in ankylosing
spondylitis patients treated with anti-TNF drugs: results
from the British Society for Rheumatology Biologics
Register (BSRBR). Program and abstracts of the
American College of Rheumatology (ACR) 71st Annual
Meeting; November 6-11, 2007; Boston, Massachusetts.
[Abstract #754]
K. Pavelka, K. Jarosova, K. Chroust, L. Dusek, L.
Senolt, J. Vencovsky . Efficacy of swithing between
TNF inhibitors fort he treatment of rheumatoid arthritis
in the Czech National Registry of biologicals ATTRA.
Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):327
Gomez-Reino, J.J., L. Carmona, and B. Grp, Switching
TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
observational study of 488 patients over a four-year
period. Arthritis Research & Therapy, 2006. 8(1): R29
M.L. Hetland, I. Christensen, U. Tarp, L.S. Andersen, L.
Linde, V.S. Ringsdal, M. Østergaard Danbio. 4 years’
drug survival of TNF-alpha inhibitors in rheumatoid
arthritis patients. An observational study from the
Danbio registry. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):739
Van Vollenhoven RF, Carli CC, Bratt J, Kalreskog L..
Secondary loss of efficacy with TNFA-antagonists. Data
from the sture registry . Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl
II):511.
Finckh, A., et al., Evidence for differential acquired drug
resistance to anti-tumour necrosis factor agents in
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 2006. 65(6): p.
746-52.
Du Pan, S.M., et al., Comparison of drug retention rates
and causes of drug discontinuation between anti-tumor
necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum, 2009. 61(5): p. 560-8.
Kievit, W., et al., The effectiveness and medication costs
of three anti-tumour necrosis factor alpha agents in the
treatment of rheumatoid arthritis from prospective
clinical practice data. Ann Rheum Dis, 2008. 67(9): p.
1229-34.
Marchesoni, A., et al., TNF-alpha antagonist survival
rate in a cohort of rheumatoid arthritis patients observed
under conditions of standard clinical practice. Ann N Y
Acad Sci, 2009. 1173: p. 837-46.
Saad, A.A., et al., Persistence with anti-tumour necrosis
factor therapies in patients with psoriatic arthritis:
observational study from the British Society of
Rheumatology Biologics Register. Arthritis Res Ther,
2009. 11(2): R52.
Kristensen, L.E., et al., Efficacy and tolerability of antitumour necrosis factor therapy in psoriatic arthritis
patients: results from the South Swedish Arthritis
Treatment Group register. Ann Rheum Dis, 2008. 67(3):
p. 364-9.
Carmona, L. and J.J. Gomez-Reino, Survival of TNF
antagonists in spondylarthritis is better than in
rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry
BIOBADASER. Arthritis Res Ther, 2006. 8(3): p. R72.
Heiberg, M.S., et al., The comparative one-year
performance of anti-tumor necrosis factor alpha drugs in
patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and
ankylosing spondylitis: results from a longitudinal,
observational, multicenter study. Arthritis Rheum, 2008.
59(2): p. 234-40.
7
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Anti-TNF Kay›t Sistemlerinde Enfeksiyonlar ve Tüberküloz
Doç. Dr. Aflk›n Atefl, Prof. Dr. Yaflar Karaaslan
Tümör nekroz faktör (TNF)-α romatoid
artrit (RA) patogenezinde önemli rolü olan bir
sitokindir. Bu sitokini inhibe eden anti-TNF
ajanlar›n (monoklonal antikorlar; infliksimab
[INF] ve adalimumab [ADA] ve solubl TNFα reseptörü etanercept [ETA]) RA tedavisindeki klinik etkinlikleri randomize kontrollü
çift kör çal›flmalarda gösterilmifltir. Çal›flmalarda DMARD (hastal›k modifiye edici antiromatizmal ilaçlar) tedavisine ra¤men yüksek
hastal›k aktivitesine sahip RA’l› hastalarda
anti-TNF tedavilerin kullan›m› ile dramatik
biçimde düzelme sa¤lanmas› üzerine bu ajanlar k›sa zamanda romatoloji prati¤inde kullan›lan en önemli tedavi ajanlar› aras›nda yerlerini alm›fllard›r.
TNF-α, RA patogenezinde sinoviyal inflamasyonda rol oynayan temel sitokin olmakla
birlikte nötrofil, eozinofil ve makrofajlar›n enfeksiyon bölgesinde toplanmas›na yol açarak
bakteriyel ve viral ajanlara karfl› kona¤›n savunmas›nda da önemli bir iflleve sahiptir.1 Sitokinlerin ve lokal kemokinlerin serbestleflmesine yol açarak makrofajlar›n uyar›lmas›na,
artm›fl T hücre adezyonuna ve antijen sunumunda art›fl ile birlikte T ve B hücre aktivasyonu ve proliferasyonuna neden olur. TNF-α,
aktif makrofajlar›n fagositlere dönüflümünü ve
bu hücrelerce mikobakterilerin öldürülmesini
uyar›r. Granülomatöz lezyonlar›n oluflumunda
da önemli rol oynar. Latent tüberkülozü (Tbc)
olan farelerde TNF-α’n›n nötralizasyonu Tbc
reaktivasyonuna ve aktif enfeksiyona yol açm›flt›r.2 Randomize kontrollü çal›flmalar›n ço¤unda anti-TNF ilaçlar›n ciddi enfeksiyon s›kl›¤›n› artt›rmad›¤› bildirilmifltir. Ancak çal›flmalarda hasta say›s›n›n az olmas› ve izlem süresinin k›sa olmas› ciddi enfeksiyon s›kl›klar›n›n düflük saptanmas›na ve istatistiksel de¤erlendirmeye imkan vermemifltir. Öte yandan
baz› randomize kontrollü çal›flmalarda ciddi
solunum yolu enfeksiyonlar› ve bölgelere spesifik enfeksiyonlar›n tümünde art›fl oldu¤u bil8
dirilmifltir.3–5 Bongartz ve ark.’n›n yay›nlad›klar› INF ve ADA ile yap›lan randomize kontrollü çal›flmalar›n meta-analizinde ciddi enfeksiyon riskinin anti-TNF alanlarda iki kat
artt›¤› (olas›l›k oran› [OO]: 2,0) ve dozla iliflkili oldu¤u gösterilmifltir.6 Gözlemsel çal›flmalar›n bir k›sm›nda anti-TNF tedavinin enfeksiyon riskini artt›rmad›¤›,7,8 bir k›sm›nda
ise iki kat veya daha fazla risk art›fl›na neden
oldu¤u bildirilmifltir.9,10 Listing ve ark.’n›n
yapt›klar› Alman biyolojik kay›t sistemine
(RABBIT) dahil edilmifl anti-TNF tedavi kullanan 986 RA’l› ve DMARD kullanan 601
RA’l› kontrol hastas›n›n karfl›laflt›r›ld›¤› çal›flmada ciddi enfeksiyon riskinin ETA kullanan
hastalarda 2,2, INF kullanan hastalarda 2,1 kat
artt›¤› görülmüfltür.10 Buna karfl›l›k ‹ngiliz biyolojik kay›t sisteminde (BSRBR) anti-TNF
kullanan 7664 RA hastas› konvansiyonel
DMARD kullanan 1354 RA hastas› ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda yafl, cinsiyet, hastal›k fliddeti,
komorbidite, eklem d›fl› tutulumun varl›¤›,
steroid kullan›m› ve sigara kullan›m›na göre
düzeltme yap›ld›¤› takdirde gruplar aras›nda
ciddi enfeksiyon riski aç›s›ndan bir fark (insidans oran›: 1,03) gözlenmemifltir (Tablo 1).
Ayr›ca her üç anti-TNF ilaç (ETA, INF ve
ADA) aras›nda ciddi enfeksiyon riski bak›m›ndan bir farkl›l›k saptanmam›flt›r. Bölgelere
göre spesifik enfeksiyon riskini kontrollerle
karfl›laflt›rmak için hesaplanan insidans de¤eri
oranlar› (‹DO, incidence rate ratio) alt solunum yolu enfeksiyonu (ASYE) için 0,77, kemik ve eklem enfeksiyonu için 1,12 ve üriner
sistem enfeksiyonu için 1,7 olarak bulunmufltur. Cilt ve yumuflak doku enfeksiyon riskinin
anti-TNF tedavi alanlarda kontrollere göre anlaml› olarak daha yüksek oldu¤u gözlenmifltir
(‹DO: 4,28).7
Dixon ve ark.’n›n 2007 y›l›nda yay›nlad›klar› gözlemsel çal›flmada BSRBR kay›t sistemine dahil edilen anti-TNF kullanan 8659
RA hastas› ile DMARD kullanan 2170 RA
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Tablo 1. Avrupa ve Amerika kay›t sistemlerinde enfeksiyon riski insidans oranlar›.
Kaynaklar
Kaynak
(Kay›t Sistemi, Ülke)
1000 Hasta Y›l›nda ‹nsidans
Anti-TNF
DMARD
‹nsidans
Oran›
Listing,10 2005
RABBIT (Almanya)
ETA 64,0
INF 62,0
ETA 2,2
INF 2,1
23,0
Jacobsson,13 2005
SSATG (‹sveç)
10,9
6,5
0,89, 1,15
Dixon,7 2006
BSRBR (‹ngiltere)
53,2
41,4
1,03
Wietske,14 2006
DREAM (Hollanda)
27,6
16,5
1,68
Dixon,11 2007
BSRBR (‹ngiltere)
55,5*
72,2§
39,2*
24,4§
1,22*
4,6§
Askling,12 2007
ARTIS (‹sveç)
54,0
Curtis,9 2007
HMO (ABD)
16,7*
29,0#
11,9*
14,0#
1,9*
4,2#
49,0
49,0
1,0
Schneeweiss,8 2007
*Tüm tedavide,
§‹lk
90 günde,
HMO (ABD)
#‹lk
6 ayda,
¶Yatan
hasta kay›t sistemi y›l 1,
hastas› karfl›laflt›r›lm›fl ve genel anlamda ciddi enfeksiyon riskinin artmad›¤› (‹DO: 1,22)
bildirilmifltir. Ancak, tedavinin ilk 90 gününde anti-TNF grubunda anlaml› bir risk art›fl›
(‹DO: 4,6) oldu¤u dikkatten kaçmamal›d›r
(Tablo 1).11
Curtis ve ark.’n›n yapt›klar› retrospektif kohort çal›flmada anti-TNF kullanan 2393 RA
hastas› ile metotreksat kullanan 2393 RA hastas› karfl›laflt›r›lm›fl ve anti-TNF grubunda enfeksiyon riski artm›fl bulunmufltur (‹DO: 1,9).
Riskin özellikle tedavinin ilk alt› ay›nda daha
yüksek (‹DO: 4,2) oldu¤u görülmüfltür.9 Yak›n zamanda yap›lm›fl bir çal›flmada ‹sveç biyolojik kay›t sistemindeki (ARTIS) anti-TNF
tedavi alan 4167 RA’l› hasta ile ‹sveç yatan
hasta kay›t sistemindeki herhangi bir nedenle
hastaneye yat›r›lan 44.946 RA’l› hasta ve enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatan hastalar
analiz edilmifltir.12 Bu analiz sonucunda antiTNF tedavi alt›ndaki RA hastalar›nda birinci
y›lda enfeksiyon riski orta derecede artarken
(‹DO: 1,43), ikinci y›lda (‹DO: 1,15) ve üçüncü y›lda (‹DO: 0,82) tedavi süresinin uzamas›yla azalma e¤iliminde olmufltur.12 Amerika
ve Avrupa kökenli biyolojik kay›t sistemlerinden elde edilen verilere göre enfeksiyon ‹DO
de¤erleri Tablo 1’de özetlenmifltir.7–14 Çal›flmalar aras›ndaki çeliflkili sonuçlar›n nedeninin çal›flmaya dahil edilen hastalar aras›ndaki
farkl›l›klar, ciddi enfeksiyon tan›m›ndaki fark© 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
†Yatan
1,43¶
1,15†
0,82‡
hasta kay›t sistemi y›l 2,
‡Yatan
hasta kay›t sistemi y›l 3.
l›l›klar ya da risk süresi ve izlem süresindeki
farkl›l›klar olabilece¤i ileri sürülmüfltür. Gözlemsel çal›flmalarda kontrol gruplar› aras›ndaki farkl›l›klara ba¤l› farkl› göreceli risk art›fllar› elde edilebilece¤i de unutulmamal›d›r. Örne¤in Alman ve ‹ngiliz biyolojik kay›t sisteminde anti-TNF tedavi alan gruplardaki ciddi
enfeksiyon oranlar› birbirlerine benzerlik göstermesine ra¤men, kontrol gruplar› aras›nda
fark vard›r. Bu nedenle Alman kay›t sisteminde ciddi enfeksiyon riskinde iki kat risk art›fl›
saptan›rken, ‹ngiliz çal›flmas›nda anlaml› risk
art›fl› olmam›flt›r.7,10 Bu farkl›l›klara ra¤men,
tedavi süresi göz önünde bulundurularak
göreceli risk hesab› yap›ld›¤›nda, çal›flmalar›n
hepsinde tedavinin ilk aylar›nda enfeksiyon
riskinin yüksek oldu¤u, daha sonraki aylarda
giderek azald›¤› hatta normale döndü¤ü görülmektedir (fiekil 1).6–12 Anti-TNF tedavi alt›nda ciddi enfeksiyon geliflen hastalar›n tedavilerinin kesilmesi ve daha uzun dönemde analize dahil edilmemeleri, zamanla ortaya ç›kan
risk azalmas›n› aç›klayabilir. Birden fazla
gözlemsel çal›flmada ve biyolojik kay›t sisteminde göreceli oranlar farkl›l›k gösterse de,
mutlak oranlar benzerdir. Alman biyolojik kay›t sisteminde (RABBIT) ciddi enfeksiyon
s›kl›¤› ETA kullanan hastalarda 6,4/100 hastay›l›, INF kullananlarda 6,2/100 hasta-y›l›d›r.6
INF ve ADA ile yap›lm›fl randomize kontrollü
çal›flmalar›n meta-analizinde ciddi enfeksiyon
9
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
‹nsidans oran›
(% 95 GA)
5.0
Risk tahmini için izlem periyodu
4.0
Yazar (referans)
Dixon ve ark. [11]
3.0
Curtis ve ark. [9]
Bongartz ve ark. [6]
2.0
Askling ve ark. [12]
Listing ve ark. (a=INF, b=ETA) [10]
Schneeweiss ve ark. [8]
1.0
1
2
3
0.9
0.6
fiekil 1. Ciddi enfeksiyon riski üzerine tedavi süresinin etkisi.
oranlar› benzer bulunmufltur (5,7/100 hastay›l›).10 ‹ngiliz kay›t sisteminde tüm biyolojik
ajanlar için bu oran 5,3/100 hasta-y›l›d›r.7 En
s›k görülen bölgelere göre spesifik fliddetli enfeksiyonlar ASYE’ler, bakteriyel cilt ve cilt
alt› doku enfeksiyonlar›, kemik ve eklem enfeksiyonlar› ve sepsistir. Anti-TNF tedavi kullanan RA, ankilozan spondilit ve psöriatik
artritli hastalarda ASYE’ler bölgelere göre
spesifik enfeksiyonlar içinde en s›k görülenidir.15 RA’l› hastalarla yap›lan genifl serili randomize kontrollü çal›flmalarda ve bu çal›flmalar›n meta-analizinde anti-TNF tedavi alan
hastalarda pnömoni ve di¤er ciddi ASYE’lerin
y›ll›k insidans›n›n 2–3/100 hasta oldu¤u gözlenmifltir.7,10 Dixon ve ark.’n›n yay›nlad›klar›
BSRBR biyolojik kay›t sistemine dahil edilen
anti-TNF kullanan 9882 RA hastas› ile
DMARD kullanan 2883 RA hastas›n›n karfl›laflt›r›ld›¤› prospektif çal›flmada anti-TNF ve
DMARD kullanan hastalar aras›nda ciddi ASYE insidans› (s›ras›yla 21/1000 hasta-y›l› ve
24,6/1000 hasta-y›l›) bak›m›ndan farkl›l›k gö10
rülmemifltir (‹DO: 0,79). Ancak ciddi ASYE
insidans› INF (25,1/1000 hasta-y›l›, ‹ DO vs
ETA: 1,56) ve ADA (24,9/1000 hasta-y›l›,
‹DO vs ETA: 1,53) kullanan hastalarda ETA
(16,4/1000 hasta-y›l›) kullanan hastalara göre
daha yüksek bulunmufltur.7 Alman kay›t sistemi RABBIT’den elde edilen verilere göre alt
ve üst solunum yolu enfeksiyonlar› ve ciddi alt
solunum yolu enfeksiyonlar›n›n s›kl›¤›n›n
ETA ve INF kullanan hastalarda kontrol grubuna oranla anlaml› biçimde artt›¤› bildirilmifltir.10 RA’l› hastalarda mortalite art›fl›na yol
açt›¤› göz önünde bulunduruldu¤unda ASYE’lerin h›zl› ve etkili biçimde tedavi edilmeleri gerekir. Hastalara anti-TNF tedavi bafllamadan önce pnömokok afl›s› uygulanmal›d›r.
Yüksek riskli hastalarda pnömokok afl›s›
%64–84 oran›nda koruyucu bulunmufltur.16
Ancak afl›ya ra¤men pnömokok enfeksiyonlar› aç›s›ndan uyan›k olunmal›d›r.
‹ngiliz biyolojik kay›t sistemi BSRBR ve
Alman kay›t sistemi RABBIT’den elde edilen
veriler anti-TNF tedavisi alan hastalarda ciddi
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
cilt ve yumuflak doku enfeksiyonlar›n›n s›kl›¤›n›n artt›¤›na iflaret etmektedir.7,10 Bakteriyel
enfeksiyonlar›n (selülit, erizipel ve follikülit)
y›ll›k insidans› ETA kullanan hastalarda
1,5/100 hasta-y›l›, INF kullanan hastalarda
1,2/100 hasta-y›l› olarak hesaplanm›flt›r. AntiTNF kullanan hastalarda viral ve mantar cilt
enfeksiyonlar›n›n s›kl›¤› DMARD kullanan
hastalara benzer bulunmufltur.10 BSRBR ve
RABBIT biyolojik kay›t sistemlerinde antiTNF tedavi alan RA’l› hastalarda idrar yolu,
kemik ve eklem enfeksiyonlar›n›n s›kl›¤› artm›flt›r.7,10 TNF inhibitörleri ile tedavi olan
hastalarda Legionella, Listeria spp. ve Salmonella gibi hücre içi veya f›rsatç› enfeksiyonlar›n s›kl›¤›n›n da artt›¤› bildirilmifltir.7,17 Fransa’da anti-TNF tedavi kullanan hastalarda Legionella enfeksiyon riskinin genel popülasyona göre 20 kat artt›¤› görülmüfltür.17
Anti-TNF tedavi alan hastalarda bakteriyel
enfeksiyonlar›n riskini araflt›ran çok say›da
çal›flma olmas›na karfl›n, viral enfeksiyonlar›n
s›kl›¤›n› inceleyen çok az say›da çal›flma mevcuttur. Strangfeld ve ark.’n›n yapt›klar› prospektif kohort çal›flmada 2001–2006 y›llar› aras›nda RABBIT biyolojik kay›t sistemine dahil
edilmifl anti-TNF kullanan 3266 RA’l› hasta
ile DMARD kullanan 1774 RA’l› hasta Herpes Zoster (HZ) enfeksiyonu riski aç›s›ndan
karfl›laflt›r›lm›flt›r.18 Monoklonal antikorlarla
(INF/ADA) tedavi edilen hastalarda HZ insidans› 11,1/1000 hasta-y›l›, ETA ile tedavi edilen hastalarda ise 8,9/1000 hasta-y›l› olarak
bulunmufltur. Yafla, hastal›k fliddeti ve steroidler ile tedaviye göre düzeltilmifl risk oran›
(RO, hazard ratio) monoklonal antikorlar için
1,82, ETA için 1,36 ve tüm anti-TNF’ler için
1,63 bulunmufltur. Bu sonuçlara göre monoklonal antikorlarla TNF-α blokaj› HZ enfeksiyon riski ile iliflkili gözükmektedir. Buna karfl›l›k reseptör füzyon proteini olan ETA ile
TNF blokaj› ile HZ için risk art›fl› en az›ndan
daha düflüktür.18
Özetle ilk yay›nlanan baz› Amerika kökenli çal›flmalar, anti-TNF ajan kullan›m› ile artm›fl bir enfeksiyon riskini rapor etse de, Avrupa kökenli gözlemsel çal›flmalardan elde edilen raporlar bu konudaki endifleleri bir miktar
rahatlatm›flt›r. Genel anlamda artm›fl bir ciddi
enfeksiyon riski yok gibi gözükmekle birlikte
ARTIS ve BSRBR’de tedavinin ilk aylar›nda
artm›fl bir risk olmas› dikkat çekicidir. Yay›nlanan tüm verilerin dikkatli analizi de erken
dönemde artm›fl enfeksiyon riskini do¤rulamaktad›r. Baz› çal›flmalardan elde edilen sonuçlar monoklonal antikorlarla ETA’ya oranla, baz› enfeksiyon türlerinde olas› bir artm›fl
risk oldu¤una iflaret etmektedir.
Tüberküloz
Anti-TNF tedavilerle yap›lan randomize
klinik çal›flmalarda Tbc enfeksiyonu s›kl›¤›
oldukça düflüktür. Ancak ilaç ruhsat al›p pazara verildikten sonra anti-TNF ilaçlarla Tbc geliflimi aras›nda güçlü bir iliflki oldu¤u anlafl›lm›flt›r.19–21 Gómez-Reino ve ark.’n›n yapt›klar› bir çal›flmada ‹spanya’da 2000 y›l›nda INF
ile tedavi edilen hastalarda Tbc s›kl›¤›n›n 20
kat artt›¤› bildirilmifltir.21 Solubl TNF reseptör
füzyon proteini ETA ile tedavi edilen hastalarda Tbc ve di¤er granülomatöz enfeksiyonlar›n
görülme s›kl›¤› monoklonal TNF antikorlar›
INF ve ADA’ya göre daha düflük bulunmufltur. Bu sonuç, ilaçlar›n farkl› etki mekanizmalar›na sahip olmalar› ile aç›klanabilir.22 ‹spanya biyolojik kay›t sisteminden elde edilen verilere göre anti-TNF kullanan hastalarda saptanan Tbc olgular›n›n %65’i akci¤er d›fl›,
%25’i yayg›n hastal›¤a sahipti.19 Benzer sonuçlar di¤er çal›flmalarda da elde edilmifltir.19,20 Bu nedenle anti-TNF tedavi alt›nda izlenen hastalar atipik semptom ve bulgular gösterse de Tbc aç›s›ndan dikkatli biçimde de¤erlendirilmelidir. Dixon ark.’n›n yapt›klar› çal›flmada Nisan 2008’e kadar BSRBR biyolojik
kay›t sistemine dahil edilen anti-TNF alan
10.712 RA’l› hasta 3,2 y›l (ortanca) süre ile izlenmifl ve 40 Tbc olgusu saptanm›flt›r.23 On üç
olguda Tbc, tedavi kesildikten sonra geliflmifltir. Olgular›n 25/40’›nda (%62) ekstra-pulmoner Tbc, 11’inde ise yayg›n Tbc görülmüfltür.
Tbc oranlar› 100.000 hasta-y›l› bafl›na tüm anti-TNF’ler için 95, ADA için 144, INF için
136 ve ETA için 39 idi. ADA ve INF kullanan
hastalarda ETA ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda Tbc riski (yafl, cinsiyet ve girifl y›l›na göre ayarlanm›fl
insidans oranlar› s›ras›yla 4,2 ve 3,1) artm›fl
olarak bulunmufltur. Ayr›ca, ekstra-pulmoner
11
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Arthritis Rheum 2007; 56: 1125-1133.
10. Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in
patients with rheumatoid arthritis treated with biologic
agents. Arthritis Rheum 2005; 52: 3403-3412.
11. Dixon WG, Symmons DPM, Lunt M, Watson KD,
Hyrich KL. Serious infection following anti-tumor
necrosis factor α therapy in patients with rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 2896-2904.
12. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent
increase in risk of hospitalisation with infection among
Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann
Rheum Dis 2007; 66: 1339-1144.
13. Jacobsson LTH, Turesson C, Gülfe A, et al. No increase
of severe infections in RA patients treated with TNFblockers. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl III): 461.
14. Wietske K, Creemers MC, Fransen J, et al. A Higher
rate of serious infections in patients treated with TNF
alpha blocking agents. Arthritis Rheum 2006; Abstract
825.
15. Strangfeld A, Listing J. Bacterial and opportunistic
infections during anti-TNF therapy. Best Pract Res Clin
Rheumatol. 2006; 20: 1181-1195.
16. Butler JC, Breiman RF, Campbell JF, et al.
Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy. An
evaluation of current recommendations. JAMA 1993;
270: 1826-1831.
17. Tubach F, Ravaud P, Salmon-Ceron D, et al. Emergence
of Legionella pneumophila pneumonia in patients
receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists. Clin
Infect Dis 2006; 43: e95-e100.
18. Strangfeld A, Listing J, Herzer P, et al. Risk of Herpes
Zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with
anti-TNF-α agents. JAMA 2009; 301: 737-744.
19. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alphaneutralizing agent. The New England Journal of
Medicine 2001; 345: 1098-1104.
20. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al. Antitumour necrosis factor agents and tuberculosis risk:
14
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
mechanisms of action and clinical management. The
Lancet Infectious Diseases 2003; 3: 148-155.
Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, et al.
Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis
factor inhibitors may predispose to significant increase
in tuberculosis risk-A multicenter active-surveillance
report. Arthritis Rheum 2003; 48: 2122-2127.
Ehlers S. Tumor necrosis factor and its blockade in granulomatous infections: differential modes of action of
infliximab and etanercept? Clinical Infectious Diseases
2005; 41: S199-S203.
Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the
British Society for Rheumatology Biologics Register
(BSRBR). Ann Rheum Dis 2010; 69: 522-528.
Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis
factor receptor therapy. Arthritis Rheum 2009; 60:
1884-1894.
Askling J, on behalf of the ARTIS Study Group. Risk
for tuberculosis following treatment of rheumatoid
arthritis with anti-TNF therapy- The Swedish
Experience 1998-2008. Ann Rheum Dis 2009; 68
(Suppl3): 422.
Mohan VP, Scanga CA, Yu K, et al. Effects of tumor
necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting
pathology. Infection and Immunity 2001; 69: 18471855.
Hamdi H, Mariette X, Godot V, et al. Inhibition of antituberculosis T-lymphocyte function with tumour necrosis factor antagonists. Arthritis Res Ther 2006; 8: R114.
Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et
al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated
with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum
2005; 52: 1766-1772.
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Anti-TNF Kay›t Sistemlerinde Maliniteler
Dr. Gökhan Keser
Romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit
(AS) ve psoriatik artrit gibi sistemik inflamatuar romatolojik patolojilerin patogenezlerinde tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) oldukça
önemli oldu¤u için, anti-TNF ajanlar olarak
bilinen biyolojik ajanlar bu hastal›klar›n tedavisinde oldukça etkili olmufllar ve yepyeni bir
dönem bafllatm›fllard›r. Etanercept, infliksimab ve adalimumab günümüzde en yayg›n
kullan›lan anti-TNF ajanlard›r. TNF-α blokaj›
inflamasyonu bask›lamakta oldukça etkin bir
yöntem olmas›na karfl›l›k, baz› riskleri de beraberinde getirmektedir. TNF-α ismini bile tarihsel dönemde keflfedilen “anti-tümör” etkinli¤inden alan bir sitokindir ve TNF-α inhibisyonunun teorik olarak kanser riskini artt›rabilmesi kaç›n›lmaz bir olas›l›kt›r. Bu olas›l›¤›n
ne kadar gerçek pay› tafl›d›¤›, yani anti-TNF
ajanlar›n malinite riskini gerçekten art›r›p art›rmad›klar› önemli bir tart›flma konusu olmufltur. Özellikle anti-TNF ajanlar›n RA’da
kullan›mlar› söz konusu oldu¤u zaman, bu tart›flma daha da karmafl›k bir hale gelmifltir.
Çünkü anti-TNF ajanlardan ba¤›ms›z olarak,
RA seyrinde genel kanser görülme s›kl›¤›nda
bir art›fl oldu¤u epidemiyolojik çal›flmalarda
zaten gösterilmifltir. RA olgular›nda özellikle
hematopoetik, akci¤er ve deri kanserlerinde
hafif art›fl oldu¤u ve özellikle hastal›k aktivitesinin fliddetli seyretti¤i RA’da lenfoma riskinin artt›¤› bildirilmifltir. RA tedavisinde tart›flmas›z en yayg›n kullan›lan temel etkili ilaç
olan metotreksat›n (MTX) bile lenfoma ve
malinite riskini art›rabilece¤i öne sürülmüfltür.
Ancak günümüzdeki bilgi birikimi ve genel
görüfl, RA’dan ba¤›ms›z olarak, sadece MTX
kullan›m›na ba¤l› artm›fl bir lenfoma riskinin
olmad›¤› yönündedir.1
Tekrar konumuz olan anti-TNF ajanlara dönersek, bu ajanlar›n kullan›ld›¤› RA olgular›nda görülen malinitelerin yorumlanmas› çok
kolay de¤ildir. Temel tart›flma noktas›, bu malinitelerin ne kadar›n›n RA’daki artm›fl mali© 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
nite riskini yans›tt›¤›, ne kadar›n›n ise antiTNF ajan nedeniyle ortaya ç›kt›¤› konusudur.
RA’da malinite riskinin, hastal›k aktivitesi
fliddetli olgularda daha yüksek olmas› ve antiTNF ajanlar›n da, öncelikle bu hastalara verilmesi kar›fl›kl›¤› daha da art›rmakta ve malinite gelifliminde sinerjik etkiyi akla getirmektedir. Gerçekten de, Baecklund E ve ark., hastal›k aktivitesi fliddetli olan RA olgular›nda, uygulanan tedaviden ba¤›ms›z flekilde, artm›fl
inflamatuar aktiviteye ba¤l› olarak lenfoma
geliflim riskinin artt›¤›n› bildirmifltir.2
Anti-TNF ajanlar›n günlük uygulamada malinite riskini gerçekten art›r›p artt›rmad›¤› konusunda daha sa¤l›kl› karar verebilmek için, çeflitli ülkelerin gelifltirdi¤i, biyolojik ajan kullanan hasta verilerinin kaydedildi¤i ulusal kay›t
sistemlerine göz atmak yararl› olacakt›r. Bu k›sa derlemede de, öncelikle Wolfe ve ark.’n›n
NDB olarak bilinen Birleflik Devletler Romatizmal Hastal›klar Veri Bankas›’n›n verilerini
kullanarak yapt›klar› yay›nlar. Ard›ndan, ‹sveç
(ARTIS), ‹ngiliz (BSRBR), Alman (RABBIT)
ve Frans›z (RATIO) biyolojik kay›t sistemlerinin verileri gözden geçirilmifltir. Ancak, bu verilerin daha kolay anlafl›lmas›n› ve yorumlanabilmesini sa¤lamak için, temel baz› bilgilerin
hat›rlat›lmas›nda yarar vard›r.
Belirli bir hastal›k grubunda, genel topluma
göre kanser s›kl›¤›nda bir art›fl olup olmad›¤›na, “S‹O” olarak bilinen “Standardize ‹nsidans Oranlar›” ile karar verilir. Bir hastal›k
grubundaki herhangi bir risk faktörünün, örne¤in konumuz olan biyolojik ajan kullan›m›n›n,
kanser s›kl›¤›n› art›r›p art›rmad›¤› ise “OO”
olarak k›saltaca¤›m›z “Odds Ratio” ya da
“Olas›l›k Oran›” ile ifade edilir. Pratik bir
yaklafl›mla, OO ile risk faktörünün sabit oldu¤u ve hastal›k geliflenlerin geliflmeyenlere oran›n›n hesapland›¤› söylenebilir. “Göreceli
Risk” olarak çevirebilece¤imiz (GR) “Relative Risk”de ise, hastal›k gelifliminin sabit oldu¤u ve bu risk faktörünü tafl›yarak hasta
15
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
olanlar›n, risk faktörünü tafl›madan hasta olanlara oran›n›n söz konusu oldu¤unu belirtebiliriz. Gerek S‹O, gerekse OO veya GR de¤erleri 1 say›s›ndan ne kadar yüksek ise, risk o kadar artm›fl demektir. Sonuçlar daima %95 güven aral›¤› (Confidence Interval) [%95 GA]
ile birlikte verilir.
Tablo 1’de, anti-TNF ajanlarda lenfoma
riskini araflt›ran çeflitli çal›flmalar›n insidans,
S‹O ve GR verileri, Wolf’un çal›flmas›nda
özetlendi¤i flekilde toplu olarak verilmifltir.3
Wolfe ve ark. ilk kez 2004’de NDB kay›tlar›n› kullanarak 29.314 hasta y›l› üzerinden,
anti-TNF kullanan hastalardaki malinite verilerini yay›nlam›flt›r. Ayn› grubun 2007’de yay›nlanan çal›flmalar› ise, 2004’deki verilerin
19.591 hasta ve 89.710 hasta-y›l›na geniflletilmifl ve güncellenmifl fleklini içermektedir ve
bu derlemede daha güncel olan 2007 verileri
kullan›lacakt›r. Yazarlar bu çal›flmalar›yla, anti-TNF tedavisinin RA’da lenfoma riskini artt›r›p art›rmad›¤› konusuna ›fl›k tutmay› hedeflemifltir. Saptanan veriler, SEER olarak bilinen ve “Surveillance Epidemiology End-Results” kelimelerinin bafl harflerinden oluflan,
Birleflik Devletler Ulusal Kanser Enstitüsü’nün genel toplumdaki kanser s›kl›¤›n› yan-
s›tan veri bankas› sonuçlar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Biyolojik kay›t sistemlerindeki hastalar›n, kay›t sisteminde kald›klar› sürelerin birbirinden farkl› olmas›, sonuçlar› etkileyebildi¤i
için, Wolfe grubunun bu çal›flmas›nda koflullu
regresyon analizi uygulanm›flt›r. Böylece, ayn› zaman dilimindeki hastalar›n birbiriyle karfl›laflt›r›lmas› mümkün olmufl; ilaca maruz kalma süresi, hastal›k fliddeti ve çeflitli demografik de¤iflkenlerin mümkün oldu¤unca dikkate
al›nmas› sa¤lanm›flt›r.3–4
Özetle RA olgular›nda MTX ve biyolojik
ajan kullan›m s›kl›¤› %68 ve %55,3 olarak
saptanm›fl ve RA’da lenfoma insidans›
100.000 hasta y›l› için 105,9 (%95 GA:
86,6–129,5) bulunmufltur. SEER verileri ile
karfl›laflt›r›ld›¤›nda, RA’da lenfoma geliflmesi
için S‹O de¤eri 1,8 (%95 GA: 1,5–2,2) olarak
bildirilmifltir. Bundan sonraki basamakta, anti-TNF alan ve almayan RA hastalar› lenfoma
riski aç›s›ndan karfl›laflt›r›lm›fl ve OO 1,0
(%95 GA: 0,6–1,8) bulunmufltur. Sonuç olarak, RA’da anti-TNF kullan›m›n›n lenfoma
riskinde ek bir art›fla neden olmad›¤› ve bu sonuçlar›n infliksimab veya etanercept verileri
ayr› ayr› incelendi¤inde de de¤iflmedi¤i belirtilmifltir.3
Tablo 1. Anti-TNF tedavisi ile bildirilen lenfoma insidans›, S‹O ve göreceli risk (GR) de¤erleri.3
Yazar
Çal›flma
Y›l›
Çal›flma
türü
Lenfoma
say›s›
Hasta
say›s›
Hasta
izlem y›l›
100.000
hasta y›l›
insidans
(%95 GA)
S‹O
(%95 GA)
GR
(%95 GA)
Wolfe ve
Michaud
1998–2002
Gözlemsel
29
18.574
29.314
98,9
(69–142)
1,9
(1,3–2,7)
---
Askling
1990–2003
Gözlemsel
(yatan hasta
kohortu)
319
53.067
297.102
---
1,9
(1,7–2,1)
---
Askling
1990–2003
Gözlemsel
(erken RA
kohortu)
11
3703
3703
---
2,0
(1,0–3,5)
0,8
(0,4–1,4)
Askling
1990–2003
Gözlemsel
(anti-TNF
kohortu)
9
4160
9715
---
2,9
(1,3–5,5)
1,1
(0,6–2,1)
Geborek
1999–2002
Gözlemsel
7
1557
5587
---
11,5
(3.7–26,9)
4,9
(0,9–26,2)
Franklin
1990–2004
Gözlemsel
9
1237
9274
97,0 (44,4–
184,2)
2,9
(1,3–5,6)
Wolfe ve
Michaud
1998–2006
Gözlemsel
95
19.591
89.710
105,9 (86,6–
129,5)
1,8
(1,5–2,2)
16
1,0
(0,6–1,8)
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Wolfe grubunun ayn› y›l içinde yay›nlad›klar› ikinci bir çal›flmada ise, araflt›r›lan malin
hastal›k spektrumu, sadece lenfomadan, tüm
kanserleri içerecek flekilde geniflletilmifltir.4
Bu çal›flmada da, ayn› flekilde NDB Veri Bankas›’n›n 1998 ile 2005 aras› kay›tlar› kullan›lm›fl ve saptanan veriler SEER veri bankas› sonuçlar› ile karfl›laflt›r›lm›flt›r. Anti-TNF ajan
ile kanser iliflkisi gündeme geldi¤inde, bu
ajanlar› kullan›rken tedavinin erken döneminde kanser saptanan bir RA hastas›nda, asl›nda
bu kanserin tedavi öncesinde var olup olmad›¤› ve kay›t sisteminden ç›kt›¤›nda kanser olmayan bir hastada bir süre sonra kanser geliflip geliflmeyece¤i sorular› ile karfl›lafl›lmaktad›r. Bunlar›n çözümü için, bu çal›flmada da
koflullu regresyon analizi kullan›lm›fl ve hastalar›n kay›t sistemine girmelerinden sonraki ilk
6 ayl›k dönem ve de¤erlendirmeden ç›kmadan
önceki son 6 ayl›k dönem koflullu de¤iflken
olarak kabul edilmifltir. Hasta yafl›, cinsiyeti,
e¤itim düzeyi, sigara öyküsü, RA fliddeti ve
prednizon kullan›m› ise sonuçlar› etkileyebilecek temel de¤iflkenler olarak belirlenmifltir.4
Bu çal›flmada 6597 tanesi anti-TNF tedavisi gören, toplam 13.869 RA hastas›nda, en az
1 y›l izlem sonucunda geliflen kanserler araflt›r›lm›flt›r. Bulunan sonuçlar yafla, cinsiyete,
sosyo-ekonomik duruma, tütün kullan›m›na,
RA fliddetine ve prednizon kullan›m›na göre
düzeltilmifltir. Görüldü¤ü gibi, RA olgular›nda biyolojik ajan kullanma s›kl›¤› yaklafl›k yar› yar›yad›r (%49). Toplam 623 melanom d›fl›
deri kanseri ve 537 genel kanser saptanm›flt›r.
RA olgular›nda S‹O (%95 GA) de¤erleri tüm
kanserlerde 1,0 (1,0–1,1), meme kanserinde
0,8 (0,6–0,9), kolon kanserinde 0,5 (0,4–0,6),
akci¤er kanserinde 1,2 (1,0–1,4) ve lenfomada
1,7 (1,3–2,2) bulunmufltur. Biyolojik tedavinin sadece melanom d›fl› deri kanserleri ve
melanom için artm›fl risk oluflturdu¤u ve OO
(%95 GA) de¤erlerinin s›ras›yla 1,5 (1,2–1,8)
ve 2,3 (0,9–5,4) oldu¤u bildirilmifltir. Sonuç
olarak Wolfe grubunun bu çal›flmas›nda, biyolojik tedavinin RA’da sadece deri kanseri riskini artt›rd›¤›; iç organ tümörlerinde veya lenfoproliferatif malinitelerde risk art›fl› yapmad›¤› ve bu sonuçlar›n farkl› anti-TNF’ler için
de¤iflmedi¤i bildirilmifltir (Tablo 2).4
Anti-TNF ajanlar›n RA’da malinite riskini
artt›r›p artt›rmad›¤› ile ilgili olarak ‹sveç ulusal verilerine göz at›ld›¤›nda, Askling ve
ark.’n›n ilki 2005’de5, ikincisi 2009’da yay›nlanm›fl6 ve üçüncüsü ayn› y›l sözel bildiri olarak sunulmufl7 üç farkl› çal›flmas› dikkat çekmektedir. ‹lk çal›flmada solid kanser s›kl›¤›;
di¤er iki çal›flmada ise s›ras›yla malin lenfomalar›n ve deri kanserlerinin s›kl›¤› araflt›r›lm›flt›r.5–7
Askling ve ark.’n›n 2005’de yay›nlad›klar›
ilk çal›flmada, ‹sveç Ulusal Kanser Kay›t Sistemi kullan›larak ‹sveç toplumu kökenli üç
farkl› RA kohortunda solid kanser verileri
araflt›r›lm›flt›r. 1990–2003 y›llar› aras›nda hastaneye yatan toplam 53.067 RA hastas› “prevalent RA” kohortunu olufltururken,
1995–2003 y›llar› aras›nda hastal›k süresi bir
y›ldan daha k›sa süreli olan 3703 erken RA olgusu “incident RA” kohortunu oluflturmufltur.
Üçüncü RA kohortu ise, 1999–2003 y›llar›
aras›nda anti-TNF tedavisi verilen 4160 RA
olgusundan oluflmufltur.5
Hastanede yatan RA kohortunda tüm solid
kanserler göz önünde bulunduruldu¤unda,
kanser riskinin hafif artm›fl oldu¤u gösterilmifltir. Bireysel kanser riskleri irdelendi¤inde;
sigara ile iliflkili kanserlerde %20–50, melanom d›fl› deri kanserlerinde %70 risk art›fl›
gözlenirken; meme ve kolorektal kanserlerde
s›ras›yla %220 ve %225 azal›fl saptanm›flt›r.
Solid kanser görülme s›kl›¤›, di¤er iki RA ko-
Tablo 2. Anti-TNF ajan kullan›m› ve kanser iliflkisini
yans›tan OO de¤erleri (NDB Kay›t Sistemi).4
OO (%95 GA)
p
Cilt d›fl›ndaki tüm
maliniteler
1,0 (0,8–1,2)
0,8
Gö¤üs
0,9 (0,5–1,3)
0,6
Prostat
0,9 (0,4–1,9)
0,7
Akci¤er
1,1 (0,7–1,8)
0,6
Mesane
0,5 (0,1–1,5)
0,2
Non-Hodgkin lenfoma
0,7 (0,3–1,5)
0,3
Lösemi
1,2 (0,5–3,1)
0,7
Kolon
0,8 (0,3–1,7)
0,6
Melanom
2,3 (0,9–5,4)
0,07
Melanom d›fl› deri
kanserleri
1,5 (1,2–1,8)
< 0,001
17
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
m›flt›r. Bu durum belki, anti-TNF ajanlar›n
RA tedavisinde ilk kullan›lmaya baflland›¤›
y›llarda, lenfoma riskinin zaten yüksek oldu¤u, çok daha aktif ve a¤›r RA olgular›nda
kullan›lmalar›na ba¤l› olabilir. Hekimlerin
zaman içinde anti-TNF verilecek hasta seçiminde daha dikkatli olmalar› da di¤er bir faktör olabilir. Sonuç olarak, bu çal›flmaya göre,
anti-TNF ajanlar, RA’da zaten görülme s›kl›¤› artm›fl olan lenfoma geliflimini daha fazla
art›rmamaktad›rlar.6
Ayn› grup 2009 y›l›nda, anti-TNF tedavisinde deri kanseri riski ile ilgili çal›flma sonuçlar›n› da bildirmifltir.7 1998 ile 2006 y›llar›
aras›nda, 6604 tanesi anti-TNF tedavisi alan
RA olgusu olmak üzere, toplam 67.845 RA olgusunun verileri incelenmifltir. Anti-TNF grubunun izlem döneminde toplam 15 malin melanom ve 17 skuamöz hücreli deri kanseri gözlenirken, biyolojik tedavi almam›fl RA olgular›nda bu say›lar 155 ve 366 olarak bildirilmifltir. Sonuç olarak, anti-TNF grubunda malin
melanom ve skuamöz hücreli deri kanseri için
göreceli riskler s›ras›yla 1,7 (%95 GA:
1,0–2,9) ve 1,2 (%95 GA: 0,8–2,0) olarak bulunmufltur. Anti-TNF tedavisi süresine göre
deri kanseri geliflimi göreceli risk de¤erleri
Tablo 4’de özetlenmifltir.7 Özetle, anti-TNF
tedavisinde malin melanom geliflim s›kl›¤›nda
art›fl e¤ilimi vard›r. Skuamöz hücreli deri kanseri riskinde genelde art›fl gözlenmemekle birlikte, anti-TNF tedavisinin erken döneminde
hafif bir art›fl dikkat çekmektedir. Bu durum
belki de, bu hastalar›n daha yak›ndan izlenmesine ve artm›fl fark›ndal›¤a ba¤l›d›r.7
Yine ‹sveç’den gelen ve SSATG isimli Güney ‹sveç Kay›t Sistemi verilerini temel alan di¤er bir çal›flmada, Geborek ve ark. 1999 ile
2002 y›llar› aras›nda anti-TNF tedavisi alan 757
hortunda da benzer bulunmufltur. Sonuç olarak, anti-TNF tedavisi alan RA olgular›nda
artm›fl bir solid kanser riski olmad›¤› sonucuna ulafl›lm›flt›r.5 Bu RA kohortlar›ndaki malinite verileri Tablo 3’de özetlenmifltir.5
Ayn› çal›flmada, RA olgular›nda sigara ile
iliflkili solid kanser s›kl›¤›nda art›fl oldu¤u
gözleminden yola ç›k›larak, sigara içilmesinin
RA’da kanser riskini daha da artt›rd›¤› ve sigaray› b›rakman›n en az›ndan koruyucu bir
önlem olabilece¤i de öne sürülmüfltür.5
Askling ve ark. taraf›ndan 2009 y›l›nda yay›nlanan ikinci çal›flmada, ARTIS olarak bilinen
‹sveç Biyolojik Kay›t Sistemi ve ‹sveç Kanser
Kay›t Sistemi verileri kullan›lm›flt›r.6 1998 ve
2006 y›llar› aras›nda anti-TNF tedavisi gören
6604 RA hastas›n›n verileri incelenmifl ve kontrol grubu olarak da, benzer zaman aral›¤›nda
471.024 kiflilik bir topluluk kullan›lm›flt›r. AntiTNF olgular›nda 26.981 hasta y›l› izlem süresinde toplam 26 lenfoma geliflirken, anti-TNF almayan olgularda 365.026 hasta y›l› izlem süresinde 336 lenfoma ve kontrol grubunun
3.355.849 kifli y›l› izlem süresinde 1568 lenfoma
geliflmifltir. Bu çal›flmada, anti-TNF grubunda,
hiç anti-TNF kullanmam›fl RA olgular›na ve genel topluma göre lenfoma geliflme göreceli riski
s›ras›yla 1,35 (%95 GA: 0,82–2,11) ve 2,72
(%95 GA: 1,82–4,08) olarak bulunmufltur.6
Asl›nda bu çal›flman›n en önemli ve çarp›c› sonuçlar›ndan birisi, hiç anti-TNF almam›fl
RA olgular›na ve genel topluma göre saptanan artm›fl lenfoma riskinin neredeyse tamam›ndan, 1998–2001 döneminde anti-TNF
bafllanm›fl RA olgular›n›n sorumlu olmas›d›r.
‹lginç olarak, 2002’den itibaren ilk kez antiTNF bafllanan RA olgular›nda, tedavinin süresinden ve anti-TNF ajan›n tipinden ba¤›ms›z olarak, lenfoma riskinde bir art›fl olma-
Tablo 3. ‹sveç’den 3 farkl› RA kohortunda çeflitli maliniteler için S‹O de¤erleri.
Hastanede yatan RA
olgular› (n=53.067)
Erken RA olgular›
(n=3703)
Anti-TNF alan RA
olgular› (n=4160)
n
n
n
S‹O (%95 GA)
S‹O (%95 GA)
S‹O (%95 GA)
Tüm maliniteler
3379
1,05 (1,01–1,08)
138
1,1 (0,9–1,3)
67
0,9 (0,7–1,2)
Melanom
120
1,19 (0,99–1,42)
4
0,9 (0,2–2,2)
1
0,3 (0,0–1,8)
Melanom d›fl› deri
kanserleri
374
1,66 (1,50–1,84)
5
0,7 (0,2–1,6)
11
3,6 (1,8–6,5)
18
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Tablo 5. Frans›z RATIO çal›flmas›nda farkl› anti-TNF ajanlarda lenfoma riski için S‹O sonuçlar›.
Non-Hodgkin Lenfoma
Hodgkin Lenfoma
Etanercept
0,69 [0,28–1,65]
p=0,40
2,78 [0,70–11,13]
p=0,15
‹nfliksimab/Adalimumab
3,43 [2,34–5,04]
p<0,0001
6,86 [2,86–16,48]
p<0,0001
ve almayan 800 RA olgusunun verilerini 2005
y›l›nda yay›nlam›fllard›r.8 Verileri göreceli olarak, di¤er çal›flmalardan daha eski olan ve daha
az say›da hastay› içeren bu çal›flmada, anti-TNF
ajanlar›n RA’da zaten var olan artm›fl genel tümör riskini daha da artt›rmad›klar›, ancak belki
lenfoma riskini art›rabilecekleri ve bu konuda
dikkatli olunmas› gerekti¤i bildirilmifltir.8
Watson ve ark. taraf›ndan ‹ngiliz BSR Biyolojik Kay›t Sistemi verileri kullan›larak yap›lan di¤er bir çal›flmada, anti-TNF ajan kullananan RA olgular›nda, temel etkili ilaç kullanan RA olgular›na göre yeni malinite geliflimi
riskinde bir art›fl olmad›¤› belirtilmifltir.9 Ancak özgeçmiflinde malinite öyküsü olan RA
hastalar›nda durum daha farkl›d›r. Bu hastalarda yafl, cinsiyet, hastal›k fliddeti ve sigara
öyküsüne yönelik düzeltmeler yap›lsa bile,
ilerde yeni bir malinite geliflmesi riski, antiTNF bafllanan grupta, temel etkili ilaç alan
gruba göre anlaml› yüksek bulunmufltur. Yeni
kanser geliflme insidans s›kl›k oranlar› (‹SO)
(Incidence Rate Ratio), bu gruplarda s›ras›yla
2,5 ve 1,2 olarak bildirilmifltir.9 Zaten, günlük
uygulamada da, romatologlar›n ço¤u malinite
öyküsü olan hastalara kolay kolay anti-TNF
tedavisi bafllamamaktad›r.
RABBIT ad›yla bilinen Alman Prospektif
Biyolojik Kay›t Sistemi verilerini yans›tan ve
Strangfeld ve ark. taraf›ndan yap›lan di¤er bir
çal›flmada biyolojik tedavi alan 3445 ve almayan 1836 hastan›n verileri incelenmifltir.10 Bu
çal›flma sonuçlar›na göre, biyolojik tedavi ajanlar›n›n solid tümör geliflimini etkilemedikleri
ve hatta eski malinite öyküsü olan olgularda
nüks malinite aç›s›ndan da, biyolojik tedavi
alan ve almayan gruplar aras›nda anlaml› bir
fark olmad›¤› bildirilmifltir. Ancak, öyküsünde
malinite olan hastalara, daha sonra biyolojik tedavi verilme e¤iliminin daha düflük olmas›n›n
da muhtemelen bu sonuçlara katk›s› vard›r.10
Son olarak, 2010 y›l›nda yay›nlanan RATIO isimli Frans›z Biyolojik Kay›t Sistemi verilerini kullanarak, Mariette X ve ark. taraf›ndan
gerçeklefltirilen 3 y›ll›k ulusal prospektif çal›flman›n sonuçlar›ndan da bahsedilecektir.11 Bu
çal›flmada de¤iflik bir konuya el at›larak, farkl› anti-TNF ajanlar›n lenfoma riskleri karfl›laflt›r›lm›flt›r. 2004 ile 2006 y›llar› aras›nda, hangi endikasyona ba¤l› olursa olsun, anti-TNF
kullanan hastalar aras›ndan lenfoma geliflen
olgular çal›flmaya dahil edilmifltir. Olgu kontrol analizi amac›yla, lenfoma geliflmifl her anti-TNF hastas› için, lenfoma gelifltirmemifl iki
anti-TNF hastas› kontrol olarak al›nm›flt›r.
Anti-TNF kullanan olgulardaki lenfoma s›kl›¤›, Frans›z toplumunda yap›lan bir lenfoma insidans çal›flmas› verileri ile karfl›laflt›r›lm›flt›r.
Sonuçta 31 tanesi non-Hodgkin olmak üzere,
toplam 38 lenfoma olgusuna ulafl›lm›flt›r. S‹O
de¤erleri adalimumab [4,1 (2,3–7,1)] veya infliksimab [3,6 (2,3–5,6)] alan hastalarda, etanercept [0,9 (0,4–1,8)] alan hastalara göre daha yüksek bulunmufltur. Anti-TNF ajan kullan›m süreleri, yafl ve cinsiyet için gerekli istatistiksel düzeltmeler yap›lm›flt›r. Sonuç olarak, anti-TNF tedavi gören hastalardaki 2–3
katl›k lenfoma art›fl riskinin, fliddetli inflamatuar hastal›klarda görülen ile benzer oldu¤u
vurgulanm›flt›r. Ancak daha önemlisi, antiTNF ajanlarda lenfoma riskinin, monoklonal
grupta, çözünür reseptör gruba göre daha yük-
Tablo 4. ARTIS verilerine göre anti-TNF kullanan hastalarda kullan›m süresine göre deri kanseri görülmem s›kl›¤›.7
Kanser bölgesi
Tamam›
<1 y›l
1–3 y›l
+4 y›l
Tüm bölgeler
1,0 (0,9–1,2)
1,1 (0,8–1,4)
1,0 (0,8–1,2)
1,0 (0,8–1,3)
Malin melanom
1,7 (1,0–2,9)
0,5 (0,1–3,5)
2,5 (1,4–4,8)
1,1 (0,3–2,5)
Skuamöz hücreli deri kanseri
1,2 (0,8–2,0)
2,1 (0,8–5,1)
1,2 (0,6–2.3)
0,9 (0,3–2,4)
19
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
sek oldu¤u bildirilmifltir (Tablo 5). Farkl› anti-TNF ajanlar aras›nda lenfoma geliflim riskinin farkl› oldu¤unu bildirilen ilk çal›flma olmas› nedeniyle, bu sonuçlar oldukça önemli
ve çarp›c›d›r.11
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
20
Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis
factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum. 2004
Jun;50(6):1740-51.
Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al: Association of
Chronic Inflammation, Not Its Treatment, With
Increased Lymphoma Risk in Rheumatoid Arthritis
Arthritis Rheum 2006; 54(3): 692–701.
Wolfe F, Michaud K: The Effect of Methotrexate and
Anti–Tumor Necrosis Factor Therapy on the Risk of
Lymphoma in Rheumatoid Arthritis in 19,562 Patients
During 89,710 Person-Years of Observation. Arthritis
Rheum 2007; 56(5): 1433–1439.
Wolfe F, Michaud K: Biologic Treatment of
Rheumatoid Arthritis and the Risk of Malignancy:
Analyses From a Large US Observational Study.
Arthritis Rheum 2007; 56(9): 2886–2895.
Askling J, Fored C M, Brandt L, et al: Risks of solid
cancers in patients with rheumatoid arthritis and after
treatment with tumour necrosis factor antagonists Ann
Rheum Dis 2005;64;1421-1426
Askling J, Baecklund E, Granath F, et al: Anti-tumour
necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk
of malignant lymphomas: relative risks and time trends
in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis
2009; 68;648-653.
7. Askling J ve ARTIS Çal›flma grubu: Anti-TNF therapy
and risk of skin cancer. Data from the Swedish Registry.
Ann Rheum Dis 2009; 68(Suppl3):423
8. Geborek P, Bladström A, Turesson C, et al: Tumour
necrosis factor blockers do not increase overall tumour
risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be
associated with an increased risk of lymphomas. Ann
Rheum Dis 2005;64:699–703
9. Watson KD, Dixon WG, Hyrich KL, et al: Influence of
anti-TNF therapy and previous malignancy on cancer
incidence in patients with rheumatoid arthritis. Results
from the BSR Biologics Register (BSRBR).
Rheumatology 2006: 45 (suppl 1):i10, OP25.
10. Strangfeld A, Hierse F, Rau R, et al: Risk of incident or
recurrent malignancies among patients with rheumatoid
arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthritis Res Ther.
2010;12(1):R5
11. Mariette X, Tubach F, Bagheri H, et al: Lymphoma in
patients treated with anti-TNF: results of the 3-year
prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis
2010; 69:400-408.
6.
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
Biyolojik Kay›t Sistemlerinde Kardiyovasküler Olaylar ve Mortalite Verileri
Dr. Süleyman Özbek
Romatoid artrit (RA) tüm dünya nüfusunun
yaklafl›k olarak %1’inin etkilendi¤i, yaflam kalitesini önemli derecede k›s›tlayan ve yaflam
süresini de normal sa¤l›kl› insanlara göre ortalama 10 y›l k›saltan sistemik inflamatuvar bir
hastal›kt›r.1 Ülkemizde görülme s›kl›¤› yaklafl›k olarak %0,5’dir.2
Hastal›¤›n tan›mlay›c› klinik özellikleri eklemlere ait olmak ile birlikte olufl mekanizmas› ve arac› etkenlerden de aç›kça anlafl›laca¤›
gibi tam olarak bir sistemik inflamatuvar hastal›kt›r. Hastal›¤›n kendi klinik özelliklerinin
bir parças› olmas›na karfl›n ve genellikle a¤›r,
kötü gidiflli, iyi tedavi edilememifl hastalarda
görülen eklem d›fl› organ tutulumlar› “komplikasyon” olarak isimlendirilir. Hastalara yaklafl›mda inflamatuvar artrit klini¤i birincil önceli¤e sahiptir. Ancak, RA hastalar›n›n ölümlerinin %50’sinden fazlas›nda kardiyovasküler
olaylar sorumludur.3,4 Bir meta-analizde,
111.758 olgunun yer ald›¤› 24 çal›flma de¤erlendirilmifl, RA hastalar›nda kardiyovasküler
ölüm riski %59 bulunmufltur.5 RA hastalar›n›n
miyokard infarktüsü nedeniyle sa¤l›kl› kontrollere göre 3 kat daha fazla hastaneye yatt›¤›
bildirilmifltir.6 Bundan ayr› olarak RA hastalar›nda “erken ölüm” kavram›ndan da büyük ölçüde kardiyovasküler hastal›k sorumlu görülmektedir. RA hastalar›nda kardiyovasküler
morbidite tip II diabetes mellitus hastal›¤› ile
eflittir.7
Kardiyovasküler hastal›k riskinin nedenleri
aras›nda tüm dünyada kabul gören hipertansiyon, hiperlipidemi ve sigara içimi gibi ateroskleroz için geleneksel riskler ve kronik inflamasyon varl›¤› yer al›r. Kronik inflamasyon
tan›m› içerisinde yerini bulan dolaflan immün
kompleksler, sitokinler, C reaktif protein, platelet aktivasyonu ve fibrinojen yüksekli¤i ile
iliflkili hiperkoagülabilite ve eritrosit sedimentasyon yüksekli¤i ile kendini gösteren akut faz
yan›t›, endotelde yap›sal ve fonksiyonel de¤iflikliklerle bafllayan “h›zlanm›fl ateroskle© 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
roz”dan sorumludur.8,9,10,11 ‹nsülin direncinin
bozulmas› ve pankreatik beta hücrelerinin yetersizli¤i iskemik kalp hastal›¤›n›n s›k görüldü¤ü diyabet hastalar›ndaki h›zlanm›fl aterosklerozun nedeni olarak suçlan›r. ‹nflamasyon da insülin direncini ve pankreatik beta
hücrelerinin fonksiyonunu bozar.12,13 RA hastalar›nda metabolik sendrom s›kl›¤› artabilir.
Erken RA’l› 88, uzun süreli 66 RA hastas› ile
85 kontrol hastas›n›n yer ald›¤› Chung ve
ark.’n›n yapt›¤› çal›flmalarda metabolik sendrom erken RA hastalar›nda %31, uzun süreli
RA hastalar›nda %42 s›kl›¤›nda bulunurken
kontrol grubunda %11’dir.14,15 Metabolik sendrom görülen hastalar›n bilgisayarl› tomografilerinde koroner kalsifikasyon skoru da yüksek bulunmufltur.
Hipertansiyon, sigara kullan›m›, yafl, diyabet ve hiperkolesterolemi tüm dünyada ateroskleroz için risk faktörü olarak kabul edilir.
Bu risk faktörlerinin hepsi RA hastalar›nda da
artm›fl kardiyovasküler morbidite ve ölümden
sorumlu olacakt›r.
Egzersiz, kardiyovasküler hastal›k ve ona
ba¤l› ölüm riski için koruyucu etkiye sahiptir.
RA hastalar› hastal›klar›n›n tan›mlay›c› özelliklerinden dolay› etkilenen ve k›s›tlanan eklemlerine ba¤l› hareketsiz yaflam nedeniyle
egzersizin kardiyovasküler hastal›k için yarataca¤› olumlu etkiden yararlanamazlar.
Hastal›¤›n temel bulgusu olmakla beraber
bir risk faktörü olarak sayabilece¤imiz CRP
düzeyi kalp hastal›¤› olan RA hastalar›nda RA
olmayan kalp hastalar›na göre belirgin derecede yüksektir.16
RA hastalar›nda aterosklerotik karotis plaklar› büyüktür, bu yayg›n bir aterosklerozu düflündürür. Ultrasonografik olarak karotis plaklar›n varl›¤›, hastal›k süresi ile uyumlu bulunmufltur.17
Kortikosteroidler RA hastalar›nda yayg›n
olarak kullan›lmaktad›r. Lipid metabolizmas›,
glukoz tolerans›, insülin yap›m› ve direnci,
21
BioExPERT
kan bas›nc› ve obeziteye olan etkileri nedeniyle kortikosteroid kullanan hastalarda kardiyovasküler hastal›k riskini artar.18,19,20 Di¤er
yandan, kortikosteroidler inflamasyonu bask›layarak tam tersine ateroskleroz riskini azaltabilirler.21,22 Kortikosteroidlerin kardiyovasküler risk etkisi tek bir faktörle düflünülmemelidir. Uzun süre düflük doz kortikosteroid ile tedavi alanlarda kardiyovasküleri risk artar.
Kortikosteroid kullanan 603 RA hastas›nda
kardiyovasküler risk artm›fl olarak bulunmufltur.23,24
Metotreksat (MTX), tüm dünyada tek ya da
di¤er ilaçlar ile beraber kombinasyon halinde
RA tan›s› konulmufl bütün hastalar›n tedavisinde kullan›lmaktad›r. Adeta “RA MTX eksiklik hastal›¤›d›r” denilecek kadar s›k! RA
hastalar›nda MTX tedavisinin kardiyovasküler hastal›k riski yak›n zamanda bir derlemede
genifl bir flekilde tart›fl›lm›flt›r.25 Derlemede incelenen çal›flmalardan ç›kar›lan sonuç cümlelerini flöyle özetleyebiliriz: MTX, RA hastalar›nda kardiyovasküler ölüm riskini azaltmaktad›r. MTX, kullan›lan dozdan ba¤›ms›z olarak RA hastalar›nda kardiyovasküler morbiditeyi azaltmaktad›r; erken dönemde bafllanan
kiflilerde hastal›¤›n eklem bulgular› üzerine
yararl› etkisi kardiyovasküler sistem üzerine
olan etkileri ile uyumludur. MTX kullanan
hastalarda konjestif kalp yetersizli¤i ve miyokard infarktüsü riski azalabilir. MTX kullanan
hastalarda lipid profili ve kan bas›nc›, insülin
direnci etkilenmemektedir. Burada yararl› etkilerin nedeni MTX tedavisinin inflamasyonu
bask›lamas›na atfedilebilir. Geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri üzerine gösterilebilmifl etkisi olmamas›na karfl›n, MTX tedavisi
alan hastalarda elde edilen RA klini¤inde düzelme sonucunda hastalar›n egzersiz tolerans›n›n artmas› do¤al olarak onun kardiyovasküler
risk azalt›c› etkisine katk›da bulunabilir. Hiperhomosisteinemi genel toplumda ölüm, inme ve kalp yetersizli¤i ile beraber kardiyovasküler hastal›k art›fl› ile iliflkilidir. MTX, homosistein-metionin yolunu inhibe eder, buna ba¤l› olarak düflük doz MTX kullanan hastalarda
homosistein düzeyinde art›fl görülür. Bu durum beraber kullan›lan folik asit ya da folinik
asit ile azalt›labilir.
22
Cilt 1, Say› 2
Klinik olarak RA hastalar› ile RA olmayan
kardiyovasküler sistem hastalar›n›n yak›nmalar› benzerdir. Ancak, RA hastalar›nda kardiyovasküler olay öncesi “haberci” olarak tarif
edebilece¤imiz öncü belirtiler, örne¤in eforla
gelen gö¤üs a¤r›s› bu hastalar›n düflük egzersiz kapasitesi nedeniyle ya da s›k kullan›lan
a¤r› kesici ilaçlar yüzünden daha “sessiz” olabilir. Bu arada, gö¤üs a¤r›s› yapabilecek birçok nedenle beraber RA hastalar›nda geliflebilecek interstisiyel akci¤er hastal›¤›na ba¤l›
pulmoner hipertansiyon ve aortit de ak›lda bulunmal›d›r.
RA hastalar›nda kardiyovasküler risk yönetimi için EULAR öneriler gelifltirdi.26 Dokuz
Avrupa ülkesinden 18 üyenin yer ald›¤› bir
komite 1966–2008 y›llar› aras›nda tüm literatürü gözden geçirerek RA, ankilozan spondilit
(AS) ve psöriatik artrit (PsA) hastalar›nda
kardiyovasküler risk için afla¤›daki 10 adet görüfl/öneri gelifltirdi:
1. RA, kardiyovasküler hastal›k için artm›fl bir yüksek risk ile birliktedir. Bu AS ve
PsA içinde geçerli olmakla birlikte henüz
bilgi eksikli¤i vard›r. (Kronik inflamasyon
belirteçleri RA’da kardiyovasküler morbidite
ve mortalite için güçlü bir yol göstericidir.)
2. Hastal›k aktivitesinin baflar›l› kontrolü düflük kardiyovasküler risk ile birliktedir. (‹nflamasyon ile ateroskleroz aras›ndaki
iliflki kardiyovasküler hastal›k için birbirinin
yerine kullan›lacak kadar iç içe geçmifltir. Pek
çok çal›flma erken ve etkili anti-romatizmal
ilaçlarla (anti-TNF α ilaçlar ve MTX gibi) tedavinin kardiyovasküler riskin düflmesini sa¤lad›¤›n› göstermektedir. Etkin tedavi ile “hareketli” yaflam k›s›tl›l›klar›n ortadan kalkmas›
hipertansiyon-obezite ve diyabet gibi önemli
kardiyovasküler risklerin ortadan kalkmas›
için de yararl› olacakt›r. MTX folik asit düzeyini düflürmek yoluyla hiperhomosisteinemiyi
indükler. Endotel için toksik etkiye sahiptir,
prokoagüland›r ve kardiyovasküler risk faktörüdür. Bu yüzden MTX’e ba¤l› hiperhomosisteinemiyi önlemek için folik asit deste¤i önerilir, bunun kardiyovasküler riske etkisi aç›kça
bilinmemektedir).
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
RA için anti-TNF α tedavi alan hastalarda
kardiyovasküler risk durumunu araflt›ran pek
çok çal›flmada tedavi ile inflamasyonun ve
hastal›k aktivitesi bask›land›¤›nda bununla
uyumlu olarak kardiyovasküler risk de azalmaktad›r.27,28 Yeni kardiyovasküler olay geliflme s›kl›¤› anti-TNF α kullanan hastalarda daha düflüktür.29 Bu etki, anti-TNF α ilaçlar ile
tedaviden yarar gören hastalar ile s›n›rl›d›r. Bu
çal›flmalardan bir baflkas›nda anti-TNF α ilaçlar›n kortikosteroid ve non-steroid antiinflamatuar ilaç (NSA‹‹) kullan›m›n› azaltarak kardiyovasküler sisteme fayda sa¤layaca¤› sonucu ç›kar›lmaktad›r.30
3. Kardiyovasküleri risk araflt›ran uluslararas› k›lavuzlar bütün RA hastalar› için
kullan›lmal›, bunun yan› s›ra AS ve PsA
hastalar› içinde düflünülmelidir. Risk ölçümleri DMARD tedavileri aras›nda de¤iflim s›ras›nda da tekrarlanmal›d›r. (Ölçümler yüksek risk bulunduran hastalarda her y›l
tekrarlanmal›d›r. Klinik olarak inaktif ve düflük risk tafl›yan hastalarda 2–3 y›lda bir tekrarlanabilir. RA vizitlerinde kan bas›nc› ölçümü ve tokluk lipidleri izlenmelidir).
4. Risk skor modelleri RA hastalar› için
1,5 ile çarp›larak uyarlanmal›d›r. Bu çarp›m flu 3 durumdan 2’si varsa yap›lmal›d›r:
1–10 y›ldan daha uzun hastal›k süresi, 2–RF
veya Anti-CCP pozitifli¤i, 3–Eklem d›fl› organ
tutulumu varl›¤›.
5. Total kolesterol/HDL kolesterol oran›
kullan›lmal›d›r. (Dislipidemi, yani özellikle
düflük HDL kolesterol düzeyi ve yüksek miktarda total kolesterol düzeyi ile LDL-kolesterol ve trigliserit genel popülasyonda kardiyovasküler risk art›fl› ile bir aradad›r. Özellikle
T-Kol/HDL-kolesterol oran› kardiyovasküler
hastal›k geliflmesi için oldukça önemli bir ön
belirteçtir. ‹nflamatuvar artrit hastalar›nda
özellikle artm›fl hastal›k aktivitesi olan hastalarda düflük HD-kolesterol düzeyi yüksek TKol/HDL-Kol oran›yla birliktedir. Buna karfl›n, DMARD ilaçlar (kortikosteroidleri de ekleyebiliriz) erken RA hastalar›nda lipid profiline olumlu etki yaparlar. Anti-TNF ilaçlar te© 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar› sakl›d›r.
davinin ilk birkaç ay›nda hafif bir T-Kol ve
HDL-Kol art›fl›na neden olabilirler ayn› zamanda T-Kol/HDL-Kol oran›n› da düzeltirler.
Bu iki durum birbirinden ayr› de¤erlendirilmelidir, bu farkl›l›k hastal›k aktivitesinde, beraber kullan›lan ilaçlar ile diyet ve fizik aktivite farkl›l›klar›ndan kaynaklanabilir).
6. Ulusal k›lavuzlar (kardiyovasküler
risk de¤erlendirmesinde) göz önünde bulundurulmal›. (E¤er ülkenin ulusal k›lavuzu
yoksa SCORE kullanmalar› önerilebilir).
7. Statinler, ACE-inhibitörleri ve/veya
AT-II blokerler güçlü anti-inflamatuvar etkilerinden dolay› tercih edilmelidir. (Atorvastatinin RA hastalar›nda hastal›k aktivitesinde orta derecede bir azalmaya ek olarak
önemli oranda T-Kol ve LDL-Kol azaltan etkisi gösterilmifltir. LDL-Kol düzeylerinde
düflme kardiyovasküler risk de¤erlendirilmesinde en basit ön belirteçtir ve kardiyovasküler riskte bir azalmaya iflaret eder. Statinlere
benzer flekilde ACE inhibitörleri ve AT-II blokerler de RA’da endotel fonksiyonu ve inflamatuvar belirteçlerde olumlu etkiye sahiptir.
Bu yüzden antihipertansif tedavi gerekti¤inde
bu ilaçlar önerilebilir. Ama yine de bu konuda
daha fazla bilgiye gerek vard›r).
8. Cox-2 inhibitörlerin (COXIB) ve di¤er
NSA‹‹’lerin kardiyovasküler risk üzerine
etkileri aç›kça bilinmemekte ve yeni çal›flmalara gerek duyulmaktad›r. (NSA‹‹ ile
COXIB’lerin kardiyovasküler risk art›r›c› etkileri uzun zamand›r bilinmektedir. Yararl› oldu¤u zannedilen birçok indirekt etkiye ra¤men kardiyovasküler hastal›¤› olan ya da kardiyovasküler risk tafl›yan hastalarda bu ilaçlar
kullan›l›rken dikkat edilmelidir).
9. Kortikosteroidler: mümkün olan en
düflük doz. (Kortikosteroidler lipid profilini
bozmak, glukoz tolerans›n› bozmak, insülin
yap›m› ve rezistans›n› etkilemek ve obeziteye
yol açmak yoluyla kardiyovasküler riski art›r›r. Öte yandan kortikosteroidler anti-inflamatuvar etkiyle kardiyovasküler hastal›k ve ateroskleroz riskini de azaltabilirler. Bu karfl›t et23
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
kilerin sonunda geleneksel kardiyovasküler
riski olan hastalarda daha önemli olarak net etki: kortikosteroidler kardiyovasküler risk tafl›rlar. Mutlak kullan›lacaksa en düflük doz tercih edilmelidir. Düflük doz kortikosteroidlerin
kardiyovasküler risk art›fl›nda önemli etkilerinin olabilece¤i henüz aç›k de¤ildir. “Köprü tedavi” yaklafl›m› uzun süreli kullan›m›n getirece¤i yan etkiler aç›s›ndan ak›lda bulundurulmal›d›r. “Mümkün olan en k›sa sürede mümkün olan en düflük doz” seçene¤i kortikosteroidler için en do¤ru cümle olabilir.
10. Sigara: b›rak›lmal›. (Her romatolog sigara kullan›m›n› b›rakmas›n› hastalar›na
“kuvvetle” önermelidir).
Örnek Olgu
Altm›fl üç yafl›nda romatoid artrit hastas›
kad›n, total kolesterol 7,5 mmol/L, HDL-kolesterol 1,5 mmol/L. Sigara kullanmakta. Bu
hastan›n 10 y›l içerisinde ölümle sonlanabilecek kardiyovasküler risk %7’dir. E¤er hastan›n IgM-RF’si pozitif ise ve hastal›k süresi 10
y›ldan fazla ise 1,5 ile çarp›laca¤›ndan risk
%10,5 olacakt›r.26
Kay›t sistemlerinde biyolojik tedavi
alan RA hastalar›nda kardiyovasküler
olaylar
Artm›fl inflamasyonun aterosklerozu h›zland›rd›¤› bilindi¤i için, RA hastalar›nda antiTNF tedavi ile inflamasyonun bask›lanmas›
ile RA hastalar›nda görülen ve genel nüfusa
göre artm›fl oldu¤u bilinen kardiyovasküler
olaylar›n biyolojik tedavi ile azal›p azalmayaca¤› baz› kay›t sistemlerinde araflt›r›lm›flt›r.
‹sveç’deki lokal bir kay›t sistemindeki
(SSATG) anti-TNF alan RA hastalar›, biyolojik almayan RA kohortu ile karfl›laflt›r›lm›flt›r.29 Bu çal›flmada de¤erlendirilen toplam olgu say›s› 983 olup, 531 tanesi ETA ve INF
alan hastalard›r. ‹lk defa ortaya ç›kan kardiyovasküler olaylar için yafl ve cinsiyete göre düzeltilmifl
insidans
anti-TNF-grubunda
14,0/1000 hasta y›l› (%95 GA: 5,7–22,4), biyolojik tedavi almayanlarda ise 35,4/1000
hasta y›l› (%95 GA: 16,5–54,4) olarak bulunmufltur. ‹flgörmezlik, yafl ve cinsiyet için düzeltme yap›ld›ktan sonra anti-TNF alanlar ve
almayanlar karfl›laflt›r›ld›¤›nda KVO olay için
insidans oran› 0,46 (%95 GA: 0,25–0,85,
p=0,013) olarak hesaplanm›flt›r (Tablo 1).
Tablo 1. Güney ‹sveç Kay›t Sisteminde (SSATG) anti-TNF tedavi alan ve almayan RA hastalar›nda kardiyovasküler
olaylar için yafl ve cinsiyete özgü düzeltilmifl insidans oranlar›.
Anti-TNF Tedavi
Evet
Olaylar
Hay›r
Kifli-y›l›
Olaylar
Kifli-y›l›
Erkek, yafl grubu
20–39
0
13,1
1
19,4
40–49
0
14,7
0
54,2
50–59
2
58,1
4
126,7
60–69
1
43,5
9
176,9
70–79
0
11,4
12
137,3
Kad›n, yafl grubu
20–39
0
89,9
1
136,4
40–49
1
102,1
1
235,6
50–59
3
165
14
402,8
60–69
3
97,5
19
406,5
70–79
3
60,5
24
370,9
Toplam
13
655,6
85
2066,7
Yafl ve cinsiyete özgü düzeltilmifl
insidans oranlar›/riskteki
1000 kifli-y›l› (%95 GA)
14,0 (5,7–22,4)
24
35,4 (16,5–54,4)
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
BSRBR (British Society for Rheumatology Biologics Register) kay›t sisteminde
anti-TNF tedavi alan RA hastalar›nda inflamasyonun kontrolü ile miyokard infarktüsü
(M‹) insidans›nda bir azalma olup olmad›¤›
araflt›r›lm›flt›r.28 Bu kay›t sisteminin analizinde anti-TNF tedavi alan RA kohortunda
13.233 kifli-y›l›nda 63 MI, DMARD kohortunda ise 2893 kifli-y›l›nda 17 MI gözlenmifltir. MI insidans› 1000 hasta-y›l› için antiTNF alanlarda 5,8, DMARD alanlarda 5,9
olarak hesaplanm›flt›r. Bafllang›çtaki risk
faktörlerine göre düzeltme yap›ld›ktan sonra
da gruplar aras›nda anlaml› bir fark saptanmam›flt›r. Ancak, anti-TNF tedaviye ilk 6 ay
içinde yan›t verenlerde görülen M‹ olaylar›
(3,5 olay/1000 hasta y›l›) tedaviye yan›t vermeyenlere göre daha az bulunmufltur (9,4
olay/1000 hasta y›l›). Yan›t verenler, yan›t
vermeyenler ile k›yasland›¤›nda düzeltilmifl
insidans oran› 0,36’d›r (%95 GA:
0,19–0,69).
Alman biyolojik ilaç kay›t sistemi olan
RABBIT’e dahil olmufl hastalarda yeni ortaya ç›kan veya önceden var olup kötüleflen
kalp yetersizli¤i olaylar› için hastal›kla ve tedavi ile ilgili risk faktörleri araflt›r›lm›flt›r.30
Kay›t sistemine girmeden önce kardiyovasküler hastal›¤› olan ile olmayan hastalarda 3
y›ll›k kalp yetersizli¤i insidans oranlar› s›ras›yla %2,2 ve %0,4 olarak bulunmufltur. Klasik kardiyovasküler risk faktörleri için düzeltme yap›ld›ktan sonra, DAS28’i daha yüksek olan hastalarda kalp yetersizli¤i geliflme
riski daha yüksek olarak hesaplanm›flt›r (HR:
1,47 [%95 GA: 1,07–2,02], p=0,019). Sadece
bafllang›ç özelliklerine göre düzeltme yap›ld›¤›nda, anti-TNF alanlarda kardiyovasküler
riskte istatistiksel olarak anlaml› olmayan bir
e¤ilim saptanm›flt›r [RO: 0,70 (%95 GA:
0,27–1,84)].
Özetle, kay›t sistemlerinden elde edilen
bulgular anti-TNF ajanlar›n RA hastalar›nda
artm›fl bir KVO riskine yol açt›¤›n› düflündürmemektedir. Buna karfl›l›k 2 gözlemsel
çal›flman›n (SSATG ve BSRBR) sonuçlar›
biyolojik tedaviye yan›t verenlerde azalm›fl
bir kardiyovasküler risk oldu¤unu iflaret etmektedir.
Kay›t sistemlerinde biyolojik tedavi
alan RA hastalar›nda mortalite
Kay›t sistemlerinde anti-TNF tedavisinin
genel mortaliteye etkisi de araflt›r›lm›flt›r. Güney ‹sveç kay›t sisteminde (SSATG) 1999 veya sonras›nda anti-TNF ile tedaviye bafllanm›fl
RA hastalar› ve 1997’de kurulmufl toplum tabanl› RA hastalar› kohortu analize dahil edilmifltir.29 Kombine kohortta yer alan toplam
1430 hastan›n 921’i çal›flma süresince AntiTNF ile tedavi edilmifltir. Ölüm nedeni için
ulusal kay›t sistemi ile ba¤lant›l› olan toplam
kohortta 7077 kifli-y›l› içerisinde 188 ölüm
saptanm›flt›r. Yafl, cinsiyet, engellilik ve bafllang›çtaki komorbiditeye göre düzeltilmifl RO,
anti-TNF ile tedavi edilenlere karfl›l›k edilmeyenlerde 0,65 (%95 GA: 0,46–0,93) olarak
bulunmufltur. Mortalite için bulunan RO biyolojik tedavi alan kad›nlarda erkeklere göre anlaml› olarak daha düflük olarak saptanm›fl
(RO: 0,52, %95 GA: 0,33–0,82), erkeklerde
ise anlaml› bir fark bulunmam›flt›r (HR: 0,95,
%95 GA: 0,52–1,71).
‹spanyol kay›t sistemi BIOBADASER’deki
anti-TNF ile tedavi edilen 4459 hasta, harici
bir RA kohortu (n=789) olan EMECAR ile
KV olaylar, malignite ve enfeksiyonlar›n insidanslar› yan› s›ra genel popülasyona göre
standardize mortalite oranlar› bak›m›ndan da
karfl›laflt›r›lm›fllard›r.27 Kohortlar› tedavi edilme olas›l›¤› aç›s›ndan efllefltirmek için e¤ilim
skorlar› kullan›lm›flt›r. EMECAR’a göre BIOBADASER mortalite oranlar› tüm ölüm nedenleri için 0,32 (0,20–0,53), KV olaylar için
0,58 (0,24–1,41), enfeksiyon için 0,52
(0,21–1,29) ve maligniteye ba¤l› ölümler için
0,36 (0,10–1,30) olarak hesaplanm›flt›r. AntiTNF ile tedavi edilen hastalardaki mortalite
oran›, ayn› yafl ve cinsiyet için genel popülasyon ile benzer, fakat anti-TNF ile tedavi edilmeyen RA hastalar›na göre anlaml› olarak daha düflük bulunmufltur.
Özetle SSATG kay›t sisteminde kad›nlarda,
BIOBADASER kay›t sisteminde her iki cinsiyette de anti-TNF ile tedavi edilen RA hastalar›nda kontrol grubuna k›yasla tüm nedenlere
ba¤l› mortalite oran› azalm›fl olarak bulunmufltur. Ancak, biyolojik tedavi alan ve almayan RA gruplar›ndaki hastal›k aktivitesi ve
25
BioExPERT
fliddetindeki farkl›l›klar› düzeltmek için çeflitli
yöntemlerin kullan›ld›¤›n› ve bu yöntemlerin
sonuçlar› etkileyebilece¤ini unutmamak gerekir. Örne¤in, BSRBR’deki hastalarda biyolojik tedavi alan ve almayan hastalar›n mortalite
aç›s›ndan karfl›laflt›rmas›nda kovaryantlar›n
dengelenmesi için farkl› düzeltme yaklafl›mlar› kullan›ld›¤› zaman anti-TNF kullan›m›n›n
mortalite için hesaplanan GR: 0,4 (%95 GA:
0,16, 0,91) ila 1,3 (%95 GA: 0,8–2,25) aras›nda bulunmufltur.31
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
26
Gabriel SE, Crowson CS, Kremers HM, et al. Survival
in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of
trends over 40 years. Arthritis Rheum 2003;48:54-8.
Nurullah Akkoç çal›flmas›
Snow MH, Mikuls TR. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease: the role of systemic inflammation and
evolving strategies of prevention. Curr Opin Rheumatol.
2005;17:234-241.
Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37:481-494.
Avina-Zubieta, JA, Choi, HK, Sadatsafavi, M, et al.
Risk of cardiovascular mortality in patients with
rheumatoid arthritis: A meta-analysis of observational
studies. Arthritis Rheum 2008; 59:1690.
Maradit-Kremers, H, Crowson, CS, Nicola, PJ, et al.
Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based
cohort study. Arthritis Rheum 2005; 52:402.
van Halm, V. P., Peters, M. J., Voskuyl, et al.
Rheumatoid arthritis versus type 2 diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study.
Ann Rheum Dis 2009;68;1395-1400.
Van Doornum, S, McColl, G, Wicks, IP. Accelerated
atherosclerosis: An extraarticular feature of rheumatoid
arthritis?. Arthritis Rheum 2002; 46:862.
Wong M, Toh L, Wilson A, et al. Reduced arterial elasticity in rheumatoid arthritis and the relationship to vascular disease risk factors and inflammation. Arthritis
Rheum. 2003;48:81-89.
Nagata-Sakurai M, Inaba M, Goto H, et al. Inflammation
and bone resorption as independent factors of accelerated
arterial wall thickening in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48:3061-67.
Hannawi S, Haluska B, Marwick TH, et al.
Atherosclerotic disease is increased in recentonset
rheumatoid arthritis: a critical role for inflammation.
Arthritis Res Ther. 2007;9:R116.
Dessein, PH, Joffe, BI. Insulin resistance and impaired
beta cell function in rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2006; 54:2765.
Chung, CP, Oeser, A, Solus, JF, et al. Inflammationassociated insulin resistance: differential effects in
rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus
define potential mechanisms. Arthritis Rheum 2008;
58:2105.
Cilt 1, Say› 2
14. Chung, CP, Oeser, A, Raggi, P, et al. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthritis Rheum 2005; 52:3045.
15. Chung, CP, Oeser, A, Solus, JF, et al. Prevalence of the
metabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis
and is associated with coronary atherosclerosis.
Atherosclerosis 2008; 196:756.
16. Solomon, DH, Curhan, GC, Rimm, EB, et al.
Cardiovascular risk factors in women with and without
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50:3444.
17. Roman, MJ, Moeller, E, Davis, A, et al. Preclinical
carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid
arthritis. Ann Intern Med 2006; 144:249.
18. Da Silva JAP, Jacobs JWG, Kirwan JR, et al. Safety of
low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann
Rheum Dis. 2006;65:285-93.
19. Dessein PH, Joffe BI, Stanwix AE, et al.
Glucocorticoids and insulin sensitivity in rheumatoid
arthritis. J Rheumatol. 2004;31:867-74.
20. Panoulas VF, Douglas KMJ, Stavropoulos-Kalinoglou
A, et al. Long-term exposure to medium-dose glucocorticoid therapy associates with hypertension in patients
with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford).
2008;47:72-75.
21. Hallgren R, Berne C. Glucose intolerance in patients
with chronic inflammatory diseases is normalized by
glucocorticoids. Acta Med Scand. 1983;213:351-55.
22. Boers M, Nurmohamed MT, Doelman CJA, et al.
Influence of glucocorticoids and disease activity on total
and high density lipoprotein cholesterol in patients with
rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62:842-45.
23. Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2004;141:764-70.
24. Davis, JM III, Kremers, HM, Crowson, CS, et al.
Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: A population-based cohort study. Arthritis
Rheum 2007; 56:820.
25. Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, Kiely P, Quinn M,
Choy E, Ostor AJ, Edwards CJ. The Effect of
Methotrexate on Cardiovascular Disease in Patients with
Rheumatoid Arthritis: A Systematic Literature Review.
Rheumatology (Oxford). 2010 Feb;49(2):295-307. Epub
2009 Nov 27.
26. M JL Peters, D PM Symmons, D McCarey, B AC
Dijkmans, P Nicola, T K Kvien, I B McInnes, H
Haentzschel, M A Gonzalez-Gay, S Provan, A G Semb,
P Sidiropoulos, G Kitas, Y M Smulders, M J Soubrier,
Z Szekanecz, N G Sattar and M T
Nurmohamed.EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients
with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis published online 22 Sep
2009.
27. Loreto Carmona, Miguel Ángel Descalzo, Eva PerezPampin, Dolores Ruiz-Montesinos, et al. All-cause and
cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not
greater than expected when treated with tumour necrosis
factor antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66:880–885.
28. Dixon W. G., Watson K. D., Lunt M., et al. Reduction in
BioExPERT
Cilt 1, Say› 2
29.
30.
31.
32.
the Incidence of Myocardial Infarction in Patients With
Rheumatoid Arthritis Who Respond to Anti–Tumor
Necrosis Factor · Therapy. Arthritis Rheum Vol. 56, No.
9, September 2007, pp 2905–2912.
Jacobsson, LT, Turesson, C, Gulfe, A, et al. Treatment
with Tumor Necrosis Factor Blockers Is Associated with
a Lower Incidence of First Cardiovascular Events in
Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol
2005;32:1213–8.
Listing J, Strangfeld A,Kekow J, et al. Does Tumor
Necrosis Factor α Inhibition Promote or Prevent Heart
Failure in Patients With Rheumatoid Arthritis? Arthritis
Rheum Vol. 58, No. 3, March 2008, pp 667–677.
Jacobsson, L. T., C. Turesson, et al. (2005). “Treatment
with tumor necrosis factor blockers is associated with a
lower incidence of first cardiovascular events in patients
with rheumatoid arthritis.” J Rheumatol 32(7): 1213-8.
Dixon, W. G., K. D. Watson, et al. (2007). “Reduction
in the incidence of myocardial infarction in patients with
33.
34.
35.
36.
rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis
factor alpha therapy: results from the British Society for
Rheumatology Biologics Register.” Arthritis Rheum
56(9): 2905-12.
Listing, J., A. Strangfeld, et al. (2008). “Does tumor
necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart
failure in patients with rheumatoid arthritis?” Arthritis
Rheum 58(3): 667-77.
Jacobsson, L. T., C. Turesson, et al. (2007). “Treatment
with TNF blockers and mortality risk in patients with
rheumatoid arthritis.” Ann Rheum Dis 66(5): 670-5.
Carmona, L., M. A. Descalzo, et al. (2007). “All-cause and
cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not
greater than expected when treated with tumour necrosis
factor antagonists.” Ann Rheum Dis 66(7): 880-5.
Lunt, M., D. Solomon, et al. (2009). “Different methods
of balancing covariates leading to different effect estimates in the presence of effect modification.” Am J
Epidemiol 169(7): 909-17.
27
%XGHUJLGHUHNODPODUÕQ\HUDOPDVÕUHNODPÕ\DSÕODQUQYHKL]PHWOHULQ\D\ÕQFÕWDUDIÕQGDQKHUKDQJLELUúHNLOGHRQD\ODQGÕ÷ÕYH\DNDEXOHGLOGL÷LDQODPÕQDJHOPH]
Prof. Dr. Nurullah Akkoç
EN-S28-09/10.2009
´
´
Anti-TNF ajanların romatoid artrit ve ankilozan spondilit
gibi ba lıca inflamatuar romatizmal hastalıkların tedavisinde klinik uygulamaya girmesiyle birlikte romatolojide
bir devrim gerçekle mi ve biyolojik ajanlar dönemi
ba lamı tır. 1998 yılında Amerika’da ruhsat alarak pazara
verilen ilk anti-TNF olan etanerceptin (Enbrel) klinik
uygulamaya girmesinden sonraki 10 yıllık sürede yayınlanmı olan ve aralarında ilacın ruhsat almasına temel
te kil eden ba lıca çalı maların da oldu u yakla ık 50
makale BioExpert dergisinin ilk sayısında gözden geçirilmi ti. BioExpert’in bu sayısında ise biyolojik ilaçların
kullanılması ile elde edilen klinik etkinli in ve ortaya
çıkan yan etkilerin takibi için dünyanın çe itli ülkelerinde
olu turulmu olan biyolojik kayıt sistemlerinden üretilen
önemli çalı malar gözden geçirilmi tir.

B i o ExPERT

Transkript

Benzer belgeler

AÇ - ekolojikmim.com

000 ODTUbulten kasim

T-KIT 3 DOC*

Odyofil`in Uzun ‹nce Bir Yolu

Workcube Eğitim ve Hizmetler