HDV Enfeksiyonunun Doğal Seyri

HDV ENFEKSİYONUN DOĞAL SEYRİ
Doç. Dr. Mustafa Kemal Çelen
Hepatit Delta Virüsü (HDV) detektif bir
RNA virüsüdür. Viral taksonomide yeri satellit virüsler içerisinde kabul edilmektedir.
Bu gruptaki virüslerin özeliği, ancak "helper
virüs" olarak adlandırılan bir diğer virüsle
enfekte olan konakta hastalık oluşturmasıdır. Dünyada HBV taşıyıcılarının %5’i (10-15
milyon) HDV ile enfekte olarak kabul edilmektedir (1). Hepatit Delta Virüsü (HDV) ilk
kez 1977 yılında Rizzetto tarafından yapılan
bir çalışmada HBsAg (+) hastaların serumunda saptanan bir antijen olarak duyurulmuş, daha sonraki dönemde ise Hepatit B virüsü (HBV) varlığında patojen olabilen yeni
bir virüs olduğuna karar verilmiştir (2). Hepatit virüsleri ile ilgili son dönemde kat edilen onca yola karşın son 25 yılda HDV enfeksiyonuyla ilgili çalışmalar diğer hepatit virüslerinin gölgesinde kalmıştır.
HDV virüsü taşıyan hastaların klinik seyrinde ve histopatolojik bulgularında bir kötüleşme olduğu daha ilk dönemlerde fark edilmiştir. Hastalığın iki farklı bulaşma formunun olduğu tanımlanmıştır. Bunlar süperenfeksiyon ve koenfeksiyondur (3,4).
HDV enfeksiyonunun muhtemel seyir şekilleri; akut, kronik, fulminan ve siroz/hepatosellüler karsinom şeklinde sıralanabilmektedir. HDV seyrinin genellikle ciddi bir karaciğer tutulumu şeklinde olduğu kabul edilmektedir. Hastalığın klinik seyrini doğrudan
etkileyen önemli faktörlerin konağın ve virüsün genetik özelliği gibi değişkenlerin olduğu düşünülmektedir. Karaciğer hasarıyla
HBV- DNA ve ALT düzeyi arasında anlamlı
bir ilişki olmaması bu olgularda gelişen karaciğer hasarının doğrudan HDV ile ilişkili
olduğunu göstermektedir (5,6)
Akut Delta Enfeksiyonu
Akut HDV enfeksiyoun üç farklı şekilde
gözlenebilmektedir. Bunlardan ikisi toplumda koenfeksiyon veya süperenfeksiyon şeklinde görülmektedir. Üçüncü şekil ise sadece
HBV ile ilişkili karaciğer transplantasyonu
yapılan hastalarda belli bir süre sonra görülen sessiz HDV akut enfeksiyonundur (7).
Koenfeksiyon: Delta virüsünün hepatit B ile
birlikte alınması koenfeksiyon olarak adlandırılmakta olup bu hastalık formunda klinik
seyir büyük ölçüde tipik bir akut hepatit B
enfeksiyonuna benzemektedir. Koenfeksiyonda fulminan hepatit riskinin arttığına
ilişkin bazı bilgiler bulunmaktaysa da bu konu hala tartışmalıdır. Büyük bir ihtimalle virüsün genotipi ile de ilgili olarak bazı bölgelerde daha sık karşılaşılabilmektedir. Konenfeksiyonların kronik HDV enfeksiyonuna
dönüşme oranı %2-20’dir (7). Aslında Delta
koenfeksiyonu sık karşılaşılan bir durum olmayıp bu konuda yapılmış olan çalışmalar
da sınırlı sayıdadır.
HDV defektif bir virüs olduğu için koenfeksiyonun oluşabilmesi için iki virüsün aynı
anda alınması gerekmektedir. Bu nedenle iki
virüsün aynı anda bulunduğu bir kaynağa
ihtiyaç vardır. Bu kaynak her iki virüsün
canlılığını da korumuş olması gerekmektedir. Aynı kaynaktan alınan bu iki virüsün bulaşından sonrada HBV replikasyonu başlayana kadar HDV’nin kişinin immün yanıtından kaçarak varlığını sürdürüp daha sonra
patojen hale gelmesi gerekmektedir. Yani
teorik olarak mümkün olmasının yanında
aslında pratikte pekte olası gibi görülmeyen
bir enfeksiyon formu olduğu muhakkaktır
183
(8). Bazı koenfeksiyon formlarında bifazik
ALT yükselmeleri görülmektedir. Birinci
ALT dalgası HBV ile ilişkili olup 2-5 hafta
sonra görülen ikinci ALT yükselmesi genellikle HDV ile ilişkilidir.
HDV süperenfeksiyonu: HBsAg pozitif bir
kişinin sonradan HDV ile enfekte olması durumudur. Burada klinik seyir fulminan hepatite kadar gidebilen ağır bir akut hepatit atağı
şeklinde başlamakta ve daha önceden mevcut
olan hepatitin klinik, biyokimyasal ve histopatolojik bulgularında belirgin bir ağırlaşma
ile devam etmektedir. Bu olgularda klinik seyir akut başlar ve daha şiddetlidir. İnkübasyon süresi koenfeksiyona göre daha kısa olduğu kabul edilmektedir. Kronikleşme oranı
%70-95 olduğu ve özellikle genotip-III’ün daha hızlı kronikleştiği kabul edilmektedir.
İyi bilinen bu iki hastalık şeklinin dışında
sonraki yıllarda karaciğer nakli yapılan hastalarda görülen ve HBV enfeksiyonundan
bağımsız olarak ortaya çıkan yeni bir Delta
hepatiti formu daha tanımlanmıştır (7).
Doğal Seyir
Delta süperenfeksiyonunun kronik hepatit
B’nin doğal seyri üzerindeki etkisi; kronik hepatit B olguları içerisinde Delta süperenfeksiyonunun farklı sıklıkta bulunması ve bunun
hastalığın ağırlığı ile ilişkili olduğunun gösterilmesidir. Dünya çapında bu konu ile ilgili
oldukça fazla veri bulunmaktadır (8).
da HDV’nin HBV ve HCV’den daha baskın
bir faktör olduğu ve onları inhibe ettiği görülmüştür. Öte yandan HIV ile birlikteliğin
HDV enfeksiyonunu, HDV’ye immün cevabın çok zayıf olduğu durumlar dışında pek
etkilemediği gösterilmiştir (9).
Delta hepatitinin doğal seyrine ilişkin doğurdan veriler daha sınırlıdır. Bu noktada
Delta hepatiti patogenezinin hala tam olarak
anlaşılmamış olması klinik gözlemlerden elde edilen neticelerin değerlendirilmesini
güçleştirmektedir. Hastaların akut evreden
sonra düzenli ve uzun süreli prospektif takibinin yapılmıyor olması da doğal seyir ile ilgili doğrudan verilere ulaşmadaki bir diğer
sıkıntıdır.
Kronik Delta Enfeksiyonu
Kronik hepatit formunda anormal karaciğer
enzim değerleri, HBsAg (+) varlığı, Anti-Delta (+) ve serumda HDV-RNA pozitifliğinin en
az 6 ay süresince saptanmasıdır. HBV-DNA
genellikle baskılandığı için saptanmamaktadır. Kronik HDV enfeksiyonu genelde, delta
süperenfeksiyonu sonucu oluşmaktadır. Kronik HDV olguları tipik değildir ve klinik olarak diğer hepatitlerden ayrılmazlar. Kronik
HDV enfeksiyonunda Anti-HDV IgM ve IgG
serumda görülür ve HDAg de karaciğer dokusundan immünohistokimyasal boyalar veya insitu hibridizasyon ile gösterilir (9).
HDV’nin yaptığı enfeksiyonlar diğer hepatitlerle benzer olmakla birlikte daha ağır seyirlidir. Her iki formda da daha sık fulminan
seyir görülmektedir. Kuluçka süresi ortalama 21- 60 gündür. Yorgunluk, bulantı, iştahsızlık en sık görülen klinik yakınmalardır.
Klinik belirtilerden 3-7 gün sonra sarılık ve
karaciğer fonksiyon testlerinde yükselmeler
izlenmektedir. Akut enfeksiyon tablosu genelde 15-75 gün sürmektedir (7).
1989 yılında Taiwan’da yapılmış olan bir araştırmada akut evrede saptanan 30 delta süperenfeksiyonu olgusu 6-96 ay arasında değişen
sürelerle ileriye dönük olarak izlenmiştir. Anti-Delta (+) vakaların %69’unda sürekli ALT
yüksekliği, %46’sında Kronik aktif hepatit ve
yılda %9,4’ünde siroz gelişimi izlenmiştir. Buna karşın kontrol grubunda bu oranlar anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Bu çalışmada siroz gelişme oranı %9,4/yıl olarak bulunmuştur. Vakaların %25’i üç yıl, %50’si 6-7 yıl
içerisinde siroza dönüşmüştür (8).
HDV enfeksiyonunu etkileyen önemli bir
faktör üçlü enfeksiyonlardır. Birçok çalışma-
İtalya’da 2487 HBsAg (+) hastanın dahil edildiği bir çalışmada hastaların %5’inde Anti-
184
HDV(+) saptanmıştır. Anti-HDV (+) hastaların %38’inde anormal ALT seviyesi bulunurken kontrol grubunun %8’inde ALT yüksekliği saptanmıştır. Hastalar yapılan karaciğer
biyopsileri sonucunda karaciğer histolojisinin, Anti-HDV (+) hastaların %61’inde bozulduğu saptanmıştır (10). HBsAg (+) 203
vakanın dahil edildiği başka bir çalışmada
da 64 Anti-HDV (+) değerlendirilmiştir. Sonuç olarak Anti-HDV (+) vakalarda histoloji
kontrol grubuna göre anlamlı derece ilerlemiş olduğu saptanmıştır (11).
Değişik karaciğer hastalıklarında fibrosis
ilerleme hızını araştıran bir çalışamada HBV,
HCV, HDV, hemokromatozis, alkolik karaciğer hastalığı ve Primer biliyer siroz gibi hastalıklar birlikte değerlendirildiğinde 40 yaş
altı sirozların üç hastalıkta toplandığı görülmüştür: HIV koenfekte HCV, otoimmun hepatit ve HDV enfeksiyonu (12). Delta hepatiti ile enfekte hastaların yaşam beklentisi bir
noktadan sonra kronik hepatit B olgularından farksız görülmektedir. Otuz Anti-Delta
(+) olguyu kapsayan 5 yıllık sağkalım %71
bulunmuş olup, bu oran HBV’ye bağlı sirozlar için beklenen yaşam süresinden farklı değildir (8).
Konuyu mevcut bilgiler çerçevesinde, HDV
enfeksiyounun koenfeksiyon tarzında başladığı olguların doğal seyrinin büyük ölçüde
akut HBV enfeksiyoun ile özdeş olduğu, süperenfeksiyon tarzındaki HDV enfeksiyonunun ise karaciğer sirozuna gidişi en az 10 yıl
kadar daha erken sürede gerçekleştirdiği ifade edilmektedir (8).
olgularda gelişen fulminan olguların yaklaşık
% 30’undan HDV sorumludur. Özellikle hiperendemik bölgelerdeki salgınlarda %20’leri
aşan mortalite görülebilmektedir. Fulminan
hepatit ensefalopati ve koagülasyon bozukluğuyla seyreder. Başlangıçta uyku bozuklukları, konfüzyon, konsantrasyon azalması, kişilik bozuklukları gibi değişiklikler görülür. İleri olgularda anormal davranış biçimleri, uykuya meyil ve koma gelişir. İleri derecede sarılık, ALT ve AST değerlerinde azalma görülmesi karaciğer hasarının ciddiyetini gösterir.
Olguların yaklaşık %80’i ölümle sonuçlanmaktadır. Erken dönem karaciğer transplantasyonu yapılmalıdır (13,14).
HDV enfeksiyonu akut ve kronik karaciğer
hastalığının ciddi seyretmesine neden olup
karaciğer sirozu ve hepatosellüler karsinomun önemli nedenlerinden biridir. Başarılı
HBV aşılaması ile HDV enfeksiyonun gelecekte tamamen kontrol altına alınabilecektir.
Avrupa coğrafyasına bakıldığında, HDV enfeksiyonu sıklığı azalmasına karşın Doğu
Avrupa’da sıklığı artmaktadır. Aynı şekilde
Türkiye’de de durum buna benzemektedir.
Ülkemizin batısında HDV enfeksiyonu oranı
azalırken, Güney Doğu Anadolu ve Doğu
Anadolu Bölgesinde HDV enfeksiyonu oranı
hala önemli bir sağlık problemi olarak önemini sürdürmektedir (15).
KAYNAKLAR
1.
2.
Fulminan Hepatit
HDV enfeksiyonlarında tek başına HBV enfeksiyonlarına göre daha sık fulminan gidiş
görülebilmektedir. Özellikle süperenfeksiyon
olgularında fulminan seyre gidiş olabilmektedir. Genellikle HDV olgularında diğer hepatit
türlerinin on katı daha sık fulminan seyir geliştiği kabul edilmektedir. Toplam fulminan
hepatit olgularının %3-25’ini Delta hepatitinin yaptığı kabul edilmektedir. HBV pozitif
3.
4.
5.
185
Hsieh TH, Liu CJ, Chen DS, Chen PJ. Natural course and
treatment of hepatitis D virus infection. J Formos Med
Assoc 2006; 105: 869-881.
Rizzetto M, Canese MG, Arico S, Crivelli O, Trepo CG,
Bonino F et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to
hepatitis B virus in liver and serum of HBsAg carriers.
Gut 1977; 18: 997-1003.
Rizzetto M, Purcell RH, Gerin JL. Epidemiology of HBVassociated delta agent:geographical distirbution of antidelta and prevalence in polytranfused HBsAg carriers.
Lancet 1980; 1: 1215-1218.
Caredda F, Rossi E, d’Arminio Monforte A, Zampini L, re
T, Meroni B, Moroni M. Hepatitis B virus-associated coinfection and superinfection with delta agent: Indistinguishable disease with different outcome. J Infect Dis 1985;
151: 925-928.
Maggiore G, Hadchouel M, Sessa F, Vinci M, Craxi A,
Marzani MD et al. A retrospective study of the role of delta agent infection in childern with HBsAg positive chronic hepatitis. Hepatology 1985; 5: 7-9.
6.
Hadziyannis SJ. Hepatitis delta: an overview. In: Rizzetto M, Purcell RH, Gerin JL, editors. Viral Hepatitis and liver disease. Turin, Italy: Minerva Medica; 1977. p.283289.
7. Rosina F, Rizzetto M. Epidemiology and natural history.
In: Thomas HC, Lemon S, Zuckerman AJ. Viral hepatitis.
Massachusetts: Blackwell, 2005: 583- 592.
8. Sonsuz A. Delta hepatitinin doğal seyri ve prognozu.
Editör: Değertekin H, Yalçın K. Türkiye’de Hepatit Delta
Virüs Enfeksiyoun. 2005: 30-35.
9. Hoşoğlu S. HDV enfeksiyonunun kliniği ve tanısı. Ed:
Tabak F, Balık İ, Tekeli E. Viral Hepatit, 2007; 270-274.
10. Arico S, Aragona M, Rizzetto M et al. Clinical significance of antibody to the hepatitis delta virus in symptomless
HBsAg carriers. Lancet 1985; 2: 356-358.
11. Sagnelli E, Felaco FM, Filippini et al. Influence of HDV
infection on clinical, biochemical and histological presen-
12-
13.
14.
15.
186
tation of HBsAg positive chronic hepatitis. Liver 1989; 9:
229-234.
Poynard T, Mathurin P, Lai CL, Guyader D, Poupon R,
Tainturier MH, et al: A comparison of fibrosis progressionin chronic liver diseases. Journal of Hepatology 2003;
38: 257-265.
Yalçın K. Hepatit Delta Virus Enfeksiyonunda Klinik
Özellikler ve Tanı. Türkiye’de Hepatit Delta Virüs İnfeksiyonu Kitabı., (Ed.) Değertekin H, Yalçın K. T. Karaciğer
Araştırmaları Derneği, 2005; 52-66.
Alavian SM, Alavian SH. Hepatitis D virus Infection ;
Iran, Middle East and Central Asia. Hepatitis Monthly
2005; 137-143.
Celen MK, Ayaz C, Hosoglu S, Geyik MF, Ulug M. Antihepatitis delta virus seroprevelance and risk factors in
patients with hepatitis B in Southeast Turkey. Saudi Med
J 2006; 27: 617-620.