Hipogliseminin Kardiyovasküler ve Beyin

Yorumlar

Transkript

Hipogliseminin Kardiyovasküler ve Beyin
HİPOGLİSEMİNİN KARDİYOVASKÜLER ve BEYİN
FONKSİYONLARINA ETKİLERİ
Dr. Mesut Özkaya
Gaziantep Üniversitesi Endokrinoloji Bilim Dalı
49. Diyabet Kongresi
19 Nisan 2013-Antalya
Sunum Planı…
•
•
•
•
•
•
Hipoglisemiye genel bakış
Normal kardiyovasküler fonksiyonlar
Hipoglisemide KVS fonksiyonlar
Normal beyin fonksiyonları
Hipoglisemide beyin fonksiyonları
Özet
Hipoglisemi…
• Serum glukoz seviyesinin ˂ 70 mg/dl olması
• Biyokimyasal bir tanı ?
Hipoglisemi…
• Serum glukoz seviyesinin ˂ 70 mg/dl olması
• Biyokimyasal bir tanı ?
Biyokimyasal + Klinik
-Her yaş grubunda görülebilen,
bazen ciddi teşhis karmaşasına neden olan
uzun süreli, zahmetli ve pahalı incelemeleri
gerektiren Kronik bir tablo
-Bazen de yaşamı tehdit eden;
Acil bir tablo olarak karşımıza çıkan
önemli bir metabolik problem
• Minör Hipoglisemik atak:
– Hastanın kendi kendine hipoglisemi atağını
tedavi edebildiği durum
• Ciddi Hipoglisemik atak
– Hastanın hipoglisemi atağının tedavisi için
başkalarının desteğine ihtiyacı olduğu durum
• Minör Hipoglisemik atak:
– Hastanın kendi kendine hipoglisemi atağını
tedavi edebildiği durum
• Ciddi Hipoglisemik atak
– Hastanın hipoglisemi atağının tedavisi için
Sıklık:
başkalarının desteğine ihtiyacı olduğu durum
 İnsülinle tedavi edilenlerde ciddi hipoglisemi prevalansı %20-42
0.8 - 3 atak/hasta yılı
 Tip 1 diyabetik olguların %6-10’unun ölüm sebebi
Kardiyovasküler sistem…
Normal fizyoloji…Erken cevap
(KŞ < 80 mg/dl)
Hipotalamus, beyin sapı
Otonom sinir sistemi
ß hücresi
İNSÜLİN
Normal fizyoloji…Erken cevap
(KŞ < 80 mg/dl)
Hipotalamus, beyin sapı
Otonom sinir sistemi
ß hücresi
İNSÜLİN
α hücresi
GLUKAGON
Adrenalin, Noradrenalin
Normal fizyoloji…Geç cevap
(KŞ < 80 mg/dl)
Hipotalamus, beyin sapı
GH artışı
Sempatik sinir sistemi
KORTİZOL
Normal fizyoloji…
(KŞ < 80 mg/dl)
Hipotalamus, beyin sapı
GH artışı
Otonom sinir sistemi
ß hücresi
İNSÜLİN
α hücresi
GLUKAGON
KORTİZOL
Adrenalin, Noradrln
Normal fizyoloji…
(KŞ < 80 mg/dl)
Hipotalamus, beyin sapı
GH artışı
Otonom sinir sistemi
ß hücresi
İNSÜLİN
α hücresi
GLUKAGON
KORTİZOL
Adrenalin, Noradrln
Glukoneogenez,
glikojenoliz
ARTMIŞ GLUKOZ
ÇIKIŞI
AZALMIŞ GLUKOZ
TÜKETİMİ
,,,,,,,,,,,,,,,,,,,
Hipoglisemi-Kardiyovasküler etkiler..
Hipoglisemi-Kardiyovasküler etkiler..
• İşin etyopatolojisi (sırrı):
fizyolojik cevabın seviyesi
kan glukoz seviyesi
Glukoz Düzeyi
75 mg/dl
70 mg/dl
65 mg/dl
İnsülin
Glukagon
Epinefrin
Kortizol, GH
60 mg/dl
Otonomik Semptomlar
55 mg/dl
50 mg/dl
45 mg/dl
40 mg/dl
35 mg/dl
30 mg/dl
Sempatik Sistem
NA
A
Adrenal
medulla
Kan
Böbrek
Kalp
Ven
Arteriyol
"Excess Catecholamine Syndrome" Ann N Y Acad Sci. 1999; 881: 430 - 44
Adrenerjik reseptörler
Agonist etki
a-1
Vazokonstriksiyon
a-2 santral etki
a-2 periferik etki
Vazodilatasyon
Venokonstriksiyon
b-1
Kardiak atım hacminde artış
b-2
Vazodilatasyon, bronkodilatasyon
Parasempatik
Kardiak atım hacminde ve kalp hızında azalma
Çarpıntı, HT
Terleme
Kardiyovasküler
etkiler
Kalp hızının
artması
Sempatik Aktivasyon
Am J Hypertens 2010; 23: 1052
Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010
Ritim anormallikleri…
•
•
•
•
QT intervalinde uzama
PR interval kısalması
ST depresyonu
Kalp hızı değişkenlikleri
ACCORD
Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes
NEJM 358: 2545-2559, 2008.
ADVANCE
Action in Diabetes and Vascular Disease
Hedef HbA1c %6.5
NEJM 358: 2560-2572, 2008.
VADT
Veterans Affairs Diabetes Trial
NEJM 360: 129-139, 2009
Kardiyovasküler ölüm belirteçleri-VADT
Hazard Ratio
Öncül KV OLAY
Yaş
HbA1C
HDL seviyesi
Kreatinin seviyesi
3.068***
2.112***
1.182***
0.193***
1.788***
Ağır hipoglisemi
3.726***
ADA sessions 2009
İntensif/Standart ACCORD
ADVANCE
VADT
% 10 Azalma
(NS)
% 6 Azalma
(NS)
%13 Azalma
(NS)
%22 Artış
(HR 1.22)
%7 Azalma
(NS)
%13 Azalma
(NS)
% 35 Artış
(HR 1.35)
%12 Azalma
(NS)
%26 Azalma
(NS)
Non-Fatal
MI
% 24 Azalma
(HR 0.76)
% 2 Azalma
(NS)
%3.2 Azalma
(NS)
Non-Fatal
Strok
% 6 Azalma
(NS)
% 2 Azalma
(NS)
%35 Azalma
(NS)
Total KV Olay
Total
Mortalite
KV Ölüm
Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010
Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010
Vasküler Mekanizmalar
Hipoglisemi değeri
Hemodinamik değişiklikler
Sempatik aktivite
Arter duvar hücresi değişiklikleri
Yapısal ve fonksiyonel adaptif değişimler
Disfonksiyonel
endotel
Proliferatif
düz kas hücresi
Periferal vasküler rezistans artışı
Endotel Hasar
NİTRİK OKSİD
Potent vazodilatatör
Trombosit adhezyon inhibitörü
Düz kas hücre migrasyonunu ve
çoğalmasını baskılar
ENDOTELİN
Potent vazoaktif peptid
Parakrin etki vasküler düz kaslara etki
Desouza CV, Diabetes Care, 6 ,2010
Hipoglisemi kısır döngüsü…
70↓
Sürekli hipoglisemi
Glukagon, epin., NE↑
Kv risk artışı
kardiyovasküler
mortalite
Endotel
disfonksiyon
VEGF artışı
IL-6 artışı
CRP artışı
Nötrofil aktivasyonu
Trombosit aktivasyonu
Faktör VII artışı
HİPOGLİSEMİ
Endotel disfonksiyonu
Vazodilatasyon azalması
Sempatoadrenal yanıt:
-ritim bozukluğu
-kontraktilite artışı
-oksijen tüketimi artışı
-kalp iş yükü artışı
Metabolism 2009; 58: 443-448
Am J Physiol Endocrinol 2007; 293: 1274-1279
Hipoglisemi ve beyin…
• Beyinin ana yakıt maddesi GLUKOZ
• Glukozu kullanmasına rağmen sentezleyemez ve
depolayamaz
• Glukoz, GLUT 1 aracılığı ile Kan - Beyin - Bariyer’inden
kolaylaştırılmış difüzyonla geçer
Glukoz Düzeyi
75 mg/dl
70 mg/dl
65 mg/dl
İnsülin
Glukagon
Epinefrin
Kortizol, GH
60 mg/dl
Otonomik Semptomlar
55 mg/dl
50 mg/dl
45 mg/dl
Nöroglikopenik
Semptomlar
40 mg/dl
35 mg/dl
Konvülsiyonlar, koma
30 mg/dl
Kalıcı beyin hasarı
Belirtiler / Bulgular
• Nörolojik değişiklikler
– Karakter değişikliği
– Kognitive disfonksiyon
– Havale geçirme
– Uykuya eğilim
– Fokal nörolojik defisit
– Koma
– Nadiren uzamış hipoglisemide kalıcı
beyin hasarı
Beyin glukoz duyarlılığı
JCEM 2008; 93(4):1450-1457
Beyin glukoz duyarlılığı
JCEM 2008; 93(4):1450-1457
Beyin glukoz duyarlılığı
hipotalamus
Beyin sapı
Periferik Glukoz Duyarlı Nöronlar
VMN: Ventro-medial Nuc.,
ARC: Arkuat nuc. DVN: N. vagus dorsal motor nuc.
Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38
Beyin hipoglisemi: patogenez
• Nöron mitokondrilerinde permeabilite ve Ca
artıyor
• Kısa süreli EEG anormalliği
• EEG düzeldikten 1 saat sonra mitokondri hasarı
Agard CD,Acta Neuropathol 1980
Ferrand Drake M.Neurosci 1999
Beyin hipoglisemi patogenez
• Nöron hipoglisemik olunca: asidozsuz ve
hipoksisiz hafif bir hasar meydana gelir
• dentat girus hasarı iskemiden farklı olarak sık
görülür
Mohseni S, Acta Neuropathol, 2001
Patogenez
Glutamat ekzositotoksisitesi
ADP riboz (DNA tamir aktivitesi)
Suh SW; Neuroscience 2003
Suh SW; Glia 2007
Klinik olarak göstergeler..
Klinik olarak göstergeler..
• Kognitif fonksiyon bozukluğu: (bilişsel=düşünceleri
işleme yeteneği)
– verbal beceriler
– kısa dönem hafıza
– reaksiyon zamanı
– Öğrenme
– Problem çözme
nöropsikiyatrik metodlarla yapılan çalışmalar
hafif hipoglisemi dahi bozar
Brands AM, Diabetes Care, 2005
Matyka K, Arch dis child 1999
McCrimmon RJ, Diabetes Metab 1994
Klinik olarak göstergeler..
• Önemli bir özellik: kompleks kognitif fonksiyon
bozukluğunun daha erken etkilenmesi
Frier BM, Diabetologia, 54, 2011
kognitif fonksiyonlarda
azalma riski 1.5 kat ve
demans riski 1.5-2.5 kat
fazla
Cukierman-Yafee T, Cur Opin Invest Drugs, 2009
Strachan M, Nature Rev. Endocrinol, 2011
Hipoglisemi ve demans
• Ağır hipoglisemi epizotları olan yaşlı diyabetik hastalarda
• 65 yaş üzeri
• 17 yıllık izlem, 16667 hasta
• 1822 hastada (11%) demans) hipoglisemi ve demans
riski arasında anlamlı
• 1 hipoglisemik atak : HR, 1.42
•
2 ve üzeri için : HR, 2.36
Whitmer RA ve ark. JAMA 2009
Klinik olarak göstergeler..
• Duygu durum bozukluğu:
– yorgunluk hissi
– korku
– agresif davranış
– depresif duygu durumu
• Düşük frekans EEG aktivitesi artışı
Pramming S,, Br Med J 1986
Tamburrono G, JCEM 1988
Klinik olarak göstergeler..
• Görme ve işitsel reaksiyon zamanı uzamaktadır
• Normal kişilerde plazma glukozu 3.3 mmol/l (60
mg/dl) altına inince
Blackman jd, Diabetes 1990
Klinik olarak göstergeler…
• Özellikle diyabetik bireylerde ağır
hipoglisemi hikayesi olması EEG
değişikliği ve psikomotor performans
azalmasına neden olduğu gösterilmiştir=
diyabetik santral nöropati veya diabetik
ensefalopati
Sachon C J Intern Med, 1992
Kramer L, Diabetes 1998
Ryan CM, Diabetologia, 1993).
HİPOGLİSEMİ
KOGNİTİF
DİSFONKSİYON
HAAF
KOMA
AKUT
KOMPLİKASYONLAR
Beyin dokusu
KRONİK
ENSEFALOPATİLER
İNME*
(hipoglisemi var olan
iskemiyi potansiyelize eder)
DEMANS
HİPERGLİSEMİ
Dave KR, Stroke, 2011
Scheen A.J. Diabetes & Metabolism, 2010
*
**
** 25 kat ağır hipoglisemi riski artar .
White NH, NEJM 1983
Cryer PE, NEJM 2004
α hücresi
İnsülin
Çinko
GABA
PORTAL
İnsülin / Glukagon
GLUKONEOJENEZ
GLİKOJENOLİZ
X
β hücresi
Tekrarlayan
hipoglisemiler
Cryer P. Handbook of physiology. 2001
 VMN’deki insülin reseptörleri knockout edilirse hipoglisemiye karşı
gelişen yanıtlar bozulur, E ve NE yanıtları azalır.
Diggs-Andrews KA, Diabetes 2010
Tekrarlayan hipoglisemiler…
GLUT-1
GLUT-3
Normoglisemi
GLUT-1
GLUT-3
Hipoglisemi
Simpson IA,J neuro Chem 1999
Alternatif yakıtlar,
glukoz metab.
değişimleri
Hipoglisemi
Hücresel
adaptasyon
Enerji Azalması
Metabolik Stres
Tekrarlayan
hipoglisemi
Daha az enerji
azalması ve
metabolik stres
Ön koşul
Hücre
ölümü
Sempatik
aktivasyon
Hipoglisemiyi
fark etme
Adrenomed.
yanıt
O
T
O
N
O
M
N
Ö
R
O
P
A
T
İ
Daha az
sempatik
aktivasyon
Hipoglisemi
fark
edememe
Hücre
ölümünde
azalma
Azalmış
adrenom.
yanıt
Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38
Alternatif yakıtlar,
glukoz metab.
değişimleri
Hipoglisemi
Hücresel
adaptasyon
Enerji Azalması
Metabolik Stres
Tekrarlayan
hipoglisemi
Daha az enerji
azalması ve
metabolik stres
Ön koşul
Hücre
ölümü
Sempatik
aktivasyon
Hipoglisemiyi
fark etme
Adrenomed.
yanıt
O
T
O
N
O
M
N
Ö
R
O
P
A
T
İ
Daha az
sempatik
aktivasyon
Hipoglisemi
fark
edememe
Hücre
ölümünde
azalma
Azalmış
adrenom.
yanıt
Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38
HİPOGLİSEMİ
HİPOGLİSEMİYİ
FARK EDEMEME
Hipoglisemiyi farketmeme için risk faktörleri…





Kadın cinsiyet
İleri yaş
Diyabet yaşı
HbA1c düşüklüğü
Altta yatan kardiyovasküler hasar
Smith CB, Diabetes Care 2009
Davis SN, J Clin Endocrinol Metab 2000
Hipogliseminin beyin etkilerinin daha fazla
görüldüğü bireyler…







İleri yaş
Pediatrik hastalar
Hipoglisemiyi fark edemeyenler
Sık hipoglisemiye girenler
Yaşam süresi 5 yıldan daha az olanlar
Böbrek yetersizliği olanlar
Ko-morbid hastalığı (cöliak, pankreas ve adrenal
yetersizlik, siroz, hipotiroidi..) olanlar
Endocrinol Metab Clin N Am 2013;42:15-38
Teşekkürler…

Benzer belgeler