14.30 - Nilgün Kurucu

Transkript

RELAPS/REFRAKTER
GERM HÜCRELİ TÜMÖRLERDE
TEDAVİ
Prof. Dr. Nilgün Kurucu
Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü
Çocuk Onkolojisi Bölümü
Germ Hücreli Tümörler

Çocukluk çağı tümörlerinin %3’ünü oluşturan oldukça
heterojen bir grup tümör

Primordial germ hücrelerinden köken alır.
Embrionik yapılara farklılaşma kapasitesine sahip hücrelerden
embrional karsinom ve teratomlar,
Embrio dışı yapılara farklılaşma kapasitesine sahip hücrelerden
koriokarsinom ve endodermal sinüs tümörü;
Farklılaşma kapasitesi olmayan ilkel germ hücrelerinden ise
germinomlar meydana gelir.

Gonadal veya ekstragonadal yerleşimli olabilir

Sakrokoksigeal bölge(%42), over(%24), testis(%9),
mediasten (%7), CNS (%6), retroperiton(%4), diğer bölgeler(%8),
Germ Hücreli Tümörler- Tedavi




US; INT-0106/POG9048/CCG8891,
INT-0097/POG9049/CCG8882, POG 9749,
AGCT 01P1, AGCT 0132
UK; UKCCG GC I ve GC II protokolleri
French; TGM85 ve TGM 90
German; MAKEI ve MAHO
 PEB
(cisplatinum+etoposide+bleomisin)
 C-PEB(siklofosfamid+cisplatinum+etoposide+bleomisin)
JEB (carboplatinum+etoposide+bleomisin)
 PEI (cisplatinum+etoposide+ifosfamide)
 JEI (carboplatinum+etoposide+ifosfamide),
Germ Hücreli Tümörler- Tedavi
Billmire DA, SeminPediatr Surg 2006;15: 30-36
GHT-Risk Grupları
US&UK 1985-2009, MaGIC data
519 Çocuk hasta (<19 yaş)
Frazier AL, J Clin Oncol 2014;33
GHT- Tedavi Sonuçları
OlsonTA, J Clin Oncol 2015; 33:3018
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık









Düşük risk hastalıkta %5-7
Orta Riskli hastalıkta %10-20
Yüksek riskli hastalıkta %30-40
Relapsların %95’den fazlası ilk 2 yılda, median süre 6 ay
(0-21 ay), %2-5 2 yıldan geç (6 yıla kadar)
%50-65 primer bölgeden lokal
% 10-30 sistemik
%10-30 lokal+sistemik
%2-5 biyolojik relaps
Relaps sonrası kür oranı %50 nin altında
Göbel U, Onkologie 2002;25:14-22
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Risk Grupları
38 merkez, 1984 hasta, 15-64 yaş
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Risk Grupları
Lorch A, J Clin Oncol 2010; 28:4906
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Tedavi
Lokal Tedavi
 Cerrahi
 Radyoterapi
 Hipertermi
Sistemik Tedavi
 Kemoterapi
 Yüksek doz kemoterapi ve kök hücre nakli
 Hedefe Yönelik Tedavi
Lokal Tedavi
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Cerrahi



Lokal relapsda total cerrahi önemli
Relaps/refrakter hastalıkta total cerrahi uygulanabilen
hastalarda yaşam oranları daha yüksek
Total cerrahi uygulanması en önemli prognostik
faktörlerden biri
19/273relaps pediatrik GHT
%47.3 lokal, %36.8 metastatik, %5.2 lokal+metastatik, %10.5 biolojik
3 sadece cerrahi, 9 cerrahi + KT, 1 cerrahi+RT+KT, 6 sadece KT, 9 HDKT
12 Cerrahi (-) / parsiyel cerrahi, 7 total cerrahi
22 relaps sakrokoksigeal GHT (teratom dışı)
%77 lokal, %9.4 metastatik, %13.6 lokal+metastatik,
2 sadece cerrahi, 3 sadece KT, 9 cerrahi + KT, 2 RT+KT,5 cerrahi + RT+KT, 2 HDKT
12 tam rezeksiyon, 4 kısmı rezeksiyon, 5 cerrahi yok
Uzun süreli remisyon total cerrahi de %71, cerrahi yok veya kısmi ise %7
Total cerrahi en önemli prognostik faktör
EFS %30, OS %42 agresif cerrahi sayesinde
Primer cerrahi
 Tertomlarda nüks de sadece total cerrahi yeterli
 İzole, lokal, sınırlı nüks olan küçük bir grup malign GHT de
de total cerrahi sonrası uzun dönem kür sağlanabildiği
bildirilmiş
 Geç relapslarda yüksek oranda KT’e direnç
görüldüğünden olduğundan primer cerrahi önemli
Surgical salvage of chemorefractory germ cell tumors. Murphy Br, et al. J Clin Oncol 1993;11:324
Abstract
PURPOSE: Patients with disseminated germ cell tumors who relapse after salvage chemotherapy, or who progress during
cisplatin-based therapy, have chemorefractory disease and a very poor prognosis. A subset of these patients will have
chemorefractory but resectable disease. We have therefore evaluated the role of salvage surgery in this patient population.
PATIENTS AND METHODS: We performed a retrospective review of all patients with disseminated germ cell tumors who
were felt to have chemorefractory disease and underwent salvage surgery from 1977 to 1990 at Indiana University. All
patients had elevated serum markers or other signs of progressive carcinoma. A total of 48 patients underwent surgery (33
retroperitoneal lymph node dissections [RPLNDs], six thoracotomies, three thoracoabdominal resections, and multiple
asynchronous procedures in six patients).
RESULTS:Thirty-eight of 48 patients (79%) were rendered grossly free of disease and 29 (60%) obtained a serologic
remission. Ten patients (21%) remain continuously disease-free with no postoperative treatment with a median follow-up of
46 months (range, 31 to 89). Six additional patients who relapsed after salvage surgery are currently disease-free with
further treatment (four with repeat surgery and two with high-dose chemotherapy and autologous bone marrow
transplantation [ABMT]).
CONCLUSION: Selected patients with chemorefractory but resectable germ cell tumors have definite potential for cure with
salvage surgery.
48 refrakter GHT, primer cerrahi
33 RPLND, 6 torakotomi, 3 abdominal rezeksiyon, 6 multiple cerrahi.
Cerrahi sonrası %79 CR, %60 BR sağlanmış
Hastaların %21’inde sadece cerrahi ile median 46 ayda hastalıksız
Cerrahi ile CR sonrası relaps olan 6 hastadan 4’ü sekonder cerrahi sonrası tekrar
remisyona girmiş.
Sekonder Cerrahi
 Standart kemoterapi veya YDKT sonrası rezidü tümörün
cerrahi eksizyonu.
 Olguların %50’de canlı tümör,%40’da matur teratom, %10
nekroz saptanıyor.
 Sekonder cerrahi ile rezidü tümör total çıkarılsa bile 2.
relaps oranı %50
 KT yeterli cevap vermeyen relaps/refrakter mediastinal
GHT lerde sekonder cerrahi sonrası uzun dönem
remisyon bildirilmiş.
 Sistemik nükslerde metastaz cerrahisi rutin değil, nadiren
seçilmiş vakalarda uygulanır.
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık- Cerrahi
24 relaps/refrakter GHT; neoadjuvan KT
median 19. (2.3–242.0) ayda cerrahi
18 tam, 6 kısmi rezeksiyon
10 hasta median 74 ayda (24-207) sağ,
5 yıllık yaşam %48.5
Dokuda canlı tümör varlığının
yaşam üzerine etkisi yok
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık- Cerrahi
57 hasta; YDKT-KHT sonrası
52 tam, 5 kısmi cerrahi
39 tek bölge cerrahi
18 iki> bölge
37 hasta(%65)
-34 hastalıksız 3 hastalıklımedian 87 ayda (12-132) sağ,
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Radyoterapi

Radyoterapi relaps/refrakter GHT’de standart tedavi değil

Lokal relapslarda özellikle mediasten, pelvis gibi total cerrahi
yapılamayan bölgelerde lokal kontrol için cerrahiye ilave olarak
önerilir

Radioterapi 45 Gy ve üzerideki dozlar etkili bulunmuş
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Radyoterapi
%77 lokal, %9.4 metastatik, %13.6 lokal+metastatik
7 hastada incomplet cerrahi veya mikroskobik rezidü nedeniyle RT
3 hasta<45 Gy RT hepsi relaps
5 hasta>45 Gy , 3 CR,
4 ü 46-104 ayda remisyonda
1 hasta 50 Gy brakiterapi CR
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Hipertermi
35 relapse/refrakter GHT hasta
median 2 yaş (7ay-21yş)
KT(VP-16+İfosfamid+sisplatin)-4kür
+Bölgesel hipertermi; 1.&4.gün-1 st
±cerrahi
±RT
16 (%45.7) CR, 14 (%40) PR
Median 82 ay, 5 yıl EFS %62, OS %72
Sisplatin ısı hassasiyetini arttırır
Hipertermi sisplatin hücreye alımını arttırır
RT hasasiyeti artırabilir
Hipertermi DNA hasarını arttırır
Hipertermi DNA tamirini azaltır
Bölgesel derin hipertermi: Elektromanyetik ısı aplikatörü
median intratümoral Tmax: 42.4(41-43°C)
Kemoterapi
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Kemoterapi
KEMOTERAPİ AJANLARI
 Sisplatin/Karboplatin
 İfosfamid
 Bleomisin
 Etoposid
 Paclitaksel
 Gemsitabin
 Oksoliplatin
 Nedaplatin
 Irinotecan
2 sadece cerrahi, 3 sadece KT, 9 cerrahi + KT, 2 RT+KT,5 cerrahi + RT+KT, 2 HDKT
4 hasta platin içermeyen protokol alıyor hiçbirinde CR sağlanamıyor, tekrar
progresyon sonrası 3 ü ext, 1’i HDKT ile stabil hastalık
Sisplatin/Karboplatin
 SFCE
TGM 85 100 mg/m2 cisplatin vs TGM90 400 mg /m2 karboplatin;
CR %90 vs %58; EFS %88 vs %78
(Baranzelli MC, et al. J Clin Oncol. 1999;17:121)

UKGCCSG –II
Karboplatin 600mg/m2; EFS %87.8
(Mann JR. J Clin Oncol; 2000;18: 3809)
Daha önce platin almamış
Daha önce karboplatin almış
Platin kümülatif dozları uygun
Organ fonksiyonları uygun
Platin direnci olmayan
Platin tabanlı tedaviler
Sisplatin Direnci






Sisplatin-direnci: sisplatin tabanlı kemoterapi ile hastalıkta gerileme
veya stabilizasyonu sağlanmasına rağmen 4 hafta içinde tekrar
progresyon
Mutlak sisplatin-direnci: sisplatin tabanlı kemoterapi esnasında
hastalık progresyonu
Sisplatin direncinin mekanizması: intraselüler uptake-eflux
mekanizmalarında değişiklik, intrasellüler detoksifikasyon
mekanizmalarında değişiklik, DNA tamir mekanizmalarında değişiklik
dna hasarının farkedilememsi ve apoptozun başlatılamamsı
Sisplatin dirençli tümörlerde KRAS, PIK3CA, AKT1 ve NRAS
mutasyonu saptanmıştır
Karboplatin nefrotoksitesi ve nörotoksitesi düşük hemototoksitesi
yüksek, çapraz direnç yüksek
Oksoloplatin nefrotoksitesi düşük, nörotoksitesi benzer,
hemototoksitesi yüksek, çapraz direnç düşük
Rixe O, et al. Biochemical Pharmacology 1996; 52: 1855
Fojo T, et al. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2005; 53: 25
Tek Ajan Kemoterapi- Faz II Çalışmaları
İlaç
Hasta
sayısı
Objektif
cevap
Median
yaşam
Kaynak
İfosfamid
2 g/m2x5 gün
30
7 OR(%23)
2-14 ay
Wheeler , 1986
J Clin Oncol
Etoposid
50mg/m2, oral
22
6 PR(%27)
-
Miller, 1990
Semin Oncol 1990
Paclitaxel
250 mg/m2x 1 gün
31
8 OR (%26)
14 ay
Motzer, 1994
J Clin Oncol
Gemcitabin
1000 mg/m2 1., 15.gün
35
6 OR(%19)
6
Bokemeyer, 1999
J Clin Oncol
İrinotecan
300 mg/m2 1., 8.gün
15
0 OR (2 SD)
-
Kollmannsberger, 2002
Br J Cancer
Oxoloplatin
130mg/m2x1gün
8 (plrez) 4 OR(%50)
-
Soulie, 1999
J Cancer Res Clin Oncol
Oxoloplatin
130mg/m2x1gün
16
-
Kollmannsberger, 2002
J Clin Oncol
3 OR(%19)
Sisplatin Tabanlı Şemalar
Daha önce platin almamış
Daha önce karboplatin almış
Platin kümülatif dozları uygun
Organ fonksiyonları uygun
Platin direnci olmayan
 VIP:VP-16+ifosfamid+sisplatin
 VbIP:vinblastin+ifosfamid+sisplatin
 TIP:paklitaksel+ifosfamid+sisplatin
 GIP:gemcitabin+ifosfamid+sisplatin
 CPTP:İrinotekan+sisplatin
Sisplatinsiz Şemalar
Gemox:
gemcitabin+oksaliplatin
GOP:gemcitabin+oksaliplatin+paklitaksel
Tox:paklitaksel+oksaliplatin
 CPTTox:İrinotekan+paklitaksel+oksaliplatin
GP: gemcitabin+palitaxel
TI: paklitaksel+ifosfamid

VIP: Vp-16+ifo+sisplatin
42 refrakter GCT
İfosfamid 1.2 g/m2x5 gün
Cisplatin 20 mg/m2x5 gün
Etoposid 75 mg/m2x5 gün
10 (%25) CR
8 ciddi myelosupresyon
0 nörotoksite
5 Gr 1-2 nefrotoksite

VIPHD:Vp-16+ifo+sisplatinHD
21 refrakter GCT
İfosfamid 3 g/m2x2 gün
Etoposid 75 mg/m2x5 gün
5 (%26) CR
10 ciddi myelosupresyon
6 Gr3-4 nörotoksite
14 Gr1-2 nefrotoksite

VbIP: vinblastin+ifosfamid+sisplatin
Vinblastine plus ifosfamide plus cisplatin as initial salvage therapy in
recurrent germ cell tumor. Loehrer PJ, et al. J Clin Oncol 1998; 16:2500
Abstract
PURPOSE: This study was designed to assess the effectiveness of vinblastine, ifosfamide, and cisplatin (VeIP) as second-line
therapy in patients with recurrent germ cell tumors with previous treatment with cisplatin plus etoposide, usually in combination
with bleomycin.
PATIENTS AND METHODS: From July 1984 through December 1989, 135 patients with progressive, disseminated germ cell
tumors after cisplatin-etoposide-based combination therapy induction chemotherapy were treated with VeIP. Patients who
progressed within 3 weeks of previous cisplatin therapy were not eligible. Progression was documented by biopsy or
increasing serum markers. No exclusion was made on the basis of metastatic site or performance status. The dosages were
vinblastine 0.11 mg/kg/d (days 1 and 2), ifosfamide 1.2 gm/m2/d (days 1 through 5), and cisplatin 20 mg/m2/d (days 1 through
5), with courses repeated every 21 days for four cycles.
RESULTS: Sixty-seven (49.6%) patients achieved a disease-free status after chemotherapy with or without surgical resection
of residual carcinoma or teratoma. Overall, 42 (32%) patients are alive and 32 (23.7%) are continuously free of disease. None
of the 32 patients with nonseminomatous extragonadal tumors are disease-free compared with 30 of 100 patients with gonadal
primaries. Two of three extragonadal seminomas are continuously disease-free.
CONCLUSION:VeIP is capable of producing durable complete remissions in patients with disseminated germ cell cancer who
relapse after cisplatin-etoposide-based induction therapy. Long-term disease-free survival is not seen in those patients with
extragonadal nonseminomatous germ cell tumors.
135 hasta
Vinblastin 0.11mg/kgx1 gün, İfosfamid 1.2 g/m2x4 gün, Sisplatin 20 mg/m2x4 gün
67 (%50) CR , 3 yıl PFS %30

TIP: paklitaksel+ifosfamid+sisplatin
46 relaps GCT
Paclitaxel 250 mg/m2x1 gün
32 (%70) CR
29 (%63) median 69 ay hastalıksız
2 yıl PFS %65
TIP:paklitaksel+ifosfamid+sisplatin
COG ClinicalTrials- NCT00467051; April 25, 2007-2015

20 hasta, (2’si tamamlayamamış-adverse olay);
8 kız, 12 erkek
Yaş: 13.5 (1 - 18)
Paclitaxel 135 mg/m2x1 gün
Carboplatin: Hedef AUC (mg•min/mL) x
[(0.93 x GFR mL/min/m2) + 15]= 6.5 x [(0.93 x GFR mL/min/m2) + 15].
8 (%40) CR, 10 (%50) SD

GIP: gemcitabin+ifosfamid+sisplatin
37 relaps GCT
Gemsitabin 1000 mg/m2 1.5.gün
İfosfamid 1,2gr/m2x5 gün
sisplatin 20 mg/m2 x5 gün
20 (%54) CR, 9 (%24) PR
median izlem 53 ayda
2 yıl PFS %51
2 yıl OS %73

CPTP:İrinotekan+sisplatin
20 relaps GCT
irinotecan 100 mg/m2 1.-15.gün
sisliplatin 20 mg/m2 x5 gün
2 (%10) CR
7 (%35) PR
median 69 ay hastalıksız
5 yıl PFS %53

GEMOX:gemcitabin+oksoloplatin
18 relaps GCT
Gemsitabin 1250 mg/m2 1.-8.gün
Oksoliplatin 130 mg/m2 1. gün
1 (%5.5) CR
2 (%11) PR
median 69 ay hastalıksız
1 yıl PFS %17

GOP: gemcitabin+oksoloplatin+paclitaxel
62 relaps GCT
Gemsitabin 800 mg/m2 1.-8.gün
Oksoliplatin 130 mg/m2 1. gün
Paclitaxel 80 mg/m2 1.-8.gün
8 (%13) CR
19 (%31) PR
median PFS 4 ay
Median yaşam 13.3 ay
2 yıl OS %21
 CPTTox:İrinotekan+paklitaksel+oksoloplatin
28 relaps GCT
irinotecan 200 mg/m2 1.gün
Oksoliplatin 200 mg/m2 1.gün
Paklitaxel
80 mg/m2 1.-15.gün
5 (%18) CR
13 (%46) PR
2 (%7) BR
median yaşam 17 ay
%58 remisyonda
Yüksek Doz Kemoterapi+Kök Hücre Nakli
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık YDKT-KHT
128 hasta, 15-58 yaş4 kür VIP/VbIP
OR %66; 3 yıl EFS %35, OS %53; TÖ:%3
135 hasta, 16-55 yaş;
3 kür VIP/VbIP+YDKT(CarboPEC)-KHT
OR %68, 3 yıl EFS %42, 3 yıl OS %56; TÖ:%7
1984 hasta, 38 merkez
15-64 yaş
773 standart KT
821 yüksek doz KT
408 tek, 413 ardışık
Hazırlama rejimi
CE 301
CEI 95
CET 102
CEC 212
Diğer 111
107 yüksek riskli relaps GHT
2 kür TI+ YD-CE+KHT OR %58
5 yıllık EFS %48, OS %52; %25 kalıcı remisyon
EBMT 2005; 23 hasta median 12 (1-20) yaş, 22 non-germinom, 1germinom
5 hasta 1. relaps, 14 hasta 2.-3. relaps,
Hazırlama rejimi: 7 CarboPEC, 5 CE, 5 TE, 5 CarboPETM,
16 CR (%70), 11 hasta (%48) median 66 ayda hastalıksız,
5 yıllık EFS %52, OS %74
Villela NC, et al. Institute de Oncologia Pediatrica,
Sao Paulo, Brasil
 11 relapsed GHT (1-3.remisyon)
 median yaş:12.5(2-19)
 Kurtarma tedavisi: TIP
 Hazırlama rejimi: CEM
 5 (%45.5) CR, median 6.8 (2-8) yılda sağ
 5 PD , 1 TRM
Biology of Blood and Marrow Transplant 2011; 17(2):260
Hedefe Yönelik Tedaviler
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Hedefe Yönelik Tedaviler
5 relaps/refrakter GHT
Sunitinib 50 mg po, 4 hft-2hft ara
1 (%20) SD-12 hafta,
10relaps/refrakter GHT
Sunitinib 37.5mg sürekli
5 SD, 5 PD
Expression of vascular endothelial growth factor in patients with testicular germ cell tumors as an indicator of
metastatic disease. Fukuda S, et al. Cancer 1999;15:1323
Abstract
BACKGROUND:Angiogenesis is essential for tumor growth and metastasis. Vascular endothelial growth factor (VEGF)
and thymidine phosphorylase (TP)/platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) are involved in increased
angiogenic activity and disease progression in solid tumors. However, there is no information regarding the association
of these angiogenic factors with clinicopathologic findings in testicular germ cell tumors (GCTs).
METHODS:The authors examined the expression of VEGF and TP as well as microvessel density in GCTs and their
association with clinicopathologic findings. Expression of VEGF and TP and microvessel density were examined
immunohistochemically in 80 GCTs, including 33 seminomas (25 tumors with organ-confined disease and 8 with
metastasis) and 47 nonseminomatous testicular GCTs (NSGCTs) (20 tumors with organ-confined disease and 27 with
metastasis). Expression of VEGF also was examined in four GCTs and one nonneoplastic testis by immunoblotting.
RESULTS:VEGF protein was expressed more highly in GCTs compared with nonneoplastic testes. VEGF expression
in GCTs was correlated significantly with microvessel count (P < 0.001). Both VEGF expression and microvessel count
were correlated with metastasis in seminoma (P = 0.008 and P < 0.001, respectively), but only VEGF expression was
identified as statistically significant by multiple regression analysis (P = 0.006). Conversely, four variables (VEGF
expression, microvessel count, the presence of venous invasion, and the presence of embryonal carcinoma elements in
the primary tumor) were correlated with metastasis in NSGCT (P < 0.001, P < 0.001, P = 0.004, and P = 0.029,
respectively). However, multiple regression analysis revealed that only VEGF expression and microvessel count were
significant factors for metastasis (P < 0.007 and P < 0.001, respectively). In contrast, high levels of TP were observed
in infiltrating cells, but not in the majority of cancer cells.
CONCLUSIONS:The findings of the current study suggest that VEGF expression is involved in tumor development,
angiogenesis, and metastasis
80 GHT dokusu; VGEF, TP, PD-ECGF;
VGEF ekspresyonu tümör dokusunda daha yüksek
VGEF ekspresyonu metastaz gelişimi ile korele
29 relaps/refrakter GHT
Median 3 basamak tedavi
Oksoloplatin 85mg/m2
Bevacizumab 10mg/kg
2 haftada bir- median 4 kür (2-20)
1 CR,7 PR: 8 OR (%27.6)
Median yaşam 8 ay (2-55)
43 relaps refrakter GHT
I. Bevacizumab-GemDMC
II.Bevacizumab-ICE
+KHT
Bevacizumab 5 mg/kg (-14)
Median 46 ay RFS %55, OS %58
GHT-Relaps/Refrakter Hastalık Tedavi
Relaps GHT
çıkarılabilir
Primer
Cerrahi
çıkarılamaz
Standart doz
Kemoterapi
Yüksek doz KT +
Kök hücre nakli
çıkarılabilir
Radyoterapi
Sekonder
Cerrahi
Kemoterapi
Sekonder
Cerrahi
Katılımınız ve Katkılarınız için Teşekkürler

14.30 - Nilgün Kurucu

Transkript

Benzer belgeler

Konjenital Pes Equinovarus

Robotik Cerrahi Dr. Eyüp Gümüş

DÜĞME İLİĞİ (BOUTONNIERE) DEFORMİTESİ

1.GÜN (17.06.2016 – Cuma) : DİZ YARALANMALARI

Slayt 1 - Endokrin Cerrahisi Derneği

TKRCD 15. SELİM ANOREKTAL HASTALIKLAR KURSU Dokuz