Prof. Dr. Erbil Doğan

Endometriozis İlişkili İnfertilitede
Yönetim
Prof. Dr. Erbil Doğan
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın
Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı
Üreme Endokrinolojisi ve İnfertilite Bilim Dalı
Endometriozis
• İnsidans:%6-10
• Endometriozis olan kadınların:
– %30-%50’si infertil
• Semptomlar:
– dismenore, disparoni, pelvik ağrı
• Tedavi
– Semptomların ortadan kaldırılması,
– Hastalık progresyonunun engellenmesi
– Fertilitenin arttırılması
Endometriozis ve İnfertilite
• Normal çiftlerde fekundite:
– 0.15 – 0.20/ay
• Endometriozisde fekundite:
– 0.02 – 0.10/ay
The Practıce Commıttee of ASRM. Fertil Steril 2004.
• Donor inseminasyon programında:
– Endometriozis (-): 0.12/ay
– Endometriozis (+): 0.036/ay
Fertil Steril 1986
Tedavi Edilmeyen Hastalarda Spontan Gebelik Oranı
873 tedavi almamış çift; infertilite süresi >1 yıl
1 yılın sonunda kümülatif canlı doğum oranı %14.3:
Prognostik faktörler:
infertilite süresi
yaş, erkek faktörü
Endometriozis varlığı
Tubal hast
Collins JA, Burrows EA, Wilan AR. The prognosis for live birth
among untreated infertile couples. Fertil Steril. 1995;64(1):22–8.
Tedavi Edilmeyen İnfertil Çiftlerde Canlı Doğum Prognozu
2198 kadın >1 yıl infertilite
Avarage cumulative live birth rate for various future time periods and prognostic
factors for use in clinical prediction
Avarage baseline prognosis
Time
(mo)
Cumulative live birth rate
Effect of prognostic factors
Prognostic factor
Multiplication
factor
3
4.2 (3.3 to 5.1)
Prior pregnancy in
partnership
1.8
6
8.1 (6.8 to 9.4)
Duration of infertility
<36 months
1.7
12
14.3 (12.4 to 16.2)
Female age <30 years
1.5
24
21.2 (18.5 to 23.9)
Male defect
0.5
36
25.2 (21.8 to 28.6)
Endometriozis
0.4
Tubal defect
0.5
Collins JA. et al. The Prognosis for live birth among untreated infertilite couples
Fertil Steril 1995
192 infertil çift (117 açıklanamayan; 75 minimal endometriozis)
L/S sonrası 3 yıl takip
<40 yaş
Ovülasyon (+)
Erkeklerde normal sperm parametreleri
%55
%36
Endometriozis ve İnfertilite
• Pelvik anatomide distorsiyon
– Tubal tıkanıklık
– ovulasyon ve oosit transportu bozulur.
• Ovülasyon bozukluğu ?
– LUF sendromu
– Luteal faz defekti
– Anormal folikül gelişimi, prematür LH artışı…
• Peritoneal sıvıda değişimler ? (makrofaj, sitokinler, vs)
• İmplantasyon bozukluğu ?
– Endometriumda IgG, IgA ve lenfositlerde artış
– İntegrin ve L-selektin düzeylerinde azalma
• Erken evre endometriozisde peritoneal sıvı sperm hareketini
engeller.
• Makrofajlarda sperm fagositik aktivitesi artmıştır.
Endometriozis ve İnfertilite
• Fonksiyonel over dokusunda (over rezervinde)
azalma
– Hastalığın kendisi veya cerrahiye bağlı
•
•
•
•
Oosit kalitesinde bozulma
Fertilizasyonda bozulma
Düşük kalite embriyolar
İmplantasyon bozukluğu
Evreleme (R- AFS Skorlaması)
Evre
I (minimal):
Skor
1-5
II (mild):
6-15
III
(moderate):
IV (severe)
16-40
>40
•Minimal ve hafif endometrioziste peritoneal veya ovaryan endometriotik
implantlar ve fallop tüpleri veya overlerde ince adezyonlar bulunur.
• Bu lezyonlar ile infertilite arasındaki ilişki tartışmalıdır.
Evreleme sistemi tedavi sonrası konsepsiyon şansı ile korelasyon göstermez.
 Skorlama rastgele
 Evreleme laparoskopi sırasındaki subjektif
gözlemlere dayanır
 Evreler arasında skorlar çok değişken
 Endometriomaların ve DİE belirlenmesi zordur
ve iyi dökümante edilmemiştir.
 Ekstrapelvik lezyonlar gözardı edilir
 Cerrahi zorluklar dikkate alınmaz
 İnfertilite ile korele değildir
 Gebelik prognozu hakkında bilgi vermez
Endometriozis İlişkili İnfertilite Tedavisi
• Kanıta Dayalı Yaklaşım
– Konservatif yaklaşım (takip)
– Medikal tedavi
– Cerrahi Tedavi
– Kombine medikal - cerrahi tedavi
– KOS ± IUI
– ART
Endometriozis İlişkili İnfertilite
Tedavisi
KOH+IUI
?
L/S
CERRAHİ
IVF
?
Hormonal Tedaviler Etkili mi?
• “Ovaryan supresyon (KOK, progestagenler,
GnRH analogları ve Danazol) fertiliteyi
arttırmak için minimal ve mild
endometriozisde etkili değildir.
• Sadece bu endikasyonla kullanılmaları
önerilmez.
• Eldeki kanıt ileri evre için bir yorum
yapmamaktadır”
A
Hughes et al Cochrane Review 2007
Ovaryan supresyon sonrası gebelik
Cerrahi Etkili mi?
• Minimal ve mild endometriozis de Cochrane
verisine göre operatif laparoskopi diagnostik
laparoskopiye göre gebelik oranlarını
arttırmada daha etkilidir
• Farklı cerrahi teknikler arasındaki farklar ile
ilgili fazla çalışma yoktur.
Evre I ve II - Cerrahi
• Evre I ve II endometriozis için gebelik
oranlarını arttırmak için operatif laparoskopi
(adezyoliz ile birlikte endometriotik
lezyonların eksizyon ve veya ablazyonu)
yapılmalı
• Monopolar elektrokoagülasyon yerine CO2
lazer koagülasyon yapılabilir (daha yüksek
kümülatif gebelik oranları)
Chang et al. 1997
A
C
L/S sonrası ve 9 ay süreyle ve sonrasında 20.gebelik haftasına kadar takip
 Aylık fekundite fertil kadınlardan
(%20) daha düşük!
Gebelik oranlarında laparoskopinin etkisi
ile artış %13
8 kadından biri laparoskopiden fayda görür
Rezeksiyon ve ablasyon grubunun gebelik oranları sadece diagnostik L/S
yapılanlardan farklı değil
NNT:12
N:331
Tanısal L/S sonrası spontan takip
P<0.17
GEBELİK ORANLARI FARKLI DEĞİL
P=0.17
Tedavi alan grup çıkarıldığında
9 ay takipte >20 hafta gebelik oranı
Endometriozis:%15.7
(~%50 ↓)
Açıklanamayan %23.6
P>0,05
Endometriomaların Tedavi Seçenekleri
• USG eşliğinde aspirasyon (sklerozan
madde enjeksiyonu ile birlikte)
• Cerrahi Tedavi
– Laparoskopi ile tedavi
• Konservatif cerrahi:
– Kistektomi (stripping) *
– İç tabakanın drenaj ve destrüksiyonu
(lazer veya bipolar)
– Üç basamaklı tedavi
» (Drenaj- GnRH - vaporizasyon )
• Radikal cerrahi:
– Ooferektomi
– Laparotomi ile tedavi
Endometrioma - Cerrahi
• Endometriomaların eksizyonu drenaj ve kist
duvarı elektrokoagülasyonuna göre cerrahi
sonrası spontan gebelik oranlarını arttırır
A
Hart et al 2008
• Cerrahi sonrası azalmış over rezervi ve
muhtemel ovaryan fonksiyon kaybı konusunda
hastalara danışmanlık verilmelidir. Daha önce
ovaryan cerrahisi varsa cerrahi kararı dikkatlice
düşünülmelidir
GPP
Endometriomalar:
Koagülasyon mu? Kistektomi mu?
• Endometrioma Rekürrensi:
– Koagülasyon veya lazer vaporizasyon
• 39/212 hasta (%18.4)
– Kistektomi
• 19/295 hasta (%6.4)
• Rekürrens için OR: 3.09 (95% CI 1.78-5.36)
Kistin pseudokapsülü çıkartılmadan yapılan
koagülasyon veya lazer vaporizasyon da anlamlı
olarak daha fazla rekürrens görülür!
Vercellini P et al. Am J Obstet Gynecol 2003;188:606-10
Endometriomalar:
Koagülasyon mu? Kistektomi mi?
• Reoperasyon oranı:
Kistektomi: %5.8
Koagülasyon: %23
P<0,05
1 yılın sonunda kümülatif gebelik oranı
kistektomi
koagülasyon
Alborzi S. Et al. Fertil Steril 2004
Spontan gebelik
•Dismenore, disparoni ve pelvik ağrıda anlamlı azalma (OR 0.10, 95% CI 0.02
to 0.56)
•Spontan gebelik oranlarında anlamlı artış (OR 5.21, 95% CI 2.04 to13.29)
•Endometrioma rekürrensinde azalma (OR 0.41, 95% CI 0.18 to 0.93)
•Yeniden cerrahi oranında azalma (OR 0.21, 95% CI 0.05 to 0.79)
Laparoskopik Endometrioma Eksizyonu Sonrası Gebelik
Oranları
%50
Evre III ve IV - Cerrahi
• Evre III ve IV endometriozisde cerrahi sonrası
gebelik sonuçlarını karşılaştıran kontrollü
çalışma yoktur. 2 yüksek kalite prospektif kohort
çalışmada:
– Evre III : %57- %69 (takip %33)
– Evre IV : %52 %68 (takip %0) spontan gebelik oranları bildirilmiş
• Evre II/IV’de beklemek yerine cerrahi
düşünülebilir.
BB
Nezhat et al 1989, Vercellini et al 2006
Cerrahi sonrası Kümülatif Gebelik Oranı
Ortalama: %47
Evre 1: %51
Evre 2: %45
Evre 3: %46
Evre 4: %44
Evre reprodüktif performansla ilişkili değil
Vercellini et al Hum reprod. 2006
Konservatif Cerrahi Tedavi Yapılan Hastalarda Spontan Gebelik
Oranı
N=729
Kümülatif gebelik oranları
18.ay
%30
36.Ay
%50
Evreler arasında fark yok!
Cumulative 36-month probability of becoming pregnant by disease stage in 222 infertile women who underwent
conservative surgery for endometriosis and had no other infertility factor (continuous line, stage I; dotted line, stage II;
dashed line, stage III; dash-dotted line, stage IV).
Vercellini P et al. Hum. Reprod. 2009;24:254-269
Paolo Vercellini, Edgardo Somigliana, Paola Vigano` Annalisa Abbiati, Giussy Barbara, and Pier Giorgio Crosignani,
Surgery for endometriosis-associatedinfertility: a pragmatic approach. Human Reproduction, Vol.24, No.2 pp. 254–269,
2009
38
Cerrahiye Ek Hormonal Tedavi
• Yeterli kanıt olmadığı için gebeliği
arttırmak için cerrahi öncesi hormonal
tedavi önerilmez.
GPP
• Semptomatik kadınlarda ağrı tedavisi için cerrahi
veya ART öncesi hormonal tedavi verilebilir.
• Cerrahi sonrası spontan gebelik oranlarını
arttırmak için ek hormonal tedavi önerilmez
A
Cerrahi Sonrası Postoperatif
Medikal Tedavi ile Gebelik Oranları
KOS+IUI
• Bekleme tedavisine göre KOS+IUI’da Evre I ve II
endometriosisde 1RKÇ’ya göre canlı doğum
oranları 5.6 kat artar (95% CI 1.18-17.4)
C
Tummon et al 1997
• Tek başına IUI’a göre gebelik oranları KOS+IUI’da
5.1 (%95 CI 1.1-22.5)
Nulsen at al. 1993
• Cerrahi sonrası Evre I ve II’de 6 ay içinde KOS+IUI
yapılabilir (gebelik oranları açıklanamayan
infertilite ile benzerdir)
Werbrouck et al. 2006
C
Neden KOS + IUI
•
•
•
•
Fertilizasyona hazır çok sayıda oosit
Daha iyi folikülogenez
Yüksek preovulatuar E2
Bozuk gonadotropin paternlerinin
normalizasyonu
• Endometrial reseptivitede artış
• Gizli ovulatuar bozukluklar
• Sperm transportunda bzk
Ortalama yaş:30; infertilite süresi ~5 yıl olan hastalarda COH+IUI
Laparoskopi ile doğrulanmış endometriosis hastaları
Gonadotropinlere verilen cevap ve gelişen folikül sayısı her iki grupta benzer
Ancak gebelik oranları endometriozis’de yarı yarıya daha düşük!
811 CC+HMG / IUI siklusu retrospektif analiz
• Genel Gebelik oranı:
– %12.6/siklus
• Açıklanamayan:
– %15.3/siklus
• Endometriozis
– %6.5/siklus
22 çalışma, 5214 siklus
FSH + koitus
FSH+IUI
Endometriozis varsa
gebelik şansı %55
azalır!
Yakın zamanda cerrahi tedavi almış erken evre endometriozis hastaları
KOH +IUI
107 hasta; 250 siklus
Cerrahi sonrası 6 ay içinde COH + IUI yapılırsa gebelik oranları
açıklanamayan infertilite grubunun oranlarına kadar yükseliyor.
%70.2
%68.2
%66.5
Normal kadınlar ile minimal endometriozis olanlar arasında
donor IUI gebelik oranları arasında fark yok!!!
Cerrahi sonrası ortalama 3 yıldan uzun süre geçmiş ve nüks endometrioma hastaları
1 siklus IVF
gebelik oranı %47
IVF
P<.05
COH+IUI
Siklus ve kümülatif gebelik oranları
COH+IUI’da >38 yaş kadınlarda
anlamlı olarak daha düşük, ancak
IVF+ET’de bu fark yok
COH +IUI’da 6 siklus
kümülatif gebelik oranı
%41
ART – Endometriozis
• Endometriozisin ART’nin başarısı üzerine etkisi
çok açık değildir.
• Evre III ve Evre IV’de IVF/ICSI sonrası gebelik
oranları tubal faktöre göre düşüktür.
Barnhart et al. 2002
• ESHRE ve ASRM’nin verilerine göre
endometriosis ART sonuçlarını olumsuz
etkilemez.
Endometriozisin IVF’e Etkisi
22 çalışmanın meta-analizi
Endometriosis de elde edilen oosit,
Fertilizasyon, gebelik, implantasyon
oranları daha düşük
Barnhart K. Et al Fertil Steril 2002
Endometriozisin IVF’e Etkisi
22 çalışmanın meta-analizi
İleri evre endometriosis’de erken evreye göre
gebelik oranları daha da düşük
Barnhart K. et al Fertil Steril 2002
ART’ye Medikal Tedavi Eklenmesi
• Cochrane verisine göre ART öncesi GnRH
analoğu ile 3-6 ay supresyon tedavisi klinik
gebelik oranlarını >4 kat arttırır.
Sallam et al 2006
ART öncesi 3-6 ay GnRH analoğu gebelik
oranlarının arttırır.
B
3-6 ay ovaryan supesyon vs. geç luteal uzun protokol ile IVF+ET
Devam eden gebelik oranlarında fark yok
ART öncesi Cerrahi yapılmalı mı?
• 1 retrospektif kohort çalşmaya göre ART
öncesi Evre I ve II endometriosis de
laparoskopi ile tüm görünen odakların
çıkarılması diagnostik laparoskopiye göre
implantasyon, gebelik ve canlı doğum
oranlarını arttırır.
C
Opoien 2011
• Ancak bu bilgi başarıyı arttırmak için tüm hastalara
ART öncesi peritoneal endometriosis için laparoskopi
yapılması gerektiğini göstermez
ART öncesi Endometrioma Çıkarılmalı mı?
• ART öncesi >3cm endometriomaların
çıkarılmasının gebelik oranlarını arttırdığına
dair kanıt yok
A
Donnez et al. 2001, Hart et al. 2008, Benschop et al. 2010
• ART öncesi endometriomalar sadece ağrı
yakınması ve foliküllere ulaşılabilirliği
kolaylaştırmak için yapılmalı
• Cerrahi öncesi olası over rezervi kaybını
hastaya anlatılmalı
GPP
IVF öncesi Endometriomaların Potansiyel Riskleri
• Erken evre over kanserini gözden kaçırma (%0.8%0.9)
• OPU sonrası pelvik abse gelişmesi
Benaglia et al Fertil Steril 2008
• Endometriomanın büyümesi?
Benaglia eta l. RBM Online 2009
• Endometriomanın rüptürü
– Folikül sıvısının kontaminasyonu
• Oosite toksik etki ?
• Preterm doğum, IUGR
Fernando et al. Fertil Steril 2008
ART öncesi DİE Çıkarılmalı mı?
• Reprodüktif sonuçları artırmak için ART öncesi
derin infiltratif endometriomaların
çıkarılmasının bir yararı yoktur.
• Ancak bu hastlarda şiddetli ağrı yakınması
olduğundan cerrahi gerekebilir.
C
Bianchi et al. 2009; Papaleo et al. 2011
Endometriozis İlişkili İnfertilitede
Tedavi Önerileri
Clinical condition
Recommendation
ESHRE 2005
ASRM 2006
RCOG 2006
Minimal-mild
endometriosis
(stage I–II
disease)
Limited benefit:
surgery
recommended
Small benefit:
surgery
recommended
Demonstrated
benefit: surgery
recommended
Moderate–severe
endometriosis
(stage III-IV
disease)
Possible but
unproven
benefit: surgery
recommended
Possible benefit:
surgery
recommended
Possible benefit:
recommendation
uncertain
Post-operative
adjuvant
treatment
No benefit: not
recommended
No benefit: not
recommended
No benefit: not
recommended
Surgery before
IVF
Recommended if
endometrioma ≥4
cm
Doubtful benefit: Recommended if
no
endometrioma ≥4
recommendation cm
Endometriozise Bağlı İnfertilitenin Tedavisi
LAPAROSKOPİ İLE TANI KOYULMUŞ ENDOMETRİOZİS
STAGE I - II
STAGE III - IV
KOTERİZASYON / LAZER ABLASYON
DEBULKİNG TÜM LEZYONLARIN GİDERİLMESİ +
ENDOMETRİOMALARIN EKSİZYONU
YAŞ VE OVER REZERVİNİ GÖZ ÖNÜNE ALARAK
6 - 12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN
SÜPEROVULASYON + IUI
VEYA
IVF
PELVİK ANATOMİ RESTORE
EDİLMİŞ VE OVER REZERVİ İYİ
6 - 12 AY BEKLEMEYİ DÜŞÜN
PELVİK ANATOMİ RESTORE
EDİLEMEMİŞ VEYA OVER
REZERVİ DÜŞÜK
IVF
IVF
DİNLEDİĞİNİZ İÇİN
TEŞEKKÜRLER