1- tıbbi ürünün adı

CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
KISA ÜRÜN BİLGİSİ
1- TIBBİ ÜRÜNÜN ADI
CANDEXIL PLUS 16 mg/ 12.5 mg TABLET
2- KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİMİ
Her tablet;
16 mg Kandesartan sileksetil, 12.5 mg Hidroklorotiyazid içermektedir.
Yardımcı maddeler için, Bkz. 6.1
3 – FARMASÖTİK FORMU
16 mg/12.5 mg Plus Tablet
Açık sarı renkli, hafif bombeli, bir yüzü ortadan çentikli oblong tabletler.
4. KLİNİK ÖZELLİKLERİ
4.1 Terapötik Endikasyonları
Kandesartan
ve
hidroklorotiyazid
ile
monoterapinin
yeterli
olmadığı
esansiyel
hipertansiyonda endikedir.
4.2 Dozaj ve Uygulama Yöntemi
Tavsiye edilen başlangıç dozu sıvı kaybı olmayan monoterapi uygulanan hastalarda günde bir
defa 16 mg kandesartan sileksetildir. Toplam 8 mg ile 32 mg doz aralığını aşmayacak şekilde
tek veya iki kez verilebilir. Kan basıncında fazla düşüş gerekli olan hastalarda 32 mg ile titre
edilmelidir. 32 mg’dan yüksek dozların kan basıncını düşürücü etkilerinin daha fazla olduğu
belirlenmemiştir.
Hidroklorotiyazid günde tek doz 12.5 mg ile 50 mg arasında etkilidir.
Doza bağımlı olmayan yan etkileri en aza indirmek için ,monoterapiyle istenilen etkilerin elde
edilememesi durumunda genellikle uygun kombinasyon terapisine başlanmaktadır.
Sayfa
1 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
Günde tek doz 25 mg hidroklorotiyazid ile kontrol altına alınamayan kan basıncında
kandesartan 16 mg/ hidroklorotiyazid 12.5 mg kombinasyonunun kullanımıyla artan etki
beklenmektedir.
25 mg hidroklorotiyazid ile kan basıncının kontrol altına alınabilmesi fakat serum
potasyumunda düşüş olması durumunda, kandesartan 16 mg/ hidroklorotiyazid 12.5 mg
kombinasyonun kullanılmasıyla aynı veya artan kan basıncı düşürücü etki beklenmektedir ve
serum potasyum düzeyi düzelebilir.
32 mg kandesartan sileksetil ile kontrol altına alınamayan kan basınçlarında kandesartan
sileksetil 32 mg/ hidroklorotiyazid 12.5 mg ve daha sonra kandesartan sileksetil 32 mg/
hidroklorotiyazid 25 mg kombinasyonunun kullanılmasıyla kan basıncı düşürücü etkide artış
beklenir.
Maksimum
antihipertansif
etki
kandesartan
sileksetil/
hidroklorotiyazid
kombinasyonunun herhangi dozunun kullanılmasının ardından 4 hafta içinde elde edilir.
Aç veya tok alınabilmektedir.
Yaşlılarda kullanımı:
Yaşlılarda kandesartan sileksetil dozunun titre edilmesi önerilmektedir. Kandeksil sileksetil
için 4 mg başlangıç dozu önerilmektedir.
Böbrek yetmezliğinde kullanımı:
Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda loop diüretikleri tiyazid grubuna tercih edilir.
Kandesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu tavsiye edilmez. Kreatinin klerensi 30
ml/dakika/1.732 BSA ( vücut yüzey alanı ) olan hastalarda kandesartan sileksetil dozunun
titre edilmesi önerilmektedir. Hafif böbrek yetmezliğinde 4 mg, orta derecede böbrek
yetmezliğinde 2 mg başlangıç dozu önerilmektedir.
Karaciğer yetmezliğinde kullanımı:
Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartan dozunun titre
edilerek, 2 mg başlangıç dozuyla tedaviye başlanması önerilmektedir.
Ciddi karaciğer yetmezliği olan veya kolestazisi olan hastalarda kullanılmamalıdır.
Kombine tedavi:
Eğer kan basıncı yalnız kandesartan ile kontrol altında tutulamazsa tedaviye hidroklorotiyazid
gibi bir tiyazid grubu diüretik eklenmesi antihipertansif etkiyi artırır.
Sayfa
2 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
Çocuklarda kullanımı:
Çocuklar üzerinde etki gösterdiği ve güvenli olduğuna dair veri yoktur.
4.3 Kontrendikasyonlar
İçerdiği maddelerden herhangi birine ve hidroklorotiyazid içerdiğinden dolayı sulfonamid
türevi ilaçlara karşı aşırı duyarlılığı bilinen hastalarda, hamilelik ve emzirme dönemlerinde ve
ciddi hepatik bozukluk ve/veya kolestazisde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda, gut ve
tedaviye cevap vermeyen hipokalemi ve hiperkalsemisi olanlarda kullanılmamalıdır.
4.4 Kullanım için Özel Uyarılar ve Önlemler
Fetal/Neonatal Morbidite ve Mortalite:
İlacın doğrudan renin anjiyotensin sistemine etki etmesinden dolayı gebelikte kullanıldığında
fetal ve neonatal morbidite ve ölüme neden olabilir.
Gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde doğrudan renin anjiyotensin sistemine etki
eden ilaçların kullanımının hipotansiyon, neonatal baş iskeleti hipoplazisi, anüri, reversibl ve
irreversibl böbrek yetmezliğini içeren fetal ve neonatal hasar veya ölüm ile ilişkili olduğu
bildirilmiştir. Ayrıca oligohidramniosda rapor edilmiştir. Fetal böbrek fonksiyonlarının
düşmesinin sonucu olarak oligohidramniosa fetal ekstremite kontraktürü, kraniyofasiyal
deformasyon ve hipoplastik akciğer gelişmesi eşlik edebilir. Ayrıca prematürite, uterus içi
gelişim gecikmesi ve patent ductus arteriosus rapor edilmiştir. Fakat bu etkilerin ilacın
kullanımına bağlı olup olmadığı henüz açıklık kazanmamıştır.
Karaciğer Yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği ve ilerleyen karaciğer rahatsızlığı olan hastalarda sıvı ve elektrolit
dengesindeki küçük değişiklikler karaciğer komasını hızlandıracağından tiyazidler dikkatli
kullanılmalıdır.
Renal arter stenozu:
ADE inhibitörleri ile yapılan çalışmalarda tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan
hastalarda
serum kreatinin ve
kan üre azotu (BUN) düzeylerinde artış bildirilmiştir.
Kandesartan sileksetil/hidroklorotiyazid ile tek taraflı veya çift taraflı renal arter stenozu olan
hastalarda yapılan tedavi sonucunda bildirilmemiş olmakla birlikte benzer sonuçların
görülmesi beklenebilir.
Sayfa
3 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
İntravasküler Sıvı Kaybı:
Renin-anjiyotensin sistemi aktive edilen, sıvı ve tuz kaybı olan hastalarda (ör. diüretiklerle
tedavide) semptomatik hipotansiyon oluşabilir. Bu nedenle tedaviye başlamadan önce
düzeltilmeli ve tedavi sırasında gerekli medikal tedbirler alınmalıdır.
Böbrek Yetmezliği / Böbrek Transplantasyonu :
Renin anjiyotensin aldosteron sisteminin inhibe olması sonucu kandesartanla tek başına
yapılan hassas tedavilerde renal fonksiyonlarda değişikliklerin oluşması beklenebilir.
Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteme ( ağır konjestif kalp rahatsızlığı
olanlar gibi ) bağlı olanlarda anjiyotensin dönüştürücü enzim ve anjiyotensin reseptör
antagonistleri ile tedavi
oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve nadir olarak akut böbrek
yetmezliği ile ilişkili olabilir. Benzer sonuçlar kandesartan tedavisi ile de görülebilir.
Kıvrım diüretikler bu durumlarda tiyazidlerden daha çok tercih edilmektedir. Ciddi böbrek
yetmezliği olanlarda tiyazidler dikkatli kullanılmalıdır. Böbrek rahatsızlığı olan hastalarda
azotemiyi hızlandırabilirler. Tedavi sırasında serum potasyum ve kreatinin düzeyleri ve ürik
asit seviyeleri periyodik olarak ölçülmelidir.
Bir süre önce böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda ilacın kullanımına ait bir deneyim
yoktur.
Aort ve mitral kapak stenozu ( Obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati )
Hemodinamik aort ya da mitral kapak stenozu ya da obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopatili
hastalarda diğer vazodilatörlerde olduğu gibi çok dikkatli kullanılmalıdır.
Primer Hiperaldosteronizm
Hiperaldosteronizimi olan hastalarda renin-anjiyo-aldosteron sistemini inhibe ederek etkisini
gösteren antihipertansif ilaçlar genellikle tedaviye cevap vermediğinden kandesartan
sileksetil/hidroklorotiyazid kombinasyonu kullanılması önerilmektedir.
Elektrolit Dengesizliği
Tedavi sırasında uygun aralıklarla serum elektrolit düzeyleri kontrol edilmelidir. Tiyazid
kullanımına bağlı olarak sıvı ya da elektrolit dengesizliklerine ( hipokalemi, hiponatremi ve
hipokloremik alkaloz ) dikkat edilmelidir. Özellikle parenteral sıvı alan ve aşırı derecede
kusma görülen hastalarda serum ve idrar elektrolit tayinleri önemlidir. Uyarı belirtileri veya
sıvı ve elektrolit dengesizliği semptomları ağız kuruluğu, susuzluk, halsizlik, letarji,
sersemlik, huzursuzluk, konfüzyon, hastalık nöbetleri, kas ağrıları veya krampları, kaslarda
halsizlik,
hipotansiyon,
oligüri,
taşikardi,
bulantı
ve
kusma
gibi
gastrointestinal
Sayfa
4 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
bozukluklardır. Karaciğer sirozu sırasında ve uzun süreli terapiden sonra brisk diürezi
olanlarda hipokalemi gelişebilir.
Oral elektrolit alımı yetersiz olan hastalarda ve
kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon ( ACTH ) ile birlikte kandesartan
sileksetil/hidroklototiyazid
kombinasyonu
kullananlarda
hipokalemi
riski
artabilir.
Hipokalemi kardiyak aritmiye neden olabilir. Dijitallerin kalp üzerindeki toksik etkilerini
duyarlı hale getirebilir veya aşırı tepki oluşmasına neden olabilir. ( ör. artan ventriküler
duyarlılığı )
Herhangi bir klorür eksikliği hafif ve genellikle spesifik bir tedavi gerekmemesine rağmen (
karaciğer veya böbrek hastalığı gibi olağanüstü durumlar hariç ), metabolik alkaloz
tedavisinde klorür yerine konması gerekebilir.
Ödemi olan hastalarda sıcak havada dilüsyonal hiponatremi oluşabilir. Hayatı tehdit eden
nadir durumlar haricinde su kısıtlaması tuz verilmesinden daha uygun bir tedavidir.Tuz
kaybında yerine koyma tedavisi uygundur.
Tiyazidlerin idrarla magnezyum atılımını arttırdığı ve bunun sonucu olarak hipomagnezemi
görülebileceği bildirilmiştir.
Tiyazidler idrarla kalsiyumun atılımını azaltırlar. Tiyazidler kalsiyum metabolizmasında
meydana gelen bilinen düzensizliklerde serum kalsiyum konsantrasyonunda hafif ve
periyodik artışa neden olur. Belirgin hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin belirtisi olabilir.
Paratiroid fonksiyon testleri yapılmadan önce tiyazid kullanımı kesilmelidir.
Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine etki eden diğer ilaçlara ait deneyimlere göre
potasyum preparatları, potasyum içeren yapay tuzlar, potasyum tutucu diüretikler ve
potasyum düzeylerini arttırıcı ilaçlarla birlikte kullanım serum potasyum düzeylerinde artışa
neden olabilir.
Metabolik ve endokrin etkiler
Kolesterol ve trigliserid seviyelerindeki artış tiyazid grubu diüretiklerin kullanımına bağlı
olabilir.
Tiyazid grubu ilaçlar glukoz toleransını azalttığından antidiyabetik ilaçların ( insülin dahil )
dozlarının ayarlanması gerekebilir. Tiyazid diüretikleri ile yapılan tedavide hiperglisemi
oluşabilir. Bunun sonucu olarak gizli diabetes mellitus meydana gelebilir. 12.5 mg’lık
Hidroklorotiyazid dozu ile bu etkiler çok az veya hiç görülmemiştir. Tiyazid diüretikler ile
tedavide hiperürisemi oluşabilir veya akut gut hastalığı olan hastalarda bu hastalık
hızlanabilir.
Sayfa
5 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
4.5 Diğer Tıbbi Ürünlerle Etkileşim ve Diğer Etkileşim Biçimleri
Kandesartan Sileksetil
Gliburit, nifedipin, digoksin, varfarin, hidroklorotiyazid ve oral kontraseptiflerle verildiğinde
önemli bir etkileşim rapor edilmemiştir. Kandesartan sitokrom P450 sistemiyle önemli oranda
metabolize edilmediğinden ve terapötik konsantrasyonu P450 enzimlerini etkilemediğinden
bu enzimlerle inhibe olan veya metabolize edilen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir.
Bazı anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ACE inhibitörleri ile lityumun birlikte
kullanılmasıyla serum lityum konsantrasyonlarında geri dönüşümlü artışlar ve toksisite
bildirilmiştir.
Kandesartan ile lityumun birlikte kullanımının serum lityum konsantrasyonunda artışa neden
olduğundan birlikte kullanım tavsiye edildiği durumlarda serum lityum düzeyleri takip
edilmelidir.
Yemeklerle birlikte kullanılması kandesartanın biyoyararlanımını etkilemez.
Hidroklorotiyazid
Alkol, barbitüratlar ve narkotiklerle birlikte kullanıldığında ortostatik hipotansiyon
şiddetlenebilir.
Antidiyabetiklerle ( oral ajanlar ve insülin ) birlikte kullanıldığında antidiyabetik ilacın
dozunun ayarlanması gerekebilir.
Diğer antihipertansif ilaçlarla antihipertansif etki artabilir.
Kolestiramin veya kolestipol rezinleri hidroklorotiyazide bağlanarak gastrointestinal yoldan
absorpsiyonu % 85’ten % 43’ e düşürür.
Kortikosteroitler ve ACTH ile birlikte hidroklorotiyazid ile kullanıldığında elektrolit
deplesyonu özellikle hipokalemi riski artabilir.
Hidroklorotiyazid presör aminlerin ( ör. Norepinefrin ) etkisini azaltabilir fakat bu etki presör
etkiyi dışarıda bırakacak oranda değildir.
Depolarizasyon yapmayan kas gevşeticilerin ( örn.tübokurarin ) etkisi hidroklorotiyazid ile
artabilir.
Diüretiklerle birlikte genellikle lityum kullanılmamalıdır. Diüretikler lityumun renal
klerensini düşürerek toksisite görülme riskini arttırırlar.
Yüksek dozda iyotlu kontrast media ile birlikte kullanıldığında akut renal yetmezlik riskini
arttırabilir.
Sayfa
6 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
Non-steroidal antienflamatuvar ilaçların, kıvrım, potasyum tutucu ve tiyazid diüretiklerin
diüretik, natriüretik ve antihipertansif etkilerini azaltabilir. Bu nedenle
non-steroidal
antienflamatuvar ilaçlar ile kandesartan/hidroklorotiyazid birlikte kullanıldığında istenilen
diüretik etkinin sağlanıp sağlanmadığının belirlenmesi gereklidir.
Yiyeceklerle birlikte hidroklorotiyazidin birlikte kullanılması klinik açıdan belirgin bir
etkileşmeye yol açmaz.
4.6 Gebelik ve Laktasyon
GEBELİK KATEGORİSİ İLK ÜÇ AYLIK DÖNEMDE C, İKİNCİ VE ÜÇÜNCÜ ÜÇ
AYLIK DÖNEMDE D’dir.
Gebelikte kullanım ile ilgili bir deneyim yoktur. Renin-anjiyotensin aldosteron sisteminin
gelismesine bağlı olan fetal böbrek perfüzyonu ikinci üç aylık dönemde başlar. Dolayısıyla
ikinci ya da üçüncü üç aylık dönemde kandesartan kullanılmasi fetal, neonatal hasar veya
ölüm
riskini arttırır. Hidroklorotiyazid rahim-plasenta kan akımını ve plasma hacmini
düşürebilir. Neonatal trombositopeniye neden olabilir.
Tedavi sırasında gebelik tespit edilirse tedaviye devam edilmemelidir.
Kandesartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hidroklorotiyazid anne sütüne
geçer. Bu nedenle anne sütü alan bebeklerde advers etki söz konusu olabileceğinden ilacın
kullanımının gerekli olup olmaması göz önünde bulundurularak ya emzirmeye son verilmeli
ya da ilaç kullanımına son verilmelidir.
4.7 Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler
İlacın farmakodinamik özellikleri göz önünde bulundurulduğunda araç kullanımı üzerine
etkisi beklenmemektedir. Fakat hipertansiyon tedavisi sırasında araç veya makine kullanımı
sırasında arasıra baş dönmesi ve yorgunluk hissi olabilir.
4.8 İstenmeyen etkiler
Kandesartan Sileksetil
Genel: Asteni, ateş
Merkezi ve Periferal Sinir Sistemi: Parestezi, vertigo
Gastrointestinal Sistem: Dispepsi, gastroenterit
Kalp Hızı ve Ritim Düzensizlikleri: Taşikardi ve palpitasyon
Sayfa
7 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
Metabolik ve Beslenmeyle İlgili Düzensizlikler: Kreatin fosfokinaz seviyelerinde artış,
hiperglisemi, hipertrigliseridemi, hiperürisemi
Kas-İskelet Sistemi: Miyalji
Platelet/Kanama-Pıhtılaşma Düzensizlikleri: Burun kanaması
Psikiyatrik Rahatsızlıklar: Anksiyete, depresyon, uyuklama hali
Solunum Sistemi: Dispne
Dermatolojik: Terleme, deri üzerinde kabartılar
Üriner Sistem: Albüminüri, hematüri
Çok nadir olarak (%0.5’ten az) anjina pektoris, miyokardiyal enfarktüs ve anjiyo ödem
görülebilir.
Hidroklorotiyazid
Genel: Halsizlik
Kardiyovasküler: Ortostatik hipotansiyonu da içeren hipotansiyon ( alkol, barbitüratlar,
narkotik ve antihipertansif ilaçlar bu durumu şiddetlendirebilir)
Sindirim ile ilgili: Pankreatit, sarılık (intrahepatik kolestatik sarılık), tükrük bezi iltihabı,
kramp, konstipasyon, gastrik irritasyon, iştahsızlık
Hematolojik: Aplastik anemi, agranülositozis, lökopeni, hemolitik anemi, trombositopeni
Aşırı Duyarlılık: Anaflaktik reaksiyonlar, nekrotize anjiyit ( damar iltihabı ve deri ile ilgili
damar iltihabı ), akciğer iltihabı ve ödemini içeren solunum güçlüğü, ışığa duyarlılık, ürtiker,
purpura
Metabolik: Elektrolit dengesizliği, glukozüri
Kas-İskelet Sistemi: Kas spazmları
Sinir Sistemi/ Psikiyatrik Rahatsızlıklar: Aşırı huzursuzluk
Böbrek ile ilgili: Böbrek yetersizliği, böbrek disfonksiyonu, interstisyel böbrek iltihabı
Dermatolojik: Stevens-Johnson sendromunu içeren multiform eritem, toksik epidermal
nekrolizi içeren ince tabakalar halinde dökülme gösteren dermatit, alopesi
Özel Duyular: Geçici bulanık görme, ksantopsi( sarı görme )
Ürogenital: Güçsüzlük
Sayfa
8 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
4.9 Doz aşımı
Semptomlar:
Kandesartan sileksetil doz aşımıyla hipotansiyon, baş dönmesi, taşikardi, parasempatik
stimülasyondan kaynaklanan bradikardi oluşabilir. Hidroklorotiyazid doz aşımı ile görülen
ortak belirti ve semptomlar elektrolit kaybı ( hipokalemi, hipokloremi, hiponatremi ) ve aşırı
miktarda diürezden kaynaklanan dehidratasyondur. Dijital de alındıysa hipokalemi kardiyak
aritmiyi kuvvetlendirebilir. Baş dönmesi, düşük tansiyon, susuzluk, sedasyon/bilinç
bozukluğu, kaslarda kramp, ventriküler aritmi, taşikardi görülebilir.
Tedavi:
Semptomatik hipotansiyon söz konusuysa destekleyici tedavi uygulanabilir ve hastanın hayati
bulguları gözlenmelidir. Hasta sırtüstü yatırılmalıdır. Bu yeterli olmazsa, serum fızyolojik gibi
bir solüsyonla plazma hacmi arttırılmalıdır. Serum elektrolit ve asit dengesi gözlenmeli ve
gerekirse düzeltilmelidir. Bu önlemlerin de yetersiz olduğu durumlarda sempatomimetik
ilaçlar
uygulanabilir.
Kandesartan
hemodiyalizden
etkilenmez.
Hidroklorotiyazidn
hemodiyaliz ile vücuttan atılım oranı henüz bilinmemektedir. Doz aşımının düzenlenmesinde
çoklu doz aşımı, ilaç-ilaç etkileşmesi, ve farmakokinetiğindeki değişiklikler göz önünde
bulundurulmalıdır.
5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ
5.1 Farmakodinamik Özellikleri
Farmakoterapötik grubu: Anjiyotensin II Antagonistleri ve Diüretikler, ATC kodu: C09DA06
Kandesartan sileksetil gastrointestinal kanaldan emilimi sırasında ester hidrolizi sonucu hızla
aktif formu kandesartana dönüşen, oral kullanım için uygun bir ön ilaçtır. Kandesartan, AT1
reseptörlerine selektif olarak sıkı bağlanan ve yavaş ayrılan bir anjiyotensin II reseptör
antagonistidir. Anjiyotensin II, anjiyotensin I tarafından anjiyotensin dönüştürücü enzimin
(ADE,
kininaz
II)
katalize
ettiği
bir
reaksiyonla
oluşturulur.
Anjiyotensin
II
vazokonstrüksiyon, aldosteron sentezini stimüle eden ve salımını sağlayan, kardiyak
stimülasyonunu sağlayan, sodyumun böbreklerden reabsorpsiyonuna etki eden reninanjiyotensin sisteminde başlıca kan basıncını yükseltici ajanıdır. Kandesartan anjiyotensin
II’nin vazokonstrüktör ve aldosteronun gizli etkilerini, anjiyotensin II AT1 reseptörlerine
bağlanmasını, çoğu dokuda, vasküler düz kaslarda ve adrenal bezde selektif olarak bloke eder.
Bu nedenle etkisi anjiyotensin II sentez yolundan bağımsızdır. Ayrıca birçok dokuda AT2
Sayfa
9 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
reseptör bulunmuştur fakat AT2’nin kardiyovasküler homeostazisle bağlantılı olduğu
bilinmemektedir. Kandesartan AT1 reseptörüne AT2’den çok daha fazla ( >10000 kat ) afinite
göstermektedir. Anjiyotensin I’den anjiyotensin II biyosentezi inhibe edilerek renin
anjiyotensin sisteminin ADE inhibitörleri ile bloke edilmesi hipertansiyon tedavisinde geniş
bir kullanım alanına sahiptir. ADE inhibitörleri ayrıca bradikininin degradasyonunu inhibe
eder. Bu reaksiyon ayrıca ADE ile katalize edilir. Kandesartan ADE’yi ( kininaz II ) inhibe
etmediğinden
bradikinin oluşmasından sorumlu değildir. Kandesartan, diğer hormon
reseptörlerine veya kardiyovasküler regülasyonda önemli olduğu bilinen iyon kanallarına
bağlanmaz veya bloke etmez.
Anjiyotensin II reseptör blokajı renin sekresyon üzerindeki negatif düzenleyici geri iletimini
inhibe eder fakat plazma renin aktivitesinin artışından ve anjiyotensin II’nin değişen
seviyelerinden kaynaklanan sonuçlar kandesartanın kan basıncı üzerindeki etkisini
yenememiştir.
Kandesartan anjiyotensin II’nin kan basıncını yükseltici etkisini doza bağımlı olarak inhibe
eder. Günde tek doz 8 mg kandesartan sileksetil kullanımından bir hafta sonra kan basıncını
yükseltici etki maksimum % 90 oranında inhibe edilir ve 24 saat boyunca yaklaşık % 50
oranında inhibisyon devam eder. ADE aktivitesi tekrarlayan dozda kandesartan sileksetil
uygulanmasıyla değişmez. Tek doz 16 mg uygulamayla plazma aldosteron konsantrasyonunu
etkilemediği fakat 32 mg kandesartan sileksetil alınmasıyla hipertansiyonu olan hastalarda
plazma aldosteron konsantrasyonunda azalış bildirilmiştir. Aldosteron sekresyonunda etkisine
rağmen serum potasyumunu çok az etkilediği bildirilmiştir. Çoklu doz çalışmalarında total
kolesterol, trigliseridler, glukoz ve ürik asit serum düzeylerini içeren metabolik fonksiyonda
klinik olarak büyük değişiklikler görülmemiştir.
Hidroklorotiyazid tiyazid diüretiklerindendir. Tiyazidler doğrudan renal tübüler mekanizmayı
etkileyerek sodyum ve klorürün atılımını aynı oranlarda arttırır. İndirekt olarak renin plazma
aktivitesini artmasına bağlı olarak, aldosteron sekresyonunu arttırıp, üriner potasyum kaybını
attırarak ve serum potasyumunu azaltarak plazma hacmini azaltır. Renin aldosteron bağlantısı
anjiyotensin II aracılığıyla olur. Bu nedenle anjiyotensin II reseptör antagonistiyle birlikte
kullanıldığında bu diüretiklere bağlı potasyum kaybını tersine çevirir. Hidroklorotiyazidin
antihipertansif etki mekanizması henüz bilinmemektedir.
Hidroklorotiyazidin uzun süre
kullanımının kardiyovasküler morbidite ve mortalite riskini azalttığı bildirilmiştir.
Sayfa
10 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
Kandesartan hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında aditif hipertansif etki ortaya çıkar.
Hipertansiyon tedavisinde arteriyel kan basıncında uzun süreli ve doza bağımlı olarak bir
düşüş sağlar. Tek doz kullanım ile 24 saat doz aralıklarıyla kan basıncında etkili ve düzgün
bir azalmaya neden olur. Doruk konsantrasyona karşılık gelen kan basıncı etkisiyle çukur
konsantrasyona karşılık gelen kan basıncı etkisi arasında fark çok azdır. Etki genellikle 2 saat
içinde başlar ve 4 hafta içinde maksimum düşüş sağlanır. Uzun süreli tedavi ile kan basıncı bu
seviyede devam eder. İlk dozdan kaynaklanan ağır hipotansiyon veya tedavinin
sonlandırılmasından kaynaklanan rebound etki oluşumuna dair bulgular yoktur.
Kandesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu hipertansif hastalarda morbidite ve mortaliteye
neden olduğu, böbrek hastalığı/nefropati, sol ventriküler fonksiyon bozukluğu/ konjestif kalp
yetmezliği ve miyokard enfarktüsü sonrası kullanıma dair bir veri yoktur.
Yaş ve cinsiyet farkı olmaksızın bütün hastalarda benzer etki görülür.
5.2 Farmakokinetik Özellikleri
Absorpsiyon:
Kandesartan Sileksetil
Oral uygulandıktan sonra
kandesartan sileksetil gastrointestinal sistemden absorpsiyon
sırasında ester hidroliziyle tamamen hızlı bir şekilde ilacın aktif formu olan selektif AT1
anjiyotensin II reseptör antagonisti kandesartana dönüşür. Tabletin mutlak biyoyararlanımı
yaklaşık
% 15 tir. Tablet olarak alınmasının ardından
aktif metaboliti, CV 11974
(kandesartan), ortalama doruk serum konsantrasyonuna (Cmax) 3-4 saat'te ulaşır. Terapötik
doz aralığında, kandesartanın serum konsantrasyonu doza bağımlı olarak doğrusal artış
gösterir. Kandesartanın farmakokinetik özelliklerinde cinsiyete bağlı farklılıklar gözlenmez.
Yüksek yağ içerikli yiyecekler kandesartanın biyoyararlanımını etkilemez.
Hidroklorotiyazid
Oral yoldan alındıktan sonra gastrointestinal yoldan hızla emilir. Mutlak biyoyararlanımı %
70’tir. Kardiyak bozukluğu ve ödemi olan hastalarda bu oran azalabilir. Gıda ile birlikte
kullanımı emilim hızını % 15 oranında arttırır.
Dağılım:
Kandesartan Sileksetil
Kandesartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır
(% 99'dan daha fazla).
Kırmızı kan hücrelerine penetre olmaz. Kandesartanın dağılım hacmi 0.13 L/kg'dır. Gıda
Sayfa
11 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
alımının kandesartanın serum konsantrasyonu zamana göre karşılaştırıldığında eğri altında
kalan alanını ( AUC ) belirgin ölçüde etkilemediği bildirilmiştir.
Hidroklorotiyazid
Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 60’tır. Hidroklorotiyazidin plazma dağılım hacmi 0.8
L/kg’dır. Plasentayı geçer fakat kan beyin engelini geçemez. Anne sütüne geçtiği
bildirilmiştir.
Metabolizasyon:
Kandesartan Sileksetil
Kandesartanın çok küçük bir miktarı karaciğerde metabolizasyona uğrar. CYP2C9
izoenzimiyle hepatik sitokrom P450 metabolizmasına uğrar. Bu olay aktif metaboliti ( CV11974 ) inaktif metabolit CV-15919 ‘a dönüştürmek için gerekli yoldur.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazid metabolizasyona uğramaz.
Eliminasyon:
Kandesartan Sileksetil
Kandesartan esas olarak idrar yoluyla % 33 oranında (% 26’sı değişmeden) ve feçes yoluyla
% 67 oranında değişmeden atılır. Safra salgısı atılıma yardım etmektedir. Kandesartanın
eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 9 saattir. Düzenli kullanımda birikime yol açmaz.
Kandesartanın toplam plazma klerensi yaklaşık 0.37 ml/dak/kg, renal klerensi ise yaklaşık
0.19 ml/dak/kg 'dir.
Hidroklorotiyazid
Hidroklorotiyazidin plazma düzeyleri en az 24 saat takip edildiğinde plazma yarılanma süresi
5.6 ile 14.8 saat arasında değiştiği gözlenmiştir. Metabolizasyona uğramadığından
değişmeden glomerüler filtrasyon ve aktif tübüler sekresyonla atılır. Kandesartan ile kombine
kullanımı hidroklorotiyazidin yarılanma süresi üzerinde bir değişiklik yaratmaz ve herhangi
bir birikmeye yol açmaz.
Çocuklarda Kullanım:
18 yaş altı grupta kandesartanın farmakokinetiği üzerinde bir araştırma yapılmamıştır.
Yaşlılarda Kullanım:
Yaşlılarda (65 yaşın üzeri) kandesartanın Cmax’ı yaklaşık % 50 ve AUC yaklaşık % 80
gençlerdekine oranla daha yüksek bulunmuştur. Yaşlılarda kandesartanın farmakokinetiği
Sayfa
12 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
doğrusaldır. Günde bir doz uygulanmasıyla kandesartan ve inaktif metabolitinin serumda
birikmediği bildirilmiştir.
Böbrek Yetmezliğinde Kullanım:
Kandesartan ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda tekrarlayan dozlar sırasında AUC ve
Cmax değerleri yaklaşık % 50 ve % 110 oranında artar. Yarılanma ömürleri ise normal
böbrek fonksiyonları olan hastalara oranla iki kata çıkmaktadır. Hemodiyaliz ile tedavi olan
hastaların farmakokinetiği, ağır böbrek yetmezliği olan hastalar ile benzerdir. Hafif ve orta
derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kandesartanın Cmax ve AUC’sinde yaklaşık
% 50 ve % 70 artış bildirilmiştir. Yarılanma ömürlerinde ise bir değişiklik olmamıştır.
Tiyazid diüretikleri böbreklerden eliminasyona uğrar ve terminal yarılanma ömürleri 5-15
saatttir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalarda ( ortalama kreatinin klerensi
19 ml/dk ) hidroklorotiyazidin eliminasyon yarılanma ömrünün 21 saate çıktığı gözlenmiştir.
Karaciğer Yetmezliğinde Kullanım:
Hafif derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ( Child-Pugh A) kandesartan’ın AUC
oranı % 30, orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda ( Child-Pugh B ) % 145 artış
bildirilmiştir. Cmax’larda gözlenen artış hafif karaciğer yetmezliği olanlarda % 56, orta
derecede karaciğer yetmezliği olanlarda % 73’tür. Hafif derecede karaciğer yetmezliği
olanlarda başlangıç dozu ayarlamasına gerek yoktur. Orta derece karaciğer yetmezliği
olanlarda ise düşük dozda kandesartan ile başlanmasına gerekli önem verilmelidir. Ciddi
karaciğer yetmezliği olan hastalarda kandesartan kullanımının ardından farmakokinetiği
üzerinde olan değişiklikler henüz araştırılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tiyazid diüretikleri kullanılırken gerekli tedbirler
alınmalıdır.
5.3. Preklinik Emniyet Verileri
Candexil Plus 16/ 12.5 mg Tablet içerdiği etkin madde(ler) olan Kandesartan sileksetil ve
Hidroklorotiyazid Türkiye ve Dünya’nın çeşitli ülkelerinde yıllardır kullanılmakta olup,
hakkındaki tüm bilgiler standart monografların ve vademekum bilgilerinin yer aldığı
kitaplarda yer almaktadır. Kullanımları ile görülebilecek olumsuz etkiler ilgili bölümlerde
yeralmaktadır (4.4 , 4.5 , 4.8 , 4.9).
Sayfa
13 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
6- FARMASÖTİK ÖZELLİKLER
6.1- Yardımcı maddelerin listesi
Laktoz monohidrat
Nişasta
Karboksimetilselüloz kalsiyum
Hidroksipropil selüloz
Sarı demir oksit
Polietilen glikol
Magnezyum stearat
6.2- Geçimsizlikler
İlaç etkileşimleri ile ilgili bilgiler 4.5 no.lu bölümde belirtilmektedir. Candesartan cilexetil ve
Hydrochlorothiazide’in kullanılan yardımcı maddeler ile herhangi bir geçimsizliği yoktur.
6.3. – Raf Ömrü
36 Ay
6.4- Özel saklama önlemleri
25˚C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız
6.5 – Ambalajın yapısı ve içeriği
Bir yüzü şeffaf PVDC, diğer yüzü üzeri baskılı alüminyum folyo kaplı, 14 tabletlik
blisterler.
Her karton kutu 28 tablet içermektedir.
Sayfa
14 / 15
CANDEXIL PLUS 16 mg / 12.5 mg TABLET
1.3.1 Kısa Ürün Bilgileri
Aralık 2007
7. RUHSAT SAHİBİ
Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
34303 No: Küçükçekmece/İSTANBUL
Tel: 0212 692 92 92
Fax: 0212 697 23 10
8. PAZARLAMA RUHSAT NUMARASI
9. İLK RUHSAT TARİHİ/RUHSAT YENİLEME TARİHİ
10. KÜB’ÜN YENİLENME TARİHİ
KÜB’ün onay tarihi:
Sayfa
15 / 15