PROSTAT KANSERLİ HASTALARIMIZ VE SAĞ KALIMI ETKİLEYEN

T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
PROSTAT KANSERLİ HASTALARIMIZ
VE SAĞ KALIMI ETKİLEYEN
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Dr.Beşir KAYA
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Prof.Dr. Abdurrahman IŞIKDOĞAN
TEZ DANIŞMANI
DİYARBAKIR- 2014
T.C.
DİCLE ÜNİVERSİTESİ
TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI
ANABİLİM DALI
PROSTAT KANSERLİ HASTALARIMIZ
VE SAĞ KALIMI ETKİLEYEN
PROGNOSTİK FAKTÖRLER
Dr.Beşir KAYA
TIPTA UZMANLIK TEZİ
Prof.Dr. Abdurrahman IŞIKDOĞAN
TEZ DANIŞMANI
DİYARBAKIR- 2014
TEŞEKKÜR
İç Hastalıkları İhtisas Eğitimim süresince üzerimde büyük emekleri olan, engin
bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, kendileriyle çalışmaktan gurur duyduğum, her
zaman örnek aldığım, başta Sayın Prof.Dr.Ekrem MÜFTÜOĞLU olmak üzere, İç
Hastalıkları Anabilim Dalı Başkanımız Sayın Prof.Dr.M.Emin YILMAZ’a teşekkür eder,
saygılarımı sunarım.
İhtisasım süresince beraber çalıştığım ve kendilerinden çok şey öğrendiğim
saygıdeğer
hocalarım,
Prof.Dr.Kendal
KAYA’ya,
Prof.Dr.Orhan
YALÇIN’a,
Prof.Dr.Ali
AYYILDIZ’a,
Prof.Dr.Alpaslan
Kemal
Kemal
KADİROĞLU’na,
Prof.Dr.Vedat
TUZCU’ya,
Doç.Dr.Ebubekir
GÖRAL,
Prof.Dr.Muhsin
ŞENATEŞ’e,
Yrd.Doç.Dr.Yaşar YILDIRIM’a, Yrd.Doç.Dr.Zülfikar YILMAZ’a, Yrd.Doç.Dr.M.Sinan
DAL’a, Yrd.Doç.Dr Faruk KILINÇ’a, Uz.Dr.Nazım EKİN’e, Uz.Dr.Zeynep ORUÇ’a ve
Uz.Dr.Zafer PEKKOLAY’a teşekkür ederim.
Tezimin hazırlanmasında büyük katkıları olan ve ihtisasım süresince desteklerini
esirgemeyen
değerli
hocam
Prof.Dr.Abdurrahman
IŞIKDOĞAN’a,
Doç.Dr.M.Ali
KAPLAN’a, Doç.Dr.Mehmet KÜÇÜKÖNER’e, Doç.Dr.Ali İNAL’a ve Yrd.Doç.Dr. Zuhat
URAKÇI’ya çok teşekkür eder ve saygılarımı sunarım.
Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen, Göğüs Hastalıkları ve
Tüberküloz Anabilim Dalından Sayın Pof.Dr.Abdurrahman ŞENYİĞİT’ e, Kardiyoloji
Anabilim Dalından Prof.Dr.M.Sıddık ÜLGEN’ e, Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim
Dalından Prof.Dr.Salih HOŞOĞLU’ na teşekkürlerimi sunarım.
Birlikte çalışmaktan onur ve zevk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve İç
Hastalıkları Anabilim Dalı çalışanlarına teşekkürlerimi sunarım. Tezimin hazırlanmasında
yardımcı olan asistan arkadaşlarım Dr.M.Emin BÜYÜKBAYRAM’a, Dr.M.Elif ÇELİK'e
ve öğretmen arkadaşım Ferit DÖNEN'e teşekkür ederim.
Ayrıca bugünlere gelmemde büyük pay sahibi olan ve desteklerini hiçbir zaman
benden esirgemeyen anneme, babama ve kardeşlerime gösterdikleri sabır ve hoşgörüden
dolayı teşekkürlerimi sunarım.
ii
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR-----------------------------------------------------------------------------ii
İÇİNDEKİLER-------------------------------------------------------------------------iii
KISALTMALAR-----------------------------------------------------------------------iv
TABLO LİSTESİ-----------------------------------------------------------------------v
ŞEKİL LİSTESİ------------------------------------------------------------------------xi
ÖZET ------------------------------------------------------------------------------------vii
SUMMARY -----------------------------------------------------------------------------ix
1. GİRİŞ VE AMAÇ-------------------------------------------------------------------1
2. GENEL BİLGİLER-----------------------------------------------------------------3
3. GEREÇ VE YÖNTEM-------------------------------------------------------------25
4. BULGULAR-------------------------------------------------------------------------26
5. TARTIŞMA---------------------------------------------------------------------------40
6. SONUÇLAR--------------------------------------------------------------------------44
7. KAYNAKLAR-----------------------------------------------------------------------45
iii
KISALTMALAR
MRI
: Magnetic Rezonans Imaging (manyetik rezonans görüntüleme)
TNM
: Tümör, lenf nodu, metastaz
BT
: Compotorize tomography (bilgisayarlı tomografi)
PET-CT
: Pozitron emisyon tomografi- Compotorize tomography
ECOG
: Eastern Cooperative Oncology Group (Performans skorlama sistemi)
RT
: Radyoterapi
EBRT
: Bir radyoterapi tekniği (External beam radiation therapy)
AJCC
: Amerikan kanser komitesi birliği (American Joint Committee on Cancer)
US
: Utrasonografi
TRUS
: Transrektal ultrasonografi
UICC
: Ulusal kanser kontrol merkezi (Union for international cancer control)
SPSS
: İstatiksel veri analizi terimi (Statistical Package for the Social Sciences)
CI
: Confidence İnterval
OR
: Odds Ratio
GFR
: Glomeruler filtrasyon hızı
HRPC
:Hormon replasman prostate karsinom
PSA
:Prostat spesifik antijen
CMV
:Sitomegalovirüs
LHRH
:Luteinizing-hormone-releasing hormone
PRM
:Parmakla rektal muayene
LDH
:Laktat dehidrogenaz
ALP
:Alkalen fosfataz
iv
TABLO LİSTESİ
TABLO 1 Prostat Kanserinin TNM evrelemesi
TABLO 2 Prostat CA evrelendirilmesi
TABLO 3 Prostat kanserinde prognostik gruplama
TABLO 4 Prostat kanserli hastaların klinikopatolojik ve demografik özellikleri
TABLO 5 Tek değişkenli analize göre sağkalımı etkileyen prognostik faktörler
TABLO 6 Sağkalıma etkili faktörlerin multivariant analizi
v
ŞEKİL LİSTESİ
ŞEKİL 1 Derin pelvise yerlesmis prostat glandı
ŞEKİL 2 Ailede kanser öyküsü dağılım
ŞEKİL 3 Sigara kullanımı dağılı
ŞEKİL 4 Komorbit hastalık birlikteliği dağılım
ŞEKİL 5 ECOG skoru dağılım
ŞEKİL 6 Başvuru anında şikayet
ŞEKİL 7 Tanı yöntemi dağılımı
ŞEKİL 8 Tümör histolojik tip dağılım
ŞEKİL 9 Tümör yaygınlık dağılımı
ŞEKİL 10 Metastaz bölgeleri dağılım
ŞEKİL 11 Hormon direnci dağılım
ŞEKİL 12 Yaş ve sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 13 Performans statüsü sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 14 PSA sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 15 Tümör yaygınlığı ve sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 16 ALP değerleri ve sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 17 LDH değerleri ve sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 18 Albümin değerleri ve sağkalım ilişkisi
ŞEKİL 19 Kalsiyum değerleri ve sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 20 Gleason skoru ve sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 21 Hormon tedavisine direnç ve sağkalım ilişkisi grafiği
ŞEKİL 22 Komorbit hastalık birlikteliği ve sağkalım ilişkisi grafiği
vi
ÖZET
Amaç: Prostat kanserinde sağkalıma etki eden prognostik faktörler genel olarak yaş,
performans statüsü, gleason skoru, tümör yaygınlığı, PSA değeri ve diğer biyokimyasal( albumin,
ALP, LDH) değerlerdir. Bu çalışmada merkezimizde takip ve tedavi edilen prostat kanserli
olguların klinikopatolojik özellikleri, biyokimyasal verileri ve sağkalımı etkileyen prognostik
faktörlerin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç-Yöntem: Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Onkoloji kliniğinde Mart
2003- Ekim 2012 tarihleri arasında izlenen 147 prostat kanserli hastaya ait demografik,
klinik, histopatolojik ve biyokimyasal veriler dosya ve hastane kayıtları incelenerek elde
edildi. Sağkalıma etkileri olan parametreler; yaş, tümörün evresi, hastanın performans
durumu(ECOG performans skalası), komorbid hastalık birlikteliği, gleason skoru, hormon
tedavisine direnç varlığı, başvuru anındaki biyokimyasal değerler (PSA, ALP, LDH,
kalsiyum, albumin, kreatinin) incelendi ve prostat kanseri gelişimi riski açısından aile
öyküsü ve sigara içimi değerlendirildi.
Bulgular: Toplam 147 hastaya ait veriler analiz edildi. Hastalarımızda ortanca yaş
68 (50-86) idi. Hastaların %46.9’u 68 yaşından büyük iken ve %53.1’i 68 yaşından
küçüktü. Tüm hastalarımızda ortanca sağkalım 25.3 ay idi. 68 yaş ve 68 yaşından küçük
olanlarda ortanca sağkalım 25.3 ay iken, 68 yaşından büyük olanlarda ortanca sağkalım
25.1 ay idi. İstatistiksel olarak yaş sağkalım açısından anlamlı bulunmadı (p=0.707).
Başvuru şikayeti olarak %50’si ürolojik şikayetler(idrarda kanama, idrarda zorlanma vb.),
%42’si sırt ve bel ağrısı ve %8 diğer şikayetlerle başvurdu. Yüz on üç hasta (%59) ECOG
0-1-2 iken, 34 (%41) hastamız ECOG 3-4 olarak başvurdu. ECOG skoru 0-1-2 olanlarda
ortanca sağkalım 54.4 ay, ECOG skoru 3-4 olanlarda ortanca sağkalım 29.8 ay idi.
Başvurudaki performans durumu, sağkalıma etkili faktör olarak bulundu (p=0.001).
Histopatolojik dağılım olarak %97.2’si adenokanser histopatolosine sahipken, %2.8’inde
diğer histopatolojik paternler mevcuttu. Ailede birinci derecede yakınlarında kanser öyküsü
bulunan hasta sayısı 25 hasta(%17) idi. 52 hasta (%32) sigara tüketicisi idi. En çok eşlik
eden hastalık kardiyovsküler hastalıklar olmak üzere, 36 hastamızda (%24.4) eşlik eden
komorbid hastalık mevcuttu. Prostat kanserine ek olarak komorbid hastalığı olanlarda
ortanca sağkalım 24.2 ay iken komorbid hastalığı olmayanlarda ortanca sağkalım 29.8 ay
idi. Komorbid hastalık birlikteliği sağkalıma etki eden faktör olarak anlamlı bulunmadı
(p=0.544). Tanı anında hastalarımızın 82 (%56.2) si prostata sınırlı, 64 (%43.8)'ü
vii
metastatik olarak tespit edildi. Prostatla sınırlı olanlarda ortanca sağkalım 66.5 ay iken,
prostat dışında metastazı olanlarda ise ortanca sağkalım 27.4 ay idi. Prostatla sınırlı veya
metastatik kanser olması sağkalıma etkili faktör olarak bulundu (p<0.001). Tanı yöntemi
olarak 123 hastada (%84.8) biyopsi yapılırken, 24 hastada (%15.2) cerrahi rezeksiyon
yapıldı. Toplamda 113 hastamıza hormon tedavisi verildi. Hormon tedavisi verdiğimiz
hastalarımızdan 41’inde hormon tedavisine direnç gelişirken, 72’sinde hormon tedavisine
direnç gelişmedi. Hormon tedavisine dirençli olmayanlarda ortanca sağkalım 58.1 ay iken,
hormon tedavisine dirençli olanlarda ortanca sağkalım 52.5 idi. Hormon tedavisine direnç
gelişimi sağkalıma etkili faktör olarak bulunmadı (p=0.316). Tanı anında PSA<50
olanlarda ortanca sağkalım 59.3 ay PSA>50 olanlarda ortanca sağkalım 43.4 ay idi.
Başvuru anındaki PSA değeri sağkalıma etkili faktör olarak bulunmadı (p=0.088). ALP
değerleri normal sınırlarda olanlarda ortanca sağkalım 54.9 ay iken, ALP değerleri yüksek
tespit edilenlerde ortanca sağkalım 49.1 ay olarak tespit edildi. Başvuru anındaki ALP
değerleri sağkalıma etkili faktör olarak anlamlı bulunmadı (p=0.107). LDH değerleri
normal sınırlarda olanlarda ortanca sağkalım 62.5 ay iken, LDH değerleri yüksek tespit
edilenlerde ortanca sağkalım 34.8 ay olarak tespit edildi. Başvuru anındaki LDH değerleri
sağkalıma etkili faktör olarak bulundu (p=0.020). Albümin değerleri >2.5 mg/dl olanlarda
ortanca sağkalım 30.1 ay iken, Albümin değerleri <2.5 mg/dl olanlarda ortanca sağkalım
8.5 ay olarak tespit edildi. Tanı anındaki Albümin değerleri sağkalıma etkili prognostik
faktör olarak bulundu(p<0.001). Hastalarımızdan Gleason skoru<6 olanlarda ortanca
sağkalım 27.9 ay iken, gleason skoru>6 olanlarda ortanca sağkalım 25.1 ay idi. Gleason
skoru sağkalıma etkili prognostik faktör olarak bulunmadı (p=0.688). Kalsiyum değerleri
yüksek olanlarda ortanca sağkalım 25.1 ay iken kalsiyum değerleri normal sınırlarda olan
hastalarda ortanca sağkalım 27.9 ay olarak bulundu. Hastalarımızda başvuru anındaki
kalsiyum değerleri ve sağkalım arasında anlama yakın ilişki bulundu (p=0.053).
Sonuç. Başvuru anında kanser yaygınlığı, performans durumu, LDH, Kalsiyum
düzeyi ve albumin düzeyi prostat kanserli hastalarda sağkalımı etkileyen prognostik
faktörler olarak belirlendi.
Anahtar sözcükler: Prostat kanseri, sağkalım, prognoz, risk faktörleri
viii
SUMMARY
Purposes: Prognostic factors for survival in prostate cancer defined as age
,performance status ,gleason score, extension of tumor, PSA level and other biochemical
parameters (calcıum, albumin, ALP, LDH ) İn this study we aimed to investigate the
clinicopathologic biochemical features and prognostic factors for survival in patients
diagnosed with prostat cancer in our cancer center .
Materials –Methode: Clinical data records and follow up cards were analysed of
147 patients diagnosed with prostate cancer between March 2003 and October 2012 in the
Dicle University faculty of Medicine Medical Oncology departmen. Demographic
parameters clinical histopathological and biochemical data were gathered. Parameters that
affect survival such as age stage of tumor performans status gleason score resistance to the
hormonal therapy biochemical values( PSA, ALP, LDH, calcium, albumin and kreatinin)
during the admission were observed and family history and smoking is evaluated by the
risk of prostat cancer development
Result: Clinical data /information of 147 patients were analysed . Median age is 68
(50-86 ) %46.9 of patients are older than 68 and %53.1 are under the 68 years. Overall
survival was estimated 25.3 months and 25.1 months among patients older than 68 years
old. Age was found non significant statistically for survival(P=0.707 ). 50 % of patients has
urological complaints ( hematuria urgency etc.) at admission %42 of patients have back
pain and %8 of patients were admitted with other problems . 59 (%113)of patients have
ECOG performance scale 0-1-2. 34(%41) patients have ECOG score of 3-4 . Median
survival time was estimated 54.4 months for patients with ECOG 0-1-2 whereas 29.8
months for patients with ECOG 3-4. Performance status at admission was found
statistically significant on survival (p=0.001). Histopathology in %97.2 of patients with
prostate cancer demonstereted adenocarcinoma subtype and in %2.8 of patients shows
other histopathological patterns . 17of patients(%25 ) have positive family history of one
degree relative had been diagnosed with cancer before. 32 (%52) of patients are smoker. 24
of patients(%36) has comorbid diseases. The most frequent co morbid condition among our
patient population is cardiovascular disease . Median survival for patients with comorbid
diseases was estimated 24,2 mo vs 29,8 mo for patients with no comorbid factor .
Comorbid factors was not found significant for survival (p=0,544). Median survival was
estimated 59.3 months for patients with PSA level under 50 at admission vs 43.4 months
ix
for those PSA level>50 .PSA level at admission was not found to be a significant factor for
survival (p=0.088) . 56.2 (%82 ) of patients diagnosed with organ confined prostate cancer
and 43.8 (% 64)of patients have metastatic cancer at the time of diagnosis .Median survival
was estimated 66.5 mo for patients with organ confined prostate cancer compared with
27.4 mo for patients with metastatic cancer .Stage of prostat cancer at admission was
considered a significant factor for survival (p<0.001). A fine needle bisopsy was used for
%84.8(123) of patients as diagnostic methode and surgical resection was chosen for (24)
15% of patients. 113 patients was treated with hormonal therapy. 41 of 113 patients who
treated with hormonal therapy developed resistance to the therapy while 72 patients didn’t
develop resistance to hormonal therapy Median survival for patients who are sensitive to
hormonal therapy was 58,1 mo whereas in patients who developed resistance to hormonal
therapy was 52,5 mo Resistance to hormonal therapy was found non-significant for
survival(p=0.316). Median survival for patients with normal ALP values at admission was
estimated 54.9 mo vs 49.1 mo for patients with elevated ALP levels. ALP level at
admission was found non significant value for survival (p=0.107). Median survival for
patients with normal LDH values was 62.5 mo vs 34.8 mo for patients with elevated LDH
levels ALP level at admission was defined as a significant factor for survival (p=0.020).
Median survival for patients with albumin levels >2.5 mg/dl was 30,1 mo whereas for
patients with albumin levels under 2.5 mg/dl was 8,5 mo .Albumin level at admission was
determined significantly associated with survival (p<0.001). 27 patients have gleason score
under 6 and 120 patients have gleason score >120 Median survival for patients with
gleason score under 6 was 27,9 month vs 25.1 month for patients with gleason score
>120.Gleason score has no significance for survival (p=0.688).Median survival for patients
with normal calcium values at admission was estimated 27,9 month vs 25.1 mo for patients
with elevated calcium levels Calcium level at admission was associated with significance
for survival (p=0.053)
Conclusion: Widespread of tumor at admission LDH level Calcium level Albumin
level and performace status at admission were identified as prognostic factors for survival
for prostate cancer.
Keys words: Prostate cancer, survival, prognosis, risk factors
x
1. GİRİŞ ve AMAÇ
Bugün dünyada yaklaşık 25.000.000 kanser hastası vardır. Her yıl yaklaşık
11.000.000 kişi kansere yakalanmaktadır. 2020 yılında bu rakamın yıllık 16 milyon vakaya
ulaşacağı tahmin edilmektedir. Bunların da üçte ikisinin gelişmekte olan ülkelerde olması
beklenmektedir. Dünyada her yıl 7.000.000 kişi kanserden ölmektedir. 2020 yılında bu
sayının 10.000.000’u geçeceği rapor edilmektedir(1) . Türkiye’de ise her yıl yaklaşık
150.000 kişi kansere yakalanmaktadır.(2) Günümüzde prostat kanseri gelişmiş batı
ülkelerinde erkeklerde birinci sırada, Türkiye’de ise 6. sırada yer almaktadır. Ülkeler
arasında büyük ölçüde değişmekle birlikte, tüm dünyadaki sıklığı 100 binde 25.3 tür. 2009
yılında açıklanan verilere göre ülkemizde görülme sıklığı 100.000 erkekte 19 olarak
bildirilmektedir (3). İzmir Kanser İzlem Denetim Merkezi araştırmasının sonucuna göre
1993 – 2000 yılları arasında en sık görülen 5. kanser türü olduğu bildirilmiş, ancak
2009’da kanser sıklığı açısından 2. sıraya yükselmiştir. Son yıllardaki bu artışta erken tanı
ve taramaların rolü büyüktür (3).
Prostat kanserinin erken tanı ve tedavisindeki gelişmelere rağmen, klinik lokalize
prostat kanserinde de %10 - %30 progresyon görülmektedir (4,5). Ayrıca olgu başına
ortalama dokuz yıllık kaliteli yaşam süresi kaybına neden olur (6). Erken evre prostat
kanseri için sağkalım oranı yüksek olmakla birlikte nükseden tümörler için yeterli bir
kurtarma tedavisi bulunmamaktadır. Prostat kanseri ileri evrede uygulanan hormonal
tedaviler sonrasında hemen daima hormon refrakter hale geçer. Hormon dirençli prostat
kanserli hastalar için şu anda uygulanmakta olan tedaviler altında progresyon ve ölüm
kaçınılmazdır. Hormon dirençli metastatik prostat kanserli (HRPC) hastaların tedavisinde
en etkili ilaç dosetakseldir. Dosetaksel ve prednizon tedavi şeması ile ortalama 18,9 aylık
bir sağkalım süresine ulaşılabilmiştir(7). Hormon rezistans prostat kanserinin tedavisinde
sağlanan ilerlemelere rağmen mortalitesi hala çok yüksektir. Tedavideki temel amaç
sağkalım süresini artırmak ve palyatif tedavi ile semptomatik düzelme sağlamaktır.
Metastatik prostat kanseri için uygulanmakta olan tedaviler şu an için yeterli
değildir. Bu nedenle prostat kanserinin tedavisi için daha etkili moleküllerin
keşfedilmesine yönelik çalışmalara büyük ihtiyaç vardır. Bu amaca yönelik olarak
yapılacak in-vitro çalışmaların sonucunda kliniğe uygulanabilir yeni tedavi yöntemlerin
geliştirilmesi büyük önem taşımaktadır.
1
Prostat kanserinde sağkalıma etki eden prognostik faktörler genel olarak yaş, hormon
tedavisine direnç, performans statüsü, gleason skoru, tümör yaygınlığı, PSA değeri ve diğer
biyokimyasal(kalsiyum, albumin, ALP, LDH) değerlerdir.
Bu çalışmanın amacı Dicle Üniversitesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı tarafından Mart
2003-Ekim 2012 yılları arasında merkezimize başvuran prostat kanseri olgularının
epidemiyolojik, klinik ve laboratuar özellikleri, uygulanan tedavi ve sonuçları, hastalara ait
geç komplikasyonların saptanması, sağkalıma etkili prognostik faktörlerin saptanması ve
bu verilerin ülkemiz ve yurt dışındaki çalışmalar ile karşılaştırılmasıdır.
2
2. GENEL BİLGİLER
PROSTAT KANSERİ
Prostat Anatomisi
Prostat, tabanı mesane tarafında, apeksi membranöz üretrayla birlesen ters kestane
şekilli, 18 gram ağırlığında, 3 cm uzunluğunda ve 4 cm genişliğinde bir organdır. Asiner,
stromal ve müsküler elemanlardan oluşan kompleks bir yapıya sahiptir. Posterior yüzeyi
düzgün ve ortası hafifçe girintilidir. Bu yüzeyi ampulla rekti üzerinde yer alır. Rektumla
arasında iki lamellası ile Denonvilliers fasiası bulunur. Prostata cerrahi olarak erisim kolay
değildir. Çünkü gland symphisis pubis arkasında, levator ani kasları arasında, derin pelviste
yerlesmistir(Sekil-1).
Prostat oldukça zengin bir damarlanmaya sahiptir. Prostatovezikal arter çoğunlukla
hipogastrik
arterin
guluteopudendal
trunkusundan
ayrılır.
Ancak
bazen
vezikülodeferensiyal arterle birlikte superior vezikal arterden, hatta internal pudendal ya da
obturator arterden de çıkabilir. Ayrıca a.hemorrhoidalis mediadan gelen küçük aksesuar
arterlerden de beslenir. Prostatın inferior kısımları a.pudenda internanın prostatoveziküler
dalından da beslenir. Arterler, karsı taraf damarlarla birlesebilirler. A.mesenterica
inferiorun dalı olan A.rektalis superior sıklıkla prostatın üst lateral kısmına besler. A.
rektalis media da prostatı besleyebilir. Müsküloglandüler bir yapıya sahip olan prostatın,
yaklasık % 30’u müsküler geri kalanı ise glandülerdir. Prostatın baslıca posterior ve lateral
kısmında bulunan glandüler yapıların duktus ve asinileri kolumnar epitel ile döselidir.
Organın anterior kesimi fibromüsküler yapıya sahiptir. Mc Neal 1968 yılında yapmıs
olduğu ayrıntılı anatomik ve histolojik çalışmalar sonucunda erişkin prostatı glandüler
yapılarını; santral zon, periferik zon ve transizyonel zon olmak üzere üç, non-glandüler
yapıları ise anterior fibromüsküler stroma ve preprostatik sfinkter olmak üzere iki bölgeye
ayırmıstır (8)
Anterior fibromüsküler stroma
Özellikle prostatın anteriorda yer alan bir dokudur. Fibröz ve müsküler dokudan
olusur. Glandüler yapılar içermez. Detrüsör kasından köken alır ve prostatın ön yüzünü
tümüyle kaplar.
3
Preprostatik Sfinkter
Prostatik üretrayı tümüyle saran düz kas sfinkteridir. Glandüler yapılariçermez.
Retrograd ejekülasyonu önlemekle görevlidir.
Santral Zon
Glandüler yapılardan olusur, verumontanumun arkasında üretrayı saracak biçimde
yerleşmiştir. Birbirlerine bitişik oldukları için santral zon ile transizyonel zon arasın da
ayrım yapmak zordur.
Transizyonel Zon
Distal ve proksimal üretranın birlesim yerinde üretranın hemen çevresinde yer alan
küçük bir grup glandüler elemandan olusmustur. Tüm prostatın % 5 ‘inde azını
olusturmasına rağmen fonksiyonel önemi çok fazladır. Benign prostat hiperplazisinin
köken aldığı zon olarak tanımlanmıstır.
Periferik Zon
Glandüler yapıları içeren prostatın en büyük bölümüdür. Prostat kanserinin sıklıkla
periferik zondan gelistiği bilinmektedir. Prostat glandının dısı, prostatik asinüsler
arasındaki dokunun devamı olan aglandüler fibromüsküler dokudan olusan anatomik
kapsül ile sarılıdır. Ayrı bir anatomik yapı olmayıp, 2-3 mm kalınlığındadır. Parankimi
çevre bağ dokulardan ayırıyor gibi görünmekle birlikte mikroskobik olarak prostat
glandının bir parçasıdır ve ondan ayrılamaz. Üstelik bu kapsülün dıs yüzeyi peri prostatik
bağ dokusu ile karısan lifler verdiğinden, belirgin bir sınıra sahip değildir. İlerleyen yasla
birlikte içteki transizyonel zona ait glandüler hücreler hiperplaziye uğrar ve iç kısım
hacimce genişlemeye baslar ve çevre yapıları sıkıştırır. Prostatın dış kısmındaki sıkışmış
gland yapısına cerrahi kapsül denmektedir. Transizyonel zondaki fibroadenomyomanın
rezeksiyonu (TURP) yada enükleasyonundan (Açık Prostektomi) sonra kalan kısım olduğu
için cerrahi kapsül denilmiştir.
4
Sekil 1. Derin pelvise yerlesmis prostat glandı (Sobotta insan anatomi atlasından)
İnsidans ve epidemiyoloji
Prostat kanseri son 25 yıl istatistiklerine göre, Amerika birleşik devletlerinde
erkeklerde görülen en sık viseral malignite ve 2008 yılında yaklaşık olarak 28.660 kişinin
ölümüne yol açmıştır. Hayat boyu hastalığın görülme riski beyaz erkeklerde %17.6, siyah
ırkta %20.6 iken bu hastalıktan ölüm riski ise sırasıyla %2.8 ve %4.7‘dir. Prostat kanseri
insidansı 1995’den beri yıllık yaklaşık %1.7 artış gösterirken, motalite oranı 1994’den bu
yana her yıl için yaklaşık % 4 azalmaya devam etmektedir (9). Prostat kanserinin dünya
çapındaki insidansı ülkeler ve etnik pupulasyonlar arasında farklılıklar göstermekte,
populasyondan populasyana 100 kattan fazla değişebilmektedir. Hastalığın yıllık görülme
oranı en düşük olarak asyada (1.9 kisi/100.000 kişi, Tianjin, çin ) iken en yüksek oran
Kuzey Amerika ve İskandinavya’da, özellikle Afrikalı Amerikalarda görülmektedir (272
kisi /100.000 kisi ). Çevresel faktörlerde prostat kanserinin olusunda rol alabilmektedir.
Amerika’da yasayan Japon ve çin asıllıların prostat kanserine yakalanma ve ölüm oranları,
5
Japonya ve Çin’de yasayan akrabalarına oranla daha yüksektir. Ülkemizde epidemiyolojik
anlamda ilk ve tek olan insidans çalışması, İzmir ilinde yapılmıştır. Bu çalışmada prostat
kanseri, akciğer, mesane, malign melanom dışı deri kanserleri, larinks kanserinden sonra
en sık görülen 5. kanserdir ve 1995-1996 yılları arasında insidans 9.1/100000 bulunmuştur
(10). Prostat kanseri, 50 yasının altındaki erkeklerde nadiren teşhis edilmektedir ve bu oran
yaklaşık olarak tüm hastaların % 0.1’ini oluşturmaktadır. İnsidansın pik yaptığı yaşlar
70-74 yaşları arasındadır ve hastaların yaklaşık %85’i 65 yasından sonra teşhis
edilmektedir. Prostat Spesifik Antijen (PSA) testinin rutin kullanıma girmesinden sonra
lokalize prostat kanserinin insidansı artmış ve metastatik hastalığın ise insidansı azalmıstır.
Günümüzde yeni teşhis konan prostat kanserlerinin %75’ini nonpalpabl kanserler(AJCC
klinik evre T1c) oluşturmaktadır.
Risk faktörleri
a. Yaş
Prostat kanserinin gelişme riski 50 yaşından sonra artmaya başlar. Erkek
kardeşinde ya da babasında prostat kanser öyküsü olanlarda ise risk 40 yaşından sonra
artmaya başlar. Prostat kanseri riski yaşın ilerlemesi ile doğru orantılı olarak artış gösterir
ve ortalama tanı konma yaşı 60 yaş civarındadır. Prostat kanserinin sebebi tam olarak
bilinmemektedir. Bazı faktörler risk artışından sorumlu tutulmaktadır(11).
b. Irk
Dünyada prostat kanseri insidansı en yüksek Amerikalı zencilerde görülür. Bu
insanlarda yaşam boyu prostat kanseri gelişme oranı %9.8 civarındadır. Amerikalı beyaz
erkeklerde bu oran hafifçe düşük olup %8’dir. Çin ve Japonyada prostat kanseri insidansı
dünya geneline göre en düşük orandadır. Etnisiteye göre ortaya çıkan prostat kanser
insidansındaki farkın nedeni açıklanamamıştır. Ancak beslenme, hormonal durum ve
genetik faktörler etnisiteden kaynaklanan farkı açıklayabilir(12).
c. Coğrafik Konum
Prostat kanseri insidansı 22/100.000 oranıyla en yüksek İskandinav ülkelerinde
görülmektedir. Asyada bu oran 5/100.000’dir. Bu coğrafik farklılığın güneş ışığındaki
ultraviyole ışınlarına maruz kalma ile ters bir korelasyon gösterdiği ileri sürülmüştür.
Ancak bazı Afrika ülkelerinde yüksek prostat kanseri insidansının bildirilmesi bu hipotezi
desteklememektedir(13).
6
Risk faktörleri ve etiyoloji:
Prostat kanseri başlangıcının ve progresyonunun kesin nedenleri henüz tam olarak
bilinmemektedir. Birçok kanıt hem çevresel hem de genetik faktörlerin bu hastalığın
gelişiminde rolü oldugunu göstermektedir.
Prostat kanseri risk faktörleri arasında diyet ve içeriği giderek önem
kazanmaktadır. Son çalışmalar göstermiştir ki diyetle birlikte likopen, vitamin D, vitamin
E, hint safranı, fito östrojenler, resvatrol, uzun zincirli omega-3 yağ asitlerinden ve
selenyumdan zengin besin maddelerinin, fruktoz içeren meyvelerin yüksek oranda
tüketimi, et, hayvansal yağlar ve kalsiyumdan zengin yiyeceklerin düşük oranda tüketimi
prostat kanseri insidansını veya progresyonunu azaltmaktadır.14)
Obezite ve prostat kanseri arasındaki ilişkiyi ortaya koymak için birçok çalışma
yapılmış ve bu çalışmalardan bazıları obezitenin prostat kanseri riskini arttırdığını(15)
bazıları ise azalttığını ortaya koymuştur(16). Obez hastalar diyabet, koroner kalp hastalığı,
hipertansiyon ve aterosklerozis gibi ek hastalıkları nedeniyle daha sık sağlık kuruluşlarında
izlem altında olduklarından daha genç yaşta prostat kanseri tanısı almaktadırlar. Bu yüzden
bu hastalar tanı anında, düşük PSA düzeylerine ve erken evre hastalığa sahip
olmaktadırlar(17). Ayrıca literatürde, prostat kanserli obez hastalarda radikal prostatektomi
sonrası biyokimyasal nüks riskinin yüksek olduğunu gösteren çalışmalar da bulunmaktadır
(18)
Diyabet ve prostat kanseri arasındaki ilişkiyi araştıran birçok çalışma yapılmış ve
prostat kanseri riskinin diyabet tanısından birkaç yıl sonra arttığı, uzun süredir diyabet
olanlarda ise prostat kanseri riskinin azaldığı gösterilmiştir .(19) Literatürde bu sonucun
nedenlerini ortaya koyan birçok çalışma yapılmıştır. Diyabette, insülin rezistansının sonucu
olarak hastalığın ilk evrelerinde insülin düzeyi yükselmekte ve diyabetin ilerlemesiyle
ortaya çıkan pankreastaki beta hücrelerinin hasarı sonrasında insülin düzeyi normalin altına
düşmektedir. İnsülinin prostat kanseri hücre kültürlerine etkisini araştıran invitro
çalışmalarda, insülinin bu hücre kültürlerinin çoğalmasını pozitif yönde etkilediği ortaya
çıkarılmıştır .(20) Ayrıca artmış serum insülin düzeyinin prostat kanseri riskini ve prostat
kanseri rekürrens riskini arttırdığı da gösterilmiştir . (21)
Birinci dereceden yakınlarından birinde prostat kanseri öyküsü olanlarda risk 2 kat,
ikiden fazla prostat kanseri öyküsü olanlarda ise risk 9 kat artış göstermektedir.(22)
Yemeklerle alınan yağ oranının prostat kanseri riskini arttırabileceği ileri sürülmüştür.(23)
Prostat kanserinden korunmaya yönelik kemopreventif etkili ajanların saptanması için
çalışmalar sürmektedir. Finasterid ile yapılan prostat kanserini önleme çalışmasında
7
%24,8’lik bir risk azalması bildirilmiştir .(24) Ancak finasterid kullanan deneklerde yüksek
dereceli prostat kanserinin görülme oranının plaseboya göre fazla olması finasteridin bir
kemopreventif ajan olarak kabul görmemesine neden olmuştur. Bununla birlikte Finasterid
kullanan hastaların devam eden takiplerinde yüksek dereceli prostat kanserinin bu
erkeklerde daha yüksek bir oranda görüldüğüne dair bir bulguya rastlanmamıştır. Preklinik
verilerde nonsteroid antiinflamatuar ilaçların (NSAİİ) prostat kanserinin oluşumunu
engelleyebileceğine dair gözlemler nedeniyle yapılan bir çalışmada beş yıl boyunca ayda
30 tablet ve üzerinde NSAİİ kulananlarda prostat kanseri riskinin anlamlı olarak azaldığı
gösterilmiştir.(25)
Enfeksiyöz ajanların kanser etyolojisindeki rolünü araştıran epidemiyolojik,
virolojik, immünolojik çalışmalarda herpes simpleks tip 2, CMV ile prostat karsinomu
birlikteliği elektron mikroskobik incelemelerde saptanmıştır.
Belirti ve Semptomlar
Prostat kanseri sıklıkla ileri yaş hastalarda görülmekle birlike nadiren genç
erişkinlerde de ortaya çıkabilmektedir. Kanserin prostat dokusuna sınırlı olduğu erken
evredeki hastalar tamamen asemptomatiktir. Hastalığın sessiz seyri nedeni ile 50 yaş üzeri
erkekler yüksek rölatif riskli kabul edilerek, prostat kanseri için tarama programlarına
alınmaları öngörülmektedir. Bu amaçla dijital rektal muayene ve prostat spesifik antijen
(PSA) ölçümlerinin yıllık olarak tekrarı tarama için yeterli görülmektedir . Hastalık
ilerledikçe idrar projeksiyonunda azalma, pollaküri, dizüri ve idrar retansiyonu gibi
prostatizm semptomlarıyla beraber kemik ağrıları ortaya çıkabilir. Fakat bu bulgular
prostat kanseri için spesifik değillerdir. Mesane boynunun fonksiyone ya da mekanik
obstrüksiyonuna bağlı acil olarak idrar yapma, idrarı tam boşaltamama hissi ve nokturi
görülebilir. Kanserin prostatik üretra ve trigona invazyonu sonucu hastaların %15’inden
azında hematüri gelişir ve hemospermi nadir olarak görülebilir. İleri evrede rektumun
invazyonu ile konstipasyon, abdominal ağrı, rektal kanama, diyare ve rektal ağrı
görülebilir. Korpus kavernozuma invazyon ile priapismus gelişebilir. Tümörün trigon ve
daha yukarı yayılımı ile üreter alt uçlarına invazyonu sonucunda oligüri, anüri, üremi,
ödem, sıvı retansiyonu ve elektrolit imbalansı gibi böbrek yetmezliği semptomları
verebilir. Sırtta ve kalçada devamlı kemik ağrıları veya siyataljik ağrılar kemik
metastazlarına bağlı olabilir. Nadiren pelvik lenfadenopatiler, supraklavikular veya aksiler
lenfadenopatiler (genellikle sol taraflı) bazen semptom sebebi olabilir. Asit ve plevral
efüzyonlar prostat kanserinin nadiren başlangıç bulgularıdır.
8
Tanı
Prostat kanserinin tarama ve tanısına yönelik olarak dijital rektal muayene ve
serum PSA düzeyi önemli katkılar sağlar ve ayrıca prostat kanserinin evrelendirilmesi için
de yol gösterici olabilir. Rektal tuşede prostatın nodüler bir şekilde palpe edilmesi,
endurasyon göstermesi malignite lehine değerlendirilmekle beraber bu vakaların ancak
%15 -25 kadarında gerçekten prostat kanseri tanısı konulur. Bu nedenle prostat kanserinin
tanısında rektal tuşenin duyarlılığı oldukça düşüktür.(26) Bir serin proteaz olan PSA,
prostat epitel hücrelerinde sentezlenerek bol miktarda seminal sıvıya salgılanır. Serum PSA
düzeyleri prostat kanserinde artabileceği gibi prostatitte, idrar retansiyonunda ve rektal tuşe
ile prostat muayenesi sonrasında da artabilir.(27)
Prostat biyopsisinin endikasyonunu koymak için hangi PSA düzeyinin kriter
alınacağına dair çalışmalar devam ediyor. Serum PSA düzeyinin toplam duyarlılık oranı
yaklaşık %70 olmakla birlikte spesifik değildir ve sessiz ve agresif hastalığı saptamada
yetersizdir. Örneğin PSA’nın kritik eşik değeri 4.1 ng/mL olarak kabul edilirse 60 yaş altı
erkeklerde hata yapma oranı önemli ölçüde artar. Bununla birlikte 4.1 ng/mL cut off
değerinin %30’luk bir prediktif değeri olduğu dikkate alınırsa her 3 erkekten ikisinin
prostat kanseri olmadığı halde biyopsi yapılacağı anlamına gelir. (28)
Sık olarak kullanılan diğer bir test de PSA değerinin 10 ng/mL altında olan
hastalarda serbest PSA oranına bakılmasıdır. Serbest PSA düzeyleri ile kanser tanısı
arasında ters bir ilişki mevcuttur. Ürologların çoğu %10’luk bir serbest PSA düzeyinin
olması durumunda prostat biyopsisini önermektedir. Serum PSA düzeyleri 4 ng/mL
üzerinde olan ve daha önce biyopsi yapılmayan erkeklerde serbest PSA düzeyi %25’in
altında olması %50-60 prostat kanseri riskini gösterebilir. Önceden yapılan biyopsi sonucu
benign olmasına rağmen erkeklerde PSA’nın 4,0 ng /ml’nin üzerinde ısrarla seyretmesi ve
serbest PSA’nın %10’un altında olması biyopsinin hemen tekrarlanmasını gerektirir (29,
30).
Amerikan Kanser Cemiyeti ve Amerikan Ürologlar Birliği, sağkalım süresinin 10
yıldan fazla olabileceği düşünülen erkeklerde 50 yaş sonrasında yıllık rektal tuşe
muayenesi ve serum PSA düzeyinin ölçülmesini tavsiye etmiştir. Yüksek risk taşıyan
erkeklerde ise peryodik takibin 40-45 yaş sonrasında başlanması tavsiye edilmiştir.
9
Parmakla Rektal Muayene
Parmakla rektal muayenede prostat patolojileri, prostat asimetrisi, nodül, seminal
vezikül ve rektum patolojileri anlaşılabilir. PRM prostat kanser tarama ve tanısında
uygulanan en basit yötemdir. PRM ile belirlenen prostat nodüllerinin sadece 1/3’ü aslında
prostat kanseri iken geriye kalanlar ise BPH, prostatit, seminal vezikül anomalileri, prostat
tası ve rektal patolojilerdir. Parmakla rektal muayene yöntemi prostat kanserlerinin lokal
yayılımlarının değerlendirilmesinde ilk kullanılan yöntemdir. Ancak, prostat kanserlerinin
az bir kısmının palpabl olması ve palpabl kanserlerin de bu asamada prostat kapsülünü
asmıs durumda olması, bu yönteminönemli dezavantajlarını olusturmaktadır (31).
Populasyonun taranmasıyla yapılan bir çalışmada PRM’nin pozitif öngörü değeri PSA
değerinin 0 ile 2,9 ng/ml olduğuaralıkta %4 ie %11 arasında iken, PSA değerinin 3 ile 9,9
ng/ml olduğu aralıkta iken bu değer %33 ile %83 olarak hesaplanmıstır. Aynı çalısmada,
PRM olmadan tümkanserlerin %17,3’nü atlanacağı belirtilmistir (32). Parmakla Rektal
Muayene (PRM) tek basına kullanıldığı zaman kanserlerin %23-%45’ini atlamaktadır (31).
Üstelik PRM ile yakalanan kanserler genellikle ileri evre kanserler olmaktadır. PSA
değerine bakılmaksızın PRM’de anormallik saptanan her hastaya biyopsi yapılmalıdır.
Çünkü prostat kanserlerinin %25’inde PSA değeri normal kabul edilen 4 ng/ml’nin
altındadır.
Prostatın Transrektal Ultrasonografisi ve Biyopsisi
Transrektal ultrasonografinin prostat kanser tanısındaki yeri, TRUS esliğinde
yapılan prostat biyopsisidir. TRUS esliğinde prostat biyopsisi, parmakla muayene ve serum
PSA değerleri de göz önüne alınarak yapıldığında kanser tanısı koymakta kullanılan
önemli bir yöntem olarak karsımıza çıkmaktadır. Yasam beklentisi 10 yılın üzerinde olan
ve PSA yükselmesi ile birlikte ya da olmaksızın PRM’si anomalliği bulunan hastalara
TRUS esliğinde prostat biyopsisi yapılması gereklidir. PRM’si normal fakat PSA
yüksekliği bulunan tüm hastalara biyopsi yapılması endikedir. Aynı zamanda TRUS
brakiterapinin planlanmasında ve tedavisi sırasında kullanılmaktadır. Önceleri, TRUS’un
prostat kanser taramasında kullanılması önerilmesine rağmen günümüzde sınırlı sensitivite
ve spesifitesinin olması ve yüksek maliyeti nedeniyle bu düsünceden uzaklasılmıstır (33).
Prostat kanser tanısındaki en önemli engel, TRUS’ta tespit edilen hipoekoik lezyonların
çoğunun kanser olmayısı ve palpabl olmayan kanserlerin %50’sinin 1 cm’nin altında
olması ve bu kanserlerin TRUS’ta tespit edilememesidir (34). Sadece TRUS’ta görülen
hipoekoik alanlardan biyopsi alınırsa kanserlerin %25 ile %50’si atlanmaktadır. Çünkü
10
hipoekeoik alanlar isoekeoik alanlara göre iki misli kanser olma olasılığı tasımaktadır (35).
Buradan yola çıkarak PRM’si anormal olan ya da PSA yüksekliği bulunan tüm hastalara
TRUS bulgularına bakılmaksızın biyopsi yapılmalıdır. TRUS’un en önemli avantajı prostat
biyopsisi sırasında genis alanların örneklenmesini sağlamasıdır (31). Prostat biyopisinde
klasik yöntem sistematik sekstant biyopsi tekniğidir. Biyopsiler her iki prostat lobunun
taban, orta kesim ve apeksinden, parasagital hattan, özellikle periferik zonlara denk
gelecek sekilde alınır (36). Stamey ise biyopsi sayısını değistirmeden, iğneyi daha laterale
kaydırarak daha iyi örnekleme yapılabileceğini ileri sürmüstür. Klasik sekstant biyopsiye
prostatın orta ve taban kısımlarında periferal zonun lateralinden biyopsiler eklenerek
gelistirilen 10 kadran biyopsi tekniğinin kanser yakalamada daha duyarlı olduğu ve bu
yöntemin düsük hacimli tümörleri daha basarılı bir sekilde tespit ettiği savunulmaktadır
(37).
Biyopsi
Prostat biyopsi endikasyonu konduktan sonra transrektal US eşliğinde 18 G
biyopsi iğne ucu olan bir tabanca ile lokal anestezi altında yapılır. Biyopsi işleminde 8-12
adet kor biyopsi alınır. Biyopsi sonucu negatif gelen erkekler yıllık peryodik izleme alınır;
eğer yıllık 0,8 ng/mL’den fazla bir artış varsa ve rektal muayenede yeni geişen nodüllerin
ya da endurasyonun saptanması halinde prostat biyopsisi yeniden önerilir. Yüksek dereceli
intraepitelial neoplazi saptananlarda 1/3-1/2 oranında prostat kanseri olma olasılığı
nedeniyle prostat biyopsisi tekrarlanmalıdır.(38,39,40)
Patoloji
Prostat kanserinin büyük bir çoğunluğunu adenokarsinomlar oluşturur ve bunların
%70’i prostatın periferik zonundan, %20’si transizyonel zondan, %10’u da santral zondan
köken alır. Prostat kanseri %85 vakada multifokaldir. 40 yaşındaki her 100 erkeğin
30’unda mikroskobik latent prostat kanseri vardır. Çok yavaş geliştikleri için birçoğu klinik
önemli hale gelmezler. Çok nadir görülebilen diğer kanserler; duktal adenokarsinom,
müsinöz adenokarsinom, transizyonel karsinom ve nöroendokrin (küçük hücreli)
tümörlerdir. Prostat adenokarsinomunun değerlendirilmesinde birçok derecelendirme
sistemi mevcut olmasına rağmen en çok kabul gören Gleason derecelendirmesidir.(41)
11
Gleason Skoru:
İğne biyopsine kanser teşhisi konulduktan ve patoloji raporundan sonra, kanser
hücrelerinin görünümü, içindeki çekirdeklerin büyüklüğü ve şekline göre üreme ve yayılım
hızı hakkında bilgi sahibi olmamızı sağlayan bir derecelendirme metoduna Gleasonn skoru
denir. Gleason sistemi; tümörün, küçük büyütmede tespit edilen glandüler diferansiyasyon,
büyüme
paterni
ve
stroma
ile
ilişkisine
dayanır.
Sitolojik
özellikler
tümör
derecelendirmesinde rol oynamaz. Primer ve sekonder yapısal paternler belirlenip, 1’den
5’e kadar derecelendirilir. 1 en iyi diferansiyasyonu, 5 en kötü diferansiyasyonu gösterir.
Bulunan iki sayı toplanarak Gleason skor elde edilir. Tümör tek bir histolojik paternden
oluşuyorsa primer ve sekonder paternlere aynı derece verilir. Gleason skoru, 2’den
(1+1=2), 10’a kadar (5+5=10) değişir. “2” yavaş ilerleme potansiyeline sahip kanser
hücrelerini ifade ederken, “10” aşırı hızlı ilerleme ve çoğalma kapasitesine sahip tümör
anlamını taşır. Gleason dereceleme sisteminde skor gruplandırılması; 2-4 (düşük derece),
5-7 (orta derece) ve 8-10 (yüksek derece) olarak üçlü grup şeklinde yapılmıştır.(42,43)
Gleason Skor 2-4: İyi differansiye (iyi nitelikte farklışama gösteren) kanser
hücreleri.
Gleason Skor 5-6: Orta differansiye kanser hücreleri
Gleason Skor 7-10: Kötü differansiye kanser hücreleri
Prostatta görülen tümör tipleri:
Benign: Benign büyüme(nodüler hiperplazi)
Malign: -Adenokarsinom >%95
-Transizyonel karsinom,
-Küçük hücreli karinom,
-Skuamöz cell carsinom
Araştırma ve evreleme:
Genellikle transrektal USG yardımı ile periferal zondan örnekleme yapılır. Prostatın
midlobar periferal zonundan 3 biyopsi ve lateral periferal zonundan bir biyopsi yapılır.
Görüntüleme olarak MRG ve BT çekilmeli. Hastada rutin kemik görünülemesi
amacıyla
kemik
sintigrafisi
çekilmelidir.
Prostat
kanserli
hastalarda
PET-CT
görüntülemesinin rolü tam olarak değerlendirilememiştir.
12
Evrelendirme
Prostat kanserinin tanısı histolojik olarak konduktan sonra yapılacak ilk is
Evrelemenin yapılmasıdır. Prostat kanserinin evrelemesinde iki amaç vardır. Prognozu
belirlemek ve tahmin edilen hastalık yaygınlığına göre uygun tedaviyiseçmektir. Prostat
kanserinin evrelemesi PRM, PSA ölçümü ve kemik taraması ile yapılmaktadır. Bazı
durumlarda bilgisayarlı tomografi(BT) veya manyetik rezonans görüntüleme ve akciğer
grafisi gerekmektedir. Tedavi seçeneklerini tamamen etkilediği için intrakapsüler (T1-T2)
ve ekstrakapsüler(T3-T4) hastalık ayrımının yapılarak lokal tümör evresinin belirlenmesi
gereklidir. Genellikle PRM T evresini düsük belirler ve yapılan bir çalısmada PRM ve
patolojik tümör evre uyumunun <%50 olduğu bulunmustur (44). Serum PSA seviyesi
arttıkça hastalığın yayılma ihtimali artar. Serum PSA seviyesi, prostat biyopsisindeki
gleason skoru ve klinik T evresinin birlikte kullanımı patolojik evreyi öngörmede
belirteçlerin tek basana kullanımlarından daha yararlıdır (45). Tedavi öncesi evreleme;
klinik olarak lokalize, lokal ilerlemis ve metastatik hastalık arasında ayırım yapma sansını
getirmektedir. Günümüzde kullanılan klinik evreleme yöntemi 1997 yılında son sekli
verilen TNM (Tümör, Lenf nodu, Metastaz) klinik evreleme klasifikasyonudur (Tablo 1)
(46). Patolojik evreleme, klinik evreleme yönteminden prognozu belirleme açısından daha
değerlidir. Çünkü patolojik evreleme yönteminde tümör hacmi, cerrahi sınır durumu,
ekstrakapsüler yayılım, seminal vezikül ve lenf nodu yayılımı gibi parametreler
kullanılmaktadır ve somut bilgi verici niteliktedirler.
13
Tablo 1. Prostat Kanserinin TNM evrelemesi
T-Primer tümör
Tx; Pirimer tümör değerlendirilemez
To; Primer Tümöre iliskin kanıtı yok
T1 Palpe edilemeyen yada görüntülemede fark edilemeyen klinik olarak görünmez tümör
T1a; Çıkarılan dokunun % 5’inde yada daha azında tümöre iliskin insidental histolojik
bulgu
T1b; Çıkarılan dokunun % 5’inden çoğunda tümöre iliskin insidental histolojik bulgu
T1c; iğne biyopsisiyle tespit edilen tümör
T2 Tümör prostat içinde sınırlıdır
T2a;Tümör bir lobun bir yarısını yada daha azını tutar
T2b;Tümör bir lobun bir yarısından çoğunu tutar, ama her iki lobu tutmaz
T2c;Tümör her iki lobuda tutar
T3 Tümör prostatik kapsülden dısarıya uzanır
T3a;Kapsül dısı uzanım (tek veya iki taraflı)
T3b;Tümör seminal vezikülleri istila eder
T4 Tümör sabittir yada seminal veziküllerden baska komsu yapıları istila eder: Mesane
boynu, eksternal sfinkter, rektum, levator ani ve/veya pelvik duvar
N –Bölgesel lenf nodları
Nx Bölgesel lenf nodları değerlendirilemez
N1 Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N2 Bölgesel lenf nodu metastazı var
M- Uzak metastazlar
Mx Uzak metastazlar değerlendirilemez
M0 Uzak metastaz yok
M1 Uzak metastaz var
M1a Bölgesel olmayan lenf nodu(nodları)
M1b Kemik(kemikler) metastazı
M1c Baska yer(yerler)
14
T, N, M kategorileri belirlendikten sonra aşağıdaki tablodan evrelendirme yapılır:
EVRE I
T1a N0 M0
T1a N0 M0
T1b N0 M0
T1c N0 M0
EVRE II
T1 N0 M0
T2 N0 M0
EVRE III
T3 N0 M0
T4 N0 M0
EVRE IV
T1-T4 N1 M0
T1-T4 N1-N3 M1
Tablo 2: Prostat CA evrelendirilmesi
Tedavi:
Sınırlı Prostat Kanserinin Tedavisi
Radikal prostatektomi, radyoterapi (RT) ve brakiterapi gibi birçok tedavi seçeneği
vardır. Radikal tedavi sonrası prostat kanserli hastaların nüks oranı, düşük riskli hastalarda
%10-15, orta riskli hastalarda %25, yüksek riskli hastalarda %50-65’tir (47).
Yakın Izlem:
Lokalize prostat kanserinin doğal seyri üzerine yapılan çalışmalar 10 sene içinde
kanserin genellikle lokal olarak büyüdüğünü ancak çok az sayıda hastanın prostat kanseri
sebebiyle
öldüğünü
gösterir.
Bu
konuda
yapılan
non-randomize
çalışmaların
meta-analizinde Grade 1, 2 ve 3 hastalar için 10 yıllık kanser spesifik sağkalım sırasıyla
%87, %87 ve %34 olarak; 10 yıllık metastazsız yaşam ise yine sırasıyla %81, %58 ve %26
olarak belirlenmiştir. Bu meta-analizin sonuçlarına göre yaşam beklentileri 10 yıl veya
daha az olan hastalar için yakın izlem uygun bir seçenek olabilir.
15
Radikal Radyoterapi:
Lokalize prostat kanserinin tedavisinde radyoterapinin çeşitli avantajları vardır.
Teknik olarak radikal radyoterapide hastalara genellikle toplam 6800-7000 rad radyoterapi
uygulanır.
Pelvik lenf nodları ise 4500-5000 rad ile ışınlanır. Tedavi yaklaşık 6-7 gün sürer.
Modern yüksek enerjili lineer akseleratörler ve 3 boyutlu konformal tedavinin
kullanılmasıyla morbidite oldukça düşmektedir. Yapılan çalışmalarda radikal radyoterapi
ile cerrahide elde edilen sonuçlara yakın sonuçlar elde edildiği ancak hastalıksız yaşamın
cerrahi tedavi alan hastalarda daha iyi olduğuna dair kanıtlar vardır. Ancak cerrahi tedavi
ile radyoterapinin sonuçlarını doğru bir şekilde karşılaştırmak hemen hemen olanaksızdır.
Bunun temel sebebi cerrahi tedavi uygulanan hastaların patolojik evrelendirmeleri
yapılmışken, radyoterapi uygulanan hastaların gerçek patolojik evrelerinin bilinmeyişidir.
Ayrıca bu iki tedavi alternatifini karşılaştıran büyük prospektif çalışmalar henüz
yapılmamıştır. Lokalize prostat kanserinde hastalığa spesifik sağkalım oranları retrospektif
çalışmalarda 5 yıl için %76–89, 10 yıl için ise %56-85 arasında bildirilmiştir. Yapılan
prospektif çalışmalarda ise genel sağkalım oranları 5 yıl için%74–87, 10 yıl için ise
%43–63 arasında bildirilmektedir.
Brakiterapi:
Brakiterapi veya radyoaktif izotop implantasyonu teorik olarak konvansiyonel
radyoterapiye oranla prostat dokusuna daha fazla ışın verilirken komşu organların daha az
ışına maruz kalmalarına olanak verir. Yüksek intraprostatik doz da daha az komplikasyon
ile daha etkili tümör sterilizasyonunu sağlar. Açık cerrahi ile pelvik lenf nod
disseksiyonunu takiben kalıcı radyoaktif iodin (I125) implantı yerleştirilmesi 1970’li
yıllarda yaygın olarak 15 kullanılıyordu. Bu uygulamanın 5 yıllık sonuçları umut verici
iken 10 yıllık sonuçlar oldukça başarısız idi. Bunun muhtemel sebepleri heterojen ışın
dağılımı ve yüksek gradeli tümörlerin tedavisindeki olumsuz radyobiyolojik etkiler olarak
düşünülmüştür. Brakiterapide görüntüleme ve uygulamadaki teknolojik gelişmeler bu
tedavi yönteminin günümüzde tekrar gündeme gelmesini sağlamıştır.
Radikal prostatektomi: Radikal prostatektomide cerrahın amacı ilk olarak
kanserin kontrolü ancak bunun yanısıra idrar kontinansının ve cinsel fonksiyonun
korunmasıdır.
16
Radikal prostatektomi, bu operasyon ile kür sağlanabilecek ve bu kürden
yararlanabilecek kadar uzun yaşam beklentisi olan hastalar için uygulanmalıdır. Radikal
prostatektomi ile tedavi edilen T1-T2 prostat kanserli hastalarda 5 yıl için yaklaşık %80, 10
yıl için ise yaklaşık %70 oranında biyokimyasal nükssüz takip oranları bildirilmektedir.
Operasyon alt midline karın insizyonu ile girilerek retropubik olarak uygulanabilir.
Beraberinde pelvik lenf nodu diseksiyonu yapılabilir. Operasyona bağlı mortalite
%0,05’ten azdır. Radikal prostatektomiden sonra hastanede ortalama kalış süresi 1-3
gündür (47,48). Yeni çalışmalar, T1c prostat tümörlerinde eğer Gleason skoru < 7, PSA
düzeyi < 10,0 ng/mL ise pelvik lenf nodu diseksiyonunun gerekli olmadığını
göstermektedir. Bazı orta riskli vakalar için de bu evrelendirme prosedürünün yapılmasının
gerekmeyebileceği ancak yüksek riskli olgular için hala yapılması gereken bir işlem
olduğu kabul edilmektedir (49, 50).
Adjuvant tedavi: Radikal prostatektomi sonrasında T1, T2 veya patolojik olarak
T3 prostat kanseri olan, pozitif lenf nodu, PSA’da yükselme saptanan ve cerrahi sınırları
pozitif olan hastalar için potansiyel olarak adjuvant tedavi endikasyonu vardır. Adjuvant
tedavi, RT veya antiandrojen tedavi ile tek başına ya da kombine edilerek uygulanır.
Adjuvant hormonal tedavinin ne zaman başlaması gerektiği konusunda akademik
çevrelerde ciddi tartışmalar ve kuşkular vardır. Yalnızca nod pozitif hastaların adjuvant
hormonal tedaviden yarar görebileceği bildirilmektedir.
Prostatektomi sonrası nüks olan hastaların tedavisi: Radikal prostatektomi
sonrası PSA düzeylerinin ölçülemeyecek kadar düşük seyretmesi beklenir. Cerrahi sonrası
takipte PSA’nın 0,2 ng/ml’nin üzerine çıkması nüks olasılığını kuvvetlendirir. Bu durumda
hastanın
yeniden
evrelendirilmesi
ve
yeni
bir
kurtarma
tedavisi
yönünden
değerlendirilmesi gerekir. Nüks prostat kanserinde verilecek tedavi seçenekleri; RT,
hormonal tedavi, klinik çalışma protokolleri veya palyatif destek tedavilerinden oluşur.
Bazı vakalarda prostatektomi sonrası küçük bir benign prostat dokusunun geride kalması
nedeniyle kanda ölçülebilir düzeyde PSA saptanabilir. Bu durumda her ne kadar PSA’nın
0,2 ng/ml’nin üzerinde olması nüksü gösterse de gerçek nüksten emin olmak için PSA’nın
0,4 ng/ml’nin üzerine çıkması beklenir. PSA artışını yorumlamak için kullanılan bir diğer
yöntem PSA velositesi veya daha spesifik olarak PSA ikilenme zamanıdır. Birçok yeni
çalışmada eğer biyokimyasal bir nüks tedavi edilmezse PSA ikilenme zamanının 10-12
aydan daha kısa olması erken klinik nüksü gösterdiği bulunmuştur. Nüks prostat kanserinin
küratif RT’si ile ilgili şu ana kadar biriken veriler konvansiyonel konformal RT dozundan
(70,2 Gy) daha yüksek bir dozda (79,2 Gy) tedavi gerektirdiğini desteklemektedir (51).
17
RT sonrası nüks saptanan olgular için tedavi önerileri: Küratif RT sonrası 2
yıldan sonra nüks eden prostat kanserleri için hormonal tedavi, kurtarma cerrahisi, gözlem
veya klinik bir çalışmaya alınma bir tedavi seçeneği olarak önerilmektedir. Eğer hastalarda
minimal yandaş hastalık, iyi bir yaşam beklentisi ve nüks prostat kanserinin lokal olduğuna
dair kanıt varsa kurtarma cerrahisi bir opsiyon tedavi yaklaşımıdır. Ancak işlem öncesinde
kemik sintigrafisi, BT, sistoskopi ve detaylı bilgilendirme yapılmalıdır.
Lokal İleri Prostat Kanserinin (T3-T4) Tedavisi
Lokal ileri prostat kanserli hastaların tedavisi, EBRT, androjen ablasyon tedavisi ile
birlikte RT veya androjen deprivasyon tedavisi ile birlikte olan ya da olmayan radikal
prostatektomiyi içeren multidisipliner ve multimodal bir yaklaşım çerçevesinde yapılır.
Yeni yapılan iki çalışmanın kanıtları (RTOG 85-10 ve EORTC); tek başına RT ile
karşılaştırıldığında lokal ileri veya yüksek riskli (Gleason skoru ≥ 8) prostat kanserli
hastalarda EBRT ile antiandrojen tedavinin kombine verilmesinin sonuçları olumlu yönde
etkilediğini göstermektedir. Tek başına cerrahi tedavi lokal ileri prostat kanserinde mantıklı
bir seçenek olabilir. Yamada ve arkadaşları evre III prostat kanserinin düşük morbidite ve
lokal nüks riskinde anlamlı bir azalma ile başarılı bir şekilde tedavi edilebileceğini
bildirmişlerdir. T3 hastalar için yapılan radikal prostatektomi serilerinin en büyüklerinden
biri olan Mayo Clinic serisinde 1000’den fazla olgu mevcuttur. Bu seride hastaların
%34’üne adjuvant tedavi verilmiş; kansere özgü 15 yıllık sağkalım %77 ve lokal nüks
oranı %21 olarak bildirilmiştir. Radikal prostatektomi ve pelvik lenfadenektomiyi takiben
nodal metastaz saptanan 98 hasta, antiandrojen ve gözlem koluna randomize edilmiştir.
Ortalama 7 yıllık bir takip sonrasında gözlem kolundaki 51 hastanın 18’inin, tedavi
kolundaki 47 hastanın ise yalnızca 4’ünün öldüğü bildirilmiştir (52).
Nod pozitif prostat kanserli hastalarda lokal tedavinin total sağkalıma bir katkı
sağlayıp sağlamadığı hakkında tartışmalar devam etmektedir. Yakın zamana kadar radikal
prostatektomi yapılmadan önce pelvik lenf nodlarından yapılan örneklemenin frozen
patolojik incelenmesi standart bir yaklaşımdı. Frozen incelemede mikrometastaz saptanan
olgularda radikal prostatektominin kontrendike olduğu kabul edilirdi. Retrospektif olsa da,
büyük ölçekli Mayo Clinic verilerinin de dâhil edildiği Amerikan merkezli birçok
çalışmadanelde edilen verilerde, bölgesel pelvik lenf nodlarında mikrometastazlar
olmasına rağmen radikal prostatektomi yapılan hastalarda sağkalım avantajı bildirilmiştir.
Bu hastalaraerkenden başlanacak hormonal tedavi ile daha iyi ve daha uzun bir sağkalım
sağlanabilir.
18
Metastatik Prostat Kanserinin Tedavisi
Sadece PSA düzeyi yükselen hastaların tedavisinde erken tedavinin herhangi bir
yararı olduğuna dair prospektif bir kanıt yoktur. Bununla birlikte metastaz gelişme riski
yüksek olan ve PSA düzeyi yükselen hastalar için ayrıca radyolojik olarak metastatik
hastalığı kanıtlanmış olan hastalarda erken hormon tedavisinin faydalı olabileceğini ileri
süren hekimler mevcuttur (53).
Metastatik hastalıkta birinci hat hormon tedavisi: İlerlemiş prostat kanserinin
birinci hat hormon tedavisi, cerrahi veya medikal olarak androjenlerin etkisinin yok
edilmesidir.
Böylece
hastaların
çoğunda
PSA
düzeylerinde
azalma,
hastalık
semptomlarında düzelme ve radyolojik iyileşme sağlanabilir. Bilateral orşiektomi
testosteron düzeylerini çok hızlı ve etkili bir şekilde düşürür. Medikal olarak androjenlerin
etkisini yok etmek için sıklıkla lüteinizan hormon relazing hormon (LHRH) analogları
(goserelin, leuprolide), LHRH antagonistleri (abarelix), nonsteroidal antiandrojenler
(flutamid, bikalutamid, nilutamid) ve steroidal antiandrojenler (siproteron asetat, megestrol
asetat) kullanılır. Tek başına antiandrojen kullanımının hastalık progresyonu veya sağkalım
bakımından kombine tedaviye göre daha başarısız olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle
antiandrojen ilaçlar cerrahi veya medikal kastrasyon ile kombine olarak kullanılır.
Kombine androjen blokajı, bir LHRH analoğu ile bir antiandrojen ilacın birlikte
kullanılması ile yapılan tedaviyi ifade eder. Bu tedavide hem testiküler ve hem de sürrenal
kaynaklı androjen üretimi baskılanır.
Dietilstilbesterol (DES): Östrojen kullanımı kimyasal bir kastrasyondur. DES,
hipotalamo-hipofizer-gonadal aksı inhibe ederek prostat büyümesini önler. Bunun
sonucundatestiküler testosteron sentezi engellenir ve plazma testosteron düzeyleri düşer.
DES 3 mg/gün 18 den fazla alınırsa kardiyovasküler mortalitede anlamlı bir artışa neden
olduğu için kastrasyon dozlarında kullanılabilir (54).
Tedavi
önerileri:
Metastatik
prostat
kanserinin
başlangıç
tedavisi
bireyselleştirilmelidir. Lokal tedavi sonrası izleme alınan prostat kanser vakalarında serum
PSA ikilenme zamanı ve PSA nüksüne kadar geçen sürenin uzun olması, düşük Gleason
skoru ve önemli komorbiditelerin eşlik etmesi durumlarında tedavi geciktirilebilir. Bununla
birlikte birçok yerde metastaz ortaya çıkan hastalara derhal tedavi başlanmaktadır.
Genellikle orşiektomi veya kombine antiandrojen tedavi metastatik hastalıktan
kaynaklanabilecek patolojik kırık, spinal kord basısı, üreter obstruksiyonu ve iskelet dışı
metastaslar gibi komplikasyonları önlemek için tercih edilmektedir. İlk aşamada orşiektomi
19
veya kombine antiandrojen tedaviyi genellikle bir LHRH analoğu ile monoterapi takip
eder.
İkinci hat hormon tedavileri: Androjen ablasyon tedavisine ilk kez başladıktan
sonra elde edilen yanıtların süresi aylardan yıllara kadar değişen zamanlarda karşımıza
çıkabilir. Gözlenen bu farklı yanıt sürelerinin nedeni Gleason skoru, tedavi öncesi PSA
velositesi ve hastalığın yaygınlığından kaynaklanabilir. Androjen ablasyon tedavisi altında
PSA düzeylerinin artmaya başlaması, hormon direnci olarak tanımlanır. Bu aşamadaki
birçok hasta, yapılacak birtakım hormon tedavi maniplasyonları ile tekrar hormon duyarlı
hale gelebilir. Hormon direnci başladığı zaman yapılabilecek tedavi seçenekleri; ikinci hat
antiandrojen ajanlar, steroidler veya ketakonazolün kullanılmasıdır. Çeşitli hormonal tedavi
yöntemleri ile hormon duyarlılığının artırılmasına örnek olarak antiandrojen kesilmesine
karşı ortaya çıkan yanıt gösterilebilir. Antiandrojen bir ilaçla yapılan tedavi sırasında PSA
düzeylerinin yükselmeye başlaması nedeniyle antiandrojen ilaçları kesilen hastaların
1/3’ünde PSA düzeylerinde bir azalma ya da klinik bir iyileşme gözlenir. Bu yanıtın nedeni
tam olarak bilinmemesine rağmen progresif hastalıkta androjen reseptörlerinin öneminin
hala devam ediyor olması bu hipotezi desteklemektedir (55, 56). İkinci hat hormon
tedavilerinin PSA düzeyinin düşürülmesinde ve klinik yanıt bakımından faydalı olduğu
saptanmış olsa da 2. hat hormonoterapilerin herhangi bir sağkalım avantajı gösterdiğine
dairbir veri yoktur.
Androjen Refrakter Hastalıkta Tedavi
Dosetaksel:
Dosetaksel Avrupa porsuk ağacı Taxus Baccata’nın yapraklarından elde edilen
taxan ailesine ait yarı sentetik bir ilaçtır. Molekül ağırlığı 807.879 g/mol dür. Etki
mekanizması, hücre içindeki mikrotubulleri stabilize eder ve tubulin dimerlerden
mikrotubulus oluşumunu artırır. Hücrede tubulin / mikrotubul dengesi bozulur ve
nonfonksiyone tübuller lehine denge oranı değişir. Hücre içinde biriken polimerize
mikrotubuller DNA, RNA ve protein sentezini bozarak G2/M fazında maksimum
sitotoksik etkisini gösterir. Bcl–2 ve Bcl-x gen ekspresyonunun etkilerini tersine çevirdiği
saptanmıştır.
Dosetakselin
hücre
içinde
birikimiyle
polimerize
mikrotubullerin
ayrılamadığına inanılmaktadır. Proliferasyon aşamasındaki kanser hücresi, siklusun G2/M
fazında arrest olur ve apoptoza yönelir (57). İn-vitro çalışmalar çeşitli fare ve insan kanser
hücre hatlarında 4-35 ng/mL gibi oldukça düşük konsantrasyonlarda sitotoksik etki
gösterir. Bir çok antitumoral ajanla kombine edilerek antitumoral etkilerinde oluşabilecek
20
sinerjistik etkiler araştırılmış; cisplatin veya adriamycin ile herhangi bir sinerjistik etki
saptanmamıştır. Vinkristin ile kombinasyonunda additif etki elde edilmiştir. Siklofosfamid
ve 5-FU ile sinerjistik etki gösterdiği tespit edilmiştir. Docetakselin in-vivo etkileri,
deneysel olarak hayvanlarda oluşturulan tümör ksenogreftleri üzerinde komplet remisyon
oluşturmasıyla gösterilmiştir. İnsan over, meme ve melanom hücre paneli ile deneysel
olarak hayvanlarda oluşturulan kanser depozitleri üzerinde küratif antineoplastik etki
gösterdiği saptanmıştır (58, 59).
Dosetaksel temel kemoterapi şemaları ile androjen refrakter prostat kanserli
hastaların tedavisinde bir sağkalım avantajı sağladığını gösteren iki büyük randomize
çalışmanın sonuçları kemoterapinin rolünü son birkaç yıldır önemli olarak değiştirmiştir.
Southwest Oncology Group (SWOG)’dan bir grup araştırıcı tarafından hastalar
Mitoksantron, Prednizon ile Dosetaksel, Estramustin, Deksametazon kollarına randomize
edilmiş. Dosetaksel kolundaki hastalarda sağkalımda anlamlı bir artış (2 ay) saptanmıştır
(60). Tennock ve arkadaşlarının yaptığı ikinci bir çalışmada 75 mg/m² dosetaksel +
prednizon
verilen
hastalar
ile
mitoksantron
+
prednizon
verilen
hasta
kolu
karşılaştırıldığında benzer bir sağkalım avantajı (2 ay) bildirilmiştir. Bu çalışmalarda
metastatik prostat kanserinde ilk kez kemoterapi ile sağkalımda bir artış olduğu
saptanmıştır. Bu artış nedeniyle dosetakselin yeni ajanlarla kombinasyonunu içeren birçok
çalışma yapılmıştır. Dosetakselin doz sınırlayıcı olabilen toksik etkileri miyelosupresyon,
nöropati veya her ikisinin bir arada bulunduğu bir klinik tablo ile karşımıza çıkabilir.
Mitoksantron ve prednizon: 12 mg / m² mitoksantron + prednizon şeması tek
başına prednizona göre refrakter metastatik prostat kanserinde ağrıyı azaltması, hayat
kalitesinde iyileşme sağlaması nedeniyle onay almıştır. Ancak bu şemanın genel sağkalıma
herhangi bir katkısı saptanmamıştır (61).
Estramustin: Östrodiol molekülüne bağlı bir alkilleyici ajan olan estramustinin tek
başına etkinliği düşük olduğu için prostat kanserinde diğer stotoksik ilaçlarla birlikte
kullanılmıştır. Faz
3
çalışmalarda,
estramustinin
dosetaksel
ile
kombinasyonu,
mitoksantron ile kombinasyonundan üstün bulunmasına karşılık dosetaksel prednizon
kombinasyonuna üstünlüğü gösterilememiştir (62). Estramustinin diğer sitotoksik ajanlarla
(vinorelbin, paklitaksel, ixabeplone ve etoposit) kombinasyonlarının değerlendirildiği
çalışmaların metaanalizinde istatistiksel anlamlı genel sağkalım artışı elde edilmesine
rağmen grade 3 tromboembolik olayların sıklığında da anlamlı artışlar saptanmıştır
(63-64-65).
21
Kabazitaksel: Diğer taksanlara dirençli prostat kanserinde ikinci hat tedavi olarak
değerlendirilmiştir. American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2010’da sunulan
Tropik faz 3 çalışmasının sonucuna göre Food and Drug Administration (FDA) tarafından
dosetaksel tedavisi ile progresyon gösteren hormona refrakter prostat kanserinin
tedavisinde kullanımı onaylanmıştır. Bu çalışmada tümü dosetaksel tedavisi altında
progresyon gösteren 755 prostat kanserli hasta 10mg/gün prednizon ile birlikte 21 günde
bir 25mg/m2 kabazitaksel ve 12mg/m2 mitoksantrona randomize edilmiştir. Kabazitaksel
kolunda hem hastalıksız sağkalımda hem de genel sağkalımda anlamlı bir artış saptanmıştır
(66).
Zoledronik Asit: Prostat kaynaklı kemik metastazları, tümör depozitlerinin
çevresinde kemik yapımında artış ve karakteristik olarak osteoblastik metastazlarla kendini
gösterir. Bununla birlikte osteoblastik aktiviteye kemik rezorbsiyonunda ve osteoliziste bir
artış eşlik eder. Bu klinik tablo bisfosfonatlarla engellenebilir.
Bifosfonatların doğrudan antitümöral etkilerinin olup olmadığını belirlemeye ve
sitotoksik, apoptotik, immünmodülatör ve antianjiojenik etkilerinin mekanizmalarını
açıklamaya yönelik çok sayıda araştırma yapılmış olmasına karşın kanser hücreleri
üzerindeki etkisi tam olarak açıklanabilmiş değildir. Bununla birlikte kaspazların
aktivasyonu ve mevalonat yolağının anahtar enzimi olan farnesil pirofosfat sentazın
inhibisyonu ileri sürülen mekanizmalardır (67-68). Daha yüksek konsantrasyonlarda
antiproliferatif ve proapoptotik etkileri bildirilmiştir. Bazı in vitro çalışmalarda myeloma
hücre hatlarında (69), meme kanseri hücre hatlarında (70) ve prostat kanseri hücre
hatlarında (71) antiproliferatif ve sitostatik etkileri gösterilmiştir. Flow sitometri yöntemini
kullanarak Lee ve arkadaşları (72) pamidronat tedavisinin (100 μM) üç prostat kanseri
hücre hattında (PC-3, DU 145 ve LNCaP) hücre ölümünü indüklerken, zoledronik asit
tedavisinin hücre proliferasyonu üzerinde dramatik etkileri olduğunu göstermiştir. Corey
ve arkadaşları ise (71) bu antitümöral etkileri teyit etmenin yanında zoledronik asit
tedavisini takiben SCID farelerde osteolitik ve osteoblastik lezyonları in vivo inhibe edici
etkilerini de göstermiştir. Bunun da ötesinde Dumon ve arkadaşları (73) antitümöral
etkilerin doz ve maruz kalma süresi ile ilişkili olduğunu ve bu etkilerin bifosfonatlar
arasında değişmekle birlikte aminobifosfonatlarda en fazla olduğunu göstermiştir. Meme
kanser hücrelerinde paklitaksel (74), dosetaksel ve doksorubisin ile prostat kanseri hücre
hatlarında dosetaksel ile (75) ve aynı zamanda myeloma hücrelerinde deksametazonla (76)
zoledronik asit kombine edildiğinde sinerjistik sitotoksik etkileri gösterilmiştir.Prostat
kanserinde bisfosfonatlarla yapılan çalışmalar, karmaşık sonuçlar ortaya koymuştur.
22
Pamidronat ile plaseboyu karşılaştıran çok merkezli kontrollü randomize iki çalışmanın
kombine analizinde hormon refrakter progresif prostat kanserli olgularda iskelet sistemi ile
ilgili olaylar veya semptomatik iyileşme yönünden iki grup arasında anlamlı bir fark
saptanmamıştır (77). Oral bisfosfonat klodronat ile yapılan bir faz III çalışmada, gerek
semptomatik kemik metastazları ve gerekse prostat kanseri ile ilişkili ölümlerde plaseboya
göre anlamlı bir fark saptanmamıştır (78). Başka bir faz III çalışmada, potent bir
bisfosfonat olan zoledronik asitin hormon refrakter prostat kanserli hastaların iskelet
sistemi ile ilgili olaylar üzerinde koruyucu bir etkisi olduğu görülmüştür. Bununla birlikte
bu çalışmada zoledronik asit ile hayat kalitesinde önemli bir artışın olmadığı ve yeni
metastazlarınmeydana gelmesinde anlamlı bir azalmaya neden olmadığı dezavantajlar
olarak belirtilmiştir(79).
Güncel Tedaviler
Prostat kanserli olgular için bazıları tek ajandan oluşan, bazıları ise kemoterapi ile
kombine edilen araştırma aşamasında bir çok tedavi şeması vardır. Bunları aşağıdaki
şekilde özetleyebiliriz.
1) Dosetakselin konvansiyonel kemoterapotiklerle ve değişik biyolojik ajanlarla
kombinasyonu.
2) Oral aktif platin bileşikleri (satraplatin) ve epotilonlar (ixebeplon).
3) Diferansiyasyon sağlayan ajanlar veya antiproliferatif kromatin remodeling
terapiler (vitamin D, fenilbutirat, suberoylanilid hidroksamik asid, histon deasetilaz
inhibitörleri ve nonsteroid antiinflamatuar ilaçlar).
4) Tümör ilişkili antijenlere karşı geliştirilen monoklonal antikorlar, otolog
dendritik hücre aşıları, tümör hücresi iminojenisitesini arttırmak için gen transferi
yaklaşımları ve T hücresi inhibitör molekülerin antikor ilişkili blokajinı kapsayan immün
bazlı terapiler.
5) Apoptozisi aktive etmek için adenovirüs ilişkili BAX overexpresyonunu
kapsayan gen terapi yaklaşımları.
6) Sinyal ileti yolakları ve büyüme faktörlerine karşı geliştirilen yeni hedefe
yönelik tedaviler (endotelin reseptör antogonistleri, epidermal growth faktör reseptörüne
karşı geliştirilen monoklonal antikorlar, antisens oligonükleotitler, reseptör trozin kinaz
inhibitörleri).
7) Matriks metalloproteinaz inhibitörleri ve integrin inhibitörleri.
8) Yeni hormonal terapiler.
23
Abirateron: CYP17’yi (hem 17-20 liyaz hem de 17 alfa hidroksilazı kapsar) geri
dönüşümsüz inhibe ederek adrenal yetmezliğe neden olmaksızın testis, adrenal bez ve
prostatta androjenlerin sentezini bloke eder. Kemoterapi almamış hastalar ile önceden
dosetaksel alan ve multiple hat hormonal tedaviden sonra progresyon gösteren hastalarda
kullanıldığı faz 2 çalışmalarda hastaların %67’sinde %50’nin üzerinde PSA azalması,
%19’unda %90’a kadar PSA azalması saptanmıştır (80).
Prognoz
Radikal prostatektomiden sonra gleason skoru ve PSA düzeyi ile klinik evre
kombine edilerek risk kategorisi saptanır. Günümüzde ise klinik olarak lokalize hastalığı
olan
erkeklerin
risk
tayini
için
D’Amico
ve
arkadaşlarının
risk
sınıflaması
kullanılmaktadır. Bu risk sınıflamasında T, PSA ve Gleason derecesine göre hastalar üç
katmana ayrılır; düşük, orta ve yüksek risk grubu.
Prognoz; prostat kanserli hastaların optimum takibi hastanın yaşına, genel sağlık
durumuna ve tümör risk grubuna göre değişiklik gösterir. Klinik olarak lokalize prostat
kanseri olan hastalar konservatif olarak tedavi edilir (gözlem veya sadece hormonal
tedavi); Gleason skoru düşük olan (2-4) prostat kanserli hastaların 15 yıl içinde kanserden
ölme şansları oldukça düşüktür (%4-7)
Lokal prostat kanserinde prognostik gruplama:
iyi prognoz kriterleri
Orta
(10 yıllık
kriterleri
ölüm oranı
derece
yıllık
prognoz Kötü prognoz kriterleri
(10 yıllık ölüm oranı>%20)
%10)
(10
ölüm
oranı
-PSA<10
%10-20)
-PSA:10-20
-PSA>20
-Gleason grade<6
-Gleason 7
-Gleason>7
-Tümör evresi<T2
-Tümör evresi:T3
Tablo 3:prostat kanserinde prognostik gruplandırma
24
3. GEREÇ ve YÖNTEM
Çalışmamıza Mart 2003-Temmuz 2013 yılları arasında Dicle Üniversitesi Tıp
Fakültesi Tıbbi Onkoloji Bilim Dalına başvuran 1040 genitoüriner kanser hastası içerisinde
prostat kanseri olan 147 hastanın dosyası geriye dönük olarak incelendi. Hastaların
demografik, klinik ve histopatolojik verileri hasta dosya ve hastane kayıtları incelenerek
elde edildi.
Tüm hastalar için kimlik sorgulama sisteminde hastaların yaşayıp yaşamadıkları
öğrenilerek kaydedildi. Hastaların yaşı >68 (ortanca değer ) olanlar bir grup, ≤68 olanlar
diğer bir gruba ayrılarak sağkalım açısından analiz edildi. Hastalar ailede kanser öyküsü
açısından değerlendirildi ve kanser öyküsünün Prostat kanseri gelişme üzerindeki etkinliği
araştırıldı. Sigara içenler ve içmeyenler olarak iki gruba ayırıldı. Hastalar maligniteye ek
olarak komorbit hastalık açısından iki gruba ayrıldı ve sağkalım açısından analiz edildi.
Başvuru anındaki ALP,LDH,Üre,Kreatinin,Kalsiyum ve Albumin değerleri tetkik edildi ve
sağkalıma
olan
etkileri
açısından
analiz
edildi.
Hastaların
başlangıç
PSA
değerleri>50(ortanca değer) olanlar bir grup,<50 olanlar diğer bir gruba ayrılarak sağkalım
açısından analiz edildi.
TNM tümör evreleme sistemine göre lokal ve lokal ileri evrede olanlar bir grup,
metastatik evre diğer bir grup oluşturularak sağkalım açısından analiz edildi. Hastaların
performans durumu başvuruda Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) skorlama
sistemine göre değerlendirildi. ECOG 0, 1 ve 2 olanlar bir grup, ECOG 3 ve 4 olanlar diğer
bir grup oluşturularak sağkalım açısından analiz edildi.
Tüm veriler SPSS 18.0 veri tabanına yüklendi. Sıklık tablosu yanısıra, veriler
ki-kare testi ve Mann-Whitney U testi kullanılarak analiz edildi. Sağkalım analizi için
Kaplan-Meier yöntemi kullanıldı. P değerinin < 0,05 olması istatiksel olarak anlamlı kabul
edildi.
25
4. BULGULAR
Çalışmamıza Mart 2003-Temmuz 2013 yılları arasında başvuran prostat
kanserli 147 hasta çalışmaya alındı. Hastaların tanı anında medyan yaş ortalaması 68 tespit
edildi (50-86). Hastalarımızdan ailede kanser öyküsü mevcut olan 25 (%17.2), ailede
kanser öyküsü olmayan 120 (%82.8) idi.
Şekil 2: Ailede kanser öyküsü dağılım
Hastalarımızdan sigara içen kişi sayısı 62 (%42.5), sigara içmeyen kişi sayısı 84
(%57.5) idi. Hastalarımızdan alkol kullanan hasta sayısı 5 kişi (%3.5) idi.
Şekil 3: Sigara kullanımı dağılım
26
Bifosfonat tedavisi 90 (%61.6) hastaya verilirken, 57 (%38.4) hastaya verilmedi.
Hastalarımızda radyoterapi tedavisi 89 (%59.2) kişiye verildi. Radyoterapi verilen
hastalarda en sık sırt ve bel bölgesine (38 hastaya) verilirken, 58(%30.8) hastaya
radyoterapi verilmedi. Hastalarımızda en çok kardiyovasküler hastalık olmak üzere
36'sında (%24) eşlik eden komorbit hastalık mevcuttu.
Şekil 4: Komorbit hastalık birlikteliği dağılım
Hastalarımızın performans statüsü (ECOG skoru) 0 olan 11 kişi (%7.6), 1 olan 46
kişi (%31.7), 2 olan 56 kişi (%38.6), 3 olan 25 kişi ( %17.2), 4 olan 7 (%4.8) idi
Şekil 5: ECOG skoru dağılım
27
Hastalarımızın başvuru şikayeti olarak pelvik ve bel ağrısı 63 kişi (%43.2), idrar
yapmada zorlanma 50 kişi (%34.5), idrarda kanama 24 (%16.4), diğer şikayetler 10 (%5.9)
olarak bulundu.
Şekil 6: başvuru anında şikayet
Hastalarımızda tanı yöntemi olarak 123 kişide (%84.8) biyopsi, 24 kişide (%15.2)
cerrahi rezeksiyon ile tanı konuldu.
Şekil 7: Tanı yöntemi dağılımı
28
Hastalarımızın 143'ünde (%97.2) prostat adenokarsinom, 4'ünde (%2.8) diğer
histolojik paternler mevcuttu.
Şekil 8: Tümör histolojik tip dağılım
Tanı anında hastalarımızın 82’si (%56.2) prostata sınırlı, 64’ü (%43.8) metastatik
olarak tespit edildi.
Şekil 9: Tümör yaygınlık dağılımı
29
Metastatik hastalarımızın 39'unde (%61.8) izole kemik metastazı tespit edilirken,
25'inde (%38.2) diğer solid organ metastazları eşlik ediyordu.
Şekil 10: Metastaz bölgeleri dağılım
Hastalarımızın 21'inde (%12.5) orşiektomi yapılırken, 126'sında (%87.5)
orşiektomi yapılmadı. Hastalarımızdan 113 kişiye (%76.8) hormanal tedavi verildi, 34
kişiye (%23.2) hormonal tedavi verilmedi. Hormon tedavisi alan hastalarımızın 41'inde
(%36.2) hormon direnci tespit edilirken, 72'sinde (%63.8) hormon direnci tespit edilmedi.
Şekil 11: Hormon direnci dağılım
30
Tablo-4 Prostat kanserli hastaların klinikopatolojik ve demografik
özellikleri
Hastaya ait özellikler
hasta sayısı
Toplam hasta sayısı
Ortanca yaş 68(50-86)
<68 yaş
>68 yaş
147
%
100
79
68
53.1
46,9
52
0
35
0
113
37
76.8
23.2
Komorbit hastalık mevcut
Ailede kanser öyküsü mevcut
36
25
24.7
17.2
Tanısal yöntem
Cerrahi rezeksiyon
Biyopsi
24
123
15.2
84.8
Orşiektomi yapılanlar
21
12.5
Adenokarsinom
Diğer histolojik patern
143
4
97.2
2.8
Lokal evre
Metastatik evre
82
64
56.2
43.8
Radyoterapi verilenler
Kemoterapi verilenler
84
36
59.2
24.4
113
41
72
76.8
36.2
63.8
Sigara kullanımı
Alkol kullanımı
Performans ECOG 0-1-2 olanlar
Performans ECOG 3 -4 olanlar
Hormon tedavisi verilenler
Hormon tedavisine direnç
Hormon tedavisine duyarlı
31
Hastalarımızda ortanca sağkalım 25.3 ay (%95 CI 18.0-32.6) idi. 68 yaş ve 68
yaşından küçük olanlarda ortanca sağkalım 25.3 ay (%95 CI 19.8-30.7) iken, 68 yaşından
büyük olanlarda ortanca sağkalım 25.1 ay (%95 CI 17.7-32.6) idi. Hastalarımızın yaşa göre
sağkalım oranlarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu. (p=0.707)
Şekil 12:Yaş ve sağkalım ilişkisi (p=0.707)
Hastalarımızdan ECOG skoru 0-1-2 olanlarda ortalama sağkalım 54.4 ay (%95 CI
18.6-41.7) ECOG skoru 3-4 olanlarda ortalama sağkalım 29.8 ay (%95 CI 11.3-15.2) idi.
Hastalarımızın başvurudaki performans durumu, sağkalım açısından istatistiksel olarak
anlamlı bulundu (p=0.001).
Şekil 13: Performans statüsü sağkalım ilişkisi p=0.001
32
Hastalarımızdan tanı anında PSA<50 olanlarda ortalama sağkalım 59.3 ay (%95 CI
26.9-46.3) PSA>50 olanlarda ortalama sağkalım 43.4 ay (%95 CI 18.3-28.0) idi.
Hastalarımızın başvurudaki PSA değeri ile sağkalım süresi açısından anlamlı bulundu
ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p=0.088).
Şekil 14: PSA sağkalım ilişkisi (p=0.088).
Hastalarımızdan prostatla sınırlı olanlarda ortanca sağkalım 66.5 ay (%95 CI
35.6-50.8) iken, metastatik kanser olanlarda ise ortanca sağkalım 27.4 ay (%95 CI
14.6-23.7) idi. Hastalarımızın prostatla sınırlı veya metastatik kanser olmasının sağ kalım
oranları açısından istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermekteydi (p=0.000)
Şekil 15: Tümör yaygınlığı ve sağkalım ilişkisi p=0.000
33
Hastalarımızdan ALP değerleri normal sınırlarda olanlarda ortalama sağkalım 54.9
ay (%95 CI 19.2-41.1) iken, ALP değerleri yüksek tespit edilenlerde ortalama sağkalım
49.1 ay (%95 CI 16.4-29.1) olarak tespit edildi. Hastalarımızda ALP değerleri ve sağkalım
arasında anlamlı istatistiksel bir fark bulunmadı (p=0.107)
Şekil-16:ALP değerleri ve sağkalım ilişkisi p=0.107
Hastalarımızdan LDH değerleri normal sınırlarda olanlarda ortalama sağkalım 62.5
ay (%95 CI 19.8-66.6) iken, LDH değerleri yüksek tespit edilenlerde ortalama sağkalım
34.8 ay (%95 CI 13.7-34.4) olarak tespit edildi. Hastalarımızda LDH değerleri ve sağkalım
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edildi (p=0.020)
Şekil-17:LDH değerleri ve sağkalım ilişkisi p=0.020
34
Hastalarımızdan Albümin değerleri >2.5 mg/dl olanlarda ortalama sağkalım 30.1 ay
(%95 CI 22.4-37.9) iken, Albümin değerleri <2.5 mg/dl olanlarda ortalama sağkalım 8.5 ay
(%95 CI 5.5-11.4) olarak tespit edildi. Hastalarımızda Albümin değerleri ve sağkalım
arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık tespit edildi (p=0.000)
Şekil-18:Albümin değerleri ve sağkalım ilişkisi p=0.007
Hastalarımızdan kalsiyum değerleri yüksek olanlarda ortalama sağkalım 25.1 ay
(%95 CI 19.6-30.7) iken kalsiyum değerleri normal sınırlarda olan hastalarda ortalama
sağkalım 27.9 ay (%95 CI 22.1-33.7) olarak bulundu. Hastalarımızda Kalsiyum değerleri
ve sağkalım arasında istatistiksel olarak anlama yakın farklılık tespit edildi (p=0.053)
Şekil-19:Kalsiyum değerleri ve sağkalım ilişkisi p=0.053
35
Hastalarımızdan Gleason skoru<6 olanlarda ortalama sağkalım 27.9 ay (%95 CI
20.3-35.4) iken, gleason skoru>6 olanlarda ortalama sağkalım 25.1 ay (%95 CI 18.4-31.3)
idi. Hastalarımızda Gleason skoru ve sağkalım açısından istatistiksel olarak anlamlı bir
fark bulunmadı (p=0.688)
Şekil-20:Gleason skoru ve sağkalım ilişkisi p=0.688
Hastalarımızdan hormon tedavisine dirençli olmayanlarda ortalama sağkalım 58.1
ay (%95 CI 14.7-36.8) iken, hormon tedavisine dirençli olanlarda ortalama sağkalım 52.5
(%95 CI 27.6-42.3) idi. Hastalarımızda hormon tedavisine direnç gelişiminin sağkalım
açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.316)
Şekil-21:Hormon tedavisine direnç ve sağkalım ilişkisi p=0.316
36
Hastalarımızdan komorbit hastalığı olanlarda ortalama sağkalım süresi 24,2 ay (%95
CI 18.7-29.7) iken, komorbit hastalığı olmayanlarda ortalama sağkalım süresi 29.8 ay (%95 CI
15.4-44.2) idi. Hastalarımızda komorbit hastalik birlikteliği sağkalım açısından istatiksel
olarak anlamlı fark bulunmadı (p=0.544)
Şekil-22:Komorbit hastalık birlikteliği ve sağkalım ilişkisi p=0.544
37
Tablo -5:Tek değişkenli analize göre sağkalımı etkileyen prognostik faktörler
Tek değişkenli analiz
hasta sayısı
sağkalım(ay)
Yaş
p değer
0.707
>68 yaş
<68 yaş
Performans statüsü
ECOG 0-1-2 olanlar
ECOG 3-4 olanlar
Komorbit hastalık
Var
Yok
74
73
25.1
25.3
113
37
54.4
29.8
0.001
0.544
36
111
24.2
29.8
PSA değeri
PSA>50 olanlar
PSA<50 olanlar
68
79
43.4
59.3
Tümör yaygınlığı
Prostatla sınırlı
Metastatik
82
64
66.5
27.5
Gleaso skoru
Skor<6
Skor>6
27
120
27.9
25.1
41
58
52.5
58.1
Hormon tedavisine direnç
Direnç var
Direnç yok
0.088
0.000
0.688
0.316
ALP normal
ALP yüksek
54.9
49.1
0.107
LDH normal
LDH yüksek
62.5
37.4
0.020
Albumin>2.5
Albumin<2.5
30.1
8.5
0.000
Kalsiyum normal
Kalsiyum yüksek
27.8
25
0.053
38
Performans statüsü, tanı anında evre, albumin düzeyi, PSA düzeyi ve LDH değeri
sağkalım açısından tekli varyant analizde anlamlı bulunudu. Bu veriler multivariant analiz
edildi. Analiz sonucunda performans status, tanı anında evre ve albumin değeri anlamlı
bulundu.Performan statüs için Hazard oranı: 2.979 (%95 CI(Confidence Interval)
1.584-5.602) p =0.001, tanı anında evre için (prostat sınırlı,metastatik) Hazard oranı: 3.339
(%95 CI 1.742-6.402) p=0.000, albumin değeri için Hazard oranı: 0.231 (%95 CI
0.106-0.506) P=0.000 bulundu.
TABLO 6: Sağkalıma etkili faktörlerin multivariant analizi
Parametreler
OR(odds ratio)
CI
P değeri
Performans status
2.979
1.584-5.602
0.001
Tanı anında evre
3.339
1.742-6.402
0.000
Albümin değeri
0.231
0.106-0.506
0.000
39
5. TARTIŞMA
Prostat kanseri erkeklerde cilt kanserinden sonra en sık tanı konulan ve akciğer
kanserinden sonra ikinci sıklıkta ölüme neden olan kanserdir. Sadece Amerika Birlesik
Devletleri’nde (ABD) 2006 yılında 234.460 yeni prostat kanseri olgusu ve 27.350 kansere
bağlı ölüm tahmin edilmektedir (81). Amerikan toplumu verilerine göre 40 yasındaki 1.000
erkekten 164’ü hayatının geri kalan bölümünde prostat kanseri tanısı alma riskine sahiptir.
Yine bu 1.000 erkekten 34’ü de prostat kanseri nedeniyle ölme riskine sahiptir. 1.000
erkeğin 34’ünün prostat kanserinden ölmesi prostat kanserinin önemli mortalite nedeni
olduğunun göstergesidir. Sonuç olarak prostat kanserinin önemli bir sağlık sorunu olduğu
süphesizdir.
Gary D. Steinberg ve arkadaşlarının yaptığı vaka kontrol çalışmasında prostat
kanserli vakalarda kanser gelişimini etkileyen rölatif risk faktörleri araştırılımış olup, 691
prostat kanserli olgunun % 15’inde (103 vaka) 640 kişilik kontrol grubundaki olguların
%8’inde(51 vaka) ailede birinci derecede yakınlarda kanser öyküsü olduğu bulunmuş.
Buna göre ailede birinci derece yakınlarda kanser öyküsü bulunan erkekler
bulunmayanlara göre prostat kanseri gelişim riski açısından iki kat artmış risk oranına
sahiptir.(82) bizim yaptığımız 147 hastadan oluşan prostat kanseri çalışmamızda benzer
olarak birinci derece yakınlarında kanser öyküsü bulunan hasta sayısı %17(25 hasta) olarak
bulundu.
Stacey A. ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 1630 prastat kanserli vaka geriye
doğru incelenmiş olup, bunların %32’inde sigara içimi bulundu. Bu çalışmaya göre sigara,
prostat kanseri gelişiminde risk faktörü olarak değerlendirildi. Prostat kanseri tanısı alan
hastalarda 10 yıla kadar sigara içen ve hiç sigara içmeyen hastalar arasında benzer
mortalite oranları bulundu.(83) Bizim yaptığımız çalışmada benzer olarak 147 hastanın
%32’sinde(52 hasta) sigara içimi mevcuttu ve sigara içimi direkt olarak sağkalım üzerinde
etkili bir faktör olarak değerlendirilmedi.
Türk onkoloji derneğinin 5510 olgu üzerinde yaptığı Prostat Türk çalışmasında
hastaların median yaşı 69 idi, hastaların %21.3 ünün 65-69 yaş arası olmak üzere en çok
görülen yaş gurubu idi(84). Bizim yaptığımız çalışmada 147 hasta çalışma kapsamına
alındı ve ortalama yaş benzer olarak 68 idi. Seth KB ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada
hastaların median yaşı 66 idi ve median yaşın üzerindeki hastaların oranı(>66 yaş) %54,1
40
olarak
tespit
edilmiş
olup
yaş
sağkalıma
etkili
prognostik
faktör
olarak
değerlendirilirken(85), Bizim yaptığımız çalışmada median yaş 68 idi ve median yaşın
üzerindeki hasta oranı(>68 yaş) %46.9 tespit edilmiş olup yaş sağkalıma etkili prognostik
faktör olarak tespit edilmedi.
Prostat Türk çalışmasında başvuru anında ürolojik şikayetlerle başvuran hastaların
oranı %88.6 olarak bulunurken(84) bizim yaptığımız çalışmada ürolojik şikayetlerle
başvuran hastaların oranı %51 idi. Hastalarımız ikinci sıklıkta sırt ve bel ağrısı %43
oranındaydı. Bizim bölgemizdeki hastalarda sırt ve bel ağrısıda önem teşkil etmekteydi.
Prostat Türk çalışmasında prostat kanseri tanısında biyopsi ile tanı konulanların
oranı %98 iken cerrahi rezeksiyon ile tanı konulanların oranı %2 idi(84). Bizim yaptığımız
çalışmada biyopsi ile tanı konulma oranı %84 iken cerrahi rezeksiyon ile tanı konulanların
oranı %16 idi. Bizim yaptığımız çalışmada cerrahi ile tanı konulanların oranı prostat türk
çalışmasından daha yüksek bulundu.
Halabi S ve arkadaşlarının 341 hasta üzerinde yapmış olduğu çalışmada toplamda
100 (%29) hasta ECOG 0-1-2 Olarak değerlendirilmiş olup preformans statüsü(ECOG
SKORU) sağkalıma etkili prognostik faktör olarak tespit edilirken(86), bizim yaptığımız
çalışmada 147 hastanın toplamda 113'ü (%76 ) ECOG 0-1-2 olarak değerlendirilmiş olup
performans statüsü benzer olarak sağkalıma etkili prognostik faktör olarak bulundu.
Prostat Türk çalışmasında metastatik olmayan hasta oranı %53 iken benzer olarak
bizim çalışmamızda metastatik hasta sayısı %56 idi(84). metastatik hasta oranlarıda benzer
bulundu.
Jemal ve ark.(87) 1995-2001 yılları arasında tanı alan prostat kanserli olguların
incelemesi sonucunda %86'sının lokal veya lokal ileri evrede tanı aldığı, beş yıllık rölatif
sağkalımın %100'e yaklaştığını bildirmişlerdir. Genel olarak olgularımızın %56'sının lokal
veya lokal ileri, %44'ünün metastatik evrede tanı aldığı görülmektedir. İleri evre prostat
kanseri tanılı olgularımızın çoğunlukta olmasının, PSA tarama testinin kullanım
yaygınlığının azlığı, erkeklerin rektal muayene konusunda toplumsal ön yargılara sahip
olması ve özellikle erkeklere yönelik bilinçlendirme çalışmalarının yetersizliğinden
kaynaklandığını düşünmekteyiz. Erkeklerin prostat kanseri taramalarına katılmalarını
etkileyen faktörleri inceleyen pek çok çalışma mevcuttur. Ford ve arkadaşları; Afrika
kökenli Amerikalı bireylerin prostat kanserine yönelik algılarını incelediği çalışlmalarında;
kansere yönelik bilgi eksikliğinin taramalara katılım için önemli bir engel olduğunu
saptamışlardır (88). Weinrich ve arkadaşları, prostat kanseri taramalarına katılımı
engelleyen faktörleri incelemiş; bireylerin, hangi daldaki doktora ve nereye gideceğini
41
bilememesinin ve taramalara yönelik yeterli bilginin olmamasının taramalara katılmada en
önemli engeller olduğunu saptamışlardır (89)
Billis A. ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada Ekstraprostatik yayılım (EPY)
saptanan ve cerrahi sınırda tümör (CST) pozitifliği bulunan hastalarda operasyon sonrası
dönemde daha yüksek nüks oranları ve daha kısa yaşam beklentisi olduğu ve tanı anındaki
evrenın, sağkalıma etkili prognostik faktör olarak bulunurken(90,91), bizim yaptığımız
çalışmada benzer olarak başvuru anında kanser yaygınlığı sağkalım süresine etkili
prognostik faktör olarak anlamlı bulundu.
Gleason DF ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada gleason skorunun yüksek olması
sağkalıma etkili prognostik faktör olarak tespit edilirken bizim yaptığımız çalışmada
gleason skoru sağkalıma etkili prognostik faktör olarak bulunmadı.(92)
Emrich LJ ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada LDH ve alkalen fosfataz değeri
sağkalıma etkili prognostik faktor olarak bulunurken(93) bizim yaptığımız çalılşmada
benzer olarak LDH sağkalıma etkili prognostik faktör olarak bulunurken, farklı olarak
alkalen fosfataz bizim çalışmamızda sağkalıma etkili prognostik faktör olarak bulunmadı.
Jun Nakashima ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada PSA değerinin 100’ün üzerinde
olması sağkalıma etkili kötü prognostik faktör iken(96), bizim çalışmamızda median değer
olan PSA>50 olmasının sağkalıma etkili prognostik faktör olarak tespit edilmedi.
Emrich LJ ve arkadaşlarının ulusal kanser projesinde 1020 hasta üzerinde yaptığı
çalışmada hormon tedavisi alan hastaların 605'inde(%59) hormon tedavisine yanıtsızlık
gelişmiş olup hormon tedavisine yanıtsızlık sağkalım süresine kötü yönde etki eden
prgnostik faktör olarak değerlendirilmiştir(93). Bizim yaptığımız çalışmada 147 hastanın
99'una hormon tedavisi verilmiş olup hormon tedavisi verilen hastaların 41'inde(%41)
hormon tedavisine direnç geilşimi gözlenmiştir. Hormon tedavisine direnç gelişenlerde
ortalama sağkalım 52 ay iken, direnç gelişmeyenlerde ortalama sağkalımın 58 ay olduğu
tespit edilmiş olup hormon direncinin olması sağkalıma etkili prognostik faktör olarak
tespit edilmedi.
Crawford ED arkadaşlarının retrospektif olarak prostat kanserinden ölen 9,565
olgu üzerinde yaptığı çalışmada, prostat kanserine ek olarak komorbit hastalığı olanlar ve
komorbit hastalığı olmayanlar arasında ölüm riski ve yaşam süresi açısından istatistiksel
olarak anlamlı bir fark bulunmadı(94). Bizim yaptığımız çalışmada prostat kanserine ek
olarak komorbit hastalığı olanlarda ortalama sağkalım süresi 29,8 ay iken, komorbit
hastalığı olmayanlarda ortalama sağkalım süresi 24,2 ay olarak tespit edilmiş olup
komorbit hastalık birlikteliği sağkalıma etkili prognostik faktör olarak anlamlı bulunmadı.
42
Shiou Sheng ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada kalsiyum ve albumin değerinin
yüksekliği iyi prognostik faktör olarak bulunurken bizim yaptığımız çalışmada kalsiyum
değeri anlama yakın olarak bulunurken (95), albumin değerinin yüksek olması benzer
olarak iyi prognostik faktör olarak tespit edildi.
43
6. SONUÇLAR
Yaptığımız çalışmada hastanın tanı anında tümör yaygınlığı, serum LDH, sarum
kalsiyum, serum albumin düzey ve hastanın performan performan durumu sağkalıma etkili
prognostik faktörler olarak değerlendirildi.
Sağkalım açısından anlamlı faktörlerin multivariant analizinde serum kalsiyum
düzeyi, hastanın performans durumu ve tanı anında tümör yaygınlığı istatistiksel olarak
anlamlı bulundu.
Hastalarımızda tanı anında serum LDH düzeyi yüksekliği, tümor evresinin yüksek
olması, serum kalsiyum düzeyinin yüksek olması, serum albumin düzeyinin düşük olması
(<2.5) ve hastanın performan durumunun kötü olması (ECOG skoru yüksek) sağkalım
üzerinde kötü etkili prognostik faktörler iken, serum LDH düzeyinin normal sınırlarda
olması, tümör evresinin düşük olması veya tümor dokusunun lokalize olmazı, serum
kalsiyum düzeyinin normal aralıkta olması, serum albumin düzeyinin >2.5 olması ve
hastanın performans durumunun iyi olması (ECOG skoru düşük) sağkalım açısından iyi
prognostik faktörler olarak tespit edildi.
Prostat kanserinde sağkalıma etkili prognostik faktörlerin bulunması, bu
faktörlerden değiştirilebilir olanlardan hastaların ve ailesinde kanser öyküsü bulunan risk
altındaki kişilerin erken evrede tanı konulması amacıyla rutin digital rektal muayene ve
PSA gibi tarama testlerinin sıklaştırılması ve toplumun bu konuda bilinçlendirilmesi
amacıyla eğitilmesi, sigara kullanımı ile mücadele edilmesi ve hastalığa yakalanan ileri
evre hastalarda sağkalım süresini uzatacak ve konforlu bir sağkalım süresi sağlayacak
gerekli destek tedavilerinin sunulması hem prostat kanseri sıklığını azaltacak hemde
prostat kanserli vakaların tedavi edilebilir erken evrede yakalanması ve daha uzun
sağkalım süresi sağlayacaktır.
44
7. KAYNAKLAR
1)
Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statisics. CA Cancer J Clin 2007; 57: 43.66.
2)
Kanser Araştırma ve Savaş Kurumu (TKSAK) ; www.turkkanser.org.tr.
3)
Divrik R, Türkiye’de prostat kanseri insidansı. 2008 www. uroonkoloji.org/
files/prostat.pdf
4)
Klassen AC and Platz EA. What can geography tell us about prostate cancer? Am J
Prev Med. 2006; 30: 7-15.
5)
Catalona WJ, Smith DS, Ratliff TL, Basler JW. Detection of organ confined prostate
cancer
is
increased
through
prostate-specific
antigen-based
screening.
JAMA,1999;270:948-954
6)
Epstein JI. Incidence and significance of positive margins in radical prostatectomy
specimens. Urol Clin North Am 1996; 23:651-663
7)
Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, et al. Docetaxel plus
prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J
Med 2004; 351: 1502-12.
8)
McNeal JE. The Zonal Anatomy of the prostate. Prostate 1981; 2:35-49.
9)
Chan JM, jou RM and Carroll PR.The relative impact and future burden of prostate
cancer in the United states. J Urol 2004; 172:13-17.
10)
Zorlu F, Eser SY, Fidaner C. izmir ilinde ürogenital kanserlerin insidans
hızları(1995-96). uroonkoloji Bülteni 2004; 1:2-9.
11)
Gronberg H. Prostate cancer epidemiology. Lancet 2003; 361: 859-64.
12)
Platz EA, Rimm EB, Willett WC et al. Racial variation in prostate cancer incidence
and in hormonal system markers among male health professionals. J Natl Cancer Inst
2000; 92: 2009-17.
13)
Krupski TL, Kwan L, Afifi AA, Litwin MS. Geographic and socioeconomic variation
in the treatment of prostate cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 7881-8.
14)
-Lee DK, Chang C. Endocrine mechanisms of disease: Expression and degradation
of androgen receptor: mechanism and clinical implication. J Clin Endocrinol Metab.
2003; 88: 4043-54.
15)
Giovannucci E, Rimm EB, Liu Y, ve ark. Body mass index and risk of prostate
cancer in U.S. health professionals. J Natl Cancer Inst. 2003; 95: 1240-4.
45
16)
Schuurman AG, Goldbohm RA, Dorant E, ve ark. Anthropometry in relation to
prostate cancer risk in the Netherlands Cohort Study. Am J Epidemiol. 2000; 151:
541-9.
17)
Kane CJ, Bassett WW, Sadetsky N, ve ark. Obesity and prostate cancer clinical risk
factors at presentation: data from CaPSURE. J Urol. 2005; 173: 732-6.
18)
Freedland SJ, Aronson WJ, Kane CJ, ve ark. Impact of Obesity on Biochemical
Control After Radical Prostatectomy for Clinically Localized Prostate Cancer: A
Report by the Shared Equal Access Regional Cancer Hospital Database Study Group.
J Clin Oncol. 2004; 22: 446-53.
19)
Rodriguez C, Patel AV, Mondul AM Jacobs EJ, ve ark. Diabetes and risk of prostate
cancer in a prospective cohort of US men. Am J Epidemiol. 2005; 161: 147-52. 56
20)
Polychronakos C, Janthly U, Lehoux JG, ve ark. Mitogenic effects of insulin and
insulinlike
growth
factors
on
PA-III
rat
prostate
adenocarcinoma
cells:
characterization of the receptors involved. Prostate 1991; 19: 313-21.
21)
Lehrer S, Diamond EJ, Stagger S, ve ark. Increased serum insulin associated with
increased risk of prostate cancer recurrence. Prostate. 2002; 50: 1-3.
22)
Whittemore AS, Wu AH, Kolonel LN, ve ark. Family history and prostate cancer risk
in black, white, and Asian men in the United States and Canada. Am J Epidemiol
1995; 141:732–40.
23)
Kolonel LN, Nomura AM, Cooney RV. Dietary fat and prostate cancer: Current
status. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 414–28.
24)
Thompson, IM, Goodman, PJ, Tangen, CM, ve ark. The influence of finasteride on
the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003; 349: 215–24.
25)
Jacobs EJ, Rodriguez C, Mondul AM, ve ark. A large cohort study of aspirin and
other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and prostate cancer incidence. J Nati
Cancer Inst 2005; 97: 975–80.
26)
Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, ve ark. Comparison of digital rectal
examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate
cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol 1994; 151:1283–90.
27)
Brawer MK, Chetnew MP, Beatie J, ve ark. Screening for prostatic carcinoma with
prostate-specific antigen. J Urol 1992; 147: 841–5.
28)
Thompson IM, Pauler DK, Goodman Pj, ve ark. Prevalence of prostate cancer among
men with a prostate-specific antigen level <4,0 ng/mL. N Engl J Med 2004;
350:2239–46.
46
29)
Catalona WJ, Smith DS, Ornstein DK. Prostate cancer detection in men with serum
PSA concentrations of 2,6 to 4,0 ng/mL and benign prostate examination. JAMA
1997; 277: 1452–5.
30)
Crawford ED, Schutz MJ, Clejan S, ve ark. The effect of digital rectal examination
on prostate-specific antigen levels. JAMA 1992; 267: 2227–28.
31)
????? detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal
examination and prostate spesific antigen. J Urol 1990; 143: 1146-1154.
32)
Schroder FH, van der Maas P, Beemsterboer P, Kruger AB, Hoedemaeker R,
Rietbergen
33)
Lee F, Torp-Pederson ST, Mc Leary RD. Diagnosis of prostate cancer by transrectal
ultrasound. Urol Clin North Am 1989; 16:663-673.
34)
Carter HB, Hamper UM, Sheth S, Sanders RC, Epstein JI, Walsh PC. Evaluation of
transrectal ultrasound in the diagnosis of prostate cancer. J Urol 1989; 142:
1008-1010.
35)
Ellis WJ, Chetner MP, Preston SD, Brawer MK. Diagnosis of prostatic carcinoma:
The yield of serum prostate specific antigen, digital rectal examination and
transrectal ultrasonography. J Urol 1994; 152:1520-1525.
36)
Hodge KK, McNeal SE, Stamey TA. Ultrasound guided transrectal core biopsies of
the palpably abnormal prostate. J Urol 1989; 142:66-70.
37)
Presti JC, Chang JJ, Bhargava V, Shinohara K. The optimal systematic prostate
biopsy scheme should include 8 rather than 6 biopsies: Results of a prospective
clinical trial. J Urol 2000; 163:163-167.
38)
Crawford ED, Pinsky PF, Chia D, ve ark. Prostate specific antigen changes as related
to the initial prostate specific antigen: data from the prostate, lung, colorectal and
ovarian cancer screening trial. J Urol 2006; 175: 1286–90. 57
39)
Roobol, MJ, Cruijsen IW, Schroder, FH. No reason for immediate repeat sextant
biopsy after negative initial sextant biopsy in men with PSA level of 4,0 ng/mL or
greater (ERSPC, Rotterdam). Urology 2004; 63: 892–7.
40)
Prostate-specific antigen (PSA) best practice policy. American Urological
Association (AUA). Oncology (Huntingt) 2000; 14: 267–72.
41)
di Sant'Agnese PA. Neuroendocrine differentiation in prostatic carcinoma: an update
on recent developments. Ann Oncol 2001; 12 (2): 135–40.
42)
Gleason DF, Mellinger GT. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by
combined histological grading and clinical staging. J Urol 1974; 111: 58–64.
47
43)
Gonzalgo ML, Bastian PJ, Mangold LA, ve ark. Relationship between primary
Gleason pattern on needle biopsy and clinicopathologic outcomes among men with
Gleason score 7 adenocarcinoma of the prostate. Urology 2006; 67: 15–9.
44)
Spigelman SS, McNeal JE, Freiha FS, Stamey TA. Rektal examination in volüme
determination of carsinoma of the prostate: clinical and anatomical correlations.J
Urol 1986; 136:1228-1230.
45)
PartinAW, Mangold LA, LammDM, Walsh
PC, EpsteinJI,
Pearson JD.
Contemporary update of the prostate cancer staging nomograms(Partin tables)fort he
new millennium. Urology 2001; 58:843-848.
46)
Page DL.Genitourinary sistem prostate.Greene FL, Page DL, Flaming FD, Firtz AG
(editors). AJCC cancer staging manuel. Sixth edition, Chicago. Springer
2002:309-316.
47)
D’Amico AV, Moul JW, Carrol PR, ve ark. Surrogate end point for prostate
cancerspecific mortality after radical prostatectomy or radiation therapy. J Natl
Cancer Inst 2003; 95: 1376–83.
48)
Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M, ve ark. Radical Prostatectomy versus
Watchful Waiting in Early Prostate Cancer. N. Engl. J. Med 2005; 352: 1977–84.
49)
Stephenson AJ, Shariat SF, Zelefsky MJ, ve ark. Salvage radiotherapy for recurrent
prostate cancer after radical prostatectomy. JAMA. 2004; 291: 1325–32.
50)
Southwick PC, Catalona WJ, Partin AW, ve ark. Prediction of post-radical
prostatectomy pathological outcome for stage T1c prostate cancer with percent free
prostate specific antigen: a prospective multicenter clinical trial. J Urol 1999; 162(4):
1346–51.
51)
Zietman AL, De Silvio ML, Slater JD, ve ark. Among patients with localized
adenocarcinoma of the prostate - A randomized controlled trial. JAMA 2005; 294:
1233–39.
52)
Ward JF, Slezak JM, Blute ML, Bergstralh EJ, Zincke H. Radical prostatectomy for
clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific
antigen testing 15-year outcome. BJU Int 2005; 95: 751–56.
53)
Han M, Partin AW, Pound CR. Long-term biochemical disease-free and
cancer-specific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The
15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am 2001; 28: 555–65.
54)
Scherr D, Pitts WR Jr, Vaughn ED Jr. Diethylstilbesterol revisited: androgen
deprivation, osteoporosis and prostate cancer. J Urol 2002; 167: 535–8.
48
55)
Lam JS, Leppert JT, Vemulapalli SN, ve ark. Secondary hormonal therapy for
advanced prostate cancer. J Urol 2006; 175–27.
56)
Harris KA, Weinberg V, Bok RA, ve ark. Low dose ketoconazole with replacement
doses of hydrocortisone in patients with progressive androgen independent prostate
cancer. J Urol 2002; 168: 542–5.
57)
Saad, F. Zoledronic acid significantly reduces pathologic fractures in patients with
advanced-stage prostate cancer metastatic to bone. Clin Prostate Cancer 2002; 1,
45–152.
58)
Boudny V, Nakano S. Src tyrosine kinase augments taxotere – induced apoptosis
through enhanced expression and phosphorilation of Bcl-2. Br J Cancer 2002; 86(3):
463-69.
59)
Lavelle F, Bissery MC, Combeau C, Riou JF, Vrignaud P, Andre S. Preclinical
evaluation of docetaxel (Taxotere). Semin Oncol 1995; 22: 3–16.
60)
Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, ve ark.
Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for
advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1513–20.
61)
Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ, Armitage GR,
Wilson JJ, Venner PM, Coppin CM, Murphy KC. Chemotherapy with mitoxantrone
plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate
cancer: A Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996;
14: 1756–64. 62-
62)
Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN Jr, Jones JA, Taplin ME, ve ark.
Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for
advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15): 1513–20.
63)
Berry WR, Hathorn JW, Dakhil SR, Loesch DM, Jackson DV, Gregurich MA, ve ark.
Phase II randomized trial of weekly paclitaxel with or without estramustine
phosphate in progressive, metastatic, hormone-refractory prostate cancer. Clin
Prostate Cancer 2004; 3(2): 104–11.
64)
Vaishampayan U, Fontana J, Du W, Hussain M. Phase II trial of estramustine and
etoposide in androgen-sensitive metastatic prostate carcinoma. Am J Clin Oncol
2004; 27(6): 550–4.
65)
Hudes G, Einhorn L, Ross E, Balsham A, Loehrer P, Ramsey H, ve ark. Vinblastine
versus
vinblastine
plus
oral
estramustine
phosphate
for
patients
with
49
hormone-refractory prostate cancer: A Hoosier Oncology Group and Fox Chase
Network phase III trial. J Clin Oncol 1999;17(10): 3160–6.
66)
de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, Hansen S, Machiels JP, Kocak I, ve ark.
Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant
prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial.
Lancet 2010; 376: 1147–54.
67)
Oades GM, Senaratne SG, Clarke IA, Kirby RS, ve ark. Nitrogen containing
bisphosphonates induce apoptosis and inhibit the mevalonate pathway impairing Ras
membrane localization in prostate cancer cells. J Urol 2003; 170: 246–52.
68)
Li S, Paul de Souza. Ras Isoprenylation and pAkt Inhibition by Zoledronic Acid and
Fluvastatin Enhances Paclitaxel Activity in T24 Bladder Cancer Cells. Cancers 2011;
3: 662–
69)
Shipman CM, Rogers MJ, Vanderkerken K, Van CB, Graham R, Russell G ve ark.
Bisphosphonates - mechanisms of action in multiple myeloma, Acta Oncol 2000; 39:
829–35.
70)
Senaratne SG, Pirianov G, Mansi JL, Arnett TR Colston KW. Bisphosphonates
induce apoptosis in human breast cancer cell lines, Br J Cancer 2000; 82: 1459–68.
71)
Corey E, Brown LG, Quinn JE, Poot M, Roudier MP, Higano CS and Vessella RL.
Zoledronic acid exhibits inhibitory effects on osteoblastic and osteolytic metastases
of prostate cancer, Clin Cancer Res 2003; 9: 295–306.
72)
Lee MV, Fong EM, Singer FR and Guenette RS. Bisphosphonate treatment inhibit
the growth of prostate cancer cells, Cancer Res 2001; 61: 2602–8.
73)
Dumon JC, Journe F, Kheddoumi N, Lagneaux L, ve ark. Cytostatic and apoptotic
effects of bisphosphonates on prostate cancer cells. Eur Urol 2004; 45: 521–8.
74)
Jagdev SP, Coleman RE, Shipman CM Rostami HA, ve ark. The bisphosphonate
zoledronic acid induces apoptosis of breast cancer cells: evidence for synerg with
paclitaxel, Br J Cancer 2001; 84, 1126–34.
75)
Witters LM, Crispino J, Fraterrigo T, Green, J, ve ark. Effect of the human breast of
combination of dosetaksel zoledronic acid and a COX–2 inhibitor on the growth
cancer cell lines, Am J Clin Oncol 2003, 26: 92–97.
76)
Tassone, P, Forciniti, S, Galea, E, Morrone, G, Turco, MC, ve ark. Growth inhibition
and synergistic induction of apoptosis by zoledronate and dexamethasone in human
myeloma cell lines, Leukemia 2000;14: 841–48.
50
77)
Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, Fallon MA, Hayden DL, Schoenfeld DA,
Kantoff PW, Finkelstein
JS. Pamidronate
to prevent bone loss during
androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345: 948–55.
78)
Dearnaley DP, Sydes MR. Preliminary evidence that oral clodronate delays
symptomatic progression of bone metastasis from prostate cancer: First results of the
MRC Pr05 trial. ASCO 2001; Abstract 693.
79)
Lipton A, Small E, Saad F. The new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid),
decreases skeletal complications in both lytic and blastic lesions: a comparison to
pamidronate. Chemotherapy Foundation Symposium XIX 2001; Abstract 34.
80)
Reid AH, Attard G, Danila DC, Oommen NB, Olmos D, Fong PC, ve ark. Significant
and sustained antitumor activity in post-docetaxel, castration-resistant prostate cancer
with the CYP17 inhibitor abiraterone acetate. J Clin Oncol 2010; 28(9): 1489-94.
81)
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ. Cancer statistics,
2006. CA Cancer J Clin. 2006;;56:106-30.
82)
Gary D. Steinberg, Bob S. Carter, Terri H. Beaty, Barton Childs, Dr. Patrick C.
Walsh* Family history and the risk of prostate cancer Article first published online:
20 JUL 2006 DOI: 10.1002/pros.2990170409
83)
Smoking and Prostate Cancer Survival and RecurrenceStacey A. Kenfield, ScD;
Meir J. Stampfer, MD, DrPH; June M. Chan, ScD; Edward Giovannucci,
JAMA.2011;305(24):2548-2555. doi:10.1001/jama.2011.879.
84)
Türk onkoloji derneği/Prostat Türk çalışması
85)
Seth K. Bechis, Peter R. Carroll and Matthew R. Cooperberg, Impact of Age at Diagnosis on
Prostate Cancer Treatment and Survival MD, MPH, University of California, San Francisco,
Box 1695, 1600 Divisadero St, A-607, San Francisco, CA 94143-1695-2010
86)
Halabi S, Small EJ, Kantoff PW, et al. Prognostic model for predicting survival in
men
with
hormone-refractory
metastatic
prostate
cancer.J
Clin
Oncol
2003;21:1232–7.
87)
Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, et al. Cancer statistics, 2006.
CA Cancer J Clin 2006;56(2):106-30.
88)
Ford ME, Vernon SW, Havstad SL, Thomas SA, Davis SD. Factors influencing
behavioral
intention
regarding
prostate
cancer
screening
among
older
African-American men. J Natl Med Assoc 2006; 98 (4): 505-14.
51
89)
Weinrich SP, Seger R, Miller BL, et al. Knowledge of the limitations associated with
prostate cancer screening among low-income men. Cancer Nurs 2004; 27 (6):
442-53.
90)
Billis A, Watanabe IC, Costa MV, Telles GH, Magna LA Iatrogenic and
non-iatrogenic positive margins: incidence, site, factors involved, and time to PSA
progression following radical prostatectomy. Int Urol Nephrol 2008;40:105-11.
91)
Brimo F, Partin AW, Epstein JI. Tumor grade at margins of resection in radical
prostatectomy specimens is an independent predictor of prognosis. Urology
2010;76:1206-9.
92)
Gleason DF, Mellinger GT, the VACURG. Prediction of prognosis or prostatic
adenocarcinoma by combined histological rading and clinical staging. J Urol
1974;111:58–64.
93)
Emrich LJ, Priore RL, Murphy GP, et al. Prognostic factors in patients with advanced
stage prostate cancer. Cancer Res 1985;45:
94)
E. David Crawford, Robert Grubb III, Amanda Black, et al. Comorbidity and Mortality
Results
From
a
Randomized
Prostate
Cancer
Screening
Trial.
2010
as
10.1200/JCO.2010.30.5979.
95)
Chen SS, Chen KK, Lin AT, Chang YE, et al. Correlation between pretreatment serum
biochemical markers and treatment outcome for prostatic cancer with bony metastasis. 2009
Jun;72(6):301-6. doi: 10.1016/S1726-4901(09)70376-4.
96)
Jun Nakashıma, Choıchıro Ozu, Toru Nıshıyama, et al. Prognostic value of alkalıne phosphatase
flare ın patıents wıth metastatıc prostate cancer treated wıth endocrıne therapy. UROLOGY 56:
843–847, 2000. © 2000
52
53