İNTERFERONLAR VE ANTİVİRALLER

İNTERFERONLAR VE
ANTİVİRALLER
www.vhsd.org
Doç. Dr Selma TOSUN
KRONİK HBV TEDAVİSİ
Temel amaç HBV’yi elimine etmek yada baskılamak
Patojenite ve enfektiviteyi azaltmak
Hepatik nekroinflamasyonu azaltmak
Kısa süreli klinik hedef:
Hepatik dekompansasyonu önlemek
HBeAg - Anti HBe serokonversiyonu
ALT normalizasyonu
HBV DNA’yı ortadan kaldırmak
Uzun süreli klinik hedef:
ALT alevlenmelerini önlemek
Siroz ve HCC gelişimini önlemek
Yaşam süre ve kalitesini arttırmak
KRONİK HBV TEDAVİSİ
ONAY ALMIŞ İLAÇLAR
*IFN- α
*Tymosin- α 1
*Lamivudine
*Adefovir
*Entecavir
*Tenofovir
*Telbivudine
İNTERFERONLAR
İnterferonlar doğal proteinlerdir.
Bakteri, virüs, parazit ve tümör hücrelerine
karşı cevap olarak immün sistem hücreleri
tarafından oluşturulur
Sitokinler olarak bilinen glikoprotein ailesinin
içinde yer alırlar. Vücudun diğer hücrelerinde
viral replikasyonu inhibe ederek immün
cevaba yardımcı olurlar.
İnterferonların keşfi
İki Japon virolog  195o’li yıllarda
tesadüfen bulmuş
İnterferon tipleri:
İnterferon alfa,
İnterferon beta,
İnterferon gama
İFN-alfa: Çoğunlukla monositler ve transforme
B hücreler tarafından bazı antijen ve virüslerin
uyarısı ile üretilir.
İFN-beta:Fibroblastlardan salgılanır.
İFN-gama :Antijenlerin uyarısı ile T
lenfositlerinden salgılanır. İmmünmodülatör
etkisi daha fazla, anti viral etkisi ise diğer iki
interferona göre daha azdır.
İFN’lar hemen hemen tüm hücrelerden
salınır
Uyaranlar: viral enfeksiyon, çift zincirli RNA,
bakteri, protozoa, mikoplazma, polianyonlar,
düşük molekül ağırlıklı organik bileşikler, bazı
sitokinler, interlökin 1, interlökin 2 ve tümör
nekroz faktör gibi büyüme faktörleri
İNTERFERONLARIN ETKİ MEKANİZMALARI
– Antiviral etki
• Virusun hücre içine girişini ve viral RNA ile protein
sentezini inhibe eder
– İmmünomodülatör etki
• Hücre yüzeyindeki major histokompatibilite
antijenlerinin ekspresyonunu artırır
• Doğal öldürücü hücre aktivitesini artırır
– Antiproliferatif etki
• Normal hücrede dönüşümlü, neoplazik hücrede
dönüşümsüz sitostaz yapar. Onkojen virusların
transforme edici etkisini inhibe eder
IFN aktivitesi
Interferon
alfa
Immünomodulator etki
Antijen sunucu
hücre
T helper hücre
B hücresi
Antiviral etki
Sitotoksik T
hücre
Natural killer
hücre
İFN’ların diğer klinik kullanımları
Kronik hepatit tedavisinin yanı sıra;
Hairy cell lösemi,
KML(kronik myeloid lösemi),
AIDS,
Kaposi sarkomu,
Juvenil laringeal papillamatoz,
Kondiloma accuminata tedavisinde de
kullanılır
İFN’ların Farmakokinetik Özellikleri (1)
İFN-alfa’nın kas içi veya deri altı enjeksiyondan sonra
%80’den fazlası emilir.
Plazma düzeyleri ve doz ilişkilidir, 4-8 saat içinde pik
yapar, 18-30 saat sonra bazal değere döner.
İFN’ların Farmakokinetik Özellikleri (2)
İFN sistemik olarak verildikten sonra solunum sistemi,
beyin omurilik sıvısı, göz ve beyin dokusunda düşük
düzeyde bulunur.
İV verilirlerse hızla atılır.
Lökosit ve rekombinant İFN-alfa türleri yaklaşık 2-4
saatlik plazma yarılanma ömrüne sahiptir. İFN, çeşitli
vücut sıvılarında inaktivasyon, hücresel uptake,
özellikle böbrek, karaciğer, kalp, iskelet kası ve akciğer
gibi organlar tarafından metabolize edilerek atılır. Az
miktarda biyolojik olarak aktif interferon idrarla atılır.
İFN’ların Farmakokinetik Özellikleri (3)
Hepatik sitokrom P450 ile etkileşen çeşitli
ilaçlarla İFN ve metabolitleri etkileşir ve
metabolizması azalır.
İFN tedavisi sırasında teofilin gibi ilaçların
plazma düzeyleri ve yarılanma ömrü belirgin
olarak artar.
İFN’lar nörotoksik, hematotoksik veya
kardiotoksik ilaçların yan etkilerini
potansiyalize edebilir.
İFN Yan Etkileri (1)
İFN tedavisi sırasında yan etkiler sık görülür.
Hastaların çoğunda İFN enjeksiyonunu
takiben ateş,kırgınlık ve kas ağrıları gibi grip
benzeri semptomlar ortaya çıkar. Bu yan
etkiler 4-12 saat kadar sürmektedir. Grip
benzeri yan etkiler tedavinin ilk birkaç
haftasından sonra azalır ve kaybolur.
İFN Yan Etkileri (2)
1) Sistemik yan etkiler
2)Otoimmün yan etkiler
3)Hematolojik yan etkiler
4)İmmünolojik yan etkiler
5) Nörolojik yan etkiler
6)Psikiyatrik yan etkiler
İFN Yan Etkileri (3)
1) Sistemik yan etkiler: Ateş, halsizlik, yorgunluk,
kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, kilo kaybı, kusma,
ishal, karın ağrısı, saç dökülmesi, hipersensitivite
2)Otoimmün yan etkiler: Otoantikor oluşumu,
hipertiroidi, hipotiroidi, diyabet, hemolitik anemi,
trombositopenik purpura, artrit, vaskülit
3)Hematolojik yan etkiler: Trombositopeni,
nötropeni, anemi
4)İmmünolojik yan etkiler: Enfeksiyonlara
duyarlılıkta artış
İFN Yan Etkileri (4)
5) Nörolojik yan etkiler: Konsantrasyon güçlüğü,
delirium, uyku bozukluğu, oryantasyon bozukluğu,
koma, kulak çınlaması, işitmede azalma, baş
dönmesi
6)Psikiyatrik yan etkiler: Anksiyete, irritabilite,
depresyon, libido azalması, intihara eğilim, uyku
bozukluğu, konsantrasyon güçlüğü, deliriyum,
psikoz.
Bazen doz azaltılmasını/tedavinin kesilmesini
gerektirebilecek kadar depresyon gelişebilir. İntihar
girişimi, akut psikoz, delirium ve paronaya gibi
durumlarda tedavi sonlandırılmalıdır
İFN Yan Etkileri (5)
Tedavi sırasında;
Trombosit sayısı 50 000/mm³ altına inerse veya
granülosit sayısı 750/ mm³ altına inerse
İFN dozu yarıya indirilir
Trombosit sayısı 30 000/ mm³ altına inerse veya
granülosit sayısı 500/ mm³ altına inerse
İFN tedavisi kesilir
İFN Yan Etkileri (6)
İki hafta takip----- düzelme olursa orijinal
doza dönüş-----yan etki ciddi ise ve/veya
düzelme yoksa tedavinin sonlandırılması
İFN kullanırken alkalen fosfataz, BUN ve
kreatinin yükselmesi gözlemlenebilir.
İFN Kontrendikasyonları
Ciddi kalp hastalığı,
Renal yetmezlik,
Dekompanse siroz,
İntihar eğilimi olan hastalar,
Ciddi lökopeni veya trombositopeni,
Gebelik veya laktasyon,
Otoimmün hepatit,
Ülseratif kolit, Crohn hastalığı,
Kadınlar için kontrasepsiyonu reddetme
Klasik IFN tedavisinin kısıtlamaları
• SC enjeksiyondan sonra hızlı emilim
• Kısa yarılanma ömrü (3–8 saat)
• Vücutta her yere yayılım
• Böbrek tarafından hızlı süzülme
• Sınırlı etkinlik
• Sık dozlama gereği
• Tepe-vadi farklılıklarının (dalgalanma) belirgin
olması----yan etkiler
Caliceti P. Digestive Liver Disease. 36 (Suppl.3): S334-S339,2004.
Pegilasyon Nedir ?
Pegilasyon, bir molekülün Poli Etilen Glikol (PEG)
molekülü ile bağlanmasıdır.
Rekombinant interferon  moleküllerinin PEG
molekülü ile bağlanması sonucunda Pegile
interferon  oluşur.
Pegilasyon, bazı küçük moleküllerin,
makromoleküllerin ve özellikle protein peptid
gibi biyoteknolojik ürünlerin terapötik
etkinliğini artırmak için yapılan işlemdir.
PEG’ler suda çözünebilen, inert, toksik ve
immunojenik olmayan güvenli polimerlerdir.
IFN
PegIFN
Pegilasyon işleminin tedaviye sağladığı yararlar
1) Plazma yarı ömrünü artırmak, ilacın kan dolaşımında daha uzun
sürede kalmasını sağlamak ve buna bağlı olarak renal, selüler, immuno
klirensin ve proteolizisin azalması
2)Plazma konsantrasyonunda daha az dalgalanma
3)Toksisitenin azalması
4)İmmunojenite ve antijenitenin azalması
5)Enzimatik parçalanmayı önlemek
6)Potensin artması
7)Fiziksel ve termal stabilitenin artması
8)İn vivo aktivitenin artması
9)Hasta uyumu ve yaşam kalitesinin artması
10)Yan etkilerin azalması
IFN Farmakokinetiği
Yüksek doz
klasik IFN
Serum IFN Levels
(IU/mL)
PEGIFN®
Klasik IFN
1. hafta
Zaman
Kozlowski et al. BioDrugs. 2001; Perry and Jarvis. Drugs. 2001. Glue et al. Clin Pharmacol Ther. 2000.
Peg-İFN’ların etki mekanizması
Standart İFN’ler ile aynıdır.
Standart İFN
1-8 saatte tepe düzeyi
hızla vücuttan uzaklaştırılma
24 saat sonra vücutta İFN saptanmaz
Ancak viremi 24-48 saat sonra tekrarlar.
Kan düzeylerindeki değişme antiviral etkiyi
azaltabilir.
Standart İFN tedavisinde İFN tepe düzeye ulaştığı
zaman yan etkilerde artış.
Standart İFN-alfa 2a’nın yarılanma ömrü 6-9 saat
Peg-İFN-alfa2a’nın yarılanma ömrü 72-96 saattir
Standart İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 7-9 saat
Peg-İFN-alfa 2b’nin yarılanma ömrü 40 saattir.
Bu da Peg-İFN’ların haftada tek doz
kullanılmasına olanak vermektedir
Konsensus IFN
– FDA onayı 1998
PEG IFN -2b
– FDA onayı 2001
PEG IFN -2a
– FDA onayı 2003 (HCV)
– FDA onayı 2005 (HBV)
Klasik interferon
Roferon A
İnterferon alfa 2 a: Roferon
3 MIU
4.5 MIU
6 MIU
9 MIU
18 MIU
Haftada üç kez 4.5-9 MIU SC/IM
İnterferon alfa 2 b: İntron A
İntron A
10 MU flakon
İntron A Pen
18 MIU
30 MIU
60 MIU
En düşük doz 3 MIU olmak üzere haftada üç kez SC/IM
PEGIFN alfa 2 a
Pegasys
135 mcg, 180 mcg (kullanıma hazır)
SC yolla
Hemodiyaliz hastalarında 135 mcg,
diğer hastalarda 180 mcg
PEGIFN alfa 2 b
Pegintron flakon
50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg
Pegintron Redipen
50 mcg, 80 mcg, 100 mcg, 120 mcg, 150 mcg
SC yolla
1.5 mcg/kg/hafta
Bazı çalışmalarda da kiloya ayarlı dozun daha
etkili olduğu iddia edilmekte; sabit doz
verilmesinin şişmanlarda yetersiz yanıta yol
açarken zayıflarda da yan etkilerin fazla
olmasına yol açtığı bildirilmektedir.
Bazı yayınlarda ise bunun önemli olmadığı
belirtilmektedir.
PEG IFN atılımı
Peg-İFN alfa 2a karaciğerde metabolize edilir,
Peg-İFN alfa 2b başlıca böbrek yolu ile atılır.
40 KD Peg- İFN-alfa 2a kan ve interstisyel sıvıda
dağılım gösterirken ,
12 KD Peg-İFN-alfa 2b daha geniş bir dağılım gösterir.
PEG IFN Yan Etkileri (1)
Peg-İFN tedavisinin yan etkileri klasik İFN ile
aynıdır.
Başlangıçta uygulama sonrası;
halsizlik, kas ağrısı, artralji, iştahsızlık, üşüme,
titreme ve ateş gibi grip benzeri semptomlar
görülebilir. Bu belirtiler genellikle 1-2 gün
sürer, nadiren 2 haftadan uzun devam eder.
PEG IFN Yan Etkileri (2)
Asetaminofen veya nonsteroid anti
enflamatuar kullanımı semptomların
hafifletilmesinde yararlıdır.
Hastalar bol sıvı almalı ve kafein gibi diüretik
etkisi bulunan maddelerden sakınmalıdır.
PEG IFN Yan Etkileri (3)
Peg-İFN tedavisi verilen olgular yan etkiler
açısından klinik ve laboratuar olarak
izlenmelidir.
Tedavi sırasında nötropeni veya
trombositopeni gelişebilir.
İlk ay her hafta daha sonra ise ayda bir, kan
sayımı yapılmalıdır.
PEG IFN Yan Etkileri (4)
Nötrofil sayısı 750/mm³’ün altına düşerse interferon
dozu yarıya düşülmelidir.
Doz azaltımı ile genellikle nötropeni düzelir.
Eğer nötrofil sayısı 500/mm³ olursa
tedavi kesilmelidir
Trombositopeni de Peg-İFN’nun dozunun azaltılması
ile düzelebilir, eğer trombosit sayısı <50 000/mm³
olursa tedavi kesilmelidir
Santral Sinir Sistemi
Halsizlik
Depresyon
Kognitif fonk bozulma
Gastrointestinal Sistem
Bulantı, Kusma
Vasküler Sistem
Hipotermi
İmmün Sistem
T hc ve makrofaj fonk.
bozulma
Kardiyovask. Sistem
Dispne
Taşikardi, palpitasyon
Kan basıncı artımı
MI riski
Genital Sistem
Deri,mükoz membran
Menstrüsyon
bozuklukları
Konjonktivalarda
kızarıklık
Libido kaybı
Anemi
• RBV
Doza bağlı hemolitik anemi
• IFN
Kİ baskılaması
• PEG-IFN+RBV % 50 Hb değişir
• ANEMİ ? “The National Anemia Council ”
– Hb<11 g/dl ya da Htc<%33 g/dl
– WHO K<12
E<13 g/dl
Konsensus yok!
– AMA ≤10 ≤12 g/dl
– Hb >3 g/dl düşme ve Anemi bulguları !
Anemi
• HCV tedavisi sırasında Hb düzeyinde düşme
– Bazal değerinden 2-3 g/dl düşer
– Tedavinin 1-2. hf başlar
– En düşük seviyeye 4-8. hf ulaşır
– Tedavi sonrası 4-8. hf normal seviyesine ulaşır
• Hb 2 hf ara ile kontrolü !
IFN-Tiroid Hastalıkları
• Tedavinin sonlanımına neden olabiliyor
• % 15 Tiroid Hastalıkları
• % 40 Tiroid Antikorları görülüyor
• Fark Edilmesi ve Erken tanınması önemli
Hipotiroidi
Tirotoksikoz
Halsizlik, saç dökülmesi, myalji
Kardiyak aritmi riski
Tiroiditler
YÖNETİM
Anormal tiroid fonksiyonları
Hipertiroidizm
TR Ab ve Tiroid sint. I123 up-take
Graves’ için
konsültasyon
Destrüktif tiroidit
için konsültasyon
Standart ted
Anti-tiroid ilaçlar
Radyoaktif I Cerrahi
IFN STOP
1. Beta bloker
2. IFN STOP
Hipotiroidizm
1. Tiroid hormon
replasmanı
2. IFN devam
3. Tiroid
fonksiyonlarını 2
ayda bir izle
Hangi IFN daha iyi ?
Di Bisceglie ve arkadaşları, HCV genotip 1 ile
infekte olan ve başlangıç viral yükleri yüksek
(>800 000 IU/mL) olan 380 hastada 12 hafta
süreyle uygulanan PEG-IFN alfa-2a +RBV ile PEGIFN alfa-2b +RBV tedavilerine virolojik yanıtı
değerlendirmiş
Di Bisceglie AM, Ghalib RH, Hamzeh FM, Rustgi VK. Early virologic response after peginterferon
alfa-2a plus ribavirin or peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in patients with chronic
hepatitis C. J Viral Hepat 2007; 14 (10): 721–729.
PEG-IFN alfa + ribavirin ile tedavi
edildiklerinde önemli bir yüzdesinde erken
viral yanıt elde edildiğini ve aynı ribavirin
dozu (1000–1200 mg/gün) ile kombine
edildiğinde tedavinin ilk 12 haftası boyunca
her iki PEG-IFN’nin da karşılaştırılabilir antiHCV etkinliği sağladığını bildirmişler.
IDEAL çalışması
Indivudialized Dosing Efficacy vs Flat Dosing to Assess OptimaL Peginterferon Therapy (IDEAL)
2003 de ABD’de başladı
FDA gözlemci
3070 HCV Genotip 1 hasta
Peg IFN alfa 2a (Pegasys) standart doz
Peg IFN alfa 2b (Pegintron) kiloya ayarlı doz
1 yıl kullanım, belli aralarla izlem ----2008 ‘de bitti
IDEAL çalışması
HCV genotype 1, naiv 3070 hasta (1:1:1)
olarak randomize edilmiş ve 48 hafta Peg IFN
+Ribavirin verilmiş,24 hafta daha takip
edilmiş
PEG2b 1.5 mcg/kg/hafta + ribavirin 800-1400 mg/gün
PEG2b 1.0 mcg/kg/ hafta + ribavirin 800-1400 mg/gün
PEG2a 180 mcg/ hafta + ribavirin 1000-1200 mg/gün
M. Sulkowski, E. Lawitz, M.L. Shiffman,et al.FINAL RESULTS OF THE IDEAL (INDIVIDUALIZED
DOSING EFFICACY VERSUS FLAT DOSING TO ASSESS OPTIMAL PEGYLATED INTERFERON THERAPY)
PHASE IIIB STUDY. 43rd Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver
April 23-27, 2008, Milan, Italy.
J. McHutchison and M. Sulkowski. Scientific rationale and study design of the individualized dosing
efficacy vs flat dosing to assess optimal pegylated interferon therapy (IDEAL) trial: determining
optimal dosing in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Journal of Viral Hepatitis, 2008
Conclusions: SVR rates were not significantly different between all three
treatment regimens. Safety/tolerability was similar. While end-of-treatment
responses were higher with PEG2a, relapse was less frequent with PEG2b.
HBeAg pozitif olgularda
Peg IFN tedavisiyle HBeAg kaybı %23-30
Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %27-44
•
•
•
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in
combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet
2005; 365(9454): 123-129.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination
for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2682-2695.
Zhao H, Si CW, Wei L et al. A multicenter, randomized, open-label study of peginterferon alfa2b vs interferon alfa-2b for the treatment of Chinese patients with HBeAg+ve chronic
hepatitis B. J Hepatol 2006; 44(suppl 2): S20-S2I.
HBeAg negatif olgularda
HBV DNA’nın <20.000 kopya/ml olma oranı
Peg IFN tedavisiyle
%81
Peg IFN+Lam kombinasyonu ile %92
Tedavi bittikten sonra ilaç kesilmesini takiben 6. ayda
bu oranlar % 43 ve %44 e iniyor.
Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two
İn combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351
(I2):I206-I2I7.
Peg IFN ile HBeAg
serokonversiyonunun genotip ile ilişkisi
HBeAg kaybı
HBeAg serokonversiyonu
DNA<20.000 kopya/ml+ALT normalleşmesi
A
B
C
HBV genotype
D
Peg IFN ile tedavi sonrası 6. ayda HBsAg kaybı
Peg IFN tedavisi ile HBeAg pozitif olgularda
HBsAg kaybı %3-5
HBsAg serokonversiyonu Caucasians (Kafkas
ırkında)%17, Asyalılarda %2.
A
B
C
HBV genotype
D
Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of
nucleos(t)ide analogues. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008;22(6):1093-108. Review.
Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination
with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365(9454):
123-129.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for
HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352(26): 2682-2695.
Marcellin P, Lau GK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in
combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351 (I2): I206-I2I7.
Flink HJ, van Zonneveld M, Hansen BE et al. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive
chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype. Am J Gastroenterol 2006;101(2): 297-303.
Hadziyannis S, Lau GKK, Marcellin P et al. Sustained HBsAg seroconversion in patients with chronic
hepatitis B treated with peginterferon alpha-2a (40kDa) (Pegasys®). J Hepatol 2005; 42(suppl 2): Sl78.
Sonuç olarak genotip d de Peg IFN kullanımı ile
HBeAg negatif olgularda yanıt oldukça düşük
ayrıca HBeAg negatif olgularda HBsAg kaybı
çok düşük.
Bu nedenle ülkemizdeki kronik HBV olgularının
tedavisinde seçili az sayıda vaka dışında yanıt
alma ve HBsAg kaybı olasılığı oldukça düşük
LAMIVUDINE
*Bir sitozin nükleozid analoğudur.
*Hücre içinde b-L-3TC-triphosphate’ a
dönüşür.
*Bu metabolit, deoxycitosine triphosphate
ile yarışarak DNA’ya inkorpore olur ve
dideoksinükleozid transkriptazı inhibe
eder.
*DNA zincir oluşumu bozulur.
Lamivudine
*HBV-DNA kaybı, ALT normalleşmesi,
HBeAg-Anti HBe serokonversiyonu ve
histolojik düzelme bakımından etkili
olduğu gösterilmiştir.
*Genelde iyi tolere edilebilir.
*Böbrek yetmezliği olanlarda doz
ayarlaması gerekmektedir.
Lamivudine
*cccDNA oluşmuş hepatositleri öldürmeye
yönlenmiş endojen antiviral savunmanın güçlü
olduğu hastalar, lamivudin tedavisine daha iyi
yanıt vermektedirler.
*HBeAg-Anti HBe serokonversiyon oranı:
ALT normalin 5 katından fazla ise %65
ALT normalin 2-5 katı arasında ise %25
ALT normalin 2 katından az ise %5
Lamivudine
Tedavinin 9-10. aylarında YMDD (trosine-methionineaspartate-aspartate)mutasyonları oluşur ve ilaca olan
dirençten sorumludur.
Sekans analizleri ile genotipik direnç olduğu tanımlanmıştır.
Tedavi süresinin uzaması ile kalıcı yanıt artışından daha fazla
oranda YMDD mutasyon artışı görülmektedir.
1.yılda %15 - 2.yılda %35 - 3.yılda %50 - 4.yılda %75
5.yıl > % 100 ?
YMDD mutasyonu sonrasında veya yanıt alınan olgularda
tedavinin kesilmesi hepatit alevlenmelerine neden olup
dekompansasyona gidebilir.
ADEFOVIR DIPIVOXIL
9-2[(bis[pivaloyloxy)methyl]phosphonyl]
methoxyethyl] adenine; GS 840; bis(POM)-PMEA
Eylül 2002’de (kronik HBV’de kullanılmak üzere) FDA onayı
almıştır
Adenozin monofosfat’ın asiklik bir nükleotid analoğu olan
adefovir’in diester prodrug formudur.
Adefovir hücresel kinazlar tarafından fosforillendikten sonra
Adefovir difosfat halinde viral DNA’ya inkorpore olur. Böylece
HBV-DNA polimerazı (reverse transcriptase) doğal substratı
deoxyadenosine triphosphate ile yarışarak inhibe eder.
Klinik çalışmalarda HBV-DNA’yı 12-15 aylık tedavi ile %
80’lere varan oranda baskılayabilmiştir.
Lamivudin-rezistan suşlara da in vitro ve in vivo
etkilidir.
Ancak 4 yıllık kullanım sonucunda %29 oranında direnç
(181-236)gelişmektedir. Bu nedenle primer tedavide
kullanımı hemen hemen hiç kalmamıştır
ENTECAVIR
Siklopentil guanozin nükleozid analoğudur.
Mart 2005’te Kronik HBV tedavisi için FDA onayı
almıştır.
Viral DNA polimeraza selektif aktivite gösterir.
Woodchuck hepatitinde cccDNA düzeyini ölçülemez
düzeylere indirmiştir.
Oral alınabilir, yarı ömrü 110 saatten uzundur.
Lamivudine göre 100-300 kat etkilidir.
ENTECAVIR
İntraselüler yüksek konsantrasyonlara ulaşarak
hem wild virüse hem de lamivudin-rezistan
virüse etkilidir.
Lamivudin-rezistan suşlara etki için 20-30 kat
daha yüksek konsantrasyon gereklidir.
ENTECAVIR
Nükleozid naive hastalarda 0.5 mg/gün,
Lamivudine rezistan suşlarda 1 mg/gün olarak
tek dozda kullanılır
Tüm dokulara yayılım yapar
Yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra
alınmalıdır.
FDA gebelik kategorisi C’dir
Laktik asidoz ve KC yağlanması yapabilir
Kontrolsüz kesildiğinde şiddetli HBV
alevlenmesine neden olabilir
ENTECAVIR
HBV DNA’yı hızlı ve güçlü baskılar.
En sık görülen yan etkiler (>%10) sırt ağrısı, baş ağrısı,
influenza, nazofarinjit, ateş, ÜSYE
%3 hastada tedavinin devamı ile düzelen ALT
yükseklikleri görülür.
Nükleozid naive hastalarda 4 yılda %1’den az virolojk
breakthrough
Lamivudine dirençli olgularda 4 yılda % 15 virolojik
breakthrough görülür
Direnç gelişimi (S202G) şeklindedir
TENOFOVIR
Asiklik bir nükleozid analoğudur.
Hem wild virüse hem de mutant suşa etkili gibi
görünmektedir.
L-Deoxythimidine
Uzun ömürlüdür. Trifosfat formu aktif
formudur.
HBV-DNA üzerine etkisi doza bağımlıdır.
Yüksek dozlarda dahi toksisite görülmemiştir.
Ümit vaad etmektedir.
TENOFOVIR
• Tenofovir tedavisi sırasında osteopeni riskli
hastalarda periyodik olarak kemik yoğunluğu
ölçülmelidir
• Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması
gerekebilir
TELBIVUDINE
Daha önce başka amaçlarla kullanılmamış yeni bir molekül
Ekim 2006’da FDA onayı
AB ülkelerinde de onaylı
HBV-DNA’yı reverse transkriptazın doğal substratı ( sentetik
timidin analoğu) ile yarışarak inhibe eder. DNA zincirinin
sonlanmasına neden olur.
Gebelik kategorisi B
Yeni geliştirilen ilaçlar
Lobucavir
Emtricitabine
Clevudine
Penciclovir ve oral formu famciclovir
Ganciclovir
L-Deoxythimidine
Valtorsitabin
Alamifovir
Pradefovir
Remofovir çalışmaları sürüyor
LOBUCAVIR
Guanozin nükleozid analoğudur.
Hem wild hem de YMDD mutant suşu
baskılayabilmektedir
Kronik HBV tedavisinde etkili
bulunmasına karşın potansiyel
proneoplastik etkileri nedeniyle
çalışmalara ara verilmiştir.
EMTRICIDABINE
Nükleotid analoğudur.
WHV’yi in vitro süprese edebilmektedir.
Tedavinin 2. ayında HBV-DNA’yı % 50-87 süprese eder.
HBV replikasyonunun süpresyonunda lamivudin kadar
etkilidir
Lamivudin-rezistan suşlarda çapraz direnç
bildirilmiştir.
CLEVUDINE
Primidin (uracil) nükleozid analoğudur.
HBV replikasyonunu güçlü bir şekilde baskılar.
Etki mekanizması açıklanamamıştır.
Thymidine kinase ve deoxycytidine kinase tarafından
fosforillenir ve trifosfat formu hücreden çok yavaş
atılır.
WHV replikasyonunu ve intrahepatik WHV core antijeni
ekspresyonunu doza bağımlı olarak inhibe eder.
Sağlıklı gönülllülerde HBV-DNA’y doza bağımlı olarak
2.49-2.69 log10 azaltmaktadır.
ALT düzeyini de yarı yarıya azaltır.
PENCICLOVIR – FAMCICLOVIR
Famciclovir penciclovir’in oral alınan prodrug formudur.
Guanozin nükleozid analoğudur.
HBV’ye sınırlı oranda etkilidir.
Küçük gruplarda etkili gibi görünüyor.
Büyük ölçekli çalışmaların istatistiksel sonuçları anlamsız.
Uzun süreli kullanım lamivudin ile çapraz reaksiyon gösteren
suşların çıkmasına neden oluyor.
Lamivudin ile kombine kullanımının sinerjik etki ile monoterapiye
göre daha etkili olduğu gösterilmiştir.
GANCICLOVIR
Bir aminopürin bileşiği ve HBV polimerazı yarışarak inhibe eder.
Antiviral etkisi az kullanım şansı az
KRONİK HCV TEDAVİSİ
İnterferon ile kalıcı virolojik yanıt oranı %1015’lerde
Ribavirin ile kombine edildiğinde bu oran
%40’larda
PEG IFN + Ribavirin kombinasyonu ile %60
Genotip 2 ve 3’te oran daha yüksek
Yeni tedavi stratejileri:
İnterferon dozajında modifikasyonlar yapmak
(günlük kullanım, indüksiyon tedavisi)
Yeni antiviral ajanlara yönelmek
RİBAVİRİN
(Farmakokinetik)
Oral alındıktan sonra proksimal ince barsaktan emilir.
Bioayararlanım (aç karına) %45 (yağlı gıdalar ile) % 76
Proteinlere çok az bağlanır.
Oral alımdan sonra en yüksek plazma
konsantrasyonuna ulaşma zamanı 1 – 1.5 saattir.
Oral alımdan sonra bütün hücrelere hızla ve rahatça
taşınır.
Hücrelerin içine konsantrasyon farkını gerektiren
taşıyıcı ile taşınır.
Taşınma iki yönlüdür.
RİBAVİRİN
Hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.
Ribavirin trifosfat eritrositlerde konsantre olur.
4 günde plato yapar.
Haftalarca yüksek düzeyde kalır
(yarı-ömrü 40 gün).
Yarı ömrü:Eliminasyon yarı-ömrü 0.5 – 1 saat
Terminal yarı-ömrü 27-36 saat
BOS’da plazma konsantrasyonunun %70’i
Ribavirin ve direnç
Direnç sorunu yeterince çalışılmamıştır.
Farklı antivirallere kolayca direnç geliştiren
çeşitli virüslerin ribavirin’e direnç
geliştirmediği görülmektedir.
Bunun muhtemel sebebi ribavirin’in birden
fazla etki mekanizması olmasıdır.
Gebelik ve Ribavirin
FDA gebelik kategorisinde X grubundadır.
– İnsanlarda hiç veri yoktur.
İnsan dışı primatlarda fetüse zararlı olduğu
gösterilememiştir.
Çalışılan diğer bütün türlerde kuvvetli teratojeniktir.
– Fetüsün ve yavrunun yaşam süresini kısaltır.
– Kafatası, damak, göz, çene, iskelet ve GI
kanalda malformasyonlar tanımlanmıştır.
Ribavirin kullanan hastanın yatak başında zaman
geçiren sağlık çalışanları ve ziyaretçiler çevresel
olarak ribavirin’e maruz kalmış sayılırlar.
Gebe olan ve olma olasılığı olanlar ilacın
potansiyel yan etkilerine karşı uyarılmalıdır.
İnsan sütüne geçip geçmediğine dair veri yoktur.
Diğer bütün türlerde süte geçtiği gösterilmiştir.
Emziren hayvan ve yavrusuna zararlıdır
HBV ERADİKASYONU İMKANSIZDIR, ÇÜNKÜ;
*Karaciğer dışı rezervuarlar,
*HBV DNA’nın konak hücre genomuna integre olması,
*Reenfeksiyona gerek duymadan, hepatosit
nukleusunda “transkripsiyonel templates” (çoğalmaya
yarayacak DNA kalıpları) havuzunu besleyen hücre içi
dönüşüm yolağı nedeniyle;
Tedavi kesilmesi hızlı rebound ile sonuçlanır.
TEDAVİ YANITLARI ÜLKEMİZDEKİ
GENOTİPLER NEDENİYLE HEM HBV
HEM DE HCV ENFEKSİYONLARI İÇİN
SIKINTILI
BU NEDENLE ;
EN KOLAY, EN UCUZ VE EN
GÜVENİLİR YOL
HBV İÇİN AŞILAMA
&
AYRICA UNİVERSAL
ÖNLEMLERE UYULMASI
TEDAVİ BAŞLANIRKEN ONAM
FORMLARI İHMAL EDİLMEMELİ
HEPATİT B TAŞIYICILAR İŞTEN
ATILMAMALI
İŞE ALINMALARINA ENGEL
OLUNMAMALI
TEŞEKKÜR EDERİM
[email protected]
www.vhsd.org