Helicobacter pylori Tanı ve Tedavisi: Evrensel Bir Fikir Birliği

Helicobacter pylori Tanı ve Tedavisi:
Evrensel Bir Fikir Birliği Olmaması Daha mı İyi?
Moderatör: Marc Roger Couturier1,2*
Uzmanlar: Barry J. Marshall3, Karen J. Goodman4, Francis Mégraud5
1
Yardımcı Doçent, Patoloji Bölümü, Utah Üniversitesi, Salt Lake City, UT; 2Tıbbi Direktör, Birleşik Bölge
ve Üniversite Patologları (ARUP) Laboratuvarları, Klinik ve Deneysel Patoloji Enstitüsü, Salt Lake City,
UT; 3Nobel Ödüllü Batı Avustralya Yaşam Bilimleri Elçisi ve Klinik Profesör, Patoloji ve Tıbbi
Laboratuvar Fakültesi, Batı Avustralya Üniversitesi, Nedlands, Batı Avustralya, Avustralya;
4
Epidemiyoloji Profesörü, Tıp ve Toplum Sağlığı Bölümleri, Alberta Üniversitesi, Edmonton, Alberta,
Kanada; 5Ulusal Sağlık ve Tıbbi Araştırma Enstitüsü U853, Bordeaux Segalen Üniversitesi, Bordeaux,
Fransa.
Bu yazarın iletişim bilgileri: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt Lake City, UT 84108. Faks 801584-5207; e-posta [email protected].
Helicobacter pylori incelemesi ve tedavisi son yıllarda laboratuvar bilimcileri ve klinisyenler arasında
yoğun tartışmalar yaşanmasına neden olmuştur. Gastrik bir patojen olan H. pylori enfeksiyonunun
dünya nüfusunun neredeyse yarısını etkilediğine inanılmaktadır, ancak tanısı konusunda da bazı soru
işaretleri vardır. Yeni test araçları piyasaya verilmiş olmasına rağmen tanı ve tedavi konusunda henüz
evrensel bir yaklaşım yoktur. Dünya üzerinde bu kronik enfeksiyondan tamamen korunmuş bir
popülasyon yoktur, ancak prevalans ve bağlantılı hastalığın düzeyi açısından bölgesel farklılıklar
bulunmaktadır. Beklendiği gibi, bu hastaların tanısı, tedavisi ve izlenmesi hususlarında da bölgesel
farklılıklar vardır. Bu soru-yanıt bölümünde üç farklı kıtadan (Avustralya, Avrupa ve Kuzey Amerika) üç
uzmanın H. pylori konusundaki görüşlerini sunuyoruz.
H. pylori enfeksiyonlarının tanısı ve tedavisi için pek çok kılavuz bulunmakta. Bu kılavuzlarla ilgili
tartışmalı noktalar sizce hangileridir?
Barry Marshall: H. pylori enfeksiyonlarının tedavi kılavuzlarında
en az %85 düzeyinde bir tedavi oranı elde edilmesi
hedeflenmiştir. Son 10 yılda makrolidlere karşı direncin kademeli
olarak artmasıyla başarılı ve yaygın bir tedavi modeli olan proton
pompa inhibitörü (PPI), klaritromisin ve amoksisilin bileşiminin
etkisi %85 düzeyinden, uzun etkili makrolidlerin 10 yıl ya da daha
uzun süredir kullanımda olduğu bazı alanlarda %70-80 düzeyine
gerilemiştir. Bu gerçek araştırmaların daha çok direnç
oluşturmadan H. pylori eradikasyonunu sağlaması umut edilen
ekstra antibiyotiklerden oluşan yeni ve daha yoğun tedavi yaklaşımları üzerine yönlenmesini
sağlamıştır. Daha kısa ve daha yoğun tedavi yaklaşımları denenmiş ve bir bölümü daha ileri
değerlendirmelere değer bulunmuştur. Bazıları beş gün içinde yüksek tedavi oranları sağlamıştır.
Olguların çoğunda en az yedi günlük bir tedavi önerilmektedir ve Birleşik Krallık ile Avustralya’da
yürütülen ileriye dönük çalışmalarda yukarıda bahsedilen üçlü tedavinin bir hafta uygulanması ile 10
ya da 14 günden farklı olmayan başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Bu nedenle, Avustralya’da yedi
günlük bir tedavi rejimi önerilmektedir. Ancak ABD’de yapılan çalışmalarda tedavi süresinin yedi ya
da 10 gün olması arasında belirgin bir fark bulunmuş, 10 ya da 14 gün olması arasında bir fark
gösterilmemiştir. Benim görüşüme göre en uygun sürede en fazla sayıda hastada en yüksek başarı
oranı sağlayan tedavi seçeneği tercih edilmelidir. Benim tercih ettiğim tedavi süresi 10 gündür. Uzun
süre yüksek doz antibiyotiklerin bir arada kullanılmasını önlemek için sıralı tedavi yaklaşımı
geliştirilmiştir. Burada iki strateji bulunmaktadır. Birincisinde tedavinin ilk yarısında belli
antibakteriyel ajanlar kullanılırken, ikinci yarısında başka ajanlara geçilmektedir. İlk beş gün PPI ile
birlikte amoksisilin, sonraki beş gün gene PPI ile birlikte klaritromisin ve metronidazol verilmektedir.
Bu yaklaşım yüksek bir başarı oranına sahiptir ve maliyet etkinliği yüksek gibi görünmektedir. Bu
planın pek çok varyasyonu geliştirilmiştir. Amoksisilinin yan etkileri göreceli olarak az olduğundan biz
kliniğimizde 10 gün süreyle PPI ile amoksisilin veriyor, son beş gün genellikle siprofloksasin ve
ribafutin ekliyoruz. Böylece daha önce H. pylori eradikasyonu gerçekleştirilememiş olgularda %99
başarı oranı yakalıyoruz.
Daha önce tedavi kullanmış, ancak başarı sağlanamamış hastalarda sıralı ve karmaşık tedavi şekillerini
uygulamanın bazı zorlukları vardır. Öncelikle tedavinin hastanın daha önce kullandığı başarısız olmuş
tedavi şekline göre ayarlanması gerekir. Ayrıca hastaların tedaviye uyum için motive edilmeye
gereksinimi vardır. Belki de en uygunu bu hastaları bu alanda uzmanlaşmış özel kliniklere
göndermektir. Avustralya’da bu sorun böyle egzotik ilaç kombinasyonlarının doğrudan hükümet
tarafından sağlanması ile çözülmüştür. Böylece neredeyse tüm H. pylori hastalarının başarıyla tedavi
edilmesi mümkün olmaktadır. Mevcut kılavuzlarla ilgili tartışmalar farklı ülkelerde farklı
antibiyotiklerin kullanılmasının öncesi ve sonrası ile hastanın hekiminin tedavi kararını endoskopik
biyopsi ile elde edilen numunede yapılacak antibiyotik duyarlık testine dayandırmak istemesi üzerine
yoğunlaşmıştır. Bence en duğrusu tedavi kararını elindeki imkanlara dayanarak klinisyenin kendisinin
vermesidir.
Karen Goodman: Kılavuzlar klinik çalışmaların yayınlanmış
sonuçlarına dayalıdır. Coğrafi ya da sosyoekonomik durum gibi
değişkenlere bağlı farklılıkların bulunması normaldir. Kılavuzlar
geliştiren uzmanların, hatta politikaları belirleyenlerin yaşadıkları
bölgeleri yansıtıyor olabilir. Bölgesel farklılıklar yalnızca gelişimiş
ve gelişmekte olan ya da Doğu ve Batı şeklinde yapılan
ayrımlardan çok daha karmaşık olabilir. Mükemmel olmamakla
beraber daha doğrusu popülasyonları H. pylori prevalansı düşük
ya da yüksek diye ayırmaktır. Örneğin benim Kanada’nın Kuzey
bölgelerinde, bazı arkadaşlarımın Alaska’da yaptığı çalışmalarda
gelişmiş ülkelerde yüksek prevalanslı popülasyonlarda uygulanan
tedavi ve kontrol parametrelerinin gelişmekte olan ülkelerde
uygulananlara benzer olduğu saptanmıştır. Ancak bakteri
zincirlerinin tedaviye duyarlılığı, hastaların karmaşık tedavilere uyum düzeyi, tedavinin etkinliğini
belirleyen konakçıya ait diğer faktörler, tedavi görmeyenlerdeki peptik ülser hastalığı ve mide kanseri
oranları, önlemlerin maliyeti ve önlem alınmadığı takdirde ortaya çıkan hastalıkların maliyeti gibi
değişkenlerle ilişkili olarak farklı klinik yaklaşımların maliyet etkinliği de farklı olacaktır. Klinik
çalışmalar sistemik olarak tarandığında klaritromisin içeren üçlü tedavilerin bizzat önerinin yapıldığı
bölgede bile yeterli performans sağlamadığı görülebilir. Sonuç olarak bu tür taramaları yapan yazarlar
klinisyenleri kendi hasta popülasyonlarına yönelik yerel tedavi rejimleri uygulamaları yönünde
cesaretlendirir. Eldeki kanıta dayalı uygulamalar yerel gereksinimlere cevap vermiyor olabilir.
Kanada’da geçtiğimiz 10 yıl içinde Kanada Helicobacter Çalışma Grubu tarafından oluşturulan
kılavuzlar ülke genelindeki hekimlik uygulamalarını etkilemiştir. Yeni hekimler bu kılavuzlar
doğrultusunda eğitilmiş, bölgesel sağlık otoriteleri H. pylori ile ilgili politikalarını bu kılavuzlar
doğrultusunda düzenlemiştir. Benim de kurucularından biri olduğum ve 2007 yılında Kuzeybatı
bölgelerinde toplum temelli H. pylori araştırmaları yapmayı hedefleyen Kanada Kuzey H. pylori
(CANHelp) Çalışma Grubu’nun temel yola çıkış noktalarından biri hekimlerin ve hastaların bu
enfeksiyonun bu bölgede yaşayanlarda sık görülen gastrik kanser riskini arttırdığı konusunda bilgi
sahibi olmamasıdır. Yukon ve Kuzeybatı bölgelerinde yürüttüğümüz şimdiki çalışmamızbölgedeki yasa
koyuculara H. pylori enfeksiyonu ve bağlantılı hastalıklar konusunda veri sağlamaktır.
Kuzey bölgelerde yaşayanlarda H. pylori enfeksiyonu prevalansının yüksek olduğu ile ilgili ilk veriler
Alaska’da yürütülen CDC araştırma programlarında farkedilmiştir. Daha sonra Grönlend, Kanada ve
Sibirya’dan da benzer veriler gelmiştir. Bu alanlarda çalışan araştırmacılar Kutup Çevresi H. pylori
Çalışma Grubu adı altında birleşmişlerdir ve ben de bu grupta Kanada’yı temsil etmekteyim. Alaska
Sağlık Bakanlığı’ndan Brian McMahon önderliğinde bu grup yüksek prevalanslı toplumlarda H. pylori
tedavisi ile ilgili kılavuzlar hazırlamıştır ve yakın bir gelecekte yayınlanması beklenmektedir.
Alaska’daki CDC birimi tarafından geliştirilen ve ABD’de eğitilen, ancak Alaska’da çalışan hekimlere
yönelik hazırlanan kılavuzlar, Kanada ve diğer Batı ülkelerinde uygulananlardan biraz farklıdır. Bu
kılavuzlarda dispepsi ile başvuran hastalara önce test yapılması, ardından tedavi uygulanması
önerilmektedir. Bu önerinin nedenleri Alaska yerlilerinde H. pylori prevalansının yüksek (yaklaşık
%80), tedavi etki oranlarının düşük ve tekrar enfeksiyon oranlarının yüksek olmasıdır. Kutup çevresi
grubunun içinde bile H. pylori prevalansı, antibiyotik duyarlılığı ve tekrar enfeksiyon oranlarında
bölgesel değişiklikler görüldüğü belirlenmiştir. Bu nedenle, yerel farklılıklara göre yerel öneriler
geliştirmeye çalışıyoruz.
Kılavuzlar ve pek çok sağlık sigortası tersini söylese de serolojik testler ABD’de H. pylori tanısında
yaygın olarak kullanılmaya devam etmektedir. Serolojik test niye standart test yöntemi olarak
kalmaya devam etmektedir ve H. pylori enfeksiyonlarının tanısındaki rolü nedir?
Barry Marshall: H. pylori için serolojik test duyarlıdır, ancak nefes testi ya da biyopsi kadar özgün
değildir. Serolojik incelemede kandaki IgG düzeyi ölçülür, dolayısıyla H. pylori enfeksiyonunun
geçmişte ya da şu anda bulunduğunu gösterir. IgG H. pylori eradike edildikten yıllar sonra bile düşük
konsantrasyonlarda veya 1-2 yıl içinde tedavi edildikten aylar sonra orta derecede
konsantrasyonlarda saptanabilir. Bu bilgi önemlidir, çünkü ilk kez H. pylori için test edilen ve daha
önce özgün antibiyotik tedavisi kullanmamış bir hastada serolojik testin pozitif bulunması muhtemel
bir H. pylori enfeksiyonunu gösterir ve hekim yalnızca bu teste dayanarak tedavi başlamayı
planlayabilir. Ancak hasta daha önce H. pylori için tedavi kullandıysa serolojik testin pozitif olması pek
bir anlam ifade etmez, çünkü büyük olasılıkla yalancı pozitiflik söz konusudur. Batı toplumlarında H.
pylori tedavisinin popülerliği ve pek çok kuvvetli antibiyotiğin kullanımının yaygın olması nedeniyle
antikoru pozitif olan, ama bilerek ya da tesadüfen H. pylori eradikasyonu sağlanmış olan çok sayıda
hasta vardır. Bu hastalar serolojisi pozitif olanların yaklaşık %15’ini oluşturur. Serolojik testlerin
%15’inin yalancı pozitif olduğu göz önüne alınırsa H. pylori prevalansının düşük olduğu ülkelerde
(örneğin Avustralya’da %20’dir) tanı için yalnızca seroloji kullanıldığında hastaların en azından
1/3’ünün gereksiz yere tedavi alacağı hesaplanabilir. İzlem için üre nefes testi (UBT), dışkıda antijen
testi (SAT), ya da eğer biyopsi planlanıyorsa patolojik inceleme kullanılmalıdır.
Francis Mégraud: Serolojik testler dolaylı yöntemlerdir ve ileri
yaş ya da immün yetmezlik nedeniyle bağışıklık yanıtının zayıf
olduğu durumlarda yalancı negatif sonuçlar görülebilir. Dahası,
çapraz reaksiyon gösteren antijenlerin varlığında ya da
immünglobülinlerin yarılanma ömrü göz önüne alınırsa yakın
geçmişte eradikasyon sağlandığında yalancı pozitif sonuçlar da
görülebilir. Piyasada farklı doğruluk oranlarına sahip çok sayıda
kit bulunmaktadır. Farlı etnik gruplardaki zincirlerin antijenisitesi
de farklın olabilir. Serolojik testlerin doğruluğu referans testlerle
karşılaştırılarak belirlenir. Örneğin, referans testin duyarlılığı
düşükse, karşılaştırılan testin özgünlüğü yanıltıcı olarak düşük
bulunabilir. Bütün çalışmalar gözden geçirildiğinde, kitin türü ve
referans yöntemin hesaba katılmadığı çalışmalar da araya
karışacağından, varılan sonuç ta yetersiz olacaktır.
Seroloji uygulanması kolay non-invaziv bir yöntem olma avantajına sahiptir. Son yıllarda dispepsi
yakınması olan hastalar gittikçe daha yükselen oranlarda reçetesiz satılan proton pompa inhibitörleri
kullanmakta ve ancak belirtileri düzelmezse hekime başvurmaktadır. Proton pompa inhibitörleri H.
pylori bakterisini eradike etmez, ancak bakteriyel yükü önemli oranda azaltarak dğrudan teşhis
yöntemlerinin duyarlığını düşürür ve serolojik testleri tek geçerli yöntem haline getirir. Son
kılavuzlarda da belirtildiği gibi, seroloji tedavi öncesi H. pylori tanısı için hala geçerli bir yöntemdir,
ancak antikorların aylarca, hatta yıllarca kalabilmesi nedeniyle izlem amacıyla kullanılmamalıdır.
Atrofi, mukoza ile ilişkili lenfoid doku lenfoması ve gastrik karsinom gibi bakterilerin diğer
yöntemlerle saptanabilecek eşiğin altında kaldığı durumlarda da serolojiden yararlanılabilir. Ancak
son yayınlarda da belirtildiği gibi testler ileri derecede değişkenlik gösterdiğinden, en doğru sonuçları
sağlayanların kullanılması önemlidir.
Karen Goodman: Tüm sağlık sigortalarının serolojik testlerin kullanılmasına karşı olduğu doğru değil.
Örneğin, Yukon bölgesinde H.pylori için kapsam dahilinde olan tek inceleme serolojik testtir.
Kanada’nın bazı başka bölgelerinde de bu durumun geçerli olduğunu biliyorum. Yakın bir geçmişe
kadar diğer yöntemler zaten yaygın değildi. Pek çok yerde dışkı testi yapılamamakta. Alberta ve
Kuzeybatı bölgelerinde soluk testi yapılabilen tek bir laboratuvar vardır. Bu laboratuvarda beş yaş
altındaki çocuklara test uygulanmamaktadır. Oysa bu yaş grubunda soluk testi H.pylori tanısı konması
için serolojik testlere göre çok daha güvenilirdir.
Serolojik testlerin halen kullanılmasında diğer yöntemlerin her yerde bulunmaması kadar,
maliyetlerinin daha düşük olmasının da etkili olduğunu düşünüyorum. Ayrıca numunelerin elde
edilmesi ve analizi için gerekli altyapı, serolojik testler için ortalama kliniklerde mevcuttur; ancak dışkı
ve soluk numuneleri için aynı durumdan bahsetmek olanaksızdır. Tüm bu nedenlerden dolayı
serolojik testler klinik uygulamalarda diğerlerinden daha uygun gibi görünmektedir.
Ayrıca, H.pylori ile uğraşan uzmanların çoğu, yakın bir geçmişte özgün H.pylori tedavisi almamış
büyük çocuklar ve erişkinler için serolojik testlerin yeterli bir tanı yöntemi olduğuna inanmaktadır. Bu
inanış büyük ölçüde aktif enfeksiyon belirteçleri ile seropozitiflik arasında kuvvetli bir bağlantı
bulunduğunun gösterildiği eski H.pylori çalışmalarından kaynaklanmaktadır. Bu çalışmaların büyük
bölümü H.pylori enfeksiyonunun doğrudan bir tedavi hedefi olmadığı on yıllar boyunca bakteri ile
enfekte olmuş erişkinlerde yürütülmüştür. Daha yeni çalışmalarda aktif enfeksiyon belirtileri
göstermeyen seropozitif bireylerin bulunduğuna dair veriler elde edilmiştir, ancak bildiğim kadarı ile
bugüne kadar bu konuda yayınlanmış sistematik bir gözden geçirme yoktur.
Bazı çalışmalarda UBT ile fekal antijen ELİSA testinin benzer performansa sahip olduğu
gösterilmiştir, ancak belli popülasyonlarda birinin diğerine üstün olduğuna dair veriler de
bulunmaktadır. Bu testler birbirinin yerine kullanılabilir mi?
Francis Mégraud: UBT H.pylori tanısı için neredeyse referans yöntem haline gelmiştir. Kültüre göre
nakil koşullarından bağımsız olma, histoloji ya da hızlı üreaz testine göre kişisel yorumlardan
etkilenmeme avantajlarına sahiptir. İmmünkromatografik yöntemin tersine bir monoklonal antikor ve
ELISA formatının kullanıldığı dışkı testinin de soluk testine yakın bir doğruluk oranı vardır. Bu
testlerden hangisinin kullanılacağı daha çok bulunabilirlik, uygunluk ve maliyetle ilişkilidir. Erişkin
hastaların çoğu dılkı numunesi vermektense soluk numunesi vermeyi tercih eder. Çocuklarda ise
durum farklıdır; çocuğu bir tüpün içine üfletmek zor olabilir, ancak ana-babası dışkı numunesini
kolayca eldeedebilir. Yaşlılarda ise kabızlık sorunu nedeniyle dışkı testinin duyarlılığı değişebilir. Sonuç
olarak, çok ileri yaşlar dışında birinin yerine diğerinin kullanılabileceğini söylemek mümkündür.
Karen Goodman: Bu testlerin her toplumda aynı sonuçları vermemesi, midedeki H.pylori
enfeksiyonunu göstermede eşdeğer ölçütler olmadıkları anlamına gelmektedir. H.pylori bakterilerinin
midede kolonize olmadan sindirim sistemine geçtiği, dolayısıyla SAT pozitifken UBT yönteminin
negatif sonuç verdiği olguları açıklayabilen durumlar söz konusu olabilir. Ayrıca,midede kolonize olan
H.pylori bakterileri sürekli olarak bağırsağa geçmiyor olabilir; bu durum da UBT pozitifken dışkı
testinin negatif çıkmasını açıklayabilir. Tetkikler arasında uyuşmazlık olması beklenmedik bir durum
değildir; çünkü soluk testi bakterinin doğal ortamında saptanmasını sağlarken, dışkı testi konakçıyı
terkederken belirlenmesine yöneliktir. Ayrıca, soluk testinin pozitif çıkması için bakterinin canlı olması
gereklidir; dışkı testi için bu durum şart değildir. Hangi testin kullanılacağına karar verirken lojistik
faktörlerin göz önünde bulundurulması gereklidir. Bazı uzmanlar bebekler ve okul öncesi çocuklar için
dışkı testinin daha güvenilir olduğunu düşünür ve bu yaş grubunda tercihini bu yönde kullanır. Ben
sahada dışkı numunesi elde etmenin daha zor olduğu düşüncesiyle toplum çalışmalarında soluk
testini tercih ediyorum. Her yöntemin kendine özgü kuvvetli ve zayıf yönleri bulunduğundan, birden
fazlasının kullanılması ya da birinin birkaç kez tekrarlanması önerilmektedir. Hangi test ya da test
birleşimi kullanılırsa kullanılsın, sonuçlar yorumlanırken yapılan testin gerçekte neyi gösterdiği akıldan
çıkarılmamalıdır (örneğin, canlı bakterilerin üreaz salgılaması bakterinin midede bulunduğu anlamına
gelmez; dışkıda antijen saptanması bakterinin canlı ya da midede kolonize olduğu anlamına gelmez).
Barry Marshall: UBT mide mukozasındaki üreaz enzimini ölçtüğünden oldukça özgün bir testtir.
Negatif (sıfıra yakın) ve pozitif (işaretli CO2 ekskresyonu için çok yüksek) sonuçlar arasındaki fark çok
belirgindir. Dışkı testi de sonucu negatif ya da pozitif olarak verir, fakat midenin metrelerce altındaki
çıktıyı ölçer. Negatif bir hasta ile pozitif bir hastanın antijen sinyalleri arasındaki fark daha az
belirgindir. Dışkı testinde bu nedenle çok sayıda hastadan elde edilen verilere dayanarak bir eşik
değer belirlenmiştir, ancak bu değer de beslenme ile ilgili faktörlere dayalı olarak hastadan hastaya
farklılık gösterebilir. Karşılaştırma yapmak gerekirse, yüksek özgünlük düzeyine sahip soluk testinin
doğruluk oranı %95, dışkı testinin doğruluk oranı %90-95’tir. Bu testler çoğunlukla birbirinin yerine
kullanılabilir, ancak benim kişisel deneyimime göre erişkin hastalar soluk testini tercih etmektedir.
Çocuklarda kapsül, tablet ya da sitrat içeren bir sıvı içmenin zor olabileceği düşünülürse, dışkı testinin
kullanılması daha akılcı olabilir. Keza bebeklerde de numune daha kolay elde edilebildiğinden dışkı
testi daha doğru bir yaklaşım gibi görünmektedir.
Özellikle standart üçlü ya da dörtlü tedavilerde kullanılan makrolidler ve metronidazol gibi ilaçlara
dirençli H. pylori konusu gittikçe daha çok ilgi çekmektedir. Bu direnç nereden kaynaklanmaktadır?
Görünür başka tedavi seçenekleri var mıdır?
Francis Mégraud: Başta makrolidler ve florokinolonlar olmak üzere bazı antibiyotiklere karşı direnç
gelişiminin mekanizması anlaşılmıştır,ancak bu durum metronidazol direnci için geçerli değildir.
Direnç gelişimi hareketli ögelerin kazanımı yoluyla değil, nokta mutasyonlarla ortaya çıkmaktadır. Bu
nokta mutasyonların kendiliğinden oluştuğu, sonradan bakteri antibiyotikle karşılaştığında seçildiği
düşünülmektedir. Midedeki global H.pylori popülasyonunun bir bölümü makrolide dirençli
bakterilerden oluşabilir. Bu popoülasyon makrolid grubu bir antibiyotikle karşılaşırsa, duyarlı
mikroorganizmalar ortadan kalkar, dirençli olanlar çoğalmaya devam edeceğinden tüm popülasyon
dirençli hale gelir. Aynı durum florokinolonlar için de geçerlidir, ancak etkilenen gen farklıdır. H.pylori
tedavisinde tercih edilen florokinolon levofloksasindir. Kinolonlarda dirençli mutasyonların seçilmesi
daha kolaydır, çünkü mutasyon sıklığı daha yüksektir.
Her iki durumda da dirençli mutantların vahşi tiplere göre farklı bir uyum göstermesi muhtemeldir.
Bir başka deyişle, eğer direnci devam ettirmek mikroorganizma için zorsa, selektif ajan ortamdan yok
olduğunda dirençli mutantlar da kaybolabilir. Ancak bakterinin genomun başka bölgelerinde
karşılayıcı mutasyonlar geliştirerek mutasyonu koruması da mümkündür. Makrolidlerde durum
budur.
Makrolidler ya da florokinolonlar tek başlarına solunum ya da idrar yolu enfeksiyonlarında
kullanıldıklarında mide mukozasında oluşan sub-inhibitör konsantrasyonlar dirençli mutantların
seçilmesi için en uygun ortamı sağlamaktadır.
Metronidazol için durum farklıdır. Öncelikle, bu ilacın in vitro testi aynı laboratuvarda bile
tekrarlanabilir değildir. Bunun nedeni, ön ilaç olan metronidazolün hidroksilamine indirgenme
aşamasının kontrol edilememesi olabilir. İkincisi, gözlenen minimum inhibitör konsantrasyon ile klinik
sonuçlar arasında bir uyumsuzluk vardır. Sıklıkla ve minimum inhibitör konsantrasyonun yüksek
olmasına rağmen H.pylori eradikasyonu gerçekleşir. Bu durum diğer antibiyotiğin sinerjik etkisi ve
uzun süreli tedaviye bağlı olarak mukozadaki konsantrasyonun yükselmesi ile ilişkili olabilir. Bu
nedenlerle metronidazol direnç testinin yapılması artık önerilmemektedir.
Önerilen iki temel seçenek mevcuttur. İlki, antibiyotikleri ardışık şekilde kullanmaktır. Beş günlük PPIamoksisilin tedavisinden sonra üçlü tedavi (PPI-klaritromisin-metrpnidazol) uygulanmasının
klaritromisin dirençli zincirlerin çoğunu ortadan kaldırdığı gösterilmiştir. İlk tedavi dirençli bakteriler
de dahil olmak üzere bakteriyel yükü önemli ölçüde azaltmakta, böylece ikinci tedavi daha etkili
olmaktadır. İkincisi, direnç problemi bulunmayan, yani bizmut bazlı dörtlü tedavi bileşimi
kullanılmasıdır. Bizmut tuzları, tetrasiklin ve metronidazol içeren Pylera adlı ilacın 10 gün süreyle bir
PPI ile birlikte kullanılmasının in vitro olaak metronidazol direnci bulunduğu gösterilse bile yüksek
eradikasyon oranları sağladığı gösterilmiştir.
Barry Marshall: Metronidazol, makrolidler ve kinolonlar gibi antibiyotiklerin H.pylori tedavisinde
yaygın olarak kullanılmasının sonucu olarak kademeli olarak bir direnç gelişimi oluştuğunu görüyoruz.
Ne mutlu ki, amoksisilin, bizmut, furazolidon ve neredeyse her zaman tetrasiklin duyarlılığı ise devam
ediyor. Bu kurallar anlaşıldıktan sonra uygulanan tedavi başarısız kaldığı takdirde H.pylori
eradikasyonunda kullanılabilecek pek çok tedavi seçeneği bulunduğu söylenebilir. Yukarıda sayılan
dört antibakteriyel, genellikle bir PPI ile birlikte, baskılayıcı olarak farklı kombinasyonlarda
kullanılabilir. Bu baskılayıcı tedaviye ek olarak, mutasyonlar nedeniyle direnç geliştiği bilinen bir ya da
daha fazla antibiyotik kalan H.pylori zincirlerini temizlemek için verilebilir. Penisilin alerjisi olan
kişilerde PPI, bizmut, tetrasiklin ve metronidazolden oluşan bir tedavi özellikle etkili ve yararlıdır.
Bunun yerine, PPI ile amoksisilinden oluşan baskılayıcı tedaviye siprofloksasin ve ribafutin gibi iki
ekstra ilaç eklenerek makul maliyetle yüksek iyileşme oranları elde edilebilir.
Direnç olasılıkla H.pylori bakterilerini öldürmeye yetmeyen kuvvetli antibiyotiklerin toplumda yaygın
olarak kullanılması tarafından tetiklenmektedir. Penisilin alerjisi bulunanlarda bile %80 gibi yüksek
tedavi oranlarına ulaşan üç ya dört farklı seçenek mevcuttur. Tedavi kılavuzlarına bağlı kalmak kaydı
ile iyimser olmamak için hiçbir neden yoktur.
Yazar Katkıları: Tüm yazarlar bu makalenin bilimsel içeriğine katkıda bulunduklarını ve şu üç
gereksinimi yerine getirdiklerini ifade eder: (a) kavram ve tasarıma, verilerin toplanmasına veya analiz
edilmesi ve yorumlanmasına anlamlı katkı; (b) makalenin bilimsel içerik açısından hazırlanması ve
gözden geçirilmesi; ve (c) yayımlanma için nihai onay.
Yazarların Olası Çıkar Çatışması Beyanları: Makalenin gönderilmesi aşamasında tüm yazarlar Olası
Çıkar Çatışması Beyan Formu’nu doldurmuştur. Olası çıkar çatışmaları:
İstihdam veya Yöneticilik: B. J. Marshall, Tri-Med Distributor (Avustralya).
Danışmanlık: Bildirilmemiştir.
Hissedarlık: Bildirilmemiştir.
Onursal Ücretler: Bildirilmemiştir.
Araştırma Desteği: B.J. Marshall, National Health and Medical Research Council (Avustralya) ve
University of Western Australia
Uzman Tanıklığı: Bildirilmemiştir.
Patentler: Bildirilmemiştir.
Diğer Ücretler: K.J. Goodman, Nisan 2012’de Seattle’da düzenlenen çocukluk çağında H.pylori
enfeksiyonu konulu bir toplantıya katılmak üzere Amerikan Gastroenteroloji Derneği’nden destek
almıştır.