Guillain Barre Sendromu ve Campylobacter Jejuni . Enfeksiyonu

Guillain Barre Sendromu ve Campylobacter Jejuni
Enfeksiyonu
.
Buket OFLAZO ĞLU *, Hulki FORTA *
ÖZET
CJ (Campylobacter Jejuni) GBS (Guillain-Barre Sendromu)' de en sk kar şı laşı lan hastalı k öncesi enfeksiyondur.
Özellikle AMAN formu ile beraberli ğ i dikkat çekicidir. CJ lipopolisakkaridi ve insan periferik sinir glukokanjugat epitopu arasında benzerlik vardır. Bu derleme yaz ıda C,I enfeksiyonu ve GBS aras ındaki ilişkiyi ve bu temelde
GBS patogenezini gözden geçirmeye çal ıştık.
Anahtar kelimeler: Guillain-Barre sendromu, Campylobacter Jejuni enfeksiyonu
Düşünen Adam; 2002, 15(4): 229-238
SUMMARY
(Campylobacter Jejuni) is the most frequent antecedan enfection in GBS (Guillain-Barre Syndrome). It is particularly associate with predominantly motor form termed acute motor axonal neuropathy (AMAN). lipopolisaccharides of CI isolates from patients with axonal form of GBS share glycoconjugate epitopes with peripheral
nerve. In this article we tried to analyze the relation in between GBS and CJ; and on this base GBS pathogenesis, too.
Key words: Guillain-Barre syndrome, Campylobacter Jejuni infection
GİRİŞ
Guillian-Barre Sendromu tüm dünyada akut subakut
gelişen paralizinin en sık nedenidir. Klinik tablosunda simetrik ekstremite paralizi, derin tendon reflekslerinde kayıp vardır, duysal semptomlar e şlik etmeyebilir veya daha geri planda olabilir. GBS her ya şta
olabilir ve her iki cinsi de etkileyebilir ( 1 ). Patogenezi tam anla şılamasa da aberran organ spesifik immün
cevap söz konusu olabilir ( 1 ).
GBS vakalarının üçte ikisinde öncesi akut enfeksiyon vardır. Nörolojik semptomlar ba şladığında bu
enfeksiyon biter. Pek çok olguda bu enfeksiyon influenza benzeri ate şli üst solunum yolu enfeksiyonu
(ÜSYE)'dur. Epidemiyolojik çal ışmalarda tüm dün-
yada GBS'den önce olu şan enfeksiyon hastal ıkları
oranı %50-75 olarak bulunmu ştur (2). Serilere bağlı
olarak hastaları n %10-30'unda diyareli Gastrointestinal Sistem (Gİ S) enfeksiyonu sözkonusudur (2). İnfeksiyonla GBS aras ındaki interval 1-3 hafta aras ında değiş ir. Bazen 6 hafta kadar uzun olabilir. Massachusetts General Hospital'da geni ş bir süre 3-36
gün (ortalama 11 gün) bulunmu ştur. Hastalık öncesi
enfeksiyonu ÜSYE olanlar ın %20'sinden fazla-s ında
nörolojik semptomlar ilk hafta içinde ba şlayabilir.
Gİ S enfeksiyonu olanlarda ise ilk hafta içinde ba şlaması daha seyrektir (3).
Hastalık öncesi enfekisyon olarak viral enfeksiyonlar (Cytomegalovirus, Ebstein-Barr virus, Herpesler
HIV), bakteriyal enfeksiyonlar (Campylobacter jeju-
* Ş i ş li Etfal Hastanesi Nöroloji Klinigi
229
Guillain-Baı-re Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enfeksiyonu
ni, mycoplasma) sözkonusudur. GBS bazen post infeksiyöz hastal ık olarak adlandınlır ve Campylobacter jejuni (CJ), GBS için önemli presipitan faktör olarak kabul edilir (2). Cr nin dışkıdan atılımı kısa süreli olduğundan ve GBS CJ enfeksiyonundan 1-3 hafta
sonra geliştiğinden, CJ organizmas ını dışkıdan izole
etmek güçtür.
Campylobacter jejuni enfeksiyonu
Campylobacter türleri, 1909'da vibrio olarak ( şimdi
carnpylobacter) ilk izolasyonundan sonra s ığır ve
koyunda abortus nedeni olarak bilinmeye ba şladı.
1941'de de v. fetüs ilk olarak insandan kültüre edildi. Sonraki 10 y ılda kandan, BOS ve vücut s ıvılarından izole edildi. Hastalar ın çoğu debil, alkolik ve
yaşlı olduğundan oportunistik oldu ğu düşünüldü.
1957'de İ ngiltere'de Elizabeth King, v. fetüsün serolojik ve biyokimyasal olara farkl ı 2 grubunu tarif etti.
"Related vibrio" bunlardan biriydi. Elizabeth King
akut diareli hastaların kanı ndan izole etti, ancak feçesten izole edemedi (4). 1969'da Dekeyser uygun
teknik kullanarak hasta d ışkısından "related vibrio'yu
izole etti (5 ). Vibrio fetüs ve 'related vibrio'lar di ğer
vibrio türlerinden farkl ı oldukları ndan Veron ve Chaletain yeni bir genus olarak campylobacter'i önerdiler (cample: curred ve bacter: rod) ve "related
jejuni ve Coli, di ğer oportunistik organizmalar da C. fetus subtipleri olarak kabul edildi. Jejuni ve
coli fenotipik karakterde k ısmen farklı olduklarından
ve C. jejuni insanda çok daha yayg ın bulunduğundan
kollektif olarak Camplobacter türleri olarak isimle ndirildi (4).
CJ uygun teknikler kullan ıldığı nda Kuzey Amerika
ve Avrupa'da diareli hastalarda Shigella ve Salmonella kadar sık izole edilebilmektedir. Geli şmiş ülkelerde diyareli hastalar ın feçe ş lerinden %3-14 oran ında izole edilebilirken, sa ğlıklı kiş ilerin feçeslerinden
nadireıı izole edilebilir (4).
CJ gram negatif, spiral, motil ve çubuk şeklinde bir
, organizmadı r. Hücre duvarı nda endotoksik özelli ğe
s ah i p lipopolisakkarit ta şır (4).
Geni ş seri olarak CJ enteritinin ilk tan ımlanması
1977'de Skirrow tarafından yapılmış tır. İngiltere'de
803 tane diyareli hastan ı n 57'sinde feçes'den CJ ve
C. coli izole edilmiş tir. 194 diyaresiz ki şiden ise izole
230
Oflazo ğlu, Form
edilmemiş tir. Campylobacter enteritli 38 hastan ın
31'inde spesifik antikorlar bulunmu ş ve bu bulgularla Campylobacterlerin akut enteritin yayg ın nedeni
olabileceği düşünülmüş ve bu organizmanın izolasyonu daha kolay hale gelmi ştir (6).
1983'de Finlandiya'da 3 y ıllık periyodda 188 hospitalize hastada klinik ve epidemiyolojik çal ışma
yapılmıştır (7).
CJ, tavuk, hindi gibi kümes hayvanlar ı, av kuşları ve
kontamine sudan bula şır. Enfekte hayvan veya insanların dışkıları 3-4 hafta bula ştıncıdır. Kontaminasyon
fekal-oral yolladır. Kuluçka süresi 2-7 gündür (4,8).
Atılım süresinin kısa olmasına rağmen serolojik testle, geçirilmiş hastalık gösterebilir. Bakteri d ışkıda
izole edilmese de 2 hafta sonra spesifik IgM ve G
antikorları pik yapar. 4-6 hafta kadar yüksek kalabilir. IgA seviyesi de 2 haftada pik yapar. 4 hafta içinde
bazal düzeye iner: Antikor ölçmek için de ğişik teknikler kullanıldığı ndan GBS 'de CJ serolojisi için
oran değişik serilerde %14-40 aras ında bulunmuştur
(2). Her yaşta olabilirse de enfeksiyonun 5-34 ya ş arasında (4), 0-9 ve 20-29 yaşları arasında (7) sık görüldüğüne dair değişik serileri içeren çal ışmalar vardır.
Erkeklerde kadınlardan daha fazla görüldü ğü bildirilmektedir (2,9 ). Yaz aylarında daha fazla görülmektedir (4). Asemptomatik vakaların olduğu da bildirilmektedir. CJ genelde benign, kendini s ınırlayan, antibiyotik gerektirmeyen bir hastal ık tablosudur ( 10).
CJ enfeksiyonunun tedavisi GBS geli şimini engellemez (II).
Guillain-Barre Sendromu ve Campylobacter
Jejuni
CJ enfeksiyonu, orijinal tanı mlamadan sonra (6) tüm
dünyada tanınmaya başlanmıştır. GİS enfeksiyonu
için en yayg ı n patojenlerdendir. Bu kadar yayg ın olduğundan dolayı tanımlananlardan daha s ık olarak
GBS ile ilişkili olabilir (I 2).
GBS ve CJ birlikteli ği ile ilgili ilk bildiri 1982'de
Rhodes ve Tattersfield tarafı ndan yapılmıştı r. Diyareden sonra GBS geli şen bir hasta tan ımlanmış ve CJ
dışkı kültüründe üretilebilmi ştir ( 13). Yazarlar dışkı
kültürü yeni yapılabildiğinden, daha önceden GBS
ile beraber CJ vakalarını n tanınamadığını ileri sürmüşlerdir.
Oflazo ğlu, Forta
Guillain-Barre Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enjeksiyontt
1982'de Molli ve ark.'ları İngiltere'de diareden sonra olu şan GBS'li hasta tammlam ışlardır. CJ dışkı
kültüründe üretilebilmi ştir. Yine 1982'de Molner ve
ark.'ları Finlandiya'da diare sonra gelişen GBS vakası tammladılar. CJ'yi d ışkı kültüründe üretebilmi şler ve hastada aksonal hasar saptam ışlardır ( 14).
sonra gelişen GBS tariflenmi ş dışkı kültürü ve BOS
serolojisi pozitif bulunmu ştur ( 16).
1984'de Kalder ve Speed Avustralya'da GBS'li 56
hasta tammlam ışlardır. 56 hastanın 21'inde CJ serojisi pozitifli (% 38), 21 hasta:
1987'de İngiltere'de CJ sonras ı gelişen 2 tane MilierFischer vakas ı tanımlanmıştır. Birinde dışkı kültürü
pozitifken diğerinde hem dışkı hem de serolojisi pozitif bulunmuştur (17) . Önceden de tarif edilmi ş bir
13 tanesi Gİ S enfeksiyonu: ll'inde CJ serolojisi pozitif
23 tane respiratuvar enfeksiyon: 4'ünde CJ serolojisi
pozitif
4 tane çe şitli infeksiyon: l'inde CJ serolojisi pozitif
16 tane hiç enfeksiyon yok: 5'inde CJ serolojisi pozitif
yaka vardır ( 15 ).
Bu 11 CJ serolojisi pozitif olan hastada BOS serolojisi de pozitif olarak saptanm ış , serum ve BOS antikorları arasında da yakın bağlantı gözlenmi ştir. Dışkı
kültürü 4 hastada yap ılmış , sadece birinden CJ izole
edilebilmiş tir. Cr nin dışkıdan atılımı 2-3 hafta olduğundan GBS esnas ında dışkıdan izolasyonu güçtür.
Bu çal ışmada CJ serolojisi pozitif olan hastalardaki
antikor cevab ının CJ enteriti ile komplike olmayan
hastaları nkiyle aynı olması dikkat çekicidir. 11 CJ serolojisi pozitif hastanın hastalık öncesi enfeksiyonu
diyare idi (% 20). Hastal ık öncesi diyare serolojik CJ
pozitilliğ iyle yakın alakalıydı . Normal kontrol ve diğer nörolojik hastalarda CJ pozitif de ğildi. Bu sende
önceden diyaresi olmad ığı halde 10 kişide CJ serolojisi pozitif bulunmu ştur. Bu durum di ğer ajanlara
karşı çapraz reaksiyonla alakal ı olabilir, ancak asemptomatik CJ enfeksiyonu da dü şünebilir. Bu sende
asemptomatik hastalarda da tipik antikor cevab ı bulunm uş t ı ı r. 2 tane CJ serolojisi pozitif hastada hastalı k öncesi enfeksiyon CMV idi. CJ serolojisi pozitif
4 hastadan ise herpes simpleks virüsü izole edildi ( 12).
CJ enfeksiyonundan sonra GBS geli şmesi için süre
5-11 gün olarak bulunmu ştur. Bu sende 21 hastan ın
19'unda (% 90' ı nda) ventilatuar deste ğe gerek duyulmuş . yani CJ serolojisi pozitif hastalar ın daha kötü prognoza sahip oldu ğu ifade edilmi ştir ( 12).
1984'de Wroe ve ark.'lar ı CJ sonras ı kraniyal sinir
tutulumlu Milier-Fischer vakas ı tarumlamışlardır ve
bu hastada CJ dışkıdan izole edilmiştir ( 15).
1876'da Avustralya'da bir çocuk hastada diyareden
1987'de dışkı kültürü pozitif olan bir yaka daha Amerika'da tariflenmi ş tir. Bu hastada kültür ve serolojisi
pozitif bulunmuştur (il).
1988'de İ sviçre'de Sovilla ve ark.'lar ı diyareden
sonra geliş en üç tane yaka tan ımlamışlardı r: 2'sinde
dışkı kültürü pozitif, diğ erinde seroloji pozitif bulunmuştur ( 18).
1988'de İngiltere'de Winner ve ark.'lar ı 100 hastalık
GBS serisi yay ınlamıştır. Hastaları n % 38 'inde hastalık öncesi enfeksiyon olarak respiratuvar enfeksiyon, % 17'sinde de G İS enfeksiyonu vardır. 14 hastada CJ serolojisi pozitif, 11 hastada CMV serolojisi
pozitifti. Bu seri ile respiratuvar enfeksiyon kontrollü prospektif çal ışmayla ilk defa araştırılm ıştır. Infeksiyon sonras ı ilk iki hafta içinde GBS geli şme riski fazla idi. Gİ S enfeksiyonundan sonra GBS geli şimi için ortalama süre respiratuvar enfeksiyonununkinden daha kı sa idi. Bu araştırıcılara göre CJ ve CMV
GBS'de en yayg ın organizmadır ( 19).
1987'de Avustralya'da Speed 4 hastan ın birinin d ışlusından CJ'yi izole etti (2).
1988'de Rooper ve ark.'lan USA'da 1979-1987 y ılları aras ında takip ettikleri 106 GBS vakas ı bildirdiler. bu hastaların 9'undan dışkı kültürü alınmış , 4'ünden CJ izole edilmi ş tir. 102 hastada klinik olarak CJ
enfeksiyonu gözlenmemi ştir (2°). 1992'de Yuki ve
ark.'ları CJ enteritinin yüksek insidans ına rağmen
GBS 'nin nadir oldu ğuna dikkat çekerek GBS'de belli CJ türünün rol oynay ıp oynamadığı üzerinde durdular. CJ ile assosiye GBS 'de 4 CJ serotipini ara ştırdı lar. 4'ünde serotip Pen 19: LIO 7'ye aitti. Pen 19
serotipine bağlı 4 CJ tipi bulundu ve Pen 19 serotipinin GBS patogenezinde önemli oldu ğu vurgulandı
(21) .
1991'de Çin'de paralitik sendromlu çocuklar tarif231
Guillain-Ba•re Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enfeksiyonu
lendi. Bu tablo yaz aylarında ve kırsal kesimde artma
gösteriyordu. 26 hastan ın çoğunda kontrollere göre
CJ serolojisi pozitif bulundu. Ancak kontrol seçimi
sağlıklı değildi (22 ).
1991'de USA'da Gruenewald ve ark.'lan 17 GBS'li
hastada CJ serolojisini ara ştırdılar, 3 hastada (%18)
pozitif olarak buldular. Bu oran Avustralya'da bulunanlardan daha düşüktür. Hastaların hepsinde hastalık öncesi ciddi enterit vard ı. 2 hastanın dışkısından
CJ'yi izole ettiler ( 23).
Viriesendrop 1993'de GBS'de CJ oran ını % 15 olarak buldu (24,25 ).
1993'de Almanya'da Ender ve ark.'lan 38 GBS'li
hastanı n 15 'inde CJ serolojisini pozitif buldular. CJ
serotipi ağırlıklı olarak Lior 11 tipiydi ve CJ pozitifliğ i ile klinik tablonun ciddiyeti aras ında korelasyon
yoktu (26).
1994'de Kornberg ve ark.'lar ı akut motor nöropati,
Çin paralitik sendromu ve alt motor nöron sendromu
olan 34 hastada çal ışma yaptılar. Bu hastalar aras ında
GM 1 antikorlar ı genelde aksonal motor sinir bozukluğu olan hastalarda artm ış olarak bulundu. Bunların
da muhtemelen CJ ile asosiasyonu vard ı. 9 akut motor nöropatili hastan ı n 5 tanesinde aksonal hasar söz
konusuydu. 2 hastada CJ d ışkı kültüründen izole edilirken l'inde CJ serolojisi pozitifti (41 ).
1995'de Rees ve ark.'ları 103 GBS'li hastanın
103 'ünden kan örne ği, 100'ünden dışkı örneği almışlardı r. 27 hastada (% 26) CJ serolojisini pozitif bulmu şlardır. 27 hastanı n 19'unda diyare vardı . CJ pozitif hastaların 8'inde dışkı kültürü pozitifti. 3 tane
kültürü pozitif olan hastada seroloji negatif bulundu
(9). Genelde CJ asosiye GBS'nin ciddi aksonal formda olduğ unu dikkat çektiler (9).
Yapılan bu değişik çalış malarda CJ serolojisi de ğişik
oranlarda bulunmu ş tur. Bu oran Avustralya'da en
yüksektir. Bu durum konak faktörlerine, iklim özelliklerine ve endemidelere ba ğlı olabilir. Çal ışmalarda
genelde göze çarpan nokta CJ ile asosiye GBS'nin
daha ciddi seyirde ve aksonal natürde oldu ğudur.
232
Oflazoğlu, Forta
Olası mekanizmalar
CJ'den sonra olu şan GBS'de CJ'nin direkt ya da toksin etkisinden ziyade immün mekanizmalar sözkonusudur (9). Bu immün mekanizmalar hem humaral
hem hücresel düzeydedir. İnfeksiyondan sonra 1-2
hafta içinde GBS'nin geli şmesi de hümoral cevap
için zamana ihtiyaç oldu ğunu gösterir (2,12).
CJ antikorlannın GBS'de rolü, muhtemelen nöral
dokuyla immün çapraz reaksiyon olu şturarak, myelin
ve diğer nöral dokulara karşı antikor olu şmasını sağlamasıdır. CJ muhtemelen bunların oluşumunu stimüle eder. CJ'ye karşı antikorlar BOS içine penetre
olur ve nöral hasardan sorumlu olabilir ( 12). Bu
çapraz reaktivasyon ile ilgili çal ışmalar ilerlemeye
devam etmi ştir.
1984'de nöral glikolipid ve bakteriyel kapsül arasında antijenik benzerlik tariflenmi ştir ( 12). Blazer ve
ark.'lan tarafından 1984 yılında CJ'nin majör dış
membran proteinin insanlar için antijenik oldu ğu ve
antikora yolaçtığı saptanmıştır (27).
CJ'nin nöral toksik hasar yapabilece ği konusundaki
çalışmalarda ise kolera benzeri toksin üretti ği ileri
sürülmüştür (28 ). Bu toksinin gangliozide bağlandığı
ifade edilmiştir. 1983'de Meksika'da yap ılan çalışmada 32 CJ türünün 24'ünde toksin üretimi ve haalarda antikor üretimi saptanm ıştır (28). CJ'nin toksik
aktivitesi invitro gösterilse de invivo gösterilememiştir (2).
Hücrelerin arac ılık ettiği mekanizmaların rolü CJ'de
ispatlanamasa da bu mekanizman ın da GBS'de yeri
olabilir ( 12).
1980'li yılların başı nda CJ ile beraber GBS 'de patogenezle ilgili bu üç mekanizma ileri sürülmü ş ve günümüze kadar bu konudaki çal ışmalar sürmüştür. Yine bu yıllarda CJ'nin tüm dünyada yayg ın olmasına
rağmen GBS 'nin daha nadir olmas ı, bu sendromun
sadece belli CJ serotipine kar şı mı olduğu ya da konak cevabının mı farklı olduğu sorusuna dikkat çekmiştir. CJ ile assosiye GBS'nin varl ığına inanılsa da
natürü ve mekanizmas ı hakkında yeterli bilgi yoktu.
Bu konuda çalış malar zamanla ilerlemiştir.
Oflazoğlu, Forta
Guillain-Barre Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enfeksiyonu
1980'li yılların sonlarına doğru hücre yüzeyinin protein ve lipopolisakkarid gibi antijenik yap ılan olduğu
ve
biliniyor, patolojik anlam ı bilinmiyordu
CJ'nin üretti ği toksik üzerinde duruluyordu. 1989 y ılında yay ınlanan çal ış mada (USA) toksin ve citotoksinin birkaç CJ neslinde meydana geldi ği fakat konak
imrnun cevabının olmadığı vurgulandı (30). Aynı yıllarda "T hücrelerinin arac ı olduğu" immüniteye dik,kat çekildi. Myelin komponenti, CJ ve CMV'nin k ısa
sekans proteinleri aras ındaki homolog komponentin
"T hücrelerinin arac ılık" ettiği myelin hasarına yol
açabilece ğ i veya infeksiyonun otoimmün fenomen
salınımı na yol açan supresor hücre dola şımı ile etkileşerek nöropatiyi tetikleyebilece ği üzerinde durul1990'da, Fijumata ve ark.'lan insan siyatik
du
sinirinden Po, P1, P2 myelin spesifik proteinlerini
idantifiye ettiler ve CJ antiserumunun bu proteinlerden Po ile kuvvetli, P2 ile daha az kuvvetli reaksiyon verdiğ ini, fakat P1 ile hiç reaksiyon vermedi ğini
gözlediler. Bu CJ tarafı ndan üretilen, P2 ve Po proteinlerine karşı çapraz reaksiyon veren antikorlar nöral hasardan sorumlu olabilirdi. Ancak CJ'nin bu
çapraz reaktif proteinlerinin natürü, spesifik serotipe
has olup olmadığı , hücre üzerindeki lokalizasyonu ve
BOS'da bu antikorlann var olup olmad ığı konusunda bilgi yoktu
( 29)
( 19 ).
( 31 ).
1990'da Yuki tarafı ndan CJ enfeksiyonunu takiben
oluş an GBS'de anti GM1 antikorlar ının varlığına
GBS 'de gangliosite kar şı antikor
dikkat çekildi
CJ sonrası geligelişimi daha önce çal ışılsa da
şen GBS'de anti GM1 antikor saptanmas ı yönünden
ve GM1 antikorlarını n ciddi aksonal form ve pür motor disfonksiyonla birlikteli ği yönünden yapılan ilk
çalışmaydı. Yuki ve ark.'lan bu çalış mada 2 yaka
sunmuşlardı r. GM1 gangliozitinin immün olayda hedef olduğ unu, selektif motor nöron tutulumunun motor nöron terminallerinden antijen glikokonjugatm
dansitesinin artm ış olmasından dolayı olduğunu ifade ettiler ve CJ sonras ı gelişen GBS'de anti GM1
antikorlarının geçici artışının akut aksonal dejenerasyondan sorumlu olduğunu ileri sürdüler
( 32 ).
antikorları ve CJ antikorları oranını % 30 ve % 38
olarak bulduklarını belirttiler. Her iki laboratuvar
bulgusunun ciddi formlarda olabildi ği gibi hafif
formlarda da olabilece ğini, ciddi subakut aksonal hasar, anti GM1 ve CJ antikorlar ının klinik triyat olmadığını bu üç faktörün birbirinden ba ğımsız oluşabileceğini vurguladılar
( 34).
Dr. Yuki ve ark.'nı n verdiğ i cevapta ise daha sonra
yaptıkları çalışmada 6 hastanı n 5 'inde anti GM1 IgG
antikorlarının artmış olduğunu, diğer birinde anti
GMla IgG'nin artmış olduğunu, son olarak akut aksonal formu olan 2 vakada GD la IgG antikorlar ının
artmış olduğunu ifade ettiler. Son 2 hastada CJ
serolojisi pozitif de ğildi
( 34).
Aynı yı llarda Belçika'dan bildirilen vakada akut aksonal polinöropati tan ımlandı . CJ serolojisi pozitifti
ancak GMJ antikorları bu hastada saptanmad ı. Hastalık ciddi seyirli olmad ığı ndan ya da geç devrede
antikor bakıldığı ndan olabilirdi
( 35) .
Yuki ve ark.'nın 1992'de yayınlad ıkları çalışmada
ciddi aksonal GBS'de GM1 antikorlar ının arttığı
fakat CJ serolojisinin negatif oldu ğu bildirildi
100 hastayı kapsayan diğer bir çalış ma periferik sinir
myleine karşı antikor 7 hastada saptan ırken, galaktoserebrozide karşı antikorlar saptanmad ı. Fakat serum
örnekleri nörolojik semptomlardan 8 hafta sonra
toplanmıştı
( 36 ).
( 37 ).
( 33 ),
( 32) .
Yuki ve ark.'nın bu iki vakayı yayınlamasını takiben
Hollanda'dan verilen yan ıtta, GBS'de primer aksonal forı-nun da olabilece ği, ancak bu durumun demiyelinizasyona sekonder mi olduğunun yoksa primer
mi olduğunun ispatlanamayaca ğı ileri sürüldü. Kendi
yaptıkları geniş gruplu çalışmada GBS 'de anti GM1
Almanya'da 1993'de Ender ve ark.'lan 38 hastal ık
seride CJ antikorları ve gangliozid antikorlann ı araştırdı lar. 15 hastada CJ serolojisi pozitifti. 27 hastan ın
2'sinde gangliozid spesifik IgA, 32 hastan ın 1 'inde
IgM, 31 hastanı n 4'ünde IgG antikorlar ı vardı. Bu
araştıncılar hastal ığı n ciddiyeti formu (aksonal-demiyelinizasyon), CJ antikorlar ı ve gangliozid antikorları varlığı arasında bağlantı bulmadılar
( 26) .
1993'de Virisendrop ve ark.'mn yapt ığı çalışmada 58
GBS hastasının 5'inci GM1 IgM (%86), 6's ında,
GD1b IgM (%10.3) saptandı . CJ serolojisi bu hastaları n % 17'sinde pozitifti. Yani CJ pozitifli ği kötü
prognozla korele idi ancak GM1, GD1d antikorlar ı
ile korele değildi. Bu antikorlar aksonal hasardan tamamen sorumlu de ğildi
( 25 ).
1990'11 yı llarda CJ'nin glikokonjugattan zengin
233
Guillain-Barre Sendromu ve Canıpylobacter Jejuni Enfeksiynnu
glikopolisakkarit kılıf taşıması önem kazandı
Çünkü insan periferik sinirindeki glikokonjugatlarla
çapraz reaktivitenin mekanizmas ının anlaşılması
gerekiyordu. Di ğer enterik bakterilere benzemeyerek
CJ LPS 'si sialik asit içeren insan glikokonjugatlar ına
çok benzer ve bu glikokonjugat GBS'de immun atağın başlaması için hedef olabilir. Ancak o y ıllarda
epitopun natürü hakkı nda mutabakat yoktu. Ancak
en azından bazı CJ türlerinin LPS'si periferik sinirle
ortak, henüz idantifiye edilmemi ş karbonhidrat taşıyor olabilirdi
( 24 ).
( 24) .
Aynı yı llarda daha önceden de dikkati çeken CJ ile
asosiye GBS'nin belli serotip CJ ile mi olu ştuğu sorusu üzerinde durulmaya ba şlanmış ve Pen 19 türünün CJ pozitif GBS 'de s ıklıkla izole edildiği vurgulanm ıştır (238) 1990'lı yıllarda CJ Pen 19 LPS'si incelendi. Patojen CJ, LPS'de farkl ı karbonhidrat yap ılan üzerinde serotiplendi. Yuki ve ark.'lar ı GBS'li
hastalardan izole edilen CJ Pen 19 LPS'sini ara ştırdılar ve GM1 gangliozid ile ortak oligosakkarit yap ısı
olduğ unu gösterdiler. Buna göre GBS ile asosiye anti
GM1 antikor, CJ J Pen 19 enfeksiyonundan sonra
oluş an otoimmun mekanizmadan sorumluydu. CJ
Pen 19 inokule edilmiş hayvan modeli primer oksonopati varlığını göstermiştir
.
Oflazo ğlu, Forta
uyumluydu.
1996'da Jacob ve ark. 150 hastal ık GBS serisinde
hastaların % 20'sinde anti GM1 antikorlar ını pozitif
bulmuşlardır. Geçirilmiş CJ enfeksiyonu oranı % 32
idi. GM1 antikoru olanların % 65'inde CJ serolojisi
pozitifti. Hastalann ço ğunluğu ciddi, ağırlıklı olarak
motor defisiti olan ki şilerdi. Tablo multifokal motor
nöropati (MMN) ve akut motor aksonal nöropati
(AMAN)'ye benziyordu ve insan motor sinir myelininde GM1 konsantrasyonu duysal sinirden daha
fazla oldu ğu için bu hastalann ağırlık motor defisiti
olması açıklanabilirdi
( 45 ).
1996'da Li ve ark.'lar ı
şimdiye kadar yapılmamış olan, hayvanlarda CJ'nin yolaçtığı nöropati modelini geliştirdiler. 1997'de Italya'dan 2 yaka tariflendi. Bunlar klinik olarak AMAN idi ve CJ serolojisi pozitif idi. Ayrıca bu hastalarda GD la IgG ve A
antikorları pozitifti. Klinik tablo akut ciddi motor
nöropatiydi. EMG'de aksonal nöropati saptanm ıştı
GM1 antikor ve ciddi aksonal GBS çok araştırılmış fakat GM1 d ışındaki gangliozitlere kar şı (yani
GDla gibi) reaktivite sadece baz ı yazarlarca incelenmiştir
(46 )
( 47 ).
( 48 ).
( 39 ).
1994'de Palace ve ark.'ları hiperakut GBS olarak tan ımladıklan tablodan olu şan 9 hastalık sende 7 hastanın hastal ık öncesi GİS enfeksiyonu
hastaları n klinik tablosunun 24 saat içinde progrese
olduğ unu ve 12 ay sonunda yürüyemez durumda olduklarını ifade ettiler. Kötü seyirli olan bu hastalar ın
% 78 'inde Gİ S enfeksiyonu vardı (40).
1994'de Boston'da Wirgun ve ark.'lan taraf ından
yapılan çalış mada CJ'den alı nan LPS'de GM1 veya
AGM1 benzeri oligosakkarit varl ığı konfirme edildi.
Ayni antikorlar hem de LPS'yi ba ğlamaktayd ı. Çeşitli türleri LPS bakımı ndan farklı olduğundan farklı
türler çal ışmaya alındı (42
).
1995 yılı nda Reses geni ş bir grupta CJ infeksiyonu,
antigangliosid antikorlar ı ve EMG çalışmas ı yaptı.
'CJ infeksiyonu, anti GM1 ve anti GD1b antikorlar ı
aras ında anlamlı beraberlik saptand ı. GM1 ve GDIb
antikorları hastaları n % 25 'inde pozitif bulundu. Bu
oran CJ pozitif hastalarda % 52 idi
Bu çalışmada
önceden Vasl ı ve ark.'nın
yaptığı çalışmaya
( 43 ).
( 44)
234
Anti GM1 antikorlar normal insanlar ın çoğunda düşük titrede bulunurlar. Bu hücreler do ğumda anti
GM1 antikorları salgılayacak durumdad ır. Bu hücreler normal olarak ve bazı durumlarda (Çapraz reaktif
antijenler gibi) aktivite olabilirler. Baz ı CJ türlerinin
LPS'si GM1 reaktif B hücreleri için çapraz reaktif
fonksiyon görmektedir. Yani IgM ve IgG anti GM1
antikorları üretimine yol açtığı düşünülebilir. Artmış
IgG anti GM1 ve GBS'nin paranteral gangliozid uygulanması sonrası gelişmesi de bu teoriyi destekler
Diğer yandan antijenik stimulus anti GM1 antikorlarını üreten B hücrelerini aktive etmelidir. Konak
ganglioziti ile etkile şen virüs gibi enfeksiyonlar B
hücrelerini aktive etmekte ve oto antikor üretimine
yol açmakta olabilir. Anti GM1 antikorlar ının akut
ve kronik nöropati patojen mi oldu ğu yoksa sadece
anomaliyle asosiye mi oldu ğu bilinmiyor. GM1 ve
Gal (B1-3) Gal Nac (Glikoproteinleri ta şırlar ve anti
GM1 ile çapraz reaksiyon verirler) periferik sinir
ranvier nodunda bulunurlar. Antikorun yolaçt ığı immun reaktivitenin (GM1 veya AGM1 'e kar şı) hayvan deneylerinde ileti blo ğuna yol açtığı gösterilmiştir. GBS'de 0:19 türünün s ık bulunması GM1,
( 49 ).
Oflazo ğlu, Fona
Guillain-Barre Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enfeksiyonu
AGMI ile çapraz reaksiyon veren oligosakkaritleri
taşımasıyla açıklanabilir. Yani CJ LPS'si ve gangliosit aras ındaki çapraz reaktivite, J'yi takiben olu şan
anti gangliosid antikorlann ı açıklayabilir. GMI
bağlayan enterotoksin gibi di ğer bakteriyel faktörlerin de rolü olabilir. LPS ile kompleks yaparak ve T
hücrelerini aktive ederek GMI-reaktif T hücrelerine
yard ı mc ı olabilirler. LPS ile stimülasyon sonucu sal ınan faktörler, kan beyin bariyerini bozabilir ve anti
GM1 antikorların periferik sinir antijenine geçi şini
sağlayabilir (42).
Çapraz reaktivite d ışında, gangliozid GM1 reseptör
ve CJ'nin enterotoksini aras ında kompleks oluşmas ıyla konağın kendi gangliozid GM1 antijenine tolerans ı değişebilir ve IgG anti GMI antikorlar ı oluşabilir. CJ enterotoksini, anti GM1 antikor olu şumunu
indirekt süper antijen olarak hareket ederek tetikleyebilir. Bazı bakteriler protein toksin üretir ve bu insan
T lenfositlerinin potent aktivatörüdür. Süper antijenler simültan olarak birçok T hücreleri klonunu stimüle ederek prolifere olmas ına neden olur. Baz ısının
myelin otoantijeni ile reaksiyona giren lenfositleri
aktive etti ği gösterilmi ştir. CJ enterotoksin ya da sitotoksini süper antijen olarak görev yap ıyor olabilir.
T hücreleri klonları nı aktive edebilir ve bunlardan
baz ısı myelinle reaksiyona girer. Bunlar da T hücreleri tarafından üretilen IgM'den IgG s ınıfına geçi şi
Sağlar.
Anti gangliosid antikorların patojenik önemi anlaşılamam ıştır. Yuki antinöral antikorlar ın motor sinir
terminallerine ba ğlandığını , ileri bloğuna yolaçtığını
ve sonunda aksonal dejenerasyona gitti ğini ifade etmiş tir. Bu olayın tam mekanizmas ı bulunmuyor (45 ).
Akut Motor Aksonal Nöropati (AMAN)
GBS 'de akut aksonal form olabilece ği ilk olarak
Feasby ve ark.'lan taraf ından ortaya at ıldı . Hastaların tablosu diyare sonras ı gelişmişti (50). Bu iddia daha sonra Griffin ve ark.'lar ı tarafından konfirme edildi ( 51 ). Detayl ı çalışmalarla primer immun ata ğın sinir aksonunda oldu ğu gözlendi. Griffin ve ark.'lar ı
yeni terim olarak AMAN'yi getirdiler. Daha sonra
sporadik akut pürmotor aksonal nöropati AMAN
olarak tariflendi. bu vakalar ın çoğunda CJ enfeksiyonu tetikleyiciydi ve hastalar ın serumlarında GM1,
GDIa, GD1b gangliositlere kar şı antikor vard ı
(32,26) .
Sporadik AMAN bütün dünyada GBS 'li hastaların %
10-20'sini kapsamaktad ır (45) . AMAN terimi orjinal
olarak kuzey Çin'de kırsal yöre çocuklarında genelde
yaz aylarında olan akut assending paraliziyi tan ımlamak için kullan ıldı. Çin'li AMAN'lıların % 76'sında
CJ serolojisi pozitifti ve GMl'e kar şı IgG antikorları
vardı ( 52) . Bazı vakalarda EMG ve nekropsi yap ıldığı
zaman yayg ın ve ciddi aksonal patoloji vard ır. Bu
pürmotor ve aksonal PNP varl ığını gösterir ( 53). Çalışmaların gösterdiğine göre genelde AMAN'da aksonal dejenerasyon tipik olarak motor sinir terminallerindedir ( 1,54). Biyopsi örneklerinin gösterdi ğine
göre motor aksonlarda selektif ve ciddi kay ıp varken,
distal duysal lifler normaldir (55 ). Yapılan çalışmalarda geniş motor nöromlarda rainver nodundaki aksolemmaya aktif komplement komponentleri ve IgG
bağlanması gösterilmiştir (32) . Makrofajlar bu nodlara gider ve pariaksonal alan boyunca ayr ı ayrı miyelin lamelleri arasında yol izler (Aksonla üzerindeki Schwan hücreleri ve myelini ay ırarak), Aksolemma
makrofajla kontak halindedir ve fokal olarak bozulur.
Aksonlar progresif dejenerasyona gider. Baz ı hastalarda ciddi klinik paraliziye ra ğmen morfolojik
değişiklik çok azdı r. CJ, (GBS yani AMAN da) GMI
benzeri lipopolisakkarit epitopu olan membran içerir
ve bu epitopta Gal/B I-B3) GalNac k ısım vardır ( 1 ).
Konak GMI veya ilgili gangliozite kar şı antikor
geliş tirir. Terminal disakkarit uygun epitoptur. Rainver nodundaki aksolemma ve terminal motor aksonlar Gal/B1-B3) GalNac'dan zengindir.
Çapraz reaktif kompleman ba ğlayan antikorlar ın
aksolemmada bu epitopları bağlaması inisiyal olarak
morfolojik değişiklik olmaksızı n fizyolojik ileti yetmezliğ e yol açar. Sonra kompleman aktivasyonu sinir
aksonunda erken yap ısal değişikliklere yol açar ve
makrofaj toplanmas ı daha fazla aksonal hasara neden
olur. Harabiyetin ciddiyeti immün cevab ın şiddetine
bağlıdır. Sınırlı motor terminal dejenerasyondan ciddi
generalize çok yayg ın valleryan dejenerasyona kadar
giden tabloya yol açabilir. iyile şme zaman ı da buna
göre değiş ebilir. Motor sinir terminalinde kan beyin
bariyeri olmamas ı bu bölümü antikorun yol açtığı bozukluklara kar şı hassas yapar. Aksine ventral kökte
böyle bir atak kan beyin bariyeriyle önlenebilir (I).
235
Guillain-Barre Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enfeksiyonu
Miller Fisher Sendromu (MFS)
GBS 'nin MFS varyant ında CJ ile tetiklenen Tablo'da
GQ 1 b gangliositine karşı antikorlar (IgG) hastalar ın
% 96'sında görülür. Antikor yol açan epizotlar okülomotor sinirlerin nodal bölümünde bulunurlar. Ayr ıca dorsal kök ganglion hücresinde ve serebellar nöronlarda bulunur. Bu patogenez oftalmoplaji, ataksi
ve arefleksiyi açıklar. Anti GQ1b ihtiva eden MF'li
hastanın serumu motor sinir terminalinden asetil kolin salınımını bloke eder. Etki spesifiktir. GQ1b'ye
karşı antikorlar MFS ile asosiye CJ türünde lipopolisakkaritte bulunan epitopa kar şı reaksiyon verir.
Yani moleküler benzerlik sözkonusudur ( 1 ):
MFS ve CJ birlikteliğiyle ilgili 1984'de yaka yay ınlanmıştır. Bu vakada CJ serolojisi ve d ışkı kültürü
pozitifti
1985'de bir ve 1987'de de 2 yaka daha
yayınlanmıştır ( 17).
(15).
1994'de Yuki ve ark.'lan e ğer MFS'de GQ1b antijeni hedef ise enfeksiyon ajan ında da GQ1b yapısının
olması gerekti ğini düşündüler ve bu temelde ara ştırmacılar GQ1b ve MFS'den izole CJ LPS'si aras ında
antijenik benzerlik buldular
(56).
İleti Bloklu Multifokal Motor Nöropati ( İBMMN)
1998'de Pestronk ve ark.'lan ileti bloklu multifokal
motor nöropatili iki hasta tariflemi şlerdir. Bu hastalarda GM1 antikorları pozitiftir
1996'da White
ve ark.'lan CJ enfeksiyonu sonras ı gelişen 1 hasta
tariflemi şlerdir. Bu hastada IgG anti GM1 antikorlan
pozitifti
(57).
(58).
1997'de Abbruzzese ve ark.'lan CJ enteriti sonras ı
gelişen 1 yaka daha yay ınlamışlar bu hastada da IgM
anti GM1 antikorlar ını pozitif bulmu şlardır
(50).
Sonuç
CJ dünyada bakteriyel GİS enfeksiyonun major nedeni ve GBS 'de en s ık hastalık öncesi enfeksiyondur.
Asosiyasyon çok de ğişik serilerde değişik oranlarda
(serolojik ve kültür) bulunmu ştur (UK, Hollanda,
US, Japonya). Kuzey Çin'de yaz aylar ında kırsal kesimde yaşayan çocuklarda CJ epidemileri AMAN'la
çok sık beraber görülmektedir. Japonya'da GBS 'den
236
Oflazoğlu, Forta
izole edilen CJ'nin çoğunluğunun pen19 serotipi olduğu bildirildi. Japonya ve Çin'de GBS ve MFS ile
asosiye CJ türü olarak HS:2, HS:04 bulundu
Patogenezde nöral dokuyla çapraz reaktivite
CJ türleri LPS'si (özellikle pen 19) GMl'e benzeyen terminal tetrasakkarit içerir. MFS 'de GQ1b
antikoru sözkonusudur. Böylece periferik sinir gangliozid yüzey komponentiyle bakteriyel LPS aras ında moleküler benzerlik sözkonusudur. Böylece periferik sinir gangliozid yüzey komponentiyle bakteriyel LPS arasında moleküler benzerlik sözkonusudur.
GBS 'de klinik paternin farkl ılığı CJ türlerinin spesiganglizote yönelik antikorların hastalığa yol
açma pattemlerinin varlığı ile açıklanabilir. Konak
faktörleri de klinik pattern ve hastal ığa karşı hassasiyette önemlidir
(32).
(1,63).
(1°,61)
CJ ile asosiye GBS demiyelizan da aksonal da
olabilir. Ancak CJ asosiye GBS'nin a ğırlıklı aksonal
Aksonal GBS'li
olduğu konusu tartışmalıdır
hastalarda diğerlerine göre CJ ve GM 1 antikorlan
daha fazla oranda bulunur. Bu pür motor varyantta
daha fazladır. GM 1 antikorlann ın neden mi yoksa
hastalığın etkisi sonucu mu oldu ğu bilinmiyor
(61).
(62).
GM1 antikoru olan GBS'lerin hepsinde CJ serolojisi
pozitif değildir. Çünkü bazı GBS'liler non patolojik
anti GM1 antikor taşırlar (Normallerde de dü şük titrede olabilir). Diğer enfeksiyon ajanları GMl'e benzer yapı da taşıyabililirler. Yani anti GM1 antikor
oluşumunda diğer enfeksiyon ajanlar ı sorumlu olabilir. Bazı CJ serolojisi pozitif hastalarda GM1 antikorları bulunmayabilir. CJ enfeksiyonu GBS ile alakalı değildir veya bazı CJ türleri GM1 'e benzer yap ı
ihtiva etmeyebilirler. Bu epitopun varlığı türe özgüdür. Bu hastalar GM1'de başka nöral yap ılara benzeyen yapılar ihtiva eden CJ ile enfekte olmu ş olabilir
Konağın immun olayı karşı gösterdiği hassasiyetle immunogenetik faktörler rol oynayabilir ( 60).
GBS ve CJ beraberli ğinde konak faktörleri aç ısından
genetiğe yönelik çal ışmalar da Yapılmıştır
(45).
(64-68).
Sonuç olarak CJ ve GBS birlikteli ğinin araştırılması
GBS patolojisinin anlaşılmasında önemli yollar açmaktadır. Ancak CJ pozitifliği seroloji temeline dayanmaktadır. GBS'den önce CJ geçirildi ğini kesin
ispatlamak kolay de ğildir. Çünkü CJ kültürünü yapmak her zaman mümkün de ğildir. Gelecekteki çalışmalarda geçirilmi ş CJ'nin ortaya ç ıkarılması CJ'nin
Guillain-Barre Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enfeksiyonu
GİS 'de oluşturdu ğ u kolonizasyon ile de ğerlendirilecektir. Bu da CJ spesifik DNA deteksiyonu için PCR
teknolojisini gerektirir (26).
Ve yine sonuç olarak CJ ile asosiye GBS'de baz ı
hastalarda demiyelizasyon olsa da (26,43) CJ
aksonal ve ciddi forma beraber gibi gözüküyor
(46). GM1 antikorları ile asosiyasyon çok say ıda çalışı lmıştı r. GD la ile asosiyasyon konusunda ise
çalış malar daha az bulunmaktad ır.
KAYNAKLAR
I . Ilahi] AF: Guillain-Barre syndrome. Lancet 352:635-41, 1998.
Mishu B, Blaser MJ: Role of infection due to campylobacter
jejuni in the initiation of Guillain-Barre syndrome. Clin Infect Dis
17:104-8, 1993.
3. Dyck PJ, Thomas PK: Peripheral neuropathy. Acute inflammatory demiyelinating polyradiculoneuropathy. Third Edition, WB
Saunders Company p.I441, 1993.
4. Blaser MJ, Reller RB: Campylobacter enteritis. N Engl J Med
305:1444-1452, 1981.
5. Butzler JP, Dekeyser P, Detrain M, Deham F: Related vibrio in
stools. J Pediatr 82:493-95, 1973.
6. Skirrow MB: Campylobacter enteritis: a "new" disease. BMJ
2:9-11, 1977.
7. Pitkanen T, Ponka A, Ponka A, et al: Campylobacter enteritis in
88 hospitalized patients. Arch Intern Med 143:215-19, 1983.
8. Sauthern JP, Smith RMM, Palmer SR: Bird attack on milk bottles: possible mode of transmission of campylobacter jejuni to
man. Lancet 336:1425-27, 1990.
9. Rees JH, Saudan SE, et al: Campylobacter jejuni infection and
Guillain-Barre syndrome. N Engl J Med 23:1374-78, 1995.
10. Bolton CF: The changing concepts of Guillain-Barr6
Syndrome. N Engl J Med 333:1415-16, 1995.
11. Kohler PC, Goldblatt D: Guillain-Barre syndrome following
carnplobacter jejuni enteritis. Arch Neurol 44:1219, 1987.
12. Kaldor J, Speed BR: Guillain-Barre syndrome and campylobacter jejuni: a serological study. BMJ 288:1867-71, 1984.
13.Rlı odes KM, Tattersfield AE: Guillain-Barre syndrome associated with Campylobacter infection. BMJ 285:173-74, 1982.
14. Molnar GK, et al: Guillain-Barre syndrome associated with
campylobacter infecton. BMJ 285:652, 1982.
15. Wroe SJ, et al: Acute polyneuritis with cranial nerve invovement following Campylobacter jejuni infection. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 48:593, 1985.
16. Bont BD, Mathews N, et al: Guillain Barr6 syndrome associated with campylobacter enteritis in a child. Pediatr 660-662,
1986.
17. Roberts T, Shah A, Graham JG, McQueen IN, et al: The Miller
Fisher syndrome following campylobacter enteritis: a report of
two cases. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1157-58, 1987.
18. Sovilla JY, Regli F, Francioli PB, et al: Guillain-Barre syndrome following campylobacter jejuni enteritis. Arch Intern Med.
148:739-41, 1988.
19. Winner JB, Hughes RA, Anderson MJ, et al: A prospective
study of acute idiopathic neuropathy. II. Antecedent events. J
Neurol Neurosurg Psychiatry 51:613-18, 1988.
20. Roper AH: Campylobacter diarrhea and Guillain-Barr6 syndrome. Arch Neurol 45:655-56, 1988.
21. Fujimoto S, Yuki N, et al: Specific serotype of campylobacter
jejuni associated with Guillain-Barre syndrome. J Infect Dis
154:183, 1992.
22. Blaser M, Oliveras A, Taylot DN, et al: Campylobacter serology in patients with Chinese paralytic syndrome. Lancet 338:308,
Oflazo ğlu, Forta
1991.
23. Gruenewald R, Ropper AH, Lior H: Serologic evidence of
campylobacter jejunil-coli enteritis in patients with Guillain-Barr6
syndrome. Arch Neurol 48:1080-82, 1991.
24. Griffin JW, Ho Tony WH: The Guillain-Barr6 syndrome at 75:
the campylobacter Connection. Ann Neurol 34:125-27, 1993.
25. Vriensendrop F, Mishu BJ, Blaser MJ, Koski CL: Serum antibodies to GM1, GD1b, peripheral nerve myelin and campylobacter jejuni in patients with Guillain-Barre syndrome and controls:
Correlation and Prognosis. Ann Neurol 34:130-35, 1993.
26. Enders U, Karch Toyka KV, et al: The spectrum of Immune
Responses to campylobacter jejuni and glycoconjugates in
Guillain-Barre syndrome and in other neuroimmunological disorders. Arch Neurol 34:136-43, 1993.
27. Ropper AH: The Guillain-Barr6 syndrome. N Engl J Med
326:1130-36, 1992.
28. Gullermo M, Ruiz-Palacios, Jesus T, Norma IT, et al: Choleralike enterotoxin produced by campylobacter jejuni. Lancet 5052, 1983.
29. Blaser MJ, Hopkin JA, Vasil ML: Campylobacter jejuni outher
membrane proteins are antigenic for humans. Infect Immun
43:986-93, 1984.
30. Perez-Perez GJ, Cohn DL, Guerrant RL, Charlotte MP: Clinical and immunologic significance of cholera-like toxin and cytotoxin production by campylobacter species in patients with acute
inflamatory diarrhea in the USA. J Infect Dis 160:461-68, 1989.
31. Fujimoto S: Guillain-Barre syndrome and campylobacter jejuni infection. Lancet 1350, 1990.
32. Yuki N, Yoshino H, Sato S, Miyatake T: Acute aconal
polyneuropathy associated with anti-GM1 antibodies following
campylobacter enteritis. Neurology 40:1900-1902, 1990.
33. Ilyas AA, Willison HJ, Quarles FB, et al: Serum antibodies to
gangliosides in Guillain-Barre syndrome. Ann Neurol 23:440-47,
1988.
34. Yuki N, Sato Shuzo, Yoshino H, et al: Axonal GBS. Neurology
41:1530, 1991.
35. Duret M, Herbaut AG, Flamane F, Gerard JM, et al: Another
case of atypical acute axonal polyneuropathy following campylobacter enteritis. Neurology 41:2008, 1991.
36. Yuki N, Yoshina N, Sato S, et al: Severe acute axonal form of
GBS associated with IgG anti GDla antibody. Muscle Nerve
15:899-903, 1992.
37. Winer JB, Agray I, Gregson NA, et al: A prospective study of
acute idiopathic neuropathy. III. Immunologic studies. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 51:619-25, 1988.
38. Mishu B, İ lyas AA, Koski CL, et al: Serologic evidence of previous campylobacter jejuni infection in patients with the GuillainBarre syndrome. Ann Int Med 118:947-53, 1993.
39. Yuki N, Miyatake T: Axonal Guillain-Barr6 syndrome.
Neurology 43:1443, 1993.
40. Palace JA, Hughes RAC: Guillain-Barre syndrome with persistent disabilitiy: relationship to hyperacute Guillain-Barr6 syndrome. Neurology 1:21-27, 1994.
41. Komberg AK, Fracp BS, et al: The clinical correlates of hightiter IgG anti-GM1 antibodies. Ann Neurol 35:234-37, 1994.
42. Wirguin I, Suturkova-Milosevic LJ, Della-Latte P, et al:
Monoclonal IgM antibodies to GMI and asialo-GM1 in chronic
neuropathies reaction with campylobacter jejuni lipopoliysaccharides. Ann Neurol 35:698-703, 1994.
43. Rees JH, Gregson NA, Normal A, et al: Anti-ganglioside GM1
antibodies in Guillain-BarM syndrome and their relationship to
campylobacter jejuni infection. Ann Neurol 38:809-15, 1995.
44. Wasch FS, Ronin M, Koblar S, et al: Association between glycoconjugate antibodies and compylobacter enfection in patients
with GBS. J Neuroim 34:43-51, 1991.
45. Jacobs BC, Doorn PA: Campylobacter jejuni infections and
anti-GM1 antibodies in Guillain-BarM syndrome. Ann Neurol
40:181-187, 1996.
46. Li CY, Xue P, Tian WQ, et al: Experimental campylobacter
jejuni infection in the chicken: an animal model of axonal
237
Guillain-Bu•re Sendromu ve Campylobacter Jejuni Enfeksiyonu
Guillain-Barre syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 61:27984, 1996.
47. Lugaresi A, Ragno M, Torrieri F, et al: Acute motor axonal
neuropathy with high titer IgG and IgA anti-GDla antibodies following campylobacter enteritis. J Neurol Sci 147:193-200, 1997.
48. Kusunoki S, Chiba A, Kon K, et al: A-acetylgalactosaminyl
GDla k a target molecule for serum antibody in Guillain-Barre
syndrome. Arch Neurol 35:570-76, 1994.
49. Latow N, Koski CL, Walicke PA: Guillain-Barre syndrome
and parenteral gangliosides. Lancet 338:757, 1991.
50. Feasby TE, Gilbert JJ, Brown WF, et al: An acute axonal forn ı
of Gni Ilain-Barre polyneuropathy. Brain 109:1115-26, 1986.
51. Macko CH, Hsich ST, et al: Acute motor axonal neuropathy.
Alı n antibody-mediated attack on axolemma. Ann Neurol 40:63544, 1996.
52. Ho TW, Mishu B, Li CY, et al: GBS in northen China relationships to CJ infection, and antiglycolipid antibodies. Brain
118:597-605, 1995.
53. Griffin JW, Li CY, Ho TW, et al: Guillain-Barre syndrome in
lı orthern China. The spectrum of neuropathological changes in
clinically defined cases. Brain 118:577-95, 1995.
54. Ho TW. Hsieh ST, Nachamkin I, et al: Motor nerve terminal
ilegeneration provides a potential mechanisms for rapid recovery
in acute motor axonal neuropathy after Campylobacter infection.
Alı n Neurol 48:717-24, 1997.
55. Ho TW, Hsieh ST, Nachamkin I, et al: Motor nerve terminal
degeneration provides a potential mechanisms for rapid recovery
in acute motor axonal neuropathy after campylobacter infection.
Neurol 48:717-24, 1997.
56. Yuki N, Taki T, Takahashi M, et al: Molecular Mimicry
between GQIb ganglioside and lipopolylobacterides of campylobacter jejuni isolated from patients with Fisher's syndrome. Ann
Neurol 36:791-93, 1994.
57. Fesli- ol* A and Cornblath DR, Ilyas AA, Baba H, et al: A treable multifocal motor neuropathy with antibodies to GMI gan-
238
Oflazoğlu, Forta
flioside. Ann Neurol 24:73-78, 1988.
58. White JR, Sachs GM, James N, et al: Multifocal motor neuropathy with conduction block and campylobacter jejuni.
Neurology 46:562-63, 1996.
59. Abbruzzese M M, Reni L, Scherone AM, et al: Multifocal
motor neuropathy with conduction block and campylobacter jejuni enteritis. Neurology Letter 544-45, 1997.
60. Yuki N, Sato S, Itoh T, Miyatake T: HLA-B35 and acute axonal polyneuropathy following campylobacter infection. Neurology
41:1561-63, 1991.
61. Griffin JW, Li Y, Ho TW, et al: Pathology of the Motor-Sensory axonal Guillain-Barre syndrome. Neurology 39:19-26, 1996.
62. Hadden RDM, Cornblath DR, Hughes RAC, et al:
Electrophysiological classification of Guillain-Barre syndrome:
Clinical association and outcome. Ann Neurol 44:780-88, 1998.
63. Scheikh KA, Nachamkin I, Ho TW, et al: Campylobacter jejuni lipopolysaccharides in Guillain-Barre syndrome. Molecular
mimicry and host suspectibility. Neurology 51:371-378, 1998.
64. Feasby TE, Hughes AC: Campylobacter jejuni, antiganglioside antibodies, and Guillain-Barre syndrome. Neurology 51:34042, 1998.
65. Ma JJ, Nishimura M, Mine H, et al: Human leukocyte antigen
and T-cell receptor gene polymorphins in Guillain-Barre syndrome. Neurology 51:279-384, 1998.
66. Rees JH, Vaughan RW, Kondeatis E, Hughes RAC: HLA-class
alleles in Guillain-Barre syndrome and Miller Fisher syndrome
and their associaton with preceeding. Campylobacter jejuni infection. J Neuroimmunol 62:53-57, 1995.
67. Yı lki N, Sato S, Fujimoto S, et al: Serotype of campylobacter
jejuni, HLA and the Guillain-Barre syndrome. Muscle Nerve
15:968-969, 1992.
68. Monos DS, Papaioakim M, Ho TW, Li CY, McKhan GM:
Differential distribution of HLA alleles in two of Guillain-Barre
syndrome. J Infect Dis 176:180-182, 1997.