Karşıdan Yükle

Transkript

Karşıdan Yükle

AC, Melanom ve RCC Dışı
Tümörlerde İmmünoterapi
Dr. İ. Oğuz KARA
Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi
Medikal Onkoloji BD Adana
12/05/2016
Sunum Planı
 İmmünoterapiye genel giriş
 Diğer endikasyonlarda
CTLA4 ve PD-1 inhibitörleri
– GIS Kanserleri
– KRK
– HCC
– Ovarian Ca
– Meme Ca
– HNC
– Genitoüriner (Urotelyal) Ca
– Mezotelyoma
– HL / NHL
 Sonuç
Kanser İmmünoterapisinde Genel
Yaklaşımlar
Peptide vaccine
DC vaccine
Genetic vaccine
IL-2
IFN
IL-15
IL-21
Active immunotherapy
Adoptive cell transfer
immunotherapy
T cell cloning
CD40
CD137
OX40
CTLA-4
PD-1
TCR or CAR
genetic engineering
2015: First oncolytic
virus approved for
melanoma
History of Immunotherapy
1997: First mAb for
cancer approved,
rituximab
1976: BCG
vaccine for
bladder cancer
1796: First use of
immunotherapy,
Jenner smallpox
vaccine
1863: Connection
between
immunotherapy and
cancer recognized
Elert E. Nature. 2013;504:S2-S3.
2008: First cancer
vaccine approved
for RCC
1992: IL-2
approved for
RCC
1985:
Interferon first
approved for
hairy cell
leukemia
2011: CTLA-4
inhibitor approved
for melanoma
2014-2015: PD-1 inhibitors
approved for melanoma,
squamous NSCLC
2010: Sipuleucel-T
approved for
prostate cancer
İmmunoterapötikler: CTLA-4 ve PD-1
Lymph Node
"inflammatory site (tumor)
İmmunoterapötikler: CTLA4
• Ipilimumab, IgG1
 Refrakter veya ileri evre
Melanomda Onaylı
 CTLA4 bloke ederek T
hücre aktivasyonu
Lymph Node
 LN veya tümörde Tregleri
bloke veya deplese
İmmunoterapötikler : PD-1
• anti-PD-1 mAbs
 Nivolumab, IgG4
 Pembrolizumab, IgG4
• anti-PD-L1
"inflammatory site (tumor)
 MDPL3280A, IgG1
 MEDI-4736, IgG1
• Effektör T hücre yüzeyindeki PD-1
ve Tümör hücre ve Tregslerdeki
PD-L1 etkileşimini bloke eder
Onaylı anti-PD-1
Pembrolizumab (Keytruda)
1) Unrezeke veya metastatik melanoma, daha önceki tedavi yanıtı olmayanlar
Nivolumab (Opdivo)
1) Unrezeke veya metastatik melanoma, daha önceki tedavi yanıtı olmayanlar
2) İleri/metastatik evre KHDAK, pltin sonrası
Is Ipilimumab Just for Melanoma?
 Ongoing clinical trials
 In other malignancies:
 Prostate/urothelial
 RCC
 NSCLC and SCLC
 Pancreatic/liver/GIST
 Breast/ovarian/cervix
 Glioblastoma
 Multiple hematologic
malignancies (MDS)
 In combination with:
 Other immunotherapies
 PD-1/PD-L1
 Vaccines
 Targeted agents
 Radiation
 Intralesional therapy
Clinical Development of PD-1/PD-L1
Immune Checkpoint Inhibitors
Target
Antibody
Molecule
Approval/Development Stage
Fully human IgG4
Phase I/II/III multiple tumors
Approved: melanoma, NSCLC,
RCC
Breakthrough Therapy: HNSCC/HL
Pembrolizumab
Fully human IgG4
Approved: NSCLC/melanoma
Breakthrough Therapy: cHL/mCRC
Pidilizumab
(CT-011)
Humanized IgG1
Phase I/II multiple tumors
Durvalumab (MEDI4736)
Engineered human IgG1
Breakthrough Therapy: UBC
Atezolizumab
(MPDL-3280A)
Engineered human IgG1
Phase III Bladder, NSCLC
Breakthrough Therapy: UBC
Avelumab
(MSB0010718C)
Fully human IgG1
Phase I/II/III solid tumors
Breakthrough Therapy: mMCC
Nivolumab
PD-1
PD-L1
ClinicalTrials.gov.
Checkpoint Inhibitor Therapy: Select
Phase III Combination Trials
Tumor
Phase III (Unless Otherwise Indicated)
Melanoma
 Nivo/ipi + GM-CSF vs nivo/ipi (NCT02339571)
 Nivo + ipi followed by nivo (NCT02599402)
 Ipi/nivo before vs after dabrafenib/trametinib (NCT02224781)
RCC
 Nivo/ipi vs sunitinib (NCT02231749)
 Atezolizumab + bev vs sunitinib (NCT02420821)
NSCLC
 Ipi + pac/carbo vs pac/carbo (NCT02279732)
 Atezolizumab + CT (± bev) vs CT (+ bev) (NCT02367794, NCT02367781,
NCT02366143)
 Nivo vs nivo + ipi vs nivo + CT vs CT (NCT02477826)
SCLC
 Nivo vs ipi + nivo vs placebo as maintenance post-CT (NCT02538666)
HNSCC
 Durvalumab + tremelimumab vs SOC (NCT02369874)
GBM
 Nivo/ipi vs nivo vs bev (NCT02017717)
TNBC
 Atezolizumab/nab-pac vs nab-pac (NCT02425891)
ClinicalTrials.gov.
Diğer Endikasyonlarda İmmünoterapi
GİS Kanserlerinde İmmünoterapi
KRK
“Immune Checkpoint Inhibitors”lerinin
KRK’lerdeki Aktivitesi
 Faz-I çalışmada Nivolumab KRK’de belirgin yanıt
göstermemiştir. (cumulative RR: 0 of 17 pts)[1]
 Faz-I MPDL3280A çalışmasında: KRK’li 4 hasta [2]
– 1 hastada PR
Baseline
Week 18 (after C6)
– 1 hastada SD
1. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454. 2. Tabernero J, et al. ASCO 2013. Abstract 3622.
Reprinted with permission.
MMR-Deficient Tümörlerde PD-1 Blokajı:
Çalışma Dizaynı
 Faz-II çalışma, daha önce tedavi edilmiş 41 metastatik
hasta dahil edilmiş
 3 hasta kohortu oluşturulmuş
– MMR-proficient CRC (n = 25)
– MMR-deficient CRC (n = 13)
– Diğer tip MMR-deficient kanserler (n = 10)
 Pembrolizumab 10 mg/kg IV / 2 hf
 20 hf’da değerlendirme: immune-related ORR ve PFS
Le DT, et al. ASCO 2015. Abstract LBA100.
Hasta Populasyonu
Baseline
Characteristics
MMR-Deficient
CRC
(n = 13)
MMR-Proficient
CRC
(n = 25)
MMR-Deficient
Other Tumors
(n = 10)
Median age, yrs
46
62
59
Diagnosis, %
 CRC
 Ampullary/biliary
 Endometrial
 Small bowel
 Prostate
 Gastric
100
0
0
0
0
0
100
0
0
0
0
0
0
40
20
20
10
10
≥ 2 prior therapies, %
100
100
90
Lynch syndrome, %
85
0
40
Etkinlik
MMR-Deficient
CRC
(n = 13)
MMR-Proficient
CRC
(n = 25)
MMR-Deficient
Other tumors
(n = 10)
ORR
62
0
60
Disease control rate
92
16
70
Efficacy Outcome
(RECIST), %

Güncel olarak > 1 yıl cevap gözlenmiş, (13 veya 14 hastada devam eden
cevap gözlenmiş)

MMR-deficient vs MMR-proficient tumorlerde diğer etkinlik verileri
– Median PFS: Ulaşılmamış vs 2.3 ay
– Median OS: Ulaşılmamış vs 5 ay

Biyokimyasal cevap (ör; CEA, CA-19) MMR-deficient tümörlerde erken
gözlenmiş ve ORR, PFS ve OS ile korrele olarak saptanmış…
Güvenirlik
All-Grade Adverse Events, %
All Pts
(N = 41)
Any
34
Rash/pruritus
17
Pancreatitis
15
Endocrine disorders
12
Generalized symptoms
7
Pneumonitis
2
Thrombocytopenia
2
Mutasyon ve PD-L1 Ekspresyon Analizi
 MMR-deficient tumorlerde mutasyon daha fazla
– ~ 1700 vs ~ 70 (P = .007)
– Mutasyon yükü anlamlı olarak etkinlik ile lorrele saptanmış
(P = .02)
 İnvazif MMR-deficient tumorlerde belirgin CD8+ T-cell
infiltratyasyonu ve PD-L1 ekspresyonu IHC ile saptanmış
Tartışma
 MMR durumu, PD-1 hedef tedavinin klinik yararının tespitinde
belirleyicidir.
– MMR-deficient tumorlerde mutasyon gelişimi daha fazla ve tümöral
odakta belirgin CD8+ T hücre infiltrasyonu ve yüksek PD-L1
ekspresyonu ile karakterize
– MMR-deficient tümörlerde (colon, uterus, stomach, prostate,
duodenum, and bile ducts) etkinlik daha fazla
 Pembrolizumab toleransı iyi, düşük YE profili
 Sonuçlara göre Faz-II KEYNOTE-164 çalışması (Pembro Mono
Therapy) daha önce tedavi almış MMR-deficient KRK’lerde
dizaynedilmiş…
Gastrik Kanserde İmmünoterapi
KEYNOTE-012: Gastric Cancer Cohort
Çalışma Dizaynı
 Multicenter, multicohort open-label phase Ib trial
Pts with PD-L1–positive
recurrent or metastatic
adenocarcinoma
of the stomach or
gastroesophageal junction;
ECOG PS 0-1; no active
brain metastases
Discontinue treatment
CR
Pembrolizumab
10 mg/kg IV q2w
(N = 39)
PR, SD
Pembrolizumab 10 mg/kg IV q2w
for 24 mos or until progression or
intolerable toxicity
Confirmed
progressive
disease
Discontinue treatment
 Sonlanım: PD-L1 Ekspresyonu ile klinik yanıt arasındaki ilişki
– RECIST v1.1 ile 8 hf’da bir değerlendirme
– PD-L1 ekspresyonu IHC ile değerlendirilmiş
Bang YJ, et al. ASCO 2015. Abstract 4001.
KEYNOTE-012: Cevap
 Pembrolizumab tedavisi ile
13 hastada (13/39) PR
(Araştırıcı değerlendirme) ve
8/36 hastada PR (Merkez
değerlendirme) sağlanmış
Outcomes
Response
ORR, % (95% CI)
Investigator
Review
(n = 39)
Central
Review
(n = 36)
33 (19-50)
22 (10-39)
Best response, n (%)
– %53 hastada lezyon
boyutunda azalma
 CR
0
0
 PR
13 (33)
8 (22)
– Medyan cevap süresi 8 hf
 SD
3 (8)
5 (14)
– 4 hastada cevap devam
ediyor (4/8)
 PD
23 (59)
19 (53)
 No assessment
0
1 (3)
 Not determined
0
3 (8)
– Median cevap süresi: 40 hf
(range: 20+ to 48+)
Bang YJ, et al. ASCO 2015. Abstract 4001. Reprinted with permission.
KEYNOTE-012: PFS ve OS
PFS
100
80
60
OS (%)
PFS (%)
80
40
20
0
OS
100
60
40
20
0
Pts at
Risk, n 36
2
14
4
12
6
8
Mos
9
7
10
5
12
1
14
0
0
0
2
4
6
Pts at
Risk, n 36
31
25
22
8 10 12 14 16
Mos
18
15
 6-mo PFS rate: 26%
 6-mo OS rate: 66%
 Median PFS: 1.9 mos
(95% CI: 1.8-3.5)
 Median OS: 11.4 mos
(95% CI: 5.7-NR)
7
5
0
KEYNOTE-012:
PD-L1 Ekspresyonu ve Klinik Yanıt İlişkisi

PD-L1 ekspresyonu ve etkinlik arasında ilişki saptanmış
PD-L1 Expression as Continuous Variable vs Efficacy
One-Sided P Value
Central review (N = 35)
 ORR
 PFS
.082
.269
Investigator review (N = 38)
 ORR
 PFS
.120
.237
OS (N = 38)
.010
KEYNOTE-012: YE Profili
 Tedavi ilişkili ölüm gözlenmemiş
 Bir hastada Colitis, hepatitis,
autoimmune thyroiditis
 İki hasta tedaviyi bırakmış
– Hypothyroidism, n = 1
– Pneumonitis, n = 1
Pembrolizumab-Associated AE (N = 39), n (%)
Any toxicity
 Grade 3/4
26 (67)
5 (13)
Fatigue, any
 Grade 3
7 (18)
2 (5)
Hypothyroidism, any
 Grade 3
5 (13)
1 (3)
Pruritus
5 (13)
Arthralgia
4 (10)
Hyperthyroidism
3 (8)
Nausea
3 (8)
Peripheral neuropathy, any
 Grade 3
3 (8)
1 (3)
Grade 3 pemphigoid
1 (3)
Grade 4 pneumonitis
1 (3)
KEYNOTE-012: Araştırıcı Tartışma
 Pembrolizumab, PD-L1–positive gastrik kanserlerde etkinlik
göstermiştir.
– ORR: %22 (central review)
– Median duration of response: 40 wks
– Median OS: 11 mos
 Etkinlik ve güvenirlik profili diğer tümörlerdekine benzer
 Diğer Faz-I ve II sonuçları beklenmekte
Bang YJ, et al. ASCO 2015. Abstract 4001.
HCC’de PD-1/PD-L1 Hedefleme
CA209-040 Study Design:
Nivolumab in Pts With Advanced HCC
 A phase I dose escalation study of 3 pt cohorts in advanced HCC
Uninfected pts:
sorafenib progressors
(n = 50 planned)
sorafenib naive
(n = 50 planned)
HCV-infected
pts
3 + 3 Dose-Escalation Phase
Ongoing Expansion Phase
Nivolumab 0.1-10 mg/kg
q2w for up to 2 yrs
(n = 21)
Nivolumab 3 mg/kg
q2w for up to 2 yrs
(n = 3)
q2w for up to 2 yrs
(n = 11)
Nivolumab 3 mg/kg
q2w for up to 2 yrs
(n = 1)
q2w for up to 2 yrs
(n = 11)
Nivolumab dose TBD
q2w for up to 2 yrs
(n = 0)
(n = 50 planned)
HBV-infected
pts
(n = 50 planned)
El-Khoueiry AB, et al. ASCO 2015. Abstract LBA101.
CA209-040: Cevaplar
Best Response in
Evaluable Pts, %
Uninfected
(n = 21)
HCV
Infected
(n = 11)
HBV
Infected
(n = 10)
Total
(N = 42)
14
10
5
48
38
36
0
36
45
18
10
0
10
50
40
19
5
14
48
33
ORR
 CR
 PR
 SD
 PD
 DoR 8 hf: ~ 3-18+ ay
– 7 hastada (7/8) cevap ilk 3 ayda gözlenmiş
– 6 hastada cevap devam ediyor, 2 hastada CR nedeniyle tedaviyi bırakmış
 20 hastada SD: 1.1-17.3 ay
 Preliminer 12-ay OS: %62
– Sorafenib sonrası Faz-III çalışmalarda raporlanan 12-ay OS: ~ 30%
CA209-040: Güvenirlik
Treatment-Related AEs in ≥ 5% of
Total Population (N = 47), %
Any Grade
Grade 3
Grade 4
Any event
68
17
2
Increased AST
19
11
0
Increased lipase
17
6
2
Rash
17
0
0
Increased ALT
15
9
0
Increased amylase
15
0
0
Pruritus
13
0
0
Hypoalbuminemia
9
0
0
Anemia
6
2
0
Fatigue
6
2
0

Grade 1/2 asthenia, diarrhea, and hyponatremia each occurred in 6% of pts
CA209-040: Tartışma
 Nivolumab, HCC’li hastalarda yönetilebilir güvenliğe
sahiptir (HBV veya HCV enfekte kişiler)
– Preliminer 1 yıllık sağkalım oranı: %62
 İleri araştırma sonuçları beklenmeli….
Ovarian Kanserlerde
PD-1/PD-L1 Hedefleme
Phase II Trial:
Nivolumab in Platinum-Resistant
Advanced Ovarian Cancer

Platin Dirençli Hastalar (<6 ay relaps) (ovarian, peritoneal, veya tubal ca, ve ≥ 2 KT
rejimi almış hastalar) (N = 20)

Responses: 15% ORR, 45% DCR
1 mg/kg
3 mg/kg
PFS (%)
100
100
50
50
50
0
0
0
0
10
20
30
100
OS (%)
Total
100
0
10
20
30
0
100
100
50
50
50
0
0
0
0
10
20
Mos
30
0
10
20
Mos
30
0
10
10
20
20
Mos

Median PFS: 3.5 mos

Median OS: 20 mos
30
30
Hamanishi J, et al. ASCO 2015. Abstract 5570. Reprinted with permission.
Phase Ib Study: Avelumab in Advanced
Ovarian Cancer
 N = 75 refrakter/rekküren Over Ca , PD-L1 göre seçim yapılmamış
 Yanıtlar: 10.7% ORR (8 PRs), 44.0% SD, 54.7% DCR
Change From Baseline in Sum
of Longitudinal Diameter (%)
 Tümörde Küçülme ≥ 30% (11 hastada) (2 hasta “clear cell”)
120
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Disis M, et al. ASCO 2015. Abstract 5509. Reprinted with permission.
PR (RECIST)
PR (irRC)
Pts with clear cell
histology
KEYNOTE-028 Phase Ib: Pembrolizumab
in PD-L1+ Advanced Ovarian Cancer

N = 26 hasta (ovarian epithelial, fallopian tube, veya primary peritoneal carcinoma)

Önceki tedaviler sonrası nüks olan hastalar : % 85

(PD-L1 expression in ≥ 1% of cells)
Response, n (%)
All Pts (N = 26)
95% CI
ORR
3 (11.5)
2.4-30.2
CR
1 (3.8)
0.1-19.6
PR
2 (7.7)
0.9-25.1
SD
6 (23.1)
9.0-43.6
PD
17 (65.4)
44.3-82.8
DCR
9 (34.6)
17.2-55.7
Varga A, et al. ASCO 2015. Abstract 5510. Reprinted with permission.
JAVELIN Solid Tumor Trial:
Avelumab in Locally Advanced or
Metastatic Breast Cancer
The 2015 Annual Meeting of the CTRC-AACR San Antonio
Breast Cancer Symposium, December 8-12, 2015
San Antonio, Texas
JAVELIN: Faz Ib Çalışma Dizaynı
Pts with refractory
or progressive
locally advanced or
MBC
(N = 168)*
Avelumab 10 mg/kg IV Q2W
Dosing until
progression
 Primary endpoint: Dose Limiting Toxicity
 Secondary endpoints: clinical activity, immune response, safety
 PD-L1 expression assessed by IHC
*Pts eligible if ≤ 3 previous cytotoxic regimens, previous treatment with taxane + anthracycline,
biopsy/tissue sample taken within 90 days of avelumab initial dose, ECOG PS 1 or 2, ≥ 1 quantifiable
lesion, life expectancy ≥ 3 mos.
Pts unselected for PD-L1 expression, HER2/ER/PR subtype.
Dirix LY, et al. SABCS 2015. Abstract S1-04.
JAVELIN: Hasta Özellikleri
Characteristic
All Pts
(N = 168)
Pts With TNBC
(n = 58)
Median age, yrs (range)
55 (31-81)
52.5 (31-80)
Female, %
99.4
100
ECOG PS, %
0
1
49.4
50.6
56.9
43.1
Molecular subtype, %
 TNBC
 HER2-/ER+ or HER2-/PgR+
 HER2+
 Unknown
34.5
42.9
15.5
7.1
100
----
Previous regimens,* %
 ≥3
2
 ≤1
52.4
20.8
26.8
22.4
27.6
50.0
21.6 (0.7-176.8)
13.2 (0.7-176.8)
Median time since Dx of MBC, mos (range)†
*Excluding neoadjuvants. †Missing data in 8 pts.
JAVELIN: Antitumor Aktivite
All Pts
(N = 168)
Pts With TNBC
(n = 58)
CR
0.6
0
PR
4.2
8.6
SD*
23.2
22.4
PD
63.1
65.5
Not evaluable
8.9
3.4
ORR
4.8 (95% CI: 2.1-9.2)
8.6 (95% CI: 2.9-19.0)
DCR†
28.0
31.0
Best Overall Response, %
*Defined as SD at first assessment after 6 wks.
†Defined as response plus SD.
JAVELIN:
PD-L1 Ekspresyonuna Göre ORR
 PD-L1 pozitiv tümörlerde ORR daha yüksek
– PD-L1 pozitiv vs Negativ ORR
– (%33.3 [4/12] vs %2.4 [3/124])
– PD-L1 ekspresyonu subgrup değerlendirmede TNBC’deki
ORR ile korrelasyon göstermiştir.
– (4 of 9 PD-L1 positive vs 1/39 PD-L1 negative)
JAVELIN: Yan Etkiler
Most Common TEAEs
All Grades*
(n = 168)
TEAEs, Grade ≥ 3†
(n = 168)
Any treatment-related event
68.5
13.7
Fatigue
19.0
1.8
Infusion-related reactions
14.3
0
Nausea
13.1
0
Diarrhea
8.9
0
Arthralgia
7.7
0.6
Decreased appetite
7.1
0
Influenza-like illness
6.5
0
GGT increase
2.4
1.8
Autoimmune hepatitis
1.8
1.8
Anemia
1.8
1.8
Patients With TEAEs, %
*Occurring in > 5%.
†Occurring in > 1%.
JAVELIN: Potansiyel Tedavi İlişkili
Otoimmün YE
TEAEs, %
(N = 168)
Grade (n)
Pts with any event
10.1
1/2 (13); 3/4 (4)
Hypothyroidism
4.8
1/2 (8)
Autoimmune hepatitis
1.8
3 (3)
Pneumonitis
1.8
1/2 (2); 3 (1)
Thrombocytopenia
1.2
1 (1); 4 (1)
Pts, %
JAVELIN: Tartışma
 Avelumab, LAD veya metastatik meme kanserinde kabul
edilebilir güvenliğe sahiptir.
 ORR genel populasyonda: %4.8 (95% CI: 2.1-9.2)
– TNBC’de yüksek oran saptanmış: %8.6 (95% CI: 2.9-19.0)
– PD-L1 pozitifliğinde ORR daha yüksek (%33.3 [4/12] vs
%2.4 in PD-L1- tumors [3/124])
– PD-L1 ekspresyonu olan TNBC’lerde cevap en yüksektir
(PD-L1 positive %44.4 [4/9] vs PD-L1 negative %2.6 [1/39])
 Metastatik meme kanserinde Avelumab etkinliği
araştırılmaktadır
“Squamous Cell Carcinoma of the
Head and Neck”
Hedef PD-1/PD-L1 Tedavisi
Phase I/II Study: Durvalumab in SCCHN
 N = 62 hasta, rekküren veya metastatik SCCHN olguları dahil edilmiş
 Güvenirlik: Yönetilebilir, Tdv ilişkili YE & 61 (%10 gr 3/4)
Tumor Response to
Durvalumab 10 mg/kg
All Pts
(N = 62)
PD-L1 Positive*
(n = 22)
PD-L1 Negative*
(n = 37)
ORR (RECIST), %
11
18
8
DCR† 24 wks, %
15
18
11
16.1+ to 55.4+
41.1+ to 53.1+
16.1+ to 55.4+
5/7 (71)
2/4 (50)
3/3 (100)
Range of DoR, wks
Ongoing responders, n/N (%)
*PD-L1 status determined via PD-L1 (SP263) IHC array. †CR, PR, SD ≥ 24 wks.
Tumor Response to
Durvalumab 10 mg/kg, %
HPV Positive
HPV Negative
Smoker
Never Smoker
ORR (RECIST)
4
16
5
22
DCR* 24 wks
4
20
8
26
*CR, PR, SD ≥ 24 wks.
Segal NH, et al. ASCO 2015. Abstract 3011.
Phase Ib KEYNOTE-12 Pembrolizumab
Study: SCCHN Cohort
 N = 132 hasta, rekküren veya metastatik SCCHN ve PD-L1 veya HPV
durumundan bağımsız olarak değerlendirilmiş
 Güvenirlik: Yönetilebilir, %15 fatigue, %9 hipotiroidizm, 13 Gr3-5 olay
saptanmış, Tdv ilişkili ölüm yok.
 ORR: %25, CR %1 ve 28 PR
Change From Baseline in
Sum of Longest Diameter
of Target Lesion (%)
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
Hedef lezyonda azalma % 56
Seiwert TY, et al. ASCO 2015. Abstract LBA6008. Reprinted with permission.
HPV negative
HPV positive
Unknown
20%
increase
-30%
increase
Genitoüriner Kanserlerde Hedef
PD-1/PD-L1 Tedavisi
Atezolizumab Üroepitelyal Karsinom
Çalışmaları
Non-invaziv
Lokal invaziv
Metastatik
Kasa invaze olmayan
mesane kanseri
(NMIBC)
Kasa-invaze mesane
kanseri
(MIBC)
Metastatik
mesane kanseri
(mBC)
IMvigor 210: Faz II Çalışma dizaynı
 Lokal ileri veya metastatik
transizyonel hücreli karsinom
(Üroepiteliyal karsinom=UC)
Kohort 1: 1L
Kemoterapi almamış ve cisplatin bazlı kemoterapiye
uygun olmayan
Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w (PD’a kadar)
 ECOG PS 0–1
 FFPE doku örnekleri mevcut
N~400
Kohort 2: 2L
>1L Platin bazlı kemoterapi esnasında / sonrasında
progrese olan
Atezolizumab 1,200mg i.v. q3w
Primer Sonlanım Noktası
• ORR
Seconder Sonlanım Noktası
• PFS
• DoR
• OS
• Güvenlilik
NCT02108652
Rosenberg, et al. ECC 2015)
IMvigor 210: Hasta Karakteristikleri
Karakteristikler
Hasta
(n=311)
Medyan yaş, yıl
66 (32−91)
Erkek, %
78
Primer mesane tümörü, %
75
Kreatinin klirensi <60 mL/min, %
35
ECOG PS 1, %
62
Hemoglobin ≤10 g/dL, %
22
Tanı anında metastaz bölgeleri: visseral* / karaciğer, %
Metastatik hastalık içi n daha önce sistemik tedavi öyküsü: ≥1 /
2 / ≥3, %
78 / 31
78 / 20 / 20
NCT02108652
*akciğer, kemik, yumuşak doku ve lenf nodu dışındaki yumuşak doku metastazı
Data cut-off May 5, 2015
PD-L1 = programmed death ligand 1
IMvigor 210: PD-L1 IHC
Immun hücrelerde PD-L1 ekspresyonu ve prevalansı
Çalışmaya dahil edilen hastaların IHC Statusları (N = 311)
≥%5
≥%1 - <%5
IC2/3
IC1
IC2/3
IC2/3
31.6%
%32
208
n n= =100
IC1
IC1
34.8%
%35
= 229
n =n108
IC0
IC0
33.6%
%33
nn
= 103
= 221
<%1
IC0
%67
•
Tümör-infiltre edici immun hücreler (IC) de
PD-L1 düzeyinin belirlenmesinde VENTANA
PD-L1 (SP142) CDx Assay kullanılmıştır.
NCT02108652
IMvigor 210: ORR
RECIST v1.1 Kriterleri (Independent Review)
CR (%)
ORR (%)
%95 CI
p-value§
IC2/3 (n=100)
11
26
19–37
<0.0001
IC1/2/3 (n=208)
6
18
13–24
0.0004
Tüm hastalar (n=311)
5
15
11–20
0.0058
IC1 (n=108)
2
10
5–18
NA¶
IC0 (n=103)
2
9
4–16
NA¶
PD-L1 subgrupları
NCT02108652
Rosenberg, et al. ECC 2015
Data cut-off May 5, 2015. Follow up ≥24 weeks
CR = complete response; IC = immune cell; NA = not applicable
IMvigor 210: PD-L1 subgruplarında tümör
boyutlarında değişim
Ortalama SLD değişimi (%)
100
PD-L1
status ORR§
51/85 (%60)
*
0
IC2/3
%27
IC1
%10
IC0
%9
–100
100
38/88 ( %43)
***
0
–100
100
27/85 (%32)
**
0
–100

PD
SD
PR
CR
Bilinmeyen
%43 hastada (111/258) tümör boyutunda küçülme saptandı.
NCT02108652
Data cut-off May 5, 2015; follow-up ≥24 weeks
SLD = sum of longest diameters
IMvigor 210: DoR
Yeni lezyon
PD-L1 status
Tanı anından itibaren SLD değişimi, %
100
• Medyan takip süresi 7 ay (0-11)
IC2/3
0
-100
• Olguların %92’sinde (43/47)
cevap elde edildi
• Medyan DoR’a ulaşılmadı.
100
IC1
0
-100
100
IC0
0
-100
0
9
18
Per RECIST v1.1 (independent review)
Data cutoff May 5, 2015. Follow up ≥ 24 weeks.
27
36
45
NCT02108652
IMvigor 210: PFS
1.0
IC2/3
(n=100)
Medyan PFS,* ay (%95 CI)
0.8
IC0/1
(n=211)
All
(n=311)
2.1 (2.1, 4.1) 2.1 (2.0, 2.1) 2.1 (2.1, 2.1)
IC2/3 (n=100)
IC0/1 (n=211)
PFS
0.6
0.4
0.2
2.1 2.1
0
0
1
2
3
4
5
6
Zaman (ay)
*Per RECIST v1.1 (independent review)
Data cutoff May 5, 2015; follow-up ≥24 weeks
7
8
9
10
11
NCT02108652
IMvigor 210: OS (preliminar analiz)
1.0
Median OS, ay (%95 CI)
IC2/3
(n=100)
IC0/1
(n=211)
All
(n=311)
NR
(7.6, NE)
6.7
(5.7, 8.0)
7.9
(6.7, NE)
IC2/3 (n=100)
0.8
IC0/1 (n=211)
OS
0.6
0.4
0.2
6.7
0
0
1
2
3
4
5
6
7
Zaman (ay)
Medyan takip süresi: 7 ay (0−11)
Data cut-off May 5, 2015; follow-up ≥24 weeks.
NE = not estimable; NR = not reached
8
9
10
11
12
NCT02108652
IMvigor 210: OS (final analiz)
Rosenberg, et al. Lancet 2016
IMvigor 210: Tedavi
AO, %
ile ilişkili yan etkiler
Tüm grade
Grade 3−4
Tüm AO
69
16
Halsizlik
30
2
Bulantı
14
0
Kaşıntı
10
<1
İştahsızlık
12
<1
Ateş
9
<1
Diyare
8
<1
Döküntü
7
<1
Atralji
7
1
Kusma
6
<1
Dispne
3
1
Anemi
3
1
ALT elevasyonu
3
1
Pnömonit
2
1
Hipotansiyon
2
1
Hipertansiyon
1
1
Data cutoff May 5, 2015. Follow-up ≥24 weeks
AO = adverse olay
Rosenberg, et al. Lancet 2016
IMvigor 211 (GO29294) : Faz III

Lokal ileri / metastatik
üroepiteliyal karsinom

1 basamak ya da daha fazla platin
bazlı kemoterapi almış

ECOG PS 0–1

FFPE doku örneklerinde PD-L1
analizi (merkezi lab)
n=767
Atezolizumab 1,200mg IV q3w
R
1:1
Stratifikasyon: Kemoterapi rejimi, PD-L1 IHC
status (IHC 0/1 vs IHC 2/3), risk faktörleri (0 vs
1/2/3), karaciğer metastazı (var vs yok)
Çapraz
geçişe izin
verilmez
Araştırıcı tercihi
(vinflunine, paclitaksel, dosetaksel)
• Primer sonlanım noktası : OS
• Seconder sonlanım noktası: ORR, PFS and DOR (RECIST v1.1); güvenlilik, tolerabilite and ATAs
NCT02302807
IMvigor 010 (WO29636) : Faz III

Atezolizumab 1,200mg IV q3w
1 yıl süreyle
Yüksek riskli MIBC
(T3–T4a veya N+ olan ve neoadjuvan KT
almayan hastalar; T2–T4a veya N+ olan
ve neoadjuva KT alan hastalar)

Neoadjuvan KT almamış hastaların
sisplatin bazlı adjuvan kemoterapi
için uygun olmaması yada kabul
etmemesi gerekmektedir

PD-L1- pozitif

Radikal sistektomi ≤12 hafta

Rezidüel hastalık bulgusu yok
R
1:1
n=440
•
•
Çapraz
geçişe izin
verilmez
Takip
Primer sonlanım noktası : DFS
Sekonder sonlanım noktası : OS, DSS, DM-FS,güvenlilik, PK,ATA
DFS = disease-free survival
DM_FS= distant metastasis-free survival
DSS=disease-specific survival,
ATAs = anti-therapeutic antibodies;
NCT02450331
KEYNOTE-012: Study Design,
Urothelial Cohort
Recurrent or
metastatic cancer
of renal pelvis,
ureter, bladder, or
urethra; transitional
or nontransitional;
ECOG PS 0-1;
PD-L1+ tumor*
(N = 33)
CR
Pembrolizumab
10 mg/kg IV q2w
PR or SD
PD
*Positive PD-L1 staining in stroma or ≥ 1% of tumor cells determined by a
prototype IHC assay (22C3 antibody clone).

Primary endpoint: safety and tolerability

Secondary endpoints: antitumor activity, OS, PFS
Plimack ER, et al. ASCO 2015. Abstract 4502.
Discontinuation
permitted
Tx to 24 mos or
PD or toxicity
Discontinue
KEYNOTE-012: Response
Pts Evaluable for Response
(n = 29)
Response Outcomes
DCR, %
37.9
ORR, %
27.6
Best overall response, %
 CR
 PR
 SD
 PD
 NA
10.3
17.2
10.3
48.3
13.8
Tumor Cells Only
(n = 29)
Tumor Cells and Tumor
Inflammatory Cells
(n = 28)
Negative
9
0
Positive
33
29
ORR Based on PD-L1 Expression, %
Plimack ER, et al. ASCO 2015. Abstract 4502. Reprinted with permission.
KEYNOTE-012: Survival

Median PFS: 2 mos (95% CI: 1.7-4.0)

Median OS: 12.7 mos (95% CI: 5.0-NR)

PFS rate at 12 mos: 19%

OS rate at 12 mos: 52.9%
PFS (n = 29)
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
0
2
4
6
8
Mos
OS (n = 29)
100
OS (%)
PFS (%)
100
10
12
14
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11121314151617 18
Mos
KEYNOTE-012: Safety
Immune-Related AEs, %
Grade 1/2
Grade 3
Any
6
9
Colitis
0
3
Myositis
3
3
Rhabdomyolysis
0
3
Maculopapular rash
0
3
Uveitis
3
0
 No grade 4 immune-related AEs
 Treatment-related AEs > 10%: fatigue (18%), peripheral edema (12%)
 No grade 3/4 treatment-related AEs > 4%; 1 pt discontinued treatment
– Pt had both grade 3 myositis and grade 3 rhabdomyolysis
KEYNOTE-012: Conclusions
 Erken datalara göre Pembrolizumab, daha önce tedavi almış ürotelyal
kanserlerde etkin ve güvenilirdir..[1]
– %85 hastada YE hafif veya yok
– Olağanın dışında güvenirlik problemi gözlenmemiş
– ORR: %28; CR oranı: %10
– 12.7 aylık medyan OS, ikinci basamakta daha önceki veriler ile
karşılaştırılabilir düzeyde anlamlı…[2]
– 12 ayda hastaların %50’si halen yaşamaktadır…
 Tümör hücreleri ve tümör ilişkili inflamatuar hücrelerde IHC ile PD-L1
ekspresyonunun yüksek tayini, Pembrolizumab cevabını arttırabilir..
1. Plimack ER, et al. ASCO 2015. Abstract 4502. 2. Sonpavde G, et al. Lancet Oncol. 2010;11:861-870.
Activity of Immune Checkpoint Inhibitors
in Prostate Cancer
 After promising initial data, anti–CTLA-4 ipilimumab did
not significantly prolong OS in phase III trial in advanced
CRPC[1]
– Phase III trial in patients with less advanced disease
ongoing
 Phase I trial of nivolumab showed no major responses in
CRPC (cumulative RR: 0 of 17 patients)[2]
1. Gerritsen W, et al. ECC 2013. Abstract 2850. 2. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454.
Mezotelyoma’da İmmunoterapi
Mezotelyoma: Tremelimumab
 Tremelimumab:
 IgG2mAb
 CTLA-4 hedefler; B7.1 (CD80) ve B7.2 (CD86) ile
etkileşimi bloke eder
– T hücre aktivasyonu kolaylaştırılır, CTLA4 inhibitör etki
ortadan kalkar.
 Sık görülen YE’ler:
– Rash, pruritus
– Gastrointestinal (colitis, diarrhea)
– Ateş
Phase II Trial of Tremelimumab in Pts With
Unresectable Mesothelioma
Randomized 2:1; stratified by EORTC (low vs high risk),
previous lines of therapy (2 vs 3), and primary site
(pleural vs peritoneal)
Pleural or peritoneal mesothelioma
with 1-2 previous therapy (which
included first-line pemetrexed)
No autoimmune disease
(N = 564)
Tremelimumab
Placebo

Primary objective: OS

Secondary objectives: DCR, PFS, pt-reported outcomes, ORR, DoR,
and safety
1. ClinicalTrials.gov. NCT01843374. 2. Maio M, et al. ASCO 2014. Abstract TPS7609.
Treating Mesothelioma With PD-L1
Inhibitor MPDL3280A (Atezolizumab)
Resectable
mesothelioma,
chemo naive,
ESS–tissue and
serum collection
(N= 82)
Stratified by
P/D vs EPP,
epithelioid vs
biphasic,
PS 0-1 vs 2
Cisplatin
Pemetrexed*
Placebo
If no
progression,
then surgery
P/D or EPP
depending on
surgeon’s
decision
Cisplatin
Pemetrexed +
MPDL3280A*
And then
hemithoracic
or high risk
area XRT
*Cisplatin 75 mg/m2, pemetrexed 500 mg/m2; MPDL3280A 1200 mg IV q3w or placebo;
IV q3w x 4 cycles.
Maintenance
placebo IV
q3w x 1 yr,
monitor q9w x
1 yr
Maintenance
MPDL3280A
1200 mg IV
q3w x 1 yr,
monitor q9w x
1 yr
HL’da İmmün Checkpoint İnhibitörleri
Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in
combination with rituximab in patients with relapsed
follicular lymphoma: a single group, open-label, phase 2
trial.

Relaps, Rituximab sensitiv Folliküler lenfoma

Primer Sonlanım: CR+PR

32 hasta dahil edilmiş
– Medyan 15.4 ay takip edilmiş
– En sık Gr-1 YE anemi ve fatigue
– Gr-2 solunum enfeksiyonu

29 hasta değerlendirilmiş;
– %66 (19)’da obj. Yanıt sağlanmış
– %52 CR
– %14 PR

Lancet oncol. 2014 jan;15(1):69-77
Sonuç; Kombinasyon tolerası iyi ve ileri araştırmaya değer bulgular…
Disabling immune tolerance by programmed death-1 blockade with
pidilizumab after autologous hematopoietic stem-cell
transplantation for diffuse large B-cell lymphoma: results of an
international phase II trial.
 AHSCT uygulanmış DBBHL’lar dahil edilmiş
 N: 66 hasta
 Primer sonlanım: PFS
 İlk tedaviden 16 ay sonraki değerlendirmede;
– PFS 0.72 (90% Cl, 0.60-0.82)
– Salvage KT sonrası PET/CT (+) olan 24 olguda PFS 0.70
(%90 Cş, 0.51-0.82)
 AHSCT sonrası ölçülebilir hastalığı olan 35 hastada ORR
%51
 Sonuç: PD-1 blokajının gösterildiği ilk çalışma, AHSCT
sonrası Pidilizumab seçenek olabilir…
j clin oncol. 2013 Nov;31(33):4199
Management of Cancer in the Post Anti–
PD-1/PD-L1 Era
Anti–PD-1/anti–PD-L1
Bring T cells
into tumors:
+ Anti–CTLA-4
+ Immune-activating antibodies
or cytokines
+ TLR agonists or oncolytic
viruses
+ IDO or macrophage inhibitors
+ Targeted therapies
Generate T cells:
Vaccines
TCR-engineered ACT
CAR-engineered ACT
Immune Checkpoint Therapy:
What Is Next?
Anti–PD-1/PD-L1
Your favorite
treatment
The future
of cancer
therapy
…..teşekkürler…..

Karşıdan Yükle

Transkript

Benzer belgeler

Metastatik Renal Hücreli Karsinom Tedavisinde Hedefe Yönelik

40 dBM Maks. giriş seviyesi

Karşıdan Yükle

Özgeçmiş - Nesibe Aydın Eğitim Kurumları