İnflamatuar Barsak Hastalıklarının Tedavisinde Yeni Moleküller

İNFLAMATUAR BAĞIRSAK HASTALIKLARININ
TEDAVİSİNDE
YENİ MOLEKÜLLER
Dr.Hülya Över Hamzaoğlu
Acıbadem Fulya Hastanesi
Crohn ve Kolit Merkezi
İBH’da temel immunopatogenez
İBH’da temel immunopatogenez
Mucosa
Submucosa
Blood
Vessels
İBH’DA BAŞARILI VE BAŞARISIZ OLMUŞ MOLEKÜLLER
Danese S Gut 2012;61:918-932
Tedavi hedefleri
•
Anti-adhezyon tedaviler
–
–
•
İnterlökin ve sitokin antogonistleri
–
•
IL-12/23 yolağı blokerleri
İntraselüler inflamasyon blokajı
–
•
Anti-Integrin blokajı
Kemokin antogonistleri
JAK-STAT Kinase yolağı blokerleri
Yeni Anti-TNF ler
–
–
Anti-TNF antikorlar
Bioeşdeğerler
Crohn Hastalığında Çalışılan Moleküller
Danese S Gut 2012;61:918-932
Ülseratif Kolitte Çalışılan Moleküller
Danese S Gut 2012;61:918-932
Ülseratif Kolit
•
•
•
•
Vedolizumab
Golimumab
Tofacitinib
Budenoside MMX
Crohn Hastalığı
•
•
•
•
Vedolizumab
Traficet
Tofacitinib
Ustekinumab
Adhezyon molekülleri blokajı: Vedolizumab
Vedolizumab
•
Vedolizumab – integrin α4-β7 antikoru
•
Nötrofillerin inflamasyon alanına göçünü engelliyor
•
GİS spesifik
•
Hem ÜK hem de CH’da Faz 3 çalışmaları tamamlandı
•
Ayda 1 kez IV infüzyon olarak uygulanıyor
Adhezyon molekülleri blokajı: Vedolizumab
Nötrofillerin
integrine
bağlanmasını
engelliyor
Anti-Integrin
kaplama
Anti-integrin α4-β7 antikor barsak endotelindeki
integrinlere spesifik bağlanır
Natalizumab
Vedoluzimab
a4 b1
a4 b7
aE b7
(VLA)
Mazo IB. et al. Immunity 2005;22:259-270
Briskin M. et al. Am J Pathol 1997;151:97-110
Vedolizumab
Ülseratif Kolit çalışması
Crohn çalışması
Faz 3 ÜK çalışmasında %47.5 vs %25 etki 52. haftada sürüyor.
Yan etki plasebodan farksız ve hiç PML bildirilmedi
Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı
Kemokin CCR-9
•
Kemokinler inflamatuar yanıtı aktive etmek için selektif olarak
salınıyorlar.
•
Kemokin CCR9 intestinal enflamasyonda önemli
•
İntestinal endotelyuma bağlanarak T ve B hücrelerini
inflamasyon bölgesine çekiyor
•
Ayrıca integrinleri de aktive ederek diğer inflamatuar elemanları
da inflamsyon bölgesine yönlendiriyor
Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı
CCR9
Reseptörü
Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı
Traficet
•
Anti kemokin CCR-9 blokajı
•
CH’da Faz III çalışmaları sürüyor
•
Günde 2 adet oral alınıyor
Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı
Traficet
PROTECT-1 Çalışması
12. Haftadaki semptom yanıtı
Ustekinumab ile T hücresini aktive eden sinyallerin blokajı
T-hücresi
Interferon
Dendritik
hücre
Aktive olmuş
T-hücreleri
IL-17
Ustekinumab
•
IL-12/23‘i blokajıyla hücresel aktivasyon ve sitokin yapımını bloke
ederek antienflamatuar etki gösteriyor
•
Psöriasiz için onay aldı (Stelera®)
•
IV indüksiyon sonrası 4 haftada bir SC uygulama
CERTİFİ çalışması : Crohn Hastalığında USTEKİNUMAB
Önceden İFX yanıtı olan subgrupta sonuçlar daha iyi
Hücresel inflamasyon kontrolünün blokajı
İnterleukinler
İL’ler reseptörlere bağlanır
JAK aktive reseptörlere bağlanır
JAK DNA yı uyarır
Hücre inflamatuar
mediyatörleri salgılar
T-hücresi
Sitokin yanıtının azaltılması: JAK-Inhibitorleri
Tofacitinib (CP-690550)
•
•
Janus Kinazlar (JAK-1,2,3) pek çok sitokine karşı hücresel
yanıtı tetikliyorlar
JAK proteinleri inflamatuar yanıta neden olan hücresel
fonksiyon değişikliğindeki MAJÖR sorumlular
•
JAK inhibitörleri oral alınan küçük moleküller
•
Hem ÜK hem de CH’da çalışılıyorlar
•
LDL ve HDL yi yükseltiyor ve immunosupresif yan etkiler olası
Sitokin yanıtının azaltılması: JAK-Inhibitorleri
Tofacitinib (CP-690550)
Faz II Tofacitinib aktif ÜK çalışması
Sitokin yanıtının azaltılması: JAK-Inhibitorleri
Tofacitinib (CP-690550)
Faz II Tofacitinib aktif CHçalışması
PURSUIT GLM SC indüksiyon
Golimumab ile 6.Haftada Klinik yanıt
†p<0.0001
Placebo
(n=256)
GLM 200/100 mg
(n=257)
GLM 400/200 mg
(n=258)
*Yanıt olanların yarısında 1 yıl sonunda bu yanıt korunmuş, yan etki plasebodan farksız ?
24
Figure 1
Budenoside MMX
:Gastroenterology 2012; 143:1218-1226.e2 (DOI:10.1053/j.gastro.2012.08.003 )
Sonuç
• İMM+Anti-TNF alan hastaların ancak 1/3 ü 1.
yıl sonunda tam remisyonda kalabiliyor
• Çok ihtiyacımız olan yeni tedaviler yolda
• Yakın gelecekte %50-60 dan fazla etkinlik vaad
eden fazla molekül yok
• Daha spesifik etki hedefleniyor
• Belki yeni kombinasyonlar gündeme gelecek
• Yan etki potansiyelleri daha az ?