İntoksikasyon Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar Konuşma Planı ILE

27/04/16 Konuşma Planı •  İntravenöz lipid emülsiyon (ILE) tedavisi •  KarniTn •  Yüksek doz insülin İntoksikasyon Tedavisinde Yeni Yaklaşımlar Prof. Dr. Seval İZDEŞ Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD Yoğun Bakım BD ILE tedavisi-­‐ tarihçesi İlk kullanımları (tarihçe) Etki mekanizmaları Literatürün incelenmesi Dozları, yan etkileri, Etkileşimleri Sonuç ILE tedavisi •  LAST’de ilk ILE tedavisi deneysel araş\rmalar (+ sonuçlar) •  Lipid çözünürlüğü yüksek ilaçlarda etkili, (log D>2 octanol:su dağılım katsayısı) •  LA, KKB,β blokerler, nörolepTkler, anTdepresanlar, anTkonvülzanlar vb) •  ILE tedavisi diğer tedavilerin yerine geçmemeli •  LAST’de ilk insanda BP bloğunda (bupivacaine, mepivacain) gelişen KA’in 20. dk ‘da %20 100 mL ILE’den 2-­‐3dk’da dönmüş + 0.5 mL/kg/dk ILE uygulanmış\r (+sonuç)* •  LA dışı intoksikasyonda ilk; bupropion ve lamotrigine-­‐ KPR’ın 70. dk.da kullanılmış, %20 100 mL ILE’den hemen sonra dönmüş (+ sonuç)** (KKB-­‐yüksek doz insülin glukoz, TCA’da bikarbonat tedavisi gibi) Weinberg GL, et al. Anesthesiology 1998;88:1071 Weinberg G, et al. Regional Anesthesia and Pain Medicine 2003;28:198 *Rosenblal MA, et al. Anesthesiology 2006; 105(1):217-­‐8. **Sirianni AJ, et al. Ann Emerg Med 2008;51(4):412-­‐5 ILE etki mekanizması teorileri LipidRescue Kit ILE; İnsan, hayvanlarda ilaç düzeyini düşürmesi, invitro deneylerde fazla miktardaki LA bağlar 1.Lipid sink ILE, lipile eriyen ilaçları hedef dokudan perifere intravasküler kompartmana çekerler hlp://www.lipidrescue.org/ 1.Sadece re-­‐distribüsyonu göstermek, sistemik toksisiteyi döndürmek için yetersiz 2. Bupivakaine bağlı depresyonlar, çok düşük ILE dozu geri çevrilebilmektedir ?? 2.Enerjide değişim (metabolik etki) ILE: mitokondirilerce FFA alımı artar, FA oksidasyonu (miyozitlerde ATP ve Ca+2 artar) Kalpte +inotropik etki 3.NO sentezini inhibe ? ILE Endojen NO sentetazı inhibe eder? Anesthesiology. 2012 Jul; 117(1): 180–187 Pediatric Emergency Care 2014; 30(6):427-­‐433 1 27/04/16 Anesthesiology. 2012 Jul; 117(1): 180–187. 2 27/04/16 LA dışı ilaçlarda ILE verilen randomize kontrollü insan çalışmaları Li Q1, Yang D, Liu J, Zhang H, Zhang J. Intravenous lipid emulsion improves recovery Tme and quality from isoflurane anaesthesia: a double-­‐blind clinical trial. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2014;115(2):222-­‐8. -­‐  ILE Izofluran anestezisinden derlenme kalitesini etkileyecek mi? -­‐  Izofluran kesilince 1. Gruba (n=30) 2 ml/kg 30% ILE, diğer Gruba (n=30) 0.9% saline IV 2dk’da -­‐ ILE derlenme zamanı ve kalitesini etkin bir şekilde düzeltmiş Ta}achi F, et al. Lipid emulsion improves Glasgow coma scale and decreases blood glucose level in the se~ng of acute non-­‐local anestheTc drug poisoning-­‐-­‐a randomized controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16 Suppl 1:38-­‐42. Non-­‐LA lipofilik ve nonlipofilik ilaç intoksikasyonlu 30 hasta Grup 1(n=15) 10 cc/kg intralipid 10% infusion + destek tedavi, 2.Grup (n=15) lab. sonuçları gelişte ve 6 sa sonra karşılaş\rılmış. ILE verilen grupta GKS anlamlı yüksek, KŞ anlamlı düşük Kasnavieh FH, et al. Intravenous lipid emulsion for the treatment of TCA toxicity-­‐a randomized controlled trial.VIIth Mediterranean Emergency Medicine Congress 8-­‐11 Sept 2013; Marseille, France Gil HW1, Park JS, Park SH, Hong SY. Effect of intravenous lipid emulsion in paTents with acute glyphosate intoxicaTon. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51(8):767-­‐71 42 destek tedavi alan benzer miktarda glyphosate alanlardan kontrol 22 hasta 22 hastaya %20 ILE <100 mL alınca 20 mL/sa, >100 mL alınca 500 mL, 1000 mL/
24 sa TCA intoksikasyonunda, 1.Gruba (n=54) standart önlemler (NaHCO3 tedavisi dahil) 2.Gruba +ILE sadece EKG’in düzelme zamanı ILE grubunda diğer gruba göre 20 dk daha kısa 2 grup arasında ABY, SY, mental durum arasında fark yok, disritmi ve hipotansiyon ILE alan grupta az ILE tedavisinin etkinliğini azaltanlar ILE tedavi dozu • 
• 
• 
• 
Başlamak için çok gecikmek Uygun toksini seçmemek Komorbiditeler Uygun ILE’nu (%10 LE), dozu ve veriş şeklini seçmemek •  1-­‐1.5 mL/kg’a iv 1dk içinde (%20 lipid) bolus •  Kardiyak arresle yanıt yoksa 3-­‐5 dk’da aynı doz tekrar (toplam 3 bolus doz) •  İnfüzyon (0.25-­‐0.5 mL/kg/dk iv) hemodinamik düzelme sağlanana kadar (≈30-­‐60 dk) devam eder. •  Kan basıncı düşerse infüzyon ar\rılabilir •  Tavsiye edilen üst limit: ≈10 mL/kg ILE ilk 30dk www.asra.com Pediatric Emergency Care 2014; 30(6):427-­‐433 • 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
ILE tedavisinin yan etkileri ILE tedavisinin etkileşTği laboratuvar ölçümleri Hipersensivite reaksiyonu PankreaTt Hipertrigliseridemi Yağ embolisi, tromboflebit Enfeksiyon, İnflamatuar yanı\ değişTrir Lab. sonuçları ve diğer tedavilerle etkileşir •  Mg, albumin ölçümleriyle etkileşir •  Amilaz, lipaz, fosfat, kreaTnin, tot.prt, ALT, CPK, biluribin ölçülemeyebilir •  Serum glukoz (kolorimetrik test ile ölçümde) •  TerapöTk ilaç monitorizasyonunu bozabilir •  Kan örneklerinin ultra-­‐santrifügasyonu analiTk etkileşmeyi azal\r Brull SJ. Anesth Analg 2008 KosTc MA. Ped Emerg Care 2014 Clin Toxicol (Phila) 2012;50(9):812-­‐7 Clin Toxicol (Phila) 2016;54(2):92-­‐102 3 27/04/16 ILE tedavisi sonuçta; •  LAST için ILE uygulama rehberleri + •  Non-­‐LAST; Olgularda (heterojen) kuvvetli kanıtlar+, derlemelerde zayıf kanıtlar +, ILE uygulama rehberi-­‐ •  ILE’nin etkinliği LA ile Non-­‐LA ilaçlarda çok farklı: uygulama yolu farkı, heterojen tedavi, miks ilaç intoksikasyonu uygulama sonuçları etkiler mi? •  Verapamil, β blokerler, TCAs, bupivakain, klorpromazin toksisitelerinde kanıtlar faydalı (hemodinamik olarak unstabil) Gelecekte ILE tedavisi •  LCT zehirlenmelerde etkin ? •  Gelecekteki çalışmalar; farklı lipid solüsyonları (LCT/MCT oranı, çi} tabaka lipidin çekirdeğinin pH’ını değişTrerek lipozom içine iyon yakalama özelliğini gelişTrmek) Clin Toxicol (Phila) 2016 Mar; 54(3):194-­‐221. L-­‐KarniNn KarniTnin akTf izoformu YA’ni stoplazmadan mitokondriye taşır YA’in oksidasyonu için esansiyel kofaktör MeTyonin ve lizinden sentezlenir Diyetle (kırmızı et, süt ürünleri, balık ve kümes hayvanlarından) alınır Valproik asit (VPA) intoksikasyonunda L-­‐KarniNnin toksikolojik tarihi •  İlk olarak di}eri toksinine karşı koruyucu etkileri olduğu Challoner DR, Mandelbaum I, EllioU W. ProtecNve effect of L-­‐carniNne in experimental intoxicaNon with diphtheria toxin. J Lab Clin Med. 1971;77:616 •  Adriyamisine maruz kalan farelerde(akut, kronik) karniTn tedavisinin, adriyamisinin toksisitesine karşı koruyucu olduğu Alberts DS, et al. CarniNne prevenNon of adriamycin toxicity in mice. Biomedicine 1978;29(8):265-­‐8. Kofaktör KarniTn •  Koma, solunum depresyonu, hemorajik pankreaTt, kemik iliği supresyonu, hiperammoniyemik esefalopaT (VHE), hepatotoksisite (VHT) •  VHE ve VHT akut ve kronik alımda •  VHE (konfüzyon, letarji, kusma, konvülziyonun artması, koma ölüm) VPA düzeyi terapöTk düzeyde olduğunda da olabilir •  VHE ve VHT’in mekanizması? KarniTn, VPA tedavisi ile tükeniyor, toksik metabolitler birikiyor, üre siklusu bozuluyor. Case Reports / Journal of Clinical Neuroscience 21: (2014); 690–691 Lheureux PE, Penaloza A, Zahir S, Gris M -­‐ Crit Care (2005) 4 27/04/16 VPA Meta JAEMCR 2013; 4: 10-­‐2 doi: 10.5505/jeamcr.2013.36693 31 y kadın, suicid, miktarı ? VPA, VPA düzeyi >150 μg/mL, Hipotansif, yüksek doz vazopressör ve inotrop, HD, iv L-­‐karniTn 100 mg/kg, 50 mg/kg (3x8 sa infüzyon) hemodinami stabil vazopressör,inorop ! Crit Care 2005; 9(5):431-­‐40. bilinç açılıyor VPA intoksikasyonunda L-­‐ KarniNn dozları •  50-­‐100 mg/kg iv yükleme, 50-­‐100 mg/kg/g iv •  VHE, VHT 100mg/kg (maks 6 g) 30dk’da, 15mg/kg 4sa’de bir ciddi bulgular geçene kadar Perrol J, et al. L-­‐carniTne for acute valproic acid overdose: a systemaTc review of published cases. Ann Pharmacother. 2010;44(7-­‐8):12 Mock CM, Schwetschenau KH. LevocarniTne for valproic-­‐acid-­‐induced hyperammonemic encephalopathy. Am J Health Syst Pharm. 2012 Jan;69(1):35-­‐9. Kontrol, tamoksifen (po), L-­‐karniNn 60 gün boyunca Pb asetata maruz kalan (intraperitoneal), tamoksifen+L-­‐karniNn, ratlarda L-­‐karniNnin doku hasarına etkisi 28 günlük tedaviden sonra; incelenmiş; L-­‐KarniNn, tamoksifen toksisitesine karşı KarniNn, Pb asetata bağlı doku hasarının yararlı etkileri olmuş ciddiyeNni azalkyor Ibrahim AB, et al. Modulatory effects of L-­‐carniNne on tamoxifen toxicity and oncolyNc acNvity: In vivo study. Hum Exp Toxicol. 2014;33(9):968-­‐79. Ozsoy SY, ProtecNve effect of L-­‐carniNne on experimental lead toxicity in rats: a clinical, histopathological and immunohistochemical study. Biotech Histochem. 2011;86(6):
436-­‐43. L-­‐KarniNn-­‐ratlarda deneysel intoksikasyonlar Kontrol, FA, FA+0.5 g/kg L-­‐KarniNn, FA+1 g/
kg L-­‐KarniNn, (14 gün sonra hipokampüs dokusunda MDA, GSH, SOD akNvitesi) Kontrol, gliserol, gliserol+L-­‐karniNn aynı anda, gliserol+L-­‐karniNn 48 sa önce L-­‐KarniNnin, FA intoksikasyonunda hipokampüsdeki oksidaNf hasarı önlemede etkili Ratlarda gliserol tek başına çok ciddi myoglobinürik ABY yaparken, L-­‐KarniNn, gliserola bağlı myoglobinürik böbrek hasarını azalpğı Ozmen E.et.al., The protecNve effect of L-­‐carniNne against hippocampal damage due to experimental formaldehyde intoxicaNon in rats. Biotech Histochem. 2014;89(5):336-­‐41 Ustundag S, et al. L-­‐CarniNne ameliorates glycerol-­‐induced myoglobinuric acute renal failure in rats. Ren Fail. 2009;31(2):
124-­‐33. 5 27/04/16 KarniTn-­‐radyasyon-­‐alkol intoksikasyonu •  KarniTnin, iyonizan radyasyona maruz kalan değişik organları koruduğu hayvan çalışmalarında, •  KarniTn desteğinin, radyoterapinin yan etkilerini azal…ğı insan çalışmalarında, Khan HA, Alhomida AS. A review of the logisNc role of L-­‐
carniNne in the management of radiaNon toxicity and radiotherapy side effects. J Appl Toxicol 2011;31(8):707-­‐13. L-­‐KarniNn yan etkileri •  Bulan\-­‐kusma •  Vücula balık kokusu •  Diyare •  Kronik alkol intoksikasyonda, özellikle plazma karniTn düzeyi düşük olanlara karniTn desteği verilmesi önerilmektedir Kępka A ve ark. Plasma carniNne concentraNons aser chronic alcohol intoxicaNon. Postepy Hig Med Dosw. 2013;67:548 Augustyniak A ve Skrzydlewska E. L-­‐CarniNne in the lipid and protein protecNon against ethanol-­‐induced oxidaNve stress. Alcohol. 2009;43:217 İnsülin βbloker zehirlenmesi ü 51 aa içeren iki pepTd zincirli protein yapıda ü Anabolik ve anTkatabolik hormondur ü Vücula tüm dokuları etkiler ü Glukoz, aa ve lipidlerin hc’de depolanması, kullanılması ü PoziTf inotropik etki Sıvı, atropin, glukagon, Kalsiyum* vazopressör diğer tedavilere refrakter hemodinamik instabilite Kalsiyum kanal blokeri (KKB) zehirlenmesi Sıvı, atropin, glukagon, kalsiyum, vazopressör diğer tedavilere refrakter hemodinamik instabilite Yüksek doz insülin-­‐glukoz tedavisi (YDİGT) (kan basıncı stabil olana kadar doz arkrılır) YDİGT-­‐KKB ve β bloker intoksikasyonlarında YDİGT ü 30-­‐60 dk sonra gecikmiş hemodinamik yanıt (+diğer tedaviler) ü Düzenli doz yanıt eğrisi ü Titre edilerek dozu (KB düzelene kadar) ü Uzun süre uygulanabilir Hayvan Gözlemsel,
Derleme İnsan olgu Kerns W 2nd, et.al. Insulin improves survival in a canine model of acute beta-­‐blocker toxicity. Ann Emerg Med 1997;29(6):748 Page C, et.al. The use of high-­‐dose insulin-­‐glucose euglycemia in beta-­‐blocker overdose: a case report. J Med Toxicol 2009;5:139 Greene SL, et.al.RelaTve safety of hyperinsulinaemia/
euglycaemia therapy in the management of calcium channel blocker overdose: a prospecTve observaTonal study. Intensive Care Med 2007;33:2019. Kline JA, et.al. Insulin is a superior anTdote for cardiovascular toxicity induced by verapamil in the anestheTzed canine. J Pharmacol Exp Ther 1993;267:744 Boyer EW, et.al. Treatment of calcium-­‐channel-­‐blocker intoxicaTon with insulin infusion. N Engl J Med 2001;344:1721 Engebretsen KM, et.al. High dose insulin therapy in beta-­‐
blocker and calcium channel-­‐blocker poisoning. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49:277-­‐83. 6 27/04/16 YDİGT-­‐etki mekanizması Karar Vasküler dilatasyon yapar Kardiyak inotropiyi ar\rır intrasellüler glukoz transportunu ar\rır Başlangıç •  Glukoz <200 mg/dL ve K+ <3, <2.5 mEq/L, •  Erişkinlere %50 D 50 mL, çocuklara %10 D 0.25 g/kg), K+20,40 mEq Uygulama •  1 u/kg kısa etkili insülin bolus •  0.5-­‐2u/kg/sa infüzyon hastanın kliniğine göre •  İlk saale KŞ kontrolü 20 dk’da, sonra sa’de •  K+ kontrolü 30 dk da sonra /2sa’de, Mg kontrolü Takip • Diğer tedavilere yetersiz yanıt Weaning •  Toksisite bulguları azalınca hemodinami stabilize olunca insülinden weaning Clin Toxicol (Phila) 2011; 49:277-­‐83 Intensive Care Med. 2007;33(11):2019 Sonuçta bu tedavi yöntemleri; klinik deneyimler sınırlı kontrollü klinik çalışmalar eksik tek tedavi, ilk basamak tedavi olamazlar diğer tedavilerle beraber doğru, yer zamanda intoksikasyon olgularının yaşamda kalma şanslarını arkrabilir Teşekkürler… 7