organofosfor zehirlenmelerinde pralidoksimin

DİCLE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ
HASTALIKLARI ANABİLİM DALI
ORGANOFOSFOR ZEHİRLENMELERİNDE
PRALİDOKSİMİN VERİLME ZAMANI İLE
MORTALİTE ARASINDAKİ İLİŞKİ
(Uzmanlık Tezi)
Dr. Mehmet Nezir GÜLLÜ
Tez Danışmanı
Prof. Dr. M.Emin Yılmaz
DİYARBAKIR
2010
TEŞEKKÜR
İç Hastalıkları İhtisas Eğitimim süresince üzerimde büyük emekleri olan, engin bilgi ve
tecrübelerinden faydalandığım, kendileriyle çalışmaktan kıvanç duyduğum ve her zaman örnek
aldığım saygıdeğer hocalarım, başta değerli hocamız Prof.Dr.Ekrem MÜFTÜOĞLU olmak üzere,
İç Hastalıkları A.B.D. Başkanımız ve tez danışmanım değerli hocam Prof.Dr.M.Emin YILMAZ’a,
Prof.Dr.Vedat GÖRAL’a, Prof.Dr.Orhan AYYILDIZ’a,Prof.Dr.Abdurrahman IŞIKDOĞAN’a
Prof.Dr.Kendal YALÇIN’a, Doç.Dr.Alpaslan TUZCU’ya, Doç.Dr.Muhsin KAYA’ya, Doç.Dr.Ali
Kemal Kadiroğlu’na, Yrd.Doç.Dr.Deniz GÖKALP’e, Yrd.Doç.Dr.Hasan KAYABAŞI’na,
Yrd.Doç.Dr.M.Ali KAPLAN’a Yrd.Doç.Dr.Ali İNAL’a teşekkür eder,saygılarımı sunarım.
Tezimin her aşamasında büyük katkıları olan değerli hocam Yrd.Doç.Dr. Murat Orak’a teşekkür
eder, saygılarımı sunarım.
Rotasyon eğitimim sırasında bilgilerini benden esirgemeyen Kardiyoloji A.B.D. ,Enfeksiyon
Hastalıkları ve Mikrobiyoloji A.B.D.,Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz A.B.D. ve Biyokimya
A.B.D. Başkanlarına ve değerli öğretim üyelerine teşekkürlerimi sunarım.
Birlikte çalışmaktan büyük onur ve zevk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma ve İç Hastalıkları
A.B.D. çalışanlarına teşekkür ederim.
Hayatımın her döneminde destekçilerim olan, kendi sağlıkları pahasına beni yetiştirip maddi
ve manevi her sıkıntımda yardımıma yetişen hayatımın bugününü onlara borçlu olduğum sevgili
aileme;
İhtisas eğitimim süresince, sıkıntılarıma katlanarak daima yanımda olduğunu hissettiren
değerli eşim Dt.Vesile hanıma teşekkür eder çocuklarım Elif ile Mehmet ‘in gözlerinden öperim.
.
Dr. M. Nezir Güllü
2
İÇİNDEKİLER
sayfa
GİRİŞ VE AMAÇ.....................................................................................................7
GENEL BİLGİLER………………………………………………………………..8
MATERYAL VE METOD.....................................................................................31
BULGULAR.............................................................................................................32
TARTIŞMA..............................................................................................................33
SONUÇ ....................................................................................................................38
KAYNAKLAR........................................................................................................38
3
TABLOLAR
sayfa
Tablo 1: Pestisitlerin klasik sınıflandırması
10
Tablo 2: OF bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre sınıflandırılması
14
Tablo 3: OF bileşiklerin canlılar üzerindeki genel etkileri
21
Tablo 4 : PAM verilme zamanı ile mortalite arasındaki ilşiki
32
ŞEKİLLER
Şekil 1: organik fosforlu insektisitlerin genel formülleri
KISALTMALAR
OF :
Organofosfor
OFİ:
Organik fosforlu insektisitler
AChE:
Asetil kolinesteraz
PON:
Paraoksonoz
NTE:
Nöropati Target Esteraz
SSS:
Santral sinir sistemi
WHO:
Dünya Sağlık Örgütü
PAM:
Pralidoksim
4
9
ÖZET
Giriş
Organofosfatlı ilaçlar tarım sektöründe sıklıkla kullanılmaktadır. İlaç zehirlenmelerinde
önemli yer tutmaktadır. Bu çalışmada 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle
Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde takip edilen organofosfat zehirlenme
vakalarının PAM tedavisine başlanma zamanı ile mortalite arasındaki ilişki araştırıldı.
Materyal-Metod: Organofosfor zehirlenmesi nedeni ile takip edilen toplam 179 hastanın
dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı. 179 hasta hastaneye başvuru zamanına
göre üç gruba ayrıldı ve tüm hastalara 1 gr yükleme ardından 200mg/saat infüzyon olacak şekilde
PAM tedavisi verildi. Grup I ‘e ilk 3 saatte hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup II’ ye 3 ile
6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye
başvurup tedavi başlananlar alındı. Gruplar arasında PAM tedavisine başlanma zamanı ile
mortalite oranları karşılaştırılarak erken başlanan PAM tedavisi ile mortalite arasındaki ilişki
araştırıldı. İstatistiksel analiz SPSS 11.5 yazılım programı ile yapıldı. Kategorik değişkenler için
Ki-kare testi (χ2), sürekli değişkenler için student t testi kullanıldı. p< 0.05 istatistiksel olarak
anlamlı kabul edildi.
Bulgular: Bu çalışmamızda toplam 179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba
ayrıldı ve tüm hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte Grup II de 3 ile 6 saat içinde
Grup III ise 6 saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134
hasta olup bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı %
4.47 olarak tespit edildi(p=0.003). Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7
hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olarak tespit edildi(p=0.014).Grup
III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı.
Mortalite oranı % 22.2 olarak tespit edildi( p=0.167) (tablo4).
Sonuçlar: Organofosfor zehirlenmeleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde ilaç
zehirlenmeleri içinde önemli yer tutmaktadır. Organofosfor zehirlenmelerinde PAM tedavisinin
yeri tartışmalıdır. Organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalardan hastaneye erken başvurup
PAM tedavisi verilenlerde mortalite oranı hastaneye geç gelen ve bu nedenlede PAM tedavisine
geç başlanan diğer hastalara nazaran istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı tespit edildi.
Anahtar kelimeler: Organofosfat, pralidoksim, mortalite
5
SUMMARY
Introduction
Organophosphate insecticides are frequently used in agricultural sector. It takes an important
place in drug toxicity. In this study, the relationship between the start time of PAM treatment of
organophosphate toxicity cases, which were monitored at Medical Faculty Internal Diseases Clinic
of Dicle University between the dates January 2001 and November 2009, and mortality rates was
studied.Material Method: The files of 179 patients monitored due to organophosphate toxicity
were studied retrospectively. The 179 patients were split into 3 groups according to their applying
time to the hospital and after dosing 1 gram to all the patients, PAM treatment was conducted in
such a way that the infusion could be 200mg/ph. The first group included those who applied to
the hospitals in the first 3 hours and were taken under treatment, the second group included those
who applied to the hospital between 3 and 6 hours and were taken under treatment, and the third
group included those who applied to the hospital after 6 hours and were taken under treatment. By
comparing the start time of PAM treatment and mortality rates of the groups, the relationship
between the early started PAM treatment and mortality rates were studied. The statistic analysis
of SPSS was conducted through 11.5 software. Chi-square test (x2) was used for categorical
variables and student t test was used for continuous variables. p< 0.05 were accepted meaningful
statistically. Findings: In this study, 179 patients were split into 3 groups according to their
applying to time the hospital and the whole patients received PAM treatment. The first group
included those who applied to the hospital in the first 3 hours, the second group included those
who applied to the hospital between 3 and 6 hours, and the third group included those who applied
to the hospital after 6 hours and were taken under treatment. The first group consisted of 134
patients, 128 of whom recuperated and 6 of whom died and Mortality rate was confirmed as %
4.47 (p=0.003). The second group consisted of 36 patients, 29 of whom recuperated and 7 of
whom died and mortality rate was confirmed as % 19.4 (p=0.003). The third group consisted of 9
patients, 7 of whom recuperated and 2 of whom died and mortality rate was confirmed as % 22.2
(p=0.167).
Results: Organophosphate toxicity takes an important place in drug toxicity cases as it does all
around the world. The place of PAM treatment in organophosphate toxicity is controversial. The
mortality rate of those who applied to the hospital early due to organophosphate toxicity and
were taken under PAM treatment was confirmed to have decreased statistically in a meaningful
way compared with those who applied to the hospital late and whose PAM treatment started late
as a result of this.
Key words: Organophosphate, pralidoxime, mortality
6
GİRİŞ VE AMAÇ
Organofosfor bileşikleri tüm dünyada, ülkemizde ve bölgemizde yaygın olarak özellikle
tarımda, evlerde, bahçelerde ve veterinerlikte insektisit amacıyla kullanılmaktadır. Ayrıca,
kimyasal silah yapımında da kullanılmaktadırlar. Oldukça toksiktirler ve hayatı tehdit edebilirler
(1.2)
Zehirlenmeler ile acil servislere başvuran hastalar arasında organofosfor zehirlenmeleri önemli
bir orana sahiptir. Mortalitesi oldukça yüksektir ve genellikle gecikmiş veya uygunsuz tedavinin
sonucudur. Her yıl dünyada 100.000’den fazla kişi bu bileşiklerle zehirlenmektedir(1.2)
Bölgemizde özelliklede genç bayanlar arasında daha çok intihar amaçlı veya insanlar tarafından
yanlışlıkla alınmaktadır. OF bileşikleri ile zehirlenmeler genellikle ağızdan olup ayrıca deri ve
inhalasyon yolu ile de zehirlenme bulguları oluşmaktadır(3). Bu kimyasal maddelerle oluşan
zehirlenmeler tüm yaşamsal işlevleri etkilemekte olup erken tanı ve tedavi gerektirir.
OF’lar asetilkolini yıkan Asetilkolinesteraz (AChE) enzimini baskılayarak etki gösterirler. AChE
baskılandığında, vücuttaki kolinerjik iletim bölgelerindeki asetilkolin miktarı artar ve kolinerjik
krize sebep olur. Akut kolinerjik sendrom denilen bu durum OF zehirlenmesinde sinir kavşağında
asetilkolinin birikimi sonucu oluşur. Klinik semptom ve bulgular muskarinik, nikotinik ve merkezi
sinir sistem (MSS) bulgularıdır(4.5)
Organofosfat zehirlenmesi şüphesinde tanı; anamneze, anlamlı toksisite varlıgı ve laboratuvar
kolinesteraz düzeylerine dayanır( 1.2) Tedavi dekontaminasyon, absorbsiyonun engellenmesi,
genel destek ve yogun respiratuar destek tedavilerinden olusur. Atropin ve Pralidoksim gibi
oksimler OF ile oluşan zehirlenmelerin tedavisinde kullanılır(1.2.6.7). Oksimler, defosforilasyon
ve aktif bölgenin yeniden oluşumu ile AChE’yi tekrar etkin duruma getirirler.
Organofosfor zehirlenmesinde PAM etkinliği tartışmalı bir konudur. Bu çalışmanın amacı
organofosfor zehirlenmesi nedeniyle PAM verilen hastalarda PAM tedavisine başlanma zamanı ile
mortalite arasındaki ilişkiyi araştırmaktır.
7
GENEL BİLGİLER
1.GİRİŞ:
Dünyada üretilen ilk potent sentetik organik fosforlu bileşik tetraetilpirofosfat (TEPP) olup
1854 yılında üretilmiştir. II. Dünya Savaşından önce G.Schrader başkanlığındaki Alman heyet OF
bileşikleri üzerinde ciddi araştırmalar yapmış olup parathion ve sinir gazı olarak bilinen sarin,
somon ve tabun’un sentezini gerçekleştirmişlerdir. Fakat bu bileşikler savaş ajanı olarak
düşünüldüğünden gizli tutulmuştur.Adı geçen bileşiklerin savaş sonrası insektisit olarak
kullanılabileceği vurgulanmış olup insektisit olarak güvenilir bileşiklerin elde edilebilmesi için
günümüze kadar yaklaşık 50.000 yakın OF’lu birleşik sentez edilmiştir(8.9.10).
Organik fosfor bileşikleri dünyada ve ülkemizde yaygın olarak tarımda, bahçelerde, evlerde ve
veterinerlikte kullanılmaktadırBu bileşiklerin toksisitesi oldukça fazla olup mortaliteleri yüksektir.
Her yıl tüm dünyada yaklaşık 100.000’den fazla kişi bu bileşiklerle zehirlenmektedir. Bu
bileşiklerle intahar amaçlı girişimlerin yaklaşık %30’u ölümle sonuçlanmaktadır. Gelişmekte olan
ülkelerde en sık zehirlenme nedenleri arasında ilk sıralarda yer almaktadırlar. Çoğu vaka yoğun
bakım takibi gerektirir. Vakalar tarım işçilerinde ve çocuklarda yaygın olup kolay elde
edilebildikleri için intahar amaçlı olarak sık başvurulan bileşiklerdir(1.2).
Organik fosforlu insektisitler yapılarında genellikle bir parakson ya da parathion halkası içeren
bir kimyasal yapı olup sinir gazından geliştirilmiştir. Dünya pazarlarında 200 farklı çeşit organik
fosfor esteri bulunmaktadı(2).
8
2.ORGANİK FOSFORLU BİLEŞİKLERİN GENEL ÖZELLİKLERİ
Yapılarında asetilkolinesteraz(AChE) ve diğer kolinesteraz enzimlerinin kompetetif antagonisti
olan fosforik asit türevleri taşıyan organik fosforlu insektisitlerin genel formülleri şekil-1 deki
gibidir.
Şekil:1
OF ‘lu bileşikler fosfor atomuna bağlanan radikallere göre sınıfladırılır(2).
1-Halojenli, syanidli yada thiosyanidli bileşikler:Sarin,somon
2-Alkilthio, arilthio, alkoksi bilrşikler:Paraokson
3-Thiol yada thinofosforlu bileşikler:Paration , malation, diazinon
4-Pirofosfatlar:TEPP
5-Kuaterner amonyumlu fosforlu bileşikler:Ekothiofat
OFİ’ler sarı ile koyu kahverengi arasında değişen renkte sıvı yada beyaz-sarı kristalize toz
şeklinde bulunur.Sarımsak kokusuna benzer bir kokuya sahiptirler.
Çevre şartlarına fazla dayanıklı olmayan bu bileşikler çevrede parçalanıp buharlaşarak 2-4 hafta
içinde inaktive olurlar(11).Suda zayıf derecede çözündüklerinden emülsiyon, ıslanabilir toz ve
sepme toz şeklinde kullanılır. Oral,enjeksiyon,toz ve banyo şeklinde hayvanlara uygulanır.
Deri, akciğer ve gastrointestinal kanaldan absorbe edilirler(9.12.13.14)
İnsan ve haynan vücudu ile bitkiler üzerinde yaşayan, besin kaynaklarının üretim, depolanma ve
tüketim sırasında besin değerini düşüren ya da zarara uğratan böcek,kemirici,yabani ot,mantar gibi
canlı formlarının yıkıcı etkilerini azaltmak için kullanılan kimyasal maddelere pestisit adı verilir.
OF’lu bileşikler pestisit grubundan olan ve AChE’i irrevesibl inhibe eden bir insektisittir
Pestisitlerin klasik sınıflandırması Tablo-1’de gösterilmiştir.
9
Tablo1:Pestisitlerin klasik sınıflandırılması
1-Antikolinesterazlar:
a-OF esterleri:Sarin,samon,tabun
b-Karbamat esterleri:3,5 dimetil fenil-N-metil-karbamat
2-Organoklorin insektisitler:DDT,DDD,Lindon
3-Piretroid insektisitler:Pyrethrum
4-Fungisitler
5-Herbisitler
6-Fumigantlar(siyanid)
7-Rodentisitler(Warfarin)
Organofosfat insektisitler normal olarak ester, tiol ester veya fosfor içeren asitlerden elde edilen
asit-anhidritlerdir(14.15).
3.TOKSİKOKİNETİKLER ve ORGANİZMAYA GİRİŞ YOLLARI
Sıklıkla kullanılan OF’lu kimyasallar Diazinon, Orthene, Malathion, Parathion ve
Chlorpyrifos’tur. OF’ların emilimi solunum yolundan, sindirim sisteminden, konjoktivadan,
deriden ve mukozalardan olur(3).
Bu bileşikler deri, mukozalar, gastrointestinal sistem, göz ve solunum sisteminden hızla
emilebilir Solunum yolu ile zehirlenmelerde belirtiler hızlı başlar. Hastanın ortamdan
uzaklaştırılması etkiyi azaltabilir. Deri yolu ile olan zehirlenmelerde emilim yavaştır, ancak
hastaneye daha geç geldikleri için daha ciddi olabilir.
Ağız yolu ile alımlar ya yanlışlıkla çocuk ve yaşlılar tarafından alınmasıyla ya da intihar amacıyla
alınması şeklinde oluşur
İntravenöz alımlarda bulgular erken başlar ve daha ağır seyreder. Organik fosfor bileşikleri yağ
dokusu, karaciğer ve böbrekte dağılır ve birikir
Bileşikler fosfat üzerinde bulunan atomlara göre sınıflandırılırlar. Dört atomu da oksijen
içerenlere fosfatlar, kükürt içerenlere fosfotioatlar, azot içerenlere fosforamidler, azot ve
kükürt içerenlere fosforamidotionatlar, karbon içerenlere fosfonatlar, karbon ve kükürt içerenlere
fosfonotionatlar denmektedir.
10
Fosfotioatlar (P=S) fosfatlardan (P=O) daha lipofiliktir. Bu nedenle yağ dokusunda daha fazla
birikim gösterirler. Fosfotioatlar sitokrom P450’ye bağımlı olarak oluşan oksidatif desülfürasyon
ile aktif fosfatlara dönüşürler. Bu yüzden bu grupta belirtiler daha geç oluşur. Eğer bileşik yağda
çözünen veya metabolik aktivasyon gerektiren gruplardan birinde yer almıyorsa belirtiler 12 saat
içinde görülür. Yağ dokusunda depolandıkları için organizmadan uzaklaştırılmalar yavaştır ve
daha lipofilik olanlarda birkaç gün alabilir (2.16).
OF’ların ve ürünlerinin vücuttan atılımı çoğunlukla idrar, safra ve dışkı yolu ile olur(17).
Zehirlenmenin derecesi neden olan bileşiğe göre değişiklikler gösterir. Organik fosfor
bileşiklerinin yıkımı esas olarak karaciğerde hidroliz ile oluşur ve bileşikler arasında farklılık
gösterir. Bazı organik fosfor bileşiklerinin yıkımları yavaştır ve yağ dokusunda önemli miktarda
birikirler. Metilparation ve diazinon gibi bazı bileşiklerin lipid çözünürlükleri yüksektir ve yağ
dokusundan yeniden salınıma bağlı olarak gecikmiş toksisite bulgularına yol açabilirler. Birçok
bileşik tionlardan (P=S) oksonlara(P=O) kolaylıkla dönebilirler. Bu dönüşüm doğada oksijen ve
ışığın, vücutta ise karaciğer mikrozomlarının etkisi ile oluşur. Oksonlar tionlardan daha toksiktir,
fakat oksonlar daha kolay yıkıma uğrarlar( 1.14.15).
Dünya Sağlık Örgütü’nün organik fosfor bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre
yaptığı sınıflama Tablo-2 gösterilmiştir.
4. ETKİ MEKANİZMALARI
Organofosfatlar asetilkolinesterazın aktif bölümündeki serin aminoasitine bir kovalen fosfat
bağı ile bağlanarak geriye dönüşümsüz bir baskılanma yaparlar.
Bu durumda enzimin yeniden etkili olabilmesi ya vücutta tekrar üretilerek ya da oksim türü karşıt
maddeler kullanmak suretiyle var olan enzimi yeniden etkin hale getirerek olası olmaktadır.
Organofosfor ve karbamatlar aynı patofizyolojik mekanizmaya ve benzer klinik özelliklere
sahiptirler. Bununla beraber, karbamat daha az toksik ve zayıf MSS penetrasyonuna sahiptir ve
benzer olmasına ragmen daha kısa ve selim bir klinik gidiş gösterir (18).
Asetilkolinesterazın iki şekli vardır:
11
Gerçek asetilkolinesteraz (eritrosit asetilkolinesterazı) asıl olarak sinir dokusundaki eritrositlerde
bulunurken, psödokolinesteraz (plazma kolinesterazı) serum, karaciger, kalp, pankreas ve beyinde
bulunur. OF alındıktan sonra öncelikle dolaşımda bulunan psödokolinesteraz enzimiyle geri
dönüşümsüz olarak bağlanır. Bu enzim nonfonksiyonel bir yapı olmasına karşın toksinle bağlanma
özellikleri yönünden AChE aynı özellikleri gösterir.Periferde toksinle psödokolinesterazın daha
fazla bağlanması bir başkadeyişle serum psödokoliesteraz düzeyinin yüksek olması,sinapsa
ulaşacak toksin miktarının azalmasına yol açacağından kliniğin daha hafif seyretmesi sonucunu
doğurur.(19.20).
Asetilkolin merkezi, otonomik ve somatik sinir sisteminde major nörotransmitterdir.
Kolinesterazın rolü, asetilkolinin inaktif komponentleri olan kolin ve asetik asite hidrolizidir.
Kolinesterazın inhibisyonu, sinir sinapslarında ve nöromuskuler kavsaklarda asetilkolinin
artmasına yol açarak asetilkolin reseptörlerinin aşırı stimülasyonuna neden olur. Baslangıçta
oluşan asetilkolinin bu aşırı stimülasyonunu, Merkezi Sinir Sisteminde (MSS), otonomik
gangliyonlarda, parasempatik ve bazı sempatik sinir sonlarında ve somatik sinirlerde, yaygın
kolinerjik sinaptik paralizi takip eder. Kolinerjik krizin sonucunda santral ve periferik klinik
belirtiler ortaya çıkar(4.5).
Motor
son
plaklarda
asetilkolin
birikimine
bağlı
olarak
ortaya
çıkan
nikotinik
(sempatomimetik) etkiler, kas fasikülasyonları ile sonuçlanan iskelet kaslarının persistan
ganglionik parasempatik aktiviteye baglı muskarinik etkiler, tüm organlarda (örnegin akciger,
gastrointestinal, göz, mesane, sekretuar bezler) düz kas kontraksiyonlarına ve bradiaritmiye neden
olur veya ventriküler disritmilerle sonuçlanan sinüs nodu ve AV nod iletiminin zayıfamasına
sebep olabilir. Asıl semptom ve bulgular nikotinik ve muskarinik reseptörler arasındaki dengeye
baglıdır (18.21).
Organofosfat-kolinesteraz bağı, farmakolojik müdahale olmaksızın spontan geri dönmez ve 24–
48 saatlik devamlı bağlanmada kolinesterazda irreversibl yıkım oluşturur. Buna “yaşlanma”
(aging) adı verilir. Yaşlanma enzimin spontan ya da oksime baglı olarak aktive olamadıgı bir
durumdur ve fosforil grubu enzime bağlı kalarak, kalıcı kimyasal degişiklige yol açar. Yaşlanma
ajanlara göre farklı zamanlarda olur. Yaşlanmadan kurtuluş yalnızca yeni enzim üretimiyle
sağlanır. Yaşlanma ne kadar hızlı olursa, reaktivasyon tedavileri o kadar az etkili olur. Oksimlerin
12
etkili olabilmesi için bu süreçten önce uygulanmaları gerekir. Karbamat-kolinesteraz bağı 4–8
saatte spontan geri döner ve normal kolinesteraz molekülü çöker (18.22).
İnhibisyon için bileşiklerin okson (P=O) formunda olması gerekir. Tioatlar (P=S) normalde
önemli inhibitörler değillerdir, fakat oksonlara metabolize olarak aktif hale gelebilirler.
Zehirlenme bulgularının ortaya çıkış süresi oksonların dolaşımda artış süresi ile yakından
ilişkilidir(14.15.23).
Kolinerjik sendrom bulgu ve belirtileri kolinesteraz enziminin etkinliği %50-60 oranında
baskılandıktan sonra tipik olarak başlamaktadır. Ancak kişisel farklılıklar nedeniyle bazen
kolinesteraz etkinliğinde %25 azalma bile orta derecede kolinerjik sendrom bulgularına neden
olmaktadır(13.24.25).
Kliniğin hangi ağırlıkta seyredeceğini belirleyen faktörlerden birisi de paraoksonaz (PON)
enzimidir. İnsan serumun da ilk kez 1961’de Uriel tarafından HDL immünpresipitatlarının
elektroforezini takiben saptanmıştır (26).
İnsan da antioksidan sistemde rol oynayan ve HDL partikülü içinde bulunan bu enzim aynı
zamanda OF yapıları, aromatik karboksilik asit esterleri ve insektisitleri hidrolize etme yeteneğine
sahiptir. Vücuttaki OF etki alanına ulaşmadan önce serum PON enzimi ile hidrolize
edilebilir.Enzim tarafından hidrolize edilen yapı paration ya da paraokson halkası olup hidroliz son
ürünleri çok daha masum etkilere sahiptir(27.28).OF’lu bileşikler AChE dışında tripsin,
kemotripsin,süt lipazı gibi bazı enzimlerin inhibisyonuna ve parametrelerinde değişikliğe de neden
olmaktadır(29-32).
Ayrıca steroid hormonların hepatik metabolizmasına karışarak adrenal steroidlerin ve
katekolaminlerin serbest bırakılmasına neden olduğu da bildirilmektedir (25.33).
13
Tablo 2. Organik fosfor bileşiklerinin etkilerine ve kimyasal özelliklerine göre
Sınıf Ia.Aşırı tehlikeli
Kimyasal özellik
Sınıf Ib. Çok tehlikeli
Kimyasal özellik
Chlorfenvinphos
Fosfat
Azinphos-ethyl
Fosfonotionat
Coumaphos
Fosfotioat
Azinphos-methyl
Fosfotioat
Demeton
Fosfotioat
Bromophos-ethyl
Fosfotioat
Disulfoton
Fosfotioat
Demeton-S-methyl
Fosfotioat
Ethoprophos
Fosfotioat
Dichlorvos
Fosfat
Fenamiphos
Fosforamid
Dicrotophos
Fosfat
Fensulfothion
Fosfotioat
Fenthion
Fosfotioat
Fonophos
Fosfonotionat
İsofenphos
Fosforamidotionat
Leptophos
Fosfonotionat
Methamidophos
Fosforamidotionat
Mephosfolan
Fosforamid
Methidathion
Fosfotioat
Mevinphos
Fosfat
Monocrotophos
Fosfat
Parathion
Fosfotioat
Omethoate
Fosfonotionat
Parathion-methyl
Fosfotioat
Pirimphos-ethyl
Fosfotioat
Phorate
Fosfotioat
Propetamphos
Fosforamidotionat
Phosfolan
Fosfonoamidotionat Thiometon
Fosfotioat
Phosphamidon
Fosfat
Triazophis
Fosfonat
Prothoate
Fosfotioat
Vamidothion
Fosfotioat
Sulfotep
Fosfotioat
TEPP
Fosfat
Terbufos
Fosfotioat
Trichloronat
Fosfonotioat
Sınıf II. Orta derecede tehlikeli
Kimyasal özellik
Chlorpyrifos
Fosfotioat
Acephate
Diazinon
Fosfotioat
Bromophos
Fosfotioat
Dichlofenthion
Fosfotioat
Malathion
Fosfotioat
Dimethoate
Fosfotioat
Pirimiphos-methyl
Fosfotioat
Ethion
Fosfotioat
Trichlorfon
Fosfonat
Fenitrothion
Fosfotioat
Phosmet
Phoxim
Sınıf III. Hafif tehlikeli Kimyasalözellik
Fosforamidotionat
Fosfotioat Sınıf IV. Akut tehlike olasılığı yokKimyasalözellik
Fosfonoamidotionat
Profenofos
Fosfotioat
Prothiofos
Fosfotioat
Sulprofos
Fosfotioat
Chlorphoxim
Fosfotioat
Chlorpyrifos methyl
Fosfotioat
Temephos
Tetrachlorvinphos
14
Fosfotioat
Fosfat
5.KLİNİK BULGULAR
Klinik tablo, spesifik ajanlara, absorbe edilen miktara ve maruziyet şekline bağlıdır.
Organofosfatlarla zehirlenmede alınan miktar çok fazla ise, bulgular dakikalar içinde ortaya
çıkabilir(15).Organofosfat zehirlenmelerinde klinik belirti ve bulgular asetilkolinin sinir
kavşaklarında birikiminin yansımasıdır. Asetilkolin parasempatik sinir sistemi, sempatik sinir
sisteminin otonomik ganglionları ve motor son uçlarda transmitter olarak görev alır. Bu kolinerjik
reseptörler veya sinapslar muskarinik (kalp, düz kaslar ve salgı bezleri)ve nikotinik (otonom
ganglionlar ve motor sonuçlar) olarak ayrılırlar. Klinik bulgular muskarinik, nikotinik ve santral
sinir sistemi bulguları olarak ayrılırlar (1.15.34).
Belirti ve bulgular en erken solunum yoluyla, en geç ciltten alındığında genellikle birkaç
dakika ile birkaç saat içinde ortaya çıkmaktadır. Bulgu ve belirtiler 12 saatten daha fazla
gecikmişse OF zehirlenme tanısından uzaklaşmak gereklidir.
İlk önce muskarinik daha sonra
nikotinik bulgu ve belirtiler kendini belli eder.
Daha geç olarak merkezi sinir sistemi üzerine etkisi başlar ve huzursuzluk, başağrısı,
tremor, bitkinlik, konfüzyon, uykuya eğilim, ataksi, konuşma bozukluğu, havale, solunum ve
dolaşım merkezlerinin baskılanması ve koma gelişir. OF zehirlenmelerinde üç dönem tariflenir,
akut kolinerjik sendrom, ara sendrom ve gecikmiş polinöropatidir. Akut kolinerjik sendrom OF
zehirlenmelerinde sinir reseptör alanında asetilkolinin birikimi sonucu oluşur (35). Muskarinik
bulgu ve belirtiler hafif zehirlenmelerde, nikotinik ve merkezi sinir sistemi bulgu ve belirtileri
ise
ağır
zehirlenmelerde
ön plandadır. Bunlar akut kolinerjik sendrom tablosu içinde
değerlendirilir. Bu nedenle hastada taşikardi ve hipertansiyon saptanması ağır zehirlenmeye
işaret eder. Uzun süreli küçük miktarlarda organofosfor alımına maruz kalan kişilerde de grip
benzeri bulgular, davranış ve huy değişiklikleri, hiperaktivite, karın ağrısı, iştahsızlık,
bitkinlik, kansızlık ve “algılama ve kendini ifade etmede azalma” gibi bulgular ortaya çıkabilir.
OF zehirlenmelerinde önce muskarinik sonra nikotinik en son MSS ait bulgular izlenir(27,36.,7).
A-MUSKARİNİK BULGULAR:
Asetilkolinle oluşan muskarinik reseptör stimülasyonu genellikle predominanttır ve
salivasyon, lakrimasyon, terleme, üriner inkontinans, diyare, gastrointestinal distres, emezis ve
15
bradikardi oluşumuna yol açar. Genelde bradikardi hakimdir fakat taşikardi de görülebilir.
Bradikardi, baş dönmesi veya senkop oluşturabilir.Asetilkolin fazlalıgı sonucu oluşan
bronkospazm ve bronkore, hipoksi ve taşikardi meydana getirebilir. Miyotik pupil, lekeli görme ve
pupiller konstriksiyon kolinerjik etki ile ortaya çıkar (18,21).
B-NİKOTİNİK BULGULAR:
Asetilkolin sempatik ganglion ve adrenal medulladaki nikotinik reseptörleri stimüle eden
presinaptik nörotransmitterdir. Aşırı stimülasyon sonucu solgunluk, midriyazis, taşikardi ve
hipertansiyon oluşur. Parasempatik stimülasyon genelde hakimdir.
Fakat sempatik hakimiyet ile taşikardi ve hipertansiyon görülür.Nöromuskuler bileşkedeki
nikotonik stimülasyon, kas fasikülasyonu, kramplar ve kas zaafıyla sonlanır. Bu sendrom paralizi
ve arejeksiye ilerler. Solunum kasları paralizisi akut respiratuar yetmezlik ve ölümle sonuçlanır.
Miyozis ve kas fasikülasyonları toksisitenin güvenilir klinik işaretleri gibi görünüyor.(1.14.38).
Akut OF zehirlenmesi akut akciğer ödemi ve erişkin solunum sıkıntısı sendromuna yol açabilir.
Daha sonra akciğer enfeksiyonları, pnömotoraks ve astım gelişimi bildirilmiştir (39).
C-SANTRAL SİNİR SİSTEMİ BULGULARI:
Baş ağrısı, baş dönmesi, tremor ve anksiyete görülebilir. Ayrıca, konfüzyon, psikoz,
konvülziyon ve koma gelişebilir. Solunum merkezi depresyonuna yol açabilir. Bu bulgular
genellikle ağır olgularda görülmektedir. Olasılıkla lipofilik bileşiklerin merkezi nöronlara girişine
bağlıdır.(1.14.34).Primer ölüm nedeni genellikle solunum felcidir.
D-İNTERMEDİATA SENDROM:
Ara sendrom olarakta bilinen bu tablo akut organofosfat zehirlenmesini takiben 1–4 günde
meydana gelir. Bu sendrom özellikle Parathion, Metilparathion, Diazinon, Malathion, Fenthion,
Monocrotophos, Dimethoate ve Methamidophos ile sık oluşur.
Bu sendrom mekanik ventilasyondan ayrılan hastaların yaklaşık %10-40’ında görülmektedir. Bu
sendrom solunum kaslarının yorgunluğu ile birlikte solunum fonksiyonunun azalması veya
kaybını ifade eder. Bu sendromun esas bulgusu boyun fleksör ve proksimal ekstremite kaslarını
etkileyen kas güçsüzlüğüdür. Bu hastalar boyun fleksör kaslarındaki bariz güçsüzlüğe bağlı olarak
başlarını yastıktan kaldıramazlar. Kafa sinirlerinden çoğunlukla göz kaslarını uyaran sinirler ve
daha az olarak 7 ve 10 etkilenir (17).
16
Özellikle lipofilik özelliği yüksek bileşiklere bağlı görülmektedir. Eğer hemen ölüme yol açmazsa
birkaç gün içerisinde gerileme görülebilir.
Sendromun nedenleri tartışmalıdır. Ancak bazı faktörler suçlanmaktadır (1,14,40).
1. Ağır olgularda dolaşan oksonlara bağlı uzamış inhibisyon,
2. Oksim tedavisine rağmen inhibisyonun devam etmesi,
3. Uzamış nikotinik uyarının neden olduğu fonksiyonel paralizi,
4. Yetersiz oksim tedavisi
Bazı hayvan çalışmalarında motor plakta ve iskelet kasında lokal nekrotik hasar oluşabileceği
gösterilmiştir. Ancak De Bleeker ve arkadaşları intermediate sendromu gelişiminin
uzamış kolinesteraz inhibisyonuna eşlik ettiğini, kas biyopsileri ile gösterilen kas nekrozuna
bağlı olmadığını bulmuşlardır (40). Yazarlar bunun en iyi açıklamasının pre ve postsinaptik
kas iletiminin bozulması olabileceğini belirtmişlerdir. Tam iyileşme yeterli solunum desteği ile 421 gün içinde olur.İntermediate sendrom tedavisinde atropinin ve pralidoksimin etkili olduğunu
gösteren güçlü kanıtlar olmamasına rağmen bu sendromun seyrinde gelişen kolinerjik bulguların
tedavisinde bu ilaçlar kullanılmaktadır (41).
E-GECİKMİŞ POLİNÖROPATİ:
Bu komplikasyon çok az organik fosfor bileşiğinde görülmektedir. Uygun tedavi alan
hastaların çoğunda bu olay görülmemektedir. Genellikle organik fosfor bileşiğine maruz kalınmasından sonraki 14-28. günlerde görülmektedir. Periferik kas güçsüzlüğü simetriktir ve duysal
bozukluk eşlik edebilir (2,42,45). Ancak duysal bozukluk motor bozukluktan daha hafiftir.
Bacak kaslarında keskin kramp benzeri ağrı, el ve ayaklarda seyirme, uyuşukluk ve
karıncalanma erken sinir sistemi bulgularıdır. Ağrı ve kas güçsüzlüğü hızla yayılır, hastalar
çalışamaz ve kendi dengelerini koruyamaz hale gelir. Derin tendon refleksleri baskılanır.
Üst ekstremitelerde benzer biçimde birkaç gün sonra etkilenir. Fizik muayenede baskın olarak
motor polinöropatiye bağlı gevşek felçlik ve distal kaslarda güçsüzlük görülür. Bulgular
şiddetli olgularda kuadriplejiye kadar değişir. Bazı işlevler zamanla iyileşebilir fakat
piramidal ve merkezi nörolojik tutulumun çoğu kalıcıdır (44).
Organik fosfora bağlı gecikmiş polinöropati nadir görülmesine rağmen önemli bir morbidite
nedenidir(43).Bu olaydan sinir dokusunda bulunan nöropati “target” esteraz (NTE) enziminin
fosforilasyonu sorumlu olabilir. NTE membrana bağlı yüksek katalitik esteraz aktivitesine sahiptir.
Ancak fizyolojik fonksiyonu bilinmemektedir (42,43).
17
İnsan ve kuş dokularında NTE hem sinir hem de lenfosit, trombosit ve eritrosit gibi dokularda
vardır. Nörotoksik OF temasından 24 saat sonra lenfositlerde NTE’nin baskılanması daha sonra
gelişecek olan polinöropatiyi önceden gösterebilir ve OF temasını belirlemek için bakılabilir.
Kırmızı kan hücrelerinde asetilkolinesterazın rolü bilinmediği gibi kanda NTE’nin fizyolojik rolü
bilinmemektedir.
Organik fosfor bileşiklerinde AChE (nörotoksik bileşikler) inhibisyonu veya NTE (nöro-toksik
bileşikler) fosforilasyonu daha belirgin olabilir. Hastalarda ağır basan bulgulara göre nörotoksik
veya nöropatik bileşiklerle zehirlenme olduğu sonucuna varılabilir. Paraokson ve malaokson daha
çok nörotoksik, mipafoks ise daha çok nöropatik etkilere sahiptir.
Yoğun OF teması sonrası polinöropati gelişen olguların postmortem yapılan histopatolojik
çalışmalarında lumbal seviyede kortikospinal yolakta ve servikal seviyede fasikülüs grasiliste
değişiklik
ve periferik sinirlerin miyelin
kılıflarını
etkileyen
Wallerian dejenerasyon
tanımlanmıştır. Elektromiyografik bulgular kısmi denervasyon, motor dalga ve iletim hızında
azalma göstermistir (44).Dirençli ataksi, Korea, Parkinson hastalığı, Bell felci ve Guillain-Bare
Sendromu, OF zehirlenmelerinin gecikmiş nörotoksik bulguları olarak görülmektedir.Şizofrenik
ve psikotik bozukluk, endişe, alınganlık, uyuyamama, titreme, çökkünlük ve nöbet geriye dönük
olgu çalışmalarında bildirilmiştir.
OF’lar ile sinir dokusunda nöropati target esterazın (NTE) geri dönüşümsüz baskılanması
polinöropati oluşumundan sorumlu olduğu düşünülmektedir. NTE yüksek katalitik aktivite ile
membran proteinine bağlıdır, fakat fizyolojik işlevi bilinmemektedir. NTE’nin katalitik etkisi
sağlıklı sinir aksonlarında gerekli değildir (39).
F-ORGANOFOSFAT BİLEŞİKLERİNİN DİĞER ETKİLERİ:
İmmünite üzerine etkileri:
Organik fosfor bileşikleri immün sistem üzerine yan etkilere sahip olabilir. Parationun
farelerde koyun eritrositlerine karşı IgM ve IgG cevabını baskıladığı gösterilmiştir. Baskılanma
kolinerjik cevap oluşturan dozlarda gözlenmiştir. Bu etkinin nedeni asetilkolinin immün sistem
üzerine olan direkt etkileri veya toksik kimyasal stresin bir sonucu olabilir. Organik fosfor ile ilgili
işlerde çalışanlarda nötrofil kemotaksisinin bozulduğu bulunmuştur. Ayrıca, organofosfat
toksisitesine bağlı olarak grip benzeri bulgular bildirilmiştir. OF zehirlenmelerinde lökositozun sık
bir bulgu olduğu ve lökosit düzeyindeki değişikliklerle klinik seyir arasında yakın bir ilişki olduğu
18
bildirilmiştir. Lökosit düzeyi normal olanlarda veya takipte normale inenlerde prognoz daha iyi,
lökosit düzeyi yüksek olan veya takipte yükselenlerde kötü olarak bulunmuştur (42,46.47).
Metabolizma ve endokrin üzerine etkileri:
Hiperglisemi sık rastlanılan bir özelliktir. Bazı hastalarda nonketotik hiperozmolar koma ve
glikozüri bildirilmiştirZehirlenme sırasında pankreatit gelişimi olabilir. Bazı hastalarda
hiperpotasemi gösterilmiştir. Zehirlenme hormonlar üzerine de etkiler göstermektedir.
Kolinesteraz inhibitörlerinin hipofiz-tiroid ve hipofiz-adrenal aksı değiştirdiği gösterilmiştir.
ACTH’nin diürnal ritminin bozulduğu ve zehirlenme sırasında serum düzeylerinin yüksek olduğu
gözlenmiştir. Benzer şekilde kortizol ve prolaktin düzeyleri de yükselmektedir. Bunun nedeni
yapımlarının artması veya yarı ömürlerinin azalması olabilir. Tiroid fonksiyonları üzerine farklı
etkiler görülebilir. Ratlarda malationa bağlı T3 ve T4 düşüklüğü ve TSH yüksekliği gösterilmiştir.
Daha önce ötiroid hasta sendromunun hastaların yaklaşık %32’sinde görüldüğü tespit edilmiş. Bu
etkilerin nedeni stres, asetilkolinin direkt etkileri veya organik fosfor bileşiğinin direkt etkileri
olabilir (42.48).
Organofosfor’lu bileşiklerin oral alımı sonrasında karın ağrısı, kusma, ishal gibi gastroenterite
benzer bulgular oluşur (17). Organofosfor zehirlenmelerinde akut pankreatitit nadiren de olsa
oluşabilir. Akut pankreatitin erken tanı ve uygun tedavisi iyileşme ile sonuçlanır(49).Akut
pankreatit tanısı genellikle yüksek serum amilaz düzeyi ile saptanır. Normal değerin üç ya da daha
fazla katı olması eğer fazla salgılayan tükrük bezi hastalığı, mide barsak delinmesi ve barsak
enfarktüsü ve benzeri akut batın durumu yoksa tanıyı sağlar. Serum lipaz aktivitesi serum amilaz
aktivitesine koşut olarak yükselir ve her iki enzimin birden yüksek ölçümü tanı için değerlidir.
Yüksek serum lipaz veya tripsin değeri akut pankreatit için genellikle tanı koydurucudur. Bu
testler özellikle pankreas sebepli olmayan hiperamilazemili hastalarda önemlidir. OF’lara bağlı
akut pankreatit gelişen vakalarda yüksek amilaz, lipaz değerleri ve beyaz kürede artış olduğu
belirtilmiştir(50.51).OF’lar parotit oluşturabilir, özelikle OF zehirlenmesi olan ve serum lipaz
yüksekliği olmadan hiperamilazeminin olduğu olgularda parotitis düşünülmelidir(52).
19
Kaslar ve Kalp dokusu üzerine etkileri:
İskelet kaslarındaki hasar ile hücre içinde bulunan miyoglobin, (CK), (LDH), aldolaz,AST, ve
potasyum hücre dışına salınır. Kas yıkımına bağlı kaslarda ağrı, güçsüzlük, ateş ve koyu renkli
idrar görülür. Tanı hikaye ve laboratuvar çalısmalarında serumda CK yüksekliği ve idrarda
myoglobulinin belirlenmesi ile konur. CK yüksekliğinin derecesi kas hasarı ve hastalığın şiddeti
ile ilişkilidir.Fakat böbrek yetmezliğinin gelişimi ile ilişkili değildir. Kas yıkımı sonucu akut
böbrek yetmezliği gelişebilir. Hipovolemi, asidoz, tübüler tıkanma ve myoglobulinin toksik etkisi
akut böbrek yetmezliği gelişimine katkıda bulunur (53).
Kalp bulguları sıklıkla ciddi sorunların ve ölümün sebebidir. Elektrokardiyografik bulgular
uzamış Q-T aralığı, ST segment yüksekliği, T dalga çöküklüğü ve PR süresinde uzamadır. Sinüs
bradikardisi, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi ve fibrilasyon gibi anormal ritimlerde
olabilir. Uzamış QT kötü prognoz göstergesidir. Hipotansiyon, hipertansiyon, aritmi ve ani
kardiyak ölümler sıktır. Bu komplikasyonların nedeni hipoksi, metabolik asidoz ve elektrolit
bozuklukları olabilir. Artan asetilkolin muskarinik M2 reseptörleri ile etkileşip negatif inotropik
etki gösterebilir. EKG değişiklikleri görülebilir ve genellikle atropine cevap vermez. Uzamış QT
kötü prognoz göstergesidir(1.42.54.55).
Üreme üzerine etkileri:
Hayvan çalışmaları gebelik sırasında organik fosfor bileşiğine maruz kalmanın prenatal ve
postnatal ölümlere ve konjenital anomalilere (omurga bozukluğuna, uzuv bozukluğuna, parmak
fazlalığına, barsak fıtığı, yarık damak ve hidroüreter ) yol açtığı gösterilmiştir(35). Ancak ikinci
trimestırdan sonra normal doğum gerçekleşme olasılığı yüksektir.. Organik fosfor zehirlenmeleri
bunların dışında da etkiler gösterebilir. Çeşitli dokularda çok sayıda karboksiesteraz vardır.
Bunların inhibisyonu çeşitli bulgulara yol açabilir. Zehirlenme sırasında bilateral vokal kord
paralizisi, izole bilateral larengeal sinir paralizisi ve termoregülatuar merkezin bozulmasına bağlı
hipotermi görülebilir. Uzun süreli temas optik fonksiyonları bozabilir. Ayrıca, artrit ve serebellar
ataksi de bildirilmiştir(7.43).
20
Tablo 3:OF bileşiklerin canlılar üzerindeki genel etkileri:
Yaşamsal Bulgular
iyle; hipotansiyon ise buna ek olarak ventriküler
disritmiler nedeniyle de ortaya çıkabilir)
ebilir
Baş-Boyun-Boğaz-Kulak-Burun-Göz
)
Cilt
Kalp
fibrilasyon, AV bloklar ve asistol görülebilir.
Akciğer
solvent
Mide-Barsak
Beyin-Sinir-Kas
mplar
Böbrek-İdrar Yolları
Diğer
t sayısında düşme
21
6-LABORATUVAR BULGULARI:
Laboratuvar tetkikleri içinde tanıda en fazla yardımcı olacak tetkik kolinesteraz
ölçümüdür. Vücutta 2 tip kolinesteraz bulunur: 1- Gerçek kolinesteraz 2- Yalancı kolinestera.
Gerçek kolinesteraz alyuvarlar, sinir sistemi ve iskelet kasında bulunur. Yalancı kolinesteraz
ise plazma ve karaciğerde bulunur. Bunlardan “gerçek kolinesteraz” enzim baskılanması
düzeyini daha iyi yansıtır, buna karşın ölçüm tekniği daha zor ve pahalı olduğu için klinikte
plazma “yalancı kolinesteraz” ölçümü yeğlenmektedir. Ancak yalancı kolinesteraz düzeyi
zehirlenmenin şiddeti ile doğru orantılı değildir, bu amaçla kullanılması önerilmemektedir.
Buna karşın alyuvarlardaki “gerçek kolinesteraz” düzeyleri zehirlenmenin şiddeti ile
ilişkilidir. Eğer “alyuvar gerçek kolinesteraz” enzim düzeyi normalin %25-50’si oranına
düşmüşse hafif, %10-25’i oranına düşmüşse orta, %10 düzeyinin de altına düşmüşse ağır
şiddette zehirlenme olduğu ileri sürülebilir.
Organik fosfor zehirlenmeleri dışında yalancı kolinesteraz düşüklüğü yapan diğer
nedenler (yenidoğan dönemi, karaciğer hastalıkları, süreğen alkolizm, süreğen
enflamasyon,
dermatomiyozitis,
malnütrisyon,
hamilelik,
malign
hastalıklar,
hipersensitivite reaksiyonları, aşırı stres, “solanin, karbon disülfit, ciguatoksin, organik
civa bileşikleri ve benzalkonyum tuzları” ile olan zehirlenmeler, doğumsal enzim eksikliği,
“doğum kontrol hapı, morfin, kodein ve süksinil kolin almış hastalarda…) zehirlenme tanısı
konmadan önce dışlanmaya çalışılmalıdır. Buna karşın kolinesteraz düzeyi normal bir hastada
olayın “kolinesteraz inhibitörü zehirlenmesi” ile açıklanamayacağı akıldan çıkarılmamalıdır.
Alyuvarlardaki “gerçek kolinesteraz” ise daha az sayıdaki hastalıkta düşük olarak saptanabilir.
Bunlar: hemolitik anemi, orak hücreli anemi gibi alyuvar yaşam süresinin kısaldığı
durumlardır.
Plazma “yalancı kolinesteraz” birkaç gün ile birkaç hafta boyunca, alyuvarlardaki “gerçek
kolinesteraz” ise 1-3 ay boyunca baskılanmış durumda kalır. Bu nedenle tanı koymada ve
zehirlenmenin şiddetini belirlemede “gerçek kolinesteraz” düzeyi daha anlamlı iken izlem ve
taburculuk açısından “yalancı kolinesteraz” düzeyi daha kullanışlıdır.
Uzun süre, küçük dozlarda, yineleyen bulaşmalarda plazma kolinesterazı çok düşük olmasına
karşın belirti ve bulgular çok hafif olabilir.
22
Karbamat zehirlenmesi ise geriye dönebilen bir kolinesteraz baskılanması yaptığı için
kolinesteraz düzeyleri geçici bir süre düşük kaldıktan sonra normal düzeye yükselir.
İdrar, kusmuk, deri ve çamaşırlarda organofosfat ve metabolitleri saptanabilir, ancak günlük
uygulamada çok pratik bir yaklaşım değildir.
İdrar Bulguları:
Proteinüri, glikozüri. Bazen rabdomiyoliz sonucu miyoglobinüri görülebilir.
Hematolojik Bulgular:
Hemoglobin düzeyi nadiren düşer. Süreğen zehirlenmelerde ise daha sıklıkla hemoglobin
düzeyi düşebilir. Beyaz küre sayısı yüksek olabilir, periferik yaymada sola kayma
saptanabilir. Trombosit sayısı düşebilir, nadiren yükselebilir. Bazı olgularda koagülasyon
testleri de bozulabilir.
Biyokimyasal Bulgular:
Hiperglisemi sıklıkla bulunur. Adrenal medulladan katekolamin salınımına bağlı olduğu
düşünülmektedir. Daha az olasılıkla hipoglisemi gelişebilir, bunun da aşırı kolinerjik uyarıyla
salınan insülinin etkisiyle olduğu öne sürülmektedir. Hipoglisemi varsa gidişatın iyi
olmadığını gösterir. Elektrolit anormallikleri görülebilmektedir: Hipokalemi, hiperkalemi,
hipokloremi, hiperkloremi, hiponatremi…
Serum amilazı hastaların çoğunda yükselir. Bu hipersekresyon ve/veya pankreatit gelişmesine
bağlı olabilir.
Erken dönemde beta-lipoproteinler düşer, alfa-lipoproteinler artar. Düzelen hastalarda ise
bunun tam tersi görülür.
Kan Gazları:
Hipoksi ve metabolik asidoz gözlenebilir.
EKG Bulguları:
İlk dönemde yoğun sempatik uyarılma nedeniyle sinüs taşikardisi gelişir. Ardından aşırı
parasempatik uyarılmaya bağlı olarak sinüs bradikardisi, AV bloklar, PR uzaması, QT
uzaması, ST ve T dalga değişiklikleri (ST çökmesi ya da yükselmesi, T dalga düzleşmesi veya
sivrileşmesi) gözlenebilir. Ayrıca organofosfatların direkt kalbe toksik etkisinin olabileceği de
ileri sürülmektedir.
23
Radyolojik Bulgular:
İnfiltrasyonlar, atelektazi, pnömotoraks oluşabilir. Akciğer ödemi gelişmiş olabilir. Eğer
hidrokarbon içeren bir karışım alınmışsa kimyasal pnömoni de gelişebilir.
Elektromiyografik Bulgular:
“Gecikmiş periferal nöropati” tanısında yararlı olabilir.
7-TANI:
Tanının birincil ögesi anamnezdir. Çoğu olguda alınan veya maruz kalınan bileşiğin
ismini öğrenmek olasıdır ve bu durumda tanı koymak kolaydır. Doktor bileşiğin ismini
öğrenmek veya ambalajını görmek için ısrarcı olmalıdır. Çünkü her insektisit organik fosfor
değildir ve her kolinesteraz inhibitörü de organik fosfor değildir. Ancak diğer olgularda tanı
koymak zor olabilir. Klinik bulgular ve laboratuvar sonuçları tanı koymak için yardımcı
olarak kullanılabilir. Aşırı sekresyon artışı ve toplu iğne başı büyüklüğünde pupil yakınmaları
ile gelen her hastada OF zehirlenmenin dışlanması gerekmektedir. Hastaların sarımsak kokusu
yaymaları da önemli bir noktadır(1.2.34).
Laboratuvarda en çok kolinesteraz enzim aktivitesi tanıda yardımcı olacaktır.
Kolinerjik bulgu ve belirti gösteren hastalarda tanıdan emin olunamadığında “atropin tolerans
testi” yapılabilir. Atropin uygulandıktan sonra klinik bulgularda hiçbir düzelme olmaması ve
abartılı yan etkiler ortaya çıkması kolinerjik zehirlenme tanısından uzaklaştırırken, klinik
bulgularda düzelme olması ya da abartılı yan etkilerin olmaması kolinerjik zehirlenme
tanısına yakınlaştırır.
8-AYIRICI TANI:
OFİ ile olan zehirlenmeler diğer kolinerjik zehirlenme yapan nedenler ile kendi aralarında
öncelikle ayırıcı tanıya gidilmelidir. Örneğin kolinerjik etkili ilaç (betanekol, pilokarpin,
urokarpin) alımları ile organofosfor-karbamat ve/veya muskarinik mantar yenmesi durumları
arasında…
Kolinerjik zehirlenme bulguları olmaksızın bilinç değişikliği ve bradikardisi olan hastalarda
dijital, klonidin, kalsiyum veya beta-reseptör antagonist zehirlenmesi, miyokardiyal
iskemi ve kalp iletim defektleri ile.
Miyozis, bradikardi, letarji ve solunum baskılanması olan hastalar opiyat zehirlenmesi ile.
Letarji ve aşırı tükrük salgısı klozapin, risperidon gibi bazı nöroleptik ilaçlarla.
24
Akciğer ödemi yapan tüm nedenlerle
Kusma, diyare, fassikülasyon, kas güçsüzlüğü, bilinç değişikliği ve otonomik instabilite
bulguları yaş ve kuru tütün ürün alımına bağlı zehirlenmelerle.
Hiperglisemi ve koma diyabetik ketoasidoz ile.
Miyozis ve koma fenotiyazinler, klonidin, barbitüratlar, narkotik analjezikler, pons
kanaması ile.
Nöropati döneminde Guillan Barre sendromu ile.
Kas-sinir kavşağında yetersiz asetil kolin salınımı ile karakterize presinaptik bir anormallik
olan Eaton-Lambert sendromu ile. Çocuklarda çok nadirdir, kız çocuklarında görülür.
Erkeklerde ise erişkin yaşlarda görülür.
Kas-sinir kavşağında asetilkolin reseptörlerinin işlev bozukluğu ile karakterize postsinaptik
alanda etkili bir otoimmün anormallik olan Myastenia Gravis ile ayırıcı tanıda düşünülmesi
gereken durumlardır.
9-TEDAVİ:
a-Genel Bakım ve Destekleyici Tedavi
Genel tedavi prensipleri tüm akut zehirlenmelerde benzerdir.
1. Hastada bileşikle temasın sonlandırılması,
2. Kontamine giysilerin çıkarılması,
3. Deri ve gözlerin yıkanması,
4. Dolaşım ve solunum yolunun açıklığının sağlanması,
5. Semptomatik tedavi,
6. Nöbetlerin kontrol altında tutulması,
7. Monitörizasyon (1.2.7.42).
Hastanın solunum yolunun devamlılığının sağlanması gerekir. Gerekirse entübasyon ve
mekanik ventilasyon uygulanmalıdır. Ancak ağızdan ağıza solunum yaptırılmamalıdır. Bu
hastalarda kusma, vokal kord paralizisi ve aspirasyon sık görüldüğünden hastanın başı
yükseltilmeli ve yan yatırılmalıdır. Organik fosfor bileşikleri deriden emilebilirler. Bu nedenle
deri yolu ile zehirlenenlerde veya oral alım sonrası giysileri kusma sonucu mide içeriği ile
bulaşanlarda giysiler çıkarılmalı ve deri sabunlu su ile yıkanmalıdır. Eğer inhalasyon ile
zehirlenme oluşmuşsa hasta kontamine ortamdan uzaklaştırılmalıdır. Yoğun bakım
çalışanlarında organik fosfor zehirlenmelerini takip sırasında zehirlenme bulguları
gelişebilmektedir.
25
Bu nedenle ortam iyi havalandırılmalıdır. Bakım yapan personel eldiven kullanmalı ve ellerini
bakım sonrası yıkamalıdır. Oral yolla zehirlenmelerde ilk dört saat içinde midenin yıkanması
yararlı olabilir. Aktif kömür emilimi azaltmakta yardımcı olabilir. Eğer hastada
konvülziyonlar varsa diazepam yararlıdır. Oligürik böbrek yetmezliği riskini azaltmak için
sodyum bikarbonat verilebilir(1.2.7.43.57).
b-Antidot tedavisi:
Kullanılan iki adet antidot madde vardır: 1- Atropin, 2- Oksimler
Atropin muskarinik reseptörler üzerinde asetilkoline karşı yarışmacı antagonisttir. Buna
karşın paralizi ve kas güçsüzlüğüne karşı herhangi bir etkisi yoktur. Ayrıca asetilkolin esteraz
enziminin (AChE) yeniden etkin hale gelmesine katkısı yoktur. Pralidoksim (PAM) ise hem
muskarinik hem de nikotinik sinapslarda AChE enziminin aktif bölgesinde oluşan
fosforilasyonu çözerek yeniden etkin hale gelmesini sağlayan nükleofilik bir oksimdir.
Atropin ve PAM tedavisinin damar-içi yolla verilmesi yeğlenir, ancak kitle imha amaçlı toplu
zehirlenmelerde kas-içi uygulamak daha uygun olarak düşünülebilir (daha fazla kişiye daha az
emek gücü ile daha hızlı bir şekilde ulaşabilmek için).
Birçok çalışma atropin kullanımının mortaliteyi önemli oranda azalttığını göstermiştir.
Tek başına atropin kullanımına bir üstünlüğü olmadığı yönünde yayınlar olmakla birlikte
kolinesterazın reaktivasyonu için oksimler kullanılmalıdır. Diazepamın atropin ve oksim
kombinasyonuna eklenmesinin daha yararlı olabileceği gösterilmiştir.
1- Atropin:
Başlangıç dozu 1-2 mg. 5-15 dk arayla tekrarlanabilir, ağır olgularda çift doz uygulanabilir.
Atropin dozu ve veriliş sıklığı veya atropin vermeme kararı akciğer sekresyonları ve ağız içi
salgı miktarı yakın izlenerek karar verilir. Midriyazis veya taşikardi saptanması atropin
gereksiniminin azaldığı veya bittiği anlamına gelmemektedir. Taşikardinin asıl nedeni çok
büyük olasılıkla atropinin yetersiz verilmesi nedeniyle azaltılamayan sekresyonun yarattığı
solunum sıkıntısına, solunum kasları paralizisine ve/veya sempatik uyarılmaya bağlıdır.
26
Salivasyon, lakrimasyon, bronkorea, pupil boyutu ve kalp hızı dışında ateş, kan basıncı, bilinç
durumu, akciğer dinleme bulgusu, barsak peristaltik sesleri, flushing, SpO2 da yakından
izlenmeli ve izlem çizelgesine kaydedilmelidir. Genellikle ilk 24 saatte atropin gereksinimi
fazla iken sonraki saatlerde azalır. Bu duruma, eğer verilmişse, PAM tedavisinin de katkısı
vardır. Bazı olgularda aralıklı olarak atropin verilmesi yeterli olmayabilir, çok sık aralıklarla
tekrar dozları gerekebilir. Hastanın kliğine göre atropin infüzyonu 0,5-2 mg/saat infüzyon
şeklinde de verilebilir.. Haftalarca atropin infüzyonu yapılan ve 1 gr.a kadar atropin verilmek
zorunda kalınan hastalar bildirilmiştir.
Tedavi sırasında doz bireyselleştirilmelidir. Atropin gereksinimi kalmayan hastalarda
özellikle lipofilik özellikli organofosfatlarla (fenthion gibi…) olan ağır zehirlenmelerde
atropin aniden kesilmemeli, aralıklı olarak azaltılarak kesilmelidir, yoksa belirti ve bulgular
tekrarlayabilir veya rebound etki ile yeniden ortaya çıkabilir. Eğer atropin gereksinimi birkaç
gün boyunca devam etmişse atropin infüzyonunun kesilmesi 24 saat içinde azaltılarak
yapılmalıdır. Damar-içi ve kas-içi uygulama dışında bir diğer uygulama şekli ise solunum
sıkıntısı
ve
bronkoresi
olan
hastalar
için
atropinin
nebülizasyon
yoluyla
kullanımıdır(1.2.42.58.59).
2-Diğer Antimuskarinik İlaçlar
Glikopirolat: Periferik etkileri atropin kadar güçlüdür. Sadece periferik kolinerjik bulguların
olduğu hastalarda glikopirolat atropinin yerine kullanılabilir. Dozu 0,05 mg/kg’dır.
Ancak kan-beyin bariyerini geçişi iyi olmadığı için santral sinir sistemi etkileri için uygun
değildir. Oral, IV veya intramusküler kullanılabilir. Muskarinik etkiler ortaya çıkıncaya kadar
her 10-15 dakikada bir 1 mg bolus olarak verilebilir(42.59).
Skopolamin: Santral ve periferik etkilere sahip bir antimuskarinik ajandır. Kan-beyin
bariyerini geçişi iyidir. Santral sinir sistemi bulgusu olanlarda kullanılmalıdır. Tek dozu
0.25 mg olarak hastaneye gelişte yapılır(59).
3-Oksimler (Kolinesteraz Reaktivatörleri) :İnhibe olan asetilkolinesterazı reaktive
ederler. Bu bileşikler aktive kolinesterazların onarılması ve atropinin düzeltemediği nikotinik
etkilerin geri döndürülmesinde yararlıdırlar(14).
Oksim tedavisinin önemi hakkında farklı görüşler mevcuttur. Hafif olgularda gerekli olmadığı
belirtilmektedir. Ancak erken dönemdeki bulgular zehirlenmenin şiddeti hakkında
yeteri bilgi vermeyebilir. Ayrıca çeşitli yan etkileri de görülebilmektedir.
27
Aşırı doza maruz kalan olgularda da yarar sağlamayabilir. Dietil fosfat zehirlenmelerinde
spontan reaktivasyon çok yavaş olduğu için oksim tedavisi gerekebilir. Ancak organizmada
bulunan bileşikler tarafından yeniden inhibe edilebilir. Dimetil fosfatlarla olan hafif
zehirlenmelerde ventilasyon desteği ve atropin yeterli olabilir. N-alkil fosforamidatlarla olan
zehirlenmelerde oksim tedavisi dietil fosfatlar gibidir. Oksim tedavisinden yarar gören
hastalarda tedavi süresinde azalma, ventilasyon ihtiyacının kalkması ve komplikasyonlarda
azalma
beklenmelidir.
Oksim
tedavisi
intermediate
sendrom
tedavisi
için
de
verilir(1.14.58.60.61).
Oksim Tedavisinde Başarısızlık
Bazı olgularda oksim tedavisi başarısız olabilir:
1. Doz yetersiz olabilir. Oksimler için gerekli en düşük plazma düzeyi 4 mg/L’dir. Ancak
bazı organik fosfor bileşikleri için bu düzey yetersiz kalabilir. Ağır olgularda daha yüksek
düzeyler gerekebilir.
2. Organizmadan hızla atılabilirler. Bu olgularda AChE yeniden inhibe olacaktır. Genellikle
yüksek dozda organik fosfor alımı durumlarında görülmektedir. Bundan dolayı, başlangıç
dozunu takiben sürekli infüzyon daha yararlı olabilir.
3. Tedavide geç kalınmış veya tedavi erken kesilmiş olabilir.
4. DG70 butirilkolinesteraz mutasyonu olanlarda oksimlerce oluşturulan reaktivasyona
direnç olabilir(14.62,63).
Oksimlerin Zararlı Etkileri
Hepatotoksisite geçici olarak hastaların %10’unda görülen bir durumdur. Bu olay olasılıkla
oksimlerin dozu ile ilişkilidir. Diğer bir etki fosforile oksimlerin neden olduğu AChE
inhibisyonudur(58.60.63).
Sık Kullanılan Oksimler
Pralidoksim (PAM): Organofosfor zehirlenmesi olan veya şüphesi olan hastalarda eğer
fasikülasyon, solunum kaslarında, kol-bacaklarda kas güçsüzlüğü ve MSS bulguları varsa
PAM kullanılmalıdır. PAM ne kadar erken verilirse etkisi o derece güçlü olur. Bu nedenle
endikasyonu olan hastalarda mümkün olan en kısa sürede verilmelidir. Bu süre ilk 24-48
saattir. Ancak geç gelmiş hastalarda da kullanılmasından kaçınılmamalıdır. Bu tip hastalarda
özellikle dietil organofosfor bileşikleriyle zehirlenmelerde ilk 6 gün boyunca kullanılabilir.
28
Dimetil organofosfor bileşikleriyle zehirlenmelerde ise ilk 12 saatten sonra PAM’in etkisi ileri
derecede azalmaktadır. Bazı hastalarda birkaç gün boyunca tekrar dozlarının verilmesi de
gerekebilir. Dozu IV bolus 1000 mg’dır. Daha sonra her 6-12 saatte bir 200-400 mg
(8-
10mg/kg/saat) ile devam edilir. Total doz bilinmemektedir. 60 g’a kadar kullanılmıştır
PAM sadece serum fizyolojik (SF) ile %5 solusyon olarak sulandırılmalıdır. Yükleme dozu
30-60 dk içinde verilmelidir. WHO 30 mg/kg yükleme dozundan sonra 8 mg/kg/sa hızında
infüzyon yapılmasını önermektedir.
PAM önce AChE enzimine bağlanır ve hemen ardından AChE enzimine bağlı inhibitöre
bağlanır. Meydana gelen inhibitör-PAM kompleksi AChE enziminden ayrılarak AChE’ı
serbest hale geçirir. Böylece AChE önceki etkin haline geçmiş olur.
PAM’ın etkisi nikotinik etkiler üzerinde çok belirgindir, muskarinik reseptörler üzerine
atropin ile sinerjistik etkiye sahiptir. Etkisi hızlıdır ve genellikle 10-40 dk içinde yararlı
etkileri gözlenir. Kan-beyin bariyerini geçmemesine rağmen MSS etkilerini geriye
döndürebilir. Benzodiyazepinlerle birlikte kullanıldığında hırçınlık, saldırganlık ve nöbetler
üzerine etkisi daha belirgin olarak ortaya çıkar. Karbamatla olan zehirlenmelerde ağır
zehirlenme bulguları varsa PAM kullanılması önerilir. Ayrıca nedeni saptanamayan kolinerjik
zehirlenmelerde de erken dönemde PAM kullanılmasına özen gösterilmesi önerilmektedir.
Yan etkilerinin ortaya çıkması genellikle PAM’ın hızlı verilmesine bağlıdır (200 mg/dk’dan
hızlı). Bu nedenle 200 mg/dk (4 mg/kg/dk)’dan daha hızlı verildiğinde başağrısı, baş dönmesi,
bulanık görme, taşikardi, hipertansiyon, laringeal spazm, kas rijiditesi, epigastrik rahatsızlık
hissi, geçici nöromüsküler blokaj, disritmiler, solunum durması ve kalp durması ortaya
çıkabilir. Ayrıca aşırı dozda PAM verilmesi beklenenin tersi etki olarak kolinesteraz
inhibisyonu yapabilir
Obidoksim: IV bolus dozu 250 mg’dır. 0.4 mg/kg/saat dozunda infüzyonla devam edilebilir.
14 g’a kadar kullanılmıştır. Ancak yüksek dozlarda hepatotoksisite riski yüksektir.
HI-6 diklorid: IV bolus dozu 500 mg’dır. Üst limiti bilinmemektedir.
HLö-7: Kullanılan etkili oksimlerden birisidir.
29
Benzodiazepinler:
Tam olarak anlaşılmamakla birlikte ağır olgularda antidot tedavisine eklenmesi yararlı
olmaktadır. Diğer antikonvülzanlardan daha etkilidir. Asetilkolin tarafından uyarılan sekonder
GABA-erjik yolun anti-GABA-erjik özelliğinden dolayı etkilendiği düşünülmektedir.
Diazepam istenmeyen bazı santral sinir sistemi olaylarını da etkileyebilir(1.34.42.64).
10-İZLEM:
Hastaların izlemi için aşağıdaki göstergeler seçilebilir.
1. Klinik bulgular (bradikardi, miyozis, hipersekresyon, fasikülasyon vb.),
2. Eritrosit asetilkolinesterazı,
3. Plazma kolinesterazı,
4. Organik fosfor düzeyinin izlenmesi,
5. Oksim düzeyinin izlenmesi,
6. Atropin düzeyi.
Klinik bulgular ve plazma kolinesterazının izlenmesi diğer yöntemlere göre daha kolay ve
ucuzdur. Ancak hastanın gerçek durumu hakkında her zaman tam bilgi vermeyebilir.
Bu göstergelerin yanında kan şekeri ve lökosit düzeyinin izlenmesi yardımcı olabilir.
Ancak klinik göstergelerle birlikte kullanılmalıdır(1.47.65).
30
MATERYAL-METOD
Bu çalışmamızda 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp
Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde organik fosfor zehirlenmesi nedeniyle takip edilen
toplam 179 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı. Hazırlanan
forma ad, soyad, OF’a maruziyet sonrası hastaneye başvuru saati, hastanede yatışı esnasında
aldığı tedavi ve klinik sonuçlar şifa ya da ölüm şeklinde kaydedildi.
Hastalara ilk müdahale acil serviste yapıldı. İleri yaşam desteği sağlandıktan sonra
periferde mide lavajı yapılmayıp aktif kömür verilmeyen hastaların midesi yıkanıp hastalara
aktif kömür uygulandı. Hastaların acil serviste ilk müdahalesi yapıldıktan sonraki takip ve
tedavileri İç Hastalıkları Kliniğimizde yapıldı. Hastaların ilk başvuru şikayeti, kan basıncı,
nabız ve ateşleri kaydedildi. Hastalara sıvı replasmanı yapıldı. İdrar sondası takılarak idrar
çıkışları takip edildi. Hastalara iv atropin 0,5-2 mg tekrarlayan dozlarda atropinizasyon
bulguları görülene kadar uygulandı. PAM 1g yükleme dozu sonrası 200 mg/saat infüzyon
şeklinde verildi.
Takip edilen toplam 179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm
hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘e ilk 3 saatte hastaneye başvurup tedavi başlananlar
Grup II’ ye 3 ile 6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten
sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Gruplar arasında tedaviye başlanma
zamanı ile mortalite karşılaştırılarak PAM tedavisine erken başlanması ile mortalite
arasındaki ilişki araştırıldı.
İstatistiksel Değerlendirme
İstatistiksel analiz SPSS 11.5 yazılım programı ile yapıldı. Kategorik değişkenler için Ki-kare
testi (χ2), sürekli değişkenler için student t testi kullanıldı. p< 0.05 istatistiksel olarak anlamlı
kabul edildi.
31
BULGULAR
Bu çalışmamızda 2001 ocak ile 2009 kasım tarihleri arasında Dicle Üniversitesi Tıp
Fakültesi İç Hastalıkları Kliniği’nde organo fosfor zehirlenmesi nedeni ile takip edilen toplam
179 hastanın dosyaları geriye dönük olarak incelenerek çalışmaya alındı.
Tablo 4: PAM verilme zamanı ile mortalite arasındaki ilişki
Şifa (n)
Ölenler (n)
Mortalite( %)
p
Grup I (ilk 3 saat içinde)
128
6
4.47
0.003
Grup II (3-6 saat içinde)
29
7
19.4
0.014
7
2
22.2
0.167
Grup III (6 saatten sonra )
Çalışmaya alınan179 hasta hastaneye başvuru zamanına göre üç gruba ayrıldı ve tüm
hastalara PAM tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte hastaneye başvurup PAM başlananlar
Grup II de 3 ile 6 saat içinde hastaneye başvurup tedavi başlananlar Grup III ise 6 saatten
sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134 hasta olup
bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 4.47
olup p=0.003 tespit edildi. Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7 hasta
ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olup p=0.014 tespit edildi.
Grup III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı
saptandı. Mortalite oranı % 22.2 olup p=0.167 tespit edildi.
Gruplar kendi aralarında değerlendiğinde grup I de mortalite oranın diğer gruplara nazaran
daha düşük olduğu ve istatistiksel olarak ta bu durumun anlamlı olduğu saptandı. Bu durum
PAM tedavisinin erken başlandığı hastalarda mortalitenin anlamlı olarak azaldığı olarak
yorumlandı.
32
TARTIŞMA
Organofosfor bileşikleri; serumdaki ve eritrositlerde bulunan asetilkolinesteraz
enzimini irreversibl olarak inhibe ederek muskarinik (kolinerjik sinapslar) ve nikotinik
(nöromusküler kavşaklar ve otonomik gangliyonlar) reseptörlerde asetilkolin birikimine yol
açmaktadır. Sonuçta, tüm postgangliyonik parasempatik sinir uçlarından, pregangliyonik
sempatik ve parasempatik sinir uçlarından, tüm iskelet kaslarındaki miyonöronal uçlardan ve
santral sinir sisteminde salgılanan asetilkolinin artışına bağlı olarak kolinerjik aşırı uyarım
gelişmektedir (66,67). Organofosfor zehirlenmelerinde tedavi dekontaminasyonun sağlanması
destek tedavisi ve atropin ile oksimlerin yer aldığı spesifik antidot tedavisinin kullanılmasıdır
(94). Oksim tedavisi organik fosfor zehirlenmelerinde önemli bir yer tutmaktadır. Oksim
tedavisinin
etkinligi
asetilkolinesteraz
inhibitörünün
formuna,
plazma
oksim
konsantrasyonuna, oksim tedavisinin süresine ve plazma kolinesteraz konsantrasyonuna
bağlıdır. Günümüzde organik fosfor zehirlenmelerinde en yaygın kullanılan oksim
pralidoksimdir.
Pralidoksim
tedavisinin
özellikle
orta
ve
ağır
derecedeki
organofosfor
zehirlenmelerinde henüz kalıcı kolinesteraz inaktivasyonunun gelişmediği ilk 24 saat içinde
verilmesinin faydalı olacağına inanılmaktadır (72). Organofosfor zehirlenmesi olan veya
şüphesi olan hastalarda eğer fasikülasyon, solunum kaslarında, kol-bacaklarda kas güçsüzlüğü
ve MSS bulguları varsa PAM kullanılmalıdır. PAM ne kadar erken verilirse etkisi o derece
güçlü olur. Bu nedenle endikasyonu olan hastalarda mümkün olan en kısa sürede verilmelidir.
Bu süre ilk 24-48 saattir. PAM önce AChE enzimine bağlanır ve hemen ardından AChE
enzimine bağlı inhibitöre bağlanır. Meydana gelen inhibitör-PAM kompleksi AChE
enziminden ayrılarak AChE’ı serbest hale geçirir. Böylece AChE önceki etkin haline geçmiş
olur.(4, 13, 58, 60, 61). Klinik olarak bu bileşik muskarinik, nikotinik ve MSS semptomlarını
iyileştirir ve organofosfatla ilgili kas paralizisini geri döndürür. Bu kolinerjik, nikotinik etkiler
atropin tarafından geri döndürülemezken, PAM tarafından geri döndürülür. Kolinesteraz
düzeylerini kan örnekleriyle elde ettikten sonra, PAM’ın erken verilmesi kalıcı ve irreverzibl
bağlanmadan önce olmalıdır. Eger organofosfat toksisitesine dair güçlü klinik süphe varsa,
PAM geciktirilmeden verilmelidir. Akut intoksikasyonda kronik intoksikasyondan daha
efektiftir. Önerilen doz yetiskinler için 1 g’dır ve çocuk dozu 20–40 mg/kg’dır. Normal salin
içinde 30 dk’lık infüzyon seklinde verilebilir. Saatte bir tekrarlanabilir ve gerekirse multipl
33
dozlarda yapılabilir. PAM 24–48 saat için, her 6–8 saatte bir, semptomlar kaybolana kadar
verilebilir.
Devamlı infüzyon uygulanabilir. WHO 30 mg/kg yükleme dozundan sonra 8 mg/kg/sa
hızında infüzyon yapılmasını önermektedir. Asemptomatik hastalarda ya da karbamatlarla
zehirlendigi bilinen minimal semptomlu hastalarda bu antidot uygulanmaz. PAM tedavisine
yanıt olan kas güçsüzlüğünde ve fasikülasyonda azalma ve atropinle muskarinik etkilerden
kurtulma, genelde uygulamadan sonra 10–40 dk içinde meydana gelir. PAM kullanımı geç
subakut ya da kronik sonucu önleyebilir (15,36,88,89).Nöbetler hava yolu maniplasyonu,
benzodiyazepinler ve antidot ile, pulmoner ödem ve bronkospazm ise oksijen, entübasyon,
pozitif basınçlı ventilasyon, atropin ve PAM ile tedavi edilir. (15,90). Hafif olgularda sadece
dekontaminasyon ve acil serviste 6–8 saat gözlem yeterlidir. Antikolinesteraz aktivitesi bazal
degerlere dönene kadar yeniden zehirlenmeden kaçınılmalıdır. Yeniden zehirlenme riski
taşımayan olgular günlük hayata dönebilir. Belirgin derecede semptomu olan hastalar
gerekirse yoğun bakım ünitesine alınır. Hastaların çoğu 48 saat içinde PAM tedavisine yanıt
verir. Eğer toksinler yağda çözünebilir özellikteyse, semptomatik periyot uzayabilir ve bu
süreç PAM’a bağlıdır. Haftalar süren periyot boyunca yeni enzimler yeniden sentezlenirken,
bakım ve solunum desteği gerekebilir. Tedavide son nokta, elde bulunan PAM tedavisiyle
semptom ve belirtilerin kaybolmasıdır. Akut zehirlenmeyi takiben, hasta değişik nörolojik
sekellere sahip olabilir ve nonspesifik semptomlar günlerce, hatta aylarca devam edebilir.
Organofosfat zehirlenmesinden ölüm, genelde tedavi edilmemiş hastalarda 24 saat içinde
meydana gelir. Eğer hipoksiye bağlı beyin hasarı yoksa ve hasta erken tedavi edilirse, 10 gün
içinde semptomatik iyileşme olur. Solunum kaslarının paralizisine sekonder solunum
yetmezliği ya da MSS depresyonu ve bronkore ölümün yaygın nedenlerindendir (15, 65, 91).
Organofosfor zehirlenmeleri tedavisi ile ilgili yapılan hayvan çalışmalarında (79,80)
ve kontrollü olmayan insan çalışmalarında (81,82) erken oksim tedavisinin faydası
gösterilmişse de diğer kontrollü olmayan çalışmalarda (83,84) ve konrollü çalışmalarda (85,
86,87) oksim tedavisinin daha az faydalı olduğu görülmüş. PAM tedavisinin organofosfor
zehirlenmelerinde effektif tedavi olarak kabulu hayvan deneylerindeki antidotal yararı ve in
vitro kan kolinesterazı reaktivasyonu temeline dayandırılmaktadır (72, 74, 75, 76). Sanderson
ve arkadaşlarının ratlar üzerinde yaptığı bir çalışmada oksim ve atropin ile yalnızca atropin
verilen ratlar karşılaştırılmış ancak bir fark bulunamamıştır (77). Oksim tedavisinin
insanlardaki organofosfor zehirlenmesindeki etkisi açık değildir.
34
PAM kullanımının prognozu değiştirmediğini ileri süren bazı çalışmalar da
bulunmaktadır. Bu çalışmaların sonuçlarının PAM kullanımının mortalite ve morbiditeyi
azaltmadığı, mekanik ventilasyon süresini ve yoğun bakımda kalış süresini değiştirmediği
yönünde olduğu ileri süren çalışmalar bulunmaktadır (68,69). Chung ve arkadaşlarının OF
zehirlenmesi olan 30 hastada yaptıkları çalısmada Atropin+PAM tedavisinin, yalnız atropin
tedavisine üstünlüğü değerlendirilmiştir. Bir gruba yalnız atropin, diğer gruba atropin
tedavisine ek olarak klinik bulgular düzelinceye kadar her 6 saatte 1 gr. pralidoksim tedavisi
uygulanmış. Bu çalışmada yoğun bakım ünitesinde kalma ve solunum destek süresinde
gruplar arasında istatistiksel fark bulunmamış ve 4-6 saatlik 1 gr PAM’ın OF zehirlenmesinde
rolü olmadığı sonucuna varmışlardır (70).
Duval ve arkadaşlarının OF zehirlenmesi olan 31 hastada yaptıkları geriye dönük bir
çalışmada bir gruba 24 saatte 1200 mg pralidoksim infüzyon tedavisi verilirken diğer gruba
pralidoksim tedavisi verilmemiş. Gruplar karşılaştırıldığında ölüm, entübasyon, solunum
destek süresi, atropin dozu arasında istatistiksel fark bulunmamıştır (71).
1991 yılında mayıs ve ekim ayları arasında Srilankada organofosfor zehirlenmesi ile
başvuran hastalara PAM stoklarında meydana gelen bir bozukluk nedeniyle ve PAM dışında
da herhangi bir oksim bulunamadığından oksim tedavisi verilememiş. Bu durum De Silva ve
arkadaşları tarafından fırsata çevrilerek 1991 mayıs ve ekim ayları arasında organofosfor
zehirlenmesi ile başvurup oksim tedavisi almayan hastalar ile 1990 eylül ve 1991 şubat
aylarında organofosfor zehirlenmesi ile başvurup PAM tedavivisi verilen hastalar
karşılaştırılmış. PAM tedavisi almayan 24 hasta ile PAM tedevisi alan 21 hasta grupları
arasında sosyodemografik özellikler açısından belirli bir fark yoktu. PAM verilen gruptaki
hastalara başvuru sırasında ilk 24 saatte otalama 4gr/gün PAM daha sonra 5 gün boyunca
1gr/gün olacak şekilde PAM tedavisi verilmiş. Hasta grupları verilen atropin dozu, yoğun
bakım ihtiyacı ,yoğun bakımda kalma süresi,mekanik ventilatör ihtiyacı,hastanede kalma
süreleri ve mortalite oranları açısından karşılaştırıldığında hasta grupları arasında belirgin bir
fark bulunamamış. Bu durum organofosfor zehirlenmelerinin tedavisinde PAM’ın olumlu
etkisinin olmadığı ve prognozu değiştirmediği şeklinde yorumlanmıştır (72).
Sungur ve arkadaşlarının yaptığı bir retrospektif çalışmada yoğun bakımda organofosfor
zehirlenmesi ile takip edilen toplam 47 hastadan 31 (%66)’ne 1.9±1.4 gün süreyle
3.5±3.0 gr PAM tedavisi 16 (%34) hastaya ise PAM tedavisi verilmemiş. PAM verilen
hastalarda ölüm 10 (%32) hastada PAM verilmeyen grupta ise ölüm 3 (% 18.7) hastada tespit
edilmiş. Mortalite oranları açısından anlamlı bir fark bulunamamış(4).
35
Eddleston ve arkadaşlarının yüksek doz oksim tedavisi ile yapılan iki çalışmada olumlu
sonuçlar elde edilmiştir (92).
Hayvan ve insanlarda yapılan çalışmalarda organik fosfor zehirlenmelerinde tedaviye
cevap alınmasında en önemli faktörün antidotun verilme süresi olduğu gösterilmiştir (78).
Khan ve arkadaşalarının yaptığı çalışmada pralidoksim ile butirilkolinesterazın reaktivasyonu
zehirlenmeden sonra zaman geçtikçe enzim reaktivasyonunun azaldığı gösterilmiştir (78,93).
Johnson ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ilk 12 saat içerisinde pralidoksim verilen
hastalarda intermediat sendromun daha az görüldüğü gözlenmiştir (78,94). Yapılan bir başka
çalışmada organofosfor zehirlenmesinden bir gün sonra obidoksim verilen hastalarda
obidoksimin etksiz olduğu görülmüştür. Oysa zehirlenmeden bir saat sonra obidoksim verilen
hastalarda enzim reaktivasyonunu tama yakın sağladığı gözlenmiştir (78,95).
Organofosfor zehirlenmesinden sonra oksim tedavisine erken başlanılması çok
önemlidir ve ideal olanı 5 dakiak ile 2 saat içerisinde tedaviye başlanılmasıdır. Ancak geç
başvuran hastalarda da 1-2 gün içerisinde PAM tedavisi verilebir (96).
Pawar ve arkadaşlarının 2000-2003 yılları arasında Hindistanın Maharashtra
kentindeki bir hastanede organofosfor zehirlenmesi nedeniyle takip edilen 200 hasta üzerinde
yaptıkları bir çalışmada; Hastalar yüksek doz PAM ve düşük doz PAM alan hastalar diye iki
gruba ayrılmıştır. Yüksek doz alan hasta grubunda 100 hasta mevcut olup bu hastalara 2 gr/30
dk PAM yüklemesinden sonra 1gr/saat olacak şekilde 48 saat PAM infüzyonu yapılmıştır.
Düşük doz alan grupta ise 100 hasta mevcut olup bu hastalara da 2 gr/30 dk PAM
yüklemesinden sonra 48 saat boyunca her 4 saatte bir 1 gr PAM verilmiş. Hasta grupları
mortalite açısından karşılaştırıldığında yüksek doz alan grupta mortalite (% 1) düşük doz alan
grupta ise mortalite (% 8) tespit edilmiş. Ayrıca yüksek doz alan grupta entübasyon ve
mekanik ventilatör ihtiyacı ile atropin ihtiyacının daha az olduğu ayrıca kas güçsüzlüğü ve
pnömoninin daha az görüldüğü tespit edilmiş. Yüksek doz PAM verilen hastalar arasında
hastaneye ortalama 2 saat içerisinde başvuranlarda asetikolin esteraz reaktivasyonu daha iyi
bulunmuştur (97)
Orta ve şiddetli organofosfor zehirlenmelerinde 1gr PAM’ın zehirlenmeyei takiben en
kısa sürede verilmesi önerilir. Gecikmesi etkinliği azaltacaktır. PAM tedavisinin eken
verilmesi atropin ihtiyacını azalttığı görülmüştür (98).
Oksimlerin, triklorofenle zehirlenmelerde ilk 6 saat içinde etkili olabildiğini,
koumafos ile zehirlenmelerde ise ilk 24 saatten sonra da etkili olabileceğini belirten Hansen
ve arkadaşları’na (99) karşın Hapke (100) organik fosforlu bileşikle enzim arasındaki bağın
36
kuvvetlenmesinden dolayı oksimlerin 24 saattten sonra etkisiz olduğunu, ayrıca malathion,
schradon, diazonon, triklorofen, formothion, endothionla zehirlenmelerde oksimlerin daha az
etkili olduğunu belirtmektdri. Mosha ve arkadaşları (101) ise oksimlerin 72 saatten sonra çok
az etkili olduğunu belirtmektedir.
Santos ve arkadasları tarafından fareler üstünde yapılan bir çalısmada fareler 5 gruba
ayrılarak methamidophos ile OF zehirlenmesi olusturulmus ve zehirlenmenin 0.,1., 3. ,6 ve
12. saatinde tek doz 20 mg/kg pralidoksim periton içine uygulanmıs ve 12.saat pralidoksim
verilen grup hariç tutulduğunda pralidoksimin organofosforların oluşturduğu kas nekrozunu
engellediğini gözlemlemişlerdir. Kas nekrozu kaslarda işlev bozukluğu yapar, bu durum
solunumun kötüleşmesine katkıda bulunur. Solunum destek ihtiyacı olan olgularda özelikle
diyafram kasında nekroz solunum cihaz desteğinin sonlandırılmasını geciktirir. Bu çalısma ile
organofosfor zehirlenmesi sonrasında pralidoksimin en kısa zamanda verilmesi gerektiği
gösterilmiştir(73).
Bizim çalışmamızda PAM verilen toplam 179 hasta PAM verilme zamanı açısından 3
gruba ayrıldı. Tüm hastalara 1 gr yükleme PAM dozu sonrası 200mg/saat olacak şekilde
idame tedavisi verildi. Grup I ‘de ilk 3 saatte Grup II de 3 ile 6 saat içinde Grup III ise 6
saatten sonra hastaneye başvurup tedavi başlananlar alındı. Grup I de toplam 134 hasta olup
bunlardan 128 hasta şifa ile 6 hasta ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 4.47
olup p=0.003 tespit edildi. Grup II de toplam 36 hasta olup bunlardan 29 hasta şifa ile 7 hasta
ise ölüm ile sonlandığı saptandı. Mortalite oranı % 19.4 olup p=0.014 tespit edildi.
Grup III de toplam 9 hasta olup bunlardan 7 hasta şifa ile 2 hasta ise ölüm ile sonlandığı
saptandı. Mortalite oranı % 22.2 olup p=0.167 tespit edildi.
Gruplar kendi aralarında
karşılaştırıldıklarında PAM tedavisine erken başlanan hastalarda mortalitenin anlamlı olarak
azaldığı tespit edildi (p<0.005).
37
SONUÇ
Organik fosfor zehirlenmeleri tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde ilaç zehirlenmeleri
içinde önemli yer tutmaktadır. Organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalardan hastaneye
erken başvurup PAM tedavisi verilenlerde mortalite oranı hastaneye geç gelen ve bu
nedenlede PAM tedavisine geç başlanan diğer hastalara nazaran istatistiksel olarak anlamlı
şekilde azaldığı tespit edildi. Bu açıdan organofosfor zehirlenmesi ile başvuran hastalarda
PAM tedavisine erken başlanması mortaliteyi azaltma anlamında önemlidir.
38
KAYNAKLAR
1. Sungur M, Guven M. Intensive care management of organophosphate insecticide
poisoning. Crit Care 2001;5:211-5.
2. Kwong TC. Organophosphate pesticides: Biochemistry and clinical toxicology. Ther Drug
Monit 2002;24:144-9.
3. Robey CW, Meggs WJ, Insecticides, Herbicides, Rodenticides, Tintinalli JE., Kelen GD,
Stapczynski JS, Emergency Medicine 6th New York: McGraw-Hill CO 2004:1134-1143
4.Abdelselam,E.B.(1937).Factors affecting the toxicity of organophosphorus compounds in
animals.Veterinary Bulletin,57(6):441-445.
5.Mortenson M.L.(1986).Manegament of acut chilhood poisoning caused by selected
insectiside and herbicid.Pediatrics Clinics of Nourth America 33(2):421-444
6. Karalliedde L. Organophosphorus poisoning and anaesthesia. Anaesthesia 1999;54:107388.
7. Karalliedde L, Senanayake N, Ariaratnam A. Acute organophosphorus insecticide
poisoning during pregnancy. Hum Toxicol 1988;7:363-4.
8.Barret,D.S.,Oehme,P.W.(1985).A review of organophosphorus ester-induced delayed
neurotoxicity.Vet.Hum.Toxicol,27(1):22-37
9.Gilman,G.A. Goodman,L.S. , Rall,T.W. ,Murad,F.(1985).The pharmacology basis of
therapeutics. 7 Ed. Macmillan Publishing companny New York.
10.Van Gelder, G.A.(editor)(1982).Clinical and diagnostic veterinary toxicology,Second
edition,Kendal/Hunt Publishing Company, Iowa.
11.Booth,H.N. McDonald, L.K.(1988).Veterinary Pharmacology and Therapeutics.6 th, The
Iowa state University Pres/Ames.
12.Clark , M.L. ,Harvey,D.G. Humphreys D. J. (1981).Veterinary Toxicology.2 nd Ed .
Bailliere Tindall-London.
13.Nafe L.A.(1988).Selected neurotoxins .Veterinary Clinics of North America: Small
Animal Practice 18(3):593-598.
14. Johnson MK, Jacobsen D, Meredith TJ, et al. Evaluation of antidotes for poisoning by
organophosphorus pesticides. Emerg Med 2000;12:22-37.
15. Thiermann H, Szinicz L, Eyer F, et al. Modern strategies in therapy of organophosphate
poisoning. Toxicol Lett 1999;107:233-9.
16. Guven M, Ünlühızarcı K, Göktaş Z, Kurtoğlu S. Intravenous organophosphate injection:
An unusual way of intoxication. Hum Exp Toxicol 1997;16:279-80.
39
17. Marsh WH, Vukov GA, Conradi EC. Acute pancreatitis after cutaneous exposure
to an organophosphate insecticide. Am J Gastroenterol, 1988; 83:1158-60.
18. Robey WC, Meggs WJ. Insecticides, Herbicides and Rodenticides. In: Tintinalli JE,
Kelen GD, Stapczynski JS, eds. Emergency Medicine: a Comprehensive Study Guide.
6th Edn. McGraw-Hill Co, New York, 2004; pp. 1134–43.
19.Doctor BP. Raveh L. Wolfe AD. Maxwell BM. Ashani Y. Enzymes as pretreatment drugs
for organophosphate toxicity.Neurosci Biobehav 1991;15:123-8
20.Ivanov P. Georgiev B. Kinov K. Venkov L. Correlation betwen concertration of
cholinesterases and the resistance of animals to organophosphorus compounds.Drug Chem
Toxicol 1993:16:81-99
21. Worek F, Kirchner T, Backer M, Szinicz L. Reactivation by various oximes of human
erythrocyte acetylcholinesterase inhibited by different organophosphorus compounds. Arch
Toxicol 1996;70: 497–503.
22.US EPA Ofmce of Pesticide Programs. FY 2002 Annual Report. Washington, DC: US
Environmental Protection Agency. Availableat: http://www.epa.gov/oppfead1
23. Pope CN. Organophosphorus pesticides: Do they all have the same mechanism of
toxicity? J Toxicol Environ Health B Crit Rev 1999;2:161-81. Yoğun Bakım Dergisi
2004;4(2):113-121
24.Castel S.W. Carson T.L.(1984).Organophosphate toxicosis in beef heifers.Veterinary
Medicine December:945.
25.Kayaalp S.O.(1989).Rasyonel tedavi yönünden tıbbi farmakoloji.Cilt:1,4.Baskı Ankara
26.Uriel A. Characterization of cholinesterase and other carboxylic esterases after
electrophoresis and immunelectrophoresis on agar.I.Application to the study of esterases of
normal human serum.An Pasteur(Paris)1961;101;104-19
27.Holvoet P. Perez G. Zhao Z. Brouwers E. Bernar H. Collen D. Malondialdehyde-modified
low density lipoproteins in patients atherosclerotic disease.J Clin İnvset 1995.95:261-19
28.Laplaud PM. Dantoin T. Chapman MJ. Paraoxonase as a risk marker for cardiovascular
disease:Facts and hypotheses.Clin Chem Lab Med 1998,36:431-41
29.Ellinger C.(1985).Enzyme activites after in vitro and in vivo application of
dicorvos.Biomed.Biochem.Acta 44(2).311-316
30.Gupta R.C. Patterson G.T. Dettbarn W.D.(1987).Biochemical and histochemical alteration
fallowing acut soman intoxication in the rat.Toxicology and Applied Pharmacology,87:393402
40
31.Mohammed O.S.A. El Dırdırı , N.I.,Adam S.E.I.(1989).Toxicity of reldan(chloropyrofosmethyl) in Nubian goats.Vet.Hum.Toxicol 31(1):60-63.
32.Pawlowska D. Kommierska-Grodzka D. Moniuszka-Jakoniuk J.(1987).The effect of
methylbromophenvinfos(polfos) on some enzymes in vivo and in vitro 1.in vivo
studies.Pol.J.Pharmacol Pharm.39:361-370
33.Rattner B.A. Franson J.C.(1983).Methyl paration and fenvalerat toxicity in American
kesterls:Acut physiologgical responses and effects of cold.Can.J. Physiol.Pharmacol 62:787792
34. Bardin PG, Van Eeden SF, Moolman JA, Foden AP, Joubert JR. Organophosphate and
carbamate poisoning. Arch Intern Med 1994;154:1433-41.
35. Organophosphorus Insecticide Poisoning. The Journal of The International Federation of
Clinical Chemistry (JIFCC), 1999;vol.11 no:2
36.Duncan I.D. Brook D.(1985).Bileteral laryngeal paralysis in the horse.Equ.Vet.17:228-233
37.Klassen C.D. Amdur M.D. Doull J.(1986).Casarett and Doull’s toxicology the basic
sciense of posions.4 td Macmillan Publising Company New York.
38. Eyer P. The role of oximes in the management of organophosphorus pesticide poisoning.
Toxicol Rev 2003;22: 165–90.
39. Choi P T-L, Quınonez LG, Cook DJ. Acute 0rganophosphate insecticide poisoning.
ClinicalIntensive Care 1995; vol.6 No 5
40. De Bleecker JL. The intermediate syndrome in organophosphate poisoning: An overview
of experimental and clinical observations. J Toxicol Clin Toxicol 1995;33:683-6.
41.Clark RF. Insecticides: Organic Phosohorus Compounds and Carbamates. Goldfrank LR.,
Flomenbaum NE. , Lewin NA. Howland MA., Hoffman RS. , Nelson LS.,
Goldfrank’sToxicologic Emergencies 7th Edition, Newyork: McGraw-Hill co, 2002;13461360
42. Eyer P. Neuropsychopathological changes by organophosphorus compounds-a review.
Hum Exp Toxicol 1995;14:857-64.
43. Jokanovic M, Kozanovic M and Stukalov PV. Organophosphate Induced Delayed
Polyneuropathy Medicinal Chemistry reviews Online, 2004; 1:123-131.
44. Singh S, Sharma N. Neurological syndromes following organophosphate poisoning.
Neurol India 2000; 48: 308-13.
45. Casale GP, Cohen SD, DiCapua RA. The effects of organophosphate- induced cholinergic
stimulation on the antibody response to sheep erythrocytes in inbred mice. Toxicol Appl
Pharmacol 1983;68:198-205
41
46. Guven M, Dogukan A, Taskapan H, Çetin M. Leucocytosis as a parameter in management
of organophosphate intoxication. Turkish Journal of Medical Sciences 2000;30:499-500.
47. Guven M, Bayram F, Unluhizarci K, Kelestimur F. Endocrine changes in patients with
acute organophosphate poisoning. Hum Exp Toxicol 1999;18:598-601.
48. Sahin Đ, Odabası K, Sahin H, Karakaya C, Ustun Y and Noyan T. The prevelance of
pancreatitis in organophosphate poisonings. Human & Experimental Toxicology, 2002;
21:175-177.
49. Moore PG, James OF. Acute pancreatitis induced by acute organophosphate poisoning.
Postgrad Med J,. 1981; Oct;57(672):660-662.
50. Hsiao CT, Yang CC, Deng JF, Bullard MJ, Liaw SJ. Acute pancreatitis following
organophosphate intoxication. J Toxicol Clin Toxico. 1996; 34(3):343-347.
51. Gökel Y, Gülalp B, Açıkalın A. Parotitis Due to Organophosphate Intoxication Clinical
Toxicology, 2002; 40(5): 563-565
52. Counselman FL. Rhabdomyolysis, Tintinalli JE., Kelen GD.,Stapczynski JS., Emergency
Medicine 5th New York: McGraw-Hill CO 2000;1841-1844.
53. Saadeh AM, Farsakh NA, al-Ali MK. Cardiac manifestations of acute carbamate and
organophosphate poisoning. Heart 1997;77:461-4.
54. Aygun D, Doganay Z, Altintop L, et al. Serum acetylcholinesterase and prognosis of acute
organophosphate poisoning. J Toxicol Clin Toxicol2002;40:903-10.
55. Guven M, Sungur M, Tanrıverdi M, Eser B, Kekec Z. Evaluation of the patients with
acute intoxication. Turkish Journal of Medical Sciences 2002;32: 169-72.
56. Fuortes LJ, Ayebo AD, Kross BC. Cholinesteraseinhibiting insecticide toxicity. Am Fam
Physician 1993;47:1613-20.
57. Balali-Mood M, Shariat M. Treatment of organophosphate poisoning. Experience of nerve
agents and acute pesticide poisoning on the effects of oximes. J Physiol Paris 1998;92:375-8.
58. Robenshtok E, Luria S, Tashma Z, Hourvitz A. Adverse reaction to atropine and the
treatment of organophosphate intoxication. Isr Med Assoc J 2002;4:535-9.
59. Eddleston M, Szinicz L, Eyer P, Buckley N. Oximes in acute organophosphorus pesticide
poisoning: Asystematic review of clinical trials. Q J Med 2002; 95:275-83.
60. De Silva HJ, Wijewickrema R. Does pralidoxime affect outcome of management in acute
organophosphorus poisoning? Lancet 1992;339:1136-8.
61. Khan S, Hemalatha R, Jeyaseelan L, Oommen A, Zachariah A. Neuroparalysis and oxime
efficacy in organophosphate poisoning: A study of butyrylcholinesterase. Hum Exp Toxicol
2001;20:169-74.
42
62. Kassa J. Review of oximes in the antidotal treatment of poisoning by organophosphorus
nevre agents. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:803-16.
63. Namba T, Nolte CT, Jackrel J, Grob D. Poisoning due to organophosphate insecticides.
Acute and chronic manifestations. Am J Med 1971;50:475-92.
64.Worek F, Bäcker M, Thiermann H ve ark.Reappraisal of indications and limitations of
oxime therapy in organophosphate poisoning.Hum Exp Toxicol 1997;16: 466–72
65. Chuang FR, Jang SW, Lin JL, Chern MS, Chen JB, Hsu KT. QTc prolongation indicates a
poor prognosis in patients with organophosphate poisoning. Am J Emerg Med 1996;14:451-3
66.Wood OF. Organophosphates and Carbamates. In: Olson KR (ed). Poisoning and Drug
Overdose. Third Edition. USA. Appleton and Lange Stamford, Connecticut; 1999, 244-8.
67. Katz KD, Brooks DE, Furtado MC, Chan L. EMedicine from WebMD. (2008)Toxicity,
Organophosphate. http://emedicine.medscape.com/article/167726-overview
68. Peter JV, Moran JL, Graham P. Oxime therapy and outcomes in human organophosphate
poisoning: an evaluation using meta-analytic techniques. Crit Care Med 2006;34:502-10.
69. Sungur M, Güven M. Intensive care management of organophosphate insecticide
poisoning.Crit Care 2001;5:211-5.
70. Chung. SN , Aggarwal N, Dabla S, Chhabra B. Comparative Evaluation of “Atropine
Alone” and “ Atropine with Pralidoxime (PAM) in the Management of Organophosphorus
Poisoning JIACM 2005; 6(1):33-37
71.Duval G, Rakuer JM, Tilland D,Auffray JC, Nigond J, Deluvallee G. Acute poisoning
byinsecticides with anticholinesteraseactivity. Evaluation of the efficacy of a cholinesterase
reactivator,pralidoksime. J Toxicol Clin Toxicol. 1991; jan-feb;11(1):51-58.
72.De Silva HJ, Wijewickrema R, Senanayake N.Does pralidoxime affect outcome of
management in acute organophosphorus poisoning? Lancet 1992;339:113673. Santos RP, Cavalare MJ, Puga FR, Narciso ES, Pelegrino JR ,and Calore EE. Protective
Effect of Early and Late Administration of Pralidoxime againist Organophosphate Muscle
Necrosis Ecotoxicology andenviromental Safety, 2002; 53:48-51
74.Namba T, Nolte CT Ş,Jakrel J,Grob D.Poisoning due to organophosfat insecticides:acute
and chronic manifestations.Am J Med 1971;50:475-92
75.Durham WF,Hayes WJ.Organic phophorus poisoning and its therapy.Arch Environ Health
1962;5:21-53
76.Kusic R,Jovanovic D,Randjelovic S,et al.HI-6 in man:efficacy of the oxime in poisoning
by organopfosphorus insecticides.Hum Exp Toxicol 1991;10:113-18
43
77.Sanderson DM. Treament of poisoning by anticholinesterase insecticides in the rat.J Pharm
Pharmacol 1961;13:435-39
78.John V. Peter,MBBS,MD,DNB(Med),FRACP;John L.Moran,MBBS,FRACP,FJFICM;
Petra Graham,MS,BSc,PhD.Oxime therapy and outcomes in human organophosphate
poisoning.Crit Care Med 2006;34:502-510
79.Kassa J,Cabal J:A comparison of the efficacy of a new asymmetric bispyridinium oxime
BI-6 with presently used oximes and H oximes against sarin by in vitro and in vivo
methods.Hum Exp Toxicol 1999;18:560-565
80.Lallement G,Mestries JC,Privat A, et al:GK 11:promising additional neuroprotective
therapy for organophosphate poisoning.Neurotoxicology 1997;18:851-856
81.Durham WF, Hayes WJ Jr:Organic phosphorus and its therapy.With special reference to
modes of action and compounds that reactivate inhibited cholinesterase.Arch Environ Health
1962; 5:21-47
82.Namba T:Cholinestarse inhibition by organophosphorus compounds and its clinical
effects.Bull World Health Organ 1971;44:289-307
83.du Toit PW,Muller FO,van Tonder WMŞ et al :Experience with the intensive care
management of organophospfate insecticide poisoning.S Afr Med J 1981;60:227-229
84.Namba T, Nolte CT Jackrel J, et al:Poisoning due to organophosphate insecticides.Acute
and chronic manifestations.Am J Med 1971;50:475-492
85.de Silva HJ, Wijewickrema R,Senanayake N:Does pralidoksim affect outcome of
management in acute organophosphorus poisoning?Lancet1992;339:1136-1138
86.Balali-Mood M, Shariat M:Treament of organophosphat poisoning.Experience of nevre
agents and acutepesticide poisoning on the effect of oximes.J Physiol Paris 1998;92:375-378
87.Eddleston M,Szinicz L,Eyer P, et al:Oximes in acute organophosphorus pesticide
poisoning:A systematic review of clinical trials.Q J Med 2002;95:275-283
88. Johnson MK, Jacobsen D, Meredith TJ. Evaluation of antidotes for poisoning in
organophorus pesticides. Emerg Med 2000;12: 22–37
89.Johnson S, Peter JV, Thomas K, Jeyaseelan L, Cherian AM. Evaluation of two treatment
regimens of pralidoxime (1gm single bolus dose vs 12 gm infusion)in the management of
organophosphorus poisoning. J Assoc Physicians India 1996;44:529–31.
90.Thiermann H, Szinicz L, Eyer F ve ark. Modern strategies in therapy of organophosphate
poisoning. Toxicol Lett 1999;107: 233–9.
44
91. Thiermann H, Mast U, Klimmek R ve ark. Cholinesterase status, pharmacokinetics and
laboratory mndings during obidoxime therapy in organophosphate poisoned patients.
Hum Exp Toxicol 1997;16: 473–80.
92. .Eddleston M,Szinicz L,Eyer P, et al:Oximes in acute organophosphorus pesticide
poisoning:A systematic review of clinical trials.Q J Med 2002;95:275-283
93.Khan S,Hemaltha R,Jayeseelan L, et al:Neuroparaiysis and oxime efficacy in
organophosphate poisoning:A study of butyrylcholinesterase.Hum Exp Toxicol 2001;20:169174
94. Johnson S, Peter JV, Thomas K, Jeyaseelan L, Cherian AM. Evaluation of two treatment
regimens of pralidoxime (1gm single bolus dose vs 12 gm infusion)in the management of
organophosphorus poisoning. J Assoc Physicians India 1996;44:529–31.
95.Thiermann H, Mast U,Klimmek R, et al:Cholinesterase status,pharmacokinetics and
laboratory findings during obidoxime therapy in organophosphate poisoned patients.Hum Exp
Toxicol 1997;16:473-490
96.Willems JL,Langenberg JP,Vestraete AG, et al.Plasma concentrations of pralidoxime
methylsulphate in organopfosphorus poisoned patients.Arch Toxicol 1992;66:260-266
97.Pawar KS,Bhoite RB,Pillay CP, Chavan SC,Malshikare DS,Garad SG, Continous
pralidoxime infusion versus repeated bolus injection to treat organophosphorus pesticide
poisoning:a randomised controlled trial.Lancet 2006;368:2136-41
98.Thus GM,Anstead MI:Pralidoxime continous infusion in the treatment of organophosphate
poisoning.An Pharmacoter 1997;31:441-44
99.Hansen NG, Kraul. I.(1984).Obidoxim reactivation of organophosphate-inhibited
cholinesterase activity.Acta Vet.Scand 25:86-95
100.Hapke,H.J(1980).Treatment of intoxication with organophosphates.
Dtsch.Tieraratl.Wschr.84:260-263
101.Mosha.R.D Gyrd-Hansen,N.(1990) Toxicity of ethion in goats. Vet. Hum.Toxicol,32(1)68
45
46