1 PEPTİT VE PROTEİN YAPIDA BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNÜ

Transkript

PEPTİT VE PROTEİN YAPIDA BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNÜ İLAÇLAR
Peptit ve proteinler; büyük molekül ağırlıklarına sahip, dayanıksız, biyolojik ortamlarda kolay
metabolize olan ve zor absorblanan biyoetkin maddelerdir. Aminoasitlerden oluşan bu kompleks
yapının dizin ve işlevi, gende o proteini kodlayan baz çiftlerinin dizini ile belirlenir. Proteinler
vücudun yapı, işlev ve düzenini sağlayan temel yapı taşlarıdır. Tamamına yakını parenteral yoldan
uygulanan protein farmasötikler, dolaşımdan karaciğer ve retikuloendotelyal sistem yoluyla hızla
temizlenirler. (Öner,F., 2002)
Şekil 1. Monoklonal antikor şematik sunumu
Monoklonal Antikorlar
İnsan ve hayvanların vücudu, dışarıdan giren ve özellikle patojenik karakterde olan (bakteri, virüs,
parazit vb.) etkenlere karşı immünolojik bir yanıt verecek tarzda düzenlenmiştir. (Büyükköroğlu,G.,
2012)
Hastalıklara yol açan bakteri, virüs ve diğer enfektif ajanlar gibi vücuda yabancı olan maddeler,
antijen olarak bilinirler ve vücudun bağışıklık sistemi tarafından “istilacılar” olarak tanımlanırlar.
Bu enfektif ajanlara karşı vücudun doğal savunma ajanlarıysa, antijenleri bulan ve yok eden bir
protein çeşidi olan antikorlardır. (Candaş,D., 2002)
Antikorların oldukça önemli iki özelliği, çeşitli hastalıklarla savaşmada onları son derece etkin
kılar; (Candaş,D., 2002)
1) Her bir antikorun sadece tek bir antijene bağlanma özgüllüğü göstermesi
2) Bazı antijenlerin bağışıklık sistemini bir kez uyarmaları sonrasında o hastalık için ömür boyu
dayanıklılık sağlaması (Örneğin; kızamık ve suçiçeği gibi çocuk hastalıklarına karşı vücudun
ürettiği antikorlar, hayat boyu bu hastalıklara karşı vücutta direnç oluşmasını sağlar.) Antikorların
bu ikinci özelliğinden yararlanılarak, aşılar geliştirilmiş bulunmaktadır. Etkisiz hale getirilmiş ya da
etkileri azaltılmış bakteri ya da virüslerin yüzeylerindeki bu proteinden hazırlanan aşı içeriğindeki
antijenlere karşı vücutta antikor oluşumu sağlanır. (Candaş,D., 2002)
Monoklonal Antikorların Yapısı
Monoklonal antikorlar; immünglobulin yapısında, iki ağır iki hafif zincirin disülfit bağları ile bir
arada tutulduğu, antijene bağlanma bölgeleri olan glikoproteinlerdir. Tanı, tedavi ve saflandırma
amacıyla kullanılırlar. (Öner,F., 2002)
1
Şekil 2. Monoklonal antikor molekülü yapısı
Monoklonal antikorlar (immünglobulinler), 2 hafif, 2 ağır zincir olmak üzere 4 altbirimden
oluşurlar. Hem hafif hem de ağır zincirler; bir adet C (sabit) “Constant”, bir adet V (değişken)
“Variable” altbirimi içerirler. V altbirimi, antijenin tanınmasından sorumludur. Bütün bir Ig geni, V
ve C gen parçalarının somatik rekombinasyonla bir araya gelmesiyle oluşur. Kol uzantılarında
bulunan FAb (antijen bağlayıcı bölge) bölgeleri ile antikorlar antijenlere bağlanırlar. “Y” şeklindeki
molekülün boyun kısmında bulunan Fc (almaç) bölgesi ise, immün sistemin hücreleriyle etkileşir.
Fab bölgesiyle bakteriye bağlanan antikor, Fc bölgesiyle mikrop yok edici hücreleri kendine
çekerek bakterinin parçalanmasını sağlar. (Büyükköroğlu,G., 2013)
Monoklonal Antikor Üretim Yöntemleri
Genel olarak, vücut tarafından sağlıklı dokuları hedef alan antikorlar üretilmez. Üretildiğinde
vücudun bağışıklık sistemi bunlara saldırır. Yani “otoimmün” cevap oluşur. Ancak ilaç formunda
vücuda alınan bu tip antikorlar, belirli düzensizliklerin düzeltilmesine yardımcı olur. Hastalıklarla
savaşı sağlayan antikorların büyük miktarlarda ve saf olarak elde edilmesi, uzun süredir bilim
insanlarını peşinden koşturan bir hedeftir. Kullanılan klasik yöntem, laboratuar hayvanlarına antijen
verilmesi sonrasında oluşan antikorların toplanması şeklindeki yöntemdir. Ancak, bu yöntemde iki
önemli sorunla karşı karşıya kalınır: Birinci sorun; elde edilen antiserum içerisinde istenmeyen
birçok maddenin bulunması ve ikinci sorun da elde edilen kullanılabilir antikor miktarının oldukça
düşük olmasıdır. (Candaş,D., 2002)
1975'te Cambridge Üniversitesi’nden César Milstein, Georges Köhler ve Niels Jerne tarafından
geliştirilen yeni bir teknik ile bir tek epitopa özgü (monoklonal) antikorların bol miktarda elde
edilebilmeleri sağlanmıştır. Bu tekniğe “hibridoma teknolojisi” adı verilmiştir. (Köhler,G. ve ark.,
1975) 1
1
Bu buluşlarıyla 1984 yılında Fizyoloji-Tıp Nobel ödülüne layık görülmüşlerdir.
2
Hibridoma teknolojisinin temelinde üç bilgi bulunur:
 B-lenfositler tek bir epitopa özgü antikor üretip salgılayan, yaşam süreleri birkaç günle
sınırlı kan hücreleridir.
 Tümör hücreleri bölünerek çoğalma kontrolünü kaybetmiş, hızla üreyen ölümsüz
hücrelerdir.
 Belli koşullarda aynı organizmaya ait değişik hücreler birleştirilerek her iki hücrenin
özelliklerini taşıyabilen melez hücreler (hibridoma) elde edilebilir. (Çırakoğlu,B., 2002)
Monoklonal antikor elde etmek için kullanılan melezleme tekniği, yararlı özelliklere sahip iki
hücrenin birleştirilmesi ile gerçekleşir. Hücre kültüründe hızla çoğalabilen, ölümsüzlük özelliği
kazanmış myeloma (kanser) hücreleri ile aktif olarak istediğimiz antikoru üreten bağışık bir
hayvanın dalak lenfositleri birleştirilir. Sonuçta, kompleks bir antijenin tek bir belirleyici grubuna
(epitopa) karşı monoklonal antikor üreten ölümsüz hibrit hücreler elde edilmiş olur. (Çırakoğlu,B.,
2002)
Şekil 3. Hibridoma teknolojisi ile antikor üretimi
İşlem şu sıralar takip edilerek yapılır:
1. Fare, antijene karşı antikor üretimi için antijen ile immünize edilir.
2a.Dalaktan, antikor üreten B lenfosit hücreleri izole edilir.
2b.İnsan kemik iliği kanser hücresi olan myeloma hücreleri toplanır.
3. Hibridoma oluşturmak için PEG aracılığı ile hücreler birleştirilir, birleşmeyen hücreler ölür.
4. Hibridomalar kültür plaklarında bölünmek üzere bırakılır.
5. Antikor sentezleyen klonlar ELİSA yöntemi ile belirlenir.
6. Hibridomalar invitro (hücre kültürü) veya invivo (farede acit fluid oluşumu) koşullarda geniş
ölçekte üretilir.
7. Fare asit sıvıdan veya kültür üst sıvılarından antikorlar saflaştırılır. (Büyükköroğlu,G.,2013)
3
Ancak üretilen bu özel hibridomalar, insan bağışıklık sistemi tarafından “yabancı (antijen)” olarak
algılanan fare kökenli antikorların oluşumuna neden olurlar. Fare antikoru aşılanan hastalarda
genellikle; eklem bölgelerinde şişlik ve kızarıklıklarla kendini gösteren HAMA cevabı (insanda
anti-fare antikorlarının oluşumu) görülür. Böbrek yetmezliğine de neden olan HAMA yanıtı,
yaşamsal tehlike oluşturmasının yanı sıra, verilen antikorların vücut tarafından yok edilmesine de
yol açar. Bu nedenle, hem HAMA cevabının oluşmasını hem de fare antikorlarının bağışıklık
sistemi tarafından vakitsiz bir şekilde etkisizleştirilmesini önlemek amacıyla, fare antikorlarının
“insanlaştırılması”
için çeşitli teknikler geliştirilmiştir. Fare monoklonal antikorlarının
insanlaştırılması ve tamamen insansı olan monoklonal antikorların geliştirilmesi, immün cevap
oluşturmamaları nedeniyle önemlidir. Bu nedenle de ticari firmaların neredeyse tamamı, üretilen
antikorların insanlaştırılması ya da tamamen insansı hale getirilmesi üzerinde yoğunlaşmaktadırlar.
(Büyükköroğlu,G.,2013)
Şekil 4. Antikor tipleri
Günümüzde oluşturulan antikor tipleri:
 Murine mAb: Tamamıyla fareden üretilen antikorlar (%100 fare proteini)
 Kimerik mAb: Değişken bölümleri fare kaynağından, sabit bölümleri insan kaynağından
oluşturulan antikorlar (%33 fare proteini)
 Humanized mAb: Sadece antijen bağlayan bölgesi (ayrıca CDR=complementarity
determining regions olarak da isimlendirilir) fareden, geri kalan değişken ve sabit bölgeleri
insan kaynağından oluşturulan antikorlar (%5-10 fare proteini)
 Human mAb: Tamamıyla insan kaynağından gelen antikorlar (%100 insan proteini)
(Çırakoğlu,B., 2002)
Şekil 5. Antikor tipleri-2
Monoklonal antikor üretiminde son yıllarda sık kullanılan bir başka metod ise “rekombinant
teknoloji” üretimine dayanan faj antikor tekniğidir. Bu tekniğin esasını, antikor fragmentlerini
(Fv=VH+VL bölgelerini) bir fajmid vektör yardımıyla bakteride klonlamak ve üreyen fajların
4
yüzeyinde VH+VL moleküllerinin bir füzyon proteini olarak ekspresyonunu sağlamak
oluşturmaktadır. (Büyükköroğlu,G.,2013)
Bu teknik kullanılarak rekombinant antikor üretim aşamaları:
1.
Antikor sentezleyen hibridomalar veya immunize edilmiş farelerin dalaklarından sağlanan B
hücreleri (veya plazma hücreleri) içinde Ig molekülünün ağır ve hafif zincirlerine ait mRNA’lar ayrı
ayrı izole edilerek saflaştırılır. 1
2.
Saf olarak elde edilen ağır ve hafif zincirlere ait mRNA’lardan revers transkriptaz enzimi
yardımı ile tek iplikçik cDNA’lar sentezlenir. mRNA’ların 3'-uçlarına poli A(AAA…A)
nukleotidleri ve bu poliA’ların karşılarına da poli T(TTT…T)’ ler sentezlenir.
3.
Her iki cDNA üzerindeki VH ve VL genleri için ayrı ayrı primerler hazırlanarak PCR(polimer
zincir reaksiyon) ile çoğaltılır.
4.
Çoğaltılan VH ve VL fragmentleri ayrı ayrı agaroz jelde yürütülür ve jelden saflaştırılır.
5.
VH ve VL sekansları, DNA linkerleri kullanılarak birleştirilir ve böylece tek iplikçik DNA
fragmenti elde edilir, molekülün etkinliği artırılır. Bu tarzda hazırlanan molekülün stabilitesi ve
afinitesi, antijene bağlanma yönünden doğal antikor molekülüne eşittir.
6.
Elde edilen bu son molekül (VH+linker+VL), tekrar PCR ile oligonukleotid primerler
kullanılarak amplifiye edilir. VH’in 5'-ucunda Sfil için ve VL’nin de serbest ucu 3' ucunda Notl
restriksiyon enzimleri için kesim yerleri (spesifik linker) ilave edilir.
7.
Ortamdaki bağlanmamış artan linkerleri, dNTP ve Taq polimeraz vb. gidermek için tekrar
saflaştırma işlemi yapılır.
8.
Uçlara ilave edilen spesifik linkerler, ayrı ayrı Sfil ve Notl restriksiyon enzimlerin ilavesi ile
kesilerek yapışkan uçlar meydana getirilir.
9.
ScFv, fajmid vektör (pCANTAB5) ile birleştirilir. (Bu vektör de önceden Sfil ve Notl’le
kesilerek iki tane komplementer yapışkan uç meydana getirir ki ScFv ile birleşmesi kolaylaştırılır.)
İki yapışkan ucun birleşmesinde DNA ligazdan yararlanılır.
10. Hazırlanmış olan ScFv DNA sekansı ile fajmid kimerik molekülü, kompetent E.coli TG1
suşuna transfer edilir. E.coli TG1 suşu, içinde CaCl2 glikoz ve ampisilin bulunan ortamda inkübe
edilir. (Bu ortamda sadece PCANTAB5 taşıyan E.coli TG1’ler ürer. Çünkü fajmid de ampisilin
dirençlilik geni bulunmaktadır.)
11. Fajmid taşıyan E.coli TG1 kolonileri M13K07 helper fajı ile infekte edilir. Bakteriye transfer
edilen rekombinant molekül (ScFv+DNA sekansı+pCANTAB5 fajmid) hücre içinde sentez
edilmeye başlar. Bu sırada faj replikasyonu da başlar. Tam faj molekülleri oluşarak bakteri
hücresinden dışarı çıkar. Dışarı çıkan ve içinde ScFv gen sekansı taşıyan faj partiküllerinin
yüzeyindeki g3p proteinine bağlı olarak bir veya birkaç antikor eksprese edilir.
12. Bakteriden dışarı çıkan fajların ucunda antikor molekülünün varlığı, immunolojik yöntemlerle
(ELİSA vb.) kontrol edilir. Bağlanamayan faj veya antikorlar sistem yıkanarak giderilirler.
13. Ucunda antikor molekülü taşıyan fajla E.coli TG1 tekrar infekte edilir ve katı ortama ekilir.
Koloniler alınarak saf olarak üretilir ve fazla miktarda antikor taşıyan faj partikülleri elde edilir.
(Büyükköroğlu,G.,2013)
Tüm bu üretim teknikleri ve üretim basamaklarından bahsettikten sonra kısaca özetlemek gerekirse;
monoklonal antikor teknolojisi ile, antikorların saf halde ve oldukça büyük miktarlarda üretilmesi
olanaklı hale gelmiş bulunmaktadır. Bu amaç için kullanılan yöntem basitçe şöyledir: Öncelikle,
istenen antikorları doğal olarak üreten hücreler elde edilir. Daha sonraysa bu hücrelere sonsuz
bölünme yeteneği kazandırılır ve kültür ortamında, istenen antikoru üretecek hibrid (melez) hücreler
geliştirilir. (Bu şekilde doğal hücreler, kültür ortamında birer antikor fabrikasına dönüştürülmüş
olur. Örneğin; myeloma, kemik iliğinde oluşan ve hücre kültüründe üretilmeye uygun olan bir
tümör tipidir. Myeloma hücreleri, antikor üretme yeteneğine sahip olan dalak hücreleri ile
1
Saflaştırma için afinite kromatografi tekniğinden yararlanılabilir.
5
kaynaştırıldığında, oluşan hibrid (melez) hücreler büyük miktarlarda monoklonal antikor üretebilir.)
Bu şekilde, iki farklı hücre tipinin istenen özellikleri birleştirilmiş olur; sürekli olarak bölünme
yeteneği ve büyük miktarlarda saf antikor üretebilme yeteneği. Bu hücreler tek bir tip hibrid
hücreden türedikleri için de “monoklonal hücreler” olarak adlandırılırlar. Geleneksel yöntemlerle
üretilen antikorlarsa, birçok hücreden elde edildikleri için, “poliklonal” olarak adlandırılırlar.
Örneğin, kültür ortamında fare hibridoma hücreleri gibi. Monoklonal tekniğinde, seçilen hibrid
hücreler tek bir tip spesifik antikor üretirler. Bu nedenle de, hastalıklarla savaşta, klasik tekniklerle
üretilen poliklonal antikorlardan potansiyel olarak çok daha etkili olurlar. Çünkü poliklonal ilaçlar,
yabancı maddenin yanı sıra, vücudun kendi hücrelerine de etki ederek mide bulantısı ve alerjik
reaksiyonlar gibi istenmeyen yan etkilere yol açabilirler. Radyoaktif kimyasal ya da toksin ile
işaretlenmiş olan monoklonal antikorlarsa yalnızca hedef moleküle yönelmeleri nedeniyle, oldukça
az bir yan etkiye neden olurlar. (Candaş,D., 2002)
Şekil 6. Poliklonal antikorun farklı antijen epitoplarını tanıması
Şekil 7. Monoklonal antikorun tek bir antijen epitopu tanıması
Farelerden elde edilen monoklonal antikorlar, insan bağışıklık sistemiyle daha fazla uyum
gösterebilmeleri için çoğunlukla “insanlaştırılmış (humanized)” hücreler olmaktadır. 1980’li
yıllarda monoklonal antikor tekniğinin bulunuşuyla ilgili haberlerin basına yansımasından sonra,
dizginlenemeyen bir iyimserlik baş göstermiştir. Bu antikorlar; kanser, otoimmün rahatsızlıklar
(kendi bağışıklık sistemimizin kendi hücre ve dokularımıza karşı harekete geçmesi), sepsis ve akut
enflamasyonlar (yangı) gibi zayıflatıcı ya da ölümcül hastalıklara yakalanmış milyonlarca hastaya
umut vermiştir. Bulaşıcı hastalıklar da monoklonal antikorlar ile tedavi edilebilecektir. (Candaş,D.,
2002)
Tümör hücrelerinde bulunan çeşitli hedef moleküllere yönelik geliştirilmiş olan monoklonal
antikorlar ise son yıllarda kanser tedavisinin en etkin araçları arasına girmiştir. Yüksek düzeyde
spesifite ve nispeten olumlu toksisite profilleri bu ajanların standart tedaviler içinde yer almalarını
sağlamıştır. (http-1)
Monoklonal Antikorların Etki Mekanizmaları
6
Monoklonal antikorlar kanser hücreleri yüzeyindeki reseptörlerine bağlanarak aktivasyon ya da
inhibisyona neden olabilir; örneğin, anti-CD 20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGF
reseptörü bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını engelleyerek reseptör blokajına neden
olur.
(http-1)
Monoklonal antikorlar tümorisidal etkilerini bağlandıkları reseptör üzerinden sinyalizasyon,
antikora-bağlı hücresel sitotoksisite (ADCC) ve komplemana bağlı sitotoksisite (CDC) yolu ile
gösterirler. Monoklonal antikorlar hücre yüzeyinde yer alan reseptörleri birbirleriyle
bağlantılandırarak aktive edebilme yeteneğine sahiptirler. Bu yolla oluşan sinyalizasyon farklı
nitelikte olabilir; örneğin, anti-CD20 monoklonal antikoru apoptozisi indüklerken, EGFR
(epidermal büyüme faktörü reseptörü) bağlayan antikor doğal ligandların bağlanmasını
engelleyerek reseptör blokajına neden olur. (Demirelli,F.H., 2005)
Şekil 8. Monoklonal antikorun hücre yüzeyindeki etkileri
Monoklonal antikorun antijen bağlayan bölümünün diğer ucunda Fc bölgesi yer alır. Çeşitli
mononükleer hücreler ve lökositler taşıdıkları Fc reseptörleri aracılığıyla (FcR) böyle antikor ile
kaplanmış tümör hücrelerini fagosite ederek ya da öldürücü granüllerini boşaltarak imha ederler. Fc
reseptörleri transmembran yerleşimli proteinler olup, IgG moleküllerine spesifik olanlar FcgR
olarak adlandırılır. IgG yapısında monoklonal antikorlar klasik kompleman kaskadını da aktive
ederek inflamasyon yanıtı oluşturabilirler. Bu reaksiyon fagositik lökositler için kemotaktik etki
yapmanın yanı sıra sekonder sitokinlerin salınımı yolu ile vasküler geçirgenliği arttırarak
monoklonal antikorların tümör içine nüfuzunu kolaylaştırırlar. (Demirelli,F.H., 2005)
Monoklonal antikorların öldürücü etkilerini 4 ana başlık altında ele alabiliriz:
- Monoklonal antikor antijene bağlandığında kompleman komponentlerini aktive eder. Bu da kanser
hücrelerinin opsonizasyonuna (fagositler tarafından daha hızlı ve etkin şekilde fagosite edebilmeleri
için oluşturulan değişiklik süreci) neden olur. Kompleman reseptörlerini açığa çıkaran fagositik
hücreler tümör hücrelerini direkt lizise uğratır.
- Antikor bağımlı selüler sitotoksisite veya sitokinlerin salınımına neden olurlar.
- Monoklonal antikorlar inhibitör Fc reseptörlerine bağlanırlar, hedef hücre aktivasyonunu
baskılarlar.
7
- Monoklonal antikorlar direkt olarak büyüme faktörü reseptörlerine bağlanırlar ve bu şekilde
kanser hücrelerinin ölümüne neden olurlar. (http-1)
Monoklonal Antikorların Klinikte Kullanımı
Monoklonal antikorlar, tıp alanındaki araştırmalarda geniş çapta kullanılmaktadır. Bu alandaki
çalışmaların çoğuysa, oldukça yeni çalışmalardır. (Candaş,D., 2002)
Bir antijen üzerinde bulunan ve “epitop” denilen antijenik determinantlardan bir tanesine
hedeflendikleri için enfeksiyon hastalıklarının veya tümörlerin tanısında etkin olarak kullanılırlar.
Tedavide; transplantasyonda organ reddini önlemede en önemli rolü oynayan T hücresinin
yüzeyindeki glikoproteinlere yönlenerek o bölgeleri kapatır ve antijenin tanınmasını dolayısıyla
organ reddini engellerler. Septik şokta, kanserlerde ve romatizmal hastalıklarda da antijen tanıma
bölgelerini kapatarak hastalığı engellerler. (Groves,D.J., 1992)
Antikorlar vücudun bağışıklık sistemi tarafından yabancı maddelerle savaşmak için üretilen
maddelerdir. Spesifik antikorlar tedavide kullanılmak üzere laboratuarlarda özel teknolojiler
kullanılarak yüksek miktarlarda üretilebilirler.
FDA Tarafından Onaylanmış Antikorlar
Çizelge 1. FDA onaylı monoklonal antikor listesi
İSİM:
ANTİKOR
HEDEF:
ANTİKOR
TİPİ
ENDİKASYON
OKT3:
CD3:
Mürin,
IgG2a
ReoPro®:
Abciximab
Benlysta®:
Belimumab
Muromomab
-CD3
Remicade®:
Infliximab
Herceptin®:
Trastuzumab
ŞİRKET
KABUL
TARİHİ
Otoimmün
Johnson
&Johnson
1986 (US)
PIIb/IIIa:
Kimerik,
IgG1, Fab
Homeostaz
Johnson
&Johnson
1984 (US)
BLyS: İnsan
IgG1
Otoimmün
İnsan
Genom
Projesi
2011
(US)
TNFα:
Kimerik,
IgG1
Otoimmün
Johnson
&Johnson
1998 (US)
1999 (EU)
Kanser
GenentechRoche
1998 (US)
2000 (EU)
HER2:
İnsanlaştırılmış,
IgG1
8
Actemra®:
Tocilizumab
Vectibix®:
Panitumumab
Ilaris®:
Canakinumab
Stelara®:
Ustekinumab
Xolair®:
Omalizumab
Bexxar®:
Tositumomab-
I-131
Anti-IL-6R:
IgG1
Otoimmün
ChugaiRoche
2005(JP)
2010 (US)
EGFR:
İnsan IgG2
Kanser
Amgen
2006 (US)
IL1b:
İnsan IgG1
İnflamasyon
Novartis
2009
(US,EU)
IL-12/23:
İnsan IgG1
Otoimmün
Johnson
&Johnson
2009
(US)
Otoimmün
GenentechRoche
2003 (US)
Kanser
CorixaGSK
2003 (US)
Otoimmün
GenentechRoche
2003 (US)
2004 (EU)
Kanser
ImcloneLilly
2004 (US)
2004 (EU)
Kanser
WyethPfizer
2000 (US)
2001 (US)
Makular
dejenerasyon
GenentechRoche
2006
(US)
IgE:
IgG1
CD20:
Mürin,
IgG2a,
radyoimmun
terapötik
(Iodine 131)
Raptiva®:
Efalizumab
CD11a:
Erbitux®:
Cetuximab
EGFR:
Kimerik,
IgG1
Mylotarg®:
CD33:
Gemtuzumab
IgG1
ozogamicin
IgG4,
Lucentis®:
VEGF:
Ranibizumab
IgG1 Fab
immunotoksin
İnsanlaştırılmış
9
Soliris®:
Eculizumab
C5:
Arzerra®:
Kan hastalıkları
Alexion
2007 (US)
CD20:
İnsan IgG1
Kanser
Genmab
2009
(EU)
Prolia®:
Denosumab
RANK
ligand:
İnsan IgG2
Kemik kaybı
Amgen
2010
(US)
MabThera
®,
Rituxan®:
Rituximab
CD20:
Kimerik,
IgG1
Kanser
Genentech
1997 (US)
1998 (EU)
Otoimmün
Roche
1997 (US)
1999 (EU)
Kanser
BMS
2011
(US)
Kanser
Genzyme
2001 (US)
Kanser
Seattle
Genetics
2011
(US)
Anti-infektif
Meddimmune
Henüz karara
bağlanmamış
Anti-infektif
İnsan
genom
projesi
Henüz karara
bağlanmamış
Otoimmün
UCB
2008 (US)
Ofatumumab
IgG2/4
Zenapax®:
Daclizumab
CD25:
Yervoy®:
Ipilimumab
CTLA-4:
İnsan IgG1
Campath®:
CD52:
Alemtuzumab
IgG1
Adcetris®:
Brentuximab
Vedotin
IgG1
CD30:
Kimerik
IgG1 İlaçKonjugat
Numax®:
RSV:
Motavizumab
IgG1
ABThrax®:
Raxibacumab
B. anthrasis
PA:
İnsan IgG1
Cimzia®:
TNFα:
Certolizumab
10
pegol
pegylated
Fab
Simponi®:
Golimumab
TNFα:
İnsan IgG1
Avastin®:
VEGF:
Otoimmün
Johnson
&Johnson
2009
(US,
CAN)
Kanser
GenentechRoche
2004 (US)
2005 (EU)
Otoimmün
Biogen Idec
2004 (US)
Kanser
Biogen Idec
2002 (US)
2004 (EU)
TNFα:
İnsan, IgG1
Otoimmün
Abbott
2002 (US)
Simulect®:
Basiliximab
CD25:
Kimerik,
IgG1
Otoimmün
Novartis
1998 (US)
1998 (EU)
Synagis®:
Palivizumab
RSV:
Enfeksiyonlar
MedImmune
1998 (US)
1999 (EU)
Bevacizumab
IgG1
Tysabri®:
a4Intergrin:
Natalizumab
EU,
IgG4
Zevalin®:
CD20:
Mürin,
IgG1,
Ibritumomab
radyoimmuno
tiuxetan
terapötik
(Yttrium
90)
Humira®:
Adalimumab
IgG1
11
Rituksimab (Mabthera®)
Şekil 9. Rituksimab molekülü
Tanımı
Rituksimab genetik olarak dizayn edilmiş, CD20 proteinine karşı oluşturulmuş, bir kimerik
fare/insan monoklonal antikorudur. Kemoterapötik bir ajan olarak kullanılan ilk monoklonal
antikordur. Rituksimab, değişik mürin hafif ve ağır zincir bölgeleri ile sabit insan bölgeleri içeren
bir IgG’dir. Molekül ağırlığı 145 kD olan bu antikor memeli (Çin hamster) hücre kültürüyle üretilir;
iki ağır zincir (her biri 451 aminoasit içeren) ve iki hafif zincir (her biri 213 aminoasit içeren) taşır.
(RXMediapharma®,2013)
12
CD20 proteini B lenfositlerin yüzeyinde bulunan bir moleküldür. CD20, pre-B lenfositten B
lenfosite kadarki hücrelerde bulunurken; B lenfositlerden oluşan plazma hücrelerinin yüzeyinde
bulunmaz. CD20 salınmaz, değiştirilmez ve hücre içine alınmaz. CD20’nin kesin fonksiyonu
bilinmemekle birlikte hücre içine kalsiyum salınımından sorumlu olduğu ve kalsiyum
konsantrasyonunun devamlılığından sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu şekilde de B lenfositlerin
aktivasyonunda rol oynadığı düşünülmektedir. CD20 molekülü B lenfositlerden kaynaklanan kronik
lenfoit lösemi (KLL) ve lenfomalarda kanser hücreleri tarafından açığa çıkarılır. Rituksimab
spesifik olarak pre-B ve olgun B-lenfositler üzerinde bulunan bir B-lenfosit ayrımlaşma antijeni
olan CD20’ye bağlanır. CD20 antijeni B-hücre non-Hodgkin lenfoma (NHL)’da %90’ın üzerinde
eksprese edilmesine rağmen; kök hücreler, pre-B hücreleri, normal plazma hücreleri veya diğer
normal dokularda bulunmaz. Rituksimab nükseden (tekrarlayan) veya refrakter (tedaviye dirençli)
B-hücre NHL tedavisinde kullanılır. (Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve ark.,1999)
Rituksimab kronik lenfositik lösemi (KLL) dahil diğer B-hücre malignitelerinin tedavisi ile orta
veya yüksek derecedeki NHL’nin ilk sıra tedavisi için kemoterapi ile kombine olarak kullanılmak
üzere araştırılmaktadır. Rituksimab FDA tarafından nükseden veya refrakter B-hücre NHL
tedavisinde kullanılmak üzere Kasım 1997’de onaylanmıştır. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA)
tarafından tüm Avrupa Birliği ülkelerinde geçerli olmak üzere 2 Haziran 1998’de MabThera ®
(Hoffman-LaRoche,UK) ticari adıyla onaylanmıştır. Diğer ant-CD20 antikorları üzerindeki
araştırmalar sürdürülmektedir. (RXMediapharma®,2013, Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve
ark.,1999, Czuczman,M. ve ark.,1999, O’Brien,S.M. ve ark.,2001) )
Şekil 10. Hodgkin ve Hodgkin olmayan lenfoma hastalarında monoklonal antikorlar tarafından hedeflenen başlıca
antijen ve reseptörler
Etki Mekanizması
Rituksimab B-hücre prekürsörleri ve olgun B-lenfositlerin yüzeyinde bulunan hidrofobik bir
transmembran proteini olan CD20 antijenine bağlanan monoklonal bir antikordur. CD20 hücre
döngüsünün başlama ve diferensiyalizasyonu (ayrımlaşması) için aktivasyon sürecindeki erken
aşamayı düzenler ve bir kalsiyum iyon kanalı olarak işlev görür. Rituksimabın Fab bölgesi (domain)
B-lenfositleri üzerinde bulunan CD20 antijenine bağlanır ve Fc bölgesi in vitro B-hücre lizisine
aracılık eden immün efektör işlevleri barındırır. Hücre lizisi ile ilgili olası mekanizması,
13
kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC)’dir. Rituksimabın DHL-4 insan B-hücre lenfoma hattında
apoptozisi indüklediği ve ilaca dirençli insan B-hücre lenfoma hücre hatlarını sitotoksik
kemoterapiye duyarlaştırdığı da gösterilmiştir. Rituksimab antikoru timus ve dalağın beyaz
pulpasındaki lenfoid hücrelerde bağlanır. Non-lenfoid dokulara çok az bağlanır veya hiç bağlanmaz.
Rituksimab, özellikle tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) ve interlökin 6 (IL-6) olmak üzere
sitokinlerin salıverilmesi ile ilişkili bulunmuştur. Sitokin salıverilişinin ilacın infüzyon ile ilişkili
advers
reaksiyonlardan
sorumlu
olduğu
düşünülmektedir.
(RXMediapharma®,2013,
Maloney,D.G.ve ark.,1997, Piro,L.D.ve ark.,1999, Czuczman,M. ve ark.,1999, O’Brien,S.M. ve
ark.,2001)
Rituksimab dolaşım ve doku kökenli B-hücrelerinin hızlı ve sürekli tüketimine neden olur.
Dolaşımdaki B-hücreleri (CD19+ hücresi olarak ölçülen) genel olarak ilk üç dozla tüketilir ve uzun
süreli tükenme hastaların yaklaşık %83’ünde tedaviden sonra 6-9 ay kadar devam eder. B-hücre
toparlanması tedavi periyodunun tamamlanmasından yaklaşık 6 ay sonra başlar ve medyan B-hücre
düzeyleri 12 ayda normale döner. Hastaların yaklaşık %14’ünde IgG ve/veya IgM serum
konsantrasyonlarında önemli düşmeler görülür; bu azalmalar çoğu zaman rituksimab verilmesini
izleyen 5-11 ay sonra ortaya çıkar. (RXMediapharma®,2013)
ALEMTUZUMAB (Campath®, Mabcampath®)
Şekil 11. Alemtuzumab molekülü
Tanımı
Alemtuzumab (Campath®-1H) CD52 antijenine karşı etki gösteren bir hümanize (insan)
monoklonal antikordur. (Coles,A.J.ve ark.,1999)
CD52 antijeni normal ve malign B-lenfositleri, T-lenfositleri, NK hücreleri, monositler,
makrofajlar, trombositler ve dişi üreme sistemini oluşturan dokuların yüzeyinde eksprese
edilmesine rağmen, hemopoiteik kök hücrelerinde eksprese edilmez. İlk denemelerde bir sıçan IgM
anti-CD52 antikoru (Campath-1M) veya bir IgG2b-alt sınıf anti-CD52 antikoru (Campath-1G)
kullanılmıştır. Bir insan (hümanize) anti-CD52 antikoru olan alemtuzumabın geliştirilmesi, ilacın
homojenliğinin azaltılmasını sağlamıştır. Alemtuzumab değişken bir insan iskeleti ve sabit bölgeleri
ile bir mürin monoklonal antikorundan (Campath-1G) kompleman belirleyici bölgeleri olan bir
IgG1 kappa antikorudur. Alemtuzumab Hodgkin olmayan lenfoma, kronik lenfositik lenfoma,
prolenfositik lösemi ve kutanöz T-hücresi lenfoma (mikozis fungoid) dahil lenfoid malignitelerin
tedavisi için geliştirilmiştir. (RXMediapharma®,2013)
14
Alemtuzumabın, dalak ve lenf düğümlerinin aksine, öncelikle kan ve kemik iliğinde etkili gibi
gözükmektedir. Bu, alemtuzumabın en çok primer hematolojik hastalığı olan hastalarda etkili
olabileceğine işaret etmektedir. Alemtuzumab (Campath®) tedavisi T-lenfosit tüketimindeki önemli
düzeydeki artışla ilişkili bulunmuştur. Bu nedenle profilaktik antibiyotiklerle eş zamanlı tedavi
önerilir. Alemtuzumab, kök hücre transplantasyonuna hazırlık ve transplant hastalarında organ
reddinin önlenmesi rejimlerinin bir parçası olarak, diğer otoimmün hastalıkların (örneğin; romatoid
artrit, sekonder progresif mültipl skleroz) tedavisi için de araştırılmıştır. Alemtuzumab için
ABD’de FDA’ya Biyolojik Lisans Başvurusu 1999 Aralık ayında yapılmıştır ve FDA ilk öncelikli
ve hızlı gözden geçirmeyi 2001 yılı Mayıs ayında onaylamıştır. Alemtuzumab kronik lenfositik
lösemi tedavisi için orfan ilaç1 olarak belirlenmiştir. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Alemtuzumab CD52 antijenine karşı etkili konjuge olmayan, hümanize monoklonal bir antikordur.
Kesin etki mekanizması bilinmemektedir; buna rağmen, ilacın etkisini hücre yüzeyine bağlandıktan
sonra lösemik hücrelerde antikora bağımlı lizise neden olması ile açıklanmaktadır. Konjuge
olmayan monoklonal antikorların yaptığı gibi, alemtuzumabın etkisi de monoklonal antikorun
bizzat kendisinin hücreyi doğrudan öldürme (örneğin; apoptotik sinyal oluşturma) veya hedef
hücrelere saldırmak üzere kompleman veya T-hücreleri gibi efektör mekanizmaları aktive edebilme
yeteneğine bağlıdır. (Dyer.M.J., 1999)
Bir karşılaştırma yapıldığında, konjuge antikorlar hedef hücreleri tahrip etmek için toksik
kısımlarını kullanırlarken, monoklonal antikorlar vektör işlevi görürler. Hücre yüzey antijenlerinin
sadece belirli bir kısmı kompleman veya hücresel sitotoksisite mekanizmaları ( örneğin; doğal katil
(NK) hücreler veya sitotoksik T-hücreleri) vasıtasıyla hücre lizisine izin verir; CD52 hücre lizisini
hem hücresel sitotoksisite hem de kompleman aracılı sitotoksisite aracılığıyla gösterir.
Alemtuzumab tümör nekrozis faktör (TNF), interlökin-6 ve interferon gama salıverilmesi ile de
ilişkili bulunmuştur. Lenfoid malignitelerin anti-CD52 antikorlara olan duyarlılığı 200 katın
üzerinde değişiklik gösterir. T-hücre prolenfositik lösemi in vitro ve in vivo çok duyarlıdır. Ancak,
in vivo olarak benzer miktarda antijen ekspresyonuna rağmen, monositler ve monositik lösemiler
alemtuzumaba dirençlidir. (Dyer,M.J.,1999)
Şekil 12. Komplemana bağımlı sitotoksisite ve doğal katil hücre aktivitesinin tetiklendiği kronik lenfositik lösemi
hücreleri üzerinde bulunan CD52 yüzey markırına bağlanan alemtuzumab molekülü
Yaygın veya nadir görülen hastalıklarda yararlı olmasına karşın, ticari bakımdan geçerli olmadığı düşünülen “yetim” ilaçlardır.
Ekonomik getirisinin yapılacak masrafa göre düşük olması beklenen ilaçların geliştirilmesi için genellikle fazla çaba gösterilmez.
Avrupa Birliği, orfan ilaçları (yetim ilaçları) “her 10.000 kişiden beşinde görülen yaşamı tehdit eden veya çok ağır hastalıkların
teşhis, profilaksi ve tedavisinde kullanılmaya özel tıbbi ürünler” olarak tanımlamıştır.
1
15
Şekil 13. Alemtuzumab ile tedaviden önce (üstte) ve sonra (altta) kemik iliğindeki hücre yoğunluğunda görülen
azalma 1
CD52 matur lenfositlerin yüzeyinde bulunan proteindir. Kök hücre yüzeyinde bulunmamaktadır.
Alemtuzumab anti-CD 52 etkinlikte bir monoklonal antikor olup nüks etmiş KLL(kronik lenfositik
lösemi) hastasını içeren bir çalışmada % 33 oranında etkinlik göstermiş ve bu indikasyon ile klinik
kullanıma girmiştir. Ayrıca T hücreli lenfoma için de endikasyon almıştır. Bunların yanı sıra KİT
(kemik iliği transplantasyonu) ve böbrek transplantasyonlarında da protokollere dahil
edilebilmektedir. Alemtuzumab malignensiler dışında otoimmün hastalıklardan multipl sklerozda
da kullanılabildiği bildirilmektedir. Hipotansiyon, ateş, bronkospazm, döküntüler, ARDS(akut
respiratuar distres sendromu), kardiyak arrest ve aritmilere neden olabilmektedir. Kardiyak etkileri
ölümcül olabildiği bildirilmektedir. (http-1)
İBRİTUMOMAB TİUKSETAN (Zevalin®)
Tanımı
İbrimomab tiuksetan monoklonal bir antikor olan ibritumomab ile bağlayıcı şelatör tiuksetan
arasındaki bağdan oluşan bir immünokonjugattır. Bu bağlayıcı şelatör, saf beta ışını yayma
özelliğine sahip indium 111 (In-111) veya itriyum 90 (Y-90) bağlanması için yüksek afiniteli, sınırlı
konformasyonda bir şelasyon noktası sağlar. Çin hamster over hücrelerinde üretilen ibritumomab, 2
mürin gama-1 ağır zinciri (her biri 445 aminoasit) ve 2 kappa hafif zincirinden (her biri 213
aminoasit) oluşur. İbritumomab CD20 antijenine (insan B-lenfosite sınırlı diferansiyasyon antijeni,
Bp-35) spesifik bir mürin IgG1 kappa monoklonal antikordur. CD20 antijeni, normal ve malign preB (ön B) ve olgun B lenfositleri ile olgunlaşmış B hücre hatları üzerinde yerleşik hidrofobik bir
transmembran proteinidir. CD20 antijeni B hücreli non-Hodgkin lenfomaların (NHL) %90’dan
fazlasında eksprese edilmesine karşın, diğer hematopoietik kök hücreler, ön B hücreleri, normal
plazma hücreleri veya diğer normal dokularda bulunmaz. CD20 antijeni hücre yüzeyinden ayrılarak
dökülmez ve antikor bağlandığında hücre içine internalize olmaz. (RXMediapharma®,2013)
İbritumomab tioksetan tedavi rejimi 2 adımda uygulanır. Birinci adım; rituksimab infüzyonunu
izleyen In-111 ibritumomab tiuksetan infüzyonundan ibarettir. İkinci adım; birinci adımdan 7-9 gün
sonra başlar ve Y-90 ibritumomab tiuksetan uygulaması öncesi ikinci bir rituksimab infüzyonundan
1
Demirelli,F.H., 2005
16
oluşur. In-111 ibritumomab tiuksetan ile görüntüleme, terapötik dozda Y-90 ibritumomab tiuksetan
verilmesi öncesi radyaimmünokonjugatın uygun bir şekilde biyodağılıma uğradığından emin olmak
için bir güvenlik önlemi olarak kullanılır. Rituksimab periferik kan CD20+ B hücrelerini tüketmek
ve biyodağılımı optimize etmek üzere verilir. Nüksetmiş veya refrakter düşük dereceli foliküler
veya transforme olmuş NHL’si olan hastalarda, standart rituksimab tedavisine karşı ibritumomab
tiuksetan tedavi rejiminin uygulandığı bir faz III araştırmasında, intent to treat analizi (hastaların
mortalite bakımından ilk atandıkları gruba göre analiz edildiği istatistiksel analiz yöntemi) esas
alınarak genel yanıt oranı, ibritumomab grubunda rituksimab grubuna göre anlamlı olarak daha
yüksektir (%80’e karşı %56). Bazal trombosit sayısı 100.000-149.000/mm3 arasında olan hastalarda
doz ayarlaması gerekir. Bazal trombosit sayısı 100.000/mm3’ten düşük olan hastalara ibritumomab
tiuksetan tedavi rejimi uygulanmamalıdır. İbritumomab tiuksetan tedavi rejiminin sağkalım üzerine
etkisi bilinmemektedir; bununla birlikte yanıt devam süresi rituksimab tedavisiyle
karşılaştırıldığında yaklaşık 2 ay daha uzundur. ABD’de, FDA ibritumomab tiuksetan tedavi
rejimini (rituksimab, In-111 ibritumomab tiuksetan ve Y-90 ibritumomab tiuksetan), 2002 yılında
rituksimaba refrakter NHL hastaları dahil nüksetmiş veya düşük dereceli, foliküler veya transforme
NHL tedavisi için onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)
2.1.5.1.1. Etki Mekanizması
Şekil 14. İbritumomabın etki mekanizması
İbritumomab tiuksetan tedavi rejiminin terapötik bileşeni Y-90 ibritumomab tiuksetandır. Şelat
oluşturmuş bir radyonüklid olan Y-90’dan yayılan beta emisyon hedef hücre ve onun çevresindeki
komşu hücreler üzerinde serbest radikallere bağlı hücresel hasar oluşturur. In vitro araştırmalar
ibritumomab antikorunun CD20+ B hücre hatlarında programlanmış hücre ölümü olarak tanımlanan
apoptozisi indüklediği gösterilmiştir. In vivo araştırmalar ibritumomabın CD20+ hücrelerinin Fcaracılı fagositozunu da zayıf bir şekilde indükleyebileceğini göstermiştir. Fc fragmanı
immünoglobulin ağır zincirlerinin C terminal yarılarından oluşur. İmmünoglobulinlerin kompleman
fiksasyonu gibi sekonder aktivitelerinden sorumludur. İbritumomab tiuksetan bağlanması sadece
kemik iliğinin lenfoid hücreleri, lenf nodu, timus, dalağın kırmızı ve beyaz pulpası, tonsil lenfoid
folikülleri ile ince ve kalın barsaklar gibi diğer organların lenfoid nodüllerinde gözlenir. Lenfoid
olmayan dokularda bağlanma gözlenmez. (RXMediapharma®,2013)
17
İlacın geliştirilmesi sırasında, tek bir tümör tarafından absorbe edilen tahmini radyasyon miktarının
778 cGy/mCi kadar yüksek olabileceği hesaplanmıştır. Klinik araştırmalar ibritumomab tiuksetan
tedavi rejiminin dolaşımdaki B hücrelerinin uzun süreli olarak tükenmesine yol açtığını
göstermiştir. Dört haftada, dolaşımdaki B hücrelerinin medyan değeri sıfırdır (0-1084/mm3
aralığında). B hücrelerinin geri gelmeye başlaması tedaviden yaklaşık 12 hafta sonra başlar. B
hücrelerinin medyan değeri tedaviden 9 ay sonra normal aralığına geri döner.
İbritumomab tiuksetan B hücre antijeni CD20’ye spesifik bir rekombinant mürin IgG1 kappa
monoklonal antikordur. İbritumomab tiuksetan malign ve normal B lenfositlerin yüzeyinde bulunan
CD20 antijenini hedefler. B hücre olgunlaşması sırasında, CD20 ilk önce B lenfoblastların orta
fazında belirginleşir (ön B hücre) ve B hücrelerinin plazma hücresine olgunlaşması sırasındaki son
fazda kaybolur. Hücre yüzeyinden dökülmez ve antikor bağlanana kadar internalize olmaz. Konjuge
antikorun CD20 antijeni için affinite sabiti yaklaşık 17 nM’dir. Bağlanma paterni diğer lökositlerle
veya diğer insan dokusu tipleriyle çapraz reaksiyon vermeyecek şekilde kısıtlıdır. İtrium 90 izotopu
ile işaretlenmiş ibritumomab tiuksetan, CD20 gösteren malign hücreler dahil olmak üzere spesifik
olarak B hücrelere bağlanır. Y-90 tümüyle bir beta ışıması yapar ve yaklaşık 5 mm’lik bir yayılma
boyuna sahiptir. Bu özelliğiyle hem hedeflenen hem de komşu hücreleri imha etme özelliğine
sahiptir. Rituksimab ön tedavisi dolaşımdaki B hücrelerini temizleyerek ibritumomab tiuksetanın
radyasyonunu daha spesifik olarak lenfomalara dağıtmasını olanaklı kılmak için gereklidir.
Rituksimab,
monoterapi
uygulamasına
göre
daha
azaltılmış
dozda
uygulanır.
TOSİTUMOMAB
Tanımı
Tositumomab, molekül ağırlığı yaklaşık 150 kDa olan bir mürin IgG2a gama monoklonal anti-CD20
antikorudur. Tositumomab iyot 131I ise Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) tedavisinde kullanılan
yeni bir radyoimmünoterapötik ajandır. Hodgkin olmayan lenfomaya karşı uygulanan
radyoimmünoterapide bir radyonüklid ile kombine kullanılır. (RXMediaPharma®,2013)
TOSİTUMOMAB İYOT 131I
18
Şekil 15. Tositumomab ve Tositumomab I131 molekülü
Tanımı
Tositumomab iyot 131I, Hodgkin olmayan lenfoma (NHL) tedavisinde kullanılan yeni bir
radyoimmünoterapötik ajandır. Hodgkin olmayan lenfomaya karşı uygulanan bu tedavi
yaklaşımında (radyoimmünoterapi) bir radyonüklid ile bir monoklonal antikor kombine halde
kullanılır. Tositumomab molekül ağırlığı yaklaşık 150 kDa olan bir mürin IgG2a gama monoklonal
anti-CD20 antikorudur. Tositumomab iyot 131I, tositumomaba kovalan bağla bağlanmış iyot131
içeren bir tositumomab türevidir. (RXMediaPharma®,2013)
BRENTUKSİMAB VEDOTİN (Adcetris®)
19
Şekil 16. Brentuksimab molekülünün bileşenleri
Tanımı
Brentuksimab vedotin, Hodgkin’s Reed-Sternberg (HRS) hücreleri ve anaplastik büyük hücreli
lenfoma (ALCL) hücreleri gibi belirli bazı kanser hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilen bir protein
olan CD30’u hedefleyen bir antikor-ilaç konjugatıdır. Brentuksimab adı verilen bir monoklonal
antikor ile antimitotik ajan olan vedotinin birleştirilmesi ile oluşan kimerik yapıya sahiptir. Hodgkin
lenfoma hücrelerinin yanı sıra anaplastik büyük hücreli lenfoma gibi diğer kanser hücre türlerinde
de bulunabilen CD30 reseptörlerine hedeflendirilmiştir. Hodgkin lenfoması ile ilgili klinik
araştırmalarda, yanıt oranı %75’tir. Hastaların %96’sında tümör küçülmesi kaydedilmiştir.
Hastaların %34’ünde tam remisyon (hastalık belirtilerinde azalma) sağlanmıştır. ALCL ile ilgili
bazı araştırmalarda tedavi sonucunda yanıt oranı %86 ve tam remisyon oranı yaklaşık %54 olarak
bildirilmiştir. (Minich,S.S.,2012,
Oflazoğlu,E.ve ark.,2008, Younes,A.ve ark.,2010,
Ansell,S.M.,2011, Foyil,K.V. ve Bartlett,N.L.,2011)
Periferik nöropati, bitkinlik, bulantı, nötropeni, diyare ve ateş; ilacın sık rastlanan belirtileridir.
Brentuksimab vedotin, Ağustos 2011’de FDA tarafından nükseden veya refrakter (tedaviye
dirençli) Hodgkin lenfomanın tedavisinde ve T hücresi non-Hodgkin lenfomanın agresif bir formu
olan nükseden veya refrakter sistemik anaplastik büyük hücreli lenfomanın (ALCL) tedavisinde
kullanılmak üzere onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Brentuksimab vedotin, mikrotübül bozucu bir ajan olan monometil auristatin E (MMAE)’ye bağlı
konjuge kimerik CD30 spesifik monoklonal antikor cAC10’dan oluşan bir antikor-ilaç konjugatıdır.
Brentuksimab vedotin, otolog hematopoetik kök hücre nakli başarısız olmasından sonra ya da en az
iki kombine kemoterapi rejiminin başarısızlığından sonra Hodgkin hastalığı olan (transplantasyon
için uygun görülmeyen) hastaların tedavisinde kullanılır. En azından bir kombine kemoterapi rejimi
başarısızlığı sonrası sistemik anaplastik büyük hücreli lenfoma hastalarının tedavisinde de
kullanılır. (RXMediapharma®,2013)
20
Brentuksimab vedotin CD30’a hedefli bir antikor-ilaç konjugatıdır. Antikor-ilaç konjugatının üç
bileşeni bulunur; insan CD30’una özgü kimerik IgG1 antikor cAC10, mikrotübül bozucu ajan olan
monometil oristatin E (MMAE) ve MMAE’yi cAC10’a kovalan olarak bağlayan proteaz tarafından
ayrılabilen peptid yapılı bir bağlayıcı (linker). (RXMediapharma®,2013)
Şekil 17. Brentuksimab molekülü
Hodgkin’s Reed-Sternberg (HRS) hücrelerinin ve anaplastik büyük hücreli lenfoma (ALCL)
hücrelerinin, embriyonal karsinomların ve B-hücresi kökenli non-Hodgkin lenfomalar ile olgun Thücresi lenfomalarının bazı alt tiplerinin yüzeylerinde CD30 eksprese edilir.
Şekil 18. Antijen-antikor konjugasyonu etki mekanizması
Brentuksimab vedotinin antikanser
düşünülmektedir: (RXMediapharma®,2013)
aktivitesini
şu
mekanizmalar
(1) Antikor-ilaç konjugatı CD30 eksprese eden hücrelere bağlanır.
(2) Antikor-ilaç konjugatı CD30 kompleksi internalize olarak lizozomlara taşınır.
(3) Selektif proteoliz ile MMAE ayrılır.
21
ile
gösterdiği
(4) MMAE tübüline bağlanır. Hücre içindeki mikrotübül ağını bozarak hücre siklusunu durdurur.
(5) Hücrelerin apoptotik ölümünü indükler.
TRASTUZUMAB (Herceptin®)
Tanımı
Trastuzumab insan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteininin (HER2) ekstraselüler bölgesini
seçici olarak hedefleyen rekombinant DNA kökenli insan yapısı kazandırılmış bir monoklonal
antikorudur. (RXMediapharma®,2013)
Trastuzumab, humanize monoklonal antikor olup, HER2/neu (erbB2) reseptörü üzerinde aktive
olmaktadır. Asıl kullanım alanı HER2/neu reseptörü pozitif olan meme kanserli olgulardır. (http-1)
HER2’ yi yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanserli hastaların tedavisinde kullanılır.
HER2/neu reseptörü %20-30 oranında erken meme kanseri olgularında pozitif bulunmaktadır. (http1)
Trastuzumab yapısal olarak HER2’ ye bağlanmadan sorumlu mürin bölgelerini çevreleyen insan
yapısı kazandırılmış bölümü olan IgG1 kappa immünoglobulinidir. Bu tür insan yapısı kazandırılmış
monoklonal antikorların immünojenlikleri daha azdır. (RXMediapharma®,2013)
Trastuzumab memeli hücresi süspansiyon kültürü (Çin hamster over hücreleri) ile üretilir. HER2’ yi
yüksek düzeyde eksprese eden metastatik meme kanserli hastalardan, metastatik hastalığı için
kemoterapi görmemiş olanların birinci sıra tedavisinde paklitaksel ile kombine olarak veya bir ya da
daha çok kez kemoterapi görmüş hastaların ikinci veya üçüncü sıra tedavisinde tek ajan olarak
kullanılır. Trastuzumab ABD’de FDA tarafından Eylül 1998’de, Avrupa Birliği İlaç Ajansı
(EMEA) tarafından Ağustos 2000’de onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Trastuzumab’ın etkinliğinin ortaya çıkması ile ilgili çeşitli mekanizmalar öne sürülmektedir: (http1)



HER2/neu reseptör blokajı
Anjiogenezin inhibisyonu
HER2 reseptör down regülasyonu
Şekil 19. Aşırı HER2 proteini üreten hücreye yönelen trastuzumab molekülleri
22
İnsan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteini (HER2) protoonkogeni veya c-erbB2 yapısal
olarak epidermal büyüme faktör reseptörü ile ilişkili 185 kDa’ lık bir protein kodlar. Meme kanserli
hastaların %25-30’unda HER2 yüksek miktarlarda eksprese edilir. HER2 gen aktivasyonu
nedeniyle HER2 protein ekspresyonunda artış, HER2 reseptörünün aktivasyonu ile sonuçlanır.
Trastuzumab doğal katil (NK) hücreler ve monositler aracılığı ile antikor bağımlı hücre aracılı
sitotoksisite gösteren bir mediyatördür. İnsan epidermal büyüme faktörü reseptör 2 proteini
(HER2)’ nin ekstraselüler bölgesini seçici olarak hedefleyen rekombinant DNA kökenli IgG
yapısında bir monoklonal antikordur. Yüksek düzeyde HER2 eksprese eden tümör hücrelerinin
proliferasyonunu inhibe eder ve bu hücreler üzerinde sitotoksik etki gösterir. Sitotoksik etkisinin
kesin mekanizması anlaşılamamış olmasına rağmen, tümör hücrelerinin yüzeyindeki HER2
proteinine bağlanır. (RXMediapharma®,2013, Baselga,J.ve ark.,1998, Pegram,M.D.ve ark.,1998)
Şekil 20. Trastuzumab ile meme kanserli hücrenin tedavi edilmesi
Trastuzumab ile tedavi edilen hücrelerde, HER2 reseptörü down regüle olur, siklin bağımlı kinaz
inhibitörü p27 birikimi görülür ve hücre döngüsü durur. Trastuzumab metaloproteazların aracılık
ettiği yapısal HER2 kopma/dökülmesini de inhibe eder ve bu trastuzumabın klinik aktivitesi ile
korelasyon gösterebilir. HER2 proteini insandaki bazı meme, over ve kolon kanserinde aşırı
miktarda eksprese veya amplifiye edilen (ya da hem eksprese hem de amplifiye edilen) bir
proteindir. Tümör hücrelerindeki aşırı HER2 ekspresyonu artan anjiyojenez ve vasküler epidermal
büyüme faktörü (VEGF) ile yakından ilişkilidir. VEGF yolağı inhibe edildiği zaman, tümörün
büyümesi baskılanır. (RXMediapharma®,2013, Baselga,J.ve ark.,1998, Pegram,M.D.ve ark.,1998)
Meme kanseri hastalarının yaklaşık % 30’unda aşırı ekspresyonu gözlenen HER -2/neu yüzey
reseptörüne karşı geliştirilmiş trastuzumab reseptöre bağlandıktan sonra antikora (ADCC) veya
komplemana bağlı (CDC) sitotoksisite etkisinin yanısıra, HER- 2 dimerizasyonunun engellenmesi,
reseptör düzeyinin azalması, p27 proteini indüklenmesi ve yeni neoplastik damar oluşumunun
engellenmesi gibi çeşitli mekanizmalarla antitümör etki göstermektedir. (http-1)
Trastuzumab, HER -2/neu aşırı ekspresyonu olan hastalarda erken evre meme kanserinin
tedavisinde adjuvant amaçlı olarak da denenmektedir. (http-1)
23
İlaç Etkileşimleri
Trastuzumab; canlı oral poliovirüs aşısı, DTPa aşısı, DTPw aşısı, ekinezya, epirubisin hidroklorür,
febuksostat, fingolimod, insan papillomavirüs aşısı, penisillamin, pnömokok 13- polivalan aşısı,
pnömokok 7-polivalan aşısı, pnömokok aşıları ile yüksek riskli etkileşim göstermektedir.
Trastuzumab’ın diğer ilaçlarla etkileşimi ise; (http-1)
İLAÇ
Sisplatin
Dosetaksel
Vinorelbin
Etoposit
Tiyotepa
İonizan radyasyon
Doksurobisin
Vinblastin
Paklitaksel
Metotreksat
5-Floro-urasil
ETKİLEŞİM
Sinerjistik
Sinerjistik
Sinerjistik
Sinerjistik
Sinerjistik
Sinerjistik
Aditif
Aditif
Aditif
Aditif
Antagonistik
Çizelge 3. Trastuzumabın ilaçlarla etkileşimleri
Paklitaksel ile trastuzumabın etkileşimi ilgi çekicidir. HER2 geni paklitakselin apoptozis yapıcı
etkisini p21 isimli proteini aktive ederek inhibe eder. Bu durumda trastuzumab verilen hastalarda
HER2 geni down regülasyonla azalınca paklitaksele bağlı apoptozis gelişimi tekrar sağlanmaktadır.
(http-1)
Trastuzumabın antrasiklinlerle yapılan kombinasyonlarında (antrasiklin/siklofosfamid +
trastuzumab) kardiotoksisite %16 iken paklitakselle yapılan kombinasyonlarında bu oran %2
bulunmuştur. Bu nedenle antrasiklin içermeyen kombinasyonların daha uygun olacağı
önerilmektedir. (http-1)
BEVASİZUMAB (Avastin®)
24
Şekil 21. Bevasizumab molekülü
Tanımı
Bevasizumab, vücudun diğer bölümlerine yayılmış metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci
sıra tedavisi için onaylanan yeni bir antikanser ajandır. (RXMediapharma®,2013) Bir monoklonal
antikor olan bevasizumab anjiyogenez inhibitörlerinden olup, tümör hücrelerinde yeni damar
oluşumunu engelleyerek etki gösterir. (http-1)
VEGF (vasküler endotelyal büyüme faktörü) tümör hücrelerinden yeni damar oluşumunu uyarmak
için salınır. Bu monoklonal antikor başlangıçta VEGF’ye bağlanır. Becavizumab VEGF’ye
bağlanınca kan damarlarındaki endotel yüzeyinde bulunan VEGF reseptörüne bağlanmasını
engeller. VEGF reseptörlerinin aktivasyonu endotel hücrelerinin büyümesi ve tümör için besleyici
yeni kan damalarının oluşumuna neden olur. Bu büyüme ve yeni damar oluşumunun engellenmesi,
metastazı engeller ve tümör hücrelerinin sitotoksik ilaçlara duyarlılığını arttırır. (http-1)
Bevasizumab bu mekanizma ile etki gösteren ilk ilaç olma özelliği taşır. Kolon kanserinin tedavisi
için uygulanan standart ilaç tedavisi (Saltz rejimi veya IFL) ile kombine olarak intravenöz yoldan
verildiğinde, hastaların yaşamında yaklaşık beş aylık bir uzama sağladığı gösterilmiştir.
Bevasizumab anjiyojenezi inhibe ederek etki gösterdiği kanıtlanan ve bundan da önemlisi hastaların
yaşamını uzatan ilk ilaçtır. (RXMediapharma®,2013)
Bevasizumab hem insan hem de fare (mürin) bileşeni olan genetik olarak tasarlanmış bir fare
antikorudur. (RXMediapharma®,2013)
Bevasizumab (rhuMAb-VEGF) vasküler endotelyal büyüme faktörüne (VEGF, vasküler
permeabilite faktörü [VPF] veya VEGF-A olarak da bilinir) karşı oluşmuş hümanize monoklonal
bir antikordur. Bevasizumab insan (fare değil) VEGF (VEGF-A)’ sına karşı insan yapısı taşıyan
bölgeler ile fare antikoru (A4.6.1) tamamlayıcı-belirleyici bölgeler içerir. Çin hamster over hücre
sisteminde üretilir ve A4.6.1 ile aynı yüksek afinite ve biyolojik özellikleri gösterir. Vasküler
hedefli tedavi yaklaşımları tümör neovaskülarizasyonunun inhibisyonunu hedefler ve doğrudan
sitotoksik etki yapmazlar. Bu nedenle, kansere karşı kullanılan vasküler tedaviler çoğunlukla
geleneksel sitotoksik tedavi şekilleri (örn.; kemoterapi, radyasyon tedavisi veya hormon tedavisi) ile
birlikte uygulanırlar. (RXMediapharma®,2013)
Tümör neoangiogenezisinde çok önemli bir rol oynayan vasküler endotelyal büyüme faktörü
(VEGF)’e karşı geliştirilen bir monoklonal antikor olan bevacizumab birçok tümör tipinde
çalışmaları süren bir ajandır. Metastatik kolon kanseri olgularında yine kemoterapiye ek olarak
kullanıldığında sağkalım avantajı sağladığının gösterilmesi bu amaçlı kullanımına olanak
sağlamıştır. (http-1)
25
Bevasizumab birçok neoplastik hastalık (kolorektal kanser, meme kanseri, akciğer kanseri, prostat
kanseri ve renal kanser) ile diyabetik retinopati ve yaşlanmaya bağlı yaş tip maküla
dejenerasyonunun tedavisinde denenmiştir. Metastatik kolorektal kanser hastalarında “bevasizumab
+ irinotekan, 5-florourasil ve lökoverin (IFL rejimi)” faz III araştırmasının sonuçları medyan
sağkalım (15.6 aya karşı 20.3 ay) ile hastalıkta ilerlemenin görülmediği sağkalımda (6.2 aya karşı
10.6 ay), “IFL rejimi + plasebo tedavisi” gören hastalara kıyasla anlamlı bir artış olduğunu
göstermiştir. Buna ek olarak, sadece kemoterapi uygulanan hastalardaki %35’lik genel yanıt oranı,
“bevasizumab + kemoterapi tedavisi” gören hastalarda %45’e yükselmiştir. (AVASTIN®
(bevacizumab) package insert)
FDA, bevasizumab (Avastin®)’ı 26 Şubat 2004’te metastatik kolon veya rektum kanserli hastalarda
esasen intravenöz 5-florourasil ile sürdürülen tedavide, onunla kombine olarak birinci sıra tedavi
için onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Bir monoklonal antikor olan bevasizumab etkisini yeni kan damarlarının oluşumunu stimüle eden
“vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)” olarak isimlendirilen doğal bir proteini hedefleyip
inhibe ederek gösterir. Bevasizumab tarafından hedeflenerek bağlanan VEGF, kan damarlarının
büyümesini stimüle edemez; böylece tümör büyümek için gereksinim duyduğu kan, oksijen ve
diğer besinlerden yoksun kalır. Bevasizumab gibi anjiyojenez inhibitörleri kanserin büyümesini
engellemek umuduyla ilk olarak laboratuarda denenmiş ve ardından son 30 yıldır insanlar üzerinde
araştırılmışlardır. Bevasizumab bu mekanizma ile etki gösterdiği kanıtlanan ve bundan da önemlisi
hastaların yaşamını uzatan ilk ilaçtır. (RXMediapharma®,2013)
Bevasizumab vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)’ne bağlanır ve VEGF’in endotel
hücrelerinin yüzeyinde bulunan VEGFR-1 (Flt-1) ve VEGFR-2 (Flk-1/KDR) reseptörlerine
bağlanmasını önler. VEGF yeni kan damarlarının oluşumunda (anjiyojenez) önemli rol oynar.
İnsanda görülen kanserlerde VEGF ekspresyonundaki artma mikrovasküler yoğunluk, tümör
büyümesi, metastazlar ve zayıf prognoz ile ilişkili bulunmuştur. Farelerdeki ksenotransplant
modellerinde bevasizumab tedavisinin mikrovasküler büyümeyi azalttığı ve hastalığın metastatik
ilerlemesini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)
VEGF vücutta anjiyojenezde işlev görür. Bu işlevini vasküler proliferasyon ve geçirgenliği
düzenleyerek yapar. VEGF vasküler endotelyuma özgü olan etkileri ve potentliği nedeniyle
benzersizdir. Buna ilaveten, anti-apoptotik proteinler olan bcl-2 ve A1’i indükleyerek yeni oluşmuş
damarlardaki hücreler üzerinde antiapoptotik etkiler yapar. VEGF gen ailesinin yeni üyeleri
tanımlanmasına rağmen, bunların işlevleri henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. VEGF tümör
hücrelerinde, makrofajlarda, T-hücreleri, düz kas hücreleri, böbrek hücreleri, mezenşial hücreler,
kertinositler, astrositler ve osteoblastlarda eksprese edilir. VEGF ekspresyonu farklılaşma,
transformasyon, sitokinler, hormonlar ve büyüme faktörleri (örneğin; epidermal büyüme faktörü,
transforming büyüme faktörü-β, keratinosit büyüme faktörü, interlökin-1β, prostaglandin E2 ve
insülin benzeri büyüme faktörü-1) ve oksijen eksikliği ile düzenlenir. Hipoksik koşullarda, hipoksi
ile indüklenebilen faktör-1 VEGF-A geninin transkripsiyonunu aktive eder. (Ferrara,N.,2002)
VEGF-A endotel hücrelerinin proliferasyonu ile endotel hücrelerinin ve monositlerin kemotaksisini
teşvik eder. Ayrıca VEGF monositlerin endotel benzeri hücrelere farklılaşmasını sağlayabilir ve
dendritik hücrelerin olgunlaşmasını inhibe eder. Bu etkiler ev sahibinin bağışıklık hücrelerini
tüketebilir ve immünosupresyona yol açabilir. (Ferrara,N.,2002)
VEGF-A vasküler geçirgenliği plazma proteinlerinin dışarı sızmasına yol açacak şekilde artırabilir.
Plazma proteinlerinin bu şekilde dışarı sızmasına bağlı olarak ekstravasküler fibrin jel oluşur.
(Storkebaum,E.ve ark.,2004)
26
CETUXİMAB (Erbitux®):
Şekil 22. Setuksimab molekülü ve etki mekanizması
Tanımı
Setuksimab (IMC-C225) spesifik olarak insan epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR)’nün
ekstraselüler bölgesine bağlanan bir rekombinant insan/fare kimerik monoklonal antikorudur.
Setuksimab insan IgG1 ağır ve kappa hafif zincir sabit bölgeleri olan bir fare anti-EGFR
antikorunun Fv bölgelerinden oluşur. Yaklaşık molekül ağırlığı 152 kDa’dur. Setuksimab bir
memeli hücre kültüründe (mürin miyelom gibi) üretilir. (RXMediapharma®,2013, Vincenzi,B.ve
ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006)
Setuksimabın etki mekanizması, EGFR’nin tirozin kinaz aktivitesini ATP bağlanmasını
engelleyerek inhibe eden düşük moleküllü tirozin kinaz inhibitörlerinden (örneğin; imatinib)
farklıdır. Setuksimab EGFR reseptörünü bloke eder. (RXMediapharma®,2013, Vincenzi,B.ve
ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006)
Kolorektal kanser tedavisi için uygulanan iki faz III araştırmasında ikinci sıra ilaç olarak
denenmiştir. Bunlardan birinde “setuksimab + irinotekan” kombinasyonuyla tedavi sadece
irinotekan tedavisi ile karşılaştırılırken, ikincisinde “oksiplatin + 5-florourasil kombinasyonu” tek
başına setuksimab tedavisi ile karşılaştırılmıştır. “Setuksimab + radyasyon” veya “setuksimab +
kemoterapi” tedavisinin baş ve boyun kanserinde araştırıldığı faz III deneyleri devam etmektedir.
Setuksimab akciğer kanseri ve pankreas kanseri için de araştırılmıştır. Pankreas kanserli hastalarda
sürdürülen bir faz II araştırmasında, “gemsitabin + setuksimab” kombinasyon tedavisi %30’luk bir
sağkalım oranı ile sonuçlanmıştır. Pankreas kanserinde “gemsitabin + setuksimab”
kombinasyonunun araştırılacağı bir faz III çalışması planlanmaktadır. FDA, setuksimabı 12 Şubat
2004’te, irinotekan ile kombine olarak, irinotekan esaslı kemoterapiye refrakter EGFR eksprese
eden metastatik kolorektal kanserin tedavisi ve irinotekan esaslı kemoterapiyi tolere edemeyen
hastalarda EGFR eksprese eden metastatik kolorektal kanserin tedavisi için tek ilaç olarak
onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013, Vincenzi,B.ve ark.,2006, Chau,I.ve ark.,2006)
Etki Mekanizması
27
Şekil 23. Setuksimabın etki mekanizması
Setuksimab, normal hücrelerin ve tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan epidermal büyüme faktörü
reseptörüne (EGFR, HER1, c-ErbB-1) ligandların (örneğin; epidermal büyüme faktörü doku
büyüme faktörü-α) bağlanmasını bloke eden bir monoklonal antikordur. Setuksimabın EGFR’ye
bağlanması reseptörün internalizasyonuna yol açarak daha ileri aktivasyonunu önler, fosforilasyonu
ve reseptör ilişkili kinazların aktivasyonunu bloke ederek hücre büyümesi, apoptozis indüksiyonu,
matriks metaloproteinaz ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) yapımının azalmasına yol
açar. Setuksimabın EGFR ekspresyonu olmayan insan tümör kserograflarında antitümör etkileri
görülmüştür. Setuksimab kanser hücrelerini kanser kemoterapisinde kullanılan diğer ajanlara veya
radyasyon tedavisine daha duyarlı hale getirir. İnsan tümöründe setuksimabın antitümör etkilerinin
olmadığı görülmüştür. Preklinik araştırmalar setuksimab ile irinotekan, gemsitabin ve doksorubisin
arasında sinerji olduğuna işaret etmektedir. Hayvan çalışmalarında, setuksimab tedavisinin
irinotekan tedavisine veya irinotekan/ 5-florourasil kemoterapisine eklenmesi antitümör etkinliği
tek başına kemoterapi uygulamasına göre artırmıştır. Bu sinerjinin mekanizması henüz
anlaşılamamıştır. Bazı hücre hatlarında tek başına sitotoksik olabilen EGFR sinyal blokajının,
hücreleri EGFR blokajı olmadığında sadece çok zayıf etkileyebilen kemoterapinin sitotoksik
etkilerine duyarlılaştırdığı düşünülmektedir. Sitotoksik bir ajan olarak kabul edilmesine rağmen,
setuksimab tek başına verildiğinde tümörün regresyonuna neden olabilir. Kolorektal kanser gibi
bazı kanserlerde, hücreler EGFR reseptörünü otokrin veya parakrin mekanizmalarla aktive edebilir.
Tümörün çevresindeki pH ve pO2 gerilimi düşük pek de misafirperver olmayan çevrede hücrelerin
yaşayabilmesi için bu otokrin ve parakrin mekanizmalar gereklidir. Bu tümör hücreleri, otokrin ve
parakrin EGFR aktivasyonu inhibe edildiğinde apoptozise uğrayabilir. (RXMediapharma®,2013)
EGFR bir transmembran glikoproteinidir; EGFR (HER1), HER2, HER3 ve HER4’ün içinde
bulunduğu tip I reseptör tirozin kinazlar alt familyasının bir üyesidir. EGFR cilt ve saç folikülü
dahil normal epitel dokularının çoğunda yapısal olarak eksprese edilir. Birçok kanserde EGFR’nin
aşırı miktarda eksprese edildiği belirlenmiştir (%EGFR ekspresyonu olarak): baş ve boyun (%80100), kolorektal (%25-77), pankreas (%30-50), akciğer (%40-80), özofagus (%43-89), renal hücre
(%50-90), prostat (%65), mesane (%31-48), servikal/ uterus (%90), over (%35-70) ve meme (%1491) kanserleri. Aşırı EGFR ekspresyonu kötü prognoz, genel yaşam süresinde kısalma ve/veya
metastaz riskinde artma ile ilişkilidir. Hücre büyüme, farklılaşma ve ölümünden sorumlu
mediyatörler olarak işlev gördüklerinden protein tirozin kinazların etkinliği çok sıkı bir şekilde
düzenlenir. Sayısız protein kinaz geni retrovirüsler veya insan tümörlerinin transformasyonu ile
ilişkili onkogenler olarak tanımlanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
28
Şekil 24. EGFR üretiminin engellenmesi
Protein tirozin kinazlar yapısal benzerlikleri ile reseptör tirozin kinazlar ve reseptör olmayan tirozin
kinazlar olarak hücresel işlev görmelerine göre gruplandırılırlar. Reseptör tirozin kinazların bir
ekstraselüler ve bir sitoplazmik bölümü vardır. Reseptör tirozin kinazlardan başlıcaları arasında
epidermal büyüme faktörü (EGF), fibroblast büyüme faktörü (FGF), trombositten türeyen büyüme
faktörü (PDGF), kök hücre faktörü (SCF), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve sinir
büyüme faktörü (NGF) bulunur. Reseptör olmayan tirozin kinazlar reseptör benzeri özelliklerden
yoksundur fakat birçok hücre yüzey reseptörlerinin (örneğin; büyüme faktörü reseptör kinazları, Gproteinine kenetli reseptörler, B-hücre reseptörü, T-hücre reseptörü ve interferon gama reseptörü)
kritik hücre sinyallerine aracılık ederler. Protein tirozin kinazlar adenozin trifosfat (ATP)’den
protein substratındaki bir tirozin kalıntısının hidroksil grubuna fosfatın transferini katalize ederler.
GEMTUZUMAB OZOGAMİSİN (Mylotarg®)
Tanımı
Gemtuzumab ozogamisin miyeloid löseminin tedavisi için geliştirilen ve intravenöz yolla
uygulanan monoklonal bir antikordur. (RXMediapharma®,2013)
Bileşimi balçıklı toprakta bulunan bir bakteri olan Micromonospora echinospora sp.
Calichensis’ten fermantasyonla elde edilen sitotoksik bir antitümör antibiyotik olan kalikeamisin ile
konjuge rekombinant hümanize IgG4 kappa antikordan oluşur. Kalikeamisin dört şeker kalıntısı
içeren karmaşık bir moleküldür. Bunlar iyot içeren heksa sübstitüe aromatik bir halka, bir
metotrisülfit ve bisiklik bir enendiin olarak adlandırılan yeni yapısal bir birimdir.
Antikor bir miyeloma hücre hattının kullanıldığı memeli hücresi süspansiyonu kültürü ile
oluşturulur. Virüsleri uzaklaştırmak veya inaktive etmek için saflaştırılır. Kompleman belirleyen
bölgeler fare antikorundan türerken, sabit bölge ve çerçeve bölgeler insandaki dizilişe sahiptir.
Gemtuzumab ozogamisin spesifik olarak lösemik miyeloblastların ve olgunlaşmamış normal
miyelomonositik hücrelerin yüzeyinde eksprese edilen CD33 antijenine bağlanır. CD33 antijeni
akut miyeloid lösemili (AML) hastaların %80’inden fazlasında eksprese edilen bir antijendir.
Gemtuzumab ozogamisinin etkisi genel yanıt oranı üzerinden değerlendirilir. Diğer tedavilerle
kıyaslandığında klinik yararını gösteren (örneğin; hastalığa ilişkin belirtilerde iyileşme veya yaşam
süresinde uzama gibi) kontrollü araştırmalar yoktur. (RXMediapharma®,2013)
29
Hastalığın ilk nüksünü yaşayan CD33-pozitif AML hastalarında genel yanıt oranı %30’dur. Genel
yanıt oranı tam remisyon (%16) ve ikincil yanıt kategorisi (%13) olarak ifade edilir. İkincil bir
kategorinin eklenmesinin nedeni gemtuzumab ozogamisinin trombositlerin iyileşmesini
geciktirmesidir. Gemtuzumab ozogamisin yanıt oranları sadece ikincil yanıt kategorisi hesaba
katıldığı zaman standart tedaviyle kıyaslanabilir hale geldiğinden, bir faz IV randomize araştırma
yapılması düşünülmektedir. Bu araştırmada standart AML tedavisi olan daunorubisin ve sitarabin
ile gemtuzumab ozogamisin birlikte uygulanacak ve sadece standart tedavi uygulanan hastalarda
sağlanan yarar bakımından karşılaştırılacaktır. Ayrıca bu kombinasyon tedavisinin toksisite riskini
ve önemli ilaç-ilaç etkileşmelerini değerlendirmek üzere faz I araştırmaları yapılacaktır.
FDA Onkolojik İlaçlar Tavsiye Komitesi gemtuzumab ozogamisinin genel nüksetmiş AML
popülasyonunda kullanılmasına karşıdır. Bunun nedeni, ilacın konvansiyonel tedaviye
üstünlüğünün henüz gösterilmemiş olmasıdır. FDA gemtuzumab ozogamisinin Mayıs 2000’de 60
yaş ve üzeri ilk nüksü yaşayan CD33 pozitif AML hastalarının tedavisi için onaylamıştır.
OFATUMUMAB (Arzerra®)
Tanımı
Ofatumumab, spesifik olarak normal B lenfositleri üzerinde ve kronik lenfositik lösemi (KLL) B
lenfositleri üzerinde eksprese edilen CD20 molekülüne bağlanan ve B hücresinin lizis ve ölümüne
neden olan, tamamen insan kaynaklı (human) bir monoklonal antikordur. (O’Brien,S.ve ark.,2010,
Hagenbeek,A.ve ark.,2008)
Ofatumumabın bağlandığı epitop, rituksimab gibi günümüzde mevcut olan diğer CD20
antikorlarının hedeflediği bağlanma bölgelerinden farklıdır. Aynı zamanda rituksimab ile
karşılaştırıldığında, ofatumumabın ayrışma hızı (off-rate) daha yavaştır ve CD20’ye bağlanması
daha stabildir. Ayrışma hızının yavaşlığı ve daha stabil bağlanma özellikleri, ofatumumabın düşük
CD20 antijen dansitesi ve yüksek kompleman inhibitör molekül ekspresyonu olan hücrelere karşı
efikasitesinden sorumlu olabilir. İnsan plazması veya fraksiyonlandırılmamış kan varlığında in vitro
olarak ofatumumab, rituksimaba dirençli Raji hücreleri ve düşük CD20 eksprese edici kronik
lenfositer lösemi hücrelerini lizise uğratır. Aynı zamanda ofatumumab, kompleman inhibitör
molekül ekspresyonu yüksek olan B hücresi lenfoması/kronik lenfositer lösemi hücrelerine karşı da
etkilidir. Non-Hodgkin lenfoma(NHL), romatoid artrit ve multipl skleroz (MS) için olası bir tedavi
seçeneği olarak etkinliği araştırılmaktadır. (RXMediapharma®,2013)
FDA ofatumumabı Ocak 2009’da fludarabin ve alemtuzumaba dirençli KLL hastalarının tedavisi
için hızlandırılmış onay sürecini uygulayarak kabul etmiştir. Ofatumumab için ilk FDA onayı tutarlı
objektif yanıtlara dayandırılmıştır. Ofatumumab kullanımına bağlı hastalık ile ilişkili semptomlarda
iyileşme veya sağkalım oranında artma olduğunu gösteren veriler mevcut değildir. Ofatumumab,
Avrupa İlaç Ajansı (EMEA) tarafından 19 Nisan 2010 tarihinde merkezi ruhsatlandırma prosedürü
uyarınca Glaxo Group Ltd. adına Arzerra® ticari adıyla onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
30
Şekil 25. Ofatumumabın hücre yüzeyine bağlanması şematik gösterimi
İPİLİMUMAB (Yervoy®)
Tanımı
İpilimumab, rezeke edilemeyen ya da metastatik malign melanom tedavisinde kullanılan bir
rekombinant monoklonal antikordur. (Sanford,M.,2012)
Sitotoksik T-lenfosit ilişkili antijen 4 (CTLA-4)’e bağlanan CTLA-4 ligandlarının CD80/CD86 ile
etkileşmesini bloke eder. CTLA-4’ün bloke edilmesi, T hücresi aktivasyonunu ve proliferasyonunu
artırır. İpilimumabın melanom üzerindeki etkileri T hücresi aracılı antitümör immün yanıtlar ile
gelişir. İpilimumab, memeli (Çin hamster overi) hücre kültüründe üretilir. İpilimumab FDA
tarafından Mart 2011’de onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
İpilimumab antitümör bağışıklık sistemini T hücreleri üzerinde bulunan doğal bir fren mekanizması
olan CTLA4’ü bloke ederek stimüle eder ve böylece onların kostimülasyonları üzerindeki engeli
ortadan kaldırır. İpilimumab, yaklaşık molekül ağırlığı 148 kDa olan bir IgG1 kappa
immünoglobulindir. İpilimumab memeli (Çin hamster over) hücre kültüründe üretilir. İpilimumab
faz III metastatik melanom hastalarında yaşam süresini uzatabilen ilk ajandır ve rezeke edilemeyen
veya metastatik melanomanın tedavisinde kullanılır. (RXMediapharma®,2013)
KATUMAKSOMAB (Removab®)
Tanımı
Katumaksomab, Nisan 2009’da Avrupa Birliği tarafından malign assitleri1 olan hastaların
intraperitoneal tedavisi için onaylanmış bispesifik, üç fonksiyonlu bir monoklonal antikordur.
Epitelyal karsinomlara bağlı malign assitlerin tedavisi için onaylanmış ilk etkin maddedir.
Peritonum mezotelyal orijine sahiptir. Epitelyal hücre adezyon molekülleri (EpCAM) peritonda
eksprese olmaz. Bu nedenle, intraperitoneal katumaksomab uygulaması ilgi çekici bir
Assit: Karın boşluğunda sıvı toplanmasıdır. En başta gelen nedenlerinden biri karaciğer sirozudur. Karın zarında
oluşan tümör veya kronik iltihaplar, kalp ve böbrek hastalıkları da asitse neden olabilir.Assit karın organları üzerinde
yaptığı baskıya bağlı olarak solunum güçlüğü, sindirim ve boşaltım sistemi bozuklukları ve bacaklarda ödem gibi
rahatsızlıklara neden olabilir.
1
31
immünoterapötik hedefleme yaklaşımıdır. Katumaksomab, malign assitlerin temel nedeni olarak
bilinen periton boşuğundaki EpCAM pozitif tümör hücrelerini yok edebilir. Ayrıca, EpCAM
epitelyal karsinomların çoğunda eksprese edildiğinden katumaksomab çeşitli primer tümörler için
de bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Katumaksomab, epitelyal hücre adezyon molekülü (EpCAM) ve CD3 antijenini spesifik olarak
hedefleyen üç fonksiyonlu, hibrid (sıçan-fare) bir monoklonal antikordur. Pek çok karsinomda
EpCAM antijeni aşırı düzeyde eksprese olur. CD3 olgunlaşmış T hücrelerinde, bir reseptör
komponenti olarak eksprese edilir. Katumaksomab Fc bölgesindeki üçüncü fonksiyonel bağlanma
bölgesi, Fcy reseptörleri aracılığıyla aksesuar immun hücreler ile etkileşimi sağlar.
Şekil 26. Katumaksomab molekülü
Katumaksomabın bağlanma özellikleri nedeniyle tümör hücreleri, T hücreleri ve aksesuar immün
hücreler birbirlerine yakın konumlarda bulunurlar. Tümör hücrelerine karşı değişik mekanizmalar
aracılığıyla karma bir immünoreaksiyon oluşur. Bu mekanizmalar; T hücresi aktivasyonu, antikora
bağlı hücre aracılı sitotoksisite, komplemana bağlı sitotoksisite ve fagositozdur. Tüm bu
mekanzimalar tümör hücresinin yıkımıyla sonuçlanır. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 27. Katumaksomabın etki mekanizması
Katumaksomabın antitümör aktivitesi in vitro ve in vivo olarak gösterilmiştir. Katumaksomabın
primer tümör tipinden bağımsız şekilde tümör hücreleri üzerindeki öldürücü etkisi, düşük ve yüksek
32
EpCAM antijen ekspresyonu olan hedef hücrelerde in vitro olarak gösterilmiştir. Katumaksomabın
in vivo antitümör aktivitesi immun sistemin baskılandığı bir fare over kanseri modelinde
doğrulanmıştır. Çalışmada, tümör büyümesi intraperitoneal olarak verilen katumaksomab ve
periferik kan mononükleer hücreleri ile geciktirilmiştir. (RXMediapharma®,2013)
ABSİKSİMAB (Clotinab®, ReoPro®)
Tanımı
Absiksimab trombosit agregasyonunu inhibe eden trombosit reseptör glikoprotein inhibitörleri
olarak adlandırılan yeni bir ilaç grubunun ilk üyesidir. (Topol,E.J.ve ark.,1994)
Kimerik insan mürin monoklonal antikoru 7E3’ün Fab fragmentidir.[Immunoglobulin G (humanmouse monoclonal c7E3 clone p7E3V(H)hC(g)amma4 Fab fragment anti-human platelet
glycoprotein IIb/IIIa complex), disulphide with human-mouse monoclonal c7E3 clone
p7E3V(Kh)C(K)light chain]. Söz konusu kimerik formda insan IgG’sinin yerini mürin IgG
molekülü almıştır. Bu yer değiştirme mürin forma göre daha az alerjik ve trombositopenik
komplikasyonlara neden olan bir fragment elde edilmesini sağlar. Absiksimab trombotik arteriyel
hastalıkların tedavisinde yararlıdır. Perkütanöz transluminal koroner anjiyoplasti (PTCA) veya
aterektomi tedavisi gören ve bu tedavinin hemen ardından koroner damarları ani yüksek kapanma
riski taşıyan hastalarda, akut kardiyak iskemik komplikasyonların önlenmesinde yardımcı tedavi
için kullanılır. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 28. Absiksimabın etki mekanizması
TOSİLİZUMAB (Actemra®)
Tanımı
Tosilizumab insanlaştırılmış interlökin-6 (IL-6) reseptör inhibitörü bir monoklonal antikordur.
(Yokota,S.ve ark.,2005, Oldfield,V.ve ark.,2009)
Romatoid artritli hastalarda hem serum hem de sinoviyal sıvıda IL-6 konsantrasyonları artar. Ayrıca
IL-6 konsantrasyonları, hastalığın durumu ve eklemlerdeki hasarla ilişkilidir. FDA tosilizumabı
Ocak 2010’da bir veya daha fazla TNF antagonistine yeterli yanıt vermeyen orta şiddetli romatoid
33
artritli hastalığın işaret ve belirtilerini azaltmak üzere onaylanmıştır. Tosilizumab, FDA tarafından
Nisan 2011’de 2 yaşından büyük çocuklarda tek başına veya metotreksat ile birlikte aktif sistemik
jüvenil artrit endikasyonu için onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Tosilizumab kullanımına başlamak için; tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri, trombosit
sayısı ve serum lipid profili gibi tıbbi tetkikler istenmektedir. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 29.
Tosilizumabın etki mekanizması
Etki Mekanizması
Tosilizumab, interlökin 6 (IL-6) reseptörüne bağlanmak için IL-6 ile yarışır. İki IL-6 reseptör tipi
mevcuttur; membrana bağlı ve çözünür tip. Çözünür IL-6 reseptörü, serumda ve sinoviyal sıvılarda
bulunur. Tosilizumab hem çözünür hem de membrana bağlı IL-6 reseptörüne bağlanarak IL-6
aracılı sinyalizasyonu inhibe eder. Normal koşullarda IL-6 reseptörü; IL-6’yı ve sinyal iletimi için
gerekli gp130 olarak adlandırılan bir hücre yüzey proteinini bağlar. Gp130 aracılı IL-6 sinyal
yolağı, yüzeylerinde IL-6 reseptörü bulunmayan hücrelerde bile etkindir. (RXMediapharma®,2013)
IL-6; malezi (keyifsizlik), bitkinlik ve anemiye neden olabilen proinflamatuvar bir sitokindir. IL-6
çeşitli fizyolojik süreçlere katılır. Bu süreçler arasında; T hücresi aktivasyonu, immünoglobulin
sekresyonunun indüksiyonu, karaciğer akut faz protein sentezinin başlatılması ve hematopoietik
prekürsör hücre proliferasyonu ve farklılaşmasının uyarılması bulunur. In vitro olarak, IL-6
osteoklast farklılaşmasını ve aktivasyonunu indükler. IL-6 sinoviyal ve endotel hücreleri tarafından
üretilerek romatoid artrit gibi inflamatuvar süreçler tarafından etkilenen eklemlerde lokal IL-6
üretimine neden olur. Bu nedenle tosilizumab tarafından IL-6 sinyal iletiminin inhibe edilmesi
romatoid artrit ile ilişkili semptomları ve eklem hasarını azaltabilir. (RXMediapharma®,2013)
34
ADALİMUMAB (Humira®, Trudexa®)
Şekil 30. Adalimumab molekülü ve TNFα’ya bağlanması
Tanımı
Adalimumab parenteral (subkütan) uygulanan selektif bir immünosüpresif ajandır. İnsan tümör
nekroz faktörü alfa (TNF-α)’ya karşı spesifik olan rekombinant insan immünoglobülin (IgG1)
monoklonal antikorudur. İnsan kaynaklı ağır ve hafif zincir değişken bölgeleri ile insan IgG1:K
sabit bölgelerine (%100 insan peptid dizileri) sahiptir. Klinik araştırmalarda, aktif romatoid artritli
ve metotreksata yeterli yanıt vermeyen hastaların adalimumab ile monoterapiye metotreksata göre
daha iyi yanıt verdiği gösterilmiştir. Adalimumaba verilen yanıt geçmişteki ilaç kullanımından
bağımsızdır. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002)
Adalimumab, romatoid artritin semptom ve işaretlerini azaltmasının yanı sıra hastalığın ilerlemesini
de yavaşlatır. Metotreksata yeterli yanıt vermeyen ve eş zamanlı olarak bir yıl boyunca her iki
haftada bir 40 mg subkütan(sc) adalimumab tedavisi gören hastaların, sadece metotreksat tedavisi
gören hastalara göre Total Sharp skoru, erozyon skoru ve eklem aralığı daralma skorunda daha az
ilerleme gösterdikleri saptanmıştır. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002)
Adalimumab, diğer hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlarla birlikte kullanıldığında tolerans
iyi gibi görünmektedir. (Den Broeder,A.A.ve ark.,2002)
Adalimumab psoriyatik artrit, jüvenil romatoid artrit, Crohn hastalığı ve psoriyazis indikasyonları
için araştırılmaktadır. Adalimumab romatoid artrit tedavisi için ABD’de FDA tarafından 31 Aralık
2002’de onaylanmıştır. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) tarafından 8 Eylül 2003’te, erişkin
hastalarda orta şiddetli veya şiddetli aktif romatoid artritin tedavisi için, metotreksat dahil hastalığı
modifiye eden antiromatizmal ilaçlara karşı yanıtın yetersiz kaldığı durumlar için onaylanmıştır.
Maksimum etkinliği sağlamak için adalimumab, metotreksat ile kombine olarak verilmesi gerektiği
bildirilmiştir. Adalimumab, metotreksatın tolere edilemediği durumda veya metotreksat ile tedaviye
devam edilmesinin uygun olmadığında monoterapi olarak da verilebileceği belirtilmiştir.
Adalimumab (Humira®) Türkiye’de de Sağlık Bakanlığı tarafından 9 Eylül 2004’te aynı
indikasyon için ve aynı koşullarla onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Adalimumab, tümör nekrozis faktör alfanın (TNF-α) biyolojik aktivitesini; ona bağlanarak ve onun
p55 ve p75 hücre yüzey TNF reseptörleri ile etkileşmesini bloke ederek gösterir. TNF-α ile aynı
35
reseptörleri kullanan benzeri bir sitokin olan lenfotoksine (TNF-beta) bağlanmaz. Romatoid artritli
hastaların sinoviyal sıvılarında TNF-α düzeylerinin yükseldiği ve bunun hem patolojik inflamasyon
hem de hastalığın neden olduğu eklem hasarının özellikleri bakımından önemli rol oynadığı
bulunmuştur. Tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) normal inflamatuvar ve bağışıklık yanıtları ile
ilişkili doğal bir sitokindir. (RXMediapharma®,2013)
TNF-α şu biyolojik etkileri gösterir:










İnterlökin1 (IL-1) ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu,
Endotel tabakasının geçirgenliğini artırarak lökosit migrasyonunun artırılması,
Endotel hücreleri ve lökositlerce adezyon moleküllerinin ekspresyonu,
Nötrofil ve eozinofil fonksiyonlarının aktifleştirilmesi,
Fibroblast proliferasyonu,
Osteoblast farklılaşmasının inhibisyonu,
Osteoblastların fas-aracılı apoptozisinin upregülasyonu,
Prostaglandinlerin sentezi,
Osteoklast farklılaşması ve kemik rezorpsiyonunun indirekt farklılaşması,
Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu. (RXMediapharma®,2013)
Aktifleşen makrofajlar da TNF-α salıverir. Salıverilen bu TNF-α kondrositler, fibroblastlar ve
osteoklastların metaloproteinazları (MMP) ve polimorfonükleer hücrelerin migrasyonunu
indükleyen diğer efektör moleküllerin salıverilmesini sağlar. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 31. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve
antikor tabanlı (örneğin;adalimumab,infliksimab,golimumab) anti-TNF biyolojik ajanlar hem solTNF hem de
tmTNF’yi inhibe ederler. TNF türevleri (DN-TNFs) doğal solTNF monomerleri ile değiş-tokuş yaparak
heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır ve
bu onlara selektif solTNF sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri
şunlardır;TNF sentezini artıran minoksilin, TNF mRNA yıkılımını artıran talidomit,TNF-α dönüştürücü enzim
(TACE) ile indüklenen solTNF salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri.
36
Adalimumab, romatoid artrit tedavisinde hızlı klinik etki gösterir. Subkutan olarak 40 mg dozda
uygulandığında etkisi 24 saat ile 1 hafta arasında ortaya çıkar ve doruk düzeye 1-2 haftada ulaşır.
Adalimumab tedavisi MMP-1 konsantrasyonları (kollajenaz), MMP-3 (stromelisin-1) ve C reaktif
protein (CRP) konsantrasyonlarının hastalığın etkinliğindeki azalmaya paralel olarak azalmasına
yol açar. İki yıldan uzun süreli klinik denemelerde, adalimumab tedavisinin kıkırdak oligomerik
matriks proteini (COMP), insan kıkırdak glikoproteini-39 (HC gp-39), MMP-1, MMP-3 ve bir
endotel aktivasyon markeri (interselüler adezyon molekülü-1, sICAM-1) gibi kıkırdak ve sinoviyum
turnover markerlerini azalttığı gösterilmiştir. MMP-1, MMP-3, HC gp-39 ve sICAM
konsantrasyonları ilk dozdan sonra 2 hafta için düşer ve C-reaktif protein (CRP) konsantrasyonu ile
pozitif ilişki gösterir. (RXMediapharma®,2013)
GOLİMUMAB (Simponi®)
Tanımı
Golimumab, tümör nekroz faktör alfa (TNF-α)’ya karşı geliştirilmiş, insan kaynaklı antikor
değişkeni ve sabit bölgeleri olan bir monoklonal antikordur. Metotreksat ile birlikte, aktif orta
düzey- ağır romatoid artrit tedavisi için kullanılır. Psöriyartik artrit ve ankilozan spondilit
hastalarında da endikedir. Bu iki endikasyonda golimumab metotreksat ile birlikte ya da tek başına
kullanılabilir. Metotreksat tedavisi gördüğü halde aktif romatoid artrit olan hastalara 4 haftada bir
50 mg sc golimumab uygulanması Amerikan Romatoloji Koleji (American College of
Rheumatology, ACR) kriterlerine göre 14 hafta sonunda 89 hastanın %55.1’inde en az %20’lik bir
iyileşme (ACR20) sağlanmıştır. Plasebo ile birlikte metotreksat uygulanan 133 hastanın sadece
%33.1’inde %20’lik iyileşme oranına ulaşılabilmiştir. (Keystone,E.C.ve ark.,2008)
Psöriyatik artrit hastalarında yürütülen bir başka araştırmada, 4 haftada bir 50 mg sc golimumab
uygulanan 146 hastadan 14 hafta sonunda %51 oranında ACR20 yanıtı alınırken, bu oran plasebo
uygulanan 113 hastada %9 olmuştur. Golimumab uygulanan hastaların %40’ında “psöriyazis alan
ve şiddet indeksi” kriterlerinde en az %75’lik bir iyileşme sağlanmıştır. Bu oran plasebo uygulanan
hastalarda %2.5 olarak bildirilmiştir. Buna ek olarak, golimumab uygulanan hastaların “tırnak
psöriyazis şiddet indeksi” skorlarında medyan %25’lik iyileşme sağlanmış, plasebo uygulanan
hastalarda herhangi bir değişiklik gözlemlenmemiştir. (Kavanaugh,A.ve ark.,2009)
Golimumab 4 haftada bir subkütan enjeksiyon ile uygulanır. (RXMediapharma®,2013)
FDA tarafından onaylanmış olan ve subkütan olarak uygulanan diğer TNF blokörleri olan
adalimumab ve etanersepte göre golimumab, daha uzun aralıklarla uygulama yapılabilmesine
olanak vermesi nedeniyle avantaj sağlamaktadır. FDA golimumabı Nisan 2009’da romatoid artrit,
psöriyatik artrit ve ankilozan spondilit tedavisinde kullanılmak üzere onaylamıştır.
Etki Mekanizması
Golimumab, TNF-α’ya bağlanarak hücre yüzeyindeki TNF reseptörleriyle etkileşmesini bloke eder.
Böylece TNF-α’nın biyolojik aktivite göstermesini engeller. Golimumab, insan TNF-α’sının hem
solubl hem de transmembran biyoaktif formlarına bağlanır. Golimumab, TNF-α ile aynı reseptöre
bağlanan bir sitokin olan lenfotoksine (TNF-β) bağlanmaz veya onu inaktive etmez.
37
Şekil 32. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi-2. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve
antikor tabanlı (örneğin; infliksimab, adalimumab, golimumab) anti-TNF biyolojik ajanlar hem solTNF hem de
heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır.
Bu, onlara selektif solTNF sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri şunlardır:
TNF sentezini azaltan minoksilin, TNF mRNA yıkılımını artıran talidomit, tümör nekrozis faktör alfa dönüştürücü
enzim (TACE) ile indüklenen solTNF salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri.
Kan, sinovium ve eklemlerde TNF-α konsantrasyonlarının artması; romatoid artrit, psöriyatik artrit
ve ankilozan spondilitin patofizyolojisinde rol oynar. TNF-α; normal inflamatuvar ve immün
yanıtlarla ilişkili bir sitokindir. (RXMediapharma®,2013)
TNF-α’nın biyolojik aktiviteleri arasında;
 IL-1,IL-6, G-CSF ve GM-CSF gibi proinflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu,
 Endotel geçirgenliğinin artırılarak lökosit migrasyonunun uyarılması,
 E-selektin, intraselüler adhezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve vasküler hücre adhezyon
molekülü-1 (VCAM-1) gibi lökosit infiltrasyonundan sorumlu adhezyon moleküllerinin endotel
hücreleri ve lökositler tarafından ekspresyonu,
 Nötrofil ve eozinofillerin işlevsel etkinliklerinin aktivasyonu,
 Fibroblast proliferasyonu,
 Osteoblast farklılaşmasının inhibisyonu,
 Fas-aracılı osteoblast apoptozunun upregülasyonu,
 Prostaglandin sentezi,
 Osteoklast farklılaşmasının ve kemik rezorpsiyonunun dolaylı indüksiyonu
 Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu bulunur. (RXMediapharma®,2013)
TNF-α aktive makrofajlardan salıverilir. Kondrositler, fibroblastlar ve osteoklastlardan
metalloproteinazların ve polimorfonükleer hücrelerin migrasyonunu indükleyen diğer efektör
moleküllerin salıverilmesine neden olur. Golimumab romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan
38
spondilit hastalarında C-reaktif protein, IL-6, matriks MMP-3, ICAM-1 ve vasküler endotelyal
büyüme faktörü (VEGF) konsantrasyonlarının azalmasına neden olur. (RXMediapharma®,2013)
SERTOLİZUMAB PEGOL (Cimzia®)
Tanımı
Sertolizumab pegol (CDP-870); TNF-α’yı güçlü bir şekilde nötralize eden bir hümanize antikorun
Fab fragmanını içeren özgün bir anti-TNF biyolojik ajandır. (Schreiber,S.,2005,
Sandborn,W.J.,2007, Schreiber,S.,2007)
Sertolizumab kimyasal olarak polietilenglikol(PEG)’e bağlanmış haldedir (pegilasyon) ve 2-4
haftada bir subkütan yoldan uygulanır. Sertolizumab orta ve şiddetli romatoid artrit tedavisinde ve
geleneksel tedaviye yeterince yanıt vermeyen orta ve şiddetli aktif hastalığı olan yetişkinlerde
Crohn hastalığının işaret ve semptomlarının azaltılmasında ve klinik yanıtın sürdürülmesinde
endikedir. Crohn hastalığı ağızdan anüse kadar gastrointestinal sistemde kendini gösterebilen bir
inflamasyon hastalığıdır. İnflamasyona karşı oluşan tümör nekroz faktörleri (TNF) nötrolize etmek
üzere infliximab, adalimumab, certolizumab pegol kullanılabilecek monoklonal antikor yapıda
ilaçlardır. Sertolizumab, FDA tarafından Nisan 2008’de Crohn hastalığı için ve Mayıs 2009’da
romatoid artrit için onaylanmıştır. Sertolizumab, orta şiddetli kronik plak psoriyazisinin tedavisinde
kullanılmak üzere araştırılmaktadır. Sertolizumab pegol, Türkiye’de 13 Aralık 2012 tarihinde ruhsat
almıştır. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 33. Sertolizumab pegol molekülü
Etki Mekanizması
Bir antiTNF-α monoklonal antikorunun rekombinant, PEG (polietilenglikol) bağlanmış ve
insanlaştırılmış Fab fragmanı olan sertolizumab pegol; membrana bağlı ve çözünür insan TNFα’sını doza bağlı bir şekilde nötralize eder. Crohn hastalığının patolojisinde TNF-α konsantrasyonu
artar. TNF-α; Crohn hastalığından etkilenen bağırsak bölümlerinde yoğun olarak eksprese edilir.
TNF-α’nın feçesteki konsantrasyonu, hastalığın klinik şiddeti ile doğru orantılı olarak değişir. In
vitro olarak sertolizumab, insan monositlerinde lipopolisakkarid ile indüklenen TNF-α ve IL-1β
oluşumunu doza bağımlı bir şekilde inhibe eder. (RXMediapharma®,2013, Sandborn,W.J..ve
ark.,2007, Danesen,S.ve ark.,2008, Ortonne,J.P.,2007)
Makrofajlarda bakteriler tarafından uyarılan sitokin üretiminin inhibisyonu, bir antiTNF-α ajanın
Crohn hastalığında etkili olabilmesi için gerekli olabilir. Buna karşın; apoptoz indüksiyonu,
antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite ve komplemana bağlı sitotoksisite, sertolizumab pegolün
39
Crohn hastalığında klinik olarak etkili olmasında gerekli olmayabilir. (RXMediapharma®,2013,
Sandborn,W.J..ve ark.,2007, Danesen,S.ve ark.,2008, Ortonne,J.P.,2007)
İNFLİKSİMAB (Remicade®)
Tanımı
İnfliksimab, cA2 olarak da bilinen ve Crohn hastalığının tedavisi için onaylanan ilk monoklonal
antikordur. İnfliksimab, tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α)’ yı hedefleyen bir kimerik IgG1k’dır.
İnfliksimab, insana ait belirli bir bölge ile değişik mürin bölgelerinden oluşur. TNF-α aktivitesini
spesifik olarak inhibe ederek etki gösteren ilk ilaçlardan biridir. Tek bir infliksimab infüzyonunun
tedaviye dirençli orta şiddetli Crohn hastalığı olan kimselerde %65 oranında klinik yanıt veya
remisyon sağladığı gösterilmiştir. (Targan,S.R.ve ark., 1997)
İlaçtan tek infüzyon sonrası sağlanan kısa süreli yarar 12 hafta kadar sürmesine rağmen, Crohn
hastalarındaki uzun süreli etkinlik ve güvenilirliği henüz bilinmemektedir. İnfliksimab’ın Crohn
hastalarında drene olan fistül sayısını plaseboya göre önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.
Fistüller, infliksimab tedavisinin başlamasından sonraki iki hafta içinde iyileşmeye başlar ve
tedaviye verilen olumlu yanıtın medyan devam süresi 3 aydır. İnfliksimab, romatoid artritli
hastalarda metotreksat ile kombine verildiğinde klinik semptomlarda önemli ölçüde düzelme sağlar.
ATTRACT (the Anti-TNF Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy)
araştırmasında, infliksimab ve metotreksat ile kombine tedavisi gören hastaların %50’sinde
duyarlılık ve şişmiş eklem sayısı bakımından en az %20 düzelme sağlandığı ve bunun sadece
metotreksat tedavisine göre daha üstün olduğu gösterilmiştir. (ATTRACT Study Group, 1999)
İnfliksimab, FDA tarafından Crohn hastalığının tedavisi için Ağustos 1998’de onaylanmıştır. FDA
romatoid artrit tedavisi için infliksimab-metotreksat kombinasyonuna Kasım 1999’da onay
vermiştir. Avrupa Birliği İlaç Ajansı (EMEA) infliksimabı Crohn hastalığı ve romatoid artrit
tedavisi için 13 Ağustos 1999’da onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
İnfliksimab, bir sitokin olan tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α)’nın biyolojik aktivitesini nötralize
eder. TNF-α’nın yüksek afinite gösteren çözünür ve transmembran formlarına bağlanarak onun
reseptörlerine bağlanmasını engeller. (RXMediapharma®,2013)
TNF-α ile ilişkili olduğu düşünülen biyolojik aktiviteler şunlardır: (RXMediapharma®,2013)







İnterlökin (IL)-1 ve IL-6 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin indüksiyonu,
Endotel tabakasının geçirgenliğindeki artmaya bağlı lökosit migrasyonundaki artma,
Endotel hücreleri ve lökositler tarafından adezyon moleküllerinin ekspresyonu,
Nötrofil ve eozinofillerin işlevsel aktivitelerinin uyarılması,
Fibroblast proliferasyonu,
Prostaglandin sentezi,
Akut faz ve diğer karaciğer proteinlerinin indüksiyonu.
İnfliksimab’ın insan fibroblastları, endotel hücreleri, nötrofiller, B ve T lenfositler ve epitel
hücreleri kullanılarak yapılan çok sayıdaki değişik invitro biyolojik deneylerde TNF-α’nın işlevsel
etkinliğini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)
40
Şekil 34. TNF inhibitörleri ve eylem tarzlarının şematik gösterimi-3. Reseptör (örneğin; etanersept, lenersept) ve
antikor tabanlı (örneğin; infliksimab, adalimumab, golimumab) anti-TNF biyolojik ajanlar hem solTNF hem de
heterotrimerler oluşturur. Bu heterotrimerlerin TNF reseptörlerine bağlanma yetenekleri ileri derecede azalmıştır.
Bu, onlara selektif solTNF sinyal inhibitörü özellik kazandırır. Küçük moleküllü TNF sinyal inhibitörleri şunlardır:
TNF sentezini azaltan minoksilin, TNF mRNA yıkılımını artıran talidomit, tümör nekrozis faktör alfa dönüştürücü
enzim (TACE) ile indüklenen solTNF salıverilmesini önleyen TACE inhibitörleri.
İnfliksimab tarafından bağlanan transmembran bağlı TNF-α eksprese eden hücreler invitro
kompleman veya efektör hücreler tarafından lizise uğratılabilir. İnvitro deney modelleri ile yapılan
deneyler anti-TNF-α antikorların kolit modellerinde hastalığı hafiflettiğini ve hayvan modellerinde
sinovit ve eklemlerdeki erozyonu hafiflettiğini ortaya koymuştur. İnfliksimab konstitütif (yapısal)
insan TNF-α ekspresesyonu nedeniyle poliartrit gelişen transjenik farelerde hastalığı önler.
Hastalığın başlamasından sonra verildiğinde; erozyona uğramış eklemlerin iyileşmesini
sağlayabilir. Crohn hastalığı olan hastalarda, infliksimab inflamatuvar hücrelerdeki infiltrasyonu ve
bağırsakların inflamasyonlu alanlarında TNF-α yapımını azaltır. Bundan başka, lamina propria’dan
TNF-α ve interferon gama eksprese etme kabiliyeti olan mononükleer hücrelerin oranı düşer.
Romatoid artritli hastalarda infliksimab tedavisi eklemlerin inflamasyonlu alanlarına inflamatuvar
hücre infiltrasyonunu ve adezyona aracılık eden E-selektin, interselüler adezyon molekülü-1
(ICAM-1) ve vasküler adezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi moleküllerin ekspresyonunu,
kemoatraksiyonu (monosit kemotaktik protein, MCP-1 ve IL-8) ve doku degredasyonunu (matriks
metalloproteinazlar MMP1 ve MMP3) azaltır. İnfliksimab tedavisinden sonra Crohn hastalığı veya
romatoid artriti olan hastalarda IL-6 ve C-reaktif protein konsantrasyonları bazal düzeylerine
kıyasla azalır. (RXMediapharma®,2013)
EFALİZUMAB (Raptiva®)
Tanımı
Efalizumab, immünosüpresif etkileri olan bir anti-CD11 monoklonal antikordur. (Woolacott,N.,ve
ark.,2006)
41
Yetişkinlerde orta ve şiddetli plak tip psöriyazisli hastaların tedavisinde kullanılır. Molekül ağırlığı
yaklaşık 15 kDa olan hümanize IgG1-kappa izotip monoklonal antikor yapısı taşır.
(Woolacott,N.,ve ark.,2006)
Gentamisin içeren besiyeri ortamında bir Çin hamsteri over memeli hücresi ekspresyon sisteminde
üretilir. Son üründe saptanabilir düzeyde gentamisin bulunmaz. Efalizumab T-hücrelerini hedefler
ve onları tahrip etmeksizin aktif hale geçmelerini önler. (Woolacott,N.,ve ark.,2006)
Efalizumab tedavisi gören psöriyazis hastalarında hastalıkta olumlu yönde düzelme görülür.
Psöriyazisin efalizumab ile tedavisinde tedaviye yanıt 14 gün içinde görülebilir. Efalizumab
tedavisinin kesilmesini takiben bir rebound veya alevlenme reaksiyonu görülebileceği bildirilmiştir.
Efalizumabın etkinliği romatoid artritli hastalarda bir fazI araştırmasında incelenmiş ve klinik yararı
net olarak gösterilememiştir. (Woolacott,N.,ve ark.,2006)
Ticari preparatının Xanelim® olan adı 2002 yılı Ağustos ayında Raptiva® olarak değiştirilmiştir.
ABD’de FDA efalizumabı 24 Ekim 2003’te psöriyazis tedavisi için onaylamıştır. Efalizumab,
Avrupa’da da Avrupa Tıbbi Ürünler Değerlendirme Ajansı tarafından merkezi ruhsatlandırma
prosedürüne göre 20 Eylül 2004 tarihinde onaylanmıştır. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı tarafından 27
Şubat 2007 tarihinde yetişkinlerde sistemik terapi veya fototerapi/kemoterapi gibi tedavilerle cevap
alınamayan, bu tedavilerin kontrendike olduğu veya bu tedavileri tolere edemeyen orta ve şiddetli
plak
tip
psöriyazisli
hastaların
tedavisinde
kullanılmak
üzere
onaylanmıştır.
Etki Mekanizması
Efalizumab, tüm lökositlerin üzerinde eksprese edilen lökosit fonksiyon antijeni-1 (LFA-1)’in alfa
alt ünitesi CD11a’ya bağlanan ve CD11a ekspresyonunu azaltan monoklonal bir antikordur.
Efalizumab, LFA-1’e bağlanarak onun ligandı olan interselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1)’e
bağlanmasını önler. Çeşitli T-hücresi süreçlerini inhibe eder. LFA-1’in ICAM-1’e bağlanması Thücrelerinin endotel hücrelerine bağlanması, T-hücrelerinin endotelyum yoluyla enflamasyon
yerlerine migrasyonu, T-hücreleri ve antijen sunucu hücreler arasındaki etkileşimlerin aktive
edilmesi dahil enflamasyon ve doku reddinde önemli bir rol oynar. (Dedrick,R.L.ve ark.,2002)
Lenfosit aktivasyon ve migrasyonu, kronik plak psoriyazisinin patolojisinde önemli bir rol oynar.
Psöriyatik ciltte, endotelyum ve keratinositlerde ICAM-1’in hücre yüzeyi ekspresyonu upregüle
olur. CD11; B-lenfositleri, monositler, nötrofiller, doğal katil hücreler ve diğer lökositlerin
yüzeyinde de eksprese edilir. Bu nedenle, efalizumab diğer T-lenfositlerin aktivasyonu, adezyonu
ve migrasyonlarını da etkileyebilir. (RXMediapharma®,2013)
42
Şekil 35. Efalizumabın etki mekanizması
EF: Efalizumab LFA-1’in CD11a zincirine bağlanan hümanize monoklonal bir antikordur. T-hücre aktivasyon ve
reaktivasyonunu bloke eder. T-hücre bağlanmasını ve dermis ile epidermis içine hareketi bloke eder.
AL: Alefasept
ET: Etanersept
IN: Infliksimab
AD: Adalimumab
USTEKİNUMAB (Stelara®)
Tanımı
Ustekinumab, fototerapi veya sistemik tedavi uygulaması düşünülen yetişkinlerde orta şiddetli veya
şiddetli plak tipi psöriyazisin tedavisinde kullanılan bir IL-23 antagonistidir. Ustekinumab, FDA
tarafından plak tipi psöriyazisin tedavisi için onaylanmış etanersept gibi diğer ilaçlardan farklı etki
mekanizmasına sahiptir. Üretici firma, tedavinin 12. haftasında, PASI 75 yanıtı alınan hastaların
oranlarını şu şekilde bildirmiştir: Tedavi başlangıcında ve 4. haftasında 45mg sc ustekinumab
uygulanan 209 hastada %68, tedavi başlangıcında ve 4. haftasında 90mg sc ustekinumab uygulanan
347 hastada %74 ve haftada iki kes 50mg sc etanersept uygulanan 347 hastada %57 oranında PASI
(psöriyazis alan ve şiddet indeksi) 75 yanıtı alınmıştır. (Krueger,G.G., 2007)
Ustekinumab aynı zamanda psöriyatik artritte de kullanılabilmektedir. (Plak tipi psöriyazis olan
bazı hastalarda aynı zamanda psöriyatik artrit de bulunabildiğinden ustekinumab her iki
rahatsızlıkta da etkili olabilir.) Psöriyatik artriti olan yetişkinlerde yapılan bir faz 2 çalışmasında; 0.,
1., 2. ve 3. haftalarda, haftada bir kez 63-90mg sc ustekinumab uygulanan 76 hastadan %42’sinde
ve plasebo verilen grubun %14’ünde tedavinin 12. haftasında ACR20 yanıtı alınmıştır.
Ustekinumab uygulanan hastalar arasında ACR20 yanıtı 16. ve 20. haftalar arasında en yüksek
düzeye ulaşmış ve son değerlendirmenin yapıldığı 36. haftada yanıt hafif ölçüde azalmıştır.
36.haftada hastaların üçte birinde ACR20 yanıtı olduğu bildirilmiştir. Tedaviye başlamadan önce,
vücut yüzey alanlarının en az %3’ünü etkileyen psöriyazisi olan hastalar arasında, ustekinumab
uygulanan 63 hastadan %52’sinde ve plasebo uygulanan 55 hastadan 3’ünde (%5.5) tedavinin 12.
43
haftasının sonunda PASI75 yanıtı olduğu görülmüştür. Ustekinumabın Crohn hastalığında
kullanımı da araştırılmaktadır. Ustekinumab ABD’de FDA tarafından Eylül 2009’da onaylanmıştır.
Etki Mekanizması
Ustekinumab, hem IL-12 hem de IL-23’te bulunan p40 protein alt ünitesine yüksek afinite ve
spesifiklik göstererek bağlanan monoklonal bir insan IgG antikorudur. IL-12 p40 ve IL-23 p40,
psöriyazis plaklarında yüksek düzeyde eksprese edilir. IL-12 ve IL-23, T hücreleri ve doğal katil
hücrelerin yüzeyinde bulunan IL-12 reseptör b1’e p40 alt ünitesi aracılığıyla bağlanır.
Ustekinumabın p40 alt ünitesine bağlanması, IL-12 ve IL-23’ün, reseptör komplekslerinin ligand
bağlayıcı alt ünitesi olan IL-12 reseptör b1’e bağlanmasını engeller. IL-12 ve IL-23’ün kendi
reseptör komplekslerine bağlanmalarının engellenmesi IL-12 ve IL-23 sinyal iletiminin
bozulmasına neden olur. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 36. Ustekinumabın etki mekanizması
Normal olarak, CD4 pozitif T hücreleri, IL-12’nin etkisiyle T hepler-1 (Th1) hücrelerine dönüşür.
Th1 hücreleri interferon gama oluşmasını sağlayarak hücresel bağışıklığa aracılık eder. Ayrıca, IL12 kütanöz lenfosit antijeni (CLA) uyararak, T hücrelerinin ciltte toplanmalarını sağlar. IL-23’ün
etkisiyle CD4 pozitif T hücreleri, IL-17 üreten T hücrelerine (Th17) dönüşür. Th17 hücreleri,
hücresel bağışıklığa aracılık eden IL-17, IL-17F, IL-6 ve TNF-α’yı oluşturur. Ustekinumab, IL-12
ve IL-23 sinyal iletimini bozarak, proinflamatuvar Th1 ve Th17 hücrelerinin oluşmasını baskılar. İn
vitro koşullarda, ustekinumabın IL-12 ve IL-23 ile uyarılan interferon-, IL-17A, TNF-α, IL-2 ve
IL-10 salıverilmesini inhibe ettiği gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 37. Ustekinumabın etki mekanizması-2
44
RANİBİZUMAB (Lucentis®)
Tanımı
Ranibizumab, vasküler endotel büyüme faktörü (VEGF)’in tüm aktif izoformlarına bağlanmak
üzere tasarlanan, insana uyarlanmış (hümanize) bir rekombinant monoklonal antikor parçası
(fragmanı)’dır. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD)’nin tedavisi için
onaylanmıştır. (LUCENTİS® (ranibizumab) package insert,2006)
Neovasküler AMD’nin patojenezi tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak, yol açtığı görme kaybının
gözde santral görmeden sorumlu alanda zedelenmeye yol açan anormal sızıntılı kan damarlarının
çoğalmasına bağlı olduğu kabul edilmektedir. Bu tip sıvı birikimine bağlı görme kaybı geriye
döndürülebilir niteliktedir. VEGF’in ranibizumab tarafından inhibe edilmesi kan damarlarının
geçirgenliğini ve anjiyojenezi bloke eder. (Gaudreault,J.ve ark.,2005)
Bir RNA oligonükleotidi olan VEGF inhibitörü pegaptanibe benzer şekilde, ranibizumab da
neovasküler AMD tedavisinde tekrarlanan intravitreal (intraoküler) enjeksiyon ile uygulanır.
Pegaptanib spesifik olarak neovasküler AMD oluşumu bakımından esas patolojik izoform olan EGF
165 izoformuna bağlanır; ranibizumab VEGF’in tüm aktif izoformlarına karşı spesifiktir. (Van
Wijngaarden,P.,ve ark.,2005)
Ranibizumab küçük bir parçacık olduğundan retinada neovaskülarizasyonun geliştiği tüm
tabakalara penetre olabilir. Neovasküler AMD’nin monoklonal tedavisinden önce, lazer
fotokoagülasyonu ve fotodinamik tedavi (FDT); önerilen iki tedavi seçeneğini oluşturmaktaydı.
Lezyon büyüklüğünün uygun olmaması veya lezyonun tipi nedeniyle, bir çok hasta bu tip tedaviler
için uygun değildir. Ayrıca bu seçenekler her zaman etkili değildir ve hastanın görme keskinliğinin
stabilize olması veya düzelme göstermesi nadirdir. (Rosenfeld,P.J.,ve ark.,2005)
Ranibizumab ile sürdürülen klinik faz III araştırmalarda, plasebo (%65) ile karşılaştırıldığında
hastaların yaklaşık %95’inin görme keskinliğini (görme keskinliğinde 15 harften daha az bir kayıp
olarak tanımlanan) bir yıl boyunca muhafaza ettiği görülmüştür. (LUCENTİS® (ranibizumab)
package insert,2006) Bir yıl sonunda, görme (görme keskinliğinde 15 harfte eşit veya ondan daha
fazla artış olarak tanımlanan), plasebo grubuna (%5) kıyasla ranibizumab tedavisi uygulanan
hastalarda daha fazla (%34) iyileşme görülmüştür. (LUCENTİS® (ranibizumab) package
insert,2006) Ranibizumab 12 ay süreli karşılaştırmalı bir çalışmada verteporfin FDT’ye karşı da
değerlendirilmiştir. Ranibizumab tedavisi gören hastalarda görme keskinliği korunur (%96) veya
iyileşme gösterirken(%40), verteporfin FDT tedavisi görenlerde aynı değerler sırasıyla %64 ve %6
olarak bulunmuştur. (LUCENTİS® (ranibizumab) package insert,2006)
Ranibizumab, in vitro FDT kombine tedavisi şeklinde de araştırılmıştır. Ranibizumabın halen Von
Hippel-Lindau (VHL) Sendromu ve santral ilişkili diyabetik maküler ödem tedavisindeki etkinliği
klinik olarak araştırılmaktadır. ABD’de FDA tarafından 30 Temmuz 2006 ve Avrupa Birliği İlaç
Ajansı (EMEA) tarafından 22 Ocak 2007 tarihinde onaylanmıştır. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı
tarafından 27 Mart 2008’de onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Ranibizumab, VEGF-A’nın aktif şekillerinin reseptör bağlama yerlerine kompetitif olarak bağlanan
rekombinant hümanize edilmiş bir anti-VEGF antikor parçasıdır. VEGF; anjiyojenez ve hücre
proliferasyonu ile ilişkili bir glikoproteindir. Neovasküler yaşa bağlı makula dejenerasyonu (AMD)
tam olarak tanımlanmamış olmasına rağmen; VEGF-A koroidal neovasküler membranlarda
eksprese edilir ve AMD’deki anjiyojeneze ve mikrovasküler sızıntıya katkıda bulunduğu
düşünülmektedir. (Gaudreault,J.ve ark.,2005)
45
Ranibizumabın intravitreal enjeksiyon ile uygulandığında VEGF-A’ya bağlanması; onun endotel
hücreleri üzerindeki VEGF-A’nın reseptörlerine (VEGFR1 ve VEGFR2) bağlanmasını engeller.
Böylece endotel hücre proliferasyonu, vasküler sızıntı ve yeni kan damarlarının oluşumunu azaltır.
(LUCENTİS® (ranibizumab) package insert,2006)
48kDa molekül ağırlığı ile ana bevasizumab molekülünün üçte biri büyüklüğünde olan
ranibizumab, tüm retina tabakalarına kolaylıkla penetre olur. (Heier,J.S.ve ark.,2006)
İntravitreal enjeksiyon, ranibizumabı neovaskülerizasyonun geliştiği retinaya veya retina içine
ulaştırır. Böylece ilacın sistemik etki göstermesini ve VEGF’in göz dışında kalan yapılarda normal
rollerini yapmasını engellemez. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 38. Yaşa bağlı ıslak makula dejenerasyonu. Yaşa bağlı
ıslak makula dejenerasyonu retinada bulunan sağlıklı
dokuları zedeler.(şekil A) Sağlıklı gözde bulunan kan
damarları ve fotoreseptör hücreler şekil B’de gösterilmiştir.
VEGF molekülleri anormal kan damarı gelişimini stimüle
ettiğinde, sağlıklı kan damarları retinanın altına, içine ve
makulaya doğru tomurcuklanarak filiz verirler. Yeni oluşan
bu kan damarları; doku ve fotoreseptörleri zedeleyen sıvıyı ve
kanı sızdırmaya yatkındır. Anti-VEGF ilaçlar; VEGF
moleküllerinin
etkisini
engelleyerek
kan
damarı
poliferasyonunu önlerler. Vasküler geçirgenliği azaltarak
anormal kan damarlarından olan sızıntı miktarını da
azaltırlar.
DAKLİZUMAB (DAKLİKSİMAB) (Zenapax®)
Tanımı
Daklizumab, renal allogreft uygulanan hastalarda organ reddini önlemek için kullanılan bir
immünosüpresandır. Rekombinant DNA teknolojisi ile üretilen bir kimerik monoklonal antikordur.
Daklizumabı kodlayan rekombinant genler insan (%90) ve mürin (%10) antikor dizilişinin bir
bileşimidir. Daklizumabın yarı ömrü, bu gruptaki diğer bir ilaç olan basiliksimaba göre daha
uzundur ve birkaç haftayı aşan periyodlarla uygulanır. Profilaktik olarak kortikosteroidler veya
siklosporin ile (mikofenolat mofetil veya azatiyopirin ile veya onlar olmadan) kombine
kullanıldığında, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda biyopsi ile doğrulanan red
olaylarını azaltır. Siklosporin gibi daha az spesifik immünosüpresanların aksine daklizumabın yan
etki profili plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Daklizumabın sunduğu diğer avantajlar;
miyelosüpresyon veya sitokin salıverilme sendromu yapmaması, lenfoma veya diğer malignite
riskini artırmaması ve klinik bakımdan önemli etkileşimlere neden olmamasıdır. FDA, daklizumabı
Aralık 1997’de renal allogreft reddi için onaylamıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Daklizumab, interlökin-2 reseptörünün alfa alt birimine (IL-2Rα) (p55,CD25 veya Tac alt birimi)
bağlanır. IL-2Rα sadece aktif T-hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilir ve aktif durumdaki Thücrelerinin klonal büyümesi bakımından önem taşır. Daklizumab IL-2’nin IL-2Rα’ya
bağlanmasını inhibe eder ve böylece T-hücrelerini aktifleştiren sinyali engeller. Lenfositlerin aktif
hale geçmeleri allogreft reddi ile ilişkili hücresel immün yanıtta kritik bir aşamadır. Daklizumabın
etki mekanizması siklosporininkinden farklıdır. Siklosporin, interlökin-2 salıverilmesini inhibe
ederken, daklizumab etkisini IL-2 reseptör antagonisti olarak gösterir. Daklizumab, dolaşımdaki
lenfosit sayısını veya hücre fenotiplerini önemli ölçüde etkilemez. (RXMediapharma®,2013)
BASİLİKSİMAB (Simulect®)
46
Tanımı
Basiliksimab renal allogreft uygulanan hastalarda organ reddini önlemek için kullanılan bir
immünosüpresandır. Daklizumab gibi basiliksimab da CD25 antijenine (interlökin-2 reseptör αzinciri) karşı oluşan bir rekombinant kimerik (mürin/insan) monoklonal antikor (IgG1)’dur.
Siklosporin ve kortikosteroidlerle birlikte profilaktik olarak kullanıldığında, renal transplantasyon
uygulanan hastalarda biyopsi ile kanıtlanan organ reddi ataklarını önlediği gösterilmiştir.
Basiliksimabın akut red durumunda sağladığı azalma, daklizumabın sağladığı azalmaya benzerlik
gösterir. Daha az spesifik bir immünosüpresan olan siklosporin ile karşılaştırıldığında;
basiliksimabın yan etki kalıbı plasebo ile karşılaştırılabilir düzeydedir. Basiliksimab tedavisinin
sağladığı diğer yararlar; bu ilaçla tedavide miyelosüpresyon ve klinik bakımdan önemli ilaç
etkileşmelerinin görülmemesi, lenfoma ve diğer malign olaylara ilişkin riskte bir artış olmamasıdır.
Basiliksimab FDA tarafından solid organ transplant reddi profilaksisi için orfan ilaç olarak
belirlenmiştir. Basiliksimab, renal allogreft reddinin önlenmesi için FDA tarafından Mayıs 1998’de
onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 39. Basiliksimabın etki mekanizması
Etki Mekanizması
Basiliksimab, T-lenfositlerin yüzeyinde antijen maruziyetine yanıt olarak beliren interlökin-2
reseptör α-zincirine (CD25 antijeni veya Tac alt birimi) yönelik bir mürin/insan kimerik
monoklonal (IgG1K) antikorudur. Yüksek affiniteli interlökin-2 (IL-2) reseptörlerini taşıyan aktif
durumdaki T-lenfositleri üzerinde bulunan CD25 antijenine spesifik olarak yüksek affinite (Kp
değeri 0.1nm) ile bağlanır. Hedef molekülü CD25’tir. İlacın reseptöre bağlanması sonucu T
hücrelerinin aktivasyonu ve çoğalması engellenir. Böylelikle immün sistemde baskılanma
gerçekleşir. T-hücre proliferasyonu için sinyal işlevi gören, IL-2 bağlanmasını engeller. İnterlökin-2
reseptörleri, basiliksimab düzeyleri 0.2 μg/ml’nin üzerinde olduğu sürece tam ve devamlı olarak
47
bloke durumda kalır. Konsantrasyonlar bu değerin altına inince, CD25 antijen ekspresyonu 1-2
haftada tedavi öncesi düzeylere döner. Basiliksimab, sitokin salıverilmesine veya kemik iliğinin
baskı altına alınmasına (miyelosüpresyon) neden olmaz. Basiliksimabın etkisi siklosporinden
farklıdır. Siklosporin IL-2 salıverilmesini inhibe eder; buna karşılık basiliksimab bir IL-2 reseptör
antagonisti olarak etkinlik gösterir. (RXMediapharma®,2013)
MUROMONAB-CD3 (Orthoclone®, Orthoclone OKT3®)
Tanımı
Muromonab-CD3, parenteral yoldan kullanılan mürin orijinli bir monoklonal antikordur. Böbrek,
kalp veya karaciğer transplantasyonu uygulanan hastalarda akut allogreft reddinin tedavisi için
immünosüpresan olarak kullanılır. (RXMediapharma®,2013)
Muromonab-CD3, kadavradan renal allogreft uygulanmış hastalarda organ reddini önlemede
geleneksel steroid tedavisine göre daha başarılı bulunmuştur. (RXMediapharma®,2013)
Muromonab-CD3 yüksek doz steroid tedavisine yanıt vermeyen akut kardiyak veya hepatik
allogreft reddi sorunu olan hastaların tedavisinde de etkili bulunmuştur. (RXMediapharma®,2013)
Antitimosit globulin (ATG) veya antilenfosit globulin (ALG) gibi poliklonal antikorların aksine,
muromonab-CD3 yüksek miktarda yabancı antikor içermez. Monoklonal olması nedeniyle, daha
istikrarlı ve ölçülebilir bir yanır oluşturur. Muromonab-CD3, FDA tarafından Haziran 1986’da
onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Muromonab, insan T lenfosit membranında bulunan T3 (CD3) antijenlerini tanır ve onlarla
reaksiyona girer. Böylece T lenfositlerinin tüm işlevlerini inhibe eder. Muromonab-CD3, T
lenfositlerine bağlanarak T hücrelerinin aktivasyonuyla T hücre işlevlerini bloke eden sitokin
salıverilmesine neden olur. İlaç etkilerini periferik kan ve vücut dokularındaki T hücrelerinde
gösterir, fakat diğer hematopoietik faktörleri veya dokuları etkilemez. Bu geridöndürülebilir bir
reaksiyondur ve muromonab-CD3 kesildiğinde T hücresi işlevi yaklaşık 1 hafta içinde normale
döner. (RXMediapharma®,2013)
Muromonab-CD3’ün hastaya verilmesinden hemen sonra, dolaşımda bulunan CD3 pozitif, CD4
pozitif ve CD8 pozitif T hücrelerinin sayısı hızla azalır. Dolaşımdaki CD4 pozitif ve CD8 pozitif T
hücre sayısı tedavinin başlangıcını izleyen 2-7 gün içinde yükselmeye başlar. Bu durumun reddi
önlemeyi etkilemediği görülmektedir. Muromonab-CD3 tedavisinin kesilmesinden sonra CD3
pozitif T hücrelerinin sayısı bir hafta içinde normale döner. Muromonab-CD3’e karşı nötralize edici
antikorlar, tedavinin ikinci haftasında oluşur ve dolaşımdaki CD3 pozitif T hücrelerinin sayısını
artırırlar. Bu anikorlar, muromonab-CD3’ün T lenfositleri üzerinde bulunan CD3 antijenine
bağlanma kabiliyetini yok ederler. İnsan-fare antikor titresi ≥ 1:1000 değerinden yüksek olan
hastalara muromonab-CD3 tedavisi uygulanması gerekir. (RXMediapharma®,2013)
EKULİZUMAB (Soliris®)
Tanımı
48
Ekulizumab, paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH)1 tedavisinde kullanılan bir monoklonal
antikordur. Ender görülen ve yaşamı tehdit eder nitelikte genetik bir hastalık olan PNH tedavisinde
kullanılan ilk monoklonal antikordur. Ekulizumab, etkisini terminal kompleman aktivasyonunu
inhibe ederek gösterir. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Şekil 40.
Ekulizumabın etki mekanizması
Gizlice başlayan ve kroniklik gösteren, nadir görülen bir hastalıktır. Alyuvarı komplemanla lizise anormal derecede
duyarlı kılan alyuvar hücre membranı anomalisi sonucu oluşur. Hemolitik anemi, hemoglobinüri, solgunluk, ciltte
sarılık veya bronzlaşma, orta derecede splenomegali,bazen hepatomegali ile karakterizedir.
1
49
Paroksismal noktürnal hemoglobinüri tedavisi için ekulizumab ile kompleman C5 protein hedefine
yönelik bloktur. Kompleman kaskadı klasik yolak, lektin yolağı ve alternatif yolak olmak üzere üç
ayrı yolak ile aktifleştirilebilir. Komplemanın proksimal bileşeni (C5’ten önceki proteinler)
mikropların opsonizasyonu ve immün kompleks klirensi bakımından temel önem taşır.
Komplemanın aktivasyonunda rol oynayan tüm yolaklar terminal kompleman proteini C5’in
bölünmesi aşamasında aynı ortak noktada buluşurlar. C5’in bölünmesi, proinflamatuvar ve hücreleri
lizise uğratan moleküllerin yapımına yol açar. Bu nedenle, ekulizumab proksimal bileşenin
immünoprotektif ve immünoregülatör işlevlerini korurken, terminal kompleman aktivasyonunu
bloke ederek onun zararlı etkilerini önler. (RXMediapharma®,2013)
Şekil 41. CD59 ve
TCC’nin etkileri a)Normal alyuvarlar terminal kompleman inhibitörü CD59 dahil kompleman düzenleyici
proteinler eksprese ederler. CD59, bir glikoprotein (GPI) çapası ile alyuvar hücre membranının iki tabakalı lipit
bölgesine bağlanır. CD59’un varlığı bu hücreleri otolog kompleman aracılı hasarlardan korur. b)Paroksismal
noktürnal hemoglobinüri (PNH) hastalarında alyuvarlar CD59 dahil GPI-çapa proteinlerinden yoksundur. Bu
eksiklik nedeniyle komplemanın sürekli aktive olur ve hücrenin iki lipit tabakasından oluşan membranını
çaprazlamasına geçen terminal kompleman kompleksi (TCC)’nin oluşumuyla sonuçlanır. Bu kompleksler alyuvar
hücre membranında sayısız porlar meydana getirirler. Membranda bu porlar oluştuğunda, su osmotik basınç
etkisiyle alyuvarların içine dolmaya başlar. c)Terminal kompleman kompleksi (TCC) konsantrasyonu artarken,
paroksismal noktürnal hemoglobinüri (PNH) hastasının alyuvarları şişer ve sonunda patlar (hemoliz). İntravasküler
hemoliz alyuvarların hemoglobin ve benzeri içeriğinin plazmaya salıverilmesine yol açar. PNH hastalarında görülen
bu hemoliz kronik niteliktedir ve çok sayıda değişik klinik sekelin ortaya çıkmasına neden olur. Bu sekellerden
başlıcaları; kan transfüzyonu gerektiren şiddetli anemi, hastayı etkisizleştiren şiddetli fatig1, dispne, yaşam
kalitesinde bozulma, düz kas distonisi ve trombozla ilişkili yinelenen ağrıdır. (RXMediapharma®,2013)
Zihinsel veya fiziksel bir aktivitenin ardından, çalışma kapasitesinde azalma, usanma, uykuya eğilim veya huzursuzluk
hissinin eşlik ettiği karakterize durum; tükenmişlik, sıkıntı hissi.
1
50
NATALİZUMAB (Tysabri®)
Şekil 42. Natalizumab molekülü ve etki mekanizması
Tanımı
Natalizumab, selektif adhezyon molekül inhibitörleri olarak bilinen bir ilaç grubuna giren bir α-4
integrin antagonistidir. ABD’de FDA tarafından onaylanan ilk α-4 integrin inhibitörü ilaç olma
özelliği taşır. Natalizumab, multipl skleroz (MS) tedavisinde kullanılan diğer ilaçlara göre farklı bir
etki mekanizmasına ve yan etki profiline sahiptir. Bu nedenle önemli bir tedavi seçeneği
oluşturabilir. Ancak, natalizumab ile tedavi progresif multifokal lökoensafalopati riskini
artırdığından, genelde diğer MS tedavi seçeneklerine yanıtı yetersiz kalan veya bu tedavi
seçeneklerini tolere edemeyen hastalarda kullanılması önerilir. Multiple skleroz yani MS hastalığı;
beyni ve omuriliği tutan otoimmün bir hastalıktır. Hastalık, sinir hücrelerini saran myelin kılıfın
vücuttaki olağan immün sistem hücreleri tarafından yabancı madde olarak algılanıp reaksiyon
gerçekleştirmesine dayanmaktadır. Natalizumab, immün sistem hücrelerinin kan beyin engelini
aşmasını önlemek suretiyle etki gösterir. (RXMediapharma®,2013)
Natalizumab, henüz FDA tarafından MS tedavisi için onaylanmış diğer ilaçlarla karşılaştırılmalı
olarak araştırılmamıştır. Natalizumab, tekrarlayan tipte multipl sklerozu olan hastalarda görülen
nüksleri ve beyin lezyonlarının görünümlerini azaltır. Natalizumabın mevcut defektleri tersine
çevirip çevirmediğine ilişkin verilere gereksinim duyulmaktadır. Natalizumab tedavisiyle nükslerde
sağlanan azalma bu ilacın kesilmesiyle kayboluyor gibi gözükmektedir. (RXMediapharma®,2013)
Akut klinik nüks semptomlarının gelişmesini izleyen 24-96 saat içinde natalizumab alınmasının da
klinik yanıtı hızlandırmadığı görülmektedir. (RXMediapharma®,2013)
Natalizumab halen Crohn hastalığının tedavisi için araştırılmaktadır ve α-4 integrin inhibitörlerinin
diğer birçok inflamatuvar hastalıkta da etkili olabilecekleri düşünülmektedir. FDA natalizumabı 23
Kasım 2004 tarihinde MS tedavisi için onaylamıştır. Üretici firma, ilacın santral sinir sistemini
etkileyen ve sıklıkla ölümcül nadir demiyelizan bir hastalık olan progresif multifokal
lökoensefalopati (PML) ile ilişkili olabileceğini bildiren üç rapor üzerine ilacı gönüllü olarak askıya
almıştır. Buna rağmen, Haziran 2006’da FDA natalizumabın “TOUCH® Reçeteleme Programı”
olarak adlandırılan bir risk minimizasyon programı çerçevesinde kullanılmasını yeniden
onaylamıştır. Bu programın amacı, PML’nin mümkün olan en kısa sürede teşhis edilmesini
51
sağlamaktır. Natalizumab için Aralık 2006’da FDA’ya orta-şiddetli Crohn hastalığının tedavisinde
kullanılmak üzere izin başvurusu yapılmıştır. (RXMediapharma®,2013)
OMALİZUMAB (Xolair®)
Tanımı
Omalizumab (rhuMab-E25); immünoglobulin E (IgE)’ye karşı üretilen ilk monoklonal antikordur.
Aynı zamanda astım tedavisinde kullanılması hedeflenen ilk biyolojik ilaçtır. Orta şiddetli alerjik
astımın (örneğin; polen, küf, toz akarları, evcil hayvanların tüy ve döküntüleri gibi tetikleyici
ajanlara alerjik yanıtlarla tetiklenen astım) tedavisinde kullanılır. Klinik araştırmalarda, hastaların
tedavi rejimine omalizumabın dahil edilmesi plasebo ile kıyaslandığında, astım alevlenmelerinin
sıklığını azaltmış ve tedavi gören hastalarda inhale kortikosteroid kullanımını azaltan veya
bütünüyle bırakabilen hastaların sayısı, tedavi görmeyenlere kıyasla artmıştır. (Jonkers,R.E.ve
ark.,2005)
Omalizumab, mevsimsel ve perennial alerjik rinit, alerjik dermatit ve yerfıstığı alerjisine karşı
araştırılmaktadır. Omalizumab, Xolair® ticari ismiyle, Avustralya’da Temmuz 2002 ve ABD’de
Temmuz 2003’te 12 yaş ve üzerindeki hastalarda inhale kortikosteroid tedavisine rağmen alerjik
astımı yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda kullanılmak üzere onaylanmıştır.
Omalizumab, 12 yaşından küçük çocuklarda kullanılmak üzere araştırılmaktadır.
Etki Mekanizması
Omalizumab, insan IgE’sinin yüksek afiniteli Fc reseptörüne (FcεRI) bağlanır. Böylelikle IgE’nin
alerjik yanıtla ilişkili çeşitli hücrelere bağlanmasını önler ve serumda serbest IgE
konsantrasyonlarını düşürür. IgE ve alerjik yanıtla ilişkili hücreler arasında köprü oluşumunun
olmaması, bu hücrelerde degranülasyonu ve buna bağlı inflamatuvar mediyatörlerin salıverilmesini
önler. Omalizumab, IgE’nin mast hücrelerine bağlanmasını engellediğinden, mast hücresi
degranülasyonu önlenerek alerjik yanıtın erken fazı önlenir. IgE-antiIgE kompleksinin monositler,
eozinofiller, dendritik hücreler, epitelyum hücreleri ve trombositlerde bulunan FcεRI reseptörlerine
bağlanması mümkün olmadığı ve bu nedenle mediyatör/sitokin salıverilmesi mümkün olmadığı
zaman geç alerjik faz yanıtı engellenir. Omalizumab, bazofiller üzerinde bulunan FcεRI
reseptörlerini önemli ölçüde indirekt down regülasyona uğratır. Aynı zamanda IgE’nin antijen
sunucu hücreler üzerinde bulunan düşük afiniteli Fc reseptörleri (FcεRI) ile etkileşmesine engel
olur. IgE-antiIgE kompleksleri immünolojik olmayan yaklaşık 40 gün yarı ömürlü komplekslerdir
ve dolaşımda uzun süreyle kalırlar. Bu hekzamerlerin boş antijen bağlayıcı yerleri vardır, bunlar
hastanın dolaşımında IgE’nin hedeflediği alerjenleri uzaklaştırabilirler. Klinik araştırmalar,
omalizumabın serbest serum IgE konsantrasyonlarını %90’dan fazla düzeyde düşürdüğü,
indüklenmiş eozinofillerin sayısını önemli ölçüde azalttığı, erken ve geç alerjik yanıtların her ikisini
birden azalttığı gösterilmiştir. (RXMediapharma®,2013)
BELİMUMAB (Benlysta®)
Tanımı
Belimumab, B lenfosit stimülatör proteinini (BLyS) inhibe eden tamamen insan kaynaklı bir
monoklonal antikordur. (Ding,C.,2008, Wallace,D.J.,2009, Jacobi,A.M.,2010, Navarra,S.V.,2011,
Thanou-Stavraki,A.,2011)
52
BLyS’nin inhibe olması, otoreaktif B hücreleri de dahil olmak üzere B hücrelerinin sağkalımını
inhibe eder. Böylece B hücrelerinin immünoglobulin üreten plazma hücrelerine dönüşümü azalır.
Belimumab, FDA tarafından Mart 2011’de aktif, otoantikor-pozitif, sistemik lupus eritematozusun
(SLE) standart tedavisine yardımcı ilaç olarak kullanılmak üzere onaylanmıştır. Standart SLE
tedavisinde kortikosteroidler, NSAII’ler, antimalaryallar ve/veya immünosupresanlar
kullanılmaktadır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Şekil 43. Belimumabın etki mekanizması
(BLSP: B lenfosit stimülatör protein)
Belimumab, bir B hücresi sağkalım faktörü olan B lenfosit stimülatörünü (BLyS) inhibe eder.
Normalde çözünür BLyS, B hücreleri üzerindeki reseptörlerine bağlanarak, B hücrelerinin
sağkalımına olanak verir. Belimumab, BLyS’ye bağlanarak; onun B hücreleri üzerinde kendi
reseptörlerine bağlanmasını engeller. Bu nedenler, (otoreaktif B hücreleri de dahil olmak üzere) B
hücrelerinin sağkalımlarını inhibe eder. B hücrelerinin immünoglobulin üreten plazma hücrelerine
dönüşümleri azalır. (RXMediapharma®,2013)
KANAKİNUMAB (İlaris®)
Tanımı
Kanakinumab, interlökin (IL)-1β’ya karşı etkili bir insan monoklonal antikorudur. Kanakinumab,
kriyopirin ile ilişkili periyodik sendrom (Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS) ve iki
CAPS formu olan ailesel otoinflamatuvar soğuk sendromu (Familial Cold Autoinflammatory
Syndome, FCAS) ve Muckle-Wells sendromu (Muckle-Wells Syndrome, MWS)’de 4 yaşından
büyük hastalarda kullanımı için orfan ilaç olarak kabul edilmektedir. 150mg sc tek doz
uygulamasını takiben 35 hastadan 34’ünde tam yanıt alınmıştır. Tam yanıt, bir hekim tarafından
yapılan değerlendirmede hastalık aktivitesinin hiç olmaması veya en az düzeyde olması, cilt
döküntüsü olmaması veya en az düzeyde olması ve C-reaktif protein ve serum amiloid A protein
konsantrasyonlarının 10mg/L’den düşük olması olarak tanımlanmıştır. Yanıt gözlenmeyen hasta,
ilacı kendi kendine enjekte ettiği ve buna bağlı olarak kanakinumab konsantrasyonunun
beklenenden az olduğu gözlenmiştir. 24 hafta süresince 8 haftada bir kanakinumab uygulanan bütün
hastalarda süreğen remisyon gözlemlenmiştir. (Lachmann,H.J.ve ark.,2009)
53
Kanakinumab FDA tarafından FCAS veya MWS için onaylanmış olan ikinci ajandır. Bununla
birlikte rilonasept 12 yaşından büyük hastalarda kullanılabilirken kanakinumab 4 yaşından büyük
hastalarda kullanılabilmektedir. Ayrıca, kanakinumab subkütan (sc) yoldan 8 haftada bir uygulanır
ki bu da rilonasept uygulamasından (haftada bir kez sc) daha seyrek uygulama gerektirdiği
anlamına gelmektedir. CAPS yaşam boyu süren bir hastalıktır, bu nedenle dozaj sıklığı önemli bir
konudur. (RXMediapharma®,2013)
FACS ve MWS’ye ek olarak, kanakinumab sistemik jüvenil artritte de etkili olabilir; bu muhtemel
endikasyon için Amerika’da hem orfan ilaç hem de hızlı onay sürecine alınmıştır. Kanakinumab,
FCAS ve MWS için Haziran 2009’da FDA tarafından onaylanmıştır. Kanakinumab, Avrupa İlaç
Ajansı (EMEA) tarafından da 23 Ekim 2009 tarihinde Novartis Europharm Limited adına beş yıl
için ve bu süre sonunda ruhsatı yenilenmek üzere ruhsatlandırılmıştır. Türkiye’de Sağlık Bakanlığı
tarafından 18 Nisan 2011’de İlaris® ticari adıyla onaylanmıştır. (RXMediapharma®,2013)
Etki Mekanizması
Kanakinumab, interlökin (IL)-1-β’ya karşı etkili bir insan monoklonal antikorudur. Kanakinumabın
IL-1-β’ya bağlanması sonucunda IL-1’in reseptörleri ile etkileşimi bloke olur. Ender rastlanan
genetik kökenli bir hastalık olan kriyopirin ile ilişkili periyodik sendromu (CAPS) olan hastalarda
aşırı IL-1 salıverilmesi inflamasyonu şiddetlendirir. Bu hastaların kriyopirin proteinini kodlayan
gen olan NLRP-3 (CIAS-1) geninde mutasyon bulunur. Kriyopirin intrinsik bir inhibitöre bağlanır
ve kaspaz-1’in aktivasyonunu kontrol eder. Kaspaz-1, pro-interlökin-1-β ve IL-18’in biyolojik
olarak aktif olan formlarına bölünmesine neden olur. CAPS hastalarının kaspaz aktiviteleri artmıştır
ve bu nedenle biyolojik olarak aktif olan IL-1-β seviyeleri yükselmiştir. (RXMediapharma®,2013)
PALİVİZUMAB (Synagis®, Abbosynagis®)
Tanımı
Birçok virüs için tedavi yöntemi olmadığından viral hedefleme son yıllarda çok önem
kazanmaktadır. Hedeflemede monoklonal antikorların kullanımı ile virüsün spesifik bölgeleri
nötralize edilerek virüs etkisiz hale getirilebilmektedir. Palivizumab, enfeksiyon hastalıklarının
tedavisi için pasif bağışıklık sağlamak üzere onaylanan ilk monoklonal antikordur. Respiratuvar
Sinsisyal Virus (RSV) prematüre ve yeni doğan bebeklerde ciddi enfeksiyona sebep olan bir
virüstür. Respiratuvar sinsisyal virüs immünglobulini (RSV-IGIV) gibi palivizumab da, bebeklik ve
erken çocukluk döneminde pnömoni ve bronşiyolitin yaygın nedeni olan respiratuvar sinsisyal virüs
(RSV) yönünden yüksek risk altındaki hastalarda bu virüsün yol açtığı enfeksiyonu önlemek için
kullanılır. Palivizumab, RSV’ye karşı RSV-IGIV’e göre 50-100 kat daha güçlüdür, hazırlanması ve
hastaya uygulanması daha kolaydır. Palivizumab, rekombinant DNA teknolojisi ile hazırlanan
hümanize (insansı) bir monoklonal antikordur. İnsan (%95) ve mürin (%5) antikor dizilişinin bir
bileşimidir. Palivizumab RSV’ye bağlanamadan sorumlu mürin bölgesini saran insansı çerçeve
bölgesi içeren bir immünoglobulindir (IgG1 kappa). Bu tip hümanize edilmiş (insansılaştırılmış)
monoklonal antikorlar daha az antijenik özellik gösterirler. Palivizumab, bronkopulmoner displazi
veya prematüre doğum hikayesi olan 24 aylık veya daha büyük çocuklarda güvenli ve etkin
bulunmuştur. Palivizumabın yüksek risk altındaki pediyatrik hastalarda RSV nedeniyle hastanede
yatma oranını yaklaşık %55 oranında azalttığı gösterilmiştir. Palivizumab ile tedavi edilen
çocuklarda RSV ile ilişkili yoğun bakım ünitelerine yatırılma oranında da düşme saptanmıştır. Ama
konjenital kalp hastalığı olan çocuklarda RSV enfeksiyonunu, palivizumab ile tedavi etme
yönündeki klinik araştırma çabaları olumlu sonuç vermemiştir. RSV-IGIV’den farklı olarak
palivizumabın RSV ile ilişkili olmayan respiratuvar hastalık veya otitis media insidansını veya
bunlara
bağlı
ortalama
hastanede
yatma
süresini
değiştirdiği
gösterilmemiştir.
®
(RXMediapharma ,2013)
54
Şekil 44. Palivizumabın etki mekanizması
Etki Mekanizması
Palivizumab, respiratuvar sinsisyal virüs (RSV)’ye karşı nötralizan ve füzyon inhibitörü aktivite
gösterir. Palivizumab, RSV’nin yüzeyindeki “F” proteininin antijenik A noktasındaki epitopa
yönelir. Palivizumab, farklı RSV izolatları arasında yüksek oranda korunan bu epitopa bağlanır.
Böylece RSV’nin replikasyonunu ve hücreleri enfekte etme yeteneğini engeller. Palivizumab
laboratuar araştırmalarında, test edilen RSV’lerin 57 farklı suşunu nötralize etmiştir. Klinikte RSV
enfeksiyonlu entübasyon uygulanmış çocuklardan alınan trakeal izolatların palivizumab
tedavisinden sonra kontrollere göre alt solunum yolundaki RSV miktarı bakımından anlamlı ölçüde
daha düşük oldukları gösterilmiştir. Palivizumab, insan immunglobulininden türetilmediği için
enfeksiyon ajanlarıyla kontaminasyon potansiyeli taşımaz ve diğer virüslere veya hastalıklara
yönelik antikorlar içermez. (RXMediapharma®,2013)
DENOSUMAB (Prolia®)
Tanımı
Denosumab, nükleer faktör kappa-beta reseptör aktivatör ligand (RANKL)’a karşı geliştirilmiş,
yüksek düzeyde spesifik, yeni bir tam insan monoklonal antikordur. Bu protein, genetik olarak
değiştirilmiş memeli hücrelerinde (Çin hamster over hücreleri) üretilmiştir. Denosumab, osteoklast
aktivasyonunu bloke eder, böylece kemik rezorpsiyonunun azalmasına (kemik kırıklarında
azalmaya) neden olur. Denosumab, osteoklast aracılı kemik kaybı hastalıklarının (postmenopozal
osteoporoz vb.) ve kemik metastazı olan neoplastik hastalıkların (göğüs kanseri, hormon tedavisine
refrakter prostat kanseri, diğer solid tümörler ve multipl miyeloma) tedavisi için incelenmiştir. Faz I
ve Faz II klinik denemeleri, denosumabın multipl myelom, göğüs kanseri ve postmenopozal
osteoporoz hastalarında kemik rezorpsiyonunu azalttığını göstermiştir. (RXMediapharma®,2013)
Postmenopozal osteoporozu olan kadınlarda gerçekleştirilen bir faz III klinik deneme çalışmasında;
denosumab verilen hastalar plasebo grubu ile karşılaştırıldığında; kemik mineral yoğunluğu
omurganın lumber bölgesinde %9.2 (güvenlik intervali %95; 8.2-10.1), tüm kalça kemiğinde %6
(güvenlik intervali %95; 5.2-6.7) artmıştır. Aynı çalışmada, göreli kemik kırığı riski, yeni omurga
55
kırıkları için %68 (RR=0.32, güvenlik intervali %95; 0.26-0.41; p<0.001), omurga dışı kırıklar için
%20 (RR=0.32, güvenlik intervali %95; 0.26-0.41; p<0.001) ve kalça kırıkları için %40 (RR=0.6,
güvenlik intervali %95; 0.37-0.97; p=0.04) oranında azalmıştır. Denosumaba bağlı ciddi advers
reaksiyonu potansiyeli nedeniyle ilacın postmenopozal kadınlar için osteoporozdaki onaylanmış
kullanımı; kemik kırığı hikayesi olan, yüksek kemik kırığı riski taşıyan veya diğer osteoporoz
tedavilerinin başarısız olduğu ya da tolere edilemediği hastalar ile sınırlıdır. Denosumabın
osteopeni/osteoporoz ve çeşitli melignitelerin tedavisinde kadınlar ve erkeklerde kullanımı için
araştırmalar devam etmektedir. FDA, denosumabın osteoporozu olan ve yüksek kırık riski taşıyan
menopoz sonrası aşamadaki kadınların tedavisi için kullanılmasını haziran 2010’da onaylamıştır.
RUPLİZUMAB
Tanımı
Ruplizumab, Biogin firması tarafından immün trombositik purpura ve sistemik lupus eritematozus
tedavisi için kullanılmak üzere araştırılan hümanize monoklonal bir antikordur.
MEPOLİZUMAB
Tanımı
Mepolizumab, SmithKline Beecham tarafından araştırılmakta olan monoklonal antikor yapılı bir
immünomodülatördür. (RXMediapharma®,2013)
56

1 PEPTİT VE PROTEİN YAPIDA BİYOTEKNOLOJİ ÜRÜNÜ

Transkript

Benzer belgeler

KRİYOGLOBULİN

diskografisi Pagliaro

endless youth sunumunu indirmek için tıklayınız

Prof Dr Davut Albayrak Prof Dr Davut Albayrak

İMMUNOHEMATOLOJİK TESTLER

Hücre İskeleti

Slayt 1 - Atatürk Üniversitesi

FOB Gaitada Gizli Kan