Derleme / Review - Solunum Hastalıkları

Solunum Hastalıkları
Cilt 20, Sayı 2, 2009,80–86
ISSN 1300-2961
Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır
Derleme / Review
Huzursuz Bacak Sendromu ve Periyodik Ekstremite
Hareketi Hastalığı
Restless Leg’s Syndrome and Periodic Limb
Movement Disorder
Selma Fırat Güven
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Uyku Bozuklukları Merkezi, Ankara
Geliş Tarihi: 21 Ocak 2009
Kabul Tarihi: 2 Nisan 2009
Özet
Abstract
Huzursuz Bacak Sendromu (Restless leg’s syndrome–RLS) ve Periyodik Ekstremite
Hareketi Hastalığı (Periodic limb movement disorder–PLMD) sıklıkla bir arada görülen iki farklı uyku bozukluğudur. Amerikan Uyku Bozuklukları Akademisi (AASM)
2005 yılı uyku bozuklukları sınıflamasına (ICSD-2) göre, uyku ile ilişkili hareket
bozuklukları başlığı altında incelenen bu bozuklukların her ikisinde de, istemsiz ekstremite hareketleri nedeniyle rahatsız uyku yakınması ortaya çıkmaktadır.
RLS, tanısı, klinik gözleme dayanan, daha çok istirahat sırasında ortaya çıkan
bacaklarda karşı konulamaz, güçlü hareket etme ihtiyacı ile karakterize bir sensorimotor hastalıktır. Tanı için, polisomnografi (PSG) genellikle gerekli olmamaktadır.
PLMD ise, uykuya daldıktan sonra, daha çok bacaklarda görülen, tekrarlayan steriotipik hareketlerle karakterize bir hastalıktır. Tanısı, uyku yakınmaları olan bir
hastada PSG ile konulmaktadır. RLS tedavisinde birinci seçenek, dopaminerjik
ajanlardır. Diğer tedavi seçenekleri ise benzodiazepinler, opiatlar, antiepileptikler,
sedatif ve hipnotiklerdir. Benzer tedavi seçenekleri PLMD için de geçerlidir.
Restless leg’s syndrome (RLS) and periodic limb movement disorder (PLMD)
are two different clinical entities which are frequenly seen together. According
to American Academia of Sleep Medicine (AASM) in 2005 in International
Classification of Sleep Disorders-2, these two disorders are in the group of
sleep related movement disorders.
Disturbance of sleep secondary to involuntary limb movements is the
essential feature of both conditions. RLS is a sensorimotor disorder characterized by an urge to move the limbs predominantly during resting. The diagnosis is essentially based on clinical history, while polysomnography (PSG) is not
neccessarily needed for diagnosis. On the other hand, PLMD is characterized
by steriotypical movements on the limbs disturbing sleep, where PSG is needed for the diagnosis. Dopaminergic drugs are the first choice in the treatment
of RLS, followed by benzodiazepines, opiates, antiepileptics, sedatives and
hypnotics. Treatment of PLMD is similar with RLS.
Anahtar sözcükler: huzursuz bacak sendromu, RLS, periyodik ekstremite hareketi
hastalığı, PLMD, tanı, tedavi
Keywords: restless leg’s syndrome, RLS, periodic limb movement disorder, PLMD,
diagnosis, treatment
İletişim adresi:
Selma Fırat Güven
Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs
Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi,
Uyku Bozuklukları Merkezi, Ankara, Türkiye
Tel.:+90 312 355 21 10;
Faks:+90 312 355 21 35;
[email protected]
80
Huzursuz bacak sendromu (Restless leg’s syndrome–RLS) ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı (Periodic limb movement disorder–PLMD), American Academia of Sleep
Medicine (AASM) tarafından 2005 yılında yayınlanan uluslararası uyku bozuklukları
sınıflaması-2’ye göre (international classification of sleep disorders-2 [ICSD-2]) uykuyla ilişkili hareket bozuklukları (UİHB) ana başlığı altında yer alan iki alt başlıktır.[1] Bu
iki hastalığın sık birlikteliği genellikle beraber anılmalarına neden olmaktadır.
Huzursuz Bacak Sendromu (Restless Leg’s Syndrome, RLS)
Ekbom hastalığı, bacakların periyodik akatizisi olarak da isimlendirilen RLS, bacaklarda hareket etmekle geçen huzursuzlukla karakterize bir sendromdur. İlk kez 17.
© 2009 Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi
www.solunumhastaliklari.org
Solunum Hastalıkları
yüzyılda Sir Thomas Willis tarafından geceleri, bacaklarda
uykuyu bölen huzursuzluk olarak tanımlanmışsa da klinik
olarak tam tanımlanması, 1945 yılında Karl Axel Ekbom
tarafından yapılmış ve yayınlanmıştır.[2-4] RLS tedavisinin
dopaminerjik ilaçlarla yapılması ise ilk kez bir Türk bilim
adamı olan Şevket Akpınar tarafından bulunmuştur.[5-8]
Klinik
RLS, bacaklarda karşı konulamaz, güçlü hareket etme ihtiyacı ile karakterize bir sensorimotor hastalıktır. Bu hareket
etme isteği, her zaman olmasa da sıklıkla bacaklarda hissedilen tarifi güç, huzursuzluk verici bir diseztezi ile birliktedir.
Buradaki diseztezi; ürperme, karıncalanma ve yanmadan,
acıma, ağrıma, zonklamaya kadar değişen şekillerde olabilir.[3,9] Hastalık, genellikle sadece bacakları etkilese de bazen
kollar da etkilenebilmektedir. Bazı olgularda, duysal rahatsızlık olmaksızın izole hareket etme ihtiyacı olur. Hareket
etme ihtiyacı ve pareztezi, istirahatte (uzanma ya da oturma)
ortaya çıkmakta ya da kötüleşmekte ve bacakları hareket
ettirme veya yürümeyle, kısmen ya da tamamen düzelmektedir. Düzelme aniden olur. Bacakları hareket ettirme isteği,
genellikle akşam ve geceleri artmakta, sabahları azalmaktadır. Bunun vücut ısısının sirkadiyen ritmiyle ilişkili olduğu,
gecenin erken saatlerinde vücut ısısında meydana gelen azalma ile semptomların artışı ve sabaha karşı vücut ısısındaki
artışla semptomların gerilemesi arasında ilişki olduğu sanılmaktadır. Hareket isteği, hastanın istirahat etmesini, uykuya
dalmasını ya da uyandıktan sonra yeniden uyumasını güçleştirmektedir.[3,4,9-11]
Bazı RLS’li hastaların bacaklarında istemsiz periyodik
hareketler oluşmaktadır ki bunlara, periyodik ekstremite
hareketleri (periodic limb movements, PLM) adı verilir.
PLM’ler uykuda (periodic limb movements during sleep,
PLMS) ya da uyanıklıkta oluşabilir (periodic limb movements during wakefulness, PLMW). RLS’li hastaların %8090’ında PLMS oluşmaktadır, ancak PLMS varlığı RLS için
spesifik değildir. RLS’nin duyusal semptomları ve
PLMW’ler uyanıklıkta ve uyku-uyanıklık arası geçiş döneminde olur ve uykuya dalmayı ya da yeniden uykuya dönmeyi güçleştirir. RLS’li hastalardaki PLMS’ler, genellikle
arousala neden olur. Ağır RLS’li olgularda, toplam uyku
süresi beş saatten azdır. Hafif ve orta dereceli RLS’lilerde
uyku rahatsızlığı daha hafif ya da minimaldir ve hastalar
genellikle sabah erken saatlerde daha iyi uyku tanımlarlar.
Hastaların gündüzleri enerjileri genellikle azdır. Gündüz
aşırı uyku hali ve yorgunluğu RLS’li erkeklerde kadınlara
oranla iki kat daha fazla bildirilmiştir.[3] İnsomnilerde mutlaka RLS sorgulanmalıdır, zira insomniakların %20’sinde
nedenin RLS olduğu bilinmektedir. İnsomni, genellikle
yattıktan 1-2 saat sonra, uyanmanın ardından olmaktadır.
Bunun iki temel sebebi vardır: RLS’nin ağırlığına özgü
değişken sirkadyen ritim ve uyku ihtiyacının yaptığı baskının RLS semptomlarının ortaya çıkmadan önce hastanın
uykuya dalmasına sebep olmasıdır.[5] Depresyon ve anksiyetenin RLS’lilerde sık olduğu bildirilmektedir.[3]
Cilt 20, Sayı 2, 2009,80–86
Epidemiyoloji
RLS Batı Avrupa’da sık görülmektedir. Kuzey Avrupa ülkelerinde erişkinlerin %5-10’unda RLS semptomları bildirilmiştir. İsveç’te, 18-64 yaş çalışan kadınların %11.4’ünde,
erkeklerin ise %5.8’inde RLS semptomları olduğu bildirilmiştir. Amerika’da yapılan bir anket çalışmasında, katılanların %10’u, ayda beş geceden fazla RLS semptomları tanımlamışlardır. Asya’dan yapılan çalışmalarda ise, RLS prevalansının Japonlarda %3, Singapur’da ise %0.1 oranında olduğu
bildirilmiştir. Türkiye’de ise, RLS prevalansı, Sevim ve ark.
tarafından yapılan, 3234 olgunun katıldığı çalışmada, %3.9
ile Amerika ve Avrupa ülkelerinden daha düşük olarak bildirilmiştir.[3,7,8,11,12] RLS kadınlarda, erkeklerden 1.5-2 kat
daha sık görülmektedir. RLS bir orta yaş hastalığı olarak
bilinse de olguların yarıya yakınında RLS semptomlarının 3.
dekattan önce ortaya çıktığı bildirilmektedir. Ancak tedavi
genellikle 40 yaş sonrası gerekli olmaktadır. RLS’nin ailesel
özelliği de bilinmektedir. İdiyopatik RLS’li hastaların %4060’ının, en az bir birinci derece akrabasında RLS olduğu bildirilmiştir. Birinci derece akrabalarında RLS olanlarda, RLS
riski, genel popülasyondan 3-6 kat fazladır. RLS sporadik olabileceği gibi, bazı ailelerde otozomal dominant geçiş de gösterebilmektedir. RLS semptomları 35 yaştan önce ortaya
çıkan olgularda, pozitif aile öyküsü daha yüksekken (%40),
ileri yaşlarda ortaya çıkanlarda ise daha düşüktür
(%25).[5,13,14] Monozigotik ikizlerde yapılan bir çalışmada
RLS’nin pozitif aile öyküsü idiyopatik RLS’lilerde daha fazla
olmasının genetik zemininin sekonder RLS’den daha belirgin
olduğunu göstermiştir.[15]
Sekonder RLS
RLS’nin çok sayıda medikal ve nörolojik durumla ilişkisi
vardır ve bu durum sekonder RLS olarak isimlendirilir.
Hemodiyalize giren üremik hastaların %15-40’ında hemodiyalizden bağımsız olarak RLS varlığı bildirilmektedir.
Buradaki RLS, üremik polinöropati ve anemi sonucu oluşmakta ve başarılı renal transplantasyon sonrası RLS semptomları düzelmektedir.[16,17] Gebelerin %12-20’sinde RLS
görülmekte, çoğunlukla sadece gebelikte görülen RLS
semptomları, doğumla birlikte ortadan kalkmaktadır.[18]
Demir eksikliği ve anemide RLS prevalansı artmaktadır.
RLS’lilerde, anemi olmaksızın demir deposunun düşüklüğü
(serum ferritin seviyesinin ⬍50 µg/L), düşük serebrospinal
sıvı ferritin düzeyi ve bu hastalarda oral demir preparatları
ile semptomların belirgin düzeldiği bildirilmiştir.[4,19]
RLS’ye neden olabilecek diğer bazı hastalıklar, hipotiroidizm, hipertiroidizm, romatoid artrit, folik asit eksikliği,
porfiria, lumbosakral radikülopati, fibromiyalji sendromu,
magnezyum eksikliği, spinoserebellar ataksi tip-3 ve
Charcot-Marie-Tooth hastalığı tip-2’dir.[2,4] RLS ya da
PLMS’ye neden olan ya da şiddetlendiren pek çok ilaç vardır. Bunlar; dopamin D2 reseptörü bloke edici ajanlar, lityum karbonat, mianserin, kafein, trisiklik antidepresanlar,
selektif serotonin reuptake inhibitörleridir. Paradoksik olarak, amitriptilin, trazodon ve selektif serotonin reuptake
Restless leg’s syndrome and periodic limb movement disorder S. F. Güven
81
Solunum Hastalıkları
Cilt 20, Sayı 2, 2009,80–86
inhibitörleri ile PLMS’nin hafiflediğini bildiren az sayıda
yayın da vardır. Yine tersine, bazı antiepileptiklerin, benzodiazepinlerin, barbitüratların ve diğer sedatiflerin düzelme
sağladığı da bildirilmiştir.[4]
RLS’nin başlangıcı, erken çocukluktan genç erişkinliğe
kadar bir dönemde olabilmektedir. Hastalığın doğal seyri,
başlangıç yaşı ile ilişkilidir. Geç başlangıçlı RLS, daha hızlı
progresyon gösterir, erken başlangıçlılar ise daha yavaş seyirlidir, semptomlar aralıklı olarak ortaya çıkar.[2-4]
Patoloji ve patofizyoloji
Demir, dopamin ve genetik RLS patogenezindeki primer
faktörlerdir. RLS’lerde, dopamin sisteminde bozulma olduğu ve demirin kullanımında ve depolanmasında oluşan bir
bozukluğun dopamin sistemindeki bozulmanın sebebi
olduğu son çalışmalarda bildirilmiştir. Demir depoları ile
RLS semptomları arasında ters bir ilişki vardır. RLS’li hastaların beyin dokularında, demir depolarının azaldığı bildirilmiştir. İdiyopatik RLS’li hastaların serebrospinal sıvılarında ferritin düzeyinin düşük olduğu ve beyin demiri MRI
görüntülemesinde RLS ağırlığı ile ilişkili olarak, hastaların
substantia nigra’larında demirin azaldığı saptanmıştır.
Demirin azalması ve demir proteini seviyesindeki değişiklik
otopsilerle de doğrulanmıştır. Genom çalışmalarında ise
12q, 14q ve 9p kromozu ile RLS arasında belirgin ilişki
olduğu saptanmıştır.[2-4,8,19,20]
Polisomnografi ve diğer objektif bulgular
RLS’li olguların %80-90’ında PSG’de, PLMS’ler görülür.
PLMS’ler hastalığın bir bulgusudur ve çoğu olguda arousalla
birliktedir, bu da hastalığın morbiditesine yol açan uyku
rahatsızlığının sebebidir. RLS’deki PLMS kaydı ve skorlaması PLMD’deki gibidir.[3] Eşlik eden PLMW’ler de PLMS gibi
kaydedilir ve skorlanır ancak maksimum bacak hareketi süresinin 10 sn olması şartı aranmaz. PLMW’ler hareketsiz durma
testi (suggested immobilization test, SIT) ile ya da gece
PSG’sinin uyanık olunan zamanlarında saptanabilir. Gece
PSG’sinin başlangıcında görülen PLMW sayısının 15’in üzerinde olması RLS’yi destekler.[2,3]
Tanı
RLS’de tanı, anamneze dayalıdır. Tanı için duyusal semptomların varlığı gereklidir. Tanısal kriterler, daha çok semptomlarını tanımlamada güçlük çeken hastalar için geliştirilmiştir.
RLS için AASM tanı kriterleri aşağıdaki gibidir.[3]
d. Bacaklardaki bu hareket ettirme isteği ve hoşa gitmeyen his, ya sadece akşam veya gece ortaya çıkar ya da
kötüleşir.
e. Bu durum diğer uyku bozuklukları, medikal ya da nörolojik hastalıklar, mental bozukluklar, kullanılan ilaç ya da
maddelerle açıklanamıyor olmalıdır.
Pediyatrik hastalarda tanı (2-12 yaş):
Tek başına A ya da desteklemek amacıyla B ve C kriterlerinin
varlığı.
a. Çocukta, erişkinler için sayılan 4 esas kriterin bulunması
ve bunun yanında çocuğun, bacaklardaki rahatsızlığı
kendi kelimeleri ile tanımlayabilmesi gerekir.
b. Çocukta, erişkinler için sayılan 4 esas kriterin bulunmasına karşılık çocuk, bacaklardaki rahatsızlığı kendi kelimeleri ile tanımlayamaz
c. Çocukta aşağıdaki 3 kriterden en az ikisi vardır:
• Bir yaş boyunca rahatsız uyku
• Anne-baba ya da kardeşinde kesin RLS varlığı
• PSG’de PLM indeksinin 5 ya da üzerinde olması
RLS tanısında PSG endikasyonları:
RLS tanısı anamnez ve kliniğe dayalı olarak konur. Aşağıdaki
durumlarda RLS tanısı için PSG endikedir:[21,22]
a. RLS tanısı şüpheli ise
b. Eşlik eden bir hastalık varsa, bunun uykuya etkisini görmek amacıyla
c. Hastanın semptomları, uygulanan RLS tedavisine istenen
yanıtı vermiyorsa
d. Gündüz aşırı uyku halinin, obstrüktif uyku apne sendromu gibi bir başka nedene bağlı olabileceği düşünülüyorsa
PSG endikedir.
Ayırıcı tanı
RLS pek çok hastalıkla karışabilmektedir. Ayırıcı tanıda,
noktürnal bacak krampları, sleep starts (hipnik jerkler),
PLMD, üst solunum yolu rezistansı sendromu, polinöropati, daralmış spinal kanal, alt ekstremitenin vasküler hastalıkları, alt ekstremitede artritler, istemli ayak hareketleri
(foot tapping), pozisyonel rahatsızlık, hipotansif akatizi,
nöroleptiklere bağlı akatizi, ağrılı bacaklar, hareketli ayak
parmakları, göz önünde bulundurulması gerekli durumlardır.[2,3,22-26]
Tedavi
RLS tedavisi 3 başlık altında incelenebilir.
Erişkinlerde tanı (12 yaş üzeri olgularda):
a. Bacakları hareket ettirme isteği, genellikle bacaklarda
hoşa gitmeyen ve rahatsız edici bir his ile beraberdir.
b. Bacaklardaki bu hareket ettirme isteği ve hoşa gitmeyen
his, genellikle istirahatte ya da oturma veya uzanma gibi
inaktif durumlarda başlar ya da kötüleşir.
c. Bacaklardaki bu hareket ettirme isteği ve hoşa gitmeyen
his, yürüme ya da gerilme gibi hareketlerle en azından
aktivite boyunca ya tamamen ya da kısmen düzelir.
82
Huzursuz bacak sendromu ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı S. F. Güven
Nedene yönelik tedavi:
Sırt ağrısı, fibromiyalji, artrit, duysal polinöropati, vasküler
yetmezlik gibi bilinen bir RLS sebebi varsa, bunun tedavisi
ilk amaç olmalıdır. Bu tedavi yeterli olmuyorsa o zaman
semptomatik tedavi eklenebilir. Örneğin; son evre böbrek
yetmezlikli RLS’lilerde renal transplantasyonun hemodiyalizden daha etkili olduğu gösterilmiştir. Demir eksikliğinde
demir replasmanı ile iyi yanıt elde edilmektedir.
Solunum Hastalıkları
Nonfarmakolojik tedavi:
RLS’de nonfarmakolojik tedavilerin etkinliğine dair yapılmış
bilimsel çalışma yoktur. Ancak uyku hijyeninin sağlanmasının
RLS’lilerde sık görülen psikofizyolojik insomninin önlenmesinde önemli olduğu konusunda hasta bilgilendirilmelidir.
Alkol, semptomları artırdığından hastaların akşamları alkol
almaması gereklidir. Etkilenen vücut bölgelerine masaj yapılması, sıcak banyo, sıcak ya da soğuk uygulamalar RLS semptomlarını azaltmada yardımcı olabilmektedir. Ilımlı egzersiz,
RLS semptomlarını azaltmada etkili olabilmekte ancak akşamları yapılan yoğun egzersiz, hem RLS semptomlarını artırmakta hem de uykuyu bozabilmektedir. RLS semptomlarına göre
uyku paternini değiştiren ve bundan başarılı sonuç elde ettiğini belirten hastalar vardır. Bunlar, gece geç yatıp, RLS semptomları başladığında saatlerce aktif olarak kalmakla çözüm bulduklarını bildirmektedirler. Ayrıca bazı ağır olgular, çalışma
saatlerini değiştirerek çözüm aramaktadırlar.[2,4,23]
Farmakolojik tedavi:
RLS tedavisinde ilk seçenek dopaminerjik ajanlardır. Bu ilaçların
opiatlara veya benzodiazepinlere belirgin üstünlüğü vardır.[5,6,20,26-35]
RLS’de önerilen tedavi şeması Tablo’da görülmektedir.
Cilt 20, Sayı 2, 2009,80–86
Periyodik Ekstremite Hareketi Hastalığı
(Periodic Limb Movement Disorder, PLMD)
Uyku miyoklonusu, noktürnal miyoklonus sendromu, periyodik bacak hareketleri, uykuda periyodik bacak hareketleri,
uykuda periyodik hareketler, bacak jerkleri hastalığın diğer
isimleridir.[36]
Klinik
RLS’li hastaların çoğunda, uykuya daldıktan sonra tekrarlayan, steriotipik hareket mevcuttur. PLM olarak isimlendirilen bu hareketi olan hastalığa PLM hastalığı denmektedir.
PLM’ler, daha çok alt ekstremitede oluşur. Başparmakta ekstansiyon, ayak bileğinde dorsifleksiyon ve bazen de diz ve kalçada fleksiyon olmaktadır. Benzer hareketler üst ekstremitede de olabilir. Bu hareketler otonomik arousal, kortikal arousal ya da uyanıklıkla sonuçlanabilir. Arousal PLM öncesi, sonrası ya da PLM sırasında oluşabilir. Arousallar nedeniyle
rahatsız uyku oluşmakta, ancak bazı hafif olgularda uyku
rahatsızlığı hiç olmamaktadır. Hareketler geceden geceye
değişen şiddette olmaktadır, gecenin ilk yarısında daha sıktır.
Hastalar, genellikle kendi PLM’lerinin farkında değildirler,
Tablo RLS tedavi şeması[2]
Basamaklar
İlaç
Doz
Yan Etkiler
Öneri
1. Basamak
Dopamin agonistleri
• Pramipeksol
• Ropinirol
• Pergolid
• 0,125-1 mg*
• 0,25-4 mg*
• 0,1-0,5 mg*
• Bulantı ve ortostatik hipotansiyon
• İnsomni
• Yorgunluk ve uyku hali
• Halüsinasyon
• Tolerans
• Alevlenme
• Doz yavaş artırılmalı veya varsa domperidon
eklenir (10-30 mg)
• Düşük doz benzodiazepin eklenir
• Doz azaltılır ya da dopamin agonisti kesilip
levodopaya geçilir
• Dopamin agonisti kesilir
• İlaca 2 hafta ara verilir sonra düşük dozla
başlanır
• Gündüz ilave düşük doz ilaç kullanılır ya da
dopamin agonisti kesilir (ağır ve kalıcı ise)
• 100/25 mg
• 200/50 mg† kısa
ya da yavaş
salınan
• Dopamin agonistleri ile aynı
• Sabah reboundu ya da akşamın erken
saatlerinde RLS alevlenmesi
• Dopamin agonistleri ile aynı
• Gün içinde düşük doz levadopa eklenir ya da
doz azaltılır yada levodopa dopamin agonisti
ya da benzodiazepinle kombine edilir ya da
ağır ve kalıcı ise ilaç kesilir.
Benzodiazepinler
• Klonazepam
• Temazepam
• Nitrazepam
• 0.5-2 mg*
• 15-30 mg*
• 5-10 mg*
• Gündüz somnolansı
• Tolerans
• Doz azaltılır
• 2 hafta ilaca ara verilir, ardından daha düşük
doza geçilir
Opiatlar
• Oksikodon
• Kodein
• 5-20 mg†
• 15-120 mg*
• Konstipasyon
• Bağımlılık
• Semptomatik tedavi
• İlaca ara verilir veya ilaç kesilir
Antiepileptikler
• Karbamazepin
• Gabapentin
• 200-400 mg*
• 100-1800 mg*
• Nefrotoksisite
• Gündüz yorgunluğu ve somnolansı
• Kan düzeyi düzenli takip edilerek doz
ayarlanır
• Doz azaltılır
2. Basamak
3. Basamak
4. Basamak
5. Basamak
Dopamin prekürsörleri
• Levodopa ile benzerazid
ya da karbidopa
*Yatarken; †Yatarken ve gece içerisinde bir kez tekrarlanır
Restless leg’s syndrome and periodic limb movement disorder S. F. Güven
83
Solunum Hastalıkları
Cilt 20, Sayı 2, 2009,80–86
PLM’ler, daha çok, yatak eşleri ya da ebeveynler tarafından
tanımlanır. Bazı PLM’ler uyanıklıkta da oluşabilir ki, bunlara PLMW (PLM during wakefulness) denir. PLMW’ler de
uykuya dalmayı ve uykuyu sürdürmeyi güçleştirmekte,
sonuçta, dinlendirmeyen uyku ve gündüz aşırı uyku hali
(GAUH) ortaya çıkmaktadır.[2,4,36-40]
Depresyon, hafıza zayıflığı, dikkat eksikliği, yorgunluk
PLMD’lilerde sıktır. Hareketler hastanın yatak eşinin uykusunu bozmaktadır. Dopaminerjik ajanlara iyi yanıt alınması
tanıyı destekler. Bu daha çok PLMS ve klinik arası ilişkinin
tam net olmadığı olgularda önemlidir. Son zamanlarda, RLS
ve PLMD ile dikkat eksikliği-hiperaktivite hastalığı
(DEHAH) arasında olası ilişkiye dikkat çekilmektedir.[2,36]
DEHAH olan çocuklarda yapılan çalışmalarda, %26 ve %64
oranında PLM indeksinin 5’in üzerinde olduğu saptanmıştır.
PLMS’li çocukların ise %44 kadarında DEHAH olduğu gösterilmiştir. Bu veriler RLS/PLMD ve DEHAH arasında bir
genetik bağlantıyı düşündürmektedir. Ayrıca dopaminerjik
tedavi ile sadece RLS/PLMS’nin değil aynı zamanda
DEHAH’nın da düzelmesi bu hastalıklar arasındaki bağlantıyı desteklemektedir.[2,41]
inhibitörü antidepresanlar, trisiklik antidepresanlar, lityum,
dopamin reseptör antagonistleri gibi bazı ilaçların PLMS’leri
artırdığı bilinmektedir. Düşük serum ferritin düzeyi ile saptanan beyin demiri düşüklüğü, dopamin fonksiyonundaki
rolü sebebi ile PLMS’leri kötüleştirir. Alkol, ağrı ve depresyonun PLMS’leri artırdığına dair az sayıda delil vardır. PLMD
varlığını PSG ile kanıtlayabilmek için PLMS’yi kötüleştirdiği bilinen ilacın yeterli süre öncesinde kesilmesi gereklidir.
PLMS ilaçla oluşuyorsa ilaca bağlı uykuyla ilişkili hareket
bozukluğu tanısı konmalıdır.[36]
PLMS’ler her yaşta başlayabilmektedir, tipik başlangıç
yaşı bilinmemektedir. Ancak prevalansı sağlıklı bireylerde
yaşla birlikte artmaktadır. Yaşı 50’nin altında olan sağlıklı
erişkinlerde %5 oranında PLMS görülürken, 65 yaş üzerinde
bu oran %30’un üzerindedir. Asemptomatik yaşlılarda sıktır.
Doğal seyri de bilinmemektedir.[20,36,42]
Epidemiyoloji
Polisomnografi ve diğer objektif bulgular
PLMS prevalansının yaşla arttığı gösterilmiştir. PLMS’ler,
yaşlılarda daha sık görülmektedir. Sağlıklı bireylerde 30-50
yaş arası %5, 50 yaş civarı %29 ve 65 yaş üstünde ise %44
oranında görülmektedir. PLMD sıklığı konusunda yeterli
bilgi yoktur, çünkü PLMS’ler pek çok uyku bozukluğunda
görülebilmektedir. Yaşlı hastalarda, PLMD prevalansının
%4-11 olduğu tahmin edilmektedir.[2,36-38] Yapılan çok merkezli bir çalışmada uykuya dalma ve uykuyu sürdürme güçlüğü olanların %17’sinde ve GAUH olan hipersomni hastalarının %11’inde PLMS’lerin primer patolojik bulgu olduğu saptanmıştır. İnsomniakların %1-15’inde PLMD olduğu bildirilmiştir.[39] Bir hastada, PLMS nedeninin USB olmadığının
kanıtlanması ve USB ile beraber PLMD olduğu düşünülen
hastalarda ise kesin tanı için etkin CPAP tedavisine rağmen
PLMS’lerin devam ettiğinin gösterilmesi gereklidir. PLMD
kadın ve erkeklerde eşit oranda görülmektedir. Ailesel patern
bildirilmemiştir.[36]
Bundan başka, PLMS’leri predispoze ve presipite edici
bazı faktörler vardır. PLMS’ler USB, RLS ve narkolepsi ile
birlikte sık görülür. Saatte beş ve daha fazla PLM,
RLS’lilerde %80-90, USB’li hastalarda yaklaşık %70 ve narkolepsililerde ise %45-65 oranında görülmektedir. RLS’li
hastalarda, RLS semptomları yanında PLMS’lerin varlığı
RLS tanısını destekler. USB’nin varlığı durumunda
PLMS’ler genellikle non REM’de ve arousalsız olur ancak
nadiren REM’de de olabilir.[5,34,36]
Radikülopati, multiple sistem atrofisi, spinal korda dıştan
bası, spinal kord yaralanması, parasomni, uykuyla ilişkili
yeme bozuklukları, son evre böbrek hastalığı, gebelik, posttravmatik stres bozukluğu, Asperger sendromu, Williams sendromu, multiple skleroz, hipertansiyon gibi hastalıklarda da
PLMS’ler görülmektedir.[20,36] Selektif serotonin reuptake
PSG’de PLMS’ler hemen evre 1 ile başlayabilir ancak evre
2’de daha sık görülür. Derin uykuda sıklığı azalır. REM
uykusunda ise PLM genellikle görülmez. PLMS’ler birkaç
dakikadan saate kadar değişen epizotlar halinde görülür.
Hareketlerin saptanması için her iki alt ekstremitenin izlenmesi gereklidir, klinik şüphe varsa üst ekstremite de monitörize edilmelidir. Anterior tibial kas EMG’sinde 0.5-5 sn
(ortalama 1.5-2.5 sn) süren, tekrarlayan kontraksiyonlar gözlenir. EMG aktivitesi daha çok 50-150 Hz’liktir. Hareketler
arası interval genellikle 20-40 sn’dir. Beş sn’den kısa 90
sn’den uzun intervallerle olan hareketler total sayıya ve indekse alınmamalıdır. Skorlamaya girmesi için en az dört ya da
daha fazla ardışık hareketin olması gereklidir. İzole hareketler sayıya dahil edilmez. PLMS, bacak atmasıyla başlayıp kısa
bir süre sonra kasılma halini alabilir. Hareket bir ya da iki
ekstremitede olabilir ancak simetrik ya da eşzamanlı olması
şart değildir. İki bacakta eşzamanlı hareket tek bir hareket
olarak skorlanır. PLM’lerin pozisyon değişikliği, bacak
krampları gibi uykudaki diğer hareketlerden ayrımı gereklidir. Bunun için EMG’de steriotipik PLMS’lerin saptanması
ve video kayıtlarında PLM’lerin görülmesi yardımcıdır.[2,4,36,37,42]
Şekil’de PSG kaydı sırasında saptanan PLM’ler görülmektedir.
PLMS’ler miktar ve sıklık olarak geceler arası farklılık gösterebildiği için tek bir gece yapılan PSG kaydı tanıyı ekarte
ettirmez, en az iki gecelik PSG önerilir.[2,43]
PLM’ler EEG arousalı (kortikal) ya da uyanıklıkla birlikte
olabilir. Kalp hızı, kan basıncı, PTT (pulse transit time=
nabız geçiş zamanı) değişikliği ile saptanan otonomik arousallar, kortikal arousallardan daha sık görülmektedir.
Arousalların saptanması bazen PLM’lerin saptanmasından
daha zordur.
84
Huzursuz bacak sendromu ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı S. F. Güven
Patoloji ve patofizyoloji
Kesin kanıtlanmış olmasa da dopaminerjik bozukluğun
RLS’de olduğu gibi PLMS gelişiminde de rolü oynadığı düşünülmektedir.[36,42]
Solunum Hastalıkları
Cilt 20, Sayı 2, 2009,80–86
Şekil RLS ile beraber, PLMS’leri olan bir
hastanın PSG kaydı örneği. Normal solunumu
olan olgunun, her iki bacakta ortaya çıkan
periyodik bacak hareketleri, EEG’de ise okla
işaretli kısımda, arousal görülmekte.
C3-A2:sol santral elektroensefalogram,
C4-A1:sağ santral elektroensefalogram,
LOG:sol elektrookülogram, ROC:sağ
elektrookülogram, EMG:çene
elektromiyogramı, ECG:elektrokardiyogram,
SpO2:oksijen satürasyonu, airflow:oronazal
hava akımı, thor: göğüs hareketleri,
abdo:abdomen hareketleri, mic: horlama
sesi, LEG/L:sol anterior tibial kas
elektromiyogramı, LEG/R:sağ anterior tibial
kas elektromiyogramı.
Tüm gece görülen PLM’ler, PLM indeksi (PLMİ) ile
tanımlanır. PLMİ, PSG’de uyku saati başına görülen PLM
sayısıdır. PLMS arousal indeksi (PLMSAİ), uyku saati başına
görülen PLMS ile birlikte olan kortikal arousalların sayısıdır.
Tanı
RLS’nin aksine PLMD tanısı için PSG şarttır.[20,36,42]
AASM’ye göre PLMD tanı kriterleri aşağıdaki gibidir:[36]
a. PSG’de tekrarlayan, steriotipik ekstremite hareketleri
izlenir
• Hareket 0.5-5 sn sürmelidir.
• Hareketin amplitüdü, kalibrasyon sırasında parmak
dorsifleksiyonunun en az %25’i ya da daha fazlası
olmalıdır.
• Ardı ardına dört ya da daha fazla hareket olmalıdır.
• Hareketler arası interval (bir hareketin başlamasından
diğerinin başlamasına kadar geçen süre) 5 sn’den uzun
ve 90 sn’den kısa olmalıdır (tipik olarak 20-40 sn).
b. PLMS indeksi çocuklarda 5’in üzerinde erişkinlerde 15’in
üzerinde olmalıdır.
PLMS indeksi eski çalışmalarda 5’in üzerinde ise patolojik
kabul edilirdi. Ancak bunlarda RERA’ların ve diğer
PLMS sebeplerinin de dahil edildiği saptanmıştır. Yeni
bilgiler semptomatik ve asemptomatik olgular arasında, PLMİ’nin klinik öneminin saptanmasında belli bir
eşik değerinin önemini göstermektedir.
c. Klinik olarak uyku rahatsızlığının ya da gündüz yorgunluğunun eşlik etmesi
PLMS’ler klinik olarak uyku rahatsızlığı ile beraber değilse, PLMS bir PSG bulgusu olarak kaydedilir ancak
PLMD tanısı konulmamalıdır.
d. PLMS’ler diğer uyku bozuklukları, medikal ya da nörolojik hastalıklar, mental bozukluklar, ilaç ya da madde kul-
lanımı gibi bir nedenle açıklanamıyor olmalı (Ör: PLMS
apnenin ardından siklik olarak oluşuyorsa gerçek PLMS ya
da PLMD olarak alınmamalıdır).
Ayırıcı tanı
PLMD’nin ayırıcı tanısında sleep starts (uyku jerkleri), normal fazik REM aktivitesi, fragmanter miyoklonus, noktürnal
epileptik nöbetler, miyoklonus göz önünde bulundurulmalıdır.[2,23,36]
Tedavi
RLS tedavisinde kullanılan ajanlar PLMD tedavisinde de kullanılmaktadır.[2,7,8,36,42,43]
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
American Academy of Sleep Medicine. Sleep related movement disorders.
In: Sateia MJ, ed. The international classification of sleep disorders:
diagnostic and coding manual. 2nd ed. Westchester IL: American Academy
of Sleep Medicine, 2005;177.
Montplaisir J, Allen RP, Walters AS, Ferini-Strambi L. Restless legs
syndrome and periodic limb movements during sleep. In: Kryger MH, Roth T,
Dement WC, eds. Principles and Practice of Sleep Medicine. 4th ed.
Philadelphia: W.B. Saunders Company, 2005;839–52.
ICSD–2 American Academy of Sleep Medicine. Restless legs syndorme. In:
Sateia MJ, ed. The international classification of sleep disorders: diagnostic
and coding manual. 2nd ed. Westchester IL: American Academy of Sleep
Medicine, 2005;178–81.
Tabbal SD. Restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. In:
Lee-Chiong TL, Sateia MJ, Carskadon MA, eds. Sleep Medicine.
Philadelphia: Hanley & Belfus Inc, 2002;225–36.
Mathis J. Update on restless legs. Swiss Med Wkly 2005;135:687-696.
Apkinar S. Restless legs syndrome treatment with dopaminergic drugs. Clin
Neuropharmacol 1987;10:69–79.
Standards of Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine.
Practice parameters for the dopaminergic treatment of restless legs syndrome
and periodic limb movement disorder. Sleep 2004;27:557–9.
Restless leg’s syndrome and periodic limb movement disorder S. F. Güven
85
Solunum Hastalıkları
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
86
Cilt 20, Sayı 2, 2009,80–86
Hening WA, Allen RP, Earley CJ, et al. An update on the dopaminergic
treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. A
Review by the Restless Legs Syndrome Task Force of the Standards of
Practice Committee of the American Academy of Sleep Medicine. Sleep
2004;27:560–83.
Aksu M. Huzursuz bacak sendromu. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2007,
3:44–7.
Trenkwalder C. Circadian rhythm of patients with the idiopathic restless legs
syndrome. Sleep Res 1995;24:360.
Phillips B, Young T, Finn L, et al. Epidemiology of restless legs symptomes in
adults. Arch Int Med 2000;160:2137–41.
Sevim S, Doğu O, Çamdeviren H et al. Unexpectedly low prevalence and
unusual characteristics of RLS in Mersin, Turkey. Neurology
2003;61:1562–9.
Young JE, Vilariño-Güell C, Lin SC, Wszolek ZK, Farrer MJ. Clinical and
genetic description of a family with a high prevalence of autosomal dominant
restless legs syndrome. Mayo Clin Proc 2009;84:134–8.
Bassetti C, Mauerhofer D, Gugger M, Mathis J, Hess CW. Restless legs
syndrome: A prospective clinical study of 55 patients. Eur Neurol
2001;45:67–74.
Ondo WG, Vuong KD, Wang Q. Restless legs syndrome in monozygotic
twins: clinical correlates. Neurology 2000;55:1404–6.
Wetter TC, Stiasny K, Kohnen R, Oertel WH, Trenkwalder C.
Polysomnographic sleep measures in patients with uremic and idiopathic
restless legs syndrome. Mov Disord 1998;13:820–4.
Yasuda T, Nishimura A, Katsuki Y, Tsuji Y. Restless legs syndrome treated
successfully by kidney transplantation-a case report. Clin Transplant
1986.138.
Goodman JD, Brodie C, Ayida GA. Restless legs syndrome in pregnancy.
BMJ 1988;297:1101–2.
Earley CJ, Connor JR, Beard JL, et al. Abnormalities in CSF concentrations
of ferritin and transferrin in restless legs syndrome. Neurology
2000;54:1698–700.
Stiasny K, Oertel HM, Trenkwalder C. Clinical symptomatology and treatment
of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder. Sleep Med
Rev 2002;4: 253–65.
Polysomnography Task Force. American Sleep Disorders Association
Standarts of Practice Committe. Practice parameters for the indications for
polysomnography and related procedures. Sleep 1997;20:406–22.
The International Restless Legs Syndrome Study Group: Validation of the
International Restless Legs Syndrome Study Group rating scale for restless
legs syndrome. Sleep Med 2003;4:121–32.
Walters AS. Clinical Identification of the Simple Sleep-Related Movement
Disorders. Chest 2007;131:1260–6.
Butler JV, Mulkerrin EC, O’Keeffe ST. Nocturnal leg cramps in older people.
Postgrad Med J 2002;78:596–8.
Huzursuz bacak sendromu ve periyodik ekstremite hareketi hastalığı S. F. Güven
25. Eisensehr I, Ehrenberg BL, Noachtar S. Different sleep charecteristics in
restless legs syndrome and periodic limb movement disroder. Sleep
Medicine 2003;4:147–52.
26. Köktürk O, Fırat Güven S. Üst solunum yolu rezistansı sendromu. Tüberküloz
ve Toraks 2003;51:216–26.
27. Benes H, Kurella B, Kummer J, et al. Rapid onset of action of levodopa in
restless legs syndrome: a double blind, randomized, multicenter, crossover
trial. Sleep 1999;22:1073–81.
28. Early CJ, Allen RP. Pergolide and carbidopa / levodopa treatment of restless
legs syndrome and periodic limb movements in sleep in a consecutive series
patients. Sleep 1996;19:802–20.
29. Ferrini-Strambi L. Restless legs syndrome augmentation and pramipexole
treatment. Sleep Med 2002;3:S23–5.
30. Staisny-Kolster K, Benes H, Peglau I. Effective cabergoline treatment in
idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2004;63:2272–9.
31. Wetter TC, Stiasny K, Winkelmann J et al. A randomized controlled study of
pergolide in patients with restless legs syndrome. Neurology
1999;52:944–50.
32. Ondo W. Ropinirole for restless legs syndrome. Mov Disord
1999;14:138–40.
33. Grewal M, Hawa R, Shapiro C. Treatment of periodic limb movements in
sleep with selegiline HCL. Mov Disord 2002;17:398–401.
34. Glasauer FE. Restless Legs Syndrome. Spinal Cord 2001;39:125–33.
35. Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, et al. Treatment of restless legs
syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice.
Mov Disord 2008;23:2267–302.
36. American Academy of Sleep Medicine. Periodik limb movement disorder. In:
Sateia MJ, ed. The international classification of sleep disorders: diagnostic
and coding manual. 2nd ed. Westchester IL: American Academy of Sleep
Medicine 2005;182–6.
37. Hornyak M, Feige B, Riemann D, Voderholzer U. Periodic leg movements in
sleep and periodic limb movement disorder: prevalence, clinical significance
and treatment. Sleep Med Rev 2006;10:169–77.
38. Hornyak M, Trenkwalder C. Restless legs syndrome and periodic limb
movement disorder in eldery. J Psychosom Res 2004;56:543–8.
39. Coleman RM, Pollak CP, Weitzman ED. Periodic movements in sleep
(nocturnal myoclonus): relation to sleep disorders. Ann Neurol
1980;8:416–21.
40. Karadeniz Kaynak D. Uykuda periyodik hareket bozukluğu. Türkiye Klinikleri J
Int Med Sci 2007;3:48–54.
41. Crabtree VM, Ivanenko A, O’Brien LM et al. Periodic limb movement disorder
of sleep in children. J Sleep Res 2003;12:73–81.
42. Vetrugno R, D'Angelo R, Montagna P. Periodic limb movements in sleep and
periodic limb movement disorder. Neurol Sci 2007;28:S9–S14.
43. Lesage S, Hening WA. The restless legs syndrome and periodic limb movement
disorder: a review of management. Semin Neurol 2004;24:249–59.