İçindekiler - İris İnteraktif

Transkript

İçindekiler
XII. Üroonkoloji
12.1 Böbrek
12.1.1 Böbrekteki benin kitlelere yaklaşım
12.1.2 Böbrek tümörleri
//Yakup Bostancı
12.1.2.1 Epidemiyoloji – risk faktörleri//Özgür Yaycıoğlu
12.1.2.2 Böbrek tümörlerinde görüntüleme ve evrelendirme
12.1.2.3 Patoloji ve prognostik faktörler
12.1.2.4 Cerrahi tedavi //Levent Mert Günay, Cemil Uygur
12.1.2.5 Böbrek tümörlerinde hedefe yönelik tedaviler //Sinan Ekici
12.2 Prostat kanseri
12.2.1 Prostat kanser epidemiyolojisi ve risk faktörleri //Volkan İzol, Zühtü Tansuğ
12.2.2 Prostat kanserini doğal veya kimyasal ajanlarla önleme ya da riskini azaltma
12.2.3 PSA//Ali Feyzullah Şahin, Rauf Taner Divrik
12.2.4 Transrektal ultrason eşliğinde prostat biyopsisi //Talha Müezzinoğlu
12.2.5 Prostat kanseri patolojisi//Ali Tekin
12.2.6 Tedavi
12.2.6.1 Radikal prostatektomi//Faruk Özcan
12.2.6.2 Lokalize prostat kanseri tedavisinde radyoterapi
//Serdar Göktaş, Murat Gül
12.2.6.3 Prostat kanserinde aktif izlem ve bekle–gör tedavisi
//Şakür Ongün, Uğur Mungan
12.2.7 Lokal ileri evre hastalık//Bülent Soyupak
12.2.7.1 Yüksek riskli hastaya yaklaşım 12.2.7.2 Cerrahi
12.2.8 Metastatik prostat kanseri//Ferruh Zorlu
12.2.8.1 Metastatik hastalikta hormon tedavisi
12.2.8.2 Androjen ablasyonunun yan etkileri
12.2.9 Kastrasyona dirençli prostat kanseri
//Ferruh Zorlu
12.3 Testis kanseri
12.3.1 Risk faktörleri ve epidemiyoloji//İbrahim Cüreklibatır, Fuat Kızılay
12.3.2 Testis kanseri patolojik sınıflaması (modifiye WHO 2004)
12.3.3 Tanı nasıl konulur ?
12.3.5 Testiküler mikrolitiyazise yaklaşım
12.3.6 TIN nasıl tedavi edilmeli ?
12.3.7 Burn out fenomeni ve klinikteki uygulama
12.3.8 Orşiektomi sonrası marker izlemi nasıl olmalı
//Yılören Tanıdır
12.3.9 Testis tümörlerinde evreleme ve prognostik faktörler
//Sertaç Yazıcı, Bülent Akdoğan
12.3.10 Testis kanseri tedavisi
12.3.11 Takip //Yılören Tanıdır
12.4 Mesane kanseri
12.4.1 Kas invazif olmayan mesane tümörleri
12.4.1.1 Epidemiyoloji ve risk faktörleri//Ata Özen, Cavit Can
12.4.1.2 Sınıflandırma//Mustafa Kaplan
12.4.1.3 Tanı
//Ali Cansu Bozacı, Bülent Akdoğan
12.4.1.4 Tedavi//Öztuğ Adsan
12.4.2 Kasa invazif mesane kanseri
//Bülent Erol, Aydın Mungan
12.4.3 Adjuvan tedavinin günümüzdeki yeri //Hayrettin Şahin
12.4.4 Metastatik hastada 1.Basamak kemoterapi protokol şeması ve dozlar
392
393
XII. Üroonkoloji
12.1 Böbrek
12.1.1 Böbrekteki benin kitlelere yaklaşım
Günümüzde görüntüleme yöntemlerinin abdominal şikayetleri sorgulamadaki yaygın kullanımı, rastlantısal böbrek
kitlelerinin sayısını önemli oranda artırmıştır. Bu görüntüleme yöntemlerinin yaygın kullanımı ile birlikte benin
böbrek kitlelerinin görülme sıklığı da artmıştır.
Benin böbrek kitleleri, böbrekteki lezyonların oldukça geniş ve heterojen bir grubunu oluştururlar. Bunlardan başlıcaları: böbrek kistleri, anjiyomyolipom, onkositom, adenom, kistik nefroma, mixed epitelyal/stromal tümörler,
reninoma (jukstaglomerüler hücreli tümör), leiomyom, fibrom, hemanjiyom, renal arter anevrizması, arteriovenöz
malformasyon ve psödotümörlerdir. Bu değişik karakter ya da yapıdaki lezyonlara tedavi yaklaşımları da izlem,
mininimal invazif tedavi yöntemleri, nefron koruyucu cerrahi tedaviler ve radikal nefrektomiye kadar değişebilen
geniş bir yelpazeden oluşmaktadır.
Kitle boyutunun küçük olması, kadın cinsiyet ve ileri yaş gibi bir takım klinik özelliklerin, böbrekte görülen tümörlerin benin olma olasılığını arttırdığından söz edilise de bunların hiçbirisi kesin tanı için güvenilir değildir. Böbrek
biyopsisi ve görüntüleme yöntemlerindeki gelişmelerle bu benin lezyonlara tedavi yaklaşımları da gelişmektedir.
Ancak tüm bu gelişmelere rağmen günümüzde halen benin böbrek kitlelerine kesin tanı büyük oranda cerrahi girişimler sonucunda konulabilmektedir.
12.1.1.1 Böbrek kisti
Böbrek kistleri, genel popülasyonda oldukça sık karşılaşılan durumlardan olup 50 yaş üzerindeki hastalarda bilgisayarlı tomografi (BT) ile saptanma oranı yaklaşık %50’dir. Böbrekte en sık gözlenen benin lezyonlardır ve asemptomatik kitlelerin %70’den fazlasını oluştururlar. Tek ya da multipl, tek böbrekte ya da iki taraflı olabilirler. Sporadik
olabileceği gibi polikistik böbrek hastalığı gibi ailesel sendromlarla ya da diyaliz tedavisi gören son dönem böbrek
yetmezlikli hastalarda da görülebilir. Sporadik olanlarda; ileri yaşla, erkek cinsiyette, hipertansiyon ve renal yetmezlik varlığında kist gelişim riskinin arttığı saptanmıştır.
Böbrek kistlerinden kalsifikasyon, septasyon, multipl lokülasyon, kontrastlanma ya da nodülarite içermeyenler ba-
394
Şekil 12.1: Kategori II
sit kistler olarak sınıflandırılır. Bunların çoğu benindir,
cerrahi müdahale veya malinite açısından takip gerektirmezler. Böbrek kistlerinin çoğu bu kategoriye girer.
Yukarıda söz edilen görünümlerden herhangi birine
sahip olan kist ise komplike olarak kabul edilir. Bunlar
da kendi içlerinde komplike olma oranları ve tedavileri
açısında farklılık gösterirler.
Böbrek kanserleri çoğu zaman solid iken, %4-7 oranında kistik olabilirler ve nadir de olsa bazen böbrek hücreli
kanser (BHK), komplike kistik bir lezyon olarak kendini
gösterebilir. Böbrek kistlerinin doğru radyolojik olarak
doğru tanımlanmaları uygun izlem ya da tedavi için
atılması gereken ilk adımdır ve en önemli ölçüt, cerrahi
tedavi gerektiren ve gerektirmeyen kistlerin ayırımıdır.
Kistik neoplazi ya da benin böbrek kisti ayrımını yapabilecek net bir belirleyici yoktur. Ultrasonografi
(USG)’nin minimal komplike kistte maliniteyi dışlama
yeteneği sınırlıdır. Komplike kistlerde ileri değerlendirme için kontrastlı BT ve manyetik rezonans görüntüleme (MRG) önerilir. Multifazik helikal BT bariz bir
şekilde malinite düşündüren lezyonları daha iyi tanır.
İntravenöz kontrast madde öncesi ve sonrası yapılan
ölçümlerde 10-15 Hounsfield ünitesi (HU)’nden fazla
kontrast tutulumu anlamlı olarak kabul edilmektedir.
MRG, özellikle BT kullanımının kontrendike olduğu
hastalarda Bosniak sınıflaması için oldukça güvenilirdir.
MRG ile BT’de saptanamayan septa oluşumları izlenebilir ve özellikle T2 görüntüleme ile septal ya da mural
kalınlaşma varlığı daha etkin olarak değerlendirilebilir.
MRG, kist sıvısının yapısını tanımlamada daha özgün
olmasına karşın USG ve BT’den elde edilenden daha
fazla bilgi sağlamaz.
Şekil 12.2: Kategori IIF
Bosniak 1986’da karışıklıkları gidermek ve malignite
riskini belirleyebilmek için böbrek kistlerini BT’deki
özelliklerine göre sınıflandırmıştır (Şekil 12.1, 12.2,
12.3 ve 12.4). Her ne kadar ilk olarak BT için yapıldıysa
da, daha sonra USG ve MRG için de bu sınıflama kullanılmaya başlanmış ve tüm dünyada yaygın kabul görmüştür. İlk yapılan orijinal sınflandırmada kistler dört
alt gruba ayrılmışlardır (Tablo 12.1).
Bu sınıflama kistlerin malinite risklerini belirlemenin
yanında ne şekilde tedavi edileceklerini de söylemektedir. Takip eden çok sayıda çalışma bu sınıflamanın böbreğin kistik lezyonlarının malinite riskini belirlemede
yardımcı olduğu gösterilmiştir. Kategori I basit böbrek
kistidir ve herhangi bir tedavi veya takip gerektirmez.
Kategori II lezyonda görüntüleme yöntemleri ile takip
önerilmektedir. Basit renal kistler nadiren büyük boyutlara ulaşıp ağrı ya da hipertansiyon gibi semptomlara yol
açabilirler. Kist içine kanama ya da rüptür gözlenebilir.
Bu benin semptomatik lezyonlar için; rezeksiyon, dekortikasyon, aspirasyon ve değişik ajanlarla skleroterapi
gibi tedavi seçenekleri vardır. Bu tedavi seçeneklerinin
birbirlerine üstünlükleri olmamakla birlikte aspirasyon
ve skleroterapide rekürrens oranları yüksektir. Kategori
III ve IV lezyonlar için kriyoterapi ve radyofrekans ablasyon tedavisi gibi ablatif yöntemler önerilse de kesin
tedavi cerrahi eksizyondur.
Warren ve McFarlane literatüre göz attıklarında malinite
oranlarını sırasıyla kategori I kistler için %1.7, kategori II kistler icin %18.5, kategori III kistler için %33 ve
kategori IV kistler için %92.5 bulmuşlardır. Kategori III
kistlerde malinite ayrımını gösteren kesin bir çizgi yoktur ve risk %31 ila %100 arasında değişmektedir.
395
XII. Üroonkoloji
Şekil 12.3: Kategori III
Malign olmayan böbrek kistleri genellikle kanama,
enfeksiyon ya da enflamasyonun sonucu olarak BT’de
kompleks bir görünümde olabilirler. Bosniak sınıflamasının tanı ve tedavideki yararı kistlerin yaklaşık %8’lik
bir kısmında, basit kist ve kistik böbrek kanseri arasında
(Özellikle kategori II ve kategori III) kesin bir çizgi olmaması nedeni ile sınırlanmaktadır. Bu kistler belirsiz,
soru işareti bulunan kistler olarak adlandırılmaktadır.
Yukarıdaki sınıflandırmadan fark edilebileceği gibi kategori II ve III kistlerin birbirinden net olarak ayırt edilebilmesi önemlidir. Bosniak sınıflamasının temel zorluğu
kategori II ve kategori III arası ayrımı yapabilmektir.
Çünkü kategori III lezyonlar yüksek malinite riski taşırlar ve çoğu otör tarafından bunlara cerrahi rezeksiyon önerilmektedir. Bosniak’a göre eğer bu belirsizlik
barındıran kist malinite yönünde şüphe uyandırıyorsa
kategori III olarak kabul edilip eksplore edilmelidir. Diğer taraftan görüntüleme yöntemleri ile 6 ay - 1 yıllık
takipte değişmiyorsa benin olarak değerlendirilmelidir.
Kategori II ve III ayırımının yapılamadığı belirsiz grupta Bosniak sınıflamasına başvurulması düşük sayıda
kanser atlanmasına yol açtığı gibi, %59’a yakın oranda
gereksiz cerrahiye yol açmaktadır. Bu alanda yaşanan
karmaşa sonrasında Bosniak, bu ayrıma yardımcı olması icin 1997’de sınıflamayı revize etmiş ve kategori II
ve III arasına IIF kategorisini koymuştur (Tablo 1). Bu
grup; ince ve dansitometrik olarak ölçülemeyen, kalsifikasyon da içerebilecek minimal septalı ya da duvar kalınlaşması gösteren ve rahatlıkla kategori II sınıflaması
396
Şekil 12.4: Kategori IV
yapılamayan kistleri kapsar. Kontrastlanma gösteren yumuşak doku komponenti yoktur. 3 cm’den büyük, tamamen intrarenal yerleşimli ve kontrastlanma göstermeyen
hiperatenüe lezyonlar da bu gruba dahil edilmiştir. Bu
gruptaki lezyonların seyrinin anlaşılabilmesi için ise CT
ile daha sık aralıklarla radyolojik takip önerilmektedir.
Malinite riski taşıyan komplike böbrek kistlerini doğru
bir şekilde tanımlayabilmek klinisyenler için hala büyük
bir problemdir. Bu kistleri sorgulamak icin multifazik
helikal BT’nin yaygın kullanımı, kesin teşhis konulamayan böbrek kisti olgularının oranını %5-%8 lerden
%3’lere kadar düşürmüştür. Ancak filmleri yorumlayanlar arasındaki farklılıklar ve kategori IIF ile III arası
ayrım icin net bir çizginin olmaması görüntüleme yöntemlerinin en büyük eksikliğidir. Bu vakalarda şu anda
kabul edilen yaklaşım cerrahi müdahaledir. Mevcut durumda malin özellikleri biyopsiden daha iyi tanımlayabilecek bir yol yoktur.
Komplike böbrek kistleri (IIF-III) için görüntüleme rehberliğinde alınan ince iğne aspirasyon ve/veya kor biyopsileri, görüntüleme yontemleri ile takip edilebilecek
kompleks
ama benin ve kompleks ama cerrahi gerektiren sınıf
ayrımını kolaylaştırmaktadır. Kist aspirasyonu ve kor
biyopsileri, belirsizlik bulunan kategori IIF ve III lezyonların çoğunda minimal risk ve düşük maliyetle
kesin teşhisi verebilir. Son araştırmalarda biyopsinin
malinite saptamadaki sensitivitesi %90, benin kitleleri
polikistik böbrek hastalığı ile ilişkili olabilirler.
Şekil 12.5. Sağ böbrek anjiyomyolipomunun BT
görünümü
saptamadaki spesifitesi %92 olarak bulunmuştur. Kanser icin pozitif prediktif değer %95, negatif prediktif
değer ise %80 dir. Biyopsilerde yetersiz materyal insidansı %10’nun altındadır. Kor biyopsileri ince iğne
aspirasyon biyopsilerinden daha üstündür. Biyopsinin
komplikasyon oranları oldukça düşüktür. Görüntüleme
yöntemleri rehberliğinde alınan biyopsi bu vakalarda tedavi yaklaşımını değiştirebilir. Malin lezyonlar hızlı bir
şekilde cerrahiye yönlendirilirken, benin lezyonlar biyopsinin yüksek pozitif prediktif değeri sayesinde uzun
aralıklarla güvenle takip edilebilir.
12.1.1.2 Anjiyomyolipom
Anjiyomyolipom (AML), değişen oranlarda düz kas,
displastik kan damarları ve yağ dokusundan oluşan ve
en sık görülen benin mezenkimal böbrek tümörüdür. Solid böbrek tümörlerinin %3’ünü oluşturur, perivasküler
epiteloid hücrelerden geliştiği düşünülmektedir. Klinik
olarak sessiz olup çoğunlukla insidental olarak ya da
retroperitoneal hemoraji gibi şüpheli hastalıklar tetkik
edilirken tespit edilir. Düz kas tipi iğsi hücrelerin baskın
olduğu tümörler; leiomiyom, leimiyosarkom, gastrointestinal stromal tümörlere benzer histomorfolojik görünümde olabilirler ve cerrahi öncesi dönemde ayırıcı
tanısını yapmak zor olabilir. Sporadik ve Tuberoskleroz
(TS) ile ilişkili AML olmak üzere iki tipi tanımlanmıştır.
Olguların %80’i sporadik ve tektir. Geri kalan %20’si
TS kompleksi ve pulmoner lenfanjioleiyomiyomatozisin (LAM) bir parçası olarak karşımıza çıkar.
TS’li olguların yaklaşık yarısında böbreklerde küçük,
sıklıkla asemptomatik, bilateral ve multipl AML’lar görülmektedir. TS ile ilişkili AML’lar 3. ve 4. dekadlarda
daha sık olarak izlenirler. Sporadik olgular ise 40-70’li
yaşlarda, sıklıkla daha büyük, tek ve unilateral kitle
oluştururlar. Sporadik olanlar, kadınlarda 4 kat daha
fazla görülür. Nadiren von - Hippel Lindau hastalığı,
von Recklinghausen Sendromu ve otozomal dominant
Epiteloid AML, AML’un malin değişim gösterme eğilimi olan ender bir çeşididir. Lokal agresif bir tümör
olarak kabul edilir. Olguların %30’unda lenf nodları,
karaciğer ve akciğerde metastaz bildirilmiştir. Epiteloid
AML’lar, yağ dokusu içermemeleri ve pleomorfizm gösteren epiteloid hücrelerin varlığı nedeniyle renal hücreli
karsinom (RHK) ile karışabilir. BHK tanısı ile ameliyat
edilen hastaların %5,7’sinin patolojik tanısı AML olarak
saptanmıştır. Epiteloid AML’ların melanom belirleyicileri (HMB-45, HMB-50, Mart-1/MelanA) yanı sıra düz
kas belirleyicileri (düz kas aktin) ile pozitif immüno reaktivite göstermeleri RHK’dan ayrımını sağlar. Malin
özellik taşıyan bu tipin ameliyat sonrası takipleri de klasik AML’den farklılık göstermektedir.
AML’ların klinik spektrumu çok geniştir. Yavaş büyüme gösteren benin tümörler olmalarına rağmen boyutları arttıkça semptomatik olma ve kanama olasılıkları da
artmaktadır. Çoğunlukla asemptomatik ve rastlantısal
olarak saptanan küçük boyutlu bir böbrek kitlesinden,
hayatı tehdit eden retroperitoneal kanamaya (Wunderlich sendromu) kadar uzanan bir klinik yelpaze oluştururlar. Palpe edilen abdominal kitle, hematüri, yan ağrısı
(Lenck triadı) gibi belirtileri vardır, büyük boyutlara
ulaşıp böbrek yapısını bozarak HT, böbrek yetmezliği
hatta ölüme neden olabilirler. Anormal damarlanmaları
ve anevrizmal yapılar içermeleri nedeniyle 4 cm ve üzeri tümörler spontan kanama riski taşırlar. Dört cm’den
büyük kitlelerin %68-80’inde semptom gelişir, yaklaşık
%50-60’ında hemoraji görülür ve hemoraji ile gelen
hastaların 3’te 1’inde hipovolemik şok gelişir, yaşamı
tehdit edebilir. Nadiren, palpe edilebilen kitle şeklinde
de semptom verebilir. Kanama için en önemli risk faktörleri tümörün boyutu, vasküler komponentin derecesi
ve TS varlığıdır. Kendiliğinden kanama riskinin 4 cm
den küçük kitlelerde %13, büyüklerde ise %51 olduğu belirtilmektedir. Nadiren böbrek veni ve vena kava
inferiorda tümör trombüsleri oluşturabilirler. Bu agresif
davranışlı tümörlerin %80’i kadınlarda olur ve büyük
boyutludurlar.
AML tanısında radyolojik görüntüleme yöntemlerinin
önemi büyüktür ve diğer böbrek tümörlerinden karakteristik radyolojik görünümleri ile ayırt edilebilirler.
Radyolojik olarak lezyonlar tamamıyla yağ dansitesinde olabilecekleri gibi hemen tamamen yumuşak doku
dansitesinde de izlenebilirler. Klasik ultrasonografik
görüntüsü hiperekojen bir kitle ve akustik gölge şeklindedir. AML böbrek lezyonları arasında en hiperekojen görüntü verendir. Akustik gölgelenme gösteren
hiperekojen kitle sıklıkla AML düşündürmesine karşın,
duyarlılığı yüksek olan bir bulgu değildir. Minimal yağ
içeren AML’ların tanısı tüm radyolojik yöntemlerde olduğu gibi ultrasongrafide de sıkıntılıdır. Bu tip AML’lar
yağ dokusu içermedikleri için kas dokusu-yağ dokusu
397
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.1. Renal Kistlerde Bosniak Sınıflaması
Kategori
I
II
IIF
III
IV
Radyolojik Özellikler
■ Septa, kalsifikasyon ya da solid komponent içermez
■ İnce çizgili bir duvar mevcut
■ Kontrast tutulumu göstermez, eko artışı yok
■ Su dansitesinde, homojen
■ İnce septa ya da kist duvarında ince kalsifikasyonlar
bulunabilir
■ < 3cm, hiperdens lezyonlar
■ Kontrast tutulumu göstermez, eko artışı yok
■ Homojen
■ Kategori II’ye göre biraz daha fazla ince septa
■ Septalarda ve ince kalsifikasyonlarda minimal bir artış ve
kalınlaşma
■ ≥3cm, hiperdens lezyonlar
■ Kontrast tutulumu göstermez
■ Kalın / irregüler septa
■ Kalın / irregüler kalsifikasyon
■ Hafif – orta derecede heterojenite
■ Eko artışı yok
■ Artmış yumuşak doku komponentleri
■ Belirgin heterojenite ve kontrast tutulumu
■ Eko artışı var
interferansı sağlanamaz ve renal parankimle izoekojen
görüntü verirler. Özellikle psödoanevrizmalar içeren
AML’ların tanısında renkli doppler ultrasonografi avantaj sağlamaktadır. Ultrasonografik olarak AML’ların görüntüsü sıklıkla BHK ile karışabilir.
Günümüzde küçük renal kitlelerin radyolojik değerlendirmesinde en önemli yeri tutan BT’de AML düşündüren ana bulgu lezyondaki makroskopik yağ görüntüsü
olmakla birlikte, BHK, lipom, liposarkom, onkositom,
Wilms tümörü ve teratom gibi yağ içeren tümörler ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Küçük miktardaki yağı bile
saptayabilmesi nedeniyle BT, tanıda ilk tercih edilen
yöntemdir. BT’de tipik olarak iyi sınırlı, kortikal yerleşim gösteren ve çoğunlukla -20 ile -140 HU arasında
makroskopik yağ içeren kitleler olarak izlenirler (Şekil
12.5). Kas ve kan damarlarından zengin olanları yoğun
kontrastlanma gösterirken, ağırlıklı olarak yağ içerenlerde çok az kontrastlanma saptanır. Kalsifikasyon
genellikle görülmez fakat çok ender olarak yağlı doku
içerisinde bildirilmiştir. Ancak tipik bulgular, yağ içermeyen AML, hemoraji veya nekroz durumunda değişebilir. Böyle durumlarda kitleyi diğer solid tümörlerden
ayırt etmek mümkün olmayabilir. Minimal yağ içeren
AML’ların BHK’den ayrımında bifazik helikal BT kullanılabilir. Bu ayrımın yapılmasında kullanılan diğer bir
yöntem de BT histogram analizidir.
AML için tanı koydurucu olan yağ varlığı manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile de gösterilebilir. Kontrast allerjisi veya bozulmuş böbrek işlevi sebebiyle BT
398
Malignite (%)
Tedavi
1,7
Takip
18,5
Takip
18,5
Yakın takip
33
Eksizyon /
ablasyon
92,5
Eksizyon /
ablasyon
uygulanamayan hastalarda primer görüntüleme yöntemi
MRG’dir. Klasik olarak kullanılan yağ baskılı olan ve
olmayan sekanslar arasındaki fark lezyonun içerdiği
yağı ortaya koyar. AML’lar MRG’de karakteristik olarak T1 ağırlıklı sekanslarda hiperintenstir. Ancak bu
durum AML için karakteristik değildir. BHK ve hemorajik kistler benzer görüntü oluşturabilirler. Bazı MRG
artefaktları da AML tanısında kullanılabilir. Bunlardan
ikisi kimyasal kayma ve hint mürekkebi artefaktıdır.
Bu iki artefakt özelliğinin birlikte kullanıldığı bazı yayınlarda vakaların tamamında AML tanısı doğru olarak
konulmuştur.
Son dönemde kullanım sıklığı artan FDG PET BT’nin
AML tanısındaki rolü konusunda sınırlı sayıda yayın
vardır ve sonuçları çelişkilidir.
İnvazif olmasına karşın, özellikle eş zamanlı selektif
arteriyel embolizasyon planlanan olgularda anjiografinin de tanısal rolü vardır. Anjiyografide küçük arteryel
anevrizma ve ektazilerin yanı sıra, lober ve interlober arterlerde incelme ve distorsiyon izlenir. Kitlenin içerdiği
psödoanevrizmaların varlığı da AML lehine bulgudur ve
kanamaya yol açabilecekleri endişesi ile verilecek tedavi kararında etkilidirler. Günümüzde anjiyografi, invazif
oluşu ve malin tümörler ile AML ayrımını yapamaması
nedeniyle tanısal amaçlı olarak kullanılmamaktadır.
Ana tedavi endikasyonları; hemoraji ve ağrı gibi semptomları iyileştirmek, büyük tümörlerde kitle etkisini
azaltmak, düşük yağ içerikli, BHK ayırımı yapılamayan
şüpheli kitlelerde kesin tanı ve tedaviyi sağlamak olarak
sıralanabilir. Tedavi gerekliliğini ve şeklini belirleyen
faktörler; semptom varlığı, lezyonun boyutu, anevrizma
varlığı, bir hastalık kompleksinin (TS ve LAM) parçası
olup olmaması, böbrek rezervi, gebelik planı, hastanın
uyumu, mesleği, aktivite durumudur. Tümör boyutu 4
cm’den büyük olan hastaların %82-94’u semptomatiktir
ve %50-60’ı herhangi bir dönemde kanayabilir. Kanama
olasılığının diğer belirteçleri tümörün multifokal olması
ve ileri derecede damarsal anomali içermesidir.
AML’ların cerrahi tedavisi için nefron koruyucu yaklaşım tercih edilmelidir. Özellikle multipl renal AML’lu
hastalarda uzun dönem sonuçları böbrek işlevinin korunmasına bağlıdır. AML’ların doğal seyri ile ilgili
olarak lezyonun boyutu ve semptom arasındaki ilişkiyi
konu eden ilk çalışmalardan birini yayımlayan Oesterling ve ark.’nın oluşturduğu tedavi şemasına göre
asemptomatik 4 cm’den küçük AML’lar yıllık ultrasonografi ile takip edilebilirler. Dört cm’den küçük
semptomatik lezyonlar, semptomları spontan olarak
iyileşebileceği için gözlenmelidir. Eğer bu hastalarda
semptomlar devam eder ve kötüleşirse anjiografi sonrası
embolizasyon veya konservatif cerrahi tedavi uygulanabilir. Dört cm’den büyük asemptomatik hastalar 6 ayda
bir BT veya USG ile izlenebilirken, 4 cm’den büyük ve
semptomatik olan hastalara anjiografi ve beraberinde
selektif arteriyel embolizasyon, ablasyon (radyofrekans
/ kriyo), enükleasyon veya parsiyel nefrektomi tedavi
seçenekleri uygulanabilir. Embolizasyonun özellikle
nefron koruyucu cerrahi düşünülen olgularda kanama
riskinin azaltılması ve sıcak iskemi süresinin kısaltılması gibi avantajları da vardır. Selektif arteriyel embolizasyon acil durumlarda kanamayı kontrol etmede etkin olsa
da uzun dönem tedavide değeri sınırlıdır. Embolizasyon
sonrası hastaların takiplerinde cerrahi gerekebilmekte,
bu durumda ise nefron koruyucu cerrahi öncelikli olarak
önerilmektedir.
Böbrek AML hastalarında total nefrektomi endikasyonları, kitle basısı nedeniyle fonksiyonunu yitirmiş ve hipertansiyona sebep olan böbrek, lokal doku invazyonu
olması, renal vende tümör bulunması ve yüksek malinite
şüphesi ile sınırlıdır.
Bu tedavi seçeneklerinin yanısıra özellikle genetik kökenli TS veya LAM gibi hastalık
komplekslerine eşlik eden multipl, bilateral AML’ların
tedavisinde patogenezde rol aldığı düşünülen mTOR
yolağı inhibitorlerinin kullanıldığı, deneysel aşamada
olan ilaç tedavileri üzerine çalışılmaktadır.
12.1.1.3 Onkositom
Onkositomlar, tüm böbrek parankim tümörlerinin %37’sini oluşturur. Genelde 50 yaş üzerinde ve %95 tek
taraflı görülürler. Erkeklerde 1,6 kat daha fazladır. Distal
renal tübulus hücrelerinden gelişir. Sıklıkla asemptomatiktir ve insidental olarak yakalanmalarına rağmen bir
kısım hastada yan ağrısı, hematüri ve palpabl kitle ile de
semptom verirler.
Onkositomların BHK’lardan ayrımı için BT, USG ve
MRG’de tümöre ait patognomonik radyolojik görünümleri yoktur. Belirgin nekroz ve hipervaskülarite göstermezler. Primer BHK’larla aynı veya karşı taraf böbrekte
bulunabilirler. Kromofobik BHK’la ayrımı güç olup
gelişmiş mikroskopik, ultrastriktürel veya immünohistokimyasal değerlendirmeler gerekebilir.
Onkositomlar düşük dereceli tümör kabul edilirler ve
uzun dönem prognozları oldukça iyidir. Cerrahi öncesi dönemde onkositomdan şüphelenilirse biyopsi tanıda yardımcı olabilir. Ancak çoğu vakada karakteristik
klinik ve radyolojik özelliklerinin olmaması nedeniyle
malin kitle gibi değerlendirilirler ve cerrahi girişim sonucu kitlenin çıkarılmasını takiben patolojik inceleme
sonucu tanı konur. Tanıda frozen inceleme güvenilir
olmayabilir. Seçilecek cerrahi yöntem kitle boyutuyla
ilişkili olup küçük kitlelerde nefron koruyucu cerrahi
önerilmektedir.
12.1.1.4 Renal kortikal adenom
Benin seyirli olduğu düşünülen küçük, iyi sınırlı, solid
kortikal tümörlerdir. Görülme olasılığı hastanın yaşı,
Von Hippel Lindau hastalığı olması, son dönem böbrek
hastalığının bulunması, sigara kullanımı ile ilişkilidir.
Otopsiler sırasında %7-23 oranında rastlanan küçük
renal kortikal kitlelerin kortikal adenomla uyumlu olduğu görülmüştür. Yüzde 25 kadarı çok odaklıdır. Erkek/
kadın oranı 3/1’dir. Hiçbir klinik bulgu vermeden tesadüfen yakalanabilir. Benin – malin ayırımı yapılması
zordur, zamanla malin özellik gösterebilir. Parsiyel rezeksiyonla çıkarılması önerilir.
12.1.1.5 Metanefrik adenom
İnsidental olarak saptanan nadir benign bir tümördür.
Güvenilir klinik ve radyolojik tanı kriterlerinin eksikliğinden dolayı esas olarak patolojik bir tanı olarak ifade
edilir. Yaşamın 5. dekatında pik yapar, kadınlarda daha
sık görülür. Klinik seyri benign olmakla birlikte çoğu
hastada malignite şüphesinden dolayı cerrahi eksizyona
ihtiyaç duyulur.
12.1.1.6 Kistik nefroma
Benign seyirli, septalı, multipl kistlerden oluşan bir
tümördür. Bimodal yaş dağılımı gösterir. Özellikle erkek çocuklarda 2-3 yaşında görülür ve kistik Wilms
tümöründen ayırmak zordur. Erişkinlerde ise özellikle
kadınlarda 40-50 yaşlarında görülür ve radyolojik ola-
399
XII. Üroonkoloji
rak kistik BHK ile karışabilir . Asemptomatik veya hipertansiyon, hematüri ve karın ağrısı ile seyreder. İdeal
tedavi parsiyel nefrektomidir.
Epidemiyoloji
12.1.1.9 Diğer benign tümörler:
Böbrek tümörleri malin, benin veya enflamatuar karakterde olabilir. Malin böbrek tümörlerinin yaklaşık %8590’nı böbrek hücreli karsinomdur (BHK). BHK tüm
erişkin kanserlerinin yaklaşık %2-3’ünü oluşturur. Ürolojik kanserler arasında prostat ve mesane kanserinden
sonra üçüncü sıklıkta görülür. Erkek kadın oranı 3:2’dir
ve sıklıkla 6. ve 7. dekadda görülür. Hastaların büyük
çoğunluğu sporadik, %2-3 olgu ise aileseldir. Üriner sistem kaynaklı tümörlere bağlı ölümlerde BHK %40’ın
üzerinde ölüm oranı ile mortalitesi en yüksek ürolojik
kanserdir. Batı ülkelerinde son 30 yılda BHK insidansı yıllık %2-3 artış göstermiştir. Bu artış ultrasonografi
(US) ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi görüntüleme
yöntemlerinin yaygın olarak kullanımına bağlanmaktadır. Bu durum yeni tanı konulan olgular arasında küçük
boyutlu, düşük evreli ve rastlantısal tümörlerin oranını
arttırmıştır. Hastalığa bağlı mortalite oranlarında ise homojen bir azalma gözlenmemiştir. Tanı anında hastaların yaklaşık %20-30’u metastatiktir. Tanı konulduğunda
metastatik olmayanların %20-40’ında takip sırasında
metastaz gelişir. Metastatik hastalığı olan veya lokal
hastalık nedeniyle tedavi görüp daha sonra nüks gelişen
olgularda prognoz oldukça kötüdür. Hastaların yaklaşık
%35’i beş yıl içinde hastalığa bağlı olarak ölür.
• Mixed epitelyal/stromal tümörler
Etyoloji ve risk faktörleri
• Fibrom
BHK’da önemli sayılabilecek etyolojik faktörler tütün
kullanımı, obesite ve hipertansiyondur. Tütün kullanan
kişilerde kontrollere göre BHK riski 1.4 ile 2.5 kat artmıştır. Her türlü tütün kullanımı suçlanmaktadır ve risk
kümülatif doz ile paralel artış gösterir. Obesite ile BHK
ilişkisi incelendiğinde vücut kitle indeksindeki her bir
ünite artış için BHK riski 1.07 kat artış gösterir. Hipertansiyon tedavisinde kullanılan antihipertansif ilaçlarında BHK riski ile ilişkili olabileceği düşünülmüşse
de son zamanlarda asıl etkenin ilaç değil altta yatan
hipertansiyon olduğu görüşü ağırlık kazanmıştır. Bu üç
risk faktörüne ek olarak kronik böbrek yetmezliği nedeniyle hemodiyaliz uygulanan ve böbreğin kazanılmış
kistik hastalığı gelişen hastalarda da BHK gelişme riski
yüksekdir. Tümörler bilateral ve çok sayıda görülebilir,
erkeklerde risk kadınlara göre daha yüksektir. Birinci
derece akrabasında BHK olan kişilerde de risk artmıştır.
12.1.1.7 Leiomyom
Benin böbrek tümörlerinin %1,5’ini oluşturur. Sıklıkla
rastlantısal olarak saptanır. Yavaş gelişir ve kapsül, peripelvik doku, nadiren böbrek veninden köken alabilir.
Genellikle böbrek kapsülünden uzanan küçük solid kitlelerdir ancak radyolojik olarak BHK’den ayrılamazlar.
Periferal yerleşimli küçük lezyonlarda parsiyel nefrektomi önerilmektedir.
12.1.1.8 Reninoma (JG hücreli tümör)
Jukstaglomerüler hücrelerden köken alan, renin salgılayan nadir bir tümördür. Klinikte hipertansiyon, başağrısı görülür. Hipokalemiye bağlı olarak miyalji, poliüri
ve polidipsi ile seyreder. 3-4 dekattaki kadınlarda daha
sık saptanır. Radyolojik olarak çoğu kez tek, küçük, hipovasküler solid parankimal kitleler olarak görünürler.
Kitlenin cerrahi rezeksiyonundan sonra plazma renin seviyesinin düşmesine bağlı olarak semptomlar da geriler.
• Lipom
• Lenfanjiyom
• Hemanjiyom
• Renal arter anevrizması
• Arteriovenöz malformasyon
• Pseudotümör
Okunması önerilen kaynaklar
Margulis V, Matin SF, Wood CG: Benign renal tumors. In: Campbell –
Walsh Urology. Ed: Wein AJ, Kavoussi LR, Novick AC, Partin AW, Peters CA.
Tenth ed. Philadelphia, Saunders, 2012, pp 1492 – 1505.
European Association of Urology, Guidelines on Renal Cell Carcinoma,
2012.
Israel GM, Silverman SG. The incidental renal mass. Radiol Clin North Am.
2011 Mar;49(2):369-83.
Weibl P, Klatte T, Waldert M, Remzi M. Complex renal cystic masses: current standards and controversies. Int Urol Nephrol. 2012 Feb;44(1):13-8.
Oesterling JE, Fishman EK, Goldman SM: The management of renal
angiomyolipoma. J Urol 1986;135:1121–4.
12.1.2 Böbrek tümörleri
12.1.2.1 Epidemiyoloji – risk faktörleri
400
12.1.2.2 Böbrek tümörlerinde görüntüleme ve
evrelendirme
Günümüzde BHK tanısı hastaların yarısından fazlasında başka nedenlerle yapılan görüntüleme çalışmalarında
rastlantısal olarak konulmaktadır. Klasik triad olarak
tanımlanan flank ağrı, idrarda gözle görülen kanama
ve palpabl kitle ise hastaların %10’undan azında görülmektedir. Hastaların yaklaşık %30’unda hipertansiyon, kaşeksi, kilo kaybı, ateş, nöropati, sedimentasyon
yüksekliği, kansızlık, polisitemi, hiperkalsemi, karaciğer fonksiyonlarında bozulma gibi bulgulara yol açan
paraneoplastik sendrom görülmektedir. BHK’da fizik
muayenin rolü sınırlıdır. İlerlemiş hastalıkta palpabl
kitle, servikal lenfadenopati, bilateral veya tek taraflı
varikosel ve bilateral alt ekstremite ödemi gibi muayene
bulguları olabilir.
Görüntüleme
Böbrek tümörlerinde görüntüleme tanı ve evreleme
amacıyla kullanılır. Bu amaçla en sık kullanılan teknik
intravenöz kontrast madde enjeksiyonu öncesinde ve
enjeksiyon sonrası erken ve geç fazlarda kesitler alınarak uygulanan multifazik BT’dir. Böbrek tümörlerinde
en önemli malinite göstergesi kontrast madde tutlumudur. Bu nedenle US gibi diğer yöntemlerle böbrekte
kitle saptanan hastalarda, intravenöz kontrast madde
uygulanması kontrendike değilse mutlaka multifazik
BT ile görüntüleme yapılmalıdır. Bu inceleme ile böbrek kitlelerinin kontrast tutulumu değerlendirilir ve solid
veya kistik oldukları ortaya konulur.
Böbrekte kistik kitlelerin değerlendirilmesi amacıyla
Bosniak sınıflaması kullanılır. Bu sınıflama malinite
riskini öngörmek amacıyla kistleri radyolojik özelliklerine göre 5 sınıfa ayırır ve tedavi önerilerinde bulunur
(Tablo12.2).
BT’de kontrast tutlumu intravenöz kontrast madde enjeksiyonu öncesi ve sonrası ölçülen Hounsfiel Ünitelerinin (HU) karşılaştırması ile yapılır. HU’de 20’den fazla
artış kitlenin kontrast tutuğu yönünde değerlendirilir ve
incelenen kitlenin kanser olduğunu işaret eder. BT incelemesinde kitlenin yapısı ve kontrast tutuşuna ek olarak,
tümörün böbrek içi ve çevresinde yaygınlığı, venöz yayılımı, bölgesel lenf nodları, böbreküstü bezleri, karaciğer ve diğer batıniçi organlar değerlendirilir. Ayrıca karşı böbreğin yapısı ve fonksiyonu da ortaya konulur. BT
anjiografi ile böbreğin damarsal yapıları, BT ürografi ile
de alt ve üst idrar yolları da ayrıntılı olarak incelenebilir.
Kontrast madde allerjisi, gebelik veya böbrek yetmezliği nedeniyle intravenöz kontrast madde kullanılamayan
veya BT çekilemeyen hastalarda böbrek tümörlerinin
değerlendirilmesinde MR görüntüleme kullanılır. MR
ayrıca renal ven ve vena kava tutlumu, komşu dokulara
yayılımın ve böbreküstü bezlerinin değerlendirilmesinde kullanılır. Böbrek tümörleri için MR intravenöz
gadolinium kontrast madde eşliğinde uygulanır. Ancak
ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda intravenöz gado-
linium kullanılması nadir ancak kötü seyirli bir sendrom
olan, cilt, eklem, göz ve iç organlarda fibrozla seyreden
nefrojenik sistemik fibroza neden olabilir. Bu hastalarda
MR yerine kontrast madde eşliğinde US uygulamaları
faydalı olabilir. Venöz sistem içindeki trombusların değerlendirmesinde de Doppler US faydalı olabilir. Intravenöz piyelografinin böbrek tümörlerinin görüntülemesinde yeri yoktur.
BHK’un sistemik evrelendirilmesi amacıyla abdomen
ve pelvis görüntülemesine ek olarak tüm hastalar akciğer grafisi veya toraks BT ile değerlendirilir. Kemik
ağrıları olan veya serum alkalen fosfataz düzeyinde artış
olan hastalarda kemik sintigrafisi yapılmalıdır. Yaygın
metastazı olan olgularda ve hastaların diğer semptomlarına göre uygun ek ileri görüntüleme yöntemleri
kullanılır. Pozitron emisyon tomografinini günümüzde
BHK’da kullanımı düşük duyarlılığı nedeniyle sınırlıdır.
Böbrek tümörlerinde görüntüleme eşliğinde iğne biyopsisini klasik indikasyonları: abse, böbrek dışı kanserlerin böbreğe metastazı ve lenfoma tutulumu şüphesi olan
olgular da ayırıcı tanının yapılması ve sitoredüktif nefrektomi yapılamayan metastatik olgularda histolojik tanının konulması ile sınırlıdır. Ancak son yıllarda ilk tanı
anında küçük böbrek tümörü (KBT) olan, yaşlı, cerrahi
eksizyon için sağlık durumu uygun olmayan, asemptomatik hastaların oranında artış olmuştur. Buna ek olarak
biyopsi tekniğindeki gelişmeler sayesinde komplikasyon oranları azalmış ve moleküler belirteçler ile daha
doğru histolojik tanı elde etmek mümkün hale gelmiştir.
Bu gelişmelere bağlı olarak böbrek tümörlerinde görüntüleme eşliğinde biyopsi konusu önem kazanmıştır. Günümüzde klasik indikasyonlara ek olarak genel sağlık
durumunun cerrahi rezeksiyona engel olması nedeniyle aktif izlem veya ablasyon tedavisi planlanan, küçük
böbrek tümörlü hastalarda da görüntüleme eşliğinde
iğne biyopsisi kullanılmaktadır.
Böbrek tümörleri arasında en sık rastlanılan iyi huylu tümörler anjiyomiyolipom (AML) ve onkositomdur. AML
genellikle sporadik olarak görülmekle beraber tüberoz
sklerozlu hastalarda da görülür. BT’de tipik olarak iyi
sınırlı, -20 ile -140 HU arasında yağ dokusu içerir ve bu
görüntü tanı koydurucudur. Nadiren tümörde yağ dokusu olmayabilir. Bu durumda tümörün radyolojik olarak
BHK’dan ayırt edilmesi mümkün olmaz. Onkositomların radyolojik görüntüsünde, özellikle 5 cm’den büyük
tümörlerde santral skar dokusu izlenebilir ancak kesin
tanı radyolojik olarak değil cerrahi rezeksiyon sonrası
mümkün olur.
Şekil 12.6. Johns Hopkins Tıp Fakültesinde geliştirilen BHK’da nüks riskini gösteren nefrektomi öncesi
öngörü modeli.
Rrec=1.55 x başvuru semptomu + 0.19 x radyolojik boyut (cm)
Rrec 3.0  düşük nüks riski
Rrec >3.0  yüksek nüks risk
401
XII. Üroonkoloji
Evrelendirme
BHK’da tümörün evresi prognoz ve tedavi seçimi ile
yakın ilişkilidir. BHK’un evrelendirmesinde tümörün
büyüklüğü, böbrek içinde yaygınlığı, böbrek dışı komşu
doku ve organlara yayılımı, lenf düğümlerinin durumu,
venöz sistemle ilişkisi ve sistemik metastazları değerlendirilmektedir. BHK’da günümüzde TNM Evrelendirme Sisteminin kullanılması önerilmektedir. TNM
sistemi özellikle prognostik faktörlerle ilgili yeni bilimsel veriler ile sürekli gelişmekte ve belirli aralıklarla
güncellenmektdir. TNM Evrelendirme Sisteminin 2010
yılında yayınlanan güncellenmiş son şekli Tablo 12.3’de
gösterilmiştir.
12.1.2.3 Patoloji ve prognostik faktörler
Patoloji
Dünya Sağlık Örgütü 2004 sınıflamasına göre BHK’un
en sık görülen 3 alt histolojik tipi berrak hücreli BHK,
papiller BHK ve kromofob BHK’dir.
Berrak hücreli BHK yetişkinlerde en sık görülen tip
olup olguların yaklaşık %80’nini oluşturur. Proksimal
tübül hücrelerinden köken alır. Çoğunlukla berrak sitoplazmalı hücrelerden oluşur. Kromozom 3p delesyonu ve
VHL gen mutasyonu (3p25-26) ile ilişkilidir. Diğer iki
tipe göre daha kötü prognozla seyreder. Hipervasküler
bir tümör olup, hedefe yönelik tedavi ile tümör boyutunda küçülme sık görülür.
Papiller BHK olguların yaklaşık %10-15’ini oluşturur.
Proksimal tübül hücrelerinden kaynaklanır. Tip 1 ve Tip
2 olarak iki tipi vardır. Tip 1 soluk sitoplazmalı, bazofilik hücrelerden oluşur ve daha iyi prognozla seyreder.
Tip 2 ise eozinfilik sitoplazmalı, büyük hücrelerden oluşur ve daha kötü prognozludur. En sık rastlanan genetik
değişiklikler kromozom 3q, 7, 8, 12, 16 ve 1. kromozom
trizomileri ve Y kromozom kaybıdır.
Kromofob BHK olguların yaklaşık %5’ini oluşturur.
Toplayıcı kanal hücrelerinden kaynaklanır. Soluk veya
eozinofilik granüler sitoplazması olan hücrelerden oluşur. Diğer iki tipe göre genellikle daha iyi prognozludur.
1, 2, 6, 10, 13 ve 17. kromozom kayıplarıyla ilişkilidir.
Daha nadir görülen diğer alt tipler toplayıcı kanal karsinomu, multiloküler kistik berrak hücreli BHK, renal
medüller karsinom, Xp11.2 transloklasyonu ile ilişkili
BHK, post-nöroblastoma BHK, müsinöz tübüler ve iğsi
hücreli karsinom ve sınıflandırılamayan BHK olarak sayılabilir. Tüm alt tipler sarkomatoid değişim gösterebilir
ve bu durum kötü prognozla ilişkilidir.
BHK’un sporadik ve ailesel formları mevcuttur. Olgula-
Şekil 12.7: Üroonkoloji Derneği tarafından geliştirilen lokalize böbrek tümöründe cerrahi tedavi sonrası 5 yıllık
hastalıksız sağkalım öngörüsü için nefrektomi öncesi model.
402
Tablo 12.2. Böbrek kistlerinde Bosniak sınıflaması
Bosniak
Kistin özellikleri
kategorisi
Su densitesinde, kontrast tutmuyor ve çok
I
ince duvarları var.
İçinde ince septalar, duvar veya septa
üzerinde ince kalsifikasyon veya çok kısa
II
segmentte hafif kalınlaşmış kalsifiye duvar
veya septa
Fazla sayıda ince septa, bazen duvar veya
septalarda minimal kontrast tutulumu veya
kalınlaşma. Kontrast tutulumu göstermeyen
IIF
nodüler kalsifikasyon. İyi sınırlı, 3 cm,
intrarenal, kontrast tutmayan yüksek
atenüasyonu olan lezyonlar.
Kontrast tutlumu da gösterebilen, kalın
III
düzensiz duvar ve septaları var.
IV
İçinde kontrast tutan yumuşak doku mevcut.
rın büyük çoğunluğu sporadik tümörlerdir. Ailesel formlarda genç yaşta hastalarda birden fazla ve her iki böbrekte tümörler görülebilmektedir. Ailesel sendromlarda
görülen böbrek kanserlerinde genetik faktörler önemli
rol oynar (Tablo 12.4). Bu sendromlar arasında von Hippel-Lindau hastalığının sorumlusu olan VHL tümör baskılayıcı geni aynı zamanda sporadik berrak hücreli BHK
oluşumunda da rol oynar. Bu genin ürünü olan VHL
proteininin hücre döngüsü ve anjiyogenezde düzenleyici rolü vardır. VHL proteini normal hypoxia-inducible
factor-alfa’nın (HIF-alfa) yıkımını düzenler. VHL gen
mutasyonu durumunda VHL proteini bu görevini yerine
getiremez ve adeta dokuda hipoksik bir durum varmış
gibi HIF-alfa birikir. Dokuda biriken HIF-alfa hipoksi
ile indüklenen genlerin transkripsiyonunu aktive eder
ve böylece vascular endothelial growth factor (VEGF),
platelet-derived growth factor (PDGF), Glut 1 ve transforming growth factor-alfa (TGF-alfa) yapımı artar. Dokuda bu faktörlerin artışı tümör dokusunda yeni damar
oluşumu, metabolik aktivitede artış, otokrin ve parakrin
büyüme gibi sonuçlara yol açar.
BHK’da derecelendirme Fuhrman sistemine göre yapılmaktadır. Fuhrman sisteminin özellikle berrak hücreli
BHK’da prognostik önemi vardır. Fuhrman sisteminde
hücre çekirdeğinin boyut ve şekli ve nucleulusun belirgin olup olmaması gözönüne alınarak hücreler 1’de 4’e
kadar derecelendirilir (Tablo 12.5).
Prognostik faktörler
Böbrek tümörleri karmaşık bir doğal seyire sahiptir. Bu
durum prognoz ve tedaviye cevabın öngörüsünde sorunlara yol açmaktadır. Böbrek tümörlerinde prognozu
etkileyen faktörler; tümörle ilgili faktörler (anatomik,
histolojik), hasta ile ilgili olan faktörler (klinik), moleküler faktörler ve mekanizmaya özgü faktörler olarak,
Malinite riski
Tedavi Önerisi
Yok
-
Yok/minimal
-
%3-5
Takip
%50
Cerrahi eksizyon
%75-90
Cerrahi eksizyon
dört gruba ayrılır (Tablo 12.6).
Tümör ile ilgili faktörler anatomik ve histolojik faktörler olarak ikiye ayrılmaktadır. Anatomik faktör tümörün evresi olarak ifade edilebilir. Histolojik faktörler
arasında ise Furhman derecesi, histolojik tip, sarkomatoid elemanlar, nükleer morfometri, mikrovasküler
invazyon ve nekroz prognozu belirlemede kullanılan
faktörlerdir. Hasta ile ilgili prognostik faktörleri hastanın klinik durumu ve laboratuar bulguları oluşturur.
Tanı esnasında hastanın genel sağlık durumu, lokal veya
sistemik semptomlarının olup olmadığı ve laboratuar
sonuçları ile ilgilidir. Tanı konulduğunda asemptomatik olan hastalarda prognozun daha iyi olduğunu gösterilmiştir. Genel sağlık durumu Eastern Cooperative
Oncology Group Performans Durumu (ECOG PS) veya
Karnofsky Performans Skalası gibi skorlama sistemleri
ile belirtilmektedir (Tablo 12.7) (http://www.ecog.org/
general/perf_stat.html), (http://en.wikipedia.org/wiki/
Performance_status). Laboratuar bulguları arasında hiperkalsemi, anemi, trombositoz, ESR yüksekliği, serum
alkalen fosfataz ve LDH yüksekliği prognostik açıdan
önem taşıyan faktörler olarak bildirilmiştir. Moleküler
prognostik faktörlerle ilgili çok sayıda çalışma yapılmaktadır ve bu faktörler öngörü modellerinde sıklıkla
yer almaya başlamıştır. Mekanizmaya özgü prognostik
faktörler ise hedefe yönelik tedavi çağında üzerinde durulan ve tedavinin etki mekanizmasıyla iilşkili faktörlerdir. Bu faktörler arasında sunitinib tedavisine hipertansif
yanıt, tümördeki neoanjiyogenezin bir göstergesi olarak
BT’de kontrast tutulumu sayılabilir. Bu faktörlerin
prognostik önemi önümüzdeki dönemde yapılacak çalışmalarla ortaya konulacaktır.
BHK’da prognostik faktörlerin birlikte kullanılmasıyla
oluşturulan istatistiksel modellerle progresyon öngö-
403
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.3. TNM 2010 Evrelendirme Sistemi
T: Primer Tümör
TX
Tümör değerlendirilemiyor
T0
Tümör yok
T1
Tümör  7 cm ve böbrek içine sınırlı
T1a
Tümör  4 cm ve böbrek içine sınırlı
T1b
Tümör > 4 cm ve  7 cm ve böbrek içine sınırlı
T2
Tümör > 7 cm ve böbrek içine sınırlı
T2a
Tümör > 7 cm ve  10 cm ve böbrek içine sınırlı
T2b
Tümör > 10 cm ve böbrek içine sınırlı
Tümör büyük venler içine yayılmış veya perinefrik dokuya yayılmış ancak adrenal
T3
bez içine veya Gerato fasyası dışına yayılmamış
Tümör renal ven veya segmental dalları (kaslı duvarı olan) içine yayılmış veya
T3a
perirenal ve/veya renal sinüs yağ dokusuna yayılmış ancak Gerato fasyasını aşmamış
T3b
Tümör diyafram altı vena kava içine yayılımış
T3c
Tümör diyafram üstü vena kava içine yayılmış veya vena kava duvarını tutmuş
T4
Tümör Gerato fasyası dışına yayılmış (adrenal bezin içine uzanarak yayılma dahil)
N: Bölgesel Lenf
Düğümleri
NX
Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor
N0
Bölgesel lenf düğümü metastazı yok
N1
Bölgesel lenf düğümüne (lerine) metastaz
M: Uzak Metastaz
MX
Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastaz var
Evre Grupları
Evre I
T1N0M0
Evre II
T2N0M0
T1/T2N1M0
Evre III
T3N(Herhangi)M0
T4N(Herhangi)M0
Evre IV
T(Herhangi)N(Herhangi)M1
rülmeye çalışılır. Prognostik modeller arasında en çok
tercih edilenler klinik kullanımı kolay olan nomogramlardır. Model mümkünse kullanılacağı bölge için valide
edilmiş olmalı, populasyonu iyi temsil etmeli ayrıca
tek merkeze bağlı olarak hazırlanmamış olmalıdır. Öngörü modelini doğruluğunu ölçmek için prognozları
farklı olan hastaları birbirinden ayırma özelliği olan c
(concordans)-index kullanılır. İndeksin 1 olması nomogramın mükemmeliğini 0.5 olması ise öngörü değerinin olmadığını gösterir.
Böbrek tümörleri için geliştirilen öngörü modelleri lokal
hastalık ve metastatik hastalık için geliştirilen modeller
olarak ikiye ayrılır. Lokal hastalık için geliştirilen modellerde nefrektomi öncesi ve sonrası modeller olarak
iki alt grupta incelenebilir. Nefrektomi öncesi modellerde hasta ve tümöre ait klinik ve radyolojik değişkenler
kullanılır. Lokal hastalıkta nefrektomi öncesi kullanılan
404
modeller neoadjuvan tedavi kararında, tedavi şeklinin
belirlemede (radikal veya minimal invazif) kullanılabilir. Ayrıca patolojik evre ve derecenin belirlenemediği
olgularda (laparoskopik nefrektomi sonrası morselasyon uygulanmış veya minimal invazif ablatif yöntemlerle tedavi edilen hastalar) ve klinik çalışmalarda hasta
seçimi amacıyla da kullanılabilirler. Nefrektomi sonrası
modellerde ise klinik değişkenlerle beraber patolojik değişkenler de hesaplamalara dahil edilir. Nefrektomi sonrası kullanılan modeller, operasyon sonrası prognozun
öngörüsü ve hastanın bilgilendirilmesi, takip sıklığının
planlanması, adjuvan tedavi kararı ve klinik çalışmalarda hasta seçiminde kullanılabilirler. Metastatik hastalık
için geliştirilen modeller de ise klinik, radyolojik ve
anatomik değişkenlere ek olarak nefrektomi yapılıp yapılmadığı ve hastanın genel durumu göz önüne alınmaktadır. Bu modeller de prognozun öngörülmesi, hastanın
bilgilendirilmesi, uygun sistemik tedavinin planlanması
Tablo 12.4. Ailesel BHK Sendromları
Sendrom
von Hippel-Lindau
Herediter papiller
BHK
Ailesel
leyomiyomatoz ve
BHK
Birt-Hogg-Dubé
Genetik
eleman
proteini
Protein
Klinik
3p25-26
VHL geni
VHL
Bilateral multipl berrak hücreli
BHK, merkezi sinir sistemi
hemanjioblastomları, retinal
anjiomlar, feokromasitoma,
pankreas kistleri, epididim
kistadenomu
7q31
c-MET protoonkogen
c-MET
Papiller Tip 1 BHK
1q42-43
FH
Fumarat
hidrataz
Papiller Tip 2 BHK, uterin ve
kutanöz leyomiyomlar
Follikulin
Kromofob BHK, onkositom,
hibrid tümörler (her iki patolojiyi
içeren alanlar), berrak hücreli
BHK, akciğer kistleri, spontan
pnömotoraks, kutanöz
fibrofollikuloma
Kromozom
17p11.2
BHD1
ve klinik çalışmalarda hasta seçimi amacıyla kullanılmaktadır. Özellikle böbrek tümörlerinin tedavisinde
hedefe yönelik tedavilerin kullanıma girmesiyle bu
modellerin önemi ve kullanım sıklığı artmıştır. Ayrıca,
moleküler belirteçlerin de eklenmesi sayesinde hedefe
yönelik tedavilere alınacak yanıtın öngörüsü için modeller geliştirilmiştir.
Lokal BHK’da nefrektomi öncesi prognoz öngörü modellerinden ilki Johns Hopkins Üniversitesinde geliştirilen modeldir. Bu model böbrek tümörlü hastaları nüks
açısından yüksek ve düşük risk gruplarına ayıran bir
algoritmadır (Şekil 12.6). Kullanılan klinik değişkenler
başvuru anında hastanın semptomatik olup olmaması
ve radyolojik tümör boyutudur. Semptomatik hastalar
1, semptomatik olmayanlar ise 0 puan alır ve bu puan
1.55 katsayısı ile çarpılır. Radyolojik tümör boyutu ise
santimetre olarak ölçülür ve 0.19 katsayısı ile çarpılır.
Bu iki rakamın toplanması sonucunda elde edilen nüks
riski değeri 3 veya daha düşük ise o hasta düşük risk
grubunda, 3’den büyük ise yüksek risk grubunda yer
alır. Bir diğer nefrektomi öncesi model ise ülkemizde
Üroonkoloji Derneği tarafından çok merkezli çalışma
ile oluşturulan ve metastazı olmayan böbrek tümörü
hastalarında cerrahi sonrası 5 yıllık nükssüz sağkalım
öngören nomogramdır. Bu modelde hastanın, yaşı, cinsiyeti, semptomlarının varlığı (insidental/lokal/sistemik), tümör boyutu, T Evresi (TNM 2002) ve lenf nodu
tutulumu göz önüne alınmıştır (Şekil 12.7).
Nefrektomi öncesi bazı modeller, nefrektomi sonrası
patolojideki malin potansiyelin önceden öngörülmesini
amaçlar. R.E.N.A.L nefrometri skoru olarak tanımlanan
modelde, radyolojik olarak görütülenen renal kitlenin
malin özellik taşıyıp taşımadığının, radyolojik özelliklerin sayısal olarak skorlanması ile belirlenmesi amaçlanır.
Nefrektomi sonrası modeller arasında sık kullanılanlardan biri Memorial Sloan Kettering Cancer Center
(MSKCC) modelidir. Bu model BHK’da nükssüz sağkalım öngörüsünü amaçlayan bir nomogramdır. Bu ve
diğer merkezler tarafından geliştirlen çeşitli prognostik
modellere internet üzerinden ulaşılabilmekte ve hasta
bilgileri girilerek prognostik öngörü hesapları yapılabilmektedir (http://nomograms.mskcc.org/Renal/PostSurgery.aspx, http://www.nomogram.org/).
Metastatik BHK’da prognoz öngörü modelleri, metastatik böbrek kanserli hastalarda hedefe yönelik tedavilerin
kullanımı ile daha da önem kazanmıştır ve klinik çalış-
Tablo 12.5. BHK’da Fuhrman Nükleer Derecelendirme Sisitemi
Derece
Çekirdek Boyutu
Çekirdek Şekli
1
Yuvarlak, düzenli
< 10 m
2
Düzensiz
15m
3
Düzensiz
20 m
4
Garip şekilli, pleomorfik
> 20 m
Nükleol
Belirsiz
Küçük
Belirgin
Tek veya çok sayıda, belirgin
405
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.6. Böbrek tümörlerinde prognozu etkileyen faktörler.
Tümör ile İlgili Faktörler
Anatomik özellikler ( TNM Evre)
Histolojik özellikler (Furhman derecesi, histolojik tip, sarkomatoid
komponent, nükleer morfometri, mikrovasküler invazyon, nekroz, renal
sinüs invazyonu)
Hasta ile İlgili Faktörler
Klinik bulgular (Semptomlar, genel sağlık durumu, kaşeksi)
Laboratuar bulguları (Trombosit sayısı, anemi, hiperkalsemi,
sedimentasyon, CRP, LDH, alkalen fosfataz)
Moleküler Faktörler
Hipoksi ile indüklenen moleküller (CaIX, VEGF, IGF-1)
Proliferasyon belirteçleri (Ki-67, PCNA, PTEN)
Hücre döngüsü belirteçleri (p53, Bcl-2, PTEN, Siklin A, p27)
Hücre adhezyonu molekülleri (E-Cadherin, -Catenin, Cadherin-6)
Diğer (Vimetin, CD44, CA 125)
Mekanizmaya Özgü Faktörler
-Tümör vaskülaritesi (BT’de kontrast tutulumu)
-Hipertansiyon (Sunitinib ile ilişkili HT)
-VHL gen değişiklikleri (?)
-Serum VEGF düzeyi (?)
malarda hasta seçiminde sıklıkla kullanılmaktadır. Motzer ve arkadaşları metastatik hastalık için MSKCC’de
üç ayrı model geliştirmiştir. Bu modellerden ilk ikisi
metastatik BHK’da sağkalım öngörüsünü hedefleyen ve
hastaları risk gruplarına ayıran algoritmalardır. Birinci modelde kullanılan prognostik faktörler; Karnofsky
performans skalasının %80 altında olması, laktat dehidrojenaz düzeyinin normalin 1.5 kat üzerinde olması,
hemoglobin düzeyinin normalin altında olması, düzeltilmiş serum kalsiyumunun 10 mg/dL’den büyük olması
ve nefrektomi yapılmamış olmasıdır. İkinci modelde ise
nefrektomi yapılmamış olması yerine tanı ile interferon
alfa tedavisi arasında geçen sürenin 1 yıldan az olması
kullanılır. Üçüncü model ise metastatik böbrek tümörlü
hastalarda sunitinib kullanımının progresyonsuz sağkalıma etkisinin öngörüsü için geliştirilmiş nomogramdır.
Bu modelde kullanılan prognostik faktörler; hastanın
tedavi almadan önceki, düzeltilmiş kalsiyum seviyesi,
metastatik bölge sayısı, hemoglobin düzeyi, önceki nefrektomi varlığı, akciğer ve karaciğerde metastaz varlığı,
trombositoz, ECOG PS, tanı ile tedavi arasında geçen
zaman, serum alkalen fosfataz ve laktat dehidrogenaz
düzeyidir.
nomogramdır. Bu modelde 1997 TNM sınıflamasına
göre patolojik T Evresi, ECOG PS, CA9, Vimetin, P53
ve PTEN kullanılmaktadır. BHK’da mevcut modellerin
öngörü gücünü arttırılabilmek amacıyla B7-H1, survivin ve Ki-67 immünohistokimyasal biyomarkerlarından
oluşan ve BioScore olarak adlandırılan bir panel de tarif
edilmiştir.
Motzer RJ, Agarwal N, Beard C, et al. Kidney cancer clinical practice
guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 9:960-977, 2011.
Ljungberg B, Cowan N, Hanbury DC, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology, 2012
http://www.uroweb.org/gls/pdf/09_Renal_Cell_Carcinoma_LR%20II.pdf
Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al, (eds). AJCC Cancer Staging Manual
7th ed. New York, Springer, 2010.
Campbell SC, Lane BR. Malignant Renal Tumors. In Wein AJ, Kavoussi LR,
Novick AC et al, (eds). Campbell’s Urology 10th ed. Philadelphia Elsevier
2012.
Özen H, Türkeri L, Akdoğan B (ed) Üroonkoloji Kitabı İstanbul, Üroonkoloji
Derneği, 2007.
Eble JN, Sauter G, Epstein JI (eds). Pathology and genetics of tumors of
the urinary system and male genital organs. World Health Organization
Classification of Tumors. Lyon, IARC Press, 2004.
Prognostik modellerin doğruluğunu arttırabilmek için
klinik ve histolojik değişkenlere ek olarak moleküler Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic
faktörler de modellere eklenmektedir. Bu şekilde ge- parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol, 6: 655-663, 1982.
liştirilen UCLA Integrated Staging System metastatik
böbrek tümöründe sağkalım öngörüsünü amaçlayan bir 12.1.2.4 Cerrahi tedavi
Tablo 12.7. ECOG PS
Skor
Hastanın Performans Durumu
0
Tamamen aktif, hastalık öncesi performansına kısıtlamasız sahip
1
Yorucu fizik aktivitesi kısıtlı ancak hareketli, hafif ev ve ofis işi görebilir
2
Kendine bakabilir ancak iş/aktivite yapamaz, zamanının %50’sinde fazlasında ayakta
3
Kendine bakabilme kabiliyeti kısıtlı, zamanının %50’sinden fazlasında yatağa bağımlı
4
Kendine bakamaz, tamamen yatağa bağımlı
5
Ölü
406
renal hücreli kanser erişkin malignensilerinin %2-3’ünü
oluşturur. RHK’nin %50’den fazlası lokal evrede tanı
almaktadır (T1-2N0M0 veya evre I-II). Son 50 yıldır
açık radikal nefrektomi standart küratif girişim olarak
uygulanmıştır. Robson tarafından tariflenen radikal nefrektomide ipsilateral adrenalektomi önerilmekteyse de
adrenalin korunup korunmayacağı halen tartışmalıdır.
Aynı zamanda genişletilmiş retroperitoneal lenfadenektomi ve sınırlı hiler lenfadenektomi yapılması da halen
tartışmalı konulardır.
Minimal invazif cerrahinin son yıllarda gelişmesiyle
lokalize RHK tedavisinde laparoskopik radikal nefrektomi açık cerrahiye ciddi bir alternatif haline gelmiştir.
Diğer bir tartışmalı konu ise nefron koruyucu nefrektomi (parsiyel nefrektomi) uygulamalarıdır. Özellikle
4 cm’den küçük (T1a) tümörlerde uzun dönem onkolojik sonuçlar açısından PN en uygun yaklaşım olarak
ortaya çıkmıştır. Nefron koruyucu cerrahi çeşitli enerji
kaynaklarıyla tümör ablasyonu sağlanarak da uygulanabilmektedir. Günümüzde kriyoablasyon, radyofrekans
ablasyon ve yüksek yoğunluklu odaklanmış ultrason ile
bu tümörler tedavi edilebilmektedir.
Avrupa Üroloji Birliği (EAU)’nun kılavuzlarında cerrahi tedavi halen RHK tedavisinde en önemli tedavi modalitesi olarak öne çıkmaktadır (Tablo 12.8).
1. Evrelere göre cerrahi tedavi
Evre 1 ve 2 RHK’de cerrahi tedavi
Preoperatif evrelemede tümörün evre 1 veya 2 olduğu
saptanmışsa cerrahi genellikle küratiftir. Parsiyel veya
radikal nefrektomi ile 7 cm altındaki tümörler başarıyla
tedavi edilebilir. Dikkatli seçilmiş hastalarda diğer nefron koruyucu alternatifler olan radyofrekans ablasyon,
kriyoterapi veya HIFU uygulamaları yapılabilir. T2 (>7
cm) tümörlerde genellikle radikal nefrektomi tercih edilir.
Radikal ve parsiyel nefrektomi kararı verilirken tümör
lokalizasyonu, tümör sayısı, soliter böbrekte tümör,
karşı böbrekte tümör olması gibi durumlar göz önünde
bulundurulmalıdır.
Evre 3 RHK’de cerrahi tedavi
Bu grup hastalarda radikal nefrektomi en çok tercih edilen cerrahidir. Evre 3 tümörler adrenal veya gerota ötesine geçmeyen perinefrik tutulumun olduğu hastalardır.
Büyümüş lenf nodları ve renal ven ve/veya vena kava
inferior tutulumu gösterebilirler.
Evre 4 RHK’de cerrahi tedavi
Bu grup hastalarda gerota ötesine ulaşmış, çevreye invazyon gösteren tümörler, büyük lenf nodları ve uzak
metastazlar görülür. Nefrektomi tümöre bağlı belirtilerin palyasyonu ve sistemik tedavilere yardımcı olmak
amacıyla yapılır. Seçilmiş olgularda metastazlar da operasyonla çıkarılabilir.
2. Küçük renal kitlelere (KRK) yaklaşım
Küçük renal kitleler (< 4cm) yaşlı veya komorbiditesi
olan hastalarda sıklıkla görülür. Bu hastalarda perioperatif mortalite ve mortalite riski yüksektir. KRK’nin
yaklaşık %20’sinde biyopsi veya eksizyon sonrası benign patolojiler görülür. Yüzde 20-25 oranında potansiyel agresif karakterlidirler. KRK’nin RHK olduğu
gösterilse bile birçoğunda büyüme hızı düşüktür. Tanı
sonrası ilk yıllarda metastaz nadir görülür. Bu durum
seçilmiş hastalarda ilk olarak izlem ve progresyon olursa tedavi politikasına güç verir. Bazı yazarlar ≤ 3 cm
KRK’de aktif izlemin daha doğru bir seçenek olduğunu
belirtmektedirler. Zira > 3 cm kitlelerde agresif potansiyeli gösteren çalışmalar mevcuttur. Aktif izlem serilerinde tedavi edilmeyen lokalize renal kitlelerin yavaş
büyüdüğü (ortalama hız:0,06-0,21 cm/yıl) ve en azından
ilk yıllarda metastaz yapmaya yatkın olmadıkları gösterilmiştir. Yine de tümör boyutu ile büyüme hızı arasındaki korelasyon halen net gösterilememiştir. Düşük
metastatik progresyonun gösterildiği aktif izlem serileri
kısa takip süresi, benign histoloji, küçük tümör boyutu
ve çalışmaların birçoğunun retrospektif karakteri dolayısıyla eleştirilmektedir. Görüntüleme yöntemleri güvenilir prognostik faktörler sunamamaktadır. Progresyon
ve genel sağkalımı gösteren prognostik parametreler
de henüz mevcut değildir. Preoperatif değerlendirmede
tedavi kararını verdiren en faydalı yöntem iğne biyopsileridir. Küçük de olsa KRK’de de metastaz riski olabileceği unutulmamalıdır. Aktif izlem çok iyi hasta uyumu
ve kontrastlı BT veya MR ile sıkı takip gerektirir. Geciktirilmiş cerrahi ablatif girişimler hızlı büyüyen kitleler
için saklanabilir. Tanıdan sonra tedavinin 1 yıl geciktirilmesi dahi daha sonra metastatik hastalıkla karşılaşacağımız anlamına gelmez. Daha büyük çaplı tümörler (3
ila 4 cm) hızlı büyüyorsalar metastatik progresyon riski
de artabileceğinden aktif tedavi edilmeleri önerilir.
Aktif izlem KRK’si olan tüm hastalara sunulabilecek
bir seçenekken özellikle <4 cm kitlesi olan sınırlı yaşam
beklentili hastalarda öncelikle düşünülmelidir. İzlem
önerilen hastalara, küçük de olsa göz ardı edilmemesi
gereken tümör progresyonu riski, nefron koruyucu cerrahi şansının yitirilmesi, metastaz oluşursa küratif kurtarma tedavileri, renal kitlelerden alınan biyopsi örneklerinin tanısal kısıtlamaları, izlem ile ilgili uzun dönem
verilerin eksikliği ve takip görüntüleme takvimi için
sıkı hasta uyumu gerektiği mutlaka belirtilmelidir. Bu
kısıtlamaların giderilmesi ve uygun hasta kriterlerinin
tam belirlenmesi için daha fazla araştırmaya gereksinim
vardır.
3. Ablatif tedaviler
Radikal nefrektomi
407
XII. Üroonkoloji
Açık cerrahi
Açık radikal nefrektomi transperitoneal veya retroperitoneal yaklaşımla yapılabilir. Açık radikal nefrektomi
için mutlak endikasyonlar perirenal yağ veya adrenal
invazyonu olan lokal ileri tümörler (T3a), renal ven
veya vena kava tutulumu olan tümörler (T3b, c), çevre
dokulara invazyon göstermiş kitleler (T4) ve genişletilmiş lenf bezi diseksiyonu planlandığı durumlardır. Sık
rastlanan advers olaylar kanama, plevra hasarı ve enfeksiyondur. Daha nadir olarak barsak yaralanması, emboli
ve lenfatik drenaj görülebilir.
Vena kavada tümör trombüsü olan hastalarda açık radikal nefrektomi ve trombektomi en etkin tedavidir. Bu
yöntemle 5 yıllık sağkalım lenf nodu tutulumu ve metastaz olmaması halinde %72’ye ulaşmaktadır. Bu cerrahide emboli ve trombüs migrasyonu gibi mortaliteyi ciddi
oranda artıracak riskler vardır. Vena kava duvarının tutulması 5 yıllık sağkalımı %26’ya düşürür.
Laparoskopik cerrahi
Laparoskopi deneyimi yüksek olan kliniklerde radikal
nefrektomi genellikle bu yöntemle uygulanmaktadır.
Transperitoneal veya retroperitoneal yaklaşımların işlemin etkinliği ve güvenliği açısında farkı yoktur. Bu
yöntem T1 ve T2 tümörlerde kullanılır. Komplikasyonlar genellikle damarsaldır. Cerrahın tecrübesi komplikasyon oranlarını direkt olarak etkiler. Açık yönteme
göre kan kaybı ve postoperatif analjezik ihtiyacı ve
postoperatif yatış süresi belirgin olarak azdır. Majör
komplikasyonların azaltılmasında minimum 50 vakalık
tecrübe gerektiği öne sürülmüştür. Laparoskopik ve robotik yaklaşımlarla T1 ve T2 tümörlerde açık cerrahiye yakın onkolojik başarı elde edilmektedir. Robotik
cerrahide operasyon süresi ve maliyet daha yüksektir.
Robotik cerrahinin laparoskopiye belirgin üstünlüğü
gösterilmemiştir.
Radikal nefrektomi uygulamaları nefron koruyucu cerrahinin uygulanamadığı vakalarla sınırlı hale gelmektedir. Tespit edilen lenfadenopatiler için rutin olarak
genişletilmiş lenf bezi diseksiyonu yapmanın sağkalım
avantajı gösterilmese de evreleme amaçlı yapılmaktadır. Adrenalektomi adrenal invazyonu düşündüren risk
faktörleri varlığında yapılmalıdır. Radikal nefrektomi
sonrası takip protokolü hakkında üzerinde uzlaşılmış
protokoller henüz yoktur.
Parsiyel nefrektomi
Parsiyel nefrektomi lokalize renal kitlenin mümkün
olan en fazla parankim dokusu korunarak çıkarılmasıdır. Renal fonksiyonun korunması, kronik böbrek hastalığı riskinin azaltılması ve benign kitlelerin gereksiz
aşırı tedavisinin önlenmesi gibi avantajları vardır. Soliter böbreklerde sınırlı iskemi süresi uzun dönem renal
408
fonksiyonda minimal değişikliklere yol açar. Hayat
kalitesi oranları parsiyel nefrektomide radikal nefrektomiye göre daha iyidir. RHK’de inkomplet rezeksiyon
nedeniyle potansiyel ipsilateral rekürrens riski parsiyel
nefrektominin başlıca dezavantajıdır. Toplamda %0-10
oranlarında bildirilen bu risk < 4cm kitlelerde %1-3 arasındadır. Bildirilen ipsilateral rekürrenslerin birçoğu inkomplet rezeksiyona değil multifokal papiller RHK’de
olduğu gibi de novo tümörlere aittir. Cerrahi sınır pozitifliği riski diğer bir endişe nedenidir. Çalışmalarda
perioperatif soğuk-kesi patolojik inceleme çok yararlı
bulunmamakta ve parsiyel nefrektomi sırasında 1 mm
doku marjini bırakılmasının lokal rekürrens ve progresyonun önlenmesinde yeterli olabileceği vurgulanmaktadır. Her ne kadar onkolojik tüm cerrahilerde negatif cerrahi sınır bir hedefse de parsiyel nefrektomideki cerrahi
sınır pozitifliği sağkalımda gözardı edilebilecek kadar
küçük değişikliklere yol açmaktadır.
Laparoskopik parsiyel nefrektomilerde sıcak iskemi
süresinde uzama, kanama ve idrar kaçağı gibi majör
komplikasyonlar daha sık görülmektedir. Cerrahın tecrübesi laparoskopik parsiyel nefrektomi kararı verilirken en önemli parametredir. Hiler klemp kullanılması
kanamayı minimize ederek, kanamasız alanda tümör
eksizyonunu kolaylaştırır. Klempleme tekniği için uzlaşılmış standart bir yöntem (sadece arter veya arter-ven
birlikte) yoktur. Önerilen sıcak iskemi süresi 20 dakika,
soğuk iskemi süresi ise 35 dakikadır.
Açık parsiyel nefrektomi
Açık parsiyel nefrektomi en büyük klinik birikimin olduğu nefron koruyucu cerrahi yöntemidir. Enerji bazlı
ablatif yöntemlere göre tanımlayıcı patolojik değerlendirmeye de imkân verir. Nefron koruyucu cerrahi için
endikasyonlar Avrupa Üroloji Kılavuzlarında şu şekilde
belirtilmiştir:
1. Mutlak endikasyonlar: anatomik veya fonksiyonel
soliter böbrek.
2. Göreceli endikasyonlar: fonksiyonel karşı böbreği
gelecekte etkileyecek bir riskin olması. Herediter RHK
formları bu sınıfa girer.
3. Elektif endikasyonlar: lokalize unilateral RHK ve
sağlam karşı böbrek.
Günümüzde KRK tanısı sıklıkla konulmakta olduğundan elektif PN oranları da artmaktadır. T1a (<4 cm)
tümörlerin tedavisinde altın standart yöntem haline gelmiştir. İyi seçilmiş hastalarda 4-7 cm’lik (T1b) tümörlerde de uygulanmaktadır. Küçük hasta serilerinde ≥7
cm’lik tümörlerde de hastalar iyi seçildiğinde güvenle
uygulanabileceği gösterilmiştir.
Günümüz tıp literatüründe T1a tümörlerde PN uygulamasının RN’ye benzer onkolojik sonuçlar vermesinin
yanı sıra, nefron koruyucu etkisi nedeniyle, kronik böbrek hastalığı oranlarını azalttığı ve buna bağlı kardiyak
mortalite ve morbiditeyi azalttığı, sağkalıma katkı sağladığını gösteren güçlü deliller mevcuttur.
Laparoskopik parsiyel nefrektomi
Yıllar içinde açık parsiyel nefrektomi standart nefron
koruyucu prosedür haline gelmiştir. Halen laparoskopik deneyimi yüksek olmayan kliniklerde ilk tercih açık
PN’dir. Deneyimli merkezlerde LPN açık ameliyata
benzer başarıyla ve komplikasyon oranlarıyla gerçekleştirilebilmektedir. Robotik PN serileri de son yıllarda
yayımlanmaya başlanmış olup benzer başarı oranlarını
göstermektedir.
Nefron koruyucu cerrahi KRK’si olan tüm hastalarda
öncelikle önerilecek tedavidir.
Enerji ile ablasyon yapılan yöntemler
Kriyocerrahi ve radyofrekans ablasyonu açık, laparoskopik ve perkütan yaklaşımlarla uygulanan diğer nefron
koruyucu yöntemlerdir. Bu minimal invazif tedaviler 3
cm’den küçük düşük dereceli RHK’larda tercih edilmektedirler. Enerji ablasyonu tedavilerinde tümörün
azami boyutu ile ilgili uzlaşılmış bir kıstas yoktur. Bazı
yazarlar 3 cm bazılarıysa 3,5-4 cm’nin bu uygulamaların yapılabileceği en büyük tümör boyutu olduğunu öne
sürmektedirler. Küçük, insidental olarak tanı almış yaşlı hastalar, çoklu tümör olasılığı genetik olarak yüksek
olan hastalar, iki taraflı tümörü olanlar, soliter böbrekli
hastalarda enerji ablasyonu yöntemlerinin değerlendirilmesi önerilmiştir. Bu yöntemlerin potansiyel avantajları
morbiditenin az olması, kısa hospitalizasyon, nekahat
döneminin kısa olması, renal fonksiyonun korunması,
düşük maliyetler, yüksek riskli hastalara tedavi seçeneği
sunulabilmesidir. Ablatif tekniklerin sonuçlarının radikal veya parsiyel nefrektomilerle karşılaştırıldığı randomize çalışmalar henüz yoktur. Son dönemde yayımlanan
bir metaanalizde lokal rekürrens hızları kriyoablasyonda %4,6, RFA’da %7,9, cerrahi eksizyonda ise %2,7
olarak bulunmuştur. İşlem sonrası onkolojik başarının
değerlendirilmesinin radyolojik olarak ne kadar doğrulukla yapılabildiği de halen tartışmalıdır. Histopatolojik
olarak tam tümör kontrolünün sağlandığının gösterilememesi bu yöntemlerin diğer bir zayıf noktasıdır. Enerji
yoluyla ablasyon daha sonraki kurtarma cerrahilerini
oluşturduğu perinefrik fibrozis dolayısıyla zorlaştırabilir. Sayılan bu nedenlerle termal ablasyon için hasta
seçiminin son derece dikkatli yapılması gerekmektedir.
Kriyoablasyon
Kriyoablasyonda tümör hızla dondurma ve çözünme
döngülerine maruz bırakılır. Bugün kriyoterapilerin
%75’i açık veya laparoskopik yaklaşımlarla gerçekleştirilmektedir. Radyolojik görüntüleme kılavuzluğunda
perkütan girişimler çok daha az kullanılmaktadır. Çok
değişkenli analizde laparoskopik ve perkütan kriyoablasyon teknikler arasında komplikasyon oranları arasında anlamlı fark bulunmamıştır. Kansere özgü sağkalım
laparoskopik kriyoablasyon ile %98-100 iken 5 yıllık
sağkalım %100’dür. Çalışmalarda ortalama tümör boyutunun <2,7 cm olduğu da göz önünde bulundurulmalıdır.
Artan her 1 cm tümör boyutu için rekürrens oranı 4 kat
artmaktadır. Kriyoablasyonda en çok rastlanan komplikasyon prob yerleşim yerinde ağrı veya parestezidir.
Radyofrekans ablasyon
Radyofrekans ablasyonu radyofrekans dalgalarının dokuda ısı enerjisine dönüşmesiyle tümörde hasar oluşturur. Bu tedavideki hasta seçim kriterleri de kriyoablasyondakine benzer. Kriyoablasyona göre radyofrekans
ablasyonda reablasyon oranları daha yüksektir (%1,3
vs %8,5). Radyofrekans yönteminde perkütan yaklaşım
daha çok tercih edilmiştir (%94). İşlem perkütan veya
laparoskopik olarak ultrason, MR veya BT kılavuzluğunda uygulanabilir. Komplikasyonların büyük kısmını
prob giriş yerinde ağrı ve parestezi oluşturur.
Lokal tümör progresyon oranları kriyoablasyonda %5,2
iken RFA’da %12,9 bulunmuştur. Metastaz oranları
KA’da %1 iken RFA’da %2,5’tur. Yine de bu verilerin
daha çok retrospektif çalışmaların dayanak alındığı
metaanalizlerde elde edildiği unutulmamalıdır. Günümüzde görüntüleme teknikleri rekürrensleri göstermede
yeterli olmayabileceğinden tam ablasyonun sağlanamadığından şüphelenildiği durumlarda postablasyon
biyopsileri alınması önerilmektedir. Bazı yazarlar bu biyopsileri tüm vakalarında uygulamaktadırlar. RFA’dan 6
ay sonra yapılan biyopsi sonuçlarına göre RFA başarısı
%85’ten %64,8’e düşmektedir.
Kriyo ve RFA tedavilerinde cerrahi yaklaşım (laparoskopik veya perkütan), renal parankim rezervi, anestezi
türü (genel veya sedasyon), uygulayan hekimin branşı
(ürolog veya radyolog) gibi parametreler reablasyon ve
rekürrens oranlarını etkilemektedir.
Doksan dokuz çalışmanın dahil edildiği bir metaanalizde PN, KA, RFA ve aktif izlem sonuçları 6471 hastadaki
KRK’de karşılaştırılmıştır. Buna göre PN’ye göre KA
(laparoskopik) ve RFA (perkütan)’da rekürrens yüksektir (sırasıyla RR:1.0, 7,45 ve 18.23). Ancak metastatik
RHK gelişmesi açısından bu tedavi modaliteleri ile aktif
izlem arasında istatistikî bir fark gösterilememiştir. Bu
veriler KRK’nin “fazladan tedavi” edildiği endişesini
akla getirmektedir. Seçilmiş hastalarda KRK için geciktirilmiş müdahale seçenekleri güvenli bir strateji olarak
ortaya çıkmaktadır.
4. Lenfadenektominin yeri
Radikal nefrektomi sırasında lenf bezi diseksiyonu
409
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.8. 2010 EAU kılavuzlarında cerrahi tedavinin yeri.
Öneri
Cerrahi, RHK’de tek küratif tedavi yaklaşımıdır. T1 tümörlerde nefron koruyucu cerrahi
mümkünse öncelikli tedavi seçeneği olmalıdır. Genişletilmiş lenfadenektominin
sağkalımı uzattığı gösterilemediğinden evreleme amaçlı yapılabilir.
Adrenalektomi, (nefrektominin yanında) üst polde büyük kitlesi olan veya adrenalin
direkt invazyon ihtimalinin yüksek olduğu ya da normal adrenal bezin gösterilemediği
hastalar dışında çoğu hasta için gerekli değildir.
Embolizasyon, cerrahi için uygun olmayan, hematüri ve yan ağrısı olan hastalarda
palyatif bir yaklaşım olarak faydalı olabilir.
Nefron koruyucu cerrahi, teknik olarak mümkün olduğunda 7 cm’ ye kadar soliter tüm
tümörlerde standart yaklaşımdır.
Parsiyel RHK rezeksiyonlarında lokal rekürrensin önlenmesi için minimal kalınlıkta
tümörsüz cerrahi sınır bırakılması yeterlidir.
Nefron koruyucu cerrahi sonrası 7 cm’den büyük tümörlerde ve cerrahi sınırın
pozitifliğinde intrarenal rekürrens riski yüksektir. Bu hastaların sıkı takibi gerekir.
Laparoskopik radikal nefrektomi T2 kanserlerde önerilir.
Laparoskopik radikal nefrektomi T1 kanserlerde veya parsiyel rezeksiyonun mümkün
olduğu hastalarda uygulanmamalıdır.
Laparoskopik parsiyel nefrektomi deneyimli cerrahlar tarafından uygulanmalıdır.
Açık parsiyel rezeksiyon soliter böbreklerdeki renal kitleler için önerilir.
Küçük renal tümörlü ve/veya komorbiditeler nedeniyle cerrahi için uygun olmayan
hastalara enerji bazlı ablatif yöntemler önerilebilir, örneğin kriyoterapi ve radyofrekans
ablasyon.
Enerji bazlı ablasyon yöntemi ile tedavi edilecek hastalarda işlem öncesi biyopsi
standart olarak uygulanmalıdır.
Görüntü kılavuzluğunda uygulanan mikrodalga ablasyon ve yüksek yoğunluklu
odaklanmış ultrason ile ablasyon gibi perkütan ve minimal invazif teknikler halen
deneysel niteliktedir. Radyofrekans ve kriyoablasyon tekniklerinde edinilen deneyim
ilişkili diğer yöntemlerin kullanımında göz önünde bulundurulmalıdır.
Kontrollü klinik çalışmalar dışında cerrahi sonrası adjuvan tedavi endikasyonu yoktur.
Metastatik RHK hastalarında performans durumu iyiyse tümör nefrektomisinin IFN-alfa
ile kombine olarak uygulanması önerilir.
Senkron metastatik yayılımda metastazektomi, tümör rezeksiyona uygunsa ve hastanın
performans durumu iyiyse uygulanmalıdır. Metakron metastazlarda cerrahi sonrası
prognoz kötüdür. Metastazektomi daha önceden immünoterapiye yanıt vermiş ve/veya
sınırlı sayıda (soliter lezyon) metakron rezidüel ve rezeksiyona uygun metastatik
lezyonları olan hastalarda prognozu iyileştirmek için uygulanmalıdır.
yapmanın potansiyel terapötik yararları çeşitli açılardan önemli olabilir. Öncelikle bölgesel metastazlı lenf
bezlerindeki çıkarılması hastalığın retroperitona sınırlı
olduğu hastalıkta kür şansı verebilir. Ayrıca klinik çalışmalarda adjuvan hedefe yönelik tedavi verilmesi
gerekebilecek yüksek riskli hastaların belirlenmesinde
faydalı olabilir. Sistemik mikro ve makrometastatik
hastalığı olanlarda bölgesel lenf bezi diseksiyonu yeterli
sitoredüksiyonu sağlayarak postoperatif sistemik tedavilerin etkisini artırabilir ve bu tedavilerin tolere edilmesini kolaylaştırabilir.
EORTC 30881 kodlu çalışmada 772 hasta RN ve
RN+LND kollarına randomize edilmiş ve lenf bezi
diseksiyonu diyafram krusundan aort bifürkasyonuna
410
Öneri derecesi
A
B
C
A
B
C
B
B
C
C
A
C
B
A
A
B
kadar yapılmıştır. Bu çalışmanın erken sonuçlarında
LND’nin ek fayda sağlamadığı görülmüştür. Ancak
LND destekçileri bu çalışmanın az sayıda yüksek riskli
hasta içermesi nedeniyle sağkalım avantajını göstermekte yetersiz olduğunu belirtmiştirler. Gerçekten de bu çalışmada LND uygulanan hastaların sadece %3’ünde lenf
bezi tutulumu vardır ve hastaların %17’sinde progresyon ve ölüm görülmüştür. Bu durum RHK’de LND’nin
yararını değerlendirmeyi oldukça zorlaştırmaktadır. Diğer yandan sağkalım avantajının gösterildiği çalışmalarda hasta ve merkez sayısı kısıtlıdır, randomizasyon yoktur. Bu kısıtlı özellikteki çalışmalar metastatik hastalıkta
adjuvan tedavi öncesi sitoredüktif RN ve RN+LND’nin
karşılaştırılması için de yapılmış ve sağkalım avantajı
gösterilmiştir.
Günümüzde kullanılan radyoloji yöntemlerinin subklinik lenf bezi tutulumunu göstermekteki yetersizliği de
göz önüne alındığında hangi hastalarda LND yapılacağı kararını vermek zorlaşmaktadır. Mayo Clinic grubu
1600 hastadan fazla şeffaf hücreli RHK’lı denekle yaptıkları çalışmada yüksek yerel lenf nodu tutulumu riski
için 5 histolojik kriter belirlemiştir: yüksek evre (pT3 ve
pT4), yüksek nükleer derece (Fuhrman 3 veya 4), büyük
boyut (≥10 cm), sarkomatoid bileşen varlığı, histolojik
tümör nekrozu varlığı. Bu kriterlerin iki tanesinin bulunduğu hastalara LND uygulanmıştır. Yine Mayo Clinic ve Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi’nce
hazırlanan nomogramda yaş, cinsiyet, performans durumu, komorbidite indeksi, başvuru belirtileri, radyolojik
lenfadenopati, tümör boyutu ve yeri, nekroz varlığı, preoperatif hemoglobin, hematüri parametreleri kullanılarak lenf nodu pozitifliği %76,1 isabetle öngörülmüştür.
Bu nomogramın dünyadaki diğer hasta kohortlarında da
validasyonu yapılırsa RN sırasında genişletilmiş LND
yapılacak hastaları belirlemede kullanılabilir.
LND için anatomik sınırların belirlendiği tedavi kılavuzlarına girmiş bir protokol olmamakla birlikte diyafram krusundan aort bifürkasyonuna kadar uzanan
alanda kalıp şeklinde ipsilateral ve interaortakaval LND
yapılması Mayo Clinic grubu tarafından yukarıda tariflenen kriterleri bulunan yüksek riskli hastalarda önerilmektedir.
5. Adrenelektominin yeri
Radikal nefrektomi sırasında profilaktik ipsilateral adrenalektomi gerekliliği tartışmalıdır. Radikal nefrektomi serilerinde ipsilateral adrenal bez tutulum olasılığı
<%5’tir. Üst polde büyük kitlelerde direkt invazyon
yoluyla adrenal tutulumu olasılığı artmaktadır. Ekstraadrenal metastazlarla birlikte adrenal metastazları da
görülebilir. Bazı seriler bilgisayarlı tomografi ile adrenal tutulumunun büyük olasılıkla ekarte edilebileceğini
bildirse de yanlış negatif oranları başka serilerde %23’e
kadar çıkmaktadır. 4 cm’nin üzerindeki üst pol lezyonlarında, organa sınırlı olmayan tümör varlığında ve BT
görüntülemesinde soliter adrenal metastaz şüphesi olan
durumlarda ipsilateral adrenalektomi önerilebilir.
Parsiyel nefrektomi uygulanan hastalarda preoperatif
BT’de veya perioperatif olarak adrenal invazyonundan
şüpheleniliyorsa adrenalektomi uygulanabilir. Cleaveland Clinic verisinde parsiyel nefrektomilerde adrenalektomi oranı %2 (48/2065) olarak verilmiş, bu hastaların yalnızca bir tanesinde RHK’nin direkt adrenale
invazyon gösterdiği, 2 tanesinde adrenal metastazı ve
3’ünde adrenal kaynaklı tümör, 42’sinde (%87) ise benign lezyonlar tespit edilmiştir.
6. Adjuvan tedavilerin yeri
Lokal ileri hastalıkta cerrahi çoğu zaman küratif olabil-
mektedir. Yine de yüksek riskli kanseri olan önemli bir
hasta grubunda da cerrahi sonrası lokal veya uzak relaps
görülür. Bu grupta rekürrens riskini azaltarak sağkalımı uzatacak adjuvan tedavilerin geliştirilmesi yıllardır
önemli bir hedef olmuştur. Ne yazık ki günümüze kadar
RHK için yeterince efektif adjuvan tedavi geliştirilememiştir.
Medroksiprogesteron asetatın adjuvan tedavide kullanıldığı faz 3 çalışmalarda sağkalım avantajı gösterilememiştir. Adjuvan radyoterapinin lokal rekürrenste bir
miktar yarar sağladığı gösterilse de metastaz oluşumunu
önlemediği ve sağkalıma faydasının olmadığı gösterilmiştir. Metastatik hastalıkta immünoterapide sağlanan
gelişmenin adjuvan tedaviye de uygulanmasını araştıran
faz 3 çalışmalarda, interferon ve IL-2 tek başlarına veya
çeşitli diğer kemoterapötiklerle birlikte kullanılmış, ancak bugüne kadar rekürrenssiz veya toplam sağkalım
avantajı gösterilememiştir. Çeşitli aşı çalışmaları da
klinik uygulamaya bir türlü geçirilememiştir. Antianjiyogenik thalidomid de bu amaçlı kullanılmış, ancak metastatik hastalarda bir miktar etkili bulunsa da adjuvan
olarak etkili olmamıştır. Yakın tarihli bir faz 3 çalışmasında karbonik-anhidraz IX proteinini hedefleyen G250
(ARISER) antikoru vasıtasıyla, antikor-bağımlı hücresel toksisite oluşturularak kanser yayılımının önlenmesine çalışılmıştır. Bu çalışmanın sonuçları 2012’nin
dördüncü çeyreğinde açıklanacaktır.
Hedefe yönelik tedavilerde kullanılan tirozin kinaz inhibitörlerinin (sunitinib, sorafenib, vs) metastatik hastalıkta kullanıma girmesi üzerine adjuvan alanda da
kullanılabilecekleri fikri üroonkoloji camiasında heyecan yaratmıştır. Halen devam etmekte olan 3 randomize
plasebo-kontrollü çalışmada sorafenib ve sunitinibin
adjuvan tedavideki etkinlikleri değerlendirilmektedir.
Bu çalışmalarda ilaç toksisitesi ve tolerabilite sorunları
nedeniyle hastaların çalışma dışı kalmalarını önlemek
için doz azaltılmasına gidilmiştir.
Neoadjuvan tedavi için henüz bir çalışma yapılmamıştır.
Neoadjuvan çerçevede değerlendirilebilecek çalışmalar
preoperatif dönemde yapılan embolizasyonun yararını
araştıran randomize olmayan retrospektif çalışmalardır.
Bu çalışmalarda renal arter embolizasyonu yapılanlarda
sadece nefrektomi yapılanlara göre sağkalım avantajı
gösterilmişse de bu veriler prospektif çalışmalarla desteklenmemiştir. Hedefe yönelik tedavilerin neoadjuvan
çerçevede değerlendirildiği kısıtlı serilerde tümör evresi
ve boyutunun preoperatif azaltılması hedeflenmiştir ancak halen iyi planlanmış faz 2 ve 3 çalışmalar gerekmektedir.
7. Komşu organ invazyonlarında cerrahinin rolü
RHK’nin %1-1,5 oranında bir kısmı uzak metastaz yapmadan lokal çevre organ invazyonu gösterir. Bu hastalar
AJCC sınıflandırmasında T4 olarak değerlendirilir. Ko-
411
XII. Üroonkoloji
lon, duodenum, diyafram, periton, pankreas kuyruğu,
psoas kası, kostalar, karaciğer, dalak, mide, aort, karşı
böbrek, adrenal ve üreter invazyonları görülebilir. Literatürde retrospektif kohort serileri ve vaka takdimleri
üzerinden bu tür invazyonu olan hastalar için cerrahi
başarısının son derece düşük olduğu bildirilmektedir.
Bu hasta topluluğu için ilk çağdaş çalışma 2007 yılında
yayımlanmıştır. 15 yıllık bir süreçte opere edilen üç binden fazla hastanın 30 tanesinde komşu organ invazyonu
görülmüş ve cerrahi rezeksiyon cerrahi sınırlarda tümör
olmayacak şekilde yapılmıştır. En sık tutulan organlar
kolon, pankreas, diyafram, karaciğer, dalak ve bağırsak
mezenteridir. İnvazyonu gösteren güvenilir preoperatif
öngörü araçları yoktur. Zira hastaların %60’ında preoperatif görüntülemede T4 tümörü olduğu düşünülürken
patolojik evrenin daha düşük olduğu görülmüştür. Hatta
iki hastanın pT2 olduğu görülmüştür. MSKCC serisinde
bu hasta grubunda pozitif cerrahi sınırın ciddi anlamda
sağkalımı düşürdüğü gösterilmiştir. SEER veritabanındaki komşu organ tutulumu olan ve cerrahi uygulanan
246 hasta ile opere edilmeyen 64 hastanın verileri incelendiğinde cerrahi ile ortanca sağkalım 48 ayken opere
olmayanlarda 6 aydır ([HR]:2.2). T4N0 hastalığı olanlarda sağkalımın cerrahi ile daha iyi olduğu görülmüştür ([HR]:3.7). Lenf nodu tutulumu olan hastalarda ise
cerrahi faydalı görülmemektedir.
Bu tip hastalarda multidisipliner yaklaşımın ve merkezin deneyiminin rolü büyüktür. Cerrahi için uygun,
lenfadenopatileri olmayan, metastaz gösterilmemiş T4
hastalıkta radikal nefrektomi ve komşu organ rezeksiyonuna şans tanınması önerilmektedir. Bu kadar geniş
çaplı bir operasyon için uygun hastaların belirlenmesinde kullanılacak serum belirteçleri yoktur. Büyük renal
kitlelerin neden küçük bir bölümünün komşu organ
tutulumu yaptığı açıklanamamıştır. 9p kromozomunda
delesyon görülen hastalarda kanserin daha agresif seyrettiği ve bağımsız olarak yüksek evre hastalık ile ilintilendiği gösterilmiştir.
8. Lokal rekürrenslerde cerrahinin rolü
Böbrek fossasındaki rekürrensler adrenal bez, retroperitondaki lenf nodları veya çevre yumuşak dokularda
kaynaklanıyor olabilir. Adrenal ve lenf nodlarındaki
rekürrensler metastatik progresyon, yumuşak dokudan
kaynaklanan rekürrensler ise lokal olarak agresif tümör
ve nefrektomi sırasında bırakılan tümörler olarak kabul
edilirler. Küratif amaçlı yapılan RN sonrası izole lokal
rekürrens oranı%1-2’dir. Kısıtlı seriler ve vaka takdimlerinde önerilen tedavi genellikle agresif cerrahidir. Tek
merkezli literatürdeki en geniş seride (54 hasta) hastaların %69’unun perioperatif adjuvan sistemik tedavi
aldığı dikkat çekmektedir. Bu seride kötü prognostik
faktörler belirlenmeye çalışılmış ve boyut(>5 cm), sarkomatoid farklılaşma, pozitif cerrahi sınır, yüksek alkalen fosfataz, yüksek laktat dehidrogenaz öne çıkmıştır.
412
Bu risk faktörlerinin hiçbirinin olmadığı grupta kansere
özgü sağkalım 111 ayken, birden çok faktörün pozitif
olduğu hastalarda 8 aya düşmüştür.
Hedefe yönelik tedavilerin agresif cerrahiyle kombinasyonu ile ilgili yayınlar yeni yeni filizlenmeye başlamışsa
da gelecek için lokal rekürrenslerin tedavisinde bu iki
modalitenin birlikte kullanımı umut vericidir.
9. Metastatik böbrek tümöründe cerrahinin yeri.
Metastatik renal kanser ile başvuran veya primer tedavi
sonrası metastaz veya rekürren hastalık gelişen hastalar
genellikle sistemik yüksek doz interlökin-2 veya moleküler hedefe yönelik ajanlarla tedavi edilirler. Dikkatle
seçilmiş metastatik RHK’li hastaların tedavi planlarında
cerrahi de çeşitli roller alabilir. Sitoredüktif nefrektomi
sistemik tedavi öncesi kombine bir yaklaşımın parçası
olarak kullanılabilir. Metastazektomiden tek veya sınırlı
sayıda metastazın tedavisinde yararlanılabilir. Primer
tümörün şiddetli lokal ve sistemik belirtilerinin kontrolünde palyatif nefrektomide işe yarayabilir.
Sitoredüktif nefrektomi
Genellikle kötü prognozlu olan metastatik renal kanserlerin <%1’inde sitoredüktif nefrektomi başarısı gösterilmiştir. İyi seçilmiş hastalarda sitoredüktif nefrektomi
sonrası uygulanan immünoterapi ile başarı bir miktar
daha artmaktadır. Şeffaf hücreli RHK dışındaki tümörlerde ise sitoredüktif nefrektominin sağkalım avantajı
gösterilememiştir. Evre 4 hastalıkta sitoredüktif nefrektomiye retroperitoneal lenfadenektomi eklenmesinin
faydası olmamaktadır. Retroperitoneal lenf nodlarındaki
tutulumun sitoredüktif nefrektomi sonrası uygulanan
immünoterapi başarısı için kötü prognostik bir faktör
olduğu çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.
İki randomize kontrollü çalışmada dikkatle seçilmiş
hastalarda sitoredüktif nefrektominin daha sonra uygulanacak immünoterapi başarısını artırabileceği bildirilmiştir. The Southwest Oncology Group (SWOG)
çalışmasında metastatik hastalar “direkt IFNa” ve “önce
nefrektomi sonra IFNa” gruplarına randomize edilmiş;
ortanca sağkalım ilk grupta 8,1 ayken, ikinci grupta 11,1
ay bulunmuştur. European Organisation for Research
and Treatment of Cancer (EORTC) çalışmasında ise
aynı süreler 7 ay ve 17 ay olarak sitoredüktif nefrektomi
lehine bulunmuştur.
Moleküler hedefe yönelik tedavi alan hastalarda sitoredüktif nefrektomi başarısı randomize çalışmalarla henüz
desteklenmemiştir. Bir gözlemsel çalışmada sitoredüktif nefrektomi sonrası moleküler hedefe yönelik tedavi alanlarda toplam sağkalım 20 ayken nefrektomisiz
grupta 9 ay olarak bulunmuştur. Halen sunitinib öncesi
nefrektomi uygulamasının değerlendirildiği faz 3 CARMENA çalışması sürmektedir. Genel kanı uygun hasta-
larda sistemik tedavi öncesinde nefrektomiyi destekler
görünümdedir.
Sitoredüktif cerrahi için uygun hastanın seçiminde şu
kriterler kullanılırsa hastaların yaklaşık %90’ı sonrasında immünoterapi alabilmektedirler:
a. >%75 tümör “debulking”inin mümkün olması,
b. ECOG performans durumunun 0 veya 1 olması,
c. Yeterli pulmoner ve kardiyak fonksiyonun olması,
d. Cerrahi öncesi uygulanan biyopside şeffaf hücreli
kanser bulunması,
e. Ciddi karaciğer, kemik veya herhangi bir merkezi sinir sistemi metastazının bulunmaması.
Metastazektomi
RHK’de nefrektomiyle birlikte veya sonrasındaki
relapslarda tek veya sınırlı sayıda metastatik odağa
yönelik cerrahi rezeksiyon birçok merkezde uygulanmaktadır. Metastazektomi sonuçları iyi seçilmiş hasta
gruplarında değişiklik göstermekle birlikte 5 yıllık sağkalım %13 ila 50 arasında değişmektedir. Sıklıkla akciğer, beyin, kemik ve yumuşak dokuya yönelik girişimler
yapılmaktadır. Literatürde uzun sağkalım için nefrektomi sonrası hastalıksız sağkalımın ≥1 yıl olması gerektiği
(5 yıllık sağkalım %55 vs 29), tek odakta metastazın
çoklu odaklara göre avantajlı olduğu (5 yıllık sağkalım
%54 vs 29, özellikle akciğerde), ECOG performans durumunun 0 veya 1 olması, sitotoksik kemoterapi uygulanmamış ve yakın zamanda ciddi kilo kaybı olamaması
gerektiği vurgulanmaktadır.
IL-2 ile elde edilen kısmi remisyon sonrası rezidüel
tümörlerin rezeksiyonu bir süre hastalıksız sağkalım
sağlamaktadır. İki yıllık progresyonsuz sağkalım %37
olarak bildirilmişse de bazı olgularda 10 yıllık hastalıksız sağkalım da görülmüştür. Rezeke edilen lezyonlarda
rezidüel tümörün çevresini aktif lenfoid dokunun sardığı
hatta bazılarında hiç tümöre rastlanmadığı görülmüştür.
Hedefe yönelik tedavilerden sonraki metastazektomi ile
ilgili seriler henüz yeterli hasta sayılarına ulaşamasa da
iyi seçilmiş hastalarda cerrahinin yararını destelemektedir.
İzole akciğer metastazlarında tümörün çıkarılmasıyla
%20-50 5 yıllık sağkalım oranlarına ulaşılmaktadır. İzole kemik metastazlarında cerrahiyle ağrı sağaltımında
ve tümör kontrolünde fayda sağlandığı görülmüş ve bir
yıllık sağkalım %47, 5 yıllık sağkalım %11 olarak bildirilmiştir. Ağrı palyasyonu ve kırık önlenmesinde soliter veya dominan semptomatik kemik metastazlarında
cerrahi radyoterapiye alternatif olarak sunulabilir. Beyin
metastazlarında kitle etkisinin cerrahiyle ortadan kaldırılması belirtilerde hızlı düzelme sağlar ve izole metastazlarda sağkalıma az miktarda faydalı olabilir.
Palyatif nefrektomi
Primer tümöre bağlı lokal ve sistemik belirtilerde cerrahi bir alternatif olabilir. Yine de palyatif nefrektomi
yerine daha konservatif yaklaşımlar da bu hasta grubunda önerilmektedir. Ağrı ve kanama analjezik+arteriyel
anjiyoembolizasyonla tedavi edilebilir. Kanamaya bağlı
olarak üreterin pıhtı ile tıkanması üreter kateterleri ve
hidrasyonla giderilebilir. Hastadaki hiperkalsemi, ateş,
yorgunluk gibi paraneoplastik sendrom bileşenleri ise
steroid dışı antienflamatuvar ilaçlar, bisfosfonatlar ve
hidrasyonla tedavi edilebilir.
Imamura M, MacLennan S, Lapitan MC, Omar IM, Lam TBL, Hilvano -Cabungcal AM, Royle P, Stewart F, MacLennan G, MacLennan SJ, Canfield SJ,
Philipp D, Aitchison M, McClinton S, Griffiths TRL, Ljungberg B, N’Dow J,
the UCAN Systematic Review Reference Group and the EAU Guideline
Group for renal cell carcinoma. Systematic review of the clinical
effectiveness of surgical management for localised renal cell carcinoma.
Aberdeen, UK: University of Aberdeen, Academic Urology Unit; 2011 Oct.
www.uroweb.org/
B. Ljungberg, N. Cowan, D.C. Hanbury, M. Hora, M.A. Kuczyk, A.S. Merseburger, P.F.A. Mulders, J-J. Patard, I.C. Sinescu, Guidelines on Chronic
Pelvic Pain. Uroweb 2012. Available at: http://www.uroweb.org/gls/pdf/
NEW09_Renal_Cell_Carcinoma_LR.pdf Accessed July 15, 2012.
Margulis V, Master VA, Cost NG, Leibovich BC, Joniau S, Kuczyk M,
Mulders PF, Kirkali Z, Wirth MP, Hirao Y, Rawal S, Chong TW, Wood CG.
International consultation on urologic diseases and the European Association of Urology international consultation on locally advanced renal cell
carcinoma. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):673-83. Epub 2011 Jun 29. Review.
PubMed PMID: 21752533.
MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC, Omar MI, Lam TB, Hilvano-Cabungcal AM, Royle P, Stewart F, MacLennan G, MacLennan SJ, Canfield
SE, McClinton S, Griffiths TR, Ljungberg B, N’Dow J; UCAN Systematic
Review Reference Group; EAU Renal Cancer Guideline Panel. Systematic
review of oncological outcomes following surgical management of
localised renal cancer. Eur Urol. 2012 May;61(5):972-93. Epub 2012 Feb
25. PubMed PMID: 22405593.
Van Poppel H, Becker F, Cadeddu JA, Gill IS, Janetschek G, Jewett MA,
Laguna MP, Marberger M, Montorsi F, Polascik TJ, Ukimura O, Zhu G. Treatment of localised renal cell carcinoma. Eur Urol. 2011 Oct;60(4):66272. Epub 2011 Jun 29. Review. PubMed PMID: 21726933.
12.1.2.5 Böbrek tümörlerinde hedefe yönelik tedaviler
renal hücreli kanser (RHK) erkeklerde 7., kadınlarda 8.
en sık rastlanılan kanserdir. Modern radyolojik görüntüleme yöntemlerindeki gelişmeler sayesinde yeni tanı
alan olguların %60’ı rastlantısal olarak tespit edilmektedir. Fakat hastaların %20-30’u da tanı anında metastatik hastalık(mRHK) evresindedir. Lokalize evrede tanı
konulup tedavi edilen hastaların da %30’unda rekürens
ve metastaz gelişmektedir. Metastatik evrede 5-yıllık
sağkalım %10’dan azdır. RHK’in çoklu ilaç direnci proteini (p-glikoprotein) eksprese etmesi nedeniyle klasik
sitotoksik kemoterapiye ve radyoterapiye dirençli tümör
olması, mRHK tedavisini zorlaştırmaktadır. Önceleri,
tedavi arayışları 5-florourasil’in de eklendiği immünoterapi kombinasyonları üzerine yoğunlaşmış, %15-30
413
XII. Üroonkoloji
oranında etkili olduğu bildirilmiştir. Fakat, prospektif
randomize çalışmalar kombinasyon tedavilerinin monoimmünoterapiye üstünlüklerinin olmadığını göstermiştir. İnterferon-alfa (IFN-α) veya ciddi yan etkileri olan
yüksek doz interlökin-2monoterapileri sadece şeffaf
hücreli RHK ve iyi prognostik faktörlere sahip seçilmiş
hastalarda etkili olmaktadır. RHK’in moleküler biyolojisinin daha iyi anlaşılmasıyla birlikte renal kanser
hücresinin metabolizmasında rol alan enerji, gıda, demir ve oksijen düzeyini kontrol eden bazı moleküllerin
hedeflenebileceği anlaşılmış, hedefe yönelik tedaviler
(HYT) geliştirilmiştir. HYT temel olarak anti-anjiyogenik özellikte olup, kanserli hücrenin büyümesi ve yayılmasında önemli olduğu kanıtlanan spesifik moleküler
yolları ve etkilerini bloke eder. Amaç kanserli hücreleri
öldürürken mümkün olduğunca normal hücrelere zarar
vermemektir. Ama bu anlamda henüz sadece kanser
hücrelerini etkileyen bir tedavi yoktur. Yine de kemoterapininkilere kıyasla HYT yan etkileri ile çok daha rahat
baş edilebilmektedir. HYT’in geliştirilmesi amacıyla
ailesel renal kanserler incelenmektedir.
HYT planlanırken dikkate alınması gerekli faktörler
RHK’in durumu (metastaz yaygınlığı ve etkilenen organlar, patolojik alt tipi), hastanın durumu (yaşı, komorbiditeleri, performans durumu, sağ kalım beklentisi,
kullandığı ilaçlar, kan değerleri ve nefrektomi yapılıp
yapılmadığıdır.
A. Şeffaf hücreli renal kanserlerin tedavisinde hyt
Şeffaf hücreli RHK (şhRHK) tüm böbrek kanserlerinin
%75’ini oluşturur. Von Hippel-Lindau (VHL) hastalığı böbrek dahil pek çok organda tümör ile karakterize
kalıtsal bir sendromdur. Bu hastalarda erken yaşta bilateral, multifokal şhRHK görülür. VHL geni kromozom
3’te bulunan bir tümör süpresör genidir. VHL gen mutasyonu şhRHK’in %91’inde bulunmakta, diğer RHK
alt tiplerinde ve onkositomda bulunmamaktadır.
VHL yolağında VHL gen ürünü olan VHL protein kompleksi hypoxia inducible factor1α (HIF1α) ve HIF2α’nın
regülasyonundan sorumludur. HIF1α hipoksik durumlarda hücresel cevabı kontrol eder. VHL kompleksi ortamda oksijen düzeyi normal olduğunda hidroksile haldeki HIF1α’ya bağlanarak degradasyonunu sağlarken,
hipoksi durumunda ve VHL geninde mutasyon olduğunda HIF1α hidroksile olamayacağı için degrade olamaz
ve ortamda birikir. HIF1α nükleusa girerek HIF1β ile
HIF kompleksini oluşturur. HIF kompleksi de anjiyogenez, pH regülasyonu, glukoz kontrolü, hücre proliferasyon ve sağ kalımını arttırarak tümör gelişimine neden
olan vascular endothelial growth factor(VEGF), platelet-derived growth factor (PDGF), epidermal growth
factor reseptörü (EGFR), karbonik anhidraz 9 (CA9),
eritropoietin (EPO) ve glukoz transporter (GLUT1)
genlerinin transkripsiyonunu arttırır (Şekil 12.8). HIF1α
414
aktivitesi ayrıca başka büyüme faktörü ve hücre adezyon yolları (örneğin, mammalian target of rapamycin
(mTOR) ve Ras/Raf/mitogen-activated proteine kinase
sinyal yolları) ile regüle edilir (Şekil 12.8). HIF2α artışı
da neo-anjiyogeneze katkıda bulunur. mTOR ile regulatory–associated protein of mTOR (raptor) arasındaki
multi-moleküler kompleks (mTORC1) ve rapamycininsensitive companion of mTOR (rictor) arasındaki
multi-moleküler kompleks (mTORC2) hücre proliferasyonu, sağ kalım ve tümör anjiyogenezinde önemli roller
alır. VEGF ve PDGF mTORC1 aktivitesini stimüle eder.
Bugün için HYT, VHL/HIF yolağını hedefleyen tirozin
kinaz inhibitörleri (TKI) ve mTORC1 inhibitörleri üzerine yoğunlaşmıştır. FDA onayı almış 4 TKI ve 2 mTOR
inhibitörü kullanımdadır.
1. Tirozin kinaz inhibitörleri
a. Sorafenib (Nexavar®)
VEGFR-2 ve -3, PDGFRβ, FMS benzeri tirozin kinaz
3 (FLT-3), Raf-1/C-Raf, B-Raf, RET ve c-KIT’i inhibe
eder. Sorafenib oral alınabilir. Sistemik immünoterapi
başarısızlığını takiben sorafenib ile plasebo karşılaştırılması yapılan çapraz karşılaştırmayı da içeren randomize
bir faz-3 çalışmada (TARGET) sorafenib kolunda progresyonsuz sağ kalımda 3 aylık artış rapor edilmiştir.Sitokin ve sunitinib tedavisine dirençli hastalarda sorafenib
ikincil tedavi olarak kullanılır (Tablo 12.9). Sorafenibe
özgü yan etkiler yorgunluk, bulantı, kusma, diyare, dispne, alopesi, hipertansiyon,dispepsi, stomatit, anoreksi,
deride döküntü, el-ayak sendromu ve hipotiroidizmdir.
b. Sunitinib (Sutent®)
Direkt anti-tümör ve anti-anjiyogenik aktiviteye sahip
olup, VEGFR-1, -2 ve -3, PDGFR-α ve β, RET, c-KIT
ve FLT-3’ü inhibe eder. Sunitinib oral alınabilir .Birincil tedavi olarak sunitinib ile IFN-α’nın karşılaştırıldığı çapraz karşılaştırmayı da içeren bir faz-3 çalışmada
daha önce benzer ilaç almayan, düşük ve orta riskli hastalarda sunitinibin progresyonsuz ve genel sağkalımda
istatistikî olarak daha başarılı olduğu görülmüştür. Sunitinib iyi ve orta riskli mRHK’in birincil tedavisinde
standart tedavi olarak kabul edilmektedir (Tablo 12.9).
Sunitinib hızlı tümör küçülmesi yapabilme özelliği nedeniyle büyük tümör kitlesi olan semptomatik, düşük
ve orta riskli hastalarda ilk tercih olarak önerilmektedir.
Sunitinibe özgü yan etkiler yorgunluk, el-ayak sendromu, bulantı, kusma, diyare, hipertansiyon, dispepsi,
stomatit, anoreksi, deride renk değişimi ve hipotiroidizmdir. Hipertansiyon ve koroner arter hastalığı olan
hastalarda kardiyak toksisite riski nedeniyle sunitinibin
kullanımı uygun değildir.
c. Bevasizumab (Avastin®) ve IFN-α ile kombinasyonu
Bevasizumab tüm VEGF-A izoformlarına bağlanan ve
nötralize edebilen insan monoklonal antikorudur. İntravenöz verilir. Bevasizumab monoterapisi immünoterapiye dirençli hastalarda plaseboya karşı progresyonsuz
sağkalımda artış sağlamıştır. Çift kör randomize bir faz3 çalışmada bevasizumab ve bevacizumab+IFN-α kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Yüksek riskli hastalarda
bir katkısı yok iken, daha önce benzer tedavi almamış,
düşük ve orta riskli hastalarda kombinasyon tedavisi
progresyonsuz sağ kalımda (genel sağ kalım hakkında kesin veri yok) önemli derecede uzama sağlamıştır.
Bevasizumab+IFN-α kombinasyonu asemptomatik,
özellikle sadece veya yoğunluklu olarak akciğer metastazları olan düşük ve orta riskli hastalarda ilk tedavi
tercihi olarak önerilmektedir (Tablo 1). Bevasizumaba
özgü yan etkiler yorgunluk, bulantı, kusma, diyare, dispne, alopesi, hipertansiyon, abdominal ağrı, influenza
benzeri bulgular, gastrointestinal perforasyon, kanama,
proteinüri, konjestif kalp yetmezliği, arterial tromboembolizm ve yara iyileşme problemleridir.
d. Pazopanib (Votrient®)
Pazopanib PDGFR, VEGFR ve c-KIT’i inhibe eden
anti-anjiyogenik inhibitördür. Oral alınabilir. Prospektif randomize bir çalışmada daha önce benzer tedaviler
almamış hastalarda ve immünoterapiye dirençli hastalarda plasebo ile yapılan karşılaştırmada progresyonsuz
sağkalımda ciddi düzelme elde edilmiştir. Pazopanib iyi
ve orta riskli mRHK’in birincil tedavisinde sunitinibe
bir alternatif olabilir (Tablo 12.9). Pazopanibe özgü yan
etkiler yorgunluk, bulantı, kusma, diyare, abdominal
ağrı, anoreksi, aritmi, hipertansiyon, hepatotoksisite ve
kanamadır.
Araştırma aşamasında olan farklı reseptörlere de afinite
gösteren TKI (axitinib, tivozinib, reyorafenib, linifanib,
dovitinib ve cediranib) üzerine faz 2 çalışmaları yapılmaktadır.
2. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitörleri
a. Temsirolimus (Torisel®)
Temsirolimus intravenöz verilir. Yüksek riskli olgularda birincil tedavi olarak” temsirolimus”, “IFN-α” ve”
temsirolimus+ IFN-α” kombinasyonunun karşılaştırıldığı randomize faz 3 bir çalışmada temsirolimus diğer
Şekil 12.8: HIF1α’nın (hypoxia-inducible factor) ortamdaki oksijen durumuna göre VHL geni tarafından veya VHL
mutasyonu olup olmamasına bağlı olarak regülasyonu. VHL proteini varlığında HIF1α hidroksilasyonla birlikte proteozomal degradasyona uğrar. Hipokside veya VHL geninde mutasyon olduğunda stabilize hale gelen HIF1α nükleusta
etki göstererek VEGF, PDGF, TGFα, GLUT1, CA-9 ve EPO gibi hedef genlerin transkripsiyonunu sağlayarak etkilerinin
ortaya çıkmasına neden olur.
415
XII. Üroonkoloji
iki gruba göre progresyonsuz ve genel sağkalımda daha
başarılı bulunmuştur. Yüksek riskli mRHK tedavisinde
temsirolimus birincil tedavi seçeneğidir (Tablo 12.9).
Temsirolimusa özgü yan etkiler bulantı, kusma, diyare,
dispne, asteni, pnömonit, ödem, stomatit, anoreksi, asteni, hipertansiyon, deride döküntü ve anemidir.
b. Everolimus(Afinitor®)
Everolimus oral alınabilir. Başarısız sunitinib veya sorafenib tedavisi almış hastalarda yapılan bir randomize çift
kör faz-3 çalışmada iyi bir destekleyici bakım eşliğinde
everolimus ve plasebo karşılaştırması progresyonsuz
sağkalım açısından everolimus lehine sonuç vermiştir.
Everolimus mRHK’in ikincil tedavisinde standart tedavi olarak kabul edilmektedir (Tablo 12.9). Everolimusa
özgü yan etkiler yorgunluk, bulantı, kusma, diyare, dispne, asteni, pnömonit, ödem, hiperglisemi, stomatit, oral
ülserasyon, anoreksi, deride döküntü ve anemidir.
3. HYT’in Kombinasyonu
Bugüne kadar elde edilen verilere göre, mRHK’in tedavisinde kullanılan herhangi bir ilacın küratif etkisi
yoktur. Ayrıca, verilen ilacın klinik etkinliğini ölçebilecek belirleyici veya görüntüleme yöntemine de
sahip değiliz. HYT ile hastalığın progresyonu bir süre
durdurulabilmektedir. Sonra ya tedavi sırasında ya da
ilaç kesildikten kısa veya uzun süre sonra progresyon
gelişmektedir. Bu nedenle tedavide ilk amaç HYT ile
mRHK’i uzun süre stabilize ederek, kronik hastalık haline getirebilmektir. İmmünoterapiye ve HYT’ye dirençli
olguların tedavisine yönelik klinik çalışmalar devam etmektedir. Burada direnç gelişimi ile vurgulanan muhtemel farmakokinetik direnç gelişimine ek olarak, HIF1α
aktivitesini regüle eden bilinenin yanında bilinmeyen
pek çok yolağın var olmasıdır. Mevcut HYT ile birkaç
yolak inhibe edilirken, başka bir veya birkaç yolak üzerinden bu etki bypass edilebilmekte (anjiyogenik kaçış
teorisi) ve zamanla verilen HYT başarısız olmaktadır.
Bir ilaca direnç geliştiğinde aynı gruptan bir başka ilaç
ile iyi cevap alınabilmesi bu teoriyi desteklemektedir.
Direnç gelişiminde etkili olabilecek diğer nedenler ek
mutasyonlar, bazı genlerin upregülasyonu ve bazı mediatörlerin aktivasyonu olabilir. Ayrıca, bu mekanizmalar
VHL/HIF yolağından bağımsız çalışıyor da olabilir.
Direnç problemine yönelik uygulamalardan biri pek çok
hedefe aynı anda afinite gösteren ilaçların (sunitinib,
sorafenib gibi) geliştirilmesi ve sıralı bir şekilde uygulanması, diğeri de ilaçların kombinasyon tedavileri şeklinde uygulanmasıdır. Kombinasyon tedavilerinde pek
çok hedef molekül aynı anda bloke edilirken toksisite
de artar. Bu nedenle doz azaltılması gerekir. Ayrıca, bu
konuda bevasizumab, temsirolimus, everolimus, sunitinib ve sorafenib ile değişik kombinasyon çalışmaları
yapılmaktadır. Kombinasyon tedavileri ile eldeki hedefleri hedef moleküllerin aynı anda blokajı ile tüketiyor
416
muyuz, kombinasyon tedavisi başarısız olduğunda elimizde hangi seçenek kalacak sorularını da tartışmaya
açmıştır.
Tek ajanlı sıralı tedavi ile birincil ilaca direnç gelişirse,
farklı molekülleri de hedefleyen ikincil bir ilaçla olumlu
sonuç elde etmek amaçlanmıştır. Örneğin, birincil tedavi olarak TKI almış hastalarda ikincil tedavi olarak
mTOR inhibitörü kullanmak iyi tercihtir. Böylece farklı
ilaçlar uygulayarak uzun süren progresyonsuz sağ kalım
sağlanabilmektedir. Ayrıca bu yöntemde ilaç dozunda
azaltma yapmaya da gerek yoktur. Sıralı tedavi uygulamasında da çözülmesi gereken problem maksimal klinik
başarı sağlamak için hangi ilaçların nasıl bir sırada verileceğidir. Bazı ilaçlar arasında tam veya kısmi direnç
olabilir. Sunitinib ve sorafenib arasında tespit edildiği
gibi bazı ilaçlar arasında karşılıklı direnç olmaması da
bu ilaçların ardışık kullanılabilmesine olanak tanır. Bu
konuda çalışmalar devam etmektedir. CONCERT çalışması sunitinibe dirençli olgularda ikincil tedavi olarak
sorafenib+düşük doz IFNα verilmesini araştırmaktadır.
Bu konuda yapılmış ilk faz 3 randomize çalışma (RECORD-1), birincil olarak sunitinib veya sorafenib verilenlerde ikincil tedavi olarak everolimus verilmesini
önermiştir. Faz 3 AXIS çalışması birincil TKI, mTOR
inhibitörü veya sitokin verilenlerde ikincil tedavi olarak axitinib etkinliğini çalışmaktadır. Bir başka faz 3
çalışma (INTORSECT) birincil sunitinib kullanılmasını takiben ikincil tedavi olarak sorafenib+temsirolimus
kombinasyonunu çalışmaktadır.
B. Şeffaf hücreli olmayan renal kanserlerin
tedavisinde HYT
Şeffaf hücreli olmayan RHK’in insidansının düşük olması nedeniyle henüz tamamlanmış faz 3 randomize
prospektif çalışmalar yoktur. Eldeki verilere göre temsirolimus ilk seçenek olarak tercih edilmektedir. Sunitinib ve sorafenibin de etkili olduğu yönünde retrospektif
analiz verileri mevcuttur.
1. Tip 1 papiller renal karsinom (Herediter papiller renal
karsinom, HPRC)
Bilateral, multifokal tip 1 papiller renal karsinom ile
karakterize kalıtsal bir sendromdur. Kromozom 7’deki
MET geni HPRC genidir. MET geninin tirozin kinaz
bölgesinde mutasyonlar tespit edilmiştir. Faz 2 çalışmalarda c-MET ve VEGFR2’ye karşı geliştirilmiş foretinib, EGFR TKİ olan erlotinib tek başına veya bevasizumab ile kombinasyonları araştırılmaktadır (Şekil 12.8).
2. Tip 2 papiller renal karsinom (Herediter leyomiyomatozis renal hücreli karsinom, HLRCC)
Uterin ve kütanöz leyomiyomlar ve papiller renal karsinom ile karakterize kalıtsal bir sendromdur. HLRCC
oldukça agresif, çok küçük olmasına rağmen metastaz
Tablo 12.9. Renal hücreli kanserin hedefe yönelik tedavisinde algoritma (2012 verilerine göre).
PATOLOJİ
TEDAVİ DÜZENİ
RİSK GRUBU*
STANDART TEDAVİ
OPSİYONEL
TEDAVİ
Şeffaf hücreli
Birincil tedavi
İyi veya orta risk
Sunitinib
Sitokinler
Bevasizumab+IFNα
Sorafenib
Pazopanib
Kötü risk
Temsirolimus
Sunitinib
İkincil tedavi
Sitokinlere dirençli
Sorafenib
Sunitinib
Pazopanib
Temsirolimus
TKİ’ne dirençli
Everolimus
mTOR inhibitörlerine
Prospektif
dirençli
randomize
çalışmalar
Şeffaf hücreli
Prospektif randomize
Sunitinib
olmayan
çalışmalar
Temsirolimus
Sorafenib
Kemoterapi
(5-florourasil,
gemsitabin,
kapasitabin,
floksuridin)
* Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (Motzer) risk klasifikasyonunda kötü prognostik kriterler Karnofsky performans skoru <80, nefrektomi
yapılmamış olması, düşük hemoglobin düzeyi, laktat dehidrogenaz >1.5x normal değer, serum kalsiyum >10 mg/dl. Bu risk faktörlerinden hçbirine
sahip olmayan hasta iyi, 1 veya 2’ne sahip olan orta, 3 veya daha azlasına sahip olan kötü risk grubuna dahildir.
yapmaya eğilimli bir kanserdir. Bu nedenle tanı konulduğunda erken cerrahi rezeksiyon önerilmektedir.
HLRCC geni krebs siklusu enzimi olan fumarat hidrataz
genidir (kromozom 1). Bu gen inaktif olduğunda ortamda biriken fumarat, HIF prolyl hidroksilazı inhibe ederek HIF hidroksilasyonunu ve böylece VHL tarafından
tanınmasını ve degredasyonunu önler (Şekil 12.8). Bu
nedenle tedavi amaçlı HIF yolağını hedefleyen ilaçlar
araştırılmaktadır.
3. Kromofob renal kanser
Ailesel Birt-Hogg-Dube (BHD) benign kütanöz lezyonlar (fibrofoliküloma), pulmoner kistler ve bilateral multifokal kromofob, hibrid onkositom ve şhRHK, ve onkositomlarla karakterize kalıtsal bir kanser sendromudur.
BHD geni kromozom 17’de bulunan bir tümör süpresör
genidir. BDH gen ürünü follikülin (FLCN), iki follikülin bağlayıcı protein (FNIP1 ve FNIP2) ile kompleks
oluşturur. Bu kompleks mTORC1 ile fosforile edilerek,
hücrenin enerji durumunu, aynı zamanda mTOR aktivitesini de regüle eden AMPK’ya (5’-AMP-activated
protein kinase) bağlanır. Oluşan kompleks feedback
inhibisyon ile PI3K (phosphatidylinositol 3-kinase)-Akt
(proto-oncogene c-Akt)-mTOR hattını bloke eder. Sonuçta HIF1α stabilize olamaz ve parçalanır. BHD sendromunda olduğu gibi FLCN eksik ise Akt, mTORC1 ve
mTORC2 aktive olur ve VHL/HIF yolağından bağımsız
olarak HIF stabilize olur ve etkisi ortaya çıkar (Şekil
12.8).Bu nedenle bu yolağı hedef alan sporadik ve BDH
bağımlı kromofob hücreli renal kanserlere karşı başta
mTOR inhibitörleri olmak üzere tedavi ajanları çalışılmaktadır. Ayrıca kromofob renal kanserde c-KIT tirozin
kinaz reseptörünün de upregüle olduğu gösterilmiştir.
c-KIT’i inhibe eden imatinib, sunitinib ve sorafenib tedavi amaçlı çalışılmaktadır (Şekil 12.8).
Toplayıcı kanal renal kanser oldukça nadir görüldüğü
için tedavi önerisi yapabilmek için randomize prospektif
bir çalışma henüz yapılamamıştır.
C. HYT’in cerrahi ile birlikte kullanımı
Sitokinlerin yaygın olarak kullanıldığı yıllarda,
mRHK’in standart tedavisi sağ kalım avantajı ile sistemik tedavi öncesi sitoredüktif nefrektomi (SRN) idi.
HYT varlığında SRN’nin yeri henüz netleşmemiştir.
Klinik yaklaşım hastanın klinik durumu ve metastatik
hastalığın yayılımına göre şekillendirilmektedir. Genel
olarak, tümör kitlesinin böbrek dışına uzanımı az, daha
çok böbrek içinde ise SRN ve adjuvan sistemik tedavi
önerilmektedir. Tümör kitlesi böbrek dışına çok yayılmış ve SRN’nin etkinliğini azaltabilecek derecede ise
veya tümör hızlı progresyon gösteriyor ise neoadjuvan
tedavi ve SRN önerilmektedir.
1. HYT’in Adjuvan Kullanımı
SRN’nin tüm patolojik alt tiplerde sağ kalım avantajı sağlayabileceği hipotezi test edilirken, uygun hasta
grubunun özellikleri, hangi HYT ajanı veya ajanlarının
hangi sırayla verilecekleri çözüm bekleyen sorunlardır.
SRN’nin yeri, sunitinibin kullanıldığı bir faz 3 çalışma-
417
XII. Üroonkoloji
da (CARMENA) halen araştırılmaktadır.
mektedir.
Lokal ileri evre RHK’de 5 yıllık sağkalım %40-60’tır.
Lokalize RHK için cerrahi geçirenlerde lokal veya sistemik rekürens riski %20-40’dır. Yüksek riskli veya lokal ileri RHK’de cerrahi sonrası sitokin tedavisi başarılı
bulunmamıştı. Bugün bu grup hastalarda HYT’nin yeri
bazı çalışmalarda araştırılmaktadır: ASSURE çalışması 4 cm’den büyük tümörü olup opere edilmiş hastaları
patolojilerine göre şhRHK ve şeffaf hücreli olmayan
kanser gruplarına randomize etmiş, 1 yıl süreyle sunitinib, sorafenib ve plasebo tedavilerine almıştır. SORCE
çalışması hastaları patolojilerine göre şhRHK ve şeffaf
hücreli olmayan kanser gruplarına randomize etmiş, 1-3
yıl süreyle sorafenib veya 3 yıl süreyle plasebo tedavilerine almıştır. S-TRAC çalışması hastaları, 1 yıl süreyle
sunitinib ve plasebo tedavilerine randomize etmiştir.
ARISER çalışması hastaları G250 monoklonal şimerik antikor ve plasebo tedavilerine randomize etmiştir.
EVEREST çalışması ise tüm patolojik alt tiplere sahip
hastaları everolimus ve plasebo tedavilerine randomize
etmiştir.
2. HYT’lerin neoadjuvan kullanımı
Neoadjuvan HYT’nin potansiyel avantajları tümör boyutunda azalma sağlayarak takiben yapılacak cerrahiyi
kolaylaştırıp etkili hale getirmek, sistemik tedavinin
daha erken başlanılmasına olanak tanımak ve sistemik
tedaviye cevap vermeyecek dirençli olguların belirlenerek HYT öncesinde etkisiz olabilecek bir SRN ve komplikasyonlarından hastayı korumak için bir fırsat sunmasıdır. Dezavantajı olabilecek yara iyileşme problemi
veya tedaviye bağlı morbiditeler konusunda henüz bir
bildiri yapılmamıştır. mRHK’de neoadjuvan HYT konusunda randomize prospektif çalışmalar henüz yoktur.
Kontrollü randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Mevcut
seriler retrospektif niteliktedir. Sunitinib uygulanan bir
seride 17 hastanın 4’ünde kısmi cevap gözlenilmiş, tümör volümünde %31 azalma olmuştur. Bir başka seride
inferior vena kavasında tümör trombüsü olan 4 hastada
sunitinib tedavisi sonrası tümör trombüsünde, retroperitoneal lenf nodlarında ve renal fossa rekürenslerinde
küçülme olmuştur.
Sonuç olarak, mevcut kullanımda olan HYT ajanları
henüz komplet kür elde etmekte yetersizdir. İyi bir sonuç için hangi hastada hangi HYT ajanının seçileceği
sorusu çözümlenmeyi beklemektedir. Patolojik alt tipine
göre etkili ajanların bulunmasına, optimum uygulanma
sıraları ve cerrahi ile birlikte uygulanmalarının standardize edilmesine ve hasta seçiminde, tedavi seçiminde
ve tedaviye cevabın izlenilmesinde tümör belirleyicilerine ihtiyaç vardır. Bugüne kadar elde edilen veriler,
renal kanserde oluşan temel metabolik mekanizmaların
aydınlatılmasıyla birlikte daha kalıcı ve etkili tedavi
ajanlarının kullanıma sunulacağı yönünde ümit vaat et-
418
1. Linehan WM, Bratslavsky G, Pinto PA, Schmidt LS, Neckers L, Bottaro D,
Srinivasan R. Molecular Diagnosis and Therapy of Kidney CancerAnnu Rev
Med. 2010; 61: 329–343.
2. Molina AM, Motzer RJ. Clinical Practice Guidelines for the Treatment of
Metastatic RenalCell Carcinoma: Today and Tomorrow The Oncologist2011;16:45–50.
12.2 Prostat kanseri
12.2.1 Prostat kanser epidemiyolojisi ve
risk faktörleri
prostat kanseri dünyada en yaygın beşinci, erkeklerde
ise ikinci en sık görülen malignitedir. Genel olarak yeni
kanser vakalarının gelişmiş ülkelerde %19’unu, gelişmekte olan ülkelerde ise %5,3’ünü oluşturur. İnsidans
ve mortalite oranları ırk, diyet alışkanlığı, yaşam tarzı, coğrafya, tarama çalışmaları ve önleyici tedavi gibi
nedenlerden dolayı farklı etnik popülasyonlarda, farklı
ülkelerde ve aynı ülkenin farklı bölgelerinde dahi değişkenlik gösterebilmektedir. 1990’ların başından itibaren
yeni tanısal yöntemler ve gelişen tedaviler sayesinde
hastalığın insidansında, tanı anındaki evresinde ve mortalite oranlarında anlamlı değişiklikler olmuştur.
En düşük yıllık insidans hızları Asya’da (Çin’de 100.000
başına 1.9 vaka), en yüksek ise Kuzey Amerika ve İskandinavya, özellikle Afro-Amerikalılar’da görülmektedir (100.000 kişide 249 vaka) Mortalite de, ülkeler
arasında büyük farklılıklar göstermektedir. Karayiplerde en yüksek (yılda 28/100.000), Güneydoğu Asya, Çin
ve Kuzey Afrika’da ise en düşüktür.(yılda 5/100.000
). Kanser kayıt merkezlerinin, yaşa standardize 5-yıllık sağkalım oranları verilerine bakılırsa ABD’de daha
yüksek (%92), Avustralya ve Kanada’da %80 kadar,
Danimarka, Polonya, ve Cezayir’de ise %40’lara düşmektedir. Ülkemizde İzmir ilinde yapılmış ilk ve tek
insidans çalışmasında prostat kanseri en sık görülen 5.
kanser olarak tespit edilmiş ve 1995–1996 yılları arasında insidans 9.1/100.000 olarak bildirilmiştir.
Amerikan Kanser Topluluğunun verilerine göre hastalıkla yaşam boyu karşılaşma riski %16.7, ölüm riski ise
%2.5 olarak bildirilmiştir. 1991 yılından itibaren prostat
spesifik antijenin (PSA) yaygın olarak kullanılması ile
kanser tanısında yıllık yaklaşık % 1,7 artış izlenirken
agresif tedavi yöntemlerinin kullanılmasıyla mortalite
oranlarında her yıl için % 4 azalma dikkat çekmiştir.
Prostat kanser insidansındaki ve hatta mortalitesindeki
oranların coğrafik bölgelere göre büyük farklılıklar göstermesi, kanser gelişiminde çevresel faktörlerin, diyet,
yaşam tarzı ve genetik yapı gibi multifaktöriyel para-
metrelere bağlanmıştır. Bu parametrelerin hastalığı nasıl tetiklediği veya hastalığın progresyonunda nasıl rol
aldığı konusundaki veriler sınırlıdır ve bu konuyla ilgili
çalışmalar devam etmektedir.
hastalıktır, ne yazık ki henüz bir veya birkaç genden
meydana gelen değişikliklerle ilgili bazı herediter formları tanımlanmıştır ve sebep olabilecek diğer faktörler
araştırılmaktadır.
Tanı yaşı ve evresi
Sonuç olarak ailede prostat kanseri öyküsü olması, hastalığın gelişmesi için en büyük risk faktörü olarak kabul
edilir ve genetik yatkınlık, tüm yaygın kanserler arasında olası en güçlü risktir. Bu risk grubuna giren hastaların, normal popülasyona göre daha erken yaşta ve sık
aralıklarla PSA taraması yaptırmaları önerilmektedir.
Prostat kanseri genç erkeklerde nadiren teşhis edilir.
Tüm vakaların sadece %2’si 50 yaşın altındadır. Tanıda
medyan yaş 68’dir, %63 hasta 65 yaşından sonra tanı
alır.
Prostat kanseri insidansı ve mortalitesinde PSA’nın klinik kullanıma girmesiyle ciddi değişiklikler olmuştur.
Özellikle lokalize hastalık insidansı artarken metastatik
hastalık insidansı azalmış, hastalığa bağlı yaşam süresi
uzamıştır.
Son yıllarda Amerika (Prostat, Akciğer, Kolorektal ve
Over kanseri tarama çalışması) ve Avrupa’da (Avrupa
Randomize Prostat Kanseri Tarama Çalışması) PSA’nın
prostat kanserinde mortalite üzerine etkisi ile ilgili iki
büyük randomize çalışmanın sonuçlarına göre 2 önemli
nokta ortaya konulmuştur. Bunlardan birincisi bu hastalığın sessiz ilerlediği ve çok az oranda mortaliteden sorumlu olduğudur. Diğeri ise taranan hastalara verilecek
olan tedavinin morbiditesinin çok iyi değerlendirilmesi
gerekliliğidir.
Risk faktörleri
Prostat kanseri etyopatogenezinde rol alan spesifik
nedenler tam olarak bilinmemekle beraber genetik ve
çevresel faktörlerin hastalığın gelişiminde önemli rol
oynadığına dair önemli kanıtlar bulunmaktadır. Birçok
kanser tipinde olduğu gibi hastalıktan sorumlu tek bir
ajan veya süreç tanımlanamamıştır. Bununla birlikte,
son yıllarda yapılan geniş çaplı epidemiyolojik çalışmalar, prostat kanserinin doğasını daha anlaşılır hale
getirmiş ve bazı risk faktörlerinin ortaya çıkarılmasını
sağlamıştır.
Herediter prostat kanseri
Yapılan epidemiyolojik çalışmalarda da prostat kanserinin hem ailesel hem genetik komponentinin olduğu
gösterilmiştir. Meta-analizler sonucunda etkilenen akraba sayısı, yakınlık derecesi ve hastalığa yakalanma yaşı
ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Özellikle herediter prostat kanserinde 3 önemli nokta vardır; (i) yaşı 55 altında
olanlar yaşlılara göre daha yüksek risk altındadır, (ii)
erken başlangıçlı prostat kanserinde ailesel kümelenme
daha güçlüdür, (iii) ailede etkilenen birey sayısı ve hastalığın başlangıç yaşı önemli risk faktörleridir.
Yapılan çalışmalarda prostat kanserini tetikleyebilecek
RNasel (HPC1, herediter prostat kanser 1 bölgesi),
ELAC2 (HPC2 bölgesi) ve MSR1 gibi bazı genler belirlenmiştir. Sonuç olarak prostat kanseri poligenik bir
İnflamasyon, infeksiyon ve genetik
Kronik inflamasyonda, hücresel aşırı çoğalma zedelenmiş dokunun yerini alarak inflamasyon bağımlı
kanserlerden olan kolon, özefagus, mesane ve akciğer
kanserini tetikler. Genetik, epidemiyolojik ve histolojik
kanıtlarda benzer sürecin prostat kanserinde de olduğunu destekler. Yapılan bazı epidemiyolojik çalışmalarda
cinsel yolla bulaşan hastalık veya prostatit geçirenlerde
prostat kanserinin anlamlı oranda daha yüksek olduğu
gösterilmişken, yakın zamanda arada ilişki olmadığını
bildiren çalışmalar ön plana çıkmıştır. Yine Afro-amerikan erkeklerde gonore veya prostatit geçirenlerde prostat kanseri riskinin daha yüksek olduğu bildirilmiştir.
Genetik ve histolojik gözlemler onkogenlerinin varlığına ve/veya oksidatif hasarlanmaya karşı hücresel savunmanın faaliyet göstermesinin prostat kanserini başlatabileceğini öngörmektedir. Yani kalıtsal veya edinilmiş
hücresel defans mekanizmadaki bozukluklar prostat
kanserine sebep olabilmektedir.
Molekuler epidemiyoloji
Kan veya diğer dokulardan elde edilebilen bazı belirteçlerin insidans ve mortaliteyle olan ilişkisi değerlendirilmiştir. Bunlar;
1-Gen füzyonu kansere en çok yol açan kromozom
translokasyonlarıdır. 2005 yılında prostat kanserinde
onkogenik transkripsiyon geni olan TMPRSS2 gen
füzyonu gösterilmiştir. TMPSS2 geni prostat spesisfik
olup, hem benign hem malign epitelyal hücrelerden salınır. Bu genle ilgili füzyonun prostat kanserinin ortaya
konulmasında yüksek spesifitesi olduğu desteklenir, ancak prognostik faktör olarak kullanımı için çalışmalara
ihtiyaç vardır.
2-Androgenler, prostatın gelişimini, maturasyonunu ve
devamlılığını sağlayan başlıca hormonlardır. Yüksek
androjen seviyesinin prostat kanser riskini arttırıp arttırmadığını belirlemek için çok sayıda çalışma yapılmıştır
ancak kesin ilişki saptanamamıştır. Ancak Shaneyfelt ve
ark.’larının prostat kanserinin hormonal habercileri hakkında önceden yayınlanmış çalışmaların meta-analizini
yapmışlar ve total testosteron seviyesinin yüksek olduğu
erkeklerde kanser gelişme olasılığının 2,34 kez yüksek
419
XII. Üroonkoloji
olduğu sonucuna varmışlardır. Ancak, Prostat Kanser
Çalışma Grubu tarafından 2008 yılında yapılan, endojen
seks hormonları ile prostat kanseri arası ilişkiyi araştıran çok merkezli prospektif çalışmada arada bir ilişki
olmadığı bildirilmiştir. Sonuç olarak erişkin çağda bir
kez bakılan serum androjen düzeyinin prostat kanserini
saptamada uygun bir ölçüt olmadığıdır.
3-Östrojenlerin prostat büyüme ve gelişiminde direk ve
indirekt rolü vardır. Testosterondan periferal aromatizasyon sonucu üretilen östrojen, reseptörleri sayesinde
prostat dokusunda etki gösterir. Geleneksel olarak östrojenler prostat kanserine karşı koruyucu kabul edilir ve
ilerlemiş hastalıkta tedavi olarak kullanılır. Hayvan çalışmalarında yüksek östrojen düzeyinin prostatta karsinogenezi tetiklediği gösterilmiş ve seviyeleri ile prostat
kanseri arasında ilişki anlamlı bulunmuştur.
4-İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) normal ve
transforme prostat epiteli üzerinde mitojenik ve antiapopitotik etkilere sahiptir. Androjen reseptörleri büyütücü
etkilerinin bir kısmını IGF-1 üzerinden yapmaktadırlar.
Epidemiyolojik çalışmaların meta-analizinde yüksek
serum IGF-1 seviyeli erkeklerde prostat kanseri insidansının arttığı ve ileri evre hastalıkla ilişkili olduğu
gösterilmiştir.
5-Leptin bir peptit hormondur ve vücut ağrılığının regülasyonu ile hücresel farklılaşmadan sorumludur. Konsantrasyonu ile prostat kanseri arasındaki ilişki hakkında literatürde çelişkili sonuçlar vardır. Leptin ilerlemiş
prostat kanserinde rol oynadığına dair kanıtlar vardır.
Vitamin D, Vitamin D reseptörleri ve kalsiyum
Çoğu çalışmada prostat kanseri riski ve vitamin D
düzeyleri arasında zayıf ilişki olduğu veya olmadığı
gösterilmiştir. Literatürde tersi yönünde de çalışmalar
mevcuttur. Vitamin D, kalsiyum ve prostat kanseri arasındaki bağlantı vitamin D reseptör (VDr) varyantlarıyla ilişkilendirilmiş. Polimorfik olarak VDr aktivitesinde
azalma prostat kanseri riskini ve radikal prostatektomi
sonrası biyokimyasal rekürrensi arttırdığı bildirilmiştir.
6-Diğer etkenler
Cinsel yolla bulaşan hastalıkların prostat kanseri riskini
artırdığına dair hipotezler vardır. Bazı çalışmalarda cinsel yolla bulaşan hastalıklar ve prostat kanseri arasında
bağlantı gösterilmiştir.
Vasektomi ve prostat kanseri arasındaki ilişki tartışmalıdır. Bazı epidemiyolojik çalışmalarda vazektomili erkeklerde prostat kanserinin artığı bildirilmiş, vazektomi
sonrası her 10 yıl için riskin %10 arttığı söylenirken, tersine iki durumun bağımsız olduğu da belirtilmiştir. Bu
hastalar düzenli takibe geldiğinden dolayı kanser saptama riskinin yüksek olabileceği düşünülmüştür.
420
Sigara kullanımı ile vücuda alınan kadmium miktarı
artar, artan kadmium dolaşımdaki androjen düzeylerini yükseltip, ciddi oksidatif strese yol açarak prostat
kanserine neden olabilir. Fatal prostat kanseri ile sigara
arası ilişki daha önce gösterilmişti. Ancak tanıda ileri
evre tümöre yol açması veya kansere bağlı ölüm oranını
artırması arasında ilişki saptanmıştır. Sigaranın özellikle genlerde delesyon, DNA hasarı ve hipermetilasyon
yoluyla kansere yol açabileceği bildirilse de altta yatan
mekanizma net olarak açıklanamamıştır..
Diet; Coğrafi değişiklikler ve göçebeler üzerinde yapılan epidemiyolojik çalışmalar prostat kanseri gelişiminde diyetin önemini vurgulamıştır. Özellikle diyetin
latent ya da histolojik kanserlerin klinik olarak ortaya
çıkmasında rol alabileceği öne sürülmektedir. Bazı çalışmalarda vücut kitle indeksi ile prostat kanseri arası
ilişki araştırılmış ve çelişkili sonuçlar bildirilmiştir.
Yağ; Dünyada prostat kanseri insidansı ve mortalite
oranları özellikle çoklu doymamış yağlar olmak üzere
diyetsel yağ miktarı ile koraledir. Yüksek miktarda alınan yağ miktarının in-vivo, in-vitro ve hayvan modellerinde prostat kanser hücre proliferasyonunu uyardığı
gösterilmiştir.
Obezite; Vücut kitle indeksiyle ölçülen obezitenin prostat kanseri mortalite ve agresifliğiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Adipoz dokuda üretilen leptin, tümör nekrotizan faktör-alfa, adiponektin gibi sitokinler obeziteyle
kanser arasındaki bağlantının temsilcisi olabilir. Ancak
obezitenin prostat kanser prognozu ve insidansındaki
rolü hala tartışmalıdır.
Alkol tüketimi ile prostat kanseri arasında ilişki güncel
olmamakla birlikte 1998’den önce yapılmış çalışmaların analizinde gösterilememiştir. Son yıllarda yapılan 2
çalışmada da benzer sonuç bildirilmiş, hatta kanser insidansını ve mortalitesini azaltabileceği öne sürülmüştür.
Meslek gruplarına bakıldığında prostat kanseri için artmış risk böcek ilaçlarına maruz kalan çiftçilerde, petrol
endüstrisinde çalışanlarda ve yüksek elektromanyetik
alana maruz kalanlarda tespit edilmiştir.
Etiyoloji ve moleküler genetik
Prostat kanserinin, iki formunun bulunması nedeniyle
solid tümörler arasındaki yeri farklıdır; histolojik veya
latent formu; 50 yaş üstü erkeklerin %30’unda, 80 yaş
üstü erkeklerin %60-70’inde bulunur; klinik formu ise
yaklaşık her 6 Amerikalı erkekten birini etkiler. Latent
prostat kanserinin tüm dünyada ve etnik gruplarda benzer prevelansa sahip olduğuna inanılmaktadır. Bununla
birlikte, klinik prostat kanserinin insidansı, farklı ülkeler
arasında dramatik olarak farklılık gösterir. Bu nedenle
prostat kanserinin etyolojisinin anlaşılması, hem histolojik kanserin başlamasına hem de klinik kansere prog-
resyonuna yol açan basamakların açıklanmasına yardımcı olur. Latent ve klinik kanser arasındaki moleküler
ilişki tam olarak bilinmemektedir ve muhtemelen biyolojik devamlılık sürecinde üst üste meydana gelen moleküler olaylar sonucunda latent kanserden klinik kansere
progresyon olmaktadır. Prostat kanserinde progresyona
proteinlerin modifikasyonu ve diğer mekanizmalar ile
düzenleyicilerin metilasyonu ile baskılanması sonucunda oluşan mutasyonlar yol açmaktadır.
Androjenin rolü
5 alfa redüktaz tarafından testosterondan irreversibl katalize edilen dihidrotestosteron (DHT) prostatın primer
androjenidir. DHT intrastoplazmik androjen reseptörüne
testosterondan daha fazla afinite gösterir ve DHT androjen reseptörüne bağlanınca nukleusta steroid-reseptör
kompleksinin translokasyonunu ve androjen yanıt elemanlarının aktivasyonunu arttırır. 5 alfa-redüktaz tip 1
daha çok deri ve karaciğer ve daha az oranda prostatta
bulunurken; 5 alfa-redüktaz tip 2 daha çok prostat ve
diğer genital organlarda bulunur. Erkeklerde prostat ve
dış genitalyanın normal gelişimi için fonksiyonel 5 alfa-redüktaz tip 2 gereklidir ve prostatın DHT’a maruz
kalmadığı durumlarda prostat kanseri gelişmez. Ayrıca
enzim aktivite eksikliği, testosteron eksikliği, cerrahi
kastrasyon sonrası erkelerde görülen atrofik prostat gibi
durumlar prostat kanseri için koruyucu olabileceğinin
kanıtıdır. Prostat kanserinin gelişimi için prostatın androjenlere maruziyet önkoşul olmakla birlikte, karsinogenesis zemini için gerekli olan androjene maruziyet
süresi ve büyüklüğü bilinmemektedir.
Kök hücre
Çoğu epitelyal organlarda olduğu gibi, prostatında çok
yönlü diferansiye olabilecek kök hücrelerine sahip olduğuna inanılmaktadır. Prostatik kök hücrelerin varlığına
ilişkin en önemli kanıtlar, kastre edilmiş farelere androjen verildiğinde prostat epitelinin rejenere olduğunun
gösterilmesi ile elde edilmiştir. Prostat bezinin luminal
ve bazal hücrelerin fenotiplerinin ve özellikle farklı keratin formları gibi immunohistokimyasal belirteçlerin
faklılığı, hücre kültürlerinde prostat kanserinde kendikendine replike hücreler bulunurken diğerlerinde olmaması; kök hücrelerden zenginleştirilmiş populasyonlarda hücrelerin bazal hücreler ve tamamen diferansiye
hücrelerden oluşan üç boyutlu yapılar üretmesi destekleyici kanıtlardır. Yakın tarihli bir çalışmada TROP2’nin
karakteristik kök hücre ile birlikte bazal hücrelerinin
subpopulasyonu için belirteç olabileceği öne sürüldü.
Biyolojik mekanizması tam bilinmemekle birlikte kök
hücreler hem kanserin önlenmesi hem de tedavisi için
çekici bir hedeftir.
Epigenetik faktörler
Horman duyarlı genleri, hücre siklüsü kontrol genleri,
DNA tamir genleri, tümor invasyon/tümor yapısal genler, tümor supresor genler, inflamatuar yanıt genlerinin
hipermetilasyonunu; CAGE, HPSE, ve PLAU genlerinin hipometilasyonu gibi proçeslerin etkileri prostat
kanseri başlangıcı ve ilerlemesinde rol oynarlar. Klinik
çalışmalar GSTpi, APC, PTGS2, RASSF1α, MDR1,
TP16, ve MGMT genlerinin kantitatif metilasyon
analizi kanser tanısının duyarlılığı ve özgüllüğünü artırabileceğini ve bu genlerin serum, idrar ve dokudaki
metilasyon profilinin ek kanser gelişim riski, re-biyopsi
gereksimini, tümör agresifitesini öngörmede yardımcı
olabileceğini göstermiştir.
Siklooksijenaz
İnflamatuvar hücreler infeksiyöz mikroorganizmaların
eradikasyonu için çeşitli bileşikler üretirler, ki çoğu oksidatif DNA hasarına neden olurlar. Siklooksijenaz -2
(COX-2) akut ve kronik inflamasyon, ağrı ve hücresel
tamir mekanizmalarında indüklenebilen bir enzimdir.
Çoğu çalışma benign prostat epiteli ile karşılaştırıldığında prostat kanseri ve HGPIN’de COX-2 ekspresyonunun arttığını göstermektedir (Patel et al, 2008).
Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar NSAİ ilaçların ve
selektif COX-2 inhibitörlerinin prostat kanseri riskini
azaltabileceğini göstermektedir (Aparicio Gallego et al,
2007). Bununla beraber 2004 yılında, prostat kanserini
önleme çalışması uzun süreli COX-2 inhibitör kullanımının kardiovasküler morbiditeyi arttırdığı için erken
sonlandırılmıştır. Ayrıca hedef popülasyonda beklenen
yarar ile ilacın potansiyel riskleri karşılaştırıldığında klinik çalışmaların tamamlanması zordur.
Tümör başlangıcı ve progresyonu ile ilişkili somatik
mutasyonlar
Tümör DNA’sındaki bazı somatik mutasyonlar mitotik
hatalar, DNA tamir mekanizmalarındaki defektler, apopitotik yeteneğin kaybı ve bazı diğer mekanizmalarla
olmaktadır. Bunlar;
Androjen reseptör gen (AR) polimorfizmleri epidemiyolojik olarak prostat kanser riskinde artışla ilişkilendirilmiştir. AR reseptöründeki farklı düzeydeki sinyal
değişiklikleri prostat kanseri oluşumuna veya progresyonuna neden olabilmektedir. Buna yol açabilecek nedenler;
1-Tümör hücrelerinde ligand konsantrasyon değişikliği,
2-Artmış AR proteini ekspresyonu,
3-Reseptör yapısı veya fonksiyonunda meydana gelen
mutasyonlar,
4-Koregülatuar moleküllerde değişikliklerdir,
5- Ligand ve reseptörden bağımsız olarak aktivasyondur.
421
XII. Üroonkoloji
NKX3-1 geni androjen bağımlı prostat spesifik bir gendir ve 8p21’de lokalizedir. Allelerinden birinin kaybı
durumunda PIN gibi prostat lezyonu gelişebilir ve buda
lokal, metastatik, ve androjen bağımsız tümörlere ilerleyebilir.
PTEN geni 10. kromozomda lokalizedir. Yapılan genetik fonksiyonel ve moleküler çalışmalar hem prostat
kanserlerinde tümör başlangıcında hem de ilerlemesinde rolü olduğunu göstermiştir.
Klasik onkogenler
Tümor supresör genler olan RB1 ve TP53 sıklıkla metastatik ya da hormon yanıtsız hastalıklarda tümör progresyonunda rol oynarlar. C-MYC, c-ERBB-2 ve BCL-2
de ilerlemiş ve hormon yanıtsız prostat kanserlerinde
gösterilmiştir.
Telomeraz, normal hücresel yaşlanma bu tekrarlayan
elemanların kaybıyla karakterizedir, bu durum da kromozal instabilizasyon ile sonuçlanabilmektedir. Dolayısıyla artmış kanser insidansları gözlenir.
Glutatyon-S- transferaz, reaktif oksijen türlerinin inaktivasyonunu yapan bu molekülün yokluğunda %70
oranında PIN veya prostat kanseri görülebilmektedir.
Ayrıca bu tip malignensiler de görülen en sık genetik
değişikliktir.
TP27, CIP/KIP ailesine ait siklin bağımlı kinaz inhibitörüdür ve hücre siklusunun G1’den S fazına geçişini
kontrol eder. TP27’nin kaybı tümör oluşumunu hızlandırır. Yapılan fare deneylerinde TP27 yokluğunda prostat hiperplazisi saptanmıştır. Ayrıca TP27 ve PTEN her
ikisinin yokluğunda prostat kanseri insidansının daha
çok yükseldiği gözlenmiştir.
Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), Tümör
anjiyogenezi için önemli bir faktördür. Çoğu prostat
kanserinde sentezlenir. Artmış ekspresyonu hastalık
progresyonu ve prognozun kötüleşmesiyle ilişkilendirilmiştir.
E-cadherin, Kromozom 16q22.1 de lokalize bir transmembran glikoproteinidir. İntraselüler adhezyon ve sinyalizasyonu düzenler. Özellikle kötü diferansiye tümörlerde ekspresyonu belirgin oranda azalır.
Prostat spesifik membran antijen (PSMA), transmembran glikoproteinidir. PSMA aşırı ekspresyonu androjen
çekilmesinden sonra ve hormon dirençli hastalıkta gözlenmiştir.
Epidermal büyüme faktörü ve reseptörü, prostat kanserinde yükseldiği özellikle de hormon refrakter hastalıkta
aşırı salgılandığı bildirilmiştir.
EZH2, ekspresyonu prostat kanserinde özellikle de kötü
prognozlu ve de reküren hastalıkta artmaktadır.
422
Parkin DM, Muir CS. Cancer incidence in five continents: comparability
and quality of data.IARC Sci. Publ. 1992, 120: 45-173.
Brawley OW, Thompson IM. Chemoprevention of prostate cancer.
Urology 1994; 43: 594-9.
Heber D, Fair WR, Ornish D. Nutrition and Prostate Cancer: A Monograph
from the CAPSURE Nutrition Project, 2nd edn. 1998 CAPSURE.
Muir CS, Nectoux J, Staszewski J. The epidemiology of prostatic cancer:
geographical distribution and time trends. Acta Oncol. 1991; 30: 133-40.
Morton MS, Turkes A, Denis L et al. Can dietary factors influence prostatic
disease? BJU Int. 1999; 84: 549-54.
Montironi R, Schulman CC. Precursors of prostatic cancer: progression,
regression and chemoprevention. Eur Urol. 1996; 30: 133-7.
Trichopoulos D, Li FP, Hunter DJ. What causes cancer? Sci Am. 1996;
275: 80-7.
Schulman CC, Zlotta AR, Denis L, et al. Prevention of prostate cancer.
Scand J Urol Nephrol 2000;(205):50-61.
Rohan TE, Howe GR, Burch JD et al. Dietary factors and risk of prostate
cancer: a case control study in Ontario, Canada. Cancer Causes Control
1995; 6: 145-54.
Montironi R, Mazzucchelli R, Marshall JR et al. Prostate cancer prevention: review of target populations, pathological biomarkers and chemopreventive agents. J Clin Pathol. 1999;52: 793-803.
Food, Nutrition and Prevention of Cancer: A Global Perspective, pp.31023. American Institute for Cancer Research, 1997. CAPSURE.
Pandali PK, Pilat MJ, Yamazaki K et al. The effects of omega-3 and
omega-6 fatty acids on in vitro prostate cancer growth. Anticancer Res.
1996; 16: 815-20.
Schmid H-P, Engeler DS, Pummer K, et al. Prevention of prostate cancer:
more questions than data. Recent Results Cancer Res 2007;174:101-7.
Hietanen E, Bartsch H, Bereziat JC et al. Diet and oxidative stres in breast,
colon and prostate cancer patients: a case control study.Eur J Nutr. 1994;
48: 575-86.
Steinberg GD, Carter BS, Beaty TH, et al. Family history and the risk of
prostate cancer. Prostate 1990;17(4):337-47.
Gronberg H, Damber L, Damber JE. Familial prostate cancer in Sweden. A
nationwide register cohort study. Cancer 1996 Jan;77(1):138-43.
Bratt O. Hereditary prostate cancer: clinical aspects. J Urol 2002
Sep;168(3):906-13.
Nguyan M, Watanabe H, Budson AE et al. Elevated levels of an angiogenic
peptide bFGF in the urine of patients with a wide spectrum of cancers. J
Natl Cancer Inst. 1994; 86: 356-64.
Cohen P, Peehl DM, Stamey TA et al. Elevated levels of insulin-like growth
factor binding protein-2 in the serum of prostate cancer patients. J Clin
Endocrinol Metab. 1993; 76:1031-6.
Gupta S. Overexpression of cyclooxygenase-2 in human prostate adenocarcinoma. Prostate 2000; 42: 73-8.
Eastham JA, Friday E, Walls SE et al. Selective inhibition of cyclooxygenase-2 suppresses primary tumor growth and the progression to metastasis
in a human model of prostate cancer. J Urol 2001; 165: 287.
Wynder ER, Mabuchi K, Whitmore W. Epidemiology of cancer of the
prostate. Cancer 1971; 28: 344-68. 24. Miller Ba, Hayes RB, Potosky AL
et al. Prostate cancer. In: SEER, Cancer Statistical review 1973-1990, U.S.
Department of health and human services, National Institutes of Health,
National Cancer Institute, NIH Publication No.93-2789, pp.6-7.
Kyprianou N, Isaacs J. Expression of transforming growth factor-beta
in the rat ventral prostate during castration-induced programmed cell
death. Molec Endocrinol 1989; 3:1515-22.
Barrett-Connor E, garland C, McPhillips JB, Khaw KT, Wingard DL. A
prospective, population-based study of androstenedione, estrogens, and
prostate cancer. Cancer Res 1990; 50: 169-73.
Ross RK, Bernstein L, Lobo RA, Shimizu H, Stanczyk FZ, Pike MC, Henderson BE. 5-alpha reductase activity and risk of prostate cancer among
Japanese and US white and black males. Lancet 1992; 339 (8798): 887-9.
Rebbeck TR, Jaffe JM, Walk AH et al.Modification of clinical presentation
of prostate tumors by a novel genetic variant in CYP3A4. JNCI 1998; 90:
1225-9.
Sartor O. Molecular factors in the assessment of prostate cancer risk. In
Advanced Therapy of Prostate Disease. Resnick MI, Thompson IM, eds.
B.C. Decker Inc, Hamilton, Ontario 2000. pp. 44-49.
Glantz GM. Cirrhosis and carcinoma of the prostate. J Urol 1964; 91:
291-3.
Nagata C, Takatsuka N, Shimizu H et al. Effect of soymilk consumption on
serum estrogen and androgen concentrations in Japanese men. Cancer
Epidemiology, Biomarkers &Prevention 2001; 10 (3): 179-84.
Huggins C, Hodges CV. Studies on prostate cancer I: The effect of castration, of estrogenand of androgen injection on serum phosphatase in
metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: 293-7.
McNulty AM, Audia JE, Bemis KG et al. Kinetic analysis of LY320236: competitive inhibitor of type I and non-competitive inhibitor of type II human
steroid 5-alpha reductase. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular
Biology 2000; 72(1-2): 13-21.
Tjandrawinta RR, Dahiya R, Hughes-Fulford M. Induction of cyclooxygenase-2 mRNA by prostaglandin E2 in human prostatic carcinoma cells. BJU
1997; 75: 1111-18.
Gisleskog PO, Hermann D, Hammarlund-Udenaes M, Karlsson MO. A
model for the turnover of dihydrotestosterone in the presence of the
irreversible 5-alpha reductase inhibitors GI198745 and finasteride. Clin
Pharmacology & Therapeutics 1998; 64(6): 636-47.
Liang J-Y, Liu Y-Y, Zou J et al. Inhibitory effect of zinc on human prostatic
carcinoma cell growth. Prostate 1999; 40: 200-7.
Costello LC and Franklin RB. Novel role of zinc in the regulation of prostate citrate metabolism and its implications in prostate cancer. Prostate
1998; 35: 285-96.
Tiwari RK, Geliebter J, Garikapaty VP et al.Anti-tumor effects of PC-SPES,
an herbal formulation in prostate cancer. Int J Oncol 1999; 14(4): 713-9.
azaltma
Primer kemoprevansiyon, halen var olmayan, ilerde
çıkması olası bir hastalığın ilaçla önlenmesi bu sayede
hastalığa bağlı mortaliteyi ve tedavi sebebiyle oluşacak yan etkileri azaltmayı amaçlayan, karsinogenezi
moleküler düzeyde durdurmayı amaçlayan bir teoridir.
Prostat kanser insidansı prostat spesifik antijenin (PSA)
tanımlanması ve transrektal ultrasonografi eşliğinde biyopsinin yaygın kullanımıyla oldukça artmış ve yaşam
boyu yakalanma riski %16.7 olarak bildirilmiştir. Artan
bu sıklık ve yaşam süresi diğer organ kanserlerinde olduğu gibi prostat kanserini de önleyebilir miyiz sorusunu akla getirmiş ve araştırıcıların dikkatini çekmiştir.
Kemoprevansiyon için antioksidanlar ile DNA hasarının
önlenmesi ve androjenlerin baskılanması olmak üzere 2
önemli mekanizma göz önünde bulundurulmuş ve birçok ajan denenmiştir. Bu amaçla kullanılan ve prostat
kanseri riskini azaltabileceği gösterilmiş belli başlı
bitkisel ve sentetik ilaçlar likopen, yeşil çay ve soya
ile alfa-tokoferol, Vitamin D, retinoidler, selenyum,
nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar ve nihayet 5- alfa
redüktaz inhibitörleridir(ARI). Ancak bu koruma çalışmalarında prostat kanseri ile ilişkili olan diyet, yaşam
tarzı, genetik ve geleneksel faktörlerin göz önünde bulundurulması mümkün olamamıştır.
5-alfa redüktaz inhibitörleri
Bu konuda gerçekleştirilmiş ve yeterli istatistiksel güce
sahip ilk randomize klinik çalışma olan “The Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT)” sonuçları da risk
azaltımının mümkün olabileceğini göstermektedir (15).
ARI’ler konusundaki en önemli veriler PCPT çalışmasından elde edilmiştir. Bu çalışma 1993 ve 2003 yılları arasında 18,882 erkek üzerinde gerçekleştirilmiş ve
günde 5 mg finasterid kullanımının prostat kanserine
olan etkileri şu şekilde özetlenmiştir;
1- Prostat kanser prevalansında %24,8 oranında azalma,
Kubota T, Hisatake J, Hisatake Y et al. PC-SPES: a unique inhibitor of proliferation of prostate cancer cells in vitro and in vivo. Prostate 2000;42(3):
163-71.
2- Finasterid kullananlarda plaseboya göre Gleason
7-10 tümörlerin daha sık görüldüğü,
DiPaola RS, Zhang H, Lambert GH et al. Clinical and biologic activity of an
estrogenic herbal combination (PC-SPES) in prostate cancer. N Engl J Med
1998; 339(12): 785-91.
3- Finasterid grubunda seksüel yan etkilerin, plaseboda
ise alt üriner sistem semptomlarının daha yaygın olduğu,
de la Taille A, Buttyan R, Hayek O et al.Herbal therapy PC-SPES: in vitro
effects and evaluation of its efficacy in 69 patients with prostate cancer. J
Urol 2000; 164(4): 1229-34.
Bliznakov EG. Coenzyme Q in experimental infections and neoplasia.
Biomed Clin Aspects of CoQ10 1984; 1:7-84.
Smith WL and DeWitt DL. Biochemistry of prostaglandin endoperoxide H
synthase-1 and synthase-2 and their differential susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Seminar Nephrol 1995; 15: 179-94.
12.2.2 Prostat kanserini doğal veya
kimyasal ajanlarla önleme ya da riskini
4- Finasterid kullananlarda prostat hacminin plaseboya
göre % 25 daha küçük olduğu tespit edilmiştir.
Oluşan tümörlerin % 98’i klinik olarak tespit edilmiş ve
iki grupta da prostat kanserinden ölüm oranları benzer
olarak bulunmuş. Ek olarak bu çalışmada 5 alfa-redüktaz inhibitörlerinin başka faydaları da gösterilmiş. Daha
önce bahsedildiği gibi Finasterid PSA ve rektal muayenenin sensitivitesini arttırdığı, yüksek gradeli prostatik
intraepitelyal neoplazilerin riskini azalttığı ve ayrıca
kronik non-bakteriyel prostatit tedavi ve olası koruma-
423
XII. Üroonkoloji
sında efektif olabileceği gösterilmiştir. Diğer taraftan
sık görülen yan etkileri bozulmuş seksüel veya erektil
fonksiyon ile birlikte endokrin etkiler olarak bildirilmiştir.
PCPT çalışmasından sonra Tip 1 ve Tip 2 5-a redüktazı
inhibe eden Dutasterid ile randomize, plasebo kontrollü
ve multisentrik REDUCE çalışması planlanmış. 42 ülke,
250 merkezden 8.200 hasta çalışmaya alınmış. Tüm hastalardan standart olarak biyopsi alındığından (PSA yükselmesi olmaksızın, rektal muayene normal) REDUCE
çalışmasında PCPT’ye benzer şekilde plasebo kolunda
prostat kanser sayısı bilinen yaşam boyu prostat kanserinden oldukça yüksek bulunmuştur (normal %16.7 iken
sırasıyla %25.1 ve %24.4). Dutasterid grubunda PIN ve
ASAP oranları plaseboya göre anlamlı derecede düşük
saptanırken, yüksek dereceli prostat kanseri plasebo ile
benzermiş.
Sonuç olarak PCPT ve REDUCE çalışmalarında ilaç ve
plasebo grubu arasında PSA yükselmesi ve rektal muayenede şüpheli durumlar gibi nedene yönelik yapılan
biyopsi ve saptanan kanser oranları arasında anlamlı
fark olmaması 5-alfa redüktaz inhibitörlerinin prostat
kanserinden korumada etkinliği net değildir.
Selenyum
Bir eser element olan selenyum (Se) organik ve inorganik formlarda bulunur. Oral selenyumun melanom dışı
deri kanserlinde koruyucu etkinliği araştırılırken hastaların %65’inde prostat kanseri insidansının azaldığı görülmüş. Özellikle PSA’sı 4 ng/ml’nin üzerinde olanlarda
etki daha fazla görülmüş. Bunun üzerine SELECT çalışması planlanmış, randomize, çift kör, plasebo kontrollü
35,553 kişiyle yapılan çalışmada Vitamin E ve Se kullanılmış. İki ajanında plaseboya üstün olmadığı ve hatta
Vitamin E grubunda kanser sayısında istatistiksel olarak
anlamlı olmasa da artma, Se grubunda da sayısal olarak
Tip 2 DM artmıştır.
Vitamin E
Vitamin E yağda çözünen bir antioksidandır ve bitkisel yağlarda, fındık, ceviz gibi kabuklu yemişlerde ve
tüm hububatlarda bulunur. Biyolojik olarak elverişli ve
destek tedavisinde en sık kullanılan form alfa-tokoferoldür. Prostat kanser riski ile Vitamin E arası ilişkiyi
açıklayabilecek az sayıda çalışma mevcuttur ve bunlarda birbirleriyle çelişmektedir. En güçlü çalışmalardan
bir tanesi olan, yukarıda ayrıntıları anlatılan SELECT
çalışmasında Vitamin E’nin plasebodan üstün olmadığı
bildirilmişti.
Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışma olan
alfa-tokoferol, beta karoten (ATBC) çalışmasında sigara içen 29,133 erkeğe bu iki madde verilmiş ve akciğer kanseri gelişimini önlemedeki etkinliği araştırıl-
424
mış. Sonuçta prostat kanser insidansı ve mortalitesinde
plaseboya göre anlamlı derecede azalma izlenmiştir.
Çalışmalarda standart bir Vitamin E formu ve dozu
kullanılmamıştır, bunların netleşmesi için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Fitoöstrojenler
Fitoöstrojenler, bitki kökenli gıdalarda bulunan, doğal
yolla oluşan ve bağırsaklardan emilip idrarla atılan hormon benzeri bileşiklerdir. İn-vivo ve in-vitro yapılan
çalışmalarda fitoöstrojenlerin prostat kanserine karşı
koruyucu olduğu ve fazla tüketilen toplumlarda kanserin daha az görüldüğü bildirilmiştir.
Soya
İzoflavonlardan zengin olan soya, prostat kanseri görülme sıklığının düşük olduğu Asya toplumunun diyetinde çok miktarda bulunmaktadır. Yapılan araştırmalarda
antiproliferatif etki, hücre enzimlerinin inhibisyonu,
büyüme faktörlerinin modülasyonu ve anti-anjiogenik
etki ile antineoplastik özelliği olduğu gösterilmiştir. Çok
miktarda soya sütü içen erkeklerde prostat kanserinde
%70 gerileme olduğu iddia edilirken, biyokimyasal
nüks görülen refrakter prostat kanserinde etkisi olmadığı bildirilmiştir.
Yeşil çay
Yeşil çayı sık tüketen Asya toplumlarında yapılan incelemelerde prostat kanser insidansının düşük olması, yeşil çayın koruyucu etkilerinin olduğunu düşündürmüştür. İçerdiği polifenolik bileşikler apopitozu indükleme,
hücre büyüme inhibisyonu ve hücre siklusu disregülasyonu yaparak tümör büyümesini ve metastaz riskini belirgin bir şekilde azalttığı gösterilmiştir.
Üzüm çekirdeği özütü
Üzüm, antioksidan aktivitesi güçlü ve şaraplarda bolca
bulunan prokanidin adlı polifenol açısından zengindir.
Üzüm çekirdeği özütünün in vitro olarak prostat kanser
hücrelerinin gelişimini baskıladığı ve durdurduğu gösterilmiştir.
Silibinin
Boğadikeni tohumundan elde edilen güçlü bir antioksidandır. Birçok epitelyal tümörde antitümör aktivitesi
gösterilmiştir. Prostat kanser hücrelerinde doksorubisin,
sisplatin, ve karboplatin ile sinerjistik etki gösterdiği
bildirilmiştir.
Retinoidler (retinol ya da vitamin-A)
Vitamin-A (Retinol) hayvan karaciğeri, balık yağı ve
düşük konsantrasyonda olmakla birlikte yumurta ve
süt gibi hayvansal yiyeceklerde bulunur. Prekürsörü
B-karotendir ve bağırsakta Vitamin-A’ya dönüşür. Reti-
noidler, hem neoplastik hem de neoplastik olmayan hücrelerde antiproliferatif etkiye sahip olup, bu etkilerini
hücresel farklılaşmayı uyarmak, proliferasyonu engellemek ve apoptozisi indüklemek yoluyla gerçekleştirmektedirler. Bu etkilerden dolayı prostatik hücrelerin malign
transformasyonunun önlenebileceği öne sürülmüş ve
yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Tek başına Vitamin
A zayıf antioksidan özelliğe sahiptir ancak a-tokoferol,
selenyum gibi diğer antioksidanların doku düzeylerini
etkileyerek antioksidan aktiviteye katkıda bulunurlar.
Epidemiyolojik çalışmalar 70 yaşın üzerindeki erkeklerde diyetteki A vitamininin prostat kanser riski ile ters
orantılı olduğunu göstermiştir.
ilaçların (NSAİİ), prostaglandin sentezinde rol oynayan
siklooksijenaz (COX) enziminin inhibisyonu yoluyla, prostat kanser hücre proliferasyonunu inhibe ettiği,
apoptozisi indüklediği ve prostat kanser metastazını
azalttığını göstermiştir. 9 çalışmadan oluşan bir metaanaliz sonucunda aspirinin prostat kanserine karşı koruyucu bir etkiye sahip olabileceği bildirilmiştir. Tersine
düzenli aspirin veya NSAİİ’ların kullanımının prostat
kanserinden korunmada etkili olmadığını gösteren çalışmalarda mevcuttur. Sonuç olarak elimizdeki veriler
sınırlıdır ve birbiriyle çelişmektedir.
Karoten
Prostat kanserinin primer kemoprevansiyonu rölatif
olarak yeni bir yaklaşımdır ve erkeklerde ilk kanserin
gelişimini durdurmak ve önlemek adına ümit vericidir.
Literatürde diyet ve prostat kanseri ile ilgili artan sayıda
çalışmalar yapılmaktadır ve elimizdeki veriler gün geçtikçe artmaktadır. Ancak tüm bunlara rağmen aradaki
ilişkiyi net olarak açıklayıp bilimsel temele dayandıran
geniş çaplı klinik çalışma henüz yoktur. Prostat kanser
patofizyolojisinin gelecekte daha iyi anlaşılmasıyla koruyucu stratejilerin daha güvenilir olarak geliştirileceğine inanıyoruz.
Plazmada alfa ve beta olmak üzere başlıca 2 formda
olan karoten güçlü antioksidan maddelerdir ve yapılan
çalışmalarda hücre büyümesini hücre siklusuna etki
ederek inhibe ettiği ve apoptozis oluşturduğu gösterilmiştir. Yapılan 3 büyük randomize çalışmada prostat
kanserini azalttığı gösterilememiştir.
Likopen
Daha çok kırmızı meyve sebzelerde özellikle domates,
domates sosu, domates ezmesi, ketçap, greyfurt, kayısı, karpuzda bulunur. B-karoten izomeridir ve potent
bir antioksidandır. Benign ve malign prostatik epitelyal
hücre büyümesini inhibe ettiği in vitro şartlarda gösterilmiştir. Literatürdeki çalışmaların çoğunda domates
tüketimi ile kanser riskinin azaldığı gösterilse de arada
ilişki olmadığını bildiren yazılarda mevcuttur. Çelişkili
sonuçlar olsa da likopenin antikanser etkisi, düşük maliyeti, kolay ulaşılabilirliği ve sistematik yan etkilerin olmaması Ancak farklı çalışmalarda domates ve domates
içeren ürün kullanımıyla prostat kanseri insidansı arasında korelasyon saptanmadığı belirtilmiştir.
Diyet
Çalışmalarda, yağdan zengin beslenen erkeklerde prostat kanseri riskinin arttığı bildirilmiştir. Beslenmede olabildiğince yağ oranı düşük besinler alınmalı ve mümkün
olduğunca hayvansal yağlar yerine bitkisel kökenli yağlar kullanılmalıdır.
Statinler
Statin kullananlardaki PSA seviyeleri kullanmayanlara
göre daha düşük bulunmuştur. Ancak yapılan 6 randomize, 6 kohort, 7 vaka-kontrol çalışmasında statin kullanımı ile prostat ca insidansı arasında bir ilişki saptanamamıştır.
Aspirin ve diğer anti-enflamatuar ilaçlar
Yapılan çalışmalarda, insan prostat kanser hücrelerinde
COX-2’nin aşırı ekspresyonu gösterilmiştir. Deneysel
çalışmalar, aspirinin ve non-steroidal anti-inflamatuar
Sonuç
Walsh PC. Chemoprevention of prostate cancer. N Engl J Med
2010;362:1237-45.
Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M,
Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K: Environmental and heritable factors
in the causation of cancer—analyses of cohorts of twins from Sweden,
Denmark, and Finland. N Engl J Med 2000;343:78-85.
Ilic D, O’Connor D, Green S, Wilt T: Screening for prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004720.
Thompson IM, Pauler Ankerst D, Chi C, Goodman PJ, Tangen CM, Lippman
SM, Lucia MS, Parnes HL, Coltman CA, Jr.: Prediction of prostate cancer
for patients receiving finasteride: results from the Prostate Cancer
Prevention Trial.J Clin Oncol 2007;25:3076-3081.
Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG,
Lieber MM, Cespedes RD, Atkins JN, Lippman SM, Carlin SM, Ryan A,
Szczepanek CM, Crowley JJ, Coltman CA, Jr.: The influence of finasteride
on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003;349:215-224.
Gaziano JM, Glynn RJ, Christen WG, et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians’ Health Study II
randomized con-trolled trial. JAMA 2009;301:52–62.
Kramer BS, Hagerty KL, Justman S, et al. Use of 5-alpha-reductase
inhibitors for prostate cancer chemoprevention: American Society of
Clinical Oncology/American Urological Association 2008 Clinical Practice
Guideline. J Clin Oncol 2009;27:1502–16.
Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, et al. Effect of selenium and vitamin
E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin
E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2009;301:39–51.
Redman MR, Tangen C, Goodman PJ, et al. Finasteride does not increase
the risk of high-grade prostate cancer: a bias-adjusted modeling approach. Cancer Prev Res 2008;1:174, 174–81.
12.2.3 PSA
425
XII. Üroonkoloji
Prostat spesifik antijeni (PSA) insan kallikrein grubundan bir serin proteazdır. İlk olarak 1979 yılında insan serumunda gösterildi (1) ve prostat kanseri (PK) hastalarının serumunda yükseldiğinin belirlenmesinin ardından
çok fazla çalışmanın konusu oldu. PSA seksenli yıllarda
tedavi sonrası izlemde kullanılmaya başlandı ve ilk olarak bu amaçla FDA onayı aldı (2).
Tanı, tedavi sonrası izlem ve hastalığın evrelenmesinde
kullanılmasına rağmen hastalığa değil organa özgü olması en önemli kısıtlılığıdır.
Klinik uygulamada PSA testlerinin yapılmasının amaçları; öncelikle erken tanı ile prostat kanserine bağlı
mortaliteyi azaltmak ve gereksiz biyopsilerden hastaları
koruyarak bir anlamda önemsiz kanserleri tedavi etmemektir.
a) Biyopsi için PSA alt sınırı nedir?
Serum PSA normal değerinin <4ng/dl olarak tanımlanmasının (3) ardından bu değerin aşılması durumunda
hastalara biyopsi yapılması gerektiği gündeme geldi (4).
Mutlak kanser tanısı koyduracak PSA alt sınırı tanımlanamadığı için gibi her hangi bir eşik değer de bulunmamaktadır.
PCPT çalışmasında plasebo grubuna çalışma sonu yapılan biyopsiler irdelendiğinde en düşük PSA değerlerinde
bile PK saptanabilmektedir. Çalışmada 4ng/ml altında
PSA değeri ve parmakla rektal muayenesi (PRM) normal olan deneklere yapılan biyopsilerde, PSA ≤0,5 /
0,6-1,0 / 1,1-2,0 / 2,1-3,0 / 3,1-4,0ng/ml aralıkları için
sırasıyla PK saptama oranları %6,6 / %10,1 / %17,0 /
%23,9 / %26,9 tespit edildi (5).
değerinin henüz olmadığı fakat genç erkeklerde PSA
<2,5-3ng/ml normal olarak kabul edilebileceği tavsiye
edilmiştir. Ayrıca ilk PSA bakılma yaşı da 40 olarak önerilmektedir (8).
b) Yüksek PSA – Antibiyotik kullanımı
Gereksiz prostat biyopsilerini azaltmak için düşünülen
yöntemlerden birisi inflamasyona bağlı PSA yüksekliklerini dışlamak için yüksek PSA değerine sahip hastalarda antibiyotik kullanımı ve sonrasında tekrar PSA düzeyinin belirlenmesidir. Prostatit bulguları olan hastalarda
antibiyotik kullanımı sonrası PSA değerlerinde bir düşme gözlenmektedir (9). Ayrıca yine PSA değerlerinin
belli bir dalgalanma gösterdiği de bilinmektedir (10).
Bazı yazarlar asemptomatik, PRM’si normal olan hastalara tekrar PSA bakılmasını veya ampirik antibiyotik
kullanımını önermektedir. Asemptomatik hastalarda
ampirik antibiyotik kullanımının tedavisiz izleme üstünlüğü bulunamamıştır (11). Antibiyotik ya da izlem
sonrası PSA değeri düşen hastalarda PK riskinin devam
ettiği ve bu hastalara PSA düşmesine rağmen biyopsi
yapıldığında PK saptandığı bilinmektedir. Hatta son
çalışmalarda gereksiz antibiyotik kullanımının prostat
biyopsisi sonrası sepsis gibi komplikasyonların görülme
ihtimalini arttırdığı ve bakteriyel dirence neden olduğu
bildirilmektedir (12).
Yüksek PSA değeri saptanması durumunda antibiyotik
kullanımı sadece seçilmiş hasta grubunda faydalı olabilmekte ve prostatit nedeniyle PSA artışı olan hastaları
gereksiz biyopsilerden korumaktadır.
c) PSA Türevleri – Kinetiği
Biyopsi kararı almak için ilk kullanılan eşik değer 4ng/
ml sonrasında yapılan çalışmalarda 2,6-4ng/dl arasında
yüksek oranda PK saptandı ve bu değerin 2,6ng/dl olarak kullanımının daha uygun olacağı anlaşıldı (6). Ayrıca bu çalışmaların altı odak biyopsi ile olduğunu göz
önüne aldığımızda, günümüz 10-12 kor biyopsiler ile
daha yüksek PK saptanacağını öngörebiliriz. ABD’de
birçok merkez 2,5-3,0 arasını biyopsi için eşik değeri
olarak kullanmaktadır (2).
i. Serbest PSA (fPSA)
Küratif tedaviden fayda görecek hasta grubunun erken
dönemde yakalanması ancak bu arada klinik önemsiz
kanserlerin de dışlanmasını sağlayacak bir belirtece ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca hiçbir PSA eşik değerinin
altında PK görülme ihtimali ortadan kalkmamaktadır.
PSA düzeyi arttıkça PK yakalama oranı ve yüksek evre
(Gleason skoru >7) hastalık oranı artmaktadır (7). Bu
yüzden PSA deriveleri, yaşa özgü eşik değerleri kullanılmış ve yeni belirteçler üzerinde çalışmalar da devam
etmektedir.
Serbest/total PSA oranı başlangıçta özellikle gri zon
olarak tanımlanan 4-10ng/dl arasında değere sahip hastalarda biyopsi kararı vermede kullanıldı. Daha sonraki
yıllarda yapılan çalışmalarda 2,5-4ng/dl arasında da kullanılabileceği bildirilmiştir.
Avrupa Üroloji Derneği (EAU) prostat kanseri kılavuzuna göre, normal PSA değeri dedirtecek bir eşik
426
PSA hastalığa özgü olmadığı için PK ve BPH gibi diğer
iyi huylu hastalıkların ayırımında çeşitli PSA deriveleri kullanılmaktadır. Bunlardan en yaygın kullanılanı
serbest PSA düzeyinin toplam PSA değerine oranıdır.
Serbest/total PSA oranı <%10 olan hastalarda %56 oranında kanser saptanırken, %25< olanlarda %8 oranında
kanser görülmektedir (13).
Serbest PSA oldukça dayanıksız olduğu için eğer örnek
alındıktan sonra ilk 8 saat içerisinde çalışılamaz ise buzdolabında saklanması gerekmektedir. Ayrıca prostatik
manüplasyonlar sonrası görülen PSA artışları büyük
oranda serbest PSA artışına bağlı olduğu için manüplasyonlardan en az 2-3 gün sonra bakılmalıdır. PSA>10ng/
dl olan hastalarda ve PK tanısı almış hastaların takibinde
kullanımı yoktur (8). Serbest total PSA oranı 5-alfa redüktaz inhibitörü tedavisinde değişmemektedir.
PCA3 mRNA / PSA mRNA x1000
Benign Prostat Hiperplazisi (BPH) dokusu da PSA salgılanmasına neden olduğu için PSA’nın prostat dokusuna oranı ile benign / malign ayrımı yapılabileceği öne
sürülmüştür. Ancak hesaplamanın yapılabilmesi invaziv
transrektal ultrasonografi eşliğinde olması kullanımını
sınırlandırmaktadır (2). Tek başına PSA’ya üstünlüğü
olmadığı için diğer PSA deriveleri ile birlikte kullanılmaktadır (8).
formülüyle hesaplanır (16). Henüz ideal eşik değeri bulunmamaktadır. PCA-3 skoru 5’in altında olan hastalarda %14 pozitif biyopsi sonucuna karşın, PCA-3 skoru
100’ün üzerinde olanlarda yaklaşık %70 pozitif sonuç
bildirmişlerdir (17). PCA-3 skoru için 35 eşik değeri
olarak kabul edilmektedir. PCA-3 skorunun düşük hacimli, klinik önemsiz kanseri öngörmede önemli bir araç
olabileceği ve böylece aktif izlem protokolüne alınacak
hastaların belirlenmesinde kullanılabileceği belirtilmektedir (18). PCA 3’ün PSA ve PRM ile birlikte nomogramlar ile kullanılması yararlı olabilir (8).
iii. PSA artış hızı (PSAV)
ii. PSA Dansitesi (PSAD)
PSA hızı (ng/dl/yıl) yıllık mutlak artış olarak tanımlanmıştır. Özellikle düşük serum PSA değeri olan hastalardaki kanserin erken tanısında kullanılabileceği
öngörülmektedir. Serum toplam PSA düzeyi 4-10ng/dl
arasında olanlarda kanser tanısına yönelik PSAV başlangıçta 0,75ng/dl/yıl artış olarak tanımlandı ancak daha
sonra yıllık 0,35ng/dl’den fazla artışların daha çok PK
mortalitesi ile ilgili olduğunu belirlendi (15). Halen kabul görmüş bir PSA hızı eşik değeri bulunmamaktadır
(2).
iv. PSA İkilenme zamanı (PSADT)
PSA düzeyinin ilk belirlenen değerin iki katına kaç ay
sonra çıktığını gösteren bir hesaplamadır. Tanıdan daha
çok tedavi sonrası PSA değerlerinin ve biyokimyasal
nükslerin değerlendirilmesinde kullanılmaktadır. PSA,
tedavi sonrası en düşük değere (nadir) düştükten sonra
iki PSA ölçümü arasında PSA zamanı
log (2) x zaman farkı] / [log son PSA – log ilk PSA] =
PSADT
formülüyle hesaplanmaktadır. 10 aydan kısa olduğu
durumlarda sistemik bir nüks olma ihtimali yüksektir.
Kanser tedavisi sonrası PSA ikilenme zamanı 15 aydan
az olanlarda 15 yıl içerisindeki ölümlerden %90 oranında PK sorumludur (2).
v. Prostat Kanseri Geni 3 (PCA3)
Yüksek derecede prostat kanserine spesifik gen bazlı bir
belirleyicidir. Başka bir organda ya da tümörde PCA3
RNA ekspresyonu görülmediği için organa değil hastalığa özgüdür. Ayrıca prostatik manipülasyonlardan ya da
5-alfa redüktaz inhibitörü tedavisinden etkilenmemektedir. PCA3 testinin biyopsi kararı verilmesinde ve klinik
önemli / önemsiz kanserin ayırımında kullanılabileceği
bilinmektedir.
PCA3 testinde bazisten apekse doğru yapılan PRM sonrasında (en az 3 kez) idrarda PCA3 ve PSA mRNA düzeyi ölçülür. PCA3 skoru
Wang MC, Valenzuela LA, Murphy GP, Chu TM. Purification of a human
prostate specific antigen. Invest Urol. 1979 Sep;17(2):159-63.
Günay LM, Yazıcı S, Özen H. PSA nereden geldi nereye gidiyor? Üroonkoloji Bülteni. 2011 Haz;2:5-10.
Myrtle J, Ivor L. Measurement of PSA in serum by two immunometric
method. (Hybirtech Tandem-R/ Tandem-E PSA). In: Catalona WH, Coffey
DS, Karr JP, editors. Clinical aspects of prostate cancer: Assessment
of new diagnostic and management procedures. New York.Elsevier.
1989;161-71.
Catalona WJ, Richie JP, Ahmann FR, Hudson MA, Scardino PT, Flanigan
RC, deKernion JB, Ratliff TL, Kavoussi LR, Dalkin BL, et al. Comparison of
digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early
detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630
men. J Urol. 1994 May; 151(5):1283-90.
Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL,
Minasian LM, Ford LG, Lippman SM, Crawford ED, Crowley JJ, Coltman
CA Jr. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004 May
27;350(22):2239-46.
Catalona WJ, Smith DS, Ornstein DK. Prostate cancer detection in men
with serum PSA concentrations of 2.6 to 4.0 ng/mL and benign prostate
examination. Enhancement of specificity with free PSA measurements.
JAMA. 1997 May 14;277(18):1452-5.
Gemalmaz H. Prostat kanseri tanısında PSA’nın eşik değeri kaç olmalı?
Üroonkoloji Bülteni. 2012 Haz;11(2):92-5.
Heidenreich A, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V,
Mottet N, Schmid HP, van der Kwast T, Wiegel T, Zattoni F; European
Association of Urology. EAU guidelines on prostate cancer. Part 1: screening, diagnosis, and treatment of clinically localised disease. Eur Urol.
2011 Jan;59(1):61-71.
Bozeman CB, Carver BS, Eastham JA, Venable DD. Treatment of
chronic prostatitis lowers serum prostate specific antigen. J Urol. 2002
Apr;167(4):1723-6.
Eastham JA, Riedel E, Scardino PT, Shike M, Fleisher M, Schatzkin A, Lanza
E, Latkany L, Begg CB; Polyp Prevention Trial Study Group. Variation of
serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year
fluctuations. JAMA. 2003 May 28;289(20):2695-700.
Heldwein FL, Teloken PE, Hartmann AA, Rhoden EL, Teloken C. Antibiotics
and observation have a similar impact on asymptomatic patients with a
raised PSA. BJU Int. 2011 May;107(10):1576-81
Akduman B, Akduman D, Tokgöz H, Erol B, Türker T, Ayoğlu F, Mungan NA.
Long-term fluoroquinolone use before the prostate biopsy may increase
the risk of sepsis caused by resistant microorganisms. Urology. 2011
Aug;78(2):250-5.
Catalona WJ, Partin AW, Slawin KM, Brawer MK, Flanigan RC, Patel A,
427
XII. Üroonkoloji
Richie JP, deKernion JB, Walsh PC, Scardino PT, Lange PH, Subong EN,
Parson RE, Gasior GH, Loveland KG, Southwick PC. Use of the percentage
of free prostatespecific antigen to enhance differentiation of prostate
cancer from benign prostati disease: a prospective multicenter clinical
trial. JAMA 1998 May 20;279(19):1542-7.
Carter HB, Pearson JD, Metter EJ, Brant LJ, Chan DW, Andres R, Fozard
JL, Walsh PC. Longitudinal evaluation of prostate-specific antigen
levels in men with and without prostate disease. JAMA. 1992 Apr 2229;267(16):2215-20.
Carter HB, Ferrucci L, Kettermann A, Landis P, Wright EJ, Epstein JI, Trock
BJ, Metter EJ. Detection of life-threatening prostate cancer with prostatespecific antigen velocity during a window of curability. J Natl Cancer Inst.
2006 Nov 1;98(21):1521-7.
Horasanlı K, Aydın M. Tekrarlayan prostat biyopsilerinde ideal bir biyopsi
şeması var mıdır? PCA3 PSA kadar faydalı mıdır? Üroonkoloji Bülteni.
2010 Haz;2:47-52.
Deras IL, Aubin SM, Blase A, Day JR, Koo S, Partin AW, Ellis WJ, Marks LS,
Fradet Y, Rittenhouse H, Groskopf J. PCA3: a molecular urine assay for
predicting prostate biopsy outcome. J Urol. 2008 Apr;179(4):1587-92.
Yakupoğlu YK, Bostancı Y, Özden E. Prostat kanserinde PSA dışı tümör
belirteçleri. Üroonkoloji Bülteni. 2012 Haz;11(2):96-102.
12.2.4 Transrektal ultrason eşliğinde prostat biyopsisi
Transrektal ultrason (TRUS) eşliğinde uygulanan biyopsi, prostat kanseri tanısı için standart bir yöntemdir.
Ancak kaç odaktan örnek alınması gerektiği, en uygun
alanlar, hangi sıklıkta yapılacağı, en etkili anestezik /
analjezik yöntem ve satürasyon biyopsisinin ne zaman
/ hangi hastalara uygulanması gerektiği konularında
kesin bir görüş birliği henüz bulunmamaktadır. Eldeki
bilgiler ışığında, TRUS eşliğinde prostat biyopsisinde
en az 10 kor ve mümkün olan en lateralden alınmalı,
uygulama sırasında mutlaka bir anestezik yöntem kullanılmalı, ikinci biyopsi kanser riski devam eden olgularda yapılmalı ancak daha fazla biyopsi için ek veriler
göz önüne alınmalı, satürasyon biyopsisi yüksek kanser
riskine sahip hastalar için yedekte tutulmalıdır.
Kaç kor alınmalı?
TRUS eşliğinde uygulanan prostat biyopsisinde, ilk olarak tanımlamasından sonra standart altı odak (sekstant)
prostat biyopsisi hızla rağbet görerek altın standart oldu
(1). Ayrıca şüpheli alandan örnek alınması yöntemine
göre daha yüksek kanser saptama oranları elde edildi.
Bu yöntemde biyopsi örnekleri sağ ve sol olmak üzere
her iki prostat lobu için, orta hattan belirli bir uzaklıkta ve apeks, orta bölüm ve tabandan alınan 6 örnekten
oluşmaktadır. Ancak 20968 hasta verisini içeren meta
analizde 87 çalışma yeniden gruplandı ve altı kadran
biyopsi protokolüne göre 12 odak biyopsiyle %30 daha
fazla kanser yakalandığı gösterildi (2). Ancak 12 odak
biyopsi kanser yakalanma oranını arttırırken, morbidite
ve önemsiz kanserli olgulara tanı konulma sıklığını arttırmamaktadır (3).
Literatürde çok sayıda araştırmada 12’den fazla odaktan
428
alınan biyopsinin etkinliği incelendi. İdeal kor sayısını bulabilmek için radikal prostatektomi örneklerinde
biyopsi şemalarının değerlendiği çalışmada 18 odak
biyopsinin prostat kanseri tanısı için duyarlılığı arttırmadığı, daha çok kanser saptansa da önemsiz kanser
tanısının arttığı belirlendi (4). Bir diğer çalışmada 617
ardışık hastaya satürasyon biyopsi protokolü (24 odak)
uygulandı, en ideal kanser yakalama oranlarının hangi
şema ile elde edilebileceği araştırıldı (5). Buna göre,
rektal muayene bulgusu, prostat büyüklüğü ve yaşa göre
elde edilen kombinasyonlarda 10 ile 16 odak örneklemenin prostat kanseri tanısı için optimal sayı olduğu
saptandı.
Günümüzde 12 kor biyopsi protokolü sıklıkla uygulanmaktadır. Yine de en uygun kor sayısının hastaya özel
belirlenmesi ancak 10’dan az ve 18’den fazla olmaması
önerilmektedir.
Hangi sıklık ve aralıkta yapılmalı?
Oniki odak biyopsi ile oldukça iyi prostat kanser yakalama oranları elde edilmekle birlikte bu yöntemin duyarlılığı halen istenilen düzeyde değildir ve yanlış negatif
olgular bulunmaktadır (2). Bu nedenle, ilk biyopside
kanser saptanmayan olgularda tekrarlanan biyopsilere
gereksinim duyulmaktadır.
Genel olarak ikinci biyopside kanser yakalanma oranları
%10-35 arasındadır (3). Ancak tekrarlanan biyopsilerde kanser yakalama oranlarının gittikçe azaldığı unutulmamalıdır. İlk ve tekrarlanan biyopsilerdeki kanser
yakalanma oranları sırasıyla %34-22, %19-10, %8-5
ve %7-4 düzeyindedir (6, 7). Günümüzde ilk biyopside
kanser bulgusu olmayan ancak kanser şüphesi devam
eden olgularda standart olarak 2. biyopsinin yapılmasını öneriyorum. Ancak daha fazla tekrarlanan biyopsiler
için diğer parametrelerle (PSA dansitesi, hızı, yüzdesi,
kompleks PSA değerleri gibi) hastaya göre yaklaşımın
en mantıklı yöntem gibi görünmektedir.
Tekrarlanan biyopsi aralıkları için gerekli süre konusunda da net bir literatür bilgisi yoktur. Ancak kanser
şüphesinin devam ettiğini ortaya koymak için yapılacak
yeniden PSA ölçümleri için en azından 4-6 hafta geçmelidir. Bu nedenle, kanser şüphesi devam eden olgulara
da en az 6 hafta sonra yeniden biyopsi uygulanabilir
(8). Yavaş seyirli bir kanserle karşı karşıya olduğumuzu göz önüne alarak ve hastanın iyi bilgilendirilmesi ile
bu süreyi pratik uygulamalarımızda 2 ile 3 ay aralığında
belirleyebiliriz.
Anestezi ve analjezik yaklaşım
TRUS eşliğinde biyopsi uygulaması son 10 yıl içinde altın standart haline gelen ve en sık uygulanan yöntemdir.
Fakat işlemin ağrılı bir yöntem olması bu konuda da çok
sayıda araştırma yapılmasına yol açtı.
İlk kez Nash ve ark. tarafından periprostatik sinir blokajı tarif edilmiş ancak bu makale maalesef Soloway ve
Öbek’in yöntemi geliştirdikleri makalesi yayınlanıncaya kadar gözden kaçmıştır (9, 10). Bu arada da herhangi
bir anestezik kullanmadan yapılan prostat biyopsilerindeki ağrı durumu önce intrarektal lidokainli jel, sonra
jel ile periprostatik uygulamanın ve bunların farklı kombinasyonlarının karşılaştırıldığı çok sayıda araştırma
yayınlandı (11, 12). Son olarak Öbek ve arkadaşlarının
prospektif randomize çalışmasında mevcut yöntemler
karşılaştırılarak, tüm yöntemlerin anestezi uygulanmamasına göre üstün olduğu bildirilmektedir (13). En
iyi yöntem olarak intrarektal jele ek olarak uygulanan
periprostatik sinir blokajıdır. Bizim klinik deneyimlerimize göre prob girişine bağlı ağrı çoğu hastada oldukça rahatsız edicidir ve bu nedenlede önlem alınması
gerekir (14). İntrarektal jel olarak lidokain ve prilokain
kombinasyonlu jel uygulanmasını ve en az 15 dakika
beklenildikten sonra işleme başlanılmasını öneriyoruz
(15). Prob ve lokal anestezi yapılacak iğne girişine bağlı ağrıları önce intrarektal jel ile azaltmak ve ardından
periprostatik sinir blokajı yapmak günümüzde en etkin
anestezi uygulaması olarak görünmektedir.
Satürasyon biyopsisi
Satürasyon biyopsisi terimi ilk olarak Steward ve ark tarafından kullanılmıştır. İlk biyopsisinde kanser yakalanmayan olgulara yaptıkları ikinci set biyopside ortalama
23 odak örnek alarak %34 prostat kanseri yakalamışlardır (16). Diğer bir çalışmada ise satürasyon biyopsisi
ile %41 kanser yakalanma oranları elde edilmiş ve bu
çalışmanın sonucunda satürasyon biyopsisine uygun
hastaları belirlemek için bir nomogram geliştirilmiştir
(17). Yine de ilk biyopside satürasyon biyopsisi önerilmemektedir. Scattoni ve ark.nın çalışmasında tüm
hastalara 24 kor biyopsi yapılmış ancak optimal kanser
oranlarının 16 odak ile elde edildiği gösterilmiştir.
Satürasyon biyopsisi ile klinik önemi olmayan kanser
tanısının arttığı ileri sürülmektedir. Güncel bir araştırmada bu oran %15.6 olarak belirtilmektedir. Ancak
satürasyon biyopsisinin radikal örnekleri ile karşılaştırıldığında daha uyumlu sonuç verdiği belirtilmektedir
(18). Günümüzde periprostatik anestezi ile kolaylıkla
uygulanabilen satürasyon biyopsi protokolünün ilk biyopsisi negatif olan ancak hala kanser riski devam eden
hastaların ikincil veya diğer biyopsilerinde uygulanması
önerilmektedir (3).
Hodge KK, McNeal JE, Terris MK, Stamey TA. Random systematic versus
directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate. J
Urol 1989;142:71–4.
Eichler K, Hempel S, Wilby J, et al. Diagnostic value of systematic biopsy
methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J
Urol 2006;175:1605-12.
Chun FKH, Epstein JI, Ficarra V et al. Optimizing performance and
interpretation of prostate biopsy: A critical analysis of the literature. Eur
Urol 2010; 58:851-64.
Haas GP, Delongchamps NB, Jones RF, et al. Needle biopsies on autopsy
prostates: sensitivity of cancer detection based on true prevalence. J Natl
Cancer Inst 2007;99:1484–9.
Scattoni V, Raber M, Abdollah F, et al. Biopsy schemes with the fewest
cores for detecting 95% of the prostate cancers detected by a 24-core
biopsy. Eur Urol 2010;57:1-8.
Keetch DW, Catalona WJ, Smith DS. Serial prostatic biopsies in men with
persistently elevated serum prostate specific antigen values. J Urol 1994;
151 (6):1571-1574.
Djavan B, Ravery V, Zlotta A, et al. Prospective evaluation of prostate
cancer detected on biopsies 1, 2, 3 and 4: when should we stop? J Urol
2001; 166:1679-83.
Djavan B, Waldert M, Zlotta AR, et al. Safety and morbidity of first and
repeat transrectal ultrasound guided prostate needle biopsies: results of
the prospective European Prostate cancer detection study. J Urol 2001;
166(3):856-60.
Nash, PA, Bruce JE, Indudhara R and Shinohara K: Transrectal ultrasound
guided prostate nerve blockade eases systematic needle biopsy of the
prostate. J Urol, 155:607, 1996.
Soloway, MS and Öbek C. Periprostatic local anesthesia before ultrasound
guided prostate biopsy. J Urol, 163: 172, 2000.
Autorino R, de Sio m, di Lorenzo G, et al. How to decrease pain during
transrectal ultrasound guided prostate biopsy: a look at the literature. J
Urol 2005; 174:2091-7.
Öbek C ve Yencilek F. Transrektal prostat ultrasonografisi ve transrektal
ultrasonografi eşliğinde prostat biyopsisi. Özen H ve Türkeri L, Üroonkoloji
Kitabı, 1. Baskı, 2007, Cilt 1, sayfa 633-648.
Öbek, C., Özkan, B., Tunc, B., Can, G., Yalcin, V. and Solok, V.: Comparison
of 3 methods of anesthesia before transrectal prostate biopsy: a prospective randomized trial. J Urol, 172:502, 2004.
M. Lekili, Müezzinoğlu T, Y. Ceylan, et al. Which One Is Responsible For
Pain During Transrectal Guided Prostate Biopsy: Prostate or anal canal?
Panminerva Medica, 48:200-1 (2006).
Müezzinoğlu T., Lekili M., Gümüş B., et al. Lidocaine-prilocaine Gel Instillation Reduces The Pain During TRUS-guided Prostate Biopsy (Preliminary
Report). 26th Congress of SIU. 8-12 September 2002, Stockholm.
Stewart CS, Leibovich BC, Weaver AL, Lieber MM. Prostate cancer diagnosis using a saturation needle biopsy technique after previous negative
sextant biopsies. J Urol 2001;166:86–91, discussion 91–2.
Walz J, Graefen M, Chun FKH, et al. Hign incidence of prostate cancer
detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur
Urol 2006; 50(3):498-505.
Epstein JI, Sanderson H, Carter HB, et al. Utility of saturation biopsy
to predict insignificant cancer at radical prostatectomy. Urology 2005;
66(2):356-60.
12.2.5 Prostat kanseri patolojisi
Gleason derecelemesi
Prostat adenokarsinomu derecelendirilmesinde küçük
büyütme altında glandüler özellikleri (asinilerin birbirleriyle uzaysal konumları, şekil ve boyutları) temel alan
Gleason sınıflaması kullanılır. Gleason skoru, prostat
kanserinin invazyon ve metastaz yapma potansiyelini,
yani biyolojik davranışını güçlü bir şekilde öngörebilir.
429
XII. Üroonkoloji
Günümüzde, iğne biyopsisi ve cerrahi doku örnekleriyle (transüretral rezeksiyon, prostatektomi) tanı koyulan
prostat kanserinin derecelendirmesinde standart yöntem
Gleason skorlamasıdır.
ne özgü mortalite gibi tedavinin başarısızlığı etkin bir
şekilde öngörülebilir. Örneğin, radikal prostatektomiden
10 yıl sonra hastalıksız sağ kalım düşük, orta ve yüksek
risk grubunda sırasıyla %83, %46 ve %29 düzeyindedir.
Gleason paterni veya derecesi (grade) 1 ile 5 arasında
değerler alabilir. En yaygın (birincil) ve ikinci en yaygın
(ikincil) Gleason dereceleri toplanarak Gleason skoru
elde edilir. Gleason skoru en düşük 2, en yüksek 10 olabilir. Gleason skoru arttıkça kanserin doğal seyri yani
prognoz kötüleşir.
D’Amico risk sınıflaması, rutin klinik parametrelerden
hareket ederek progresyon riskinin yüksek ve düşük olduğu hastaları belirleyerek, düşük riskli hastalarda aşırı
ve gereksiz tedavinin maliyetiyle sekellerinden kaçınmayı, orta ve yüksek riskli hastalarda ise daha agresif
tedavi uygulamasına olanak tanır. D’Amico ve arkadaşlarının sonuçlarına göre düşük riskli hasta grubunda ek
tedaviye gerek olmaksızın lokal küratif tedavilerle (radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi, brakiterapi)
etkili bir şekilde biyokimyasal ve klinik kontrol sağlandığı saptandı. Buna karşın, orta ve yüksek riskli grupta
brakiterapi sonuçları radikal prostatektomi ve eksternal
radyoterapiden daha kötüdür. Yüksek risk grubunda,
brakiterapiye androjen baskılama tedavisi eklemek tedavi sonuçlarını düzeltmeye yetmemektedir.
Gleason skoru rapor edilirken önce birincil derece, daha
sonra ikincil derece ayrı ayrı belirtilir. Örneğin birincil
derece = 3, ikincil derece = 4 ise, Gleason skoru 3+4
= 7 şeklinde ifade edilir. Ancak, biyopsideki en yüksek
dereceli kanser en yaygın iki Gleason paterninden daha
yüksek ise, bu durumda Gleason skoru hesaplanırken birincil derece ve oranına bakılmaksızın en yüksek derece
toplanır. Örneğin, birincil derece 3, ikincil derece 4 ama
aynı zamanda derece 5 kanser de varsa, Gleason skoru
3+5 = 8 olmalıdır.
İğne biyopsisinde sadece bir patern varsa ve ikincil derece gösterilemiyorsa, bu durumda derece iki ile çarpılarak Gleason skoru elde edilir. Radikal prostatektomi
histopatolojisinde birincil ve ikincil derece yanında eğer
varsa üçüncül (tersiyer) patern de rapor edilir.
Gleason skoru 7 olan hastalarda yorumlama biraz daha
karmaşıktır. Gleason toplamı aynı olmakla birlikte, birincil derece 4 (4+3), birincil derece 3 (3+4) ile doğal
seyir açısından aynı değildir. İlki daha agresif bir hastalığı ve dolayısıyla daha kötü bir prognozu ifade eder. Bu
karışıklığı gidermek amacıyla 2005 ISUP (International
Society of Urologic Pathology) derecelendirme komitesi tarafından “modifiye Gleason derecesi” önerilmiştir.
Modifiye Gleason sınıflamasına göre birincil derece 3
veya 4 olmasına göre Gleason skoru değişmektedir. Gleason 3+4 = 7a, buna karşın 4+3 = 7b olarak tanımlanır.
Buna göre, Gleason skoru 5 veya daha az ise “düşük”,
6-7a “orta”, 7b ve üzeri ise “yüksek” Gleason skorudur.
2005 ISUP Gleason sınıflamasının biyopsi ve radikal
prostatektomi dereceleri ile diğer prognostik parametreler arasındaki uyumu arttırdığı gösterilmiştir.
D’Amico risk sınıflaması
D’Amico ve arkadaşları, 1998 yılında tedavi öncesi
prostat spesifik antijen (PSA), klinik T evresi ve biyopsi
Gleason skoru parametrelerinden yola çıkarak lokalize
prostat kanserini prognoz açısından 3 farklı risk kategorisine (düşük, orta, yüksek) ayıran bir sınıflama tanımlamışlardır (Tablo 12.10).
D’ Amico risk kategorileri aracılığı ile farklı tedaviler
(radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi, brakiterapi) uygulanan hastalarda PSA nüksü ve prostat kanseri-
430
Evreleme
Prostat kanseri evrelemesinde 2009 TNM (tümör, lenf
nodu, metastaz) sınıflaması kullanılır. Prostat kanserinde klinik evrelemenin amacı, tedavi öncesi parametreleri kullanarak hastalığın yaygınlığını öngörmektir.
Böylece, hastalığın prognozu belirlenebilir ve uygun
tedavinin seçilmesi mümkün olabilir. Klinik evrelemede
kullanılan parametreler parmakla rektal muayene, PSA
ve türevleri, iğne biyopsisi bulguları ve görüntülemedir.
Patolojik evreleme ise genellikle radikal prostatektomi doku örneğinde prostat, seminal vezikül ve pelvik
lenf nodlarının histolojik incelemesinden sonra yapılır.
Klinik evrelemeden farklı olarak, patolojik evrede T1
kategorisi yoktur. Kanser yükü, invazyonu ve prognoz
konusunda patolojik evreleme klinik evrelemeye göre
daha doğru bilgi verir.
Primer T evrelemesi
Tx- Primer tümör değerlendirilemiyor
T0- Primer tümöre ait bulgu yok
T1- Klinik olarak saptanamayan tümör (palpe edilemiyor, görüntülenemiyor)
T1a- Rezeksiyon materyalinin %5 veya daha azında
rastlantısal (insidental) histolojik tümör
T1b- Rezeksiyon materyalinin %5’inden çoğunda rastlantısal (insidental) histolojik tümör
T1c- PSA yüksekliği nedeniyle yapılan iğne biyopsisinde saptanan tümör
T2- Prostata sınırlı tümör
T2a- Bir lobun yarısı veya daha azını tutan tümör
T2b- Bir lobun yarısından çoğunu tutan ancak iki lobu
tutmayan tümör
rılır. Yüksek dereceli PIN prostat iğne biyopsilerinde
ortalama %7 düzeyinde rapor edilmektedir.
T2c- Her iki lobu tutan tümör
Yüksek dereceli PIN, başlıca 4 farklı morfolojik yapı
sergiler: tufting, mikropapiller, kribriform ve düz patern.
Tufting en sık (%87) saptanan patern olmakla birlikte,
çoğu zaman birden fazla yapı bir aradadır. Kribriform ve
mikropapiller yüksek dereceli PIN daha sık kanserle birlikte görülse de, bir paternin diğerine göre kanser riskini
arttırdığına dair güvenilir bilgi yoktur. Yüksek dereceli
PIN kan PSA düzeyini yükseltmez.
T3- Prostat kapsülü dışına yayılım gösteren tümör
T3a- Tek veya iki taraflı prostat kapsülü dışına uzanan
tümör (mikroskopik mesane boynu invazyonu dahil)
T3b- Tek veya iki taraflı seminal vezikül invazyonu
T4- Tümör fiske veya seminal vezikül dışı yapılara invazyon gösteriyor-eksternal sfinkter, rektum, levator
kasları ve/veya pelvik duvar
N-Bölgesel lenf düğümleri
Nx- Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor
N0- Bölgesel lenf düğümü metastazı yok
N1- Bölgesel lenf düğümü metastazı var
M- Uzak metastaz
Mx. Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0: Uzak metastaz yok
M1a- Bölgesel olmayan lenf nodu metastazı
M1b- Kemik(ler) metastazı
M1c- Diğer uzak metastaz
Yüksek Dereceli Prostatik İntraepiteliyal Neoplazi
(High grade prostatic intraepithelial neoplasia, HGPIN)
Yüksek dereceli prostatik intraepiteliyal neoplazi), prostatik duktus ve asini epitelinde polimorfizm, hiperkromazi, nükleus ve nükleoluslarda büyümenin de eşlik
ettiği proliferasyon gösteren lezyonlardır. Yüksek dereceli PIN, prostatik karsinogenezin en erken basamağı
olarak kabul edilmektedir. Dünya Sağlık Örgütü, yakın
zaman önce yüksek dereceli PIN’ i prostat kanserinin
kanıtlanmış tek öncü lezyonu olarak tanımladı. Sitolojik
özellikleri dışında yüksek dereli PIN’ in prostat kanseri ile başka ortak özellikleri de vardır. Örneğin, prostat
kanseri gibi yüksek dereceli PIN de çoğunlukla periferik zondan köken alır. Glandüler çatının ana hatlarıyla
korunmuş olması ve stromal invazyon göstermemesi
yüksek dereceli PIN’ i invaziv kanserden ayıran kritik
histolojik bulgudur.
Yüksek dereceli PIN, benign prostat rezeksiyonu materyallerinde nadir (%2-3), radikal prostatektomi örneklerinde ise çok yüksek (%85-100) oranlarda rapor
edilmektedir.
Bugün için geçerli olan sınıflamaya göre PIN düşük
dereceli (eski “düşük” derece) ve yüksek dereceli (eski
“orta” ve “yüksek” derece) PIN olmak üzere ikiye ay-
Yüksek dereceli PIN ile prostat kanserini sadece sitolojik özelliklerden ayırt etmek zordur. Ayırımda intakt
veya fragmente bazal membran gösterilmesi önemlidir.
Hematoksilen-eozin boyamasında bazal hücre tabakası
çoğu zaman görülmez. Yüksek molekül ağırlıklı keratin
ve p63 gibi spesifik antikorlarla yapılan immünohistokimyasal boyamalarda bazal tabaka gösterilirse kanser
ekarte edilir.
Biyopside Yüksek Dereceli PIN tanısının klinik önemi:
Güncel serilerde birinci biyopside yüksek dereceli PIN
varsa, tekrar biyopside kanser tanısı %22 oranındadır.
Bu oran, benign biyopsili bir hastaya ikinci biyopsi yapıldığında elde edilecek kanser tanısına yakın (%15-19)
düzeydedir. Bu durumda “ilk biyopside yüksek dereceli
PIN tanısının klinik önemi yok mu?” sorusu akla gelmektedir.
Yakın geçmişte elde edilen veriler, ikinci biyopside kanser yakalanma oranının ilk biyopsideki yüksek dereceli
PIN’in yaygınlığı ile yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. İlk biyopside yaygın (≥2 odak) yüksek dereceli PIN görülen olgularda ikinci biyopside kanser tanısı
%30 düzeyinde iken tek odakta saptanması durumunda
sadece %9 oranına geriler. Bu nedenle, ilk biyopside tek
odakta HPIN saptanan hastalarda eğer başka biyopsi indikasyonu (PSA, parmakla rektal muayene) yoksa tekrar biyopsi yapmaya gerek yoktur.
Çok odakta yüksek dereceli PIN saptanan hastalara 3-4
ay içerisinde tekrar biyopsi yapılmalıdır. Bu biyopside,
diğer alanlara ek olarak yüksek dereceli PIN saptanan
bölge ve komşu alanlardan da örnekler alınmalıdır.
Parmakla rektal muayene, PSA ve görüntüleme bulguları gibi parametreler tek odakta yüksek dereceli PIN
saptanan olgularda tekrar biyopsi kararı açısından yönlendirici ek bilgi sağlamaz ve bu tanının uzun vadede
prostat kanseri riski bakımından önemi konusunda yeterli bilgi yoktur.
ASAP (atypical small acinar proliferation)
Ufak bir alanda, şüpheli ancak kanser kriterlerini tam
olarak karşılamayan atipik küçük asiner proliferasyon
prostat iğne biyopsilerinde ortalama %5 (%1-23 arası)
hastada rapor edilmektedir. ASAP geniş bir tanısal şem-
431
XII. Üroonkoloji
siye olup malign glandular proliferasyonu taklit eden
benign lezyonlar veya daha büyük olasılıkla küçük bir
kanser odağının iğne biyopsisinde yetersiz örneklenmesi ve/veya fiksasyon ve işlenme prosedüründe diğer bir
aşamada oluşan artefaktlar nedeniyle prostat kanseri kesin tanısı için gerekli kriterleri karşılamayan durumları
temsil ettiğine inanılmaktadır. Dolayısıyla, bir tanısal
kategori olmakla birlikte, gerçekte bir histopatolojik
antite değildir. ASAP tanısının nedenleri arasında atipik
proliferasyon gösteren odağın çok küçük olması (genellikle <0.4 mm), söz konusu odağın biyopsi örneğinin uç
kısmına rastlaması, çelişkili morfolojik ve immünohistokimyasal bulgulardır.
Klinisyen açısından ASAP tanısının anlamı, kesin olarak malign veya benign tanıdan emin olamamaktır.
Deneyimli üropatologlarca örneğin yeniden değerlendirilmesi olguların bir kısmında kesin tanıyı sağlayabilir.
Bazal hücre tabakasının kaybı prostat kanseri tanısı
açısından en önemli ve tutarlı göstergelerinden biridir.
Hematoksilen-eozin boyamada bazal hücre tabakası
çoğu zaman görünmez. Spesifik immunohistokimyasal
boyama (yüksek molekül ağırlıklı keratin, p63) ile salim bazal hücre tabakasının gösterilmesi kanseri ekarte
ettirebilir. Ancak, teknik sorunlar nedeniyle veya bazı
benign lezyonlarda immunohistokimyanın da tanısal
bilgi veremeyebileceği akılda tutulmalıdır. AMACR
(alfa-metil-açil-koenzim A rasemaz) immunohistokimyasal boyaması prostat kanserinde %90 oranına ulaşan
pozitiflik verebilir ve tanıya yardımcı olabilir. Ancak,
yalancı negatif ve yalancı pozitif sonuçlar bunda da söz
konusudur. Tüm tanısal çabalara rağmen kesin tanıya
ulaşılamamışsa hastanın mutlaka izlenmesi gerekir.
ASAP tanısı alan bir hastaya tekrar biyopsi yapıldığında
kanser yakalama olasılığı %40-60’tır. İkinci biyopside
kanser olasılığını doğru tahmin etmeye yardımcı olabilecek herhangi bir gösterge bugün için mevcut değildir.
ASAP tanısı koyulan her hastaya ilk biyopsiden 3-6 ay
sonra olmak üzere en az bir kere daha biyopsi yapılmalıdır. İkinci biyopside, planlanan biyopsi şemasına ek
olarak ASAP saptanan bölge ve komşu alanlardan ek
örnekler alınmalıdır.
Bostwick DG, Meiers I. Chapter 9:Neoplasms of the Prostate. In: Urologic
Surgical Pathology (Second Edition). Editörler: Bostwick DG, Cheng L.
Mosby Elsevier, 2008. Sayfa 444-579.
D’Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick
GA, Tomaszewski JE, Renshaw AA, Kaplan I, Beard CJ, Wein A. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation
therapy, or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate
cancer. JAMA. 280: 969-74, 1998.
Montironi R, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, Scarpelli M, Cheng L. Prostatic intraepithelial neoplasia: its morphological and molecular diagnosis
and clinical significance. BJU Int. 108: 1394-1399, 2011.
432
Sobin LH, Gospodariwicz M, Wittekind C (eds). TNM classification of
malignant tumors. UICC International Union Against Cancer. 7th ed.
Wiley-Blackwell, 2009 Dec; pp. 243-248.
Billis A, Guimaraes MS, Freitas LL, Meirelles L, Magna LA, Ferreira U. The
impact of the 2005 international society of urological pathology consensus conference on standard Gleason grading of prostatic carcinoma in
needle biopsies. J Urol. 180: 548-52, 2008.
Montironi R, Scattoni V, Mazzucchelli R, Lopez-Beltran A, Bostwick DG,
Montorsi F. Atypical Foci Suspicious but not Diagnostic of Malignancy
in Prostate Needle Biopsies (Also Referred to as ‘‘Atypical Small Acinar
Proliferation Suspicious for but not Diagnostic of Malignancy’’). Eur Urol.
50: 666-74, 2006.
Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP)
Consensus Conference on Gleason Grading of Prostatic Carcinoma. Am J
Surg Pathol. 29: 1228-42, 2005.
Merrimen JL, Jones G, Walker D, et al. Multifocal high grade prostatic
intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma. J Urol. 182: 485-90, 2
12.2.6 Tedavi
12.2.6.1 Radikal prostatektomi
Açık-robotik-laparoskopik
Radikal prostatektomi lokalize prostat kanseri cerrahi
tedavisinde altın standart olarak kabul edilmektedir.
Diğer tedavi şekilleri olan hormonal tedavi, kemoterapi
ve radyoterapi ile bütün tümör hücrelerinden tamamen
kurtulmanın mümkün olmadığı düşünülmektedir.
Radikal prostatektomi ‘nin en önemli avantajı çevre
dokuya fazla zarar vermeden şifa sağlama potansiyeli
ve organın tamamen çıkartılması nedeni ile tümör evrelemesinin daha kesin yapılabilmesidir. Tedavinin yetersiz kaldığı durumlar daha kolay teşhis edilebilmekte
ve ayrıca postoperatif radyoterapi uygulaması ile nüks
eden veya nüks etme ihtimali fazla olan hasta grubunda
potansiyel olarak şifa sağlamak mümkün olabilmektedir
Radikal prostatektomi için ideal hasta 10 yıllık yaşam
beklentisi olan ve komorbiditesi nedeni ile ameliyatı
riskli statüde sınıflandırılmayan hastadır. Belirgin bir
yaş sınırlaması olmamakla birlikte 75 yaş üstü hastalarda daha dikkatli karar verilmelidir.
Klinik olarak organa sınırlı hastalık, PSA seviyesinin
10 ng/ml den düşük olması ve Gleason skor’unun 7 den
küçük olması iyi prognostik hasta grubu olarak değerlendirilir.
Çeşitli nomogramlarla (preoperatif klinik ve patolojik
parametreleri kullanarak patolojik evrelendirmeyi tahmin etmek veya postoperatif parametreleri kullanarak
nüks ihtimalini tahmin etmek mümkün olmaktadır. Bu
şekilde tedaviden en fazla yarar sağlayacak hasta grubunu seçmek mümkün olmaktadır.
Ameliyat sonrası temel sorunlar inkontinans ve erektil
disfonksiyondur. İnkontinans cerrahi teknik ve cerraha
bağlı olarak değişkenlik gösterir. Yüksek volümlü cerrahlar için kontinans oranı % 90 seviyesinin üstündedir.
Erektil disfonksiyon oranları açısından sinir koruyucu
cerrahi teknik uygulaması ile potens korunabilmektedir.
Oranlar yine cerraha bağlı özellikler ve bunun yanında
yaşa ve preoperatif ereksiyon kapasitesine, sinir koruyucu cerrahinin tek taraflı veya bilateral yapılması gibi
faktörlere uygun olarak değişmektedir. 50 yaş ortalamaları %85 civarındayken ileri yaşlarda %50 ve altına
düşmektedir.
Cerrahi teknikler sıklıkla açık ameliyat, laparoskopi
veya robot yardımlı olarak uygulanmaktadır.
Açık yöntem sıklıkla retropubik olarak uygulanmaktadır. Burada cerrahi anatomiye yatkınlık önemli rol oynamaktadır. Radikal prostatektomi aşamaları bu yöntemle
kolayca uygulanabilmektedir. Pelvik lenfadenektomi,
sinir koruyucu cerrahi uygulaması ve cerrahi sınır negatifliğini amaçlayan manevralar rahatça uygulanabilmektedir.
Laparoskopik yöntem açık ameliyata alternatif olarak
yola çıkmıştır. Daha iyi ve büyütme ile görüntü sağlanması, daha az kanama, daha az ağrı ve kısa hastane yatışı bu yöntemin avantajları olarak sayılmıştır. Bu
avantajların hepsi her zaman gerçekleşmeyebilir. Hasta
açısından da hastalıktan tamamen kurtulmak, potansın
korunması ve diğer ciddi komplikasyonlardan kaçınmanın, hastanede bir iki gün daha kısa yatmaktan daha
önemli olduğu bildirilmektedir
Laparoskopi yöntemi extraperitoneal veya tranperitoneal olarak uygulanabilir. Bu yöntemin üstünlüğünü ispatlayan karşılaştırmalı çalışmalar elde olmamakla beraber
iyi cerrahi uygulamalarda açık cerrahiye eşdeğer sonuçlar alınmaktadır
Robotik cerrahide 3 boyutlu görüntü standart laparoskopiye göre avantaj sağlamaktadır. Alet kullanımı ve robotik kolların flexibilitesi, hareket kabiliyeti laparoskopiye
göre daha avantaj sağlamaktadır.
Potens, kontinans ve hastalıksız yaşam üçlüsü ‘trifekta’ olarak tanımlanan kavramı oluşturmakta ve robotik
cerrahi uygulamaları ile üroloji literatürüne girmiş bir
kavramdır.
Yöntemlerin avantajları konusunda doğrudan karşılaştırma mümkün olmamakta ve gelecekte de mümkün
görülmemektedir. Gittikçe artan sayıda ameliyat robotik yöntemle yapılmakta ve teknolojinin ve sanayinin
desteği ile artan sayılar doğru karşılaştırma yapmayı
imkânsızlaştırmaktadır.
Temelde tecrübe ve cerrahin ve merkezin ameliyat sayısı başarı ile doğru orantılı olmaktadır.
2009 yılında yapılan literatür değerlendirme yazısında
açık retropubik radikal prostatektomi ile Laporoskopik
/Robot yardımlı ameliyatların karşılaştırılmasında kan
kaybı ve kan transfüzyonu oranlarında anlamlı azalma
saptanmış olmakta ancak eldeki bilgilerin yorumlanması fonksiyonel ve onkolojik sonuçlar açısından yöntemlerin birbirine üstünlüğünü ispatlamak için yeterli değildir sonucuna varılmıştır.
LRP ve RALP ameliyatlarından sonra 6 ay içinde salvage tedavi uygulamalarına RRP yapılan hastalara göre
daha fazla ihtiyaç duyulduğuna dair yazılar vardır. LRP/
RALP ameliyatları sonrası daha kısa hastane yatışı,
akciğer sorunlarının daha az görülmesi, üretra darlığı
oranının daha az olduğu belirtilmiş olup ameliyat sonrası ilave kanser tedavi olasılığının benzer olduğu ancak
daha fazla oranda genitoüriner komplikasyonlar, inkontinans ve erektil disfonksiyon görüldüğü belirtilmiştir.
Benim şahsi görüşüm ve tecrübem ameliyat sonrası
LRP/RALP ameliyatlarından sonra ülkemiz şartlarında
benzer hastane yatışı olmaktadır, hastaya ait ve sosyal
faktörler önemli rol oynamaktadır. Hastalar çoğunlukla
kendi istekleri ile hastanede biraz daha kalmaktan daha
mutlu olmaktadırlar ve kendilerini daha güvende hissettiklerini belirtmektedirler. Ameliyat sonuçları açısından
tecrübe çok önemli bir faktör olarak kalmaktadır. LRP
ve özellikle RALP radikal prostatektomi ameliyatı ile
ilgili anatomik çalışmaları arttırmış ve yeni bulgulara
ulaşılmasını sağlamıştır. Teknolojik gelişmeler uygun
maliyetlerle sunulabildiğinde elde edilecek fayda en üst
düzeye ulaşacaktır
Radikal prostatektomi ameliyatının standart tarif edilmiş aşamaları vardır. Bunları
1-Pelvik lenfadenektomi
2-Endopelvik fasyanın açılması ve puboprostatik ligamanların kesilmesi (kesilmeyebilir)
3-Dorsal ven kompleksinin dikişli olarak bağlanması
4-Apikal diseksiyon, uretranın prostat apexinde diseksiyonu ve kısmi kesilmesi
5-Nörovaskuler yapının prostattan ayrılması ve korunması
6-Prostat pediküllerinin bağlanması
7-Mesane boynunun ayrılması ve rekonstrüksiyonu
8-Vesikula seminalislerin ve vas deferensin diseksiyonu
ve kesilerek ayrılması
9-Vesiko-uretral anastomozun sağlanması
Bu aşamalardan kısa olarak ve önemli noktaları ile bahsetmek gerekirse
433
XII. Üroonkoloji
Pelvik lenfadenektomi lenf metastazı açısından düşük
riskli vakalarda atlanabilir. Geniş sınırlı lenfadenektominin daha iyi kanser kontrolü sağladığı yönünde değerlendirme ve uygulamalar olmakla beraber bu konuda
eldeki bulgular yeterli değildir
Lenf diseksiyonu radikal prostatektomiden önce başlanır, External iliak ven altında başlayarak pelvis yan
duvarları aşağı doğruda Claquet gangliyonuna kadar
yapılır. Yukarıda A.İliaka communis bifurkasyonuna kadar diseke edilir. Obturator lenf gangliyonları da diseke
edilerek tamamlanır. Genişletilmiş lenfadenektomide ,
yukarda bifurkasyonun 2 cm üstüne çıkarken dış yanda
genitofemoral sinir sınırına kadar uzanır.
Endopelvik fasya prostata çok yakın açılmamalıdır, altta yer alan levator ani kaslarının da bazen görülebildiği
daha şeffaf olan alandan açılmalı, aksi takdirde prostat
üzerindeki venöz yapılardan kanamalar olabilmektedir. Levator kasları dışa doğru dikkatli bir şekilde right
angle klamp veya fındık tamponla itilmelidir. Bazen
kas lifleri arasında damarsal yapılar olabilmekte ve kanamaya neden olabilmektedir. Levator kaslarının dışa
itilmesinde çok kolay bir şekilde gitmesi gerekir, direnç
gösteren alanlar genellikle içinde veya aşağısında damar
olan alanlardı. Bu bölgelerde bipolar koterle koterizasyon veya daha büyük ve pubprostatik ligamana yakın
olan alanlarda ligaclip kullandıktan sonra makasla kesip
devam etmek gerekir.
Puboprostatik Ligamanın kesilmesi: Prostat apexinde
yağlı doku temizlenip ligamanlar rahat bir şekilde görünür hale getirilmelidir. Bu işlem aspiratör ve penset
kullanarak yapılabilir. Ligamanlar belirgin olarak görüldüğünde dorsal ven üst kenarı görülene kadar , simfis
pubis arkasında kemiğe yakın olarak hafifçe kesilip
aşağıya doğru hafifçe bastırılarak uzaklaştırılır. Küçük
prostatlarda ligamanların üstü temizlenip kesmeden
devam edilebilir ama büyük prostatlarda kesilmesi gereklidir. Bu işlemin asıl faydası dorsal ven komplexinin
iyi bir şekilde görülmesi ve dorsal venin dikişli olarak
bağlanmasında, ven sınırlarının net olarak görülmesinin
sağlanmasıdır. Bu şekilde dorsal venin kesilmesi esnasında oluşacak kanamalardan kaçınılabilir. Ligamanlardan başka doku kesilmemelidir ve dolayısı ile external
sfinkterin üst segmenti korunmalıdır.
serilerde ise bu oran %5 oranında bildirilmiştir.
Dorsal venin bağlanması 1 no vicryl dikişle yapılmaktadır. Prostat asistan tarafında aspiratörün ucu ile yukarı doğru itilir ve operatör tarafında da karşılıklı olarak
pensetle yukarı itilir ve dorsal venin alt kenarı görülerek
dikiş geçilir. Genellikle 2 adet dikiş distale konulmalıdır
ve düğümü dikişin üst kısımında da bırakarak bağlamak
gerekir. Bu işlemi yaparken dikişin iğneli ve iğnesiz
ucları bir arada düğüm atmadan önce, iki kez dikişi geçerek oluşturulan lupun içinden geçirilerek bağlanır bu
şekilde düğüm lupun üst tarafında bırakılarak düğümün
kayması önlenir.
Prostat üzerine geri kanama olmaması için dikiş konulur. Dikiş 1 no vicryl ile ve her iki endopelvik fasyanın
daha önce kesilmiş olan yapraklarını içine alacak şekilde geniş olarak konulmalıdır
Dorsal veni keserken prostat içine doğru kesilmemelidir, uzun saplı 15 numara bisturi ve keskin uçlu kuvvetli
bir makasla prostat planına dikkat ederek kesilmelidir.
Bu esnada prostatı yukarı doğru itme bu amaçla da faydalıdır.
Dorsal ve kesilince alttaki üretra net olarak ortaya çıkar,
daha önce yapılan dikkatli apikal diseksiyon ameliyatın
bu aşamalarında etkisini göstermektedir.Bu şekilde dorsal ven kanaması genellikle olmamakta oluşan kanamlar
amelyatın kalitesini düşürmeden kontrol altına alınabilmektedir. Üretra üst kısımdan yarısının biraz altına kadar kesilmeli ve 2/0 vicryl dikişler daha sonra mesane
boynu anastomozunda kullanılmak üzere tespit olarak
konulmalıdır. Genellikle üstte saat 11-1 alt tarafta 5-7 ve
6 hizalarına konacak beş dikiş yeterlidir. Üretra dikişleri
konulurken etraf kas dokularınadan almayacak şekilde
sadece uretra dan geçilmelidir aksi takdirde lüzumsuz
kanamalar olabilmekte ve bu kanmaları durdurmak için
yapılan manevralar kontinans ve sinirlerin korunmasını
riske atmaktadır. Üretra net olarak görülecek şekilde
yapılan apikal diseksiyon yine burada önem kazanmaktadır.
Nörovasküler komplexin korunması : Günümüzde daha
erken evrede saptanan hastalık nedeni ile sinir koruyucu
cerrahi daha önem kazanmaktadır. Genellikle sinirlerin
her ikisini de korumak mümkün olmaktadır. Damar sinir
paketi prostatın hemen dışında lateral pelvik fasyanın
iki tabakası arasında yer alır. Uygun şekilde sinir korunduğunda prostatik fasyanın prostat üzerinde kalması
gereklidir. Bu plana interfasyal diseksiyon adı verilir.
Prostatik fasyanın altından yapılan diseksiyona intrafas-
Aksesuar pudental arter görüldüğünde korunmaya çalışılmadır. Potensin korunmasında penise giden kan akımı
açısından önemli katkısı vardır. Bu arter kadavra diseksiyonlarında % 70 oranında saptanmış internal pudental
anjiolarda da % 7 oranında saptanmıştır. Açık cerrahi
Tablo 12.10. D’ Amico prostat kanseri risk sınıflaması
Risk Grubu
Özellikler
Düşük
PSA ≤10, primer tümör T1c veya T2a, Gleason skoru ≤6
Orta
10< PSA ≤20ng/ml, primer tümör evresi T2b, Gleason skoru 7
Yüksek
PSA >20ng/ml, primer tümör evresi T2c, Gleason skoru ≥8
434
yal plan denilir. Bu plan prostat parenkiminin üzeri olduğundan pozitif cerrahi sınır oluşturma riski yüksektir.
Damar sinir paketinin tek bir lif halinde olmaktan öte
prostat yüzeyinde fasya üzerinde de yayılım gösterdiği
çalışmalarda gösterilmiştir. Bu sebeple damar sinir paketine giden liflerin prostat ön- yan yüzünde daha yukarıdan serbestleştirilmesi ile dış sfinktere ve kavernöz
dokulara giden sinir liflerinin korunması ile kontinans
ve potensin korunması ve geri dönüşü hızlandırılmaktadır.
Üretra kesilip sinir korunması tamamlandıktan sonra
prostat apexi sonda yardımı ile hafifçe yukarı çekilir,
Denonvillers fasyası bu halde prostat yüzeyini ve seminal veziküllerin üzerini kaplar durumdadır. Prostat
pedikülleri bu durumda right angle clamp ile bağlanıp
kesilir. Pediküller kalın olduğundan birkaç aşamada
bağlamak gerekebilir. Benim kendimin kullandığı yöntemde Denonvillers fasyası önceden seminal veziküllerin tabanına yakın açıldığında, fasyanın altında ilerletilen klamp pediküllerin tek seferde ve tek parça halinde
bağlanmasını sağlamaktadır. Hemen altta seminal veziküller ortaya çıkar. Bunlarda diseke edilir. Prostat pedikülleri ve vesiküla seminalislerin tabanı diseke edilip
bağlanırken nörovasküler demetin ve pelvik plexus’un
çok yakın geçtiği unutulmamalıdır ve demet aşağıya
itildikten emin olunca dikiş gereken işler dikkatli bir
şekilde yapılmalıdır.
Mesane boynu prostata çok yakın olmadan kesilerek
prostattan ayrılır. Mesane boynunu korumaya çalışarak
bu işlem yapılabilir ancak prostat kanseri tabana yakın
olduğunda bu konuda dikkatli olmak gereklidir. Lokal
ileri vakalarda ise u uygulanmamalıdır. Mesane boynu
rekontruksiyonu yapılır. Mesane boynunu dar yapmak
gerekli değildir, 2-3 cm açıklık yeterli olmaktadır.
Daha önce üretraya konulan dikişlerilerle vesiko-üretral
anostomoz yapılır.
Laparoskopik ve robot yardımlı laparoskopi tekniğinde
ameliyat aşamaları benze olmakla beraber sırasında bazı
değişiklikler göstermektedir.
Bu ameliyatlar transperitoneal ve extraperitoneal yaklaşımla yapılabilmektedir. Extraperitoneal yaklaşımın
daha fazla avantajları belirtilmiş olmasına rağmen( ameliyat süresi, hastanede yatış, kontinans ) çoğu çalışma bu
farkın çok az olduğu ya da hiç olmadığı yönünde görüş
vermiştir.
Bu tip ameliyatlarda aşamalar bakarsak transperitoneal
yaklaşımda portlar ve robot kolları girildikten sonra retzius boşluğu oluşturulur, urakus her iki yanda medial
umbilikal ligaman ve vas deferenslerin birbirini çaprazladığı alan kadar indirilir.
Endopelvik fasya ve puboprostatik ligamanlar kesilir.
Levatör kasları dışa doğru itilir. Dorsal ve komplexi
bağlanır. Çoğu teknikte dorsa ven ameliyatın son aşamalarında kesilmektedir. Bazı tekniklerde ise hiç bağlanmadan ameliyatın sonunda doğrudan kesilmektedir.
Bu aşamadan sonra açık ameliyattan farklı olarak mesane boynunun belirlenmesi ve kesilmesi gelmektedir. Bu
aşamada doğru yeri tespit etmekte güçlük çekilmektedir.
Bazı manevralar doğru giriş yerinin tespit edilmesinde
ve prostat içine girilmesini önlemekte faydalıdır.
Mesane boynundan inen yağın prostat üzerine geçişi yol
göstericidir. Üretradaki sondanın birkaç kez çekilip itilmesi balonunun hareketleri ile mesane boynunun tespit
edilmesinde faydalıdır. Mesane boynunun penset veya
robot kolları ile yukarı doğru kaldırılması mesane boynunun prostat ile arasında açı yapması sayesinde doğru
plan yine belirlenebilir.
Mesane ön yüzü açılır ancak insizyon çok fazla laterale gitmemek gerekir çünki prostat pedikülleri ve dalları
kontrolsüz kesilmemelidir.
Sondanın balonu indirilir ve sondanın ucu mesane ön
yüzündeki açıklıktan dışarı alınır ve asistan veya robot
kolu ile yukarı doğru kaldırılır ve asılır.
Mesane boynu arka tarafı median lob ve üreter orifisleri açısından incelenir. Mesane boynu arka yüzü koterle
açılır ve ayrılır. Bu sırada açıya dikkat edilerek prostat
içine girilmemeye özen gösterilir.
Seminal veziküller ve vas deferensler diseke edilir ve
ayrılır. Vesikülo seminalisler ve vas deferens tutularak
yukarı doğru kaldırılır, Denonvillers fasyası açılır ve
rektumla prostat arasındaki plan oluşturulur. Prostat pedikülü HEM-o-Lok klipler yardımı ile ve koter kullanmamaya özen gösterilerek yapılır.
Damar sinir paketini korunması interfasyal diseksiyonla
yapılır. İntrafasyal diseksiyon yapılınca prostat dışında
gland dokusu dışında doku kalmayacağından cerrahi
sınırlar açısından sakıncalı olduğu düşünülmektedir.
‘High anterior release ‘ kavramından daha önce bahsettiğimiz gibi burada da uygulanabilir.
Bundan sonra yine açık ameliyata benzer sıra takip edilir.Mesane boynu anastomozunda mesane boynu destek
dikişler atılır. Denonvillers fasyası kalıntısı ve mesane
boynu arka tarafı ile üretranın altında arka rhabdomyosfinkter 2/0 monocryl dikiş ile kontinü olarak dikilir.
Vesikoüretral anostomoz modifiye Rocco dikiş yöntemi
uygulanarak yapılır.
Biyokimyasal nükse yaklaşım- RRP sonrası yükselen
PSA
Prostat için lokal tedavi sonrası PSA değerinin en az iki
ölçümde 0,2 ng/ml üzerinde olmasının biyokimyasal
nüks olarak yorumlanması konusunda görüş birliği var-
435
XII. Üroonkoloji
dır. PSA değerinin nüks sınırları 0,07 ng/ml ve 0,4 ng/ml
aralıklarında da tarif edilmiş olup halen en uygun tarif
konusunda kesin karar verilmemiştir. 0,2 ng/ml sınrına
ulaşan PSA değeri sonrası vakaların %49 unda progresyon izlenmiş olup bu vakaların başlangıçta izlenmesi
gerektiği ifade edilmektedir.
yara iyileşmesinin tamamlanmasını ve kontinansın geri
gelmesini beklemek gerekmektedir .Adjuvan tedavi genellikle prostat bölgesine uygulanmaktadır.Tüm pelvis
ışınlanması sadece pelvik lenf tutulumu olma ihtimali
%15 den fazla olan hastalarda ilerleme olmaksızın olan
yaşam süresini etkiler.
0,4 ng/ml değeri ise ameliyat sonrası tedavi gerekliliğini belirten en iyi değer olarak yorumlanmıştır
Randomize prospektif çalışmalarda postoperatif radyoterapinin observasyona göre tümör nüksünü azaltmada
ve surviyi arttırmada etkili olduğu gösterilmiştir.
Radyoterapi sonrası ise peş peşe 3 ölçümde PSA seviyesinin yüksek olması olarak yorumlanmıştır.Yeni tarifte
ise radyoterapi sonrası PSA değerinin en düşük PSA
seviyesinden PSA nın en düşük seviyesinden bağımsız
olarak 2 ng/ml den fazla artış olması ve yorumlanmıştır.
PSA nüksü olduğu anlaşıldıktan sonra lokal veya sistemik nüks ayrımının yapılması gerekmektedir. Cerrahi
sonrası PSA yükselmesinin zamanı, PSA doubling time,
patolojik evre Gleason skoru lokal veya sistemik metastaz ayırımı yapmakta kullanılır. Cerrahi sonrası ilk 2 yıl
içinde PSA yükselmesi uzak metastaz lehine, PSA DT
4 ay veya daha kısa ise uzak metastaz, PSA DT 12 ay
veya daha uzun ise lokal nüks lehine değerlendirilir. Lokal nüks olan hastaların % 94 ünde PSA velositesi 0,75
ng/ml/yıl’dan daha az olarak saptanmıştır. Anostomoz
hattı biyopsilerinin lokal nüksü tespit etmekte etkisi
özellikle PSA seviyesi 1,0 ng/ml den az olan hastalarda
sınırlıdır. Palpable lezyon olduğunda bu oran %80 seviyelerine çıkmaktadır
Teşhis ve değerlendirme için kemik sintigrafisi ve CAT
incelemeleri PSA 20ng/ml üzerine çıkmadan veya PSA
velositesi 20 ng/ml/yıl dan fazla olmadan yapılması
önerilmemektedir. Kemik sintigrafisinin pozitif olma
ihtimali PSA 40 ng/ml olunca bile %5 den azdır.
Endorectal coil ile MR incelemesi ortalama PSA 2 ng/
ml seviyesinde hastaların % 81 inde doğru olarak tespit
edilmiştir 22, ancak lokal veya sistemik nüks PSA 0,5
ng/ml seviyesinde tespit edilebildiğinden bu PSA seviyelerinde Endorectal coil MR yeterince duyarlı değildir
PET değerlendirmesi kolin PET Prostat kanseri için spesifik olmamakla beraber RP sonrası biyokimyasal nüks
araştırmasında PSA 1 ng/ml den küçük olan vakalarda
metastazın lokalizasyonunu belirlemede duyarlılığı
%20-36 iken PSA 3 ng/ml den fazla olduğunda bu oran
%63-83 seviyelerine çıkmaktadır
Adjuvan tedaviler
Radikal prostatektomi sonrası adjuvan tedavi seçenekleri izlem, prostat bölgesine radyoterapi uygulaması ve
androjen blokajı olarak uygulanabilir.
Radikal prostatektomi spesimeninde kötü prognostik
bulgular olan hastalar adjuvan radyoterapiden fayda
görebilirler. Cerrahiden sonra 3-4 ay kadar bekleyip
436
ASTRO kriterlerine göre Radikal prostatektomi sonrası
PSA 1,5 ng /ml’yi geçmeden önce en az 64 Gy dozda
radyoterapi önerilmektedir
EORTC çalışması adjuvan tedavinin cerrahi sınır pozitifliği olan hastalardan başka ekstrakapüler yayılım ve
vesiküla seminalis invazyonu olan vakalarda da etkili
olduğunu göstermiştir .Bu çalışmada cerrahi sınır pozitifliği çok küçük bir alana sınırlı vakaların izlenmede
kalabileceği belirtilmiştir. SWOG çalışmasında adjuvan
radyoterapi ile pT3 kanserlerde ve seminal vezikül invazyonu olan hastalarda etki araştırılmıştır. Büyük bölümünde cerrahi sınır pozitifliği olan bu hastalarda 10
yıllık takipte nüksün ve PSA progresyonunun azaltıldığı
ve istatistiksel olarak anlamlı survi avantajı sağladığı
bulunmuştur. Seminal vezikül invazyonu olan alt grupta
daha az gelişme ancak yinede anlamlı fayda sağlanmıştır.
Ekstrakapsüler yayılımı olan ve cerrahi sınır pozitifliği olan hastaların hepsinde nüks olmayabilir. Çok kötü
prognostik faktörleri olan hastalarda da radyoterapiye
rağmen tedavi başarısızlığı ve uzak metastaz gelişebilir.
Radyoterapinin yan etkileri %5-10 radyasyon proctititi
ve %50 oranında erektil fonksiyon konusunda zarar görebilmektedirler
Postoperatif radyoterapi uygulanacak hastalarda adjuvan hormon tedavisi verilmesi konusu henüz netlik
kazanmamıştır. Genel eğilim yüksek Gleason skorlu
,PSA DT hızlı olan ve yaygın cerrahi sınır pozitifliği
olan yüksek lokal evreli hastalarda hormon tedavisinin
eklenmesidir
Radikal prostatektomi sonrası takip
Birçok hasta ameliyattan sonra niye takip gereksinmesi
olduğunu sormakta ve bunun hastalığının kötü durumda
olmasına yormaktadır ve hastalığın tekrarlama riski olmasından rahatsız olmaktadır.
Organa sınırlı uygun kriterlerdeki hastalarda bile bu
takibi belirli aralarla yapmamız gerekmektedir , takip
araları zamanla uzatılarak hastalığın takip edilmesi gerektiğini bir şekilde anlatmamız gerekmektedir,
Radikal prostatektomi sonrası 6 hafta içinde PSA nın
tespit edilmez seviyelere inmesi gerekmektedir. PSA
nın yüksek seyretmesi mikrometaztazlar ve cerrahi sınır
pozitifliğine bağlı reziduel kanser olasılıklarını düşündürmektedir. Benign prostat dokusu kalması da olasılık
dahilindedir.
Cerrahi sonrası iyi prognostik grupta olan ve ilk kontrol
PSA seviyesi beklenen derecede düşük olan hastalarda
takip aralıkları 3 aylık dönemlerle başlanıp , iyi giden
sonuçlara göre 6 y ve yıllık periodlara uzatılabilir. PSA
seviyesi 0,2 ng/ml den itibaren ise daha dikkatli olunmalı ve nüks tanısı konulabilmesi için 3 aydan daha kısa
aralıklarla en az 2 kez PSA değerinin artan şekilde yükseldiği gösterilmelidir.
PSA seviyesinin 0,2 ng/ml den yüksek olmasının nüks
açısından sınır olduğuna dair uluslararası bir konsensüs
oluşmakla beraber 0,4 ng/ml seviyesinin klinik progresyon beklenen hastaları daha iyi tarif ettiği de iddia
edilmiştir
Ameliyat sonrası PSA seviyesinin hızlı yükselmesi uzak
metastaz olasılığını düşündürürken daha uzun sürede ve
yavaşça gelişen PSA yükselmeleri lokal hastalığı düşündürür.
Nadiren PSA yüksekliği saptanmadan da uzak metastaz
görülebilmektedir bu durum sıklıkla yüksek Gleason
skorlu, diferansiyasyonu kötü olan hastalarda görülmektedir.
Rinnab L, Mottaghy FM, Simon J, Volkmer BG, de Petriconi R, Hautmann
RE, Wittbrodt M, Egghart G, Moeller P, Blumstein N, Reske S, Kuefer
R. [11C]Choline PET/CT for targeted salvage lymph node dissection in
patients with biochemical recurrence after primary curative therapy
for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study. Urol Int
2008;81(2):191-7.
Krause BJ, Souvatzoglou M, Tuncel M, Herrmann K, Buck AK, Praus C,
Schuster T, Geinitz H, Treiber U, Schwaiger M. The detection rate of
[11C]Choline-PET/CT depends on the serum PSA-value in patients with
biochemical recurrence of prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging
2008 Jan;35(1):18-23.
Husarik DB, Miralbell R, Dubs M, John H, Giger OT, Gelet A, Cservenyàk T,
Hany TF. Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of
prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 Feb;35(2):253-63.
Pelosi E, Arena V, Skanjeti A, Pirro V, Douroukas A, Pupi A, Mancini M.
Role of whole-body 18F-choline PET/CT in disease detection in patients
with biochemical relapse after radical treatment for prostate cancer.
Radiol Med 2008 Sep;113(6):895-904.
Cox JD, Gallagher MJ, Hammond EH, Kaplan RS, Schellhammer PF. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for
prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising
prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy. American
Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin
Oncol 1999 Apr;17(4):1155.
Boccon-Gibod L, Djavan WB, Hammerer P, Hoeltl W, Kattan MW, PrayerGaletti T, Teillac P, Tunn UW. Management of prostate-specific antigen
relapse in prostate cancer: a European Consensus. Int J Clin Pract 2004
Apr;58(4):382-90.
Moul JW. Prostate specific antigen only progression of prostate cancer. J
Urol 2000 Jun;163(6):1632-42.
Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco Jr FJ, Lilja H,
Scardino PT. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after
radical prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin
Oncol 2006 Aug;24(24):3973-8.
Ficarra V, Novara G, Artibani W, Cestari A, Galfano A, Graefen M,
Guazzoni G, Guillonneau B, Menon M, Montorsi F, Patel V, Rassweiler J,
Van Poppel H. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a systematic review and cumulative analysis of comparative
studies. Eur Urol 2009 May;55(5):1037-63.
Bolla et al, 2005. Bolla M, van Poppel H, Collette L, et al: Postoperative
radiotherapy after radical prostatectomy: a randomised controlled trial
(EORTC trial 22911). Lancet 2005; 366:572-578.
Hu JC, Wang Q, Pashos CL, Lipsitz SR, Keating NL. Utilisation and outcomes of minimally invasive radical prostatectomy. J Clin Oncol 2008 May
10;26(14):2278-84.
Hu JC, Gu X, Lipsitz SR, Barry MJ, D’Amico AV, Weinberg AC, Keating NL.
Comparative effectiveness of minimally invasive vs open radical prostatectomy. JAMA 2009 Oct 14;302(14):1557-64.
Potosky AL, Warren JL. Radical prostatectomy: does higher volume lead
to better quality? J Natl Cancer Inst 1999 Nov;91(22):1906-7.
Amling CL, Bergstralh EJ, Blute ML, Slezak JM, Zincke H. Defining prostate
specific antigen progression after radical prostatectomy: what is the most
appropriate cut point? J Urol 2001 Apr; 65(4):1146-51.
Stephenson AJ, Kattan MW, Eastham JA, Dotan ZA, Bianco FJ, Lilja H, Scardino PT. Defining biochemical recurrence of prostate cancer after radical
prostatectomy: a proposal for a standardized definition. J Clin Oncol 2006
Aug; 24(24):3973-78.
American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. Consensus statement: guidelines for PSA following radiation therapy.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997 Mar;37(5):1035-41.
Roach M 3rd, Hanks G, Thames H Jr, Schellhammer P, Shipley WU, Sokol
GH, Sandler H. Defining biochemical failure following radiotherapy with
or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate
cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int J Radiat Biol Phys 65:965-74.
Swanson et al, 2007. Swanson GP, Hussey MA, Tangen CM, et al: Predominant treatment failure in postprostatectomy patients is local: analysis
of patterns of treatment failure in SWOG 8794. J Clin Oncol 2007;
25:2225-2229.
Swanson et al, 2008. Swanson GP, Goldman B, Tangen CM, et al: The
prognostic impact of seminal vesicle involvement found at prostatectomy
and the effects of adjuvant radiation: data from Southwest Oncology
Group 8794. J Urol 2008; 180:2453-2457.discussion 2458
Takenaka et al, 2004. Takenaka A, Murakami G, Soga H, et al: Anatomical
analysis of the neurovascular bundle supplying penile cavernous tissue
to ensure a reliable nerve graft after radical prostatectomy. J Urol 2004;
172:1032-1035.
Costello, Brooks, Cole, 2004. Costello AJ, Brooks M, Cole OJ: Anatomical
studies of the neurovascular bundle and cavernosal nerves. BJU Int
2004; 94:1071-1076.
Menon et al, 2007. Menon M, Shrivastava A, Kaul S, et al: Vattikuti
Institute prostatectomy: contemporary technique and analysis of results.
Eur Urol 2007; 51:648-658.
Kattan et al, 1998. Kattan MW, Eastham JA, Stapleton AM, et al: A
preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer. J Natl Cancer Inst 1998; 90(10):766-771.
Partin et al, 2001. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, et al: Contemporary update of prostate cancer staging nomograms (Partin Tables) for the
new millennium. Urology 2001; 58(6):843-848.
437
XII. Üroonkoloji
Weight et al, 2008. Weight CJ, Reuther AM, Gunn PW, et al: Limited
pelvic lymph node dissection does not improve biochemical relapse-free
survival at 10 years after radical prostatectomy in patients with low-risk
prostate cancer. Urology 2008; 71:141-145.
12.2.6.2 Lokalize prostat kanseri tedavisinde
radyoterapi
Radyoterapi (RT), yaklaşık yüzyıldır kullanılan bir tedavi seçeneği olmasına karşın, son 25 yılda gerek RT
teknolojisinde, gerek ise görüntüleme yöntemlerindeki
ki gelişmelere paralel olarak yeni yazılım programları
eklenmiş ve brakiterapi, üç boyutlu konformal radyoterapi ( 3DRT ) Yoğunluk Ayarlı Radyoterapi (IMRT
= YART ), “Image-Guided Radiotherapy” (IGRT) gibi
modern radyoterapi teknikleri kullanılmaya başlanmıştır. Bu gelişmeler sonucu risk altında bulunan sağlıklı
dokular daha iyi korunarak, düşük yan etki profili ile
hedef dokulara verilen doz güvenle arttırılmış ve daha
etkin tümör kontrolü sağlanabilmiştir. Günümüzde RT,
yeni tanı almış lokalize prostat kanserli olgular için,
radikal prostatektomi sonuçlarına benzer biyokimyasal
kontrol ve sağ kalım oranları sunan önemli bir tedavi
seçeneğidir.
12.2.6.2.1 Brakiterapi
Prostat kanserinde ilk RT’ye, Pasteau tarafından 1910’lu
yıllarda açık ameliyatla radyum iğne implantlarının kullanılması ile başlanmıştır. Daha sonra 1950’li yıllarda
prostat kanserinin tedavisinde radyoaktif altın 198 Au
ve 125 I sidleri kullanılmıştır. 1970’lerde Memorial
Sloan –Kettering Kanser Merkezinde, 125 I sidlerinin,
açık retropubik yaklaşımla kullanması sonucu brakiterapi yeniden gündeme gelmiştir. Prostata implantların
düzgün bir şekilde yerleştirilmesi ve homojen doz dağılımının elde edilememesi nedeniyle, hastaların ancak ¼’ünde hastalık kontrolü sağlanabilmiştir. Prostat
brakiterapisinin fikrinin yeniden güçlenmesi Holm ve
ark. nın 1982’de geliştirdiği transrektal ultrasonografi
(TRUS) ile transperineal yaklaşım sayesinde olmuştur.
Walner ve ark.ları hedef hacmin tanımlanmasında, tedavi planına bilgisayarlı tomografiyi (BT) dahil etmişlerdir. Günümüzde Prostat kanserinin küratif tedavisinde
düşük doz hızlı (LDR) brakiterapi ve yüksek doz hızlı
(HDR) brakiterapi tek başına uygulanabileceği gibi eksternal radyoterapi (ERT) ile kombine şekilde de yapılabilmektedir.
LDR brakiterapide kalıcı implante edilen, kısa yarı ömre
sahip düşük enerjili radyoaktif kaynaklar (125 I, 103 Pd,
198 Au137 Cs ) kullanılmaktadır. Bu kaynaklar titanyum ile kılıflanmış, dış boyutları yaklaşık 0,8 mm x 4,5
mm olan çekirdekçikler (sid ) şeklindedir. Sid aplikasyonlarında standart olarak uygulanan işlem, TRUS eşliğinde template kullanımı ile transperineal yaklaşımdır.
Uygulama öncesinde medikal fizik ekibi steril koşullarda sidlerin yüklendiği iğneleri iğne taşıyıcıya yerleştirir. Yüksek litotomi pozisyonunda hastanın rektumuna
“multiplanar” prob yerleştirir ve planlamadaki koşulları
sağlanarak iğneler transperineal olarak template yoluyla
prostata ulaştırılır ve sidler bırakılır.(Resim 1) Sidler,
prostata Homojen yükleme denilen klasik yüklemede
merkezden merkeze 1 er cm aralıklarla yerleştirilirler.
Sidlerin kısmen perifere kaydırılması ve yüklemede perifere ağırlık verilmesi ile uygulanan modifiye periferal
yükleme, sidlerin tercihen prostatın periferine yerleştirilmesi ile üretra dozunun azaltıldığı periferal yükleme
yöntemleri de tercih edilebilir. Floroskopi ile sid ekimleri, sistoskopi ile mesane kontrol edilir. Bu tekniğin
en büyük dezavantajı tedavi planı ve sidlerin yerlerinin
değiştirilememesidir.
HDR brakiterapide geçici yüksek enerjili radyoaktif kaynaklar (192 Ir) kullanılmaktadır. Bu kaynaklar
sonradan yüklemeli (after loading) brakiterapi aygıtlarının içerisinde saklanmakta ve prostat içerisine BT ve
TRUS görüntülerinden yararlanılarak değişik sayıda ve
lokalizasyonda kateteterler yerleştirilmektedir. Bu yerleştirilen kateterler vasıtası ile belirli bölgelere belirli
sürelerde bilgisayarlı planlama hesaplamalarına göre,
prostat ışınlaması yapılmakta ve sonra kateterler geri
çekilmektedir. 2–3 gün aralıklarla bu uygulama tekrarlanabilmektedir. HDR genellikle tek başına değil eksternal RT uygulanan prostata ek doz vermek amacıyla kullanılmaktadır. Bu tekniğin en büyük dezavantajı birden
fazla uygulama yapılmasıdır.
Günümüzde gleason skoru veya prostat kanser ikilenme zamanına göre hangi izotopun daha uygun olduğuna
dair bir veri yoktur, ayrıca Amerika Brakiterapi Birliği
(ABS), 125 I ve 103 Pd sidleri arasında bir tercih önerisi
yapmamaktadır.
Hasta seçimi
Tedavi planlaması ve uygulama
EAU 2011 kılavuzu ile ABS’ nin 2012 yılı brakiterapi
uygunluk kriterleri benzerdir.(Tablo 12.11)
Prostat brakiterapisi multidisipliner bir yaklaşım olup,
ürolog, radyolog, tıbbi radyofizik uzmanı, brakiterapi
radyasyon onkoloğu, anestezi uzmanı ve brakiterapi
hemşiresinin uyum içinde çalışması ile gerçekleştirilir.
İşlemden 2–3 hafta kadar önce BT veya TRUS esas alınarak ön planlama ve uygulamanın hemen öncesinde
intraoperatif planlama yapılır. Tedavi planlanan hedef
volüm (PTV) belirlenir.
ABS tarafından cT1b-T2b, Gleason skoru ≤ 6 ve PSA
≤ 10 ng/mL olan olgulara brakiterapi monoterapi olarak
önerilmektedir. cT2c evresinde, Gleason skoru 8–10,
PSA’sı 20 ng/ml’nin üzerindeki olgulara ise brakiterapi monoterapi olarak önerilmemekte, ERT ile kombinasyonu tavsiye edilmektedir. İki grup arasında kalan
hastalarda, brakiterapinin monoterapi olarak veya ERT
ile kombine edilmesi konusuna risk değerlendirmeleri
438
yapılarak karar verilmelidir.
Her ne kadar prostat boyutu artmış hastalara üriner sistem morbididitesini azaltmak, brakiterapi öncesi prostat boyutlarını küçültmek ve radyoduyarlılığı artırmak
amacıyla neoadjuvan androjen ablasyon tedavisi önerilse de, yapılan çalışmalarda bu tedavinin belirtilen
faydaları sağladığına yönelik bir prospektif veri bulunmamaktadır.
Tedavi sonuçları
Brakiterapi ve ERT uygulamalarında PSA başarısızlığını tanımlamada 1997 yılından itibaren Amerikan Radyasyon Onkolojisi Derneği (ASTRO) ölçütleri kullanılmıştır. ASTRO ardışık 3 yükselmeyi PSA nüksü olarak
tariflemiş, nüks zamanını ise PSA nadir değerinden
sonraki ardışık üç yükselişte, nadir değeri ve ilk yükseliş arasındaki sürenin orta noktası olarak belirlemiştir.
Ancak bu kriterlerin kullanılması klinik progresyon ve
sağkalımla bağlantılı olmaması, hormon kullanan olgularda iyi sonuç vermemesi ve nüks tarihinin belirlenen
noktadan geriye götürülmesi yeni arayışlara yol açmıştır. 2005’te ASTRO ve RTOG konsensus toplantısında
‘’Phoenix kriterleri’’ tanımlanmıştır. Buna göre hormon
kullanımı olsun veya olmasın RT sonrası ulaşılan nadir
PSA düzeyinden 2ng/ml veya üzerindeki artış standart
biyokimyasal nüks olarak değerlendirilmiş ve bu değerin ölçüldüğü tarihin de nüks tarihi olarak alınması
tavsiye edilmiştir.
Kalıcı prostat brakiterapisi sonrası yapılan çalışmaların
sonuçları olgunlaşmış ve çoğu çalışmada vakaların 10
yılı geçen sonuçları yayınlanmıştır. (Tablo 12.12)
Yan etkiler ve tedavisi
gibi bağırsak alışkanlıklarında değişiklikler ile ortaya
çıkabilir. Bu semptomlar genelllikle konservatif tedavilere cevap verir. Geç yan etkiler proktitit, rektal ülserasyon, fistül formasyonu ve inkontinansı içerir. Proktit
insidansı %1 ile %12 arasında değişmektedir. Tedavide
gayta yumuşatıcılar, lokal kortikosteroid kremler ya da
köpükler ile konservatif tedaviler önerilmektedir. Agresif yaklaşımlar ülser gelişimi ve fistül formasyonuna
neden olabileceğinden önerilmemektedir.
Seksüel yan etkiler, akut dönemde ağrılı ejakülasyon ve
hematospermiyi içerir. Bu semptomların çoğu zamanla
kaybolur. Brakiterapi sonrası gelişen erektil disfonksiyon multifaktöriyel olabilir. Stock ve arkadaşları sadece
implantasyon uygulanan 416 hastayı içeren çalışmalarında potensin 3 yılda %79 ve 6 yıl sonunda %59 oranında korunduğunu bildirmişlerdir. Anti androjen tedavi
almayan hastalarda gelişen impotansa, Sildenafil ve
aynı mekanizma ile etki gösteren diğer ajanların % 62
oranında yanıt verdiği gösterilmiştir. Fertilitenin korunup korunmadığı araştırmaya çok açık bir konudur, isteyen olgulara kriyoprezervasyon önerilmesi uygundur.
Brakiterapi sonrası takip
Prostat dozu ile çevre dokular arasındaki ilişkiyi değerlendirebilmek için BT’ye dayanarak yapılan implantasyon sonrası dozimetrik çalışmalar bütün hastalara uygulanmalıdır. Hastaların izlenmeleri ilk yıl 3 ay, sonraki
yıllarda 6 ay ara ile Parmakla rektal inceleme (PRİ) ve
PSA ölçümleri ile yapılır. PSA seviyesinin 0,5 ng/ml
altına düşüşü 4 yıla kadar uzayabilmektedir. Biyokimyasal başarısızlık için önceki yıllarda ASTRO kriterleri
ölçüt alınsa da, son yıllarda ’Phoenix kriterleri’ daha çok
kullanılmaktadır.
Üriner sistem yan etkileri genelde postoperatif erken
dönemde dizüri, pollaküri ve hematüri şeklinde ortaya
çıkar. İmplant yerleştirilmesini takiben 1–2 hafta içinde
gelişmeye başlar ve yaklaşık 6–12 haftaya kadar sürebilir. Prostat ve komşu organlarda gelişen ödem zayıf idrar
akımına ya da üriner obstrüksiyona yol açabilir. Fenazopiridin genellikle dizürinin geçmesinde yardımcı olur,
alfa-adrenerjik bloker kullanılması üriner semptomları
rahatlatır. Hematüri genellikle kendiliğinde geçen bir
durumdur, ancak mesane irrigasyonu gerektiren üriner
retansiyona da yol açabilir. Üriner retansiyon nedeniyle
cerrahi tedavi, ancak medikal tedaviye cevap vermeyen
hastalarda düşünülmeli, TUIP ya da TURP en az 2 ya
da 3 kez izotop yarılanma zamanı geçtikten sonra yapılmalı, ancak bu işlemlerin %25 ‘lik inkontinans oranları
ile ilişkili olduğu bilinmelidir. Kronik üriner morbidite
6 ay sonra ortaya çıkar ve pollaküri, inkontinans, üretral
striktür ve üretral nekrozu içerir.
Sonuç
Gastrointestinal yan etkiler implant yerleşiminden haftalar sonra diare, konstipasyon, tenezm ya da rektal basınç
12.2.6.2.2 Eksternal radyoterapı (ERT)
Prostat brakiterapisi prostat üzerine yoğunlaşmış bir tedavi olması, mesane, rektum ve ince barsak gibi komşu
organlara minimal radyasyon maruziyeti nedeni ile ilgi
çekici bir tedavi seçeneğidir. Bununla birlikte günü birlik bir işlem olması ve hastanın nerdeyse 24 saat içinde
fiziksel aktivitesine dönmesi ve kötü medikal koşullarda
bile iyi tolere edilebilmesi brakiterapinin diğer avantajlarıdır. Bu nedenlerden dolayı prostat brakiterapisi
düşük morbiditesi ve radikal prostatektomiye eşdeğer
10–15 yıllık lokal kontrol oranları ile hastalar ve hekimler tarafından artan oranda tercih edilen bir tedavi modalitesi haline gelmiştir. Seçilmiş prostat kanserli olgularda brakiterapi, gerek monoterapi olarak gerek ise ERT
ile kombine kullanımı sonucunda yüksek lokal kontrol,
düşük yan etki ve yüksek hayat kalitesi sağlamaktadır.
RP veya sadece ERT’ye alternatif olarak önerilebilecek
bir tedavi seçeneği oluşturmaktadır.
439
XII. Üroonkoloji
ERT’de kullanılan radyoaktif ışınlar, Kobalt-60 gibi
doğal izotoplardan elde edilebileceği gibi, 1950’lerden
sonra olduğu gibi, lineer akseleratorlerde yüksek frekanslı elektromanyetik dalgalar tarafından hızlandırılan elektronların bir hedefe çarptırılarak yapay olarak
üretilen megavoltaj, yüksek enerjili X- ışınlarından da
elde edilebilmektedir. Bu ışınlar derin dokulara daha iyi
penetre olmakta ve prostat kanseri gibi derin yerleşimli
tümörlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Son yıllarda
konvansiyonel RT yerine üç boyutlu konformal radyoterapi ( 3DRT), Yoğunluk Ayarlı Radyoterapi (IMRT =
YART ) ve “Image-Guided Radiotherapy” (IGRT) gibi
modern radyoterapi teknikleri kullanılmaktadır. Bu sayede risk altında bulunan sağlıklı dokular daha iyi korunarak düşük yan etki profili sağlanmakta, hedef dokulara verilen doz güvenle arttırılarak daha etkin tümör
kontrolü sağlanabilmektedir.
Günümüzde ERT, lokalize ve lokal ileri evre prostat
kanserinin tedavisinde kullanılan her yaştan, özellikle ek hastalığı olan olgularda güvenle uygulanabilen,
yüksek dozlu tedavilerle yüksek oranda uzun dönem
kontrol sağlayan, üriner inkontinans gibi yan etkilerde
diğer tedavi modalitelerine göre daha düşük risk taşıması nedeniyle seçilmiş olgularda tercih edilen bir tedavi
alternatifidir. Önceden pelvik bölgeye alınan radyoterapi, azalmış mesane kapasitesi, rektumda aktif kronik
inflamatuar hastalık varlığı ve kronik diyare varlığı ERT
uygulaması için kontrendikasyon oluşturmaktadır.
Tedavi planlaması ve uygulama
Konvansiyonel RT, RT simülatörleri, skopi yapabilen ve
düz filmler çekebilen 2 boyutlu aletler ile yaklaşık 20
yıl öncesine kadar yapılmaktaydı. Simülasyon sırasında
prostatın yeri kemik yapılar göz önüne alınarak tanımlanmakta, hacimsel veriler işlenemedikleri için ön-arka,
2 yan olmak üzere olgular 4 planlı kutu ‘box’ tekniği
ile ışınlanma uygulanmaktaydı. ERT günde yaklaşık
10–20 dakika süren tek fraksiyonda, haftada 5 gün, 7–8
hafta süresince uygulanmakta, prostata verilen toplam
doz 66–70 Gy arasında değişmekteydi. Ancak bu teknik,
tümöre planlanandan daha düşük, risk altındaki komşu
dokulara ise daha yüksek doz verilmesine neden olmaktaydı.
12.2.6.2.3 Konformal radyoterapi ( 3DRT )
Son zamanlarda bilgisayar yazılım ve görüntüleme teknolojilerindeki hızlı gelişmeler, radyoterapi planlama
ve uygulama alanında da büyük yeniliklere yol açmıştır. İnce ve çok kesitli tomografi cihazlarının yardımı ile
elde edilen prostata ait hacimsel veriler, üç boyutlu planlama sistemlerinde işlenebilmektedir. Tedavi edilecek
hedef volümler ve risk altındaki organlar belirlenmekte,
üç boyutlu doz hesaplanmakta ve ışınların şekillenmesi
sağlanarak, bilgisayar kontrollü ışınlama yapılmaktadır
(Resim 2). Konformal RT ile risk altındaki çevre doku-
440
larda yan etki artışı oluşturmaksızın prostata daha yüksek doz (> 70 Gy) ışınlama yapılabilmektedir.
Yoğunluk Ayarlı Radyoterapi (YART=IMRT) konformal RT’nin daha gelişmiş bir şekli olup hedef volümün
doz tarafından daha sıkı bir şekilde sarılmasına ve risk
altındaki organların daha az doz almasına olanak veren
bir tedavi modalitesidir. Bu işlem 1990’lı yılların sonlarından itibaren hareketli ve çok yapraklı kolimatorlerin
geliştirilmesi sayesinde yapılmaktadır. Hedef dokuların
ve risk altındaki organların aldıkları dozlar doz-volüm
histogramlari (DVH) ile değerlendirilir. IMRT’nin en
büyük avantajı, komşu normal dokuların diğer yöntemlere göre daha iyi korunmasıdır. Bu teknikle 75 Gy ve
üzerinde RT alan bir olgudaki yan etkiler, konvansiyonel
RT (>70Gy) alan olgulardan daha düşük kalmaktadır.
Işınlamalar sırasında tedavi hedef volüm lokalizasyonun görüntülemelerle doğrulanması ve gerek görülmesi
halinde düzeltmelerin yapılması işlemi “Image-Guided
Radiotherapy” (IGRT) olarak adlandırılmaktadır.
Prostat ışınlamasına pelvik alanın dâhil edilip edilmemesi konusu da uzun süredir tartışılan konuların başında
gelmektedir. Değişik nomogramlardan yararlanılarak
ekstra prostatik yayılım, VS tutulumu, pelvik lenf bezlerinin tutulum oranları göz önüne alınarak, düşük risk
grubunda sadece prostat ve proksimal seminal vezikülleri, orta risk grubunda prostat ve tüm seminal vezikülleri, yüksek risk grubunda ise prostat ve tüm seminal
vezikülleri, pelvik lenf nodlarını, hedef volüme dahil
etmek uygun görünmektedir.
12.2.6.2.4. Radyoterapi–hormon tedavisi (HT)
Radyoterapi öncesinde HT verilmesi apoptotik süreç ile
özellikle klonojen tümör hücrelerini azaltması, prostat
dokusu üzerinde genel olarak bir küçülme sağladığından
daha küçük bir hedef volüm oluşturması nedenleriyle
akılcı görünmektedir. Bu konuda yol gösterici olması
bakımından RTOG 94–08 çalışmasının sonuçları önem
taşımaktadır. Bu çalışmada T1b-T2b evrede ve PSA’sı
< 20 ng/ml olan 992 hasta RT öncesinde düşük, orta ve
yüksek riskli gruplara ayrılmış ve RT başlamadan önce
2 ay olmak üzere toplam 4 ay HT uygulanmıştır. Buna
göre RT öncesi ve süresince HT alan, orta risk grubu
hastalarda hastalığa spesifik mortalite ve genel sağkalımda, HT’nin anlamlı katkısı izlenmiş ancak bu fark
düşük risk grubundaki olgularda (PSA<10, ≤T2a) saptanamamıştır.
Lokal ileri veya yüksek riskli hasta grubunda ERT sonrası adjuvan HT’nin rolünü araştıran EORTC-22863
çalışmasında; 415 LN (-) T3–4 veya yüksek riskli T1-2
hastalar definitif
RT sonrası 3 yıl süreli HT alanlar ve sadece takip uygulananlar olarak gruplandırıldı. Ortanca 66 aylık takip
sonucu adjuvan tedavi alan grupta 5 yıllık genel sağ ka-
lım, hastalığa özgü sağ kalım ve klinik hastalıksız sağ
kalım açısından anlamlı bir iyileşme olduğu saptandı
(sırasıyla %78’e karşı %62, %94’e karşı %79 ve %74’e
karşı %40).
Günümüzde eldeki verilerin ışığında RT ile tedavi edilen yüksek riskli hasta grubunda
HT standart tedavi seçeneği haline gelmiştir. Gerek definitif tedavinin etkinliğinin artırılması gerekse uzun süreli olumlu sonuçlarının gösterilmesi açısından D’amico
tarafından da vurgulandığı üzere RT öncesi başlanan,
tedavi sırasında ve sonrasında devam edilen en az 6 aylık HT orta ve yüksek risk grubu hastalar için doğru bir
öneri olacaktır.
Tedavi sonuçları
RT sonrası PSA ile izlem, brakiterapi bölümünde detaylı açıklandığı gibi ASTRO veya Phoenix kriterlerine
uygun olarak yapılmaktadır. RT sırasında asiner hücrelerin ölümü ve dolaşıma geçmeleri nedeniyle PSA düzeylerinde geçici yükselmeler görülebilir. RT sonrasında ise PSA düzeyleri 1–2 yıl içinde yavaş yavaş düşerek
nadir seviyeye ulaşır.
Konvansiyonel RT sonuçları
Zagars ve ark. tedavi edilen 938 hastanın 6 yıllık biyokimyasal nüks sonuçlarını yayınlamıştır. Buna göre tedavi öncesi PSA düzeyleri 0–4 ng/ml , > 4–10 ng/ml , >
10–20 ng/ml , >20 ng/ml olan gruplarda, biyokimyasal
kontrol oranları sırasıyla %84 ,%64 , %49 ve % 11 olarak bildirilmiştir. T1 ve T2 evresindeki olgularda biyokimyasal kontrol oranı % 66 iken, T3 ve T4 olgularda bu
oran % 37 civarındadır.
Zietman ve arkadaşları ise yayınladıkları 1044 hastanın
uzun dönem sonuçlarında 10 yıllık biyokimyasal kontrol oranlarını T1ve T2 olgular için %40, T3 ve T4
olgular için ise % 33 olarak bildirmişlerdir.
Doz-Yanıt çalışmalarında 65–70 Gy gibi konvansiyonel
dozlara bazı tümör hücrelerinin dirençten gösterdikleri
ve yok olmadıkları gösterilmiş, tümör kontrolü için 70
Gy’in üzerine çıkılması gerekliliği kanısına ulaşılmıştır.
Doz Yükseltme sonuçları ve üç Boyutlu Konformal RT
(3DRT) sonuçları
Konvansiyonel teknikler ile lokalize prostat kanserinin
tedavisinde verilen doz 70 Gy’in üzerine çıkarıldığında
kabul edilemeyecek yüksek yan etkiler ortaya çıkmıştır.
Sonraki yıllarda üç boyutlu konformal yöntemler geliştirilmiş ve dozun güvenli bir şekilde arttırılması sağlanırken sağlam dokuların aldığı doz sınırlandırılmıştır.
EUA 2011 kılavuzunda lokalize prostat kanserli vakalar
prognostik risk faktörlerine göre düşük, orta ve yüksek
risk gruplarına klasifiye edilmiş ve bu üç grup için doz
arttırımı konusunda çalışmalara dayanarak önerilerde
bulunulmuştur.
1. Düşük -riskli grup (T1a-T2a, N0, M0 ve Gleason skoru ≤ 6 ve PSA < 10 ng/mL))
Bu grupta yapılan retrospektif, randomize olmayan çalışmalara göre biyokimyasal nükssüz sağkalım ≥72 Gy
doz alan hastalarda <72 Gy doz alan hastalara göre istatiksel anlamlı daha yüksektir.
T1–3 N0 M0 klinik evredeki olgular üzerinde yapılan
iki adet randomize çalışma doz arttırımı konusunda
yol gösterici olmuşlardır. MD Anderson çalışmasında
T1–3 evresinde 305 olguyu 70 Gy ve 78 Gy gruplarına
randomize edilmiş ve sonuçta biyokimyasal ve klinik
kontrolün 78 Gy grubunda istatiksel anlamlı olarak daha
yüksek bulunduğunu saptanmıştır (p=0.04 ). PROG 9509 çalışmasına ise 393 hasta dâhil edilmiş ve hastalar 2
gruba randomize edilmiştir. Ortanca 5,5 yıl takip ile 5
yıllık biyokimyasal nükssüz sağkalım, yüksek doz (79,2
Gy) verilen grupta konvansiyonel doz (70,2 Gy) verilen
gruba kıyasla istatiksel olarak daha yüksek bulunmuştur
(p < 0.001). Bu çalışmalara göre günlük pratikte düşük
riskli lokalize prostat kanseri vakalarında en az ≥ 74 Gy
doz önerilmektedir.
2. Orta-risk grup (T2b veya PSA 10–20 ng/mL veya
Gleason skoru =7)
Randomize olmayan birçok çalışma klinik evresi
T1c-T3 olan hastalarda doz arttırımının (76–80 Gy) 5
yıllık biyokimyasal nüksüz sağkalıma önemli etkisinin
olduğunu göstermektedir. Peters ve arkadaşlarının yaptığı çok merkezli randomize bir çalışmada 68 Gy RT
ile 78 Gy karşılaştırılmış. 5 yıllık klinik ya da biyokimyasal sağkalımın 78 Gy doz alan orta risk grubundaki
hastalarda istatiksel anlamlı olarak daha yüksek olduğu
saptanmış. Bir diğer çalışma Fransa’da yapılan faz III
GETUG çalışmasıdır. Bu çalışmada daha önceden veya
RT sonrası hormonoterapi almayan 306 hastaya verilen
70 Gy doz ile 80 Gy lik dozlar kıyaslanmış. 59 aylık
ortanca takip sonrası özellikle başlangıç PSA’sı > 15 ng/
ml olan orta risk grubundaki hastalarda yüksek doz radyoterapinin daha iyi biyolojik sonuçlar verdiği gösterilmiştir. Bu çalışmalar ve diğer çalışmaların ortak sonucuna göre kısa dönem hormonoterapi almakta isteksiz olan
hastalar 78–80 Gy ’e kadar doz arttırımı ile monoterapi
olarak radyoterapi alabilecekleri belirtilmektedir.
3. Yüksek-risk grup (T2c veya Gleason skoru > 7 ya da
PSA > 20 ng/mL)
Doz artırımı ile ERT uygulanmasının yüksek riskli
hasta grubunda 5 yıllık biyokimyasal nükssüz sağkalım oranlarını arttırdığı birkaç çalışmada gösterilmiştir.
Hollanda’da yayınlanan çok merkezli Faz III çalışmada 68 Gy ile 78 Gy doz RT alan gruplar kıyaslanmış. 5
441
XII. Üroonkoloji
yıllık klinik ya da biyokimyasal sağkalımın yüksek doz
alan hasta grubunda( 78 Gy) % 10 daha fazla olduğu
gösterilmiş. MRC RT01 çalışmasında ise 64 Gy ile 74
Gy RT alan hasta grupları kıyaslanmış. Her iki hasta
grubuna neo-adjuvan hormonoterapi verilmiş. Yüksek
doz RT alan hasta grubunda 5 yıllık biyokimyasal hastalıksız sağkalım oranları %11 daha yüksek saptanmış.
Yine PROG 95–09 ve MD Anderson çalışmalarında
yüksek risk gurubundaki hastalarda yüksek doz RT’nin
biyokimyasal nükssüz sağkalım oranlarını istatiksel
anlamlı olarak arttırdığı gösterilmiş. PSA değeri en az
10 ng/ml ( maksimum 40 ng/ml) , Gleason skoru en az
7 olan veya radyolojik olarak prostat dışı hastalık bulguları olan 206 hastayı içeren prospektif randomize bir
çalışmada; 3DRT ile bu tedavinin en az 6 aylık androjen
baskılanması tedavisi ile kombinasyonu karşılaştırıldı.
7.6 yıllık ortanca takip sonrası 3DRT ile beraber HT
alan hastalarda genel sağ kalım oranı % 13 daha yüksek
bulundu. Buna ilave olarak EORTC-22961randomize
faz III çalışmasında yüksek riskli prostat kanserli olgularda RT ile birlikte uzun dönem (36 ay) ve kısa dönem ( 6 ay) HT alan grup karşılaştırıldı ve 5 yılda uzun
dönem hormonal tedavi alanlarda ortanca sağ kalımın
arttığı gözlendi.
Genellikle diarenin medikal tedavisi ve lokal kortikosteroid preparatlar ile kontrol altına alınabilmektedir.
Bununla birlikte hastaların çok az bir kısmında proktit,
perianal ağrı, mukuslu diare, hematokezya, gibi ciddi
uzun süreli barsak komplikasyonları, nadiren de anorektal striktür, obstrüksiyon, ülserasyon ve perforasyon
gözlenebilir. Ciddi yan etkilerin tedavisinde argon lazer
ve hiperbarik oksijen uygulamaları önerilmektedir.
IMRT sonuçları
Üriner sistem yan etkileri: ERT sırasında birçok olguda
sistit, hemorajik sistit, dizüri, pollaküri ve/veya hematüri, obstrüksiyon bulguları, inkontinans, üretra darlığı
gibi değişik derecelerde üriner yan etkiler gözlenebilmektedir. Mevcut BPH’a ilave gelişen prostatik ödem
ile üriner retansiyon gelişebilir. Bu semptomlar alfa
adrenerjik blokerler ile azaltılabilir ve genellikle tedavi tamamlandıktan sonra bir ay içinde geriler. Mesane
boynu kontraktürü ve mesane kapasitesinin azalması
gibi çok sık gözlenmeyen kronik yan etkiler görülebilir.
Yan etkilerin daha ciddi olması halinde internal üretratomi, mesane boynu rezeksiyonu, perkütan nefrostomi,
kutanöz üreterostomi, sistektomi veya üriner diversiyon
gibi cerrah işlemler uygulanabilir. Ancak modern RT
uygulamalarından sonra ciddi geç yan etki ile karşılaşma olasılığı çok azalmış, cerrahi müdahale gerektirecek
yan etkiler ise gözlenmemektedir.
IMRT radyasyon onkologlarına radyasyon dozunu, hedef dokuya 86 Gy ‘e kadar çıkarak homojen olarak dağıtabilmelerine ve aynı zamanda risk altındaki organları
da yüksek dozlardan korumalarına olanak vermektedir.
80 Gy ‘nin üzerindeki radyasyon dozu uygulamaları günümüzde güvenli bir şekilde sadece IMRT ile olmaktadır. Bu konuda en geniş sonuçlara sahip olan Memorial
Sloan – Kettering Kanser Merkezi iki kohort hasta çalışmasının güncel sonuçlarını yayınlamıştır. İlk çalışmada
organa sınırlı hastalığı olan 561 olgu 81 Gy’ lik doz ile
tedavi edilmişlerdir. 8 yıllık PSA relaps-hastalıksız sağkalım oranları iyi, orta ve kötü risk grubunda sırasıyla
%98,%85 ve %70 olarak saptanmıştır. Diğer çalışmaya
organa sınırlı hastalığı olan 478 hasta dâhil edilmiş ve
bu hastalar 86,4 Gy’ lik doz ile tedavi edilmişlerdir. 5
yıllık PSA relaps-hastalıksız sağkalım oranları düşük,
orta ve yüksek risk gruplarında sırasıyla % 98, %85 ve
%72 olarak bulunmuştur.
EORTC–22863 numaralı randomize çalışmasında konvansiyonel radyoterapi yapılan 377 olguda, geç dönem
yan etki oranları derece 1, 2, 3 proktit için sırası ile
%8,2, %0, %0; kronik diare için %3,7, %0, %0; ince
barsak obstrüksiyonu için %9,5, %0,2, %0,2 olup toplam derece 2 ve üzeri yan etki oranları %22,8 olarak
bildirilmiştir. Zelefsky ve arkadaşları ERT uygulanan
olgularda derece 2 ve üzeri akut rektal yan etki oranlarının IMRT ile %61’den %45’e (p=0,05), geç yan etki
oranlarının ise %13’den %0,5’e (p=0,0001) düştüğünü
göstermişlerdir.
SEER datalarında 100 000 den fazla olgunun yeniden
analizinde, radyasyonun mesane ve rektum lokalizasyonunda ikincil malignite gelişme riskini %0,16 arttırdığı gösterilmiştir
ERT’nin başlıca dezavantajları tedavi süresinin 8–9
hafta gibi uzun sürmesi, gastrointestinal, genitoüriner
ve seksüel yan etkilere yol açmasıdır. Tedavi tamamlandıktan sonraki ilk 90 günde ortaya çıkan yan etkiler akut
(erken), daha sonra ortaya çıkan yan etkiler ise kronik
(geç) yan etki olarak tanımlanır.
“Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezinin”
(MSKCC)’in 3DRT veya IMRT ile 66–81 Gy uygulanan 1571 olguluk hasta grubunun 10 yıllık ortanca takip
süresi sonrası, derece 2 veya üzeri akut GÜ yan etki görülme oranı 81 Gy’de %20, daha düşük dozlarda %12
olarak bildirilmiştir. Lee ve ark. yaptıkları çalışmada lokalize prostat kanserli vakalarda ERT sonrası üriner inkontinans oranını %1,3 olarak bildirmiş, inkontinansın
TUR-P yapılanlarda, yapılmayanlara göre daha yüksek
oranda gözlendiğini saptamışlardır (%2’ye karşı %0,2).
Gastrointestinal yan etkiler: Akut barsak yan etkileri,
radyoterapinin ilk birkaç haftasında ishal, hemoroidal
şikâyetlerde artma, rektal kanama ile ortaya çıkabilir.
Seksüel Yan Etkiler: RT’nin oluşturduğu ED’un primer
nedeninin penil korporal yapılardaki vasküler sistemin
yapısının bozulmasına bağlı olduğu düşünülmektedir.
Yan etkiler ve tedavisi
442
Korpus spongiosumun aldığı RT dozlarının ED ile ilişkili olduğu, bu nedenle riski azaltmak amacıyla bu yapılardaki RT dozlarının mümkün olduğunca düşürülmesi
gerektiği önerilmektedir
Retrospektif çalışmalarda RT’nin cerrahiye göre ED’u
daha az etkilediği gösterilmiştir. Son yapılan meta analizde bir yıllık erektil fonksiyonu devam ettirebilme
yalnız brakiterapi ile %76, ERT ve brakiterapi ile %60,
yalnız ERT ile %55, sinir koruyucu prostatektomi sonrası %34, standart prostatektomi sonrası %25’tir. İki yılın
üzerinde takip bildirilen çalışmalar göz önüne alındığında bu oranların ERT ve brakiterapi, yalnız ERT, sinir koruyucu prostatektomi ve standart prostatektomi sonrası
sırasıyla %60, %52, %25 ve %25 olduğu gözlenmiştir.
Silgin ve ark.nın çalışmasında 10 yıllık dönemde ED
oranı %44 olarak bildirilirken, neoadjuvan hormonoterapi alan ve almayanlarda sırası ile %54 ve %35 olarak
gözlenmiş ve çok değişkenli analizde hormonoterapi
alımının ED’u etkileyen önemli bir prognostik faktör
olduğu gösterilmiştir.
Radyoterapi sonrası takip
RT sonrası takip, tedavi etkinliği ve hastalık progresyonunun değerlendirmeleri açısından önem taşımaktadır.
Bu bölümde NCCN kılavuzunda önerilen takip sürecinden bahsedilecektir (Tablo 12.13). Buna göre definitif
tedavi sonrası hasta ilk yıl 3 ayda bir, ikinci yıl ise 6
ayda bir olmak üzere 5 yıl daha sonra yılda bir PSA
ile takip edilir. Buna ilaveten her yıl PRİ ile prostat
muayenesi yapılır. PSA nadir düzeylere geldikten sonra
PRİ’ye gerek yoktur. RT sonrası pozitif PRİ rekürrens
olarak kabul edilir. Yükselen PSA tespit edilirse Phoenix kriterlerine göre değerlendirilir.
Radyoterapi sonrası rekürrenslere kurtarıcı radikal prostatektomi (kRP) özellikle son yıllarda düşen komplikasyon oranlarıyla dikkat çekmektedir. Rekürren kanserin
organa sınırlı olması, cerrahi sınırların salim olması,
seminal vezikül ve lenf nodu tutulumu olmaması iyi
prognostik faktörlerdir. Bu grup hastalarda kRP sonrası
hastalıksız sağkalım %70-80’ken, lokal ileri evre hastalarda %40- 60’a düşmektedir. EAU kılavuzlarına göre
10 yıllık yaşam beklentisi olan, organa sınırlı <T2 kanseri olan, cerrahi öncesi PSA < 10 ng/ ml olan hastalar
kRP için uygundur. Küratif radyoterapi sonrası kurtarıcı
kriyocerrahi tedavisi ile ilgili az sayıda çalışma vardır.
Cerrahi morbiditesini azaltma amaçlı bu yaklaşımda
cerrahi için iyi prognostik kriterlere sahip hasta grubunda dahi PSA cevabı hastaların ancak %50’sinde görülmüş ve kRP’nin başarısının altında kalmıştır. Biyokimyasal rekürrenste sistemik hastalıktan şüpheleniliyorsa
HT uygulanabilir. Yapılan Retrospektif çalışmalarda bu
tedaviye başlama zamanı konusunda fikir birliği sağlanmamış ancak yüksek riskli olgularda erken tedavinin bi-
Şekil 12.9. TRUS Klavuzluğunda template yoluyla sidlerin prostata bırakılmaları
443
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.11. ABS Brakiterapi endikasyon ve kontrendikasyonları
yokimyasal rekürrenssiz sağkalım ve metastaz başlangıcına kadar geçen süreyi uzattığı görülmüşse de kansere
özgü sağkalımda bir fark gösterilememiştir.
Sonuç
Son yıllarda radyoterapideki gelişmeler, doz cevap ilişkisine bağlı olarak daha az yan etki ile daha yüksek dozlara çıkmayı kolaylaştırmakta ve tedavi başarı şansını
arttırmaktadır. IMRT, IGRT gibi modern RT teknikleri
ile ciddi erken ve geç yan etkiler nerede ise gözlenmese de bilgilendirme yapılmalı, görülme süresinin tedavi
bittikten 2 yıl sonrasında da olabileceği ve az da olsa
erektil fonksiyonun RT ile etkilenebileceği anlatılmalıdır. Günümüzde ERT, lokalize ve lokal ileri evre prostat
Tablo 12.12. Prostat kanserinde brakiterapi sonuçları
444
kanserinin tedavisinde kullanılan her yaştan, özellikle ek hastalığı olan olgularda güvenle uygulanabilen,
yüksek dozlu tedavilerle yüksek oranda uzun dönem
kontrol sağlayan, üriner inkontinans gibi yan etkilerde
diğer tedavi modalitelerine göre daha düşük risk taşıması nedeniyle seçilmiş olgularda tercih edilen bir tedavi
alternatifidir.
Michalski J, Pisansky T, Lawton C,Potters L, Kuban D. Prostate Cancer.
Clinical Radiation Oncology third edition. Chapter 51. 2012; 1059–1073
Aslay, I. Lokalize prostat kanseri tedavisinde brakiterapi. Üroonkoloji
Kitabı Cilt II. 2007; 746–771
3.
7.
Şekil 12.10. Prostat ve seminal vezikülün radyoterapi için BT çekimi ve ardından digital olarak yeniden yapılandırma
ile oluşturulan simulasyon grafilerinin Anterioposterior (A) ve Lateral (C) görünümü. B ve D ‘de prostat ve vezikülo
seminalislerin doz almış halleri gözükmekte.
Turkan,S.,İğdem,S. Lokalize prostat kanseri tedavisinde eksternal radyoterapi. Üroonkoloji Kitabı Cilt II. 2007; 772–781
Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology. 2011;
58–64
Prostate Cancer. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2012;
PROS 5, PROS 7
American Brachytherapy society prostate Low Dose Rate Task Group. ABS
Brachytherapy Guidelines. 1–10
Potters L, Morgenstern C, Calugaru E, et al. 12 year outcomes following
permanent prostate crachytheraphy in patients with clinically localized
prostate cancer. J Urol.2005;173:1562–1566
Radge G,Blasko JC,Grimm P, et al. Interstitial iodine-125 radiation without
adjuvant therapy in the treatment of clinically localized prostate carcinoma. Cancer 1997;80:442-453
Zelefsky MJ, Hollister T, Raben A, et al. Five-year biochemical outcome
and toxicity with transperineal CT-planned permanent I-125 prostate
implantation for patients with localized prostate cancer. Int J Radiat
445
XII. Üroonkoloji
Oncol Biol Phys 2000; 47:1261-1266.
izlemi daha olası kılmaktadır.
Grimm PD, Blasko JC, Sylvester JE, et al. 10-year biochemical (prostatespecific antigen) control of prostate cancer with 125I brachytherapy. Int J
Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51:31-40.
Aktif izlemin temel prensipleri şu şekilde sıralanabilir;
kanserin patolojik ve klinik özelliklerine, hasta yaşına
göre progresyon riski düşük olan hastaların tanımlanması; aşırı tedaviye yol açmayacak uygun kriterler kullanarak tedaviye karar verilmesi ve bu süreçte önemi asla
unutulmadan tedavi edilmemiş kanser ile yaşamanın getireceği psikolojik olumsuzluğun azaltılması için hasta
ile uygun iletişim.
Merrick GS, Butler WM, Galbreath RW, et al. Biochemical outcome for
hormone naive patients with Gleason score 3+4 versus 4+3 prostate
cancer undergoing permanent prostate brachytherapy. Urology 2002
Jul;60(1):98-103.
Stone NN, Stock RG, Unger P. Intermediate term biochemical-free progression and local control following 125iodine brachytherapy for prostate
cancer. J Urol 2005 Mar;173(3):803-7.
Zelefsky MJ, Leibel SA, Gaudin PB, et al. Dose escalation with threedimensional conformal radiation therapy affects the outcome in prostate
cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 Jun;41(3);491-500.
Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PCM, et al. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter
randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J
Clin Oncol 2006 May;24(13):1990-6.
D’Amico A, Renshaw AA, Loffredo M, et al. Androgen suppression and
radiation vs radiation alone for prostate cancer; a randomized controlled
trial. JAMA 2008 Jan;299(3):289-95.
Zelefsky MJ, Chan H, Hunt M, et al. Long-term outcome of high dose
intensity modulated radiation therapy for patients with clinically localized
prostate cancer. J Urol 2006 Oct;176(4 PT 1):1415-9.
Özkök S. Possible problems and solutions after radiation therapy for
prostate cancer. Üroonkoloji Bülteni. 2011 June;2;98-102
12.2.6.3 Prostat kanserinde aktif izlem ve bekle-gör
tedavisi
Prostat kanserinin görülme insidansı ile bu kansere bağlı
ölüm insidansı arasında büyük bir farklılık vardır. Bir
erkek hayatı boyunca %15-20 oranında prostat kanserine yakalanabilirken, prostat kanserine bağlı ölme ihtimali %3’tür.
Prostat spesifik antijen (PSA) tarama testinin klinik
uygulamada yaygın kullanımı ve sextant biyopsi uygulamalarının bırakılıp daha fazla sayıda parça alınarak
yapılan biyopsiler, lokalize küçük ve iyi diferansiye
prostat kanseri insidansının artmasına sebep olmuştur.
Bu hastalarda 5 yıllık sağkalımın %100 olması, kanserden ölmeyecek hastaların aşırı tedavi edilmelerine yol
açmaktadır. Bununla birlikte; hastalığın kendisi değil
ama aşırı tedavinin komplikasyonları yaşam kalitesini
bozabilmekte ve morbiditeyi arttırabilmektedir. Aşırı
tedavi ihtimalini azaltmak için iki konservatif yaklaşım
önerilmiştir; aktif izlem ve bekle gör.
1.Aktif izlem
İlk kez 10 yıl önce tanımlanan aktif izlemde amaç hastanın küratif tedavi şansını kaybetmeden tedavisinin ertelenerek yakın izlenmesidir. Aktif izlem radikal tedaviye
göre daha az morbidite ancak progresyon riski taşırken
radikal tedaviler kesin tedavi şansı sağlamakta ancak
morbidite artmaktadır. Aktif izlem aşırı tedavi ve buna
bağlı morbiditenin önlenmesinde bir çözüm gibi görünmektedir. Prostat kanserinin seyrinin yavaş oluşu aktif
446
Hasta seçimi
Aktif izlem için hasta seçimi en önemli kısıtlayıcı basamaktır. Hasta seçim protokolüne örnek olabilecek
randomize kontrollü çalışmalar mevcut değildir. Literatürde yer alan bazı aktif izlem hasta seçim protokolleri Tablo 12.14’de gösterilmektedir. Tüm çalışmalar şu
konuda fikir birliğine sahiptir; iyi seçilmiş çok düşük
riskli hastalıkta progresyon ve kansere bağlı ölüm oranları çok düşüktür, çok küçük bir hasta grubunda radikal
tedaviye ihtiyaç duyulmuştur. Ama bu çalışmalarda da
takip süresi kısıtlıdır. Yetmiş yaş ve üzeri hastalarda
hastanın uzun süre takibi ile hastanın büyük olasılıkla
küratif tedavi şansını kaybettiği görülürken, daha genç
hastaların bu şansları korunabilmektedır. Ayrıca aktif
izlemin bir parçası olan tekrarlayan biyopsiler de radikal tedavi gündeme geldiğinde sinir koruyucu tekniğin
başarısını azaltabilir.
Genel olarak aktif izleme alınma kriterleri şunlardır:
• Klinik olarak organa sınırlı hastalık. (T1-T2)
• Gleason skoru < 7
• PSA < 10-15 ng/mL
Takip
Aktif izleme alınan hastaların belirli bir program dahilinde takip edilmeleri gerekmektedir. Ancak bu takip
protokolüne örnek olabilecek randomize kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Aktif izleme alınan hastaların
ne sıklıkla takip edileceği ve izlemde biyopsinin hangi
aralıklarla yapılacağı konusunda da farklı görüşler mevcuttur. Tablo 12.15’de literatürde farklı yazarlar tarafından önerilen takip protokolleri özetlenmiştir. Her protokolün seçim kriterlerine göre hastalar %14-56 oranında
yanlış olarak aktif izleme uygun seçilebilmektedir. Biyopsilerde Grade 4’ün kaçırılma riskinden dolayı erken
rebiyopsiyi hasta seçim sürecinin önemli parçası haline
getirmiştir. Aktif izlemin temelinde parmakla rektal muayene, PSA ve en önemliside genellikle yılda 1 tekrarlanan biyopsiler vardır.
Aktif izlemde ana amaç aşırı tedavi oranını azaltmaktır.
Günümüzde yapılan en kapsamlı çalışmanın bile takip
süresi 10 yıldan azdır. Şu da iyi bir şekilde bilinmektedir
ki 10 yıldan fazla yaşam beklentisi olan prostat kanseri
Tablo 12.13: NCCN Version 3.2012 kılavuzuna göre ERT sonrası takip ve radyoterapi sonrası biyokimyasal rekürrense yaklaşım (PRİ : Parmakla rektal inceleme, BT: Bilgisayarlı tomografi, MRG: Manyetik rezonans görüntüleme,
PSADT: PSA ikileme zamanı, HT: Hormonal tedavi)
hastaları küratif tedavi almadıkları zaman prostat kanserine bağlı mortalite oranları artmaktadır. Literatürdeki
çalışmalara baktığımızda takip suresi daha kısa olanlarda tedavi gerektirmeyen hasta yüzdesinin daha yüksek
olduğunu, takip suresi uzadıkça radikal tedaviye giden
hasta yüzdesinin arttığını görmekteyiz. Tablo 12.16’da
literatürdeki bazı aktif izlem serilerinin progresyon ve
sağkalım oranları verilmiştir.
Aktif izlemden küratif tedaviye geçişte hastalık progresyonu, PSA’da yükselme, gleason derecesinde artma
veya palpe edilebilir tümörün boyutunda artma olması
ile belirlenmektedir. Çalışmalarda PSA ikiye katlanma
zamanı için alınan sınır değerler ≤2 yıl ve ≤4 yıl arasındadır. Aktif izlem hastalarında kanserle yaşamanın
psikolojik etkilerinin kişinin yaşam kalitesine olan etkisi de önemlidir. Aktif izlemi seçen hastaların yaşadığı
anksiyete diğer klinik parametrelere göre daha önemli
bir küratif tedaviye geçme nedeni olabilmektedir.
2.Bekle gör tedavisi
Bekle Gör tedavisi “semptoma yönelik tedavi” olarakta
bilinir. İlk kez PSA öncesi dönemde lokal yada sistemik
progresyon olana kadar prostat kanserine konservatif
yaklaşım için kullanılmıştır. Bu süreçte hastaya mesane
çıkım tıkanıklığı için transüretral prostat rezeksiyonu
(TUR-P), hormonoterapi ve metastatik lezyonlar için
palyatif radyoterapi verilir.
Prostat kanserinin progresyonunun yavaş olması nedeniyle hastalığın, ek morbid hastalıkları ve bunlara bağlı
mortalite riskleri de bulunan yaşlı hastalarda saptanması
bekleyerek gözlemin temel tercih nedenini oluşturmaktadır. Bu yöntem hastalığın doğal seyrinin hastanın yaşam beklentisinden daha uzun olduğu, daha az agresiv
tümöre sahip daha ileri yaştaki hasta gruplarında tercih
edilmektedir. Bekleyerek gözlemin amacı mümkün olan
en uzun süre tedaviden uzak durmaktır ve gerekli durumlarda hastanın palyatif tedavisinin yapılmasıdır.
İskandinav çalışma grubunda, 15 yıllık süreçte 695 T1T2 prostat kanseri hastası bekle gör ve radikal prostatektomi kollarına randomize edilmiştir. Radikal prostatektomi yapılan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı bir
şekilde kanser spesifik mortalite, genel mortalite, metas-
447
XII. Üroonkoloji
taz ve lokal progresyon oranlarında azalma görülmüştür.
Ama unutulmamalıdır ki bu çalışmadaki hastaların sadece %5 i PSA taraması sonucu saptanmıştır. Çalışmanın sonuçları Tablo 12.17’de verilmiştir.
Lokal iyi diferansiye küçük prostat kanserlerinde progresyon gelişme olasılığı çok düşüktür. Bu hastalarda üstelik bir de hasta ileri yaşta veya 10 yıllık yaşam beklentisi yoksa, yapılacak tedavi ile hayat kalitesinin bozulma
olasılığı da çok yüksektir. Yapılan bir çalışmada 65 yaş
üstü ve eşlik eden birkaç komorbid hastalığı olan prostat
kanseri hastalarının eşlik eden komorbid hastalıkları nedeniyle öldükleri görülmüştür. Literatürdeki farklı bekle
gör serilerinde 10 yıllık hastalığa özgü sağkalım % 8287 aralığında değişmektedir. Bu oranlar 15 yılda % 5880’e düşmektedir. Bekle görde hastalığın seyri tümörün
histolojik derecesi ile yakından ilişkilidir. Uzun dönemde düşük dereceli tümörlere sahip hastalar nadiren kanserden ölmekte iken yüksek dereceli tümörler hastaların
daha erken dönemde ölümüne neden olmaktadır. Tablo
12.18’de bekle gör tedavisi yapılan 55-74 yaş aralığındaki hastaların 15 yıllık takiplerinde Gleason derecesine
göre kanserden ölme olasılıkları verilmiştir.
10 yıllık tedavisiz sağkalım % 40-48 aralığında olup
hastaların % 29’una takibin ilk 66 ayı içerisinde tedavi
başlanılmaktadır.
Jemal A, Siegel R, Ward E ve ark. Cancer statistics, 2006. CA Cancer J Clin
2006;56(2):106-30.
Adolfsson J. Watchful waiting and active surveillance: the current position. BJU Int 2008;102(1):10-4.
1987. Scand J Urol Nephrol 2006;40(4):265-71.
Lowe BA. Management of stage T1a Prostate cancer. Semin Urol Oncol
1996 Aug;14(3):178-82.
Loughlin KR, Renshaw AA, Kumar S. Expectant management of stage A-1
(T1a) prostate cancer utilizing serum PSA levels: a preliminary report. J
Surg Oncol 1999;70(1):49-53.
Albertsen PC, Hanley JA, Gleason DF ve ark. Competing risk analysis of
men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer. JAMA 1998;280(11):975-80.
Albertsen P, Hanley JA, Murphy-Setzko M. Statistical considerations
when assessing outcomes following treatment for prostate cancer. J Urol
1999;162(2):439-44.
Iversen P, Johansson JE, Lodding P ve ark. Scandinavian Prostatic Cancer
Group. Bicalutamide (150 mg) versus placebo as immediate therapy alone or as adjuvant to therapy with curative intent for early nonmetastatic
prostate cancer: 5.3-year median followup from the Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 6. J Urol 2004;172(5Pt1):1871-6.
Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: trials and tribulations.
World J Urol 2008;26(5):437-42.
Draisma G, Boer R, Otto SJ ve ark. Lead times and overdetection due
to prostate-specific antigen screening: estimates from the European
Randomized Study of Screening for prostate cancer. J Natl Cancer Inst
2003;95(12):868-78.
Klotz L. Active surveillance for favorable-risk prostate cancer: who, how
and why? Nat Clin Pract Oncol 2007;4(12):692-8.
Albertsen PC, Moore DF, Shih W ve ark. Impact of comorbidity on
survival among men with localized prostate cancer. J Clin Oncol
2011;29(10):1335-41.
Droz JP, Balducci L, Bolla M ve ark. Background for the proposal of SIOG
guidelines for the management of prostate cancer in senior adults. Crit
Rev Oncol Hematol 2010;73(1):68-91.
Johansson JE, Andrén O, Andersson SO ve ark. Natural history of early,
localized prostate cancer. JAMA 2004;291(22):2713-19.
Chodak GW, Thisted RA, Gerber GS ve ark. Results of conservative
management of clinically localized prostate cancer. N Engl J Med
1994;330(4):242-8.
Choo R, Klotz L, Danjoux C ve ark. Feasibility study: watchful waiting for
localized low to intermediate grade prostate carcinoma with selective
delayed intervention based on prostate specific antigen, histological and/
or clinical progression. J Urol 2002;167(4):1664-9.
Thompson IM. Observation alone in the management of localized prostate cancer: the natural history of untreated disease. Urology 1994;43(2
Suppl):41-6.
Choo R, DeBoer G, Klotz L ve ark. PSA doubling time of prostate carcinoma managed with watchful observation alone. Int J Radiat Oncol Biol
Phys 2001;50(3):615-20.
Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF ve ark. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA
2009;16;302(11):1202-9.
Klotz L, Zhang L, Lam A ve ark. Clinical results of long-term follow-up of
a large, active surveillance cohort with localized prostate cancer. J Clin
Oncol 2010;28(1):126-31.
Sandblom G, Dufmats M, Varenhorst E. Long-term survival in a Swedish population-based cohort of men with prostate cancer. Urology
2000;56(3):442-7.
Dall’Era MA, Konety BR, Cowan JE ve ark. Active surveillance for the
management of prostate cancer in a contemporary cohort. Cancer
2008;112(12):2664-70.
Johansson JE, Adami HO, Andersson SO ve ark. Natural history of localized prostatic cancer. A population-based study in 223 untreated patients.
Lancet 1989;1(8642):799-803.
van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ ve ark. Outcomes of men with
screen-detected prostate cancer eligible for active surveillance who were
managed expectantly. Eur Urol 2009;55(1):1-8.
Bill-Axelson A, Holmberg L, Ruutu M ve ark. Scandinavian Prostate Cancer
Group Study No. 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in
early prostate cancer. N Engl J Med 2005;352(19):1977-84.
van As NJ, Norman AR, Thomas K ve ark. Predicting the probability of
deferred radical treatment for localised prostate cancer managed by
active surveillance. Eur Urol 2008;54(6):1297-305.
Adolfsson J, Tribukait B, Levitt S. The 20-yr outcome in patients with
well- or moderately differentiated clinically localized prostate cancer
diagnosed in the pre-PSA era: the prognostic value of tumour ploidy and
comorbidity. Eur Urol 2007;52(4):1028-35.
Soloway MS, Soloway CT, Eldefrawy A ve ark. Careful selection and close
monitoring of low-risk prostate cancer patients on active surveillance
minimizes the need for treatment. Eur Urol 2010;58(6):831-5.
Jonsson E, Sigbjarnarson HP, Tomasson J ve ark. Adenocarcinoma of the
prostate in Iceland: a population-based study of stage, Gleason grade,
treatment and long-term survival in males diagnosed between 1983 and
448
Tosoian JJ, Trock BJ, Landis P ve ark. Active surveillance program for
prostate cancer: an update of the Johns Hopkins experience. J Clin Oncol
2011;29(16):2185-90.
Adamy A, Yee DS, Matsushita K ve ark. Role of prostate specific antigen
and immediate confirmatory biopsy in predicting progression during active surveillance for low risk prostate cancer. J Urol. 2011;185(2):477-82.
Cooperberg MR, Carroll PR, Klotz L. Active surveillance for prostate
cancer: progress and promise. J Clin Oncol 2011;29(27):3669-76.
Berglund RK, Masterson TA, Vora KC ve ark. Pathological upgrading and
up staging with immediate repeat biopsy in patients eligible for AS. J Urol
2008;180(5):1964-7; discussion 1967-8.
Al Otaibi M, Ross P, Fahmy N ve ark. Role of repeated biopsy of the prostate in predicting disease progression in patients with prostate cancer on
active surveillance. Cancer 2008;113(2):286-92.
Klotz L. Active surveillance for prostate cancer: a review. Arch Esp Urol
2011;64(8):806-14.
Kakehi Y, Kamoto T, Shiraishi T ve ark. Prospective evaluation of selection
criteria for active surveillance in Japanese patients with stage T1cN0M0
prostate cancer. Jpn J Clin Oncol 2008;38(2):122–128.
Patel MI, DeConcini DT, Lopez-Corona E ve ark. An analysis of men with
clinically localized prostate cancer who deferred definitive therapy. J Urol
2004;171(4):1520–1524.
Boorjian SA, Karnes RJ, Rangel LJ ve ark. Mayo Clinic validation of the
D’amico risk group classification for predicting survival following radical
prostatectomy. J Urol 2008;179(4):1354–1360.
Merglen A, Schmidlin F, Fioretta G ve ark. Short- and long-term mortality
with localized prostate cancer. Arch Intern Med 2007;167(18) : 1944–50.
Roemeling S, Roobol MJ, de Vries SH ve ark. Active surveillance of
prostate cancer detected in three subsequent screening rounds of a
screening trial: characteristics, PSA doubling times and outcome. Eur Urol
2007;51(5):1244–50.
Johansson JE, Adami HO, Andersson SO ve ark. High 10-year survival rate
in patients with early untreated prostatic cancer. JAMA 1992; 267(16):
2191–6.
Steginga SK, Occipinti S, Gardiner RA ve ark. Prospective study of men’s
psychological and decision related adjustment after treatment for localized prostate cancer. Urology 2004;63(4): 751–6.
Steineck G, Helgesen F, Adolfsson J ve ark. Quality of life after radical
prostatectomy or watchful waiting. N Engl J Med 2002;347(11):790–6 .
12.2.7 Lokal ileri evre hastalık
12.2.7.1 Yüksek riskli hastaya yaklaşım
Lokal ileri prostat kanseri klinik tanısı TNM tanımlamalarında unilateral veya bilateral ekstrakapsüler
uzanım veya mesane boynunda mikroskopik invazyon
(cT3a), seminal vezikül invazyonu (cT3b) veya eksternal sfinkter, rektum, levator kasları veya pelvik duvar
gibi komşu organ invazyonu (cT4) olmak üzere üç evreyi kapsamaktadır. EAU yönergelerine göre yüksek
riskli lokalize prostat kanseri tanımı cT3a veya Gleason
skoru 8-10 veya serum PSA değeri 20ng/ml üzerini, çok
yüksek riskli prostat kanseri ise cT3b-T4 N0 veya nodal
yayılımı bulunan herhangi bir evredeki prostat kanserini
tanımlamaktadır.
Prostat kanserinde yapılan bu klinik evrelemelerin iki
önemli amacı vardır 1. prognozu belirlemek, 2. tahmin
edilen hastalık yaygınlığına göre uygun tedaviyi seçmektir. Eğer yapılabilirse patolojik evreleme, prognozu
belirlemede klinik evrelemeden daha yararlıdır çünkü
tümör volümü, cerrahi sınırın durumu, ekstrakapsüler
yayılım, seminal veziküllerin durumu ve lenf nodu metastazı olup olmadığı daha net ortaya konulabilmektedir.
Prostat kanserinin erken tanı ve tedavi edilmesine yönelik çabalar oldukça yoğundur. Serum PSA değerinin
yaygın kullanılması ve hastalık konusunda toplumların bilinçlenmesi ile tanı konulma esnasındaki prostat
kanseri evresinde değişme olmuştur. Tanı anında lokalize prostat kanserli hasta sayısı artmasına rağmen,
yeni tanı konulan prostat kanseri hastalarının yaklaşık
%10’ununda lokal ileri evre hastalık tespit edilmektedir.
Yüksek riskli hastalık oranı 1990’ların başında %40’a
yakın iken, 2000’li yılların başlarında ise bu oranın
%15’e düştüğü tespit edilmiştir. Geniş serili çalışmaların verileri incelendiğinde ileri evre lokalize prostat
kanseri hastalarının %79’unun T3 evrede, %21’inin ise
T4 evrede olduğu görülmektedir. Benzer şekilde hastalığa bağlı morbidite ve mortalite oranlarının da son 25
yılda azaldığı gözlenmiştir. Düşük riskli kanserlerde
bile hastalığın beklenmeyen progresyonu görülebildiği
gibi yüksek riskli hastalıkta hastalığın progresyonu daha
hızlı oluşmaktadır. Bu gruptaki hastalar kanser spesifik
mortalite açısından ciddi risk altındadırlar. Bu nedenle
hastalar bu konuda geliştirilmiş nomogramlardan fayda
görebilirler.
Düşük evre hastalığı olan ve konservatif tedavi yöntemleri ile tedavi edilen hastalara göre yüksek evreli tümörlerin anlamlı oranda yüksek hastalığa özgü mortaliteye
sahip olduğu (risk oranı, 10.04) gösterilmiştir. Az sayıda
klinik çalışma lokal ileri evre hastalığı olan hastalarda
uzun dönem takip sonuçlarını içermektedir. Klinik progresyonun %22-75 arasında, lokal progresyonun %22-84
ve uzak metastaz oranının %27-56 arasında olduğu 5 ve
10 yıllık takiplerde belirtilmektedir. Yüksek evreli prostat kanseri olan hastalarda genel sağkalım beklentisinin
5 yılda %10-92, 10 yılda %14-78 seviyelerinde olduğu
gösterilmektedir. Lokal ileri evre prostat kanseri olan ve
erken dönem tedavi almayan hastalarda klinik progresyona kadar geçen ortalama sürenin yaklaşık 10 ay ve
prostat kanserine özgü ortalama yaşam süresinin 48 ay
olduğunu bildirilmektedir.
Unutulmaması gereken bir konuda rektal muayene ile
organa sınırlı olduğu düşünülen tümörlerde radikal
prostatektomi sonrası ciddi oranlarda düşük evreleme
olduğu görülmektedir. Düşük evreleme oranı klinik evrenin büyümesi ile birlikte artış göstermektedir. Yapılan
çalışmalarda rektal muayenede organa sınırlı olduğunu
düşünülen kanserlerin sadece %52’sinin organa sınırlı
olduğu, %31’inde kapsüler penetrasyon ve %17’sinde
seminal vezikül yada lenf nodu tutulumu gösterilmiştir.
Yüksek risk özelliği gösteren prostat kanserli hastada
görüntüleme yöntemleri kısıtlı role sahiptir. Gelenek-
449
XII. Üroonkoloji
sel gri skala ultrasonografi ekstraprostatik hastalığı
tanımlayabilir ancak hastalığın evrelemesi için kısıtlı
bir yöntemdir. Transrektal USG’nin rektal muayeneye
göre prostat kanseri evrelemesine ek katkı sağlamadığı gösterilmiştir. Bunun nedeni ise transrektal USG’nin
sınırlı rezolüsyonu ve kanserin infiltratif yapısı gösterilmektedir. Güncel çalışmalar USG için sensitivitenin
%23-66, spesifitesinin %46-86, pozitif öngörü değerinin
%50-62 ve negatif öngörü değerinin %49-69 olduğunu
belirtmektedir.
Endorektal MR görüntülemede rektuma manyetik halka
konur ve bölgesel anatominin daha iyi görüntülenmesi
sağlanır. Bu teknik ile T2a/b ve T3 hastalık arasındaki ince bir fark bile resmedilebilir. Ancak MRI’ın tek
başına veya MR spektroskopi ile birlikte kullanılması
bile tümör evrelemesinde tartışmalıdır. Ekstrakapsüler
uzanımın gösterilmesinde sensitivitesi %13-91 ve spesifitesi %49-97 aralıklarında olacak şekilde ciddi farklılıklar gösterdiği belirtilmektedir. Bu nedenle MRI kullanımının yüksek risk taşıyan hastalarla kısıtlanmasının
iyi olabileceği düşünülmüştür.
Randomize kontrollü çalışmalar radyoterapi + hormonal
tedavi kombinasyonunun bunları tek başına almaya göre
daha üstün olduğunu göstermektedir. Radikal prostatektomi ile tedavi edilen hastaların diğerlerine göre daha
genç olduğu, daha düşük tümör evreli olduğu ve daha az
komorbiteleri olduğu gözlenmektedir. Sadece hormonal
tedavi alan veya aktif tedavi almayanların ise daha yaşlı
ve klinik evre T4 olduğu görülmektedir.
Son dönem yayınlar radyoterapinin tek başına veya diğer tedavi metodları ile kombinasyonunun tanıyı takiben ilk 6 ayda en sık kullanılan tedavi yöntemi olduğunu
(%41) göstermektedir. 2003 yılından sonra tek başına
hormonal tedavinin azaldığı, kombine radyoterapi +
hormonal tedavinin arttığı izlenmektedir. Kombinasyon
tedavisi kullanımı 2003 yılında %26 iken 2005 yılında
%32’dir. Tek başına hormonal tedavi kullanımı 2003’te
%47 iken 2005’te bu oran %36’ya düşmüştür. Tek başına radikal prostatektomi 1998 de %2 , 2005’te %10’dur.
Lokal ileri evre prostat kanseri olan hastalar tedavi edilmediği taktirde hastalık progresyonu ve kanser spesifik
ölüm açısından ciddi anlamda risk altındadırlar. Ancak
günümüzde lokal ileri evre prostat kanserli hastalarda
optimal tedavi yöntemi üzerinde fikir birliği yoktur.
Hastalığın tek tedavi yöntemi ile tedavisi lokal hastalığın aksine yüksek hastalık rekürrens riskini taşımaktadır. Kombinasyon tedavisindeki gelişmeler ve risk gruplarının daha iyi tanımlanması ile birlikte, tedaviye bağlı
morbiditenin en aza indirilmesi ve hastaların yaşam
kalitesine etkilerin azaltılması ile kanser sonuçlarında
ilerleme kaydedilebilmektedir. Tedavi seçimi, tüm tedavi yöntemlerini içeren multidisipliner bir takımla (üroloji, radyasyon onkolojisi, medikal onkoloji ve radyoloji)
450
tartışıldıktan ve her bir yöntemin ayrı ayrı yararları ve
zararları hastaya anlatıldıktan sonra yapılmalıdır.
12.2.7.2 Cerrahi
Lokal ileri evre prostat kanserli hastalarda radikal prostatektominin seçimi, artmış cerrahi sınır pozitifliği, lenf
nodu metastaz riski ve/veya uzak relaps nedeniyle azalmaktadır. Yüksek riskli ve lokal ileri evre tümörlerde
cerrahiden multimodal tedavi yöntemlerine doğru kayış
radyoterapi teknolojisindeki gelişmeler ve kombine tedavi kullanımının monoterapiye göre daha iyi sonuçlar
verdiğinin farkedilmesi ile açıklanabilir. Ancak çeşitli
çalışmalar kombine tedavinin tek başına radyoterapiye
göre avantajlı olduğunu gösterse de, kombinasyon tedavisinin radikal prostatektomiden üstün olduğunu gösteren geniş serili çalışmalar yoktur. Bu nedenle lokal ileri
evre hastalıkta cerrahiye ilgi artmış ve retrospektif vaka
serileri yayınlanmıştır. Oldukça tartışmalı bir konu olmasına rağmen lokal ileri evre prostat kanseri tedavisinde cerrahinin yeri olduğuna dair inanış belirgin şekilde
artmaktadır.
Lokal ileri evre prostat kanseri olan hastalarda cerrahinin amacı sadece sağkalımın uzaması değil aynı zamanda tümörün lokal ilerlemesini kontrol etmek ve bununla
bağlantılı olarak yaşam kalitesini artırmaktır. Bu hastalarda radikal prostatektominin başarısı tümör içeren tüm
dokuların eksizyonuna bağlıdır. Geniş serilerden gelen
sonuçlar klinik evre T3 prostat kanseri olan erkeklerde
uygulanan radikal prostatektominin minimal morbidite
ile iyi tolere edilen bir işlem olduğunu göstermektedir.
Bu serilerde radikal prostatektomi için adaylar operasyona engel ek morbiditesi olmayan, 10 yıllık yaşam
beklentisi olan, pelvik yan duvarlara ciddi yayılım veya
mesane tabanı yada trigon (negatif sistoskopi) tutulumu
olmayan ve radyolojik tetkiklerinde metastaz düşünülmeyen hastalardır şeklinde tanımlanabilir.
Lokal ileri evre prostat kanserinde radikal prostatektomi yapılan hastaların %33.5-66’sında pozitif cerrahi
sınırlar ve %7.9-49’ında pozitif lenf nodu olduğu görülmektedir. Lokal ileri evre prostat kanserinde radikal
prostatektomi yapılacak ise Denonvillier fasyanın her
iki tabakasınıda içerecek şekilde prostat bezi ve çevre
dokular tamamen eksize edilmelidir. Lenf nodu yayılımının yüksek olması nedeniyle radikal prostatektomi
yapılacak tüm hastalara mutlaka pelvik lenf nodu diseksiyonu da yapılmalıdır.
Radikal prostatektomi sonrası yapılan patolojik evre
önemli prognostik faktördür ve sonuçların öngörülmesinde güçlü bir faktördür. Organ sınırlı olduğu düşünülen hastalarda fokal ve gösterilmiş ekstrakapsüler
uzanım 5 yıllık klinik progresyonun %7 den %18-35
çıkmasına neden olur. Lokal ileri evre hastalarda seminal vezikül invazyonu veya lenf nodu tutulumu olması
yüksek ihtimalle klinik progresyonu gösterir (sırasıyla
%86 ve %95). Klinik organ sınırlı olduğu düşünülen
hastalıkta yapılan radikal prostatektomi sonrası 5 yıllık
PSA yükselmeden sağkalımın patolojik organ sınırlı
hastalıkta %95, ekstrakapsüler uzanımda %76, seminal
vezikül tutulumunda %37 ve lenf nodu tutulumunda
%18 olduğunu bildirilmektedir. Çoklu analizler patolojik parametrelerin progresyon için rölatif riski artırdığını göstermektedir. Ekstrakapsüler uzanım için risk
oranı 2.17-2.72 arasında, seminal vezikül tutulumu için
2.61 ve lenf nodu tutulumu için 3.31 düzeylerindedir.
En yüksek rölatif risk pozitif cerrahi sınır varlığı ile ilişkilidir (ortalama 4.37, 2.90-6.58 arasında). Bu bilgiler
eğer prostatektomi yapılıyor ise klinik veya patolojik
evre ne olursa olsun tüm prostatik dokunun cerrahi çıkarılmasının yapılması gerektiğini göstermektedir. Seminal vezikül invazyonu olsa bile beraberinde lenf nodu
invazyonu yok ise 15 yıllık kansere özgü sağkalımda
%80’ lere varan düzeyler yakalanabilmektedir. Ayrıca
geniş serideki çalışmaların sonuçlarına bakıldığında klinik yüksek evreleme hastaların neredeyse dörtte birinde
görülmektedir. Bu yüzden sadece klinik evreleme ile
hastaları prostatektomiden dışlamanın uygun olmadığı
akılda tutulması gereken önemli bir noktadır.
NAHT’ın tümör davranışı ve biyolojisini etkilediği
açıktır. Serum PSA seviyesinin azalması ve fibrozis,
vakuolizasyon, glandüler kollaps gibi histolojik atrofi
bulguları NAHT kullanımı sonrası ortaya çıkan değişiklilerdir. Prostat volümünde %30-%50, tümör volümünde ve PSA seviyesinde ise %90’a varan düşüş sağlar.
Klinik evrede %32-90 düşük evreleme riskine rağmen
radikal prostatektomi esnasında patolojik düşük evreleme NAHT sonrası anlamlı biçimde daha az görülmektedir (%8-31). Benzer şekilde çoğu çalışma seminal vezikül invazyonunda ve lenf nodu metastazında değişiklik
göstermemektedir
Klinik evre T3 tümörü olan hastalarda yapılan çeşitli
çalışmalar radikal prostatektomi sonrası sonuçları ortaya koymaktadır. Tüm sonuçlar incelendiğinde tedavi sonrası 5 yıllık genel sağkalımın %64-96, 10 yıllık
%12.5-72, 15 yıllık için ise %20-51 arasında olduğu
görülmektedir. Erken dönem veriler risk değerlendirmesinin yapılmadığı ve tespit edilemeyen lenf nodu metastazı olan hastaların daha erken progresyon gösterdiği
ve mortalite oranının yüksek olduğunu belirtilmektedir.
Adjuvan tedaviye bakılmaksızın kanser spesifik sağkalım oranlarının 5 yılda %85-92, 10 yılda %79-82 olduğu
görülmüştür. Bu oranlar tek başına radyoterapiye göre
üstündür, radyoterapi ve hormonoterapi kombinasyonuna oldukça yakın değerlere sahiptir.
Birçok çalışma incelendiğinde cerrahiye ek adjuvan
radyoterapi uygulanan hastalarda PSA nüksü ve rekürrens riskinin azaldığı açıkça görülmektedir. Lokal ileri
evre hastalıkta adjuvan radyoterapi kullanımı %50-%88
arasında 5 yıllık biyokimyasal nükssüz sağkalım sağlamaktadır. Benzer şekilde seminal vezikül tutulumu olan
yüksek riskli hastalarda adjuvan radyoterapi alanların
sadece takip edilenlere göre 10 yıllık PSA nükssüz sağkalımlarının %36’ ya karşı % 10 olduğu görülmektedir.
Ayrıca bu çalışmalar genel ve metastazsız sağkalımlarda da artış olduğunu ortaya koymuştur. Yüksek riskli
hastalarda bu durum sadece cerrahi yapılanlara göre
%30-50 arasında iyileşme gibi görünmektedir. Çalışmaların ikincil analizlerinde erken dönem radyoterapinin
pozitif cerrahi sınırları olan alt grup hastalardaki rolü
daha belirgin şekilde kanıtlanmaktadır. Ancak diğer risk
faktörlerinden bağımsız olarak cerrahi sınırları negatif
olan hastalarda bu yarar net görülmemektedir. Sonuçta
veriler radikal prostatektomi sonrası düşük PSA seviyesi
yakalanan (< 0.3 ng/ml’den) veya cerrahi sınır pozitifliği olan seminal vezikül invazyonu olan hasta grubunda
adjuvan radyoterapinin düşünülmesi gerektiği vurgulamaktadır. Adjuvan radyoterapiye bağlı iyileşen sonuçların tedavi dozuyla orantılı olduğu da unutulmamalıdır.
Radikal prostatektomi sonrası PSA eşik değeri 0.2 ng/ml
kabul edildiğinde 5 yıllık biyokimyasal rekürrens %6572 düzeylerindedir ve oldukça yüksektir. Ayrıca uzun
dönem takiplerde hastaların yarısında lokal rekürrens
tariflenmektedir. Bazı serilerde bu oranın düşük olması
hastaların daha özenle seçilmesi, gelişmiş cerrahi teknik
veya ikincil tedavinin daha erken zamanda kullanılması
ile ilişkili olabilir. Bu yüzden primer cerrahi olan hastaların %56-78’i sonuçta adjuvan veya kurtarıcı radyoterapi ve/veya hormon tedavisine ihtiyaç duymaktadır.
Radikal prostatektomi öncesi neoadjuvan hormonal tedavi (NAHT)
Radikal prostatektomi sonuçlarının iyileştirilmesi amacıyla birçok araştırmacı radikal prostatektomi öncesi
neoadjuvan androjen baskılanmasını denemişlerdir.
NAHT almanın lokal ileri evre hastalıkta genel sağkalım üzerinde yararı olmadığı gösterilmiştir (%34’e
karşı %38). Ancak PSA seviyesi 20ng/ml olan alt grup
değerlendirildiğinde NAHT alan grubun almayanlara
göre daha anlamlı sağkalımları olduğu gözlenmektedir
(%53’e karşı %35). Neoadjuvan hormonal terapinin radikal cerrahi öncesinde verilmesi genel sağkalım ve hastalık spesifik sağkalımda düzelmeye yol açmadığı ancak
pozitif cerrahi sınır oranlarını azalttığı ve organa sınırlı
organ sınırlı hastalık oranını arttırdığı belirtilmektedir.
Radikal prostatektomi sonrası adjuvan radyoterapi
Radikal prostatektomi sonrası adjuvan hormonal tedavi
Çalışmaların indirekt sonuçları radikal prostatektomi
sonrası erken dönem hormonal tedavinin ertelenmiş
hormonal tedaviye göre daha yararlı olduğunu ortaya
koymaktadır. Patolojik evre T3 hastalarda adjuvan Goserelin tedavisinin ortalama 5 yılda hastalıksız sağka-
451
XII. Üroonkoloji
lımda yaklaşık %25 iyileşmeye neden olduğu belirtilmektedir. Retrospektif çalışmalar radikal prostatektomi
sonrası erken hormonal tedavinin progresyona kadar
geçen süre ve kanser spesifik sağkalımı pozitif yönde
etkilediğini göstermektedirler. Bu bulguların sadece
seminal vezikül tutulumu olan hastalarda değil aynı
zamanda sınırlı lenf nodu tutulumu olan hastalarda da
doğru olduğu belirtilmiştir.
12.2.7.3 Kombine hormon-radyoterapi
Klinik lokal ileri evre prostat kanserinin optimal tedavisi üzerindeki tartışmalar halen sürmektedir. Onkolojik
sonuçlar göz önüne alındığında multimodal yaklaşımın
üstünlüğü ortaya konulmaktadır. Birçok kontrollü randomize çalışma kombine hormon + radyoterapi tedavisinin, tedavi seçeneklerinin tek başına kullanılmasına
göre sağkalım avantajı olduğunu göstermektedir. Prostat
kanserinin hormon bağımlı olmasından ve tanı anında
olası mikrometastazların varlığı ve buna bağlı uzak metastaz riskini azaltmak amacıyla hormonal tedavi radyoterapi ile kombine edilmelidir. Birçok çalışmada hormonal tedavi ve radyoterapi kombinasyonu lokal ileri evre
hastalıkta denenmiş ve bu tedavi rejiminin tolere edilebilir ve lokal tümör kontrolü sağladığı gösterilmiştir.
Kılavuzlar, lokal ileri evre prostat kanserinde yaşam
beklentisi 10 yıl ve üzerinde, T3a, PSA ≤20 ng/ml, biyopsi Gleason skoru ≤8 olan hastalarda radikal prostatektomi yapılabilir şeklinde belirtmektedir ve lenf nodu
diseksiyonunun mutlaka yapılması gerektiğini vurgulamaktadır. Ancak hastaların artmış pozitif cerrahi sınır
oranı ve lenf nodu tutulumundan haberdar edilmesi ve
ameliyat sonrası adjuvan veya kurtarıcı tedaviler (RT
veya AHT) gerekebileceğinden haberdar edilmesi gerektiğini belirtmektedir.
Neoadjuvan ve eşzamanlı hormonal tedavi
Lokal ileri evre prostat kanseri olan hastalarda radyoterapi öncesi hormonal tedavinin verilmesinin teorik yararı, hedef volümün azaltılması, radyasyon ve hormon
manipülasyonunun potansiyel sitotoksik sinerjisinden
yararlanmaktır. Goserelin + Flutamid tedavisini radyoterapi öncesi 2 ay boyunca ve 2 ay radyoterapi sırasında
alanlar ile sadece radyoterapi alanların kıyaslandığı çalışmada, hormonal tedavi alan grupta uzak metastazda
azalma, lokal kontrolde iyileşme, hastalıksız sağkalım
(%11’e karşı %3) ve kanser spesifik mortalite (%23’e
karşı %36) üzerindeki olumlu etkisi gözlenmiştir. Ancak
iki grup arasında genel sağkalım açısından fark olma-
Yapılan tüm çalışmaların sonuçları incelendiğinde lokal
ileri evre prostat kanseri olan hastalarda cerrahi sonrası
erken dönem eksternal radyoterapinin genel sağkalım,
biyokimyasal ve klinik hastalıksız sağkalımda düzelme
sağladığını söylemek yanlış olmayacaktır. Bu etkinin en
yüksek pozitif cerrahi sınırı olan hastalarda olduğu görülmektedir. Eğer hastalara cerrahi sonrası erken dönem
radyoterapi verilmemiş ise kurtarıcı radyoterapi PSA
0.5 ng/ml olmadan verilmelidir. Radikal prostatektomi
öncesi neoadjuvan hormonal tedavi kullanımının endikasyonu olmadığı unutulmamalıdır.
Tablo 12.14. Literatürdeki bazı yazarların aktif izlem protokolleri
Aktif İzlem Protokolü
Klotz ve
ark
Van As ve
ark
Van den Berg
ve ark
Dall’Era ve
ark
Hasta Sayısı
453
326
616
376
230
633
Medyan Yaş
70
67
66
62
64
66
Klinik Evre
T1c veya
T2a
T1c veya
T2a
T1c veya T2
T1c veya T2a
T1c veya T2a
T1c
PSA (ng/ml)
≤10–15
≤15
≤10
<10
≤10
≤3+3
≤3+4
≤3+3
≤3+3
≤3+3
≤3+3
PSA
dansitesi
(ng/ml/prostat
hacim (ml))
-
-
≤0.2
≤0.15
-
<0.15
Biopside pozitif kor
sayısı
<3 kor
<3 kor
≤33%
<3 kor
<3 kor
Biopside pozitif kor
yüzdesi
<%50
-
≤%50
≤%20
≤%50
Gleason Skoru
452
≤%50
Soloway ve ark Tosoain ve ark
Tablo 12.15. Literatürdeki bazı yazarların takip protokolleri
PSA
Parmakla
Rektal
Muayene
Klotz ve ark
Eğer PSA sabitse iki yıl Eğer PSA sabitse iki yıl
boyunca 3 ayda bir sonra 6 boyunca 3 ayda bir
ayda bir
sonra 6 ayda bir
Van As ve ark
Birinci yıl:aylık
İki yıl boyunca 3 ayda
İkinci yıl:3 ayda bir
sonra 6 ayda bir
Sonrasında 6 ayda bir
Dall’Era ve ark
3 ayda bir
3 ayda bir
Soloway ve ark
İki yıl boyunca 3 ayda bir
3 ayda bir
dığı (%43’e karşı %34) gösterilmiştir. Benzer sonuçlar
radyoterapiden 2 ay önce başlanan ve radyoterapi tedavisi boyunca devam eden oral Eulexine 250 mg/gün ve 4
haftada bir 3.6 mg Goserelin tedavisi ile pelvik bölgeye
45Gy, prostatik hedefe 20-25 Gy dozda radyoterapi verilen çalışmada da görülmektedir. 10 yıllık genel sağkalımda istatistiksel fark olmadığı, hastalık spesifik mortalitede, hastalıksız sağkalımda ve biyokimyasal nükste
anlamlı düzelme olduğu görülmektedir.
Radyoterapi alacak hastalarda neoadjuvan ve eş zamanlı
hormonal tedavinin uygun olduğu fikri kabul görmektedir. Bu nedenle 2-4 ay gibi limitli sürelerde hormonal
tedavinin kullanımı orta riskli hastalarda uygun gibi
görünmektedir. Ancak yüksek evreli kanseri olan veya
tedavi öncesi PSA değerleri oldukça yüksek hastalarda
daha uzun süreli hormonal tedavinin daha yararlı olabileceği düşünülmektedir.
Adjuvan hormonal tedavi ve radyoterapi
Birçok prospektif çalışma radyoterapi sonrası hormonal
tedavinin rolünü ve bu tedavinin uygun zamanlamasını
da belirlemiştir. İleri evre prostat kanserinde radyoterapi
ve adjuvan hormonal tedavi alanlarda hastalığın lokal
kontrolünde, biyokimyasal nüks ve metastazsız sağka-
Rebiyopsi
12-18. ayda
18-24. ayda sonrasında iki
yılda bir
12-24 ayda bir
6-12. ayda sonrasında
gerekli olduğu durumlarda
lımda iyileşme olduğu belirtilmektedir.
RTOG çalışmasında, T3N0M0 veya T1-2N1M0 evresindeki 977 hasta sadece radyoterapi ve progresyon
anında başlanan hormonal tedavi ve radyoterapi + adjuvan hormonal tedavi olmak üzere 2 gruba ayrılmışlardır.
Ortalama 8 yıllık takipte lokal kontrol, biyokimyasal
nüks ve metastazsız sağkalım açısından adjuvan hormonal tedavi alan grup lehine olduğu ve bu iyileşmenin en
çok Gleason skor toplamı 8-10 olan hastalarda daha belirgin olduğu belirtilmiştir. Ancak 5 yıllık genel sağkalımın iki grupta istatistiksel farklı olmadığı (%72-%72), 8
yılda %49’a karşı %42 olduğu gösterilmiştir.
EORTC çalışmasında klinik lokalize hastalığı olan hastalar radyoterapi veya radyoterapi tedavisinin başlangıcında başlanan ve 3 yıl devam edilen Goserelin tedavisi
almaya göre randomize edilmişlerdir. Bu çalışma sağkalımda düzelme gösteren tek çalışmadır. Sağkalım 5 yılda
adjuvan hormonal tedavi alanlarda %79 almayanlarda
%62 olarak bulunmuştur. Çalışmada hastalıksız sağkalım % 85’e karşı %48 bulunmuş ve lokal kontrolün
adjuvan tedavi alan grupta artmış olduğu gösterilmiştir
(%97’ye karşı %79).
Diğer bir çalışmada radyoterapiyi tek başına alanlar ile
Tablo 12.16. Literatürdeki bazı aktif izlem serilerinin progresyon ve sağkalım oranları
Progresyon
Medyan
Biyopsi(%)
PSA/PSA ikilenme Hasta
takip süresi
zamanı
tercihi
Klotz ve ark
82
9
14
3
Van As
22
13
18
2
ve ark
Van den Berg ve 52
13
18
ark
Dall’Era
47
35
5
8
ve ark
Soloway
32
10
ve ark
Tosoain
32
14
9
ve ark
GS
Sağkalım
KSS
PS
68
98
97
100
70
73
91
100
68
97
100
54
100
100
86
98
100
54
GS:Genel Sağkalım, KSS: Kansere Spesifik Sağkalım, PS: Progresyonsuz Sağkalım
453
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.17.İskandinav Prostat Kanseri Grubunun çalışmasının 15 yıllık takip sonuçları
Radikal Prostatektomi (n=347) %
Bekle Gör (n=348) %
Kanser spesifik mortalite
14,6
20,7
Genel mortalite
46,1
57,1
Metastatik progresyon
21,7
33,4
Lokal progresyon
21,5
49,3
radyoterapiye ek orşiektomi yapılanlar karşılaştırılmıştır. Ortalama 9.3 yıllık takipte klinik progresyon sadece
radyoterapi alanlarda %61 oranında görülürken orşiektomi grubunda bu oranın %31 olduğu bulunmuştur.
Kanser spesifik mortalitenin farklı olmadığı ve genel
mortalite oranlarının %61’e karşı %38 olduğu bulunmuştur.
Adjuvan hormonal tedavinin eklenmesi yararlı ise bu
tedaviye devam etme süresi belirsizliğini korumaktadır.
RTOG çalışması radyoterapi sonrası başlanan hormonal
tedavinin uzun dönem devam edilmesini desteklemektedir. Lokal ileri evre prostat kanseri olan hastalar 2 ay
neoadjuvan + 2 ay radyoterapi ile birlikte eşzamanlı hormon tedavisi alanlar ve bunun üzerine 24 ay daha hormonal tedavi alanlar şeklinde karşılaştırılmıştır. Uzun
dönem hormonal tedavinin tüm sonuçlarda düzelmeye
sebep olduğu gösterilmiştir. Çalışmada tek istisna ise 5
yıllık genel sağkalımın her iki grupta da aynı olmasıdır.
Ancak Gleason skor toplamı 8-10 arasında olan alt grup
incelendiğinde 24 ay tedaviye devam edilen grupta genel sağkalımın da iyileştiği gösterilmiştir (%81’e karşı
%71). Bu bulgular 10 yıllık takipte de doğrulanmıştır.
İleri evre tümörü olan hastalarda radyoterapi kullanımı
ile ilgili tartışmalı durum ise doz ve radyoterapi sınırının
ne olacağıdır (tek başına prostat dokusuna veya prostat
dokusu + pelvis gibi). Yapılan birkaç çalışmada beklenen lenf nodu metastazı %15’lerde olan hastalar 4 gruba
ayrılmıştır; 1. tüm pelvise radyoterapi + neoadjuvan ve
eş zamanlı hormonal tedavi, 2. sadece prostata radyoterapi + neoadjuvan ve eş zamanlı hormonal tedavi, 3.
tüm pelvise radyoterapi + adjuvan hormonal tedavi, 4.
sadece prostata radyoterapi + adjuvan hormonal tedavi.
Başlangıç analizleri sadece prostat radyoterapisine göre
tüm pelvise alanlarda progresyonsuz sağkalımda iyileşme olduğunu göstermektedir ve iki farklı hormonal
tedavi arasında fark olmadığı görülmüştür.
Bu konuda yapılan ilk çalışmalar ve modern çalışmalar,
radyoterapi dozlarındaki farklılıklar açısından değerlendirildiğinde 72 Gy’den daha yüksek dozların daha etkin
olduğunu göstermektedir. Tüm bunlara ek olarak eksternal radyoterapi + brakiterapi kombinasyon tedavisinin
rolünün daha iyi aydınlatılması gerekmektedir. Yüksek
risk özelliği gösteren hastalarda hormonal tedavi ve
eksternal radyoterapi kombinasyonu ile brakiterapinin
birlikte kullanılması oldukça az çalışılmıştır. Lokal ileri evre kanserli hastalarda kalıcı brakiterapi ile tedavi
edilenlerin yaklaşık %60-85’inde biyokimyasal nükssüz
sağkalım sağlandığı belirtilmektedir. Tedavi sonrası yapılan son biyopside hiçbir hastada kanser bulunmadığı
görülmüş ve bu hastalarda mükemmel lokal kontrol sağlandığı gösterilmiştir.
Retrospektif çalışmaların ve metaanalizlerin sonuçları
incelendiğinde genel sağkalımı artırdığından lokal ileri
evre prostat kanserli hastalarda radyoterapiye ek olarak
eş zamanlı ve sonrasında adjuvan hormonal tedavi verilmelidir. Yüksek riskli hastalarda ciddi komorbidite
yoksa, bu tedavi modalitesi oldukça uygun görülmektedir. Radyoterapi dozunun 74 Gy den yüksek olduğunda
daha yararlı olduğu unutulmamalıdır. Hormonal tedavinin tek başına kullanılması radyoterapinin uygun olan
hastalarda bir seçenek olmamalıdır.
Guidelines on Prostate Cancer, European Association of Urology, 2012.
Guideline for the Management of Clinically Localized Prostate Cancer,
American Urological Association, 2009 Update.
Prostate Cancer, National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology, 2012.
Lowrance WT, Elkin EB, Yee DS, et al. Locally advanced prostate cancer:
a population-based study of treatment patterns. BJU Int 2011; 109:
1309-1314.
D’Amico AV, Chen MH, Renshaw AA, et al. Androgen suppression and
radiation vs radiation alone for prostate cancer: a randomized trial. JAMA
2008; 299:289-295.
Bolla M, van Poppel H, Colette L, et al. Postoperative radiotherapy after
Tablo 12.18. Bekle Gör tedavisi yapılan 55-74 yaş aralığındaki hastaların 15 yıllık takiplerinde Gleason
derecesine göre kanserden ölme olasılıkları
Gleason Derecesi
Kanserden ölüm riski(%)
2-4
4-7
5
6-11
6
18-30
7
42-70
8-10
60-87
454
radical prostatectomy: a randomised controlled trial (EORTC trial 22911).
Lancet 2005; 366: 572-578.
Pilepich MV, Winter K, John MJ, et al. Phase III radiation therapy oncology
group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive
radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 2001; 50: 1243-1252.
Pilepich MV, Winter K, Lawton CA et al. Androgen suppression adjuvant
to definitive radiotherapy in prostate carcinoma– long-term results of
phase III RTOG 85-31. Int J Radiat Oncol BiolPhys 2005 ; 61 : 1285 – 1290.
Roach M, Bae K, Speight J, et al. Short-term neodajuvant androgen
deprivation therapy and externalbeam radiotherapy for locally advanced
prostate cancer: long term results of RTOG 8610. J Clin Oncol 2008;
264:585-591.
Pommier P, Chabaud S, Lagrange JL, et al. Is there a role for pelvic
irradiation in localized prostateadenocarcinoma? Preliminary results of
GETUG-01. J Clin Oncol 2007; 25: 5366-5373.
Zincke H, Lau W, Bergstralh E, et al. Role of early adjuvant hormonal
therapy after radical prostatectomy for prostate cancer. J Urol 2001; 166:
2208-2215.
Thompson IM, Tangen CM, Paradelo J, et al. Adjuvant radiotherapy for
pathological T3N0M0 prostate cancer significantly reduces risk of metastases and improves survival: long-term followup of a randomized clinical
trial. J Urol 2009; 181: 956-962.
Mason M, Warde P, Sydes M, et al; The National Cancer Institute of
Canada Clinical Trials Group PR3/; Medical Research Council PR07 Trial
Management Group. Defining the need for local therapy in locally advanced prostate cancer: an appraisal of the MRC PR07 study. Clin Oncol
2005; 17: 217-218.
Bolla M, Van Tienhoven G, Warde P, et al. External irradiation with or
without longterm androgen suppression for prostate cancer with high
metastatic risk: 10-year results of an EORTC randomized study. Lancet
Oncol 2010; 11: 1066-1073.
Lawton C, DeSilvio M, Roach M 3rd, et al. An update of the Phase III trial
comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant total androgen suppression: Update analysis of
RTOG 94-13, with emphasis on unexpected hormone/radiationinteractions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 69: 646-655.
Hanks GE, Pajak TF, Porter A, et al. Phase III trial of long-term adjuvant
androgen deprivation after neoadjuvant hormonal cytoreduction and
radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate: the Radiation
Therapy Oncology Group Protocol 92-02. J Clin Oncol 2003; 21: 39723978.
12.2.8 Metastatik prostat kanseri
12.2.8.1 Metastatik hastalikta hormon tedavisi
metastatik hastalıkta standart tedavi androjen ablasyonudur. Semptomatik hastalarda semptomları yok eder,
kemik ağrısı, patolojik fraktür, spinal kord kompresyonu, anemi gibi hastalığın oluşturduğu patolojileri geciktirir. Küratif tedavi değildir, 12-18 ay içersinde hastalık
ilerler. Survi ağrı ve metastazın yoğunluğuna göre değişir ve 181 aya kadar uzayabilir. Androjenik hormonların
vucuttaki fizyolojik organizasyonu ise Huggins ve arkadaşlarının yaptığı, kendilerine nobel ödülü kazandıran,
hipotalamus, hipofiz ve gonadlar arası ilişkinin ortaya
konulması ile aydınlatılmıştır.
Androjenler ve prostat bezi:
Erkeklerde testosteron hormonu penis, skrotum, testislerin ve pubertede sekonder seks karekterlerinin gelişimi
için gereklidir. Prostat bezinin erişkinde normal fonksiyonlarını görmesi için testiküler androjenler gereklidir.
Testosteron aynı zamanda prostat kanseri olşumundada
etkin rol oynar. Puberte öncesi testikler fonksiyonu olmayan veya kastre erkeklerde prostat kanseri görülmez.
Testosteronun %90 ı testislerden % 10 u ise adrenallerden salınır ve bu iki organ hipotalamus ve hipofizin ön
kısmının kontrolu altındadır. Hipotalamustan pulsatif
olarak salınan LHRH, hipofizin ön kısmından FSH, LH
ve ACTH salınımını stumüle eder. LH’nın uyarısı ile
Leydig hücrelerinden testosteron salınır. ACTH uyarısıylada adrenallerden andrestanedion ve dihidreepiandesteron salınır. Dolaşımdaki testosteronun büyük bir
kısmı testosteron estradiol bağlayan globuline, düşük
aktiviteli protein ve globiline bağlanır. Yaklaşık %2-3
ü bağlanmadan serbest kalır ve prostatın içine giderek
5-alfa redüktaz enzimi ile dihidrotestosterona(DHT)
dönüşür. DHT prostat düzeyinde en etkili androjendir. DHT androjen reseptörlerine giderek nukleus içerisine girer mRNA yı aktive ederek protein sentezi ve
hücre gelişimini sağlar. Testosteron geri bildirim etkisi ile hipotalamustan LHRH salınımını ayrıca kontrol
eder(Tablo 1).
Prostat kanserinde hormon ablasyonuna genel bakış
Bilateral Orşiektomi Huggins ve arkadaşlarının 1941
yılında yaptığı çalışmalardan sonra bu yöntem yaygın
olarak kullanıma girmiştir. Günümüzde kastre düzeyleri
gereken şiddetli ağrılı metastatik hastalıkta, spinal kord
kompresyonu riski olan ve yine kompliansı düşük olgularda tedavi sürekliliğini güvenceye almak için önerilir.
Uygulandığında 24 saat içinde serum testosteronu kastre düzeylere indirir. Ülkemiz şartlarında maliyeti düşük
tedavidir. Psikolojik etki yapması kullanımını kısıtlar.
Östrojenler daha önceleri tek medikal tedavi seçeneği idi. LHRH salınımının down regulasyonu yanı sıra
leydig hücrelerine ve prostat epiteline direk sitotoksik
etkisi gösterilmiştir. Dietilstilbesterol en çok kullanılan
östrejendir. Konjestif kalp yetmezliği, derin ven trombozu, pulmoner enboli, myokard enfaktüsü ve felçlere
neden olduğu için yerini daha az yan etkili tedavilere
bırakmıştır.
LHRH reseptör agonistleri (ör, leuprolin, goserilin, triptolin, buserilin ve histerilin ) 1980 de kullanıma girmesi
ile andojen supresyonunun en önemli ilacı halini almıştır. LHRH agonistleri hipofizden LH salınımını inhibe
ederek testislerden testosteron yapımını engeller. LHRH
agonistleri ilk uygulandığında LHRH reseptörlerini stimule ettiği için LH salınımının artışına bağlı testosteron artışlarına neden olur (flare fenomen), bu aşamada
antiandrojen ilavesi testosteron yükselmesini engeller.
LHRH reseptörlerinin devamlı uyarılması down regü-
455
XII. Üroonkoloji
lasyon yaparak LH salınımını durdurur ve dolayısı ile
3 haftada testosteronu kastre düzeylere iner. Olguların
%10 unda kastre düzeylere erişemeyeceğinden tüm testosteron düzeyleri takip edilmelidir. Bu durumda başka
bir LHRH agonisti veya bilateral orşiektomi gündeme
gelir. LHRH agonistlerinin 1-3-6 aylık depo formları
vardır. Histerilin 12 aylık implant formundadır. LHRH
agonistlerinin uzun süre kullanımında testosteron düzeylerinde zaman zaman oynamalar olur. Bu mini flare
in de survi üzerine olumsuz etkisi olduğu düşünülmektedir.
LHRH antagonistleri (ör Aberilix ve Degarilix), LHRH
yı uyarmayan yeni ilaç formudur. Flare yapmadığı için
başlangıçta beraberinde antiandrojen kullanımını gerektirmez. Aberilix USA da cerrahi kastrasyonun yapılamadığı semptomatik metastatik hastalıkta için ruhsatlandırılmıştır. Hastaların %3,7 de histamin salınımına
bağlı hipersensitivite raporlanmıştır. Degarelix allerjik
reaksiyon yapmaz ve testosteronu 3.günde kastre düzeylere eriştirir. Ağrılı enjeksiyon olguların %40 da görülür.
USA’da ileri prostat kanseri tedavisi için ruhsatlandırılmıştır. Her iki ilaçta aylık uygulanır.
Antiandrojenler androjen reseptörüne bağlanarak testosteron ve dihidrotetosteron yapımı üzerinden etkilerini gösterirler. Antiandrojenler steroidal (ör, crypterone
asetat, megestrol asetat, medroxyprogesteron asetat) ve
non steroidal (ör, bicalutamid, nilutamid, flutamid) diye
iki grupta incelenir. Steroidal olanlar antigonadotropik
etkileriyle tetosteron salınımını azaltmasının yanısıra
ilaveten progestasyonel etkileriyle pituiter bezde santral inhibisyonda yaparlar. Yan etkileri serumda testosteron ve LH değerlerini düşürdüğü için libido kaybı ve
erektil disfonksiyondur(Tablo 2). İshal (%10), kardiyovasküler (%4-10) ve hepatotoksisiteleri (%4,5) vardır.
Non steroidal olanlar ise periferal etkileri nedeniyle
testosteron düzeylerini düşürmezler. Bicalutamidin yan
etkisi sıcak basması (%6-13), asteni (%10-12), bulantı
anoreksi (%8-10) dir. Yüksek dozlarda kullanıldığında
jinekomasti, meme ucu hassasiyeti yapar. Flutamid de
ise ishal (%7-23), hepatik disfonksiyon (%2-10), bulantı anoreksi (%5-19) dikkati çeker. Kullanıldığında
karaciger fonksiyon testleri takibi yapılmalıdır. Bicalutamid LHRH ile kombine kullanıldığında 50 mg/günde
verilmelidir. Bicalutamid 150 mg/günde monoterapide
M0 ve düşük hacimli M1 hastalarada orşiektomi kadar
etkindir. Lokalize hastalıkta kullanılmamalıdır. Flutamid 3X250 mg/günde kullanılır.
Kastre değerde serum testosteronu 50 ng/dl altında olarak tanımlanır. Bu değer günümüzde daha hassas ölçüm
tekniklerinin gelişmesi ile sorgulanmaya başlanmıştır. Cerrahi kastrasyon sonu yapılan ölçümlerde serum
testosteronu 20 ng/dl nin de altında çıkar ve bu değer
standart değer olarak kullanılmaya başlanmıştır. Düşük
değerlerde hastalığın kastrasyona resistans hale gelme
456
süresinin uzadığı görüşü vardır.
Metastatik hastalıkta Hormon Tedavisinin zamanlanması; Erken veya Geç Tedavi
Metastatik semptomatik hastalarda semptomların tedavisi ve oluşabilecek komplikasyonların engellenmesi
için erken tedavi yapılmalıdır.
Asemptomatik metastatik hastalıkta ise İngilizlerin Medikal Research Council (MCR) PR03 araştırması yol
göstericidir. Bu çalışmaya 216 asemptomatik metastatik
hasatanın yanısıra 673 küratif tedavi uygulanamayacak
kadar ilerlemiş olgu alınmış, bir gruba orşiektomi veya
LHRH agonisti hemen başlanırken diğer gruba semptomatik hale geldiğinde aynı tedavi başlanmıştır. Total
çalışma grubunda erken tedavi alanlarda kansere özgü
survi daha iyi iken takipte genel survide fark görülmemiştir. Metastatik grup ele alındığında ise genel ve
kansere özgü sürvide fark bulunmamıştır ancak erken
tedavi alan grupta semptomatik progresyon ve ağrının
başlaması gecikmiş, hastalığa bağlı oluşabilecek spinal
kord kompresyonu, üreter obstruksiyonu ve kemik dışı
metastaz oluşumu azalmıştır. Metastatik hastalarda gecikme süresi 9 ay çıkmıştır. Bu veriler işiğinde asemptomatik metastatik hastalıkta erken tedavi semptomları
geçiktirmek ve hastalığın komplikasyonlarını azaltmak
için önerilir. Avrupa Üroloji Rehberinin öneriside belirtilen gibibir.
Lenf nodu pozitif hastalarda Eastern Cooperative Oncology Grubunun (ECOG) 3886 çalışmasında radikal
prostatektomide lenf nodu pozitif olgularda bir gruba
erken tedavi başlanırken diğer gruba semptomatik veya
metastatik hale geldiğinde tedavi başlanmıştır. Hastaların 11,9 yıllık takibinde erken tedavi alan grupta genel,
hastalığa özgü ve progresyonsuz survi istatistiksel anlamlı daha iyi çıkmıştır. Bu çalışma 220 hasta planlanırken 98 hasta ile sonlanması, geç tedavi grubunda bazı
hastaların tedavi almaması nedeniyle çok eleştirilmiştir.
Yine PSA progresyonunda değilde semptomatik ilerlemede tedavini başlaması çağımızın hasta takibine çok
uygun görülmemiştir. Aynı yıllarda European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
30846 çalışması sonuçlanmıştır. Bu çalışmada 234 olguya diğer çalışmadan farklı olarak radikal prostatektomi
yapılmaksızın lenf diseksiyonu yapılmış, pozitif gelenlerden bir gruba erken tedavi verilirken diğer gruba PSA
progresyonu veya klinik progresyonda tedavi başlanmıştır. Ortanca 13 yıllık takipte her iki grup arasında
genel ve hastalığa özgü survide fark görülmemiştir. Geç
tedavi grubunda geçikme ortanca 1,8 yıl olarak bulunmuştur. Son zamanlarda yapılan retrospektif çalışmada
SEER verileri incelenmiş. Radikal prostatektomi sonrası lenf nodu pozitif gelen 731 olguda tedavi bir yıla
kadar olan geç tedavi verileri incelendiğinde, tedavinin
360 gün dahi gecikmeli başlandığında genel survide
fark görülmemiştir. Avrupa Üroloji Rehberi radikal
prostatektomi ve lenf diseksiyonu yapılan olgularda tek
mikrometastazı olanlarda erken tedavinin sorgulanması
gerektiğini belirtir.
Maksimal androjen blokajı
Maksimal androjen blokajı (MAB) terimi medikal veya
cerrahi kastrasyona antiandrojen ilave ederek testiküler
androjenlerin yanı sıra adrenal androjenlerinde supresyonu tanımlar. İlk kez 1945 yılında ortaya atılmasına ve
üzerinde bir çok randomize çalışma yapılmasına rağmen
MAB ile ilgili tartışmalar halen sürmektedir.
Kastarasyon sonrası prostat dokusunda DHT saptanması, tarihçede adrenalektomiyi gündeme getirmiş ancak
etkin bulunmamıştır. Antiandrojenlerin 1970 lerde keşfi
konuyu tekrar alevlendirmiştir. National Cancer Institude (NCI) İntergrup çalışmasında daha önce tedavi olmamış metastatik prostat kanserli bir gruba LHRH agonisti
leprolidle beraber non steroidal antiandrojen flutamid
verilirken diğer gruba leprolid ile plasebo verilmiş progresyonsuz ve genel survinin MAB alanlarda istatistiksel
anlamlı şekilde daha iyi olduğu gösterilmiştir. Ancak diğer çalışmalarda bu verinin desteklenmemesi nedeniyle survi farkı antiandrojen almayan grupta oluşan flare
fenomene bağlanmıştır. Yirmiiki çalışmanın metaanalizinde 5 yıllık survide MAB alanla almayan arasında
fark saptanmamıştır. Daha sonra yapılan 27 çalışmanın
inçelendiği 8000 den fazla olguluk metaanalizde monoterapi ile MAB arasında yine survi farkı bulunmamıştır. Steroidal antiandrojen siproteron asetat çalışmaları
çıkarıldığında ise MAB lehine %2,9 luk anlamlı olan
bir fark görülmüştür (p=0.005). Bu farkın çok küçük
olması ve ilaç ilavesinin doğurduğu yan etki ve maliyet
artışı klinikte MAB kullanımını sınırlamıştır. Bu konuda Avrupa Üroloji Rehberi MAB ile steroidal olmayan
antiandrojen kullanıldığında çok az bir survi avantajı
(<%5) olduğunu ve bununda ancak 5 yıllık takipten sonra ortaya çıktığını belirtir ve ilaç ilavesinin doğurduğu
yan etki, maliyet artışı, yaşam kalitesi bozukluklarının
mutlaka hesap edilmesi gerektiğini vurgular.
Metastatik hastalarda LHRH nın tek başına kullanımı
ilk enjeksiyondan 2-3 gün sonra başlayarak ilk haftada dolaşımdaki testosteronu arttırır ve özellikle yaygın
kemik metastazı olanlarda veya semptomatik olgularda
semptomların ilerlemesine ve üriner retansiyona neden
olabilir (flare fenomen). Tedavi başlangıcı ile birlikte
veya 2-7 gün önce antiandrojen verilmesi bu yan etkiyi
engeller. Risk grubundaki olgulara LHRH başlandığında
tedavinin ilk iki haftasında kombine tedavi verilmelidir.
Aralıklı tedavi
Metastatik prostat kanserinin standart tedavisi devamlı hormon tedavisidir. Bu tedavinin yan etkileri vardır
ve bir müddet sonra kastrasyona direnç kazanır. Hor-
mon tedavisinin yan etkilerin, maliyetin azaltılması
ve dirençli hale geliş süresinin uzatılması amacıyla
metastatik hastalıktada aralıklı tedavi denenmiştir.
Altı ay maksimal androjen blokajı ile yapılan indüksiyon tedavisi sonrası PSA sı 4 ng/dl altına düşen olgular devamlı ve aralıklı tedaviye randomize edlidiğinde
genel survinin (52 aya karşı 42.2 ay p=0,75) progresyonsuz survinin (15,1 ay a karşı 20,7 ay p=0.74) aynı
olduğu, EOTC QLQ C30 la yapılan yaşam kalitesi
çalışmalarında ise sadece seksüel fonksiyonlarda iyilik
olduğu diğerlerinde fark olmadığı ortaya konmuştur.
Tedaviye bağlı yan etkiler indüksiyon döneminde aynı
iken tedavisiz dönemde aralıklı tedavide azalıyordu.
Aralıklı tedavinin amacı uzun süre androjen deprivasyonu kullanmanın doğuracağı yan etkileri, maliyeti
azaltmak yaşam kalitesini arttırmaktır. Hayvan deneylerinde gösterilen kastrasyona dirençli hale gelmenin
gecikmesi insanlarda gösterilememiştir. Yaşam kalitesi
ile ilgili çalışmalarda ise seksuel fonksiyonlarda çok az
bir iyileşme görülmüştür.
Başlangıçta yüksek hacimli metastatik hastalığı olanlar,
çok sayıda lenf nodu ve yoğun kemik metastazı olanlar
(5 den fazla kemik tutulum alanı olanlar), PSA ikileme
zamanı < 9 ay, başlangıç PSA sı 100ng/dl den fazla veya
şiddetli ağrısı olanlar, kötü differansite tümörler ve T4
hastalıkda indüksiyon sonrası PSA değerleri genellikle 4ng/ml düşmediği için aralıklı tedaviye uygun aday
değillerdir. PSA sı 100 ng/ml nin altında olup minimal
metastazlı hastalar aralıklı tedavi için uygun olabilir.
Günümüzde aralıklı tedavi deneysel tedaviden çıkmıştır.
12.2.8.2 Androjen ablasyonunun yan etkileri
Osteoporoz
Androjen Deprivasyon tedavisinin (ADT) en önemli
yan etkilerinden biri osteoporozdur. Kemik mineral yoğunluğunun (BMD) düşük olması kırıklara neden olabilir. Kemik mineral dansitesine göre değerlendiğinde;
Normal: genç erişkin BMD 1 standart deviasyonda olması
Osteopeni: genç erişkin ortalama değerlerinin 1-2,5 altında BMD olması
Osteoporoz: genç erişkin ortalama değerinin 2,5 veya
daha altında BMD değerleri olması olarak tanımlanır.
BMD ölçümünde dual-enerji X-Ray absorbiometri kullanılır. Kemik kırıklarını predikte etmede kalça BMD,
tedaviye yanıtı değerlendirmede ise arka-ön lumbal
vertebra ölçümleri değerlidir. Kantitatif computerize
tomografi ölçümleri daha hassasdır ve prostat kanseri
yaşında oluşabilecek osteoartrite bağlı hatalı ölçümleride vertebranın merkezine yönlenerek bertaraf edebilir,
ancak daha fazla radyasyon verir. Kantitatif computerize tomografi normal ve osteoporotik kemiği dual enerji-
457
XII. Üroonkoloji
den daha iyi ayırır. Osteoporoz saptananlarda diğer nedenlerde araştırılmalıdır. Alkol içme alışkanlığı, sigara,
yeterli vitamin D almama, hareketsiz yaşam, kortizon
kullanımı, hipogonadizm kemik kaybı yapar. Hipotroidizmi ve vitamin D eksikliğini ekarte etmek için paratiroid hormon ve 25-Hidroksivitamin D ölçülmelidir.
Tiroid testlerine ve karaciğer fonksiyon testlerine bakılmalıdır. Osteoporozda serumda kalsiyum, inorganik
fosfat ve alkalen fosfat değerleri normaldir. Karaciğer
hastalığı olmayanlarda alkalen fosfataz düzeylerinin
yüksek olması Paget hastalığı, osteomalazi veya metastazı düşündürmelidir.
Osteoporoz kırık oluşana kadar semptom vermez. Hafif
ağırlık kaldırma ile veya ani hareketlerle vertebral kırıklar olabilir. Kalça kırıkları çok çiddi yan etkiler doğurabilir ve %20 mortalitesi vardır. Osteoporoz sonucu
oluşan kemik kırıkları kemik metastazları ile karışabilir.
Ağrı yapar ve kemik sintigrafisinde sıcak tutulum yapar. Prostat kanserli hastalarda ADT ile kemik kırığı
oluşumu birçok çalışmada gösterilmiştir. Orşiektomi
olup 5 yıldan fazla yaşayanlarda %38 osteoporotik kemik kırığı raporlanmıştır. LHRH kullananlarda ortalama
22 ayda %9 fraktür raporlanmıştır ve bunların %32 si
osteoporotikdir. ADT süresi fraktür riskini arttırır. Çalışmalarda ADT alanlarda BMD bir yılda %5-10 arası
azalır. İlk başta BMD yeterli olanlarda ADT ile oluşan
azalmalar önemli olmayabilir.
Prostat kanserinde kemiklerin korunması
Korunmak için tüm prostat kanseri tanısı alan olgulara
alkol ve sigara içilmemesi, hareketli olmaları önerilmelidir. ADT başlanan olgular günlük 1200-1500 mg
kalsiyum ve 400 IU vitamin D almalıdır. Randomize
kontrollü çalışmalarda bifosfonatların ve denesunab ın
iskelet sisteminde oluşan yan etkileri azalttığı ve oluşumunu geciktirdiği gösterilmiştir.
Bifosfonatlar (ör; pamidronat, alendronat, zoledronik
asit) kalça ve vertebralardaki kemik mineral dansitesini bir yılda %7 arttırır. Zoledronik asit kullanıldığında
çene kemiğinde nekroz yönünden dikkatli olmak gerekir. Dozu halen net değildir. Avrupa Üroloji Rehberleri
önceden kemik mineral dansitesinin ölçülüp osteoporozu olanlarda 3 haftada bir olmayanlarda ise daha aralıklı
yapılması önerir.
Denesunab osteoklast fonksiyonunda ana mediatör
RANKL a karşı human monoklonal antikordur. Androjen deprivasyon tedavisi alan 1438 olgu iki gruba ayrılmış, bir gruba 6 ayda bir 60 mg sc denesunab yapılırken
diğer gruba plasebo yapılmıştır. Plaseboda 2 yılda lumbar vertebradaki kemik mineral dansitesi %1 azalırken
denesunab grubunda %5,6 artmıştır. Ayrıca diğer ölçüm
alanlarında da dansite artışı görülmüştür. Vertebra kırığı
oranı denesunab grubunda %1,5 iken plaseboda %3,5
idi. Her yaş grubunda bu farklar belirgindi. Denesunab
458
aynı zamanda kemik metastazı oluşumu süresinide geciktirmektedir. Şu anda kemik korumada önerilen ilaçtır.
Sıcak basması
Sıcak basmaları genellikle aniden yüz, boyun, göğüsün üst tarafı ve sırtta ısı artışı olarak hissedilir. Bulantı
kusma, terleme olabilir.Sıcak basması günde birkaç kez
olabileceği gibi daha seyrekte hissedilebilinir. Olguların
%80 inde hissedilir ve en sık olan ve yaşam kalitesini
en çok etkileyen yan etkidir. Sıcak içecekler, stres, sıcak
havalar vücutta pozisyon değişiklikleri sıcak basmasını başlatabilir. Testosteronun azalması ile hipotalamusa
yeterli geribildirim gitmemesi endojen peptid sanımınını azaltır ve kompansatuvar olarak katoşelamin salınımı
artar ve bu da aynı bölgedeki termal nöronları stimüle
ederek sıcak basmalarına neden olur.
Tedavide birçok yöntem vardır. Siproteron asetat 25-50
mg/günde veya Megastrol asetat 20-40 mg/günde %85
yakın sıcak basmasını azaltan progestatif ajanlardır.
DES verildiğinde ise %70 tam, %20 kısmi yanıt belirtilmiştir. Doz 0,25 mg/gündedir. Ağrılı meme büyümesi ve
kardiyovasküler yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlıdır. Kullanılacaksa sigara mutlak içilmemeli ve günde
1 aspirinle alınmalıdır. Günümüzde en çok kullanılan
ilaçlardan biride özellikle SSRI olan antidepressanlardır. Vanflaksinhidroklorür 37,5 mg dozda başlandığında
%50 den fazla sıcak basmasını geçirmede etkilidir. Paroksetin yine en sık kullanılan antidepresandır. Yan etki
olarak ağız kuruluğu, uyuşukluk , titremeler yapabilir.
Kontraseptif ajan Medroksiprogerteron asetat 150 mg
tek doz IM enjeksiyon ile %48 i tam olmak üzere %90
dan fazla yanıt raporlanmıştır. Progesteronun yan etkisi
kilo alma ve tuz tutulumuna bağlı kalp yetmezliğidir.
Akupunktur ile 10 haftadan sonra %70 e yakın yanıt
alınmıştır.
Vücut ve lipit metabolizması değişiklikleri
ADT alan olguların çoğunda vücutta yağ artışına bağlı
şişmanlama olur. Dört yıl tedavi alanlarda yapılan çalışmalarda %2,4 kilo artışı olurken yağ oranlarında %9,4
artış olmuştur. ADT sonucu oluşan insülin değişikliklerine bağlı kolesterolde %8, trigliseridde %26,5 artış
görülmüştür. Oluşan metabolik değişiklikler kardiyovasküler olumsuzluklara neden olur. Düzenli egzersiz
yapıldığında kilo alma, halsizlik engellenir ve insülin
direnci kırılır.
Anemi
Eritroid prekürsörlere Testosteron ve 5-beta dihidrotetosteronun uyarısının azalması ve eritropoetin yapımının azalması ile normositik normokromik anemi oluşur.
Olguların %90 nında %10 civarında, %13 ünde ise %25
den fazla hemoglobin düşüklüğü olur. Bu düşüş ADTden 1 ay sonra başlar 5,6 ayda nadir e erişir. LHRH alan-
lara antiandrojen ilavesi hemoglobini daha da düşürür.
Subkutanöz eritropoetin uygulamakla düzelir.
Seksüel disfonksiyon
Testosteron azalması nedeniyle tedavi başladıkta birkaç
ay sonra libido ve seksüel fonksiyonlar azalır. Testosteronun kavernozal sinirlere direk etkisi vardır. Oral
ajanlar, vakum, intrakavernoz ajanlar, protez tedavide
kullanılır.
Kognitif fonksiyonlar
Testosteronla beraber östradiol de düşmesi ile viziomotor becerilerde ve kelime hatırlamada bozukluklar
olabilir.
Diyabet ve metabolik sendrom
Klasik metabolik sendromdan farklı olarak viseralden
ziyade subkutanöz yağ dokusunda artış olur ve insülin
hassasiyeti azalır. Kısa süreli ADT ile bile serum lipid ve
A1C düzeyleri etkilenir. Bir yıl ADT alan olguların %20
sinde kardiyovasküler morbidite artışı olur.
Sekonder hormonal manüplasyonlar
Hormon tedavisi altında iken serum testosteronu kastre
düzeyde olmasına rağmen progrese olan hastalarda bir
kaç tedavi seçeneği vardır. Bunlar; MAB alıyorsa antiandrojenin kesilmesi, antiandrojen almıyorsa antiandrojen ilavesi, farklı antiandrojen verilmesi ve adrenal
steroidlerin inhibisyonu olarak sıralanır.
Androjen geri çekilme sendromu: MAB tedavisi altında
iken hastalığı progrese olanlarda antiandrojen kullanımı kesildiğinde hastaların %20-30 ında %50 den fazla
PSA düşüklüğü olur ve bu cevap ortalama 4 ay sürer.
Androjen reseptörlerinin androjen bağlanan kısmındaki mutasyon sonucu normalde inhibisyon görevi gören
antiandrojenlerin uyarıcı etki yapması sonucu bu sendromun meydana geldiği ileri sürülmektedir. Uzun süre
antiandrojen kullananlarada ve başlangıç PSA sı daha
düşük olanlarda bu yanıt daha belirgindir. Antiandrojen
geri çekilme sendromunun ilk başta flutamide bağlı olduğu gösterilmişken daha sonra bütün antiandrojenlerde
olduğu görülmüştür. Yanıtı değerlendirme süresi ilacın
yarı ömrüne göre flutamid için 1 ay iken bicalutamid
için 2 aydır.
12.2.9 Kastrasyona dirençli prostat kanseri
tanım; Kastrasyona dirençli prostat kanseri (KDPK),
antiandrojen ilavesi veya alıyorsa çekilmesi şartıyla,
serum testosteronun kastre düzeyde olmasına rağmen,
serum prostat spesifik antijen seviyelerinin ardısıra ölçümlerde yükselmesi veya görüntüleme yöntemleriyle
tespit edilebilen progresif hastalık olması olarak tanımlanmaktadır.
Düşük PSA sı ve PSADT uzun olanlarda, ölçülebilir
metastazı olmayanlarda ve yavaş progrese olanlarda
hastaya gidişi görmek için izlenebilinir.
MAB alanlarda antiandrojenler geri çekilmesi yapıldıktan sonra başka antiandrojende başlanabilinir. Japonyada yapılan çalışmada MAB alanlarda antiandrojen geri
çekilmesi yapıldığında %15 yanıt alınmış, daha sonra
PSA yükseldiğinde farklı antiandrojen verildiğinde %35
hastada %50 den fazla %25 hastada ise %0-50 arası yanıt elde edilmiştir. Yanıt suresi 202 günden fazladır.
MAB da 50 mg/günde Bicalutamid alanlarda, PSA yükseldiğinde dozun 150 mg çıkarıldığında %20 hastada
%50 den fazla PSA düşüklüğü yapar. Metastatik olmayan olgularda yapılan çalışmada PSA %50-85 arası
düşenlerde cevap süresi 18,5 ayken %85 den fazla düşenlerde 37,4 aydır. Daha önce flutamid alanlarda geri
çekilme sonrası 150 mg/günde bicalutamid başlandığında 31 olgunun 7 sinde (%22,5) ortalama 4 ay yanıt
alınmıştır. İlk tedavisi MAB olanlarda bu yanıt %43 e
çıkmaktadır.
Adrenal inhibisyonu selektif olmayan (ör, Ketoconozol,
Aminogluthemid, Liarazol, Megastrol asetat, medroxyprogesteron asetat) ve selektif olanlar (Abiretron asetat,
MDV3100) olarak incelenir
Ketakonozol cytokrom P-450 enziminin aracılık ettiği
steroidogenezisi ihhibe ederek etkiler. Antiandrojen
geri çekilmesinden sonra 1200 mg/günde ketakonozol
48 olgunun 39 unda (%65) %50 den fazla PSA düşüklüğü yapmıştır, 48 olgunun 23 ünde (%48) bu düşüş %80
den fazladır. Yanıt süresi ortanca 3,5 aydı. Geri çekilme yapıp sonucu beklemeden aynı anda ketakonozol
başlandığında PSA yanıtının ve progresyon zamanının
daha iyi olduğu gösterilmiştir. MAB alan 20 olguda geri
çekilme ile beraber hidrokortizonla beraber 3X400 mg
ketakonozol başlandığında %55 olguda %50 den fazla
PSA düştüğü ve ortalama cevap süresinin 8 ay olduğu
görülmüştür. CALGB 9583 çalışmasında antiandrojen
geri çekilmesinin PSA yanıtı %11 objektif yanıt %2 iken
geri çekilme ile beraber ketakonozol ve hidrokortizon
başlanan grupta bu oranlar %22 ve %20 idi ve her iki
fark anlamlı idi. Ketakonozol %20 deri lezyonu, %10
bulantı kusma, %7 bitkinlik, %7 ödem, %5 hepatotoksisite, %2 anoreksi yapar. Doz 600mg/günde başlanıp
1200 mg/günde çıkılır.
Aç olarak, mide koruyucu verilmeden, Hidrokortizonla
beraber beraber kullanılır.
Abiretron asetat ketakonozol almamış olgularda 21
olgunun12 (%57)sinde %50 den fazla PSA düşüklüğü
yapmıştır. Değerlendirilen 8 olgunun 5 inde (%63) RECIST kriterlerine göre iyileşme görülmüştür. Kemoterapi öncesi kullanım çalışmaları vardır.
459
XII. Üroonkoloji
MDV 3100 ile 140 olguluk faz 1—2 çalışmada kemoterapi öncesi %50 den fazla PSA düşüşü %62 olarak
raporlanmıştır. Daha önce ketakonozol alanlarda düşüş
%40 iken almayanlarda %69 idi. Yumuşak doku yanıtı
%22 kemikte stabilizasyon %56 olarak raporlanmıştır.
Kemoterapi almayanlarda cevap süresi 41 hafta idi.
ron 12mg/m2 gruplarına randomize edildi. Üç haftada
bir docetaxel grubunda median survi mitaxantrona göre
anlamlı iyi idi(18,9 aya karşı 16,5 ay). Yine %50 den
fazla PSA yanıtı (%45 e %32), ağrı cevabı (%35 e %22)
ve yaşam kalitesinde düzelme (%22 ye %13) anlamlı iyi
idi.
İmmünoterapi
SWOG 99-16 çalışmasında 770 metastatik KRPK hastalaları docetaxel+estramusitin ve mitoxantron +prednison a randomize edildiler. Docetaxel+estramusitin kolunda genel survi (17,5 ay 15,6 ay), ortanca progresyon
zamanı (6,3 e 3,2 ay) ve %50 den fazla PSA yanıtı (%50
ye %27) anlamlı olarak daha iyi idi, ancak docetaxel
grubunda anlamlı yan etki (kardiyovasküler ve gastrointestinal) fazla idi. Bu çalışmalar sonucunda Mayıs
2004 de FDA metastatik KRPK tedavisinde 3 haftada
bir docetaxel+prednison tedavisi onaylandı.
Sipuloucel-T prostat kanserine karşı immün cevabı uyaran otolog dendritik hücre aşısıdır.
İMPACT çalışmasında asemptomatik viseral metastazı
olmayan 512 olgunun 341 i 15 günde bir IV 3 doz aşı
olurken, 171 olguya plasebo verilmiştir. Genel survide
4,1 aylık avantaj (35,8 e 21,7 ay) görülmüştür. Bu fark
anlamlı çıkmıştır. Otuz altı ay yaşam şansı Spuleucel-T
de %31,7 iken plaseboda %27 idi. Dikkati çeken bu survi avantajına rağmen objektif progresyonda (3,7 e 3,6
ay) ve PSA %50 den fazla düşüşünde (%2,6 karşı %1,3)
fark çıkmamasıdır. FDA Nisan 2010 da asemptomatik
veya minimal semptomatik metastatik KRPK de kullanımını onaylamıştır. Daha sonra yapılan analizlerde
65 yaşın üzerinde aşının daha etkin çıkması ve plasebo
alanlarda 65 yaşın üzerinde survinin daha kötü olması,
aşı elde etmek için alınan hücrelerin plaseboda reinfüze
edilmemesinin doğurduğu hücre kaybının bu survi farkının ortaya çıktığı düşünülmüştür.
Kemoterapi
Mitoxantron ve Prednisolonun palyatif etkisi gösterilene kadar prostat kanserinde kemoterapinin etkisinin
olmadığı düşünülüyordu. Kanadalıların yaptığı faz 3 çalışmada semptomatik KRPK de mitoxantron ve prednison un tek başına prednisolonla karşılaştırıldığı çalışmada anlamlı derecede palyatif cevabı olduğu (%29 a %12)
ve palyasyon süresinin uzadığı (43 e 18 hafta) gösterildi.
Kanser ve Losemi Grup B nin (CALGB) çalışmasında
mitoxantron+hidrokortizon un tek başına hidrokortizona göre genel survide fark olmaksızın hastalığın progresyonunu geciktirdiği gözlendi. US Onkoloji grubunun
Faz 3 çalışmasında PSA yanıtında (%50 den fazla düşüş
%48 e %24) mitoxantron+prednison tek başına prednisona göre anlamlı daha iyi idi. Bu çalışmada progresyon
zamanı, tedavi başarısızlık zamanı, ortanca survide fark
yoktu. 1996 da FDA mitoxantron +prednisolonu palyatif tedavi olarak onayladı.
2004 de TAX 327 ve Southwest Onkoloji Grup (SWOG)
99-16 çalışması yayınlandı ve bu çalışmalarda ilk defa
kemoterapinin survi avantajı sağladığı gösterildi.
TAX 327 de 1006 metastatik KRPK hasta 3 kola randomize edildi. Birinci kolda prednisonla beraber 3 haftada bir docetaxel 75mg/m2, ikinci kolda prednisonla
beraber 5 hafta haftada bir docetaxel 30 mg/m2 bir hafta
dinlenme ve üçüncü kol prodnisonla beraber mitoxant-
460
TAX 327 çalışması 2008 yılında güncellendi ve ortanca
survi farkı 2,9 aya çıktı (19,2 ay a 16,3 ay). 3 yıldan
fazla yaşayanların oranı yine docetaxel alanlarda daha
iyi idi (%18,6 ya %13,5).
TAX 327 çalışmasında prognostik risk grupları belirlendi. 1-Viseral metastaz olması 2-Tedavi öncesi belirgin
ağrı 3-Tedavi öncesi kemik sintigrafisinde progresyon
4-Anemi (Hb 13 mg/dl altında olması). Bunlardan 0-1
risk varsa iyi, 2 risk faktörü varsa orta, 3-4 risk varsa
kötü prognostik grup olarak nitelendi. Genel survi iyi,
orta ve kötü prognostik grupta sırasıyla 25,7; 18,7 ve
12,8 aydı.
Kemoterapinin ne zaman yapılacağı ve kaç kür olacağı
halen net değildir. Semptomatik metastatik KRPK hastalarına hemen başlanması önerilir. Asemptomatik hastalarda ise PSA >114 ng/ml, PSADT <55 gün ve viseral
metastaz varlığında hastalığın çabuk ilerlediği gösterilmiştir ve bu değerlerde hemen başlanması önerilir. TAX
çalışmasında ağrının, yaşın ve performansın ve PSA nın
durumuna bakmaksızın metastatik KRPK hastaları kemoterapi almıştır.
Tedavi TAX 327 çalışmasında 10 kür olarak planlanmıştır ancak günümüzde 6 kür verip progresyonda tekrar
verme seçeneği daha yaygındır. İlk kürlerde PSA flare
raporlanmıştır. Kemoterapiye devam etmek gerekir. Kemoterapinin etkinliği hakkında karar vermek için en az
4 kür uygulanmasını önerilir. PSA nın 3. ayda %30 dan
fazla düşmesi genel survinin daha iyi olacağını gösterir.
KDPK’de taxanlar belirgin bir survi ve yaşam kalitesi
avantajı sağlasa da tedavi sonrası tüm hastalar progrese
olmaktadır. Son zamanlarda docetaxel başarsızlığından
sonra verilecek tedavilerde gelişmeler olmuştur. Bunlar tekrar docetaxel, abiraterone acetate, cabazitaxel,
MDV3100 tedavileridir.
Tekrar docetaxel tedavisi
Mevcut veriler docetaxel tedavisinden yanıt alınmış
kişilerde bir süre ilaç kesildikten sonra aynı tedavi ile
yeniden etki sağlanabileceğini göstermektedir. Docetaxel için tekli veya kombinasyon şeklinde tekrar tedavi
içeren bazı çalışmalar bulunmaktadır.
Eymard ve ark. yaptığı çok merkezli retrospektif bir çalışmada, 50 hastaya ikinci kez docetaxel tedavisi verildiğinde, hastaların %48 inde PSA da %50 den fazla düşüş
görülmüş, genel survi 16 ay olarak bulunurken hastaların %28 inde 2 yıldan uzun sağ kalım saptanmıştır.
Ansari ve ark. yaptığı bir başka çalışmada ikinci kez docetaxel tedavisi alan 10 hastanın 7’sinde %50 den fazla
PSA yanıtı alınmış, 7 hastanın 3 ünde ayrıca semptomatik düzelme olmuştur. Yanıt alınan 7 hastadan 3 üne ise
tekrar (3. kez) docetaxel tedavisi verilmiş ve bunlarda
da yine %50 den fazla PSA yanıtı alınmıştır. Median
survi 13 ay, 1 yıllık genel survi %52 olarak saptanmıştır.
Jankovic ve ark. yaptığı bir çalışmada tekrar docetaxel
tedavisi verilen 25 hastanın %32 sinde %50 den fazla
PSA düşüşü saptanmış ve genel survi 9,6 ay olarak bulunmuştur.
Lorenzo D G ve ark 45 olguluk çok merkezli prospektif faz-2 çalışmada tekrar docetaxel tedavisinin etkinlik
ve güvenilirliği değerlendirilmiştir. 11 hastada %50 den
fazla PSA düşüşü (%24,5), 5 hastada %25-49 arası PSA
düşüşü (%11,1), 5 hastada stabil hastalık (%11,1), 24
hastada progresyon (%53,3) rapor edilmiş ve genel PSA
yanıtı %35,6 olarak raporlanmıştır. Ortalama 13 aylık
takipte, progresyonsuz sağ kalım süresi 5 ay, ortalama
sağ kalım süresi 13 ay, genel sağ kalım süresi 15,5 ay
bulunmuştur. Birinci basamak tedaviden itibaren ortalama sağ kalım süresi 26 aydır. RECIST kritelerine göre
3 siklüs sonrası ölçülebilir hastalığı olan 16 hastanın
4’ünde objektif yanıt elde edilmiş. Tedaviye bağlı ölüm
olmamış ve tedavi iyi tolere edilmiştir. Grade 4 toksisite olarak 4 hastada nötropeni, 2 hastada trombosiopeni,
1 hastada hipertansiyon, 1 hastada kusma gelişmiştir.
Tümü tedavi ile gerilemiştir. Bu çalışmaya göre tedavisiz aradan sonra tekrar docetaxel tedavisi tolere edilebilir ve etkili bir tedavi yöntemidir.
Docetaxel kombinasyonlu tedaviler
Ross ve arkadaşlarının faz-2 çalışmasında docetaxel
kemoterapisi sırasında veya sonrası 45 gün içerisinde
progrese olan hastalara docetaxel+carboplatin kombinasyonu verilmiştir. 34 hastanın %18 inde %50 ve
üzerinde PSA yanıtı, %14 hastada ölçülebilir yanıt elde
edilmiştir. Docetaxel’e refrakter hastalarda kombine tedavi yararlı gibi görünmektedir.
Çok merkezli bir çalışmada docetaxel ile tedavi edilmiş
20 hastaya bevacizumab-docetaxel verilmiştir. 11 hastada (%55) %50 den fazla PSA yanıtı, 3 hastada (%37,5)
objektif yanıt elde edilmiştir. Ancak bu çalışmada elde
edilen sonuçlar tekrar docetaxel verilmesine mi yoksa
bevacizumab tedavisine mi bağlı net değildir.
Caffo ve arkadaşlarının docetaxel tedavisine yanıtsız 42
hastaya estramustine ve docetaxel kombinasyonu verilen çalışmasında %52 sinde %50 ve üzerinde PSA yanıtı
alınmıştır. Bu tedavinin kardiyovasküler toksistede artış
ile ilişkilendirilmesi kullanım alanını kısıtlamaktadır.
Abiretron asetat
Bilindiği gibi androjen blokajı PSA da düşme, semptomlarda gerileme yapmasına rağmen kalıcı sonuçları
yoktur. Birçok çalışmada androjen seviyelerinin medikal veya cerrahi kastrasyon sonrası tümör gelişimine
yetecek düzeyde devam ettiği gösterilmiştir.
KDPK’de sentez enzimlerinde up-regülasyon ortaya
çıkar. İntratümoral androjen konsantrasyonu artar. Tümör dokusunda, kanda ölçülebilen seviyelerin üzerinde
bir artış olur. Androjen reseptör overekspresyonu, androjen-reseptör bağlanma kompleksinde mutasyonlar
ortaya çıkar. KDPK’de progresyon, dirençli hücrelerde
ortaya çıkan enzim overekspresyonu sonucu oluşan intratümöral biyosenteze bağlı olabilir.
Abiraterone acetate androjen sentezinde görevli sitokrom p450 c17 i inhibe ederek androjen sentezini bloke
eder. Bu yolla testis, adrenal ve prostat tümör dokusu
içerisindeki androjen sentezi bloke olur.
Bilindiği gibi cerrahi veya medikal orşiektomi testosteron seviyelerini 20-50 ng/dl düzeylerine getirir. Ancak
abiraterone tedavisiyle 1-2 ng/dl seviyelerine ulaşılmıştır.
Abiraterone acetate ile yapılmış faz 1-2 çalışmalarında
kemoterapi alan ve almayan hasta grupları değerlendirildiğinde tek ajan veya steroid kombinasyonu ile kullanımın anti tümoral aktivite gösterdiği saptanmıştır.
Güvenlik profili açısından tolere edilebilir bulunmuştur.
Faz-3 çalışmada ise androjen biyosentez inhibitörü olan
abiraterone acetate’ın kemoterapi almış KDPK hastalarında survi avantajı sağladığı ortaya çıkmıştır.
Bu çalışmada genel median sağ kalım abiraterone
grubunda 14,8 ay iken, plasebo grubunda 10,9 ay saptanmıştır (p<0,001). Tüm alt gruplarda survi avantajı
sağladığı ve tüm ikincil parametrelerde yarar sağladığı
ortaya çıkmıştır. Bu çalışma standart hormonal tedaviye
dirençli docetaxel almış hastalarda, CYP17 inhibisyonunun sonuç verdiğini göstermiştir.
Toksik etkiler genellikle 1-2 derecede saptanmış ve çoğunlukla sekonder mineralokortikoid etkilere bağlanmıştır. Bu etkiler; hipokalemi, hipertansiyon, sıvı retansiyonu şeklinde ortaya çıkmış ve düşük doz prednizolon
eklenmesiyle düzeltilmiştir. Doz azaltılması veya teda-
461
XII. Üroonkoloji
vinin kesilmesine neden olan yan etki oranları benzer
olarak saptanmıştır (%19 ve %23). Kardiyak yan etkiler
daha sık görülmesine rağmen istatistiksel olarak anlamlı
fark ortaya çıkmamıştır. Ayrıca kardiyak sebeblere bağlı
ölüm oranında artış ortaya çıkmamıştır.
KCFT bozuklukları erken dönemde daha sık saptanmış
olmasına rağmen genel olarak 2 grupta benzer olarak
bildirilmiştir (10% ve 8%). Erken KCFT yüksekliğinde
sık kontrol önerilmiştir. Yan etkilerin ölümle sonuçlanması abiraterone grubunda daha az olarak saptanmıştır.
(%12 ve %15)
de anlamlı olarak daha az görülmüştür. Diyare ise 75
yaş altında ve RT öyküsü olmayanlarda anlamlı daha az
görülmüştür.
Tedaviye bağlı mortalite cabazitaxel grubunda daha
yüksektir (%5 e %2). Mortalite sebebleri febril nötropeni, diyare ve dehidratasyon olarak saptanmıştır.
65 yaş üzeri, düşük performans skoru , RT öyküsü, komorbid hastalık gibi risk faktörleri varlığında doz azaltılması veya G-CSF gibi ajanların profilaktik verilmesi
denenebilir.
Sonuç olarak abiraterone ve prednizolon tedavisi docetaxel sonrası metastatik prostat kanseri hastalarında survi avantajı sağlanmaktadır. Ayrıca kabul edilebilir yan
etki profiline sahiptir.
Bugüne kadar docetaxel tedavisi sonrası ilerlemiş prostat ca olgularında; cabazitaxel mitoksantronla karşılaştırıldığında anlamlı bir sağkalım avantajı ile ilişkilendirilmiş tek sitotoksik ajandır.
Cabazitaxel
MDV3100
Cabazitaxel, taksan direncini aşmak için geliştirilmiş
yarı-sentetik taxan türevidir. Cabazitaxel hayvan modellerinde hem paklitaxel, hem docetaxel direnci olan
hücrelerde antitümoral aktivite göstermiştir.
MDV3100 yeni jenerasyon bir androjen reseptör blokörüdür. Prostat kanseri hücrelerinin nükleusunda bulunan
androjen reseptörünün hareketini engelleyerek DNA ya
bağlanmayı inhibe eder.
Faz-1 ve 2 çalışmalarında docetaxel dirençli olgularda
önerilmiş ve etkin bulunmuştur. Cabazitaxel ile ilgili en
yaygın toksisite nötropeni olarak bildirilmiştir
140 hastanın dahil edildiği Faz 1-2 çalışmalarında tüm
dozlarda (30,60,150,240,360,480,600 mg) antitümör
aktivite gösterdiği saptandı. 78 hastada (%56) %50 ve
üzerinde PSA yanıtı alınmıştır. Yumuşak doku metastazı
olan 59 hastanın 13’ünde (%22) parsiyel yanıt alınmış,
29 hastada (%49) stabil olarak kalmıştır.
TROPIC çalışmasında Mitoksantron ile karşılaştırılmalı verileri yayınlanmıştır. Çalışmada 755 son docetaxel
dozunu 6 ay içerisinde alan hastalar randomize edilmiştir. Hastaların %25 inde viseral metastaz, %53 ünde ölçülebilir hastalık ve %46 sında başlangıçta ağrı saptanmıştır. Çalışmada cabazitaxel grubunda genel survi 15,1
ay, mitoksantron grubunda ise 12,7 ay olarak saptanmıştır (p< 0.001). Progresyonsuz sağ kalım, tümör yanıtı ve
PSA yanıtı cabazitaxel ve mitoksantron grubunda sırasıyla 2,8 e 1,4 ay (p< 0.001); %14,4 e %4,4 (p:0,005);
%39,2 ye %7,8 (p:0,002) olarak saptanmıştı. En sık
görülen yan etkiler yorgunluk, myelosüpresyon ve diyare olarak gözlenmiştir. Periferik nöropati nadir ve hafif-orta şiddette görülmüştür. Grade 3 ve üzeri nötropeni
cabazitaxel grubunda %82, mitoksantron grubunda %58
olarak kaydedilmiştir. Cabazitaxel grubundaki hastaların %8 inde febril nötropeni görülürken, mitoksantron
grubunda ise %1 olarak görülmüştür.
Diyare en sık nonhematolojik yan etki olarak görülmüştür. Cabazitaxel grubunda %47 olarak saptanmış ve
bunların %6,2 si grade 3 toksisite olarak değerlendirilmiştir. Mitoksantron grubunda ise bu oran %11 olarak
saptanmış ve bunların %1 i grade 3 toksisite olarak
değerlendirilmiştir. Periferik nöropati nispeten daha az
görülmüştür.
Subgrup analizlerinde febril nötropeni ve diyarenin yaş,
geçirilmiş RT ve coğrafi bölgeden etkilendiği görülmüştür. Febril nötropeni 65 yaş altında ve Avrupa bölgesin-
462
Kemik metastazı olan 109 hastanın 61 inde (%59) hastalık stabil seyretmiş. Dolaşımdaki hücre sayısı 5 ve üzerinde olan 51 hastanın 25’inde(%49) tedavi sonrası bu
sayı 5’in altına inmiştir.
FDHT(5 fluorodihidrotestosteron) kullanılarak PET görüntülemesi yapılan 22 hastanın tümünde androjen reseptör bağlantısında azalma tespit edilmiştir. Bunlardan
10 unda (%45) androjen reseptör bağlantısında %25 in
üzerinde, 12 sinde ise %25 in altında bir azalma tespit
edilmiştir.
Radyolojik olarak progresyona kadar geçen ortalama
süre 47 hafta olarak saptanmıştır.
En sık görülen grade 3-4 toksisite doz bağımlı yorgunluk olarak belirtilmiştir ve genellikle doz azaltmayla
düzelmiştir.
Öncesinde docetaxel kemoterapisi alan KDPK hastalarında plasebo konrollü faz-3 çalışması(AFFIRM) ara
analizde istatistiksel olarak anlamlı fark ortaya çıkması
üzerine erken sonlandırılmıştır. MDV3100 tedavisi alan
grupta genel survi 18,4 ay iken plasebo grubunda 13,6
ay olarak saptanmıştır. (p<0,001)
Hormonoterapi almamış metastatik prostat kanseri olgularında ve KDPK hastalarında bicalutamid ile karşı-
Şekil 12.11: Gonadal fonksiyonların endokrin kontrolü ve hormonal ajanların etki yerleri
latırmalı 2 tane faz-2 çalışma halen devam etmektedir.
Kemoterapiyi kabul etmeyen KDPK hastalarında plasebo kontrollü faz-3 (PREVAIL) çalışması halen devam
etmektedir. Bu çalışmaların sonuçları bu ajanla ilgili
daha net bilgiler sağlayacaktır.
Metastatik hastaların takibi
Tedaviye yanıt alan olgular 3-6 aylık aralıklarla takip
edilir. Minumum yapılması gereken öykü (ilaçlara bağlı
oluşan yan etki ve progresyon için), digital rektal muayene, serum PSA ölçümüdür. İlk yılda testosteron değeri
önemlidir. Serum kreatinini, alkalen fosfataz ve hemoglobin zaman zaman bakılmalıdır. Metabolik yan etki için
hormon tedavisi başlamadan önce ve her 3 ayda bir AKŞ
ve HbA1c bakılmalıdır ve yüksek değer görüldüğünde
endokrin konsültasyonu yapılmalıdır. Uzun süre androjen deprivasyonu tedavisi alanlarda tansiyon ve lipid
düzeylerinin kontrolü gerekir. Asemptomatik olgularda
düzenli kemik sintigrafisine gerek yoktur.
Yaygın metastazı olanlar spinal kord basısı yönünden
dikkatle izlenmelidir.
Aralıklı tedavi alanlarda her 3 ayda bir öykü, rektal muayene, PSA, testosteron bakılmalıdır.
Hastalığın progrese olduğu durumda takip süreleri hastalığın durumuna göre değişir. Hepatotoksik ilaçlar kullanıldığında karaciğer fonksiyon testlerine bakılmalıdır.
KRPK tanısı için PSA nın yanısıra testosteron değeride
gerekir. Klinik ve laboratuvar progresyonda akciğer
grafisi ve ultrasonografi gerekir. Semptomatik olgularda
kemik sintigrafisi ile değerlendirilir, progresyon kemikte en az iki yeni lezyonun görülmesi olarak tanımlanır.
Özellikle KRPK de anemi ve böbreklerin durumu Hb, cr
ve ultrason ile izlenmelidir.
Özet (Tablo 3)
Metastatik prostat kanserinin ilk tedavisi androjen deprivasyonudur.
Erken tedavi asemptomatik hastalarda kemik ağrısı,
patolojik fraktür, spinal kord kompresyonu, anemi gibi
hastalığın oluşturduğu patolojileri geciktirir, semptomatik hastalarda ilave olarak semptomları yok eder,
MAB ın steroidal olmayan antiandrojen kullanıldığında
463
XII. Üroonkoloji
Şekil 12.12: Steroidal ve Nonsteroidal Antiandrojenlerin Endokrin Etkisi
çok az bir survi avantajı (<%5) vardır ve buda ancak 5
yıllık takipten sonra ortaya çıkar. MAB yapılacaksa ilaç
ilavesinin doğurduğu yan etki, maliyet artışı, yaşam kalitesi bozukluklarının mutlaka hesap edilmelidir.
PSA sı 100 ng/ml nin altında olup minimal metastazlı hastalar aralıklı tedavi için uygun olabilir. Altı aylık
MAB sonu PSA 4ng/ml düşmelidir.
Androjen deprivasyonunda progrese olanlarda MAB
yapıldıysa antiandrojen kesilir, monoterapi ise antiandrojen ilave olur.
KDPK de son yıllarda yeni ufuklar açılmıştır. Ağrısız olgular immünoterapi için uygundur. Sekonder hormonal
maniplasyonlar yapılabilir, ancak ağrının varlığı ve hastalığın hızlı ilerlediği durumda docetaxel+prednizolon
uygulanır.
Daha önce docetaxel’e yanıt alınan olgularda tekrar docetaxel verilmesi olguların yarısına yakınında PSA düşüşleri yapmaktadır. Abiraterone acetate toksisitesinin
azlığı ve survi avantajı ile öne çıkmıştır. Yine MDV3100
farklı mekanizmayla etkileyen bir antiandrojen olarak
belirgin survi avantajı sağlamıştır.
Cabazitaxel ve prednizolon kombinasyon tedavisi klinik olarak önemli bir antitümöral aktivite göstermektedir ve docetaxel tedavisi sonrası progresyon gösteren
hastalarda survi artışı sağlamaktadır.
Gleave EM, Bruchovsky N, Moore JM, et al. Prostate cancer:Treatment of
advanced disease.CMAJ 1999;160:225-32.
Akdaş A, Çevik İ, Dillioğlugil Ö. Metastatik Prostat Kanserinde Hormonal
Tedavi. İn Özen H,Türleri L: Üroonkoloji Kitabı. Birinci basım. Hacettepe
Üniversitesi Hastaneleri basın yayım koordinatörlüğü. 2007;61:863-879.
464
Schulman CC, Irani J. Morote J, et al. Androgen-Deprivation Therapy in
Prostate Cancer: A EuropeanExpert Panel Review. Eur Urol Supplements
2010;9:675-691.
Cannata HD, Kirschenbaum A, Levine CA. Androgen Deprivation
Therapy as Primary Treatment for Prostate Cancer . J Clin Endoc Met
2012;97(2):359-365.
Pagliarulo V, Bracarda S, Eisenberger AM, et al. Contemporary Role of
Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. Eur Urol 2012;61:1125.
Nelson BJ. Hormone Therapy for Prostate Cancer. in Wein JA. CampbellWalsh Urology 10th ed Saunders 2012;109:2934-2953.
Medical Research Council Prostate Cancer Working Party Investigators
Group. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic
cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. Br J Urol
1997;79:235–46.
Kirk D. Timing and choice of androgen ablation. Prostate Cancer Prostatic
Dis 2004;7:217–22.
Messing EM, Manola J, Yao J, et al. Immediate versus deferred androgen
deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer
after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol
2006;7:472–9.
Schroder FH, Kurth K-H, Fossa SD, et al. Early versus delayed endocrine
treatment of T2-T3 pN1-3 M0 prostate cancer without local treatment of
the primary tumour: final results of European Organisation for the Research and Treatment of Cancer protocol 30846 after 13 years of follow-up
(a randomised controlled trial). Eur Urol 2009;55:14–22.
Maximumandrogen blockade in advanced prostate cancer: an overview
of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group.
Lancet 2000;355:1491–1498.
Mottet N, Van Damme J, Loulidi S, et al. TAP22 Investigators Group
Intermittent hormonal therapy in the treatment of metastatic prostate
cancer:a randomized trial.BJUInt 2012;Apr 13.
Calais da Silva FEC, Bono AV, Whelan P, et al. Intermittent androgen
deprivation for locally advanced and metastatic prostate cancer: results
from a randomised phase 3 study of the South European Uroncological
Group. Eur Urol 2009;55:1269–77.
Abrahamsson AP. Potential Benefits of Intermittent Androgen Suppressi-
Şekil 12.13: Metastatik Prostat Kanserinde Tedavi Akış Şeması
on Therapy in the Treatment of Prostate Cancer:A Systematic Review of
the Literature Eur Urol 2010;57:49-59.
Heidenreich A , Bastian BJ, Bellmunt J,et al.European Association of
Urology. Guidelines on prostate cancer, 2012 http://www.uroweb.org/
guidelines/guidelines-online/
Lam JS, Leppert JT, Vemulapalli SN, et al. Secondary hormonal therapy for
advanced prostate cancer. J Urol 2006;175:27-34.
Kim JS, Kim Il S. Current Treatment Strategies for Castration-Resistant
Prostate Cancer Korean J Urol 2011;52(3):157-165.
Lodde M, Lacombe M, Fradet Y. Salvage therapy with bicalutamide
150 mg in nonmetastatic castration-resistant prostate cancer.Urology
2010;76(5): 1189–1193.
Small EJ, Baron A, Bok R. Simultaneous antiandrogen withdrawal and treatment with ketoconazole and hydrocortisone in patients with advanced
prostate carcinoma..Ca ncer 1997 ;80(9):1755-9.
Small EJ, Halabi S, Dawson NA, Stadler WM.et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent
prostate cancer patients: a phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol
2004:15;22(6):1025-33.
Attard G, Reid AH, A’Hern R, et al. Selective inhibition of CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration-resistant
prostate cancer. J Clin Oncol 2009;27:3742-8.
Scher HI, Beer TM, Higano CS et al. Antitumour activity of MDV3100 in
castration-resistant prostate cancer: a phase 1–2 study. Lancet 2010;
375: 1437–46.
Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for
castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363:411-22.
Huber LM, Haynes L, Parker C, et al. Interdisciplinary Critique of
Sipuleucel-T as Immunotherapy in Castration-Resistant Prostate Cancer. J
Natl Cancer Inst 2012;104:1–7.
Tannock IF, de Wit R, Berry W et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med
2004;351:1502–12.
Berthold RD, Pond RG, Soban F,et al. Docetaxel Plus Prednisone or
Mitoxantrone Plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer: Updated
Survival in the TAX 327 Study. J Clin Oncol 2008;26(2) :242-245.
Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine
compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory
prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351:1513–20.
Burgess FE, Roth BJ, Changing Perspectives of the Role of Chemotherapy
in Advanced Prostate Cancer. Urol Clin N Am 2006; 33:227–236.
HI, Halabi S, Tannock I, Morris M,et al. ; Prostate Cancer Clinical Trials
Working Group. Design and end points of clinical trials for patients with
progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group J Clin
Oncol 2008;26(7):1148-59.
Halabi S, Vogelzang NJ, Ou SS, et al. Progression-free survival as a predictor of overall survival in men with castrate-resistant prostate cancer. J
Clin Oncol 2009;27(17):2766-71.
Di Lorenzo G, Buonerba C, Faiell A et al. Phase II study of docetaxel retreatment in docetaxel pretreated castration-resistant prostate cancer.
BJU Int 2010;107:234-239.
De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med.2011; 364:1995-2005.
465
XII. Üroonkoloji
De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel
or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet.
2010:376(9747);1147-54.
NIH Clinical Trials Database. Safety and efficacy study of MDV3100
in patients with castration-resistant prostate cancer who have been
previously treated with docetaxelbased chemotherapy (AFFIRM). Study
NCT00974311. 2009. Available from: http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/
record/NCT00974311.
12.3 Testis kanseri
12.3.1 Risk faktörleri ve epidemiyoloji
testis tümörleri erkek tümörlerinin % 1 ile % 1.5’ ini ve
tüm ürolojik tümörlerin % 5’ ini oluşturmakla beraber
batı toplumlarında yıllık 100.000 erkekte 3-10 yeni vaka
görülmektedir. 1970’ ler ve 1980’ lerde özellikle Kuzey
Avrupa ülkelerinde testis kanseri insidansında artış saptanmış ve özellikle son 30 yılda özellikle Kuzey Amerika, Avrupa ve Okyanus ülkelerindeki endüstrileşmiş
ülkelerde belirgin artış görülmektedir. 1973 ve 1998 yılları arasında SEER data(İzlem Epidemiyoloji ve Sonuç
programı)dan alınan bilgiye göre Amerika Birleşik Devletlerinde beyaz Amerikalılar için yalnız seminom’da
artan bir risk söz konusudur.
Tanı anında vakaların yalnızca % 1-2’ si bilateraldir. Histolojik tipler değişmekle beraber % 90 - 95 ile
germ hücreli tümörlerin belirgin üstünlüğü vardır. Nonseminomların en sık görüldüğü yaş grubu üçüncü dekad,
saf seminomlar için dördüncü dekaddır. Ailesel diziler,
özellikle de kardeşler arasında gözlemlenmiştir.
Testis tümörü olan hastalarda genetik değişiklikler
tanımlanmıştır. Germ hücreli tümörlerin tüm histolojik tiplerinde spesifik bir genetik belirteç (kromozom
12-i(12p)- nin kısa kolunda bir izokromozom) tanımlanmıştır. İntratübüler germ hücreli tümör (testiküler
intraepitelyal neoplazi, Tin) aynı kromozomal değişiklikler ve testiküler Tin vakalarının % 66’ sında p53 bölgesinde bulunan değişimleri gösterir. Fetal germ hücrelerinin pluripotent programındaki kontrolsüzlük (M2A,
C-KIT VE OCT4/NANOG gibi spesifik belirteçlerle
tanımlanan) muhtemelen Tin ve germ hücre neoplazisi gelişiminden sorumludur. Bazı atipik seminomlarda
saptanan alfa-fetoprotein (AFP) mRNA ve genom analizi seminom ve embriyonel karsinom gelişimini açılamaktadır. Süregelen genom görüntüleme çalışmaları ve
gen ekspresyon analizleri 4., 5., 6. ve 12. Kromozomlar
(SPRY4, kit- Ligand ve Sinaptopodin olarak isimlendirilen) üzerinde bulunan testis kanseri spesifik gen mutasyonlarını ileri sürmektedir.
Testis kanseri gelişimi için epidemiyolojik risk faktörleri: kriptorşidizm öyküsü veya inmemiş testis (testiküler
disgenezis sendromu), Kleinefelter sendromu, birinci
466
derece akrabalarda (baba/kardeşler) testis kanseri öyküsü, kontrlateral tümör veya Tin varlığı ve infertilitedir.
Uzun boylu olmak germ hücreli tümör ile ilşkilidir ancak ileri konfirmasyon gereklidir. Kriptorşidizm bulunan erkekler normal bireylere göre 4 - 6 kat artmış testis
kanseri riskine sahiptir ancak puberte öncesi orşiyopeksi
yapıldığında relatif risk (RR) 2.00 - 3.00’ a gerilemektedir. Kriptorşidizm çalışmalarının bir meta-analizi
kontrlateral inmiş testis için ılımlı risk artşını vurgulamıştır (RR 1.74 [95% CI, 1.01 to 2.98]). Germ hücreli
tümörü olan bir erkekte kontrlateral testiste ultrasonda
testiküler mikrolitiyazis bulunması durumunda İTGHN
riskinde artış söz konusudur, öteyandan genel popülasyonda mikrolitiyazisin önemi belirsizdir; 1500 gönüllüyü içeren bir çalışmada mikrolitiyazis prevelansı % 5.6
bulunmuş ve bu hastaların sadece % 2’sinde 5 yıl içinde
kanser saptanmıştır.
Testis tümörleri mükemmel kür oranlarına sahiptir.
Bunu destekleyen ana faktörler şunlardır: tanı anında
dikkatli evreleme, kemoterapötik kombinasyonlara dayanan radyoterapi ve/veya cerrahiyle birlikte veya yalnız başına erken ve uygun tedavi, dikkatli izlem ile kurtarma tedavileri. Son dönemlerde tanı ve tedaviye kadar
geçen ortalama sürede azalma izlenmiştir. Testis kanserinin tedavisinde tedavinin uygulanacağı merkezin seçimi oldukça önemlidir. Erken evreler referans olmayan
bir merkezde başarılı tedavi edilmesine rağmen, nüks
oranı yüksektir. Kötü prognozlu non-seminomatöz germ
hücreli tümörler için, bir klinik çalışmada genel sağkalımın merkezde tedavi edilen hastaların sayısına (yıllık 5
hastadan az, daha kötü) bağlı olduğu gösterilmiştir. Aynı
içerikte post-kemoterapi rezidüel tümör rezeksiyon sıklığının perioperatif mortalite ve genel sağkalım ile bağlantılı olduğu belirtilmiştir.
12.3.2 Testis kanseri patolojik sınıflaması
(modifiye WHO 2004)
önerilen patolojik sınıflama (2004 Dünya Sağlık Örgütü
(DSÖ) kılavuzundan modifiye edilen) Tablo 12.20’deki
gibidir;
12.3.3 Tanı nasıl konulur?
A. Fizik muayene
Skrotumda ağrısız, tek taraflı kitle olarak veya intraskrotal bir kitlenin rastlantısal olarak saptanması ile ortaya
çıkar. Yaklaşık olarak hastaların % 20’ sinde ilk semptom skrotal ağrıdır ve testis kanserli hastaların % 27 kadarında lokal ağrı görülebilir.
Vakaların % 7’ sinde jinekomasti görülebilir ve bu durum non-seminomatöz tümörlerde daha sıktır. Sırt ve
flank ağrısı vakaların yaklaşık % 11’ inde mevcuttur.
Yaklaşık % 10 vakada testis kanseri, doğru tanının gecikmesine bağlı olarak orşiepididimiti taklit edebilir.
Şüpheli vakalarda ultrasonografi yapılmalıdır. Fizik muayene kitlenin özelliklerini ortaya koyar ve muhtemel
uzak metastazlar (supraklavikular), palpabıl abdominal
kitle veya jinekomastiyi bulmak için gereken genel muayene ile birlikte uygulanmalıdır.
B. Testisin görüntülenmesi
kesiti.
• Mikroskopik özellikler ve tanı: WHO 2004’ e göre
histolojik tip (her komponent belirtilmeli ve tahmini
yüzdeler)
o Peri-tümöral venöz ve/veya lenfatik invazyonu
o Albuginea, tunika vajinalis, rete testis, epididim veya
spermatik kord invazyonu
Diyagnostik ultrasonografi testiküler kitlenin varlığını
konfirme etmekle beraber kontrlateral testisi de incelemeyi sağlar. Testiküler bir tümörü saptamadaki sensitivitesi % 100’ e yakındır ve kitlenin intra- veya ekstratestiküler olduğunu saptamada önemli rolü vardır. Üstelik
ultrason masrafsız bir testtir.
o Non-tümör parankim intratübüler germ hücreli neoplazide intratübüler germ hücreli neoplazi (TIN) varlığı
veya yokluğu
Manyetik Rezonans İnceleme (MRI) tümör tanısı için
ultrasona göre daha yüksek sensitivite ve spesifiteye
sahiptir. Skrotum MRI’ nin sensitivitesi % 100 ve spesifitesi % 95 -100 olmasına rağmen yüksek maliyeti tanı
için rutin kullanılmasını kısıtlar.
• İmmünhistokimyasal çalışmalar: seminom ve miks
germ hücreli tümörlerde, AFP ve hCG
C. Tanı sırasında serum tümör belirteçleri
Serum tümör belirteçleri prognostik faktörlerdir, tanı ve
evrelemeye katkıda bulunurlar. Aşağıdaki belirteçlere
bakılmalıdır:
• AFP (yolk sak hücrelerce üretilen)
• hCG (trofoblastlarca üretilen)
• LDH (laktat dehidrogenaz)
Tüm tümörler hesaba katıldığında testis kanseri vakalarının % 51’ inde bu belirteçlerde bir yükselme vardır.
Saf seminom monitorizasyonunda kullanılan plasental
alkalin fosfataz (PLAP) diğer opsiyonel belirteçlerden
birisidir.
D. İnguinal eksplorasyon ve orşiektomi
Şüpheli testiküler kitlesi olan her hastaya testisin tunikaları ile birlikte tamamen çıkarıldığı inguinal eksplorasyon uygulanmalıdır. Malign bir tümör varlığında
internal inguinal ring seviyesinde spermatik kord bölgesinden uygulanan orşiektomi gerçekleştirilmelidir.
• Tümör Nod Metastaz (TNM) 2009’ a göre pT kategorisi
Şüpheli durumlarda önerilen immünhistokimyasal belirteçler:
• Seminomda: sitokeratinler (CAM 5.2), PLAP, c-kit;
• İntratübüler germ hücreli neoplazide: PLAP, c-kit;
Diğer önerilen belirteçler: kromogranin A (Cg A), Ki-1
(MIB-1).
12.3.4 Retroperitoneal bölgedeki kitleye
tanısal yaklaşım
Hastalar palpabıl abdominal kitle veya abdominal hassasiyet bulgusuna yönelik sistemik olarak muayene
edilmelidir. Testis ultrasonu palpabıl bir testiküler kitlesi
olmayan ancak retroperitoneal veya visseral kitlesi olan
veya serum koryonik gonadotropin (hCG) veya AFP
yüksekliği olan veya fertilite problemleri ile başvuran
hastalarda mutlaka uygulanmalıdır.
a. Tanısal araçlar
Metastatik veya yaygın hastalığı saptamak için serum
tümör belirteçlerinin yarılanma kinetikleri değerlendirilmeli, nodal yol görüntülenmeli, muhtemel viseral
metastazlar ortaya konmalıdır.
E. Testisin patolojik incelemesi
Sonuç olarak şunu değerlendirmek şarttır:
Zorunlu patolojik gereksinimler
• Retroperitoneal ve supraklavikular lenf nodlarının durumu ve karaciğer;
• Makroskopik özellikler: taraf, testis boyutu, maksimum tümör boyutu ve epididim, spermatik kord ve tunika vajinalisin makroskopik özellikleri.
• Örnekleme: normal makroskopik parankim (mevcut
ise), albuginea ve epididimi içeren ve şüpheli alanların
seçimi ile birlikte maksimum tümör çapının her santimetresi için 1 cm2’ lik bir alan. Şüpheli alana ek olarak
en azından bir proksimal ve bir distal spermatik kord
Zorunlu testler şunlardır
• Seri kan ölçümleri
• Abdominopelvik ve torasik bilgisayarlı tomografi (BT)
incelemesi.
b. Ekstragonadal germ hücreli tümör
467
XII. Üroonkoloji
Germ hücreli tümörlerin % 2 - 5 kadarı ekstragonadal
orijinlidir. Normal testis muayenesi ile birlikte yükselmiş serum AFP ve/veya hCG düzeyleri GHT tanısı için
yeterlidir ve tedavi öncesi biyopsi ile konfirmasyon gerekli değildir. Serum tümör belirteçleri normal ise tedavi
öncesi GHT tanısını konfirme etmek için kitleden biyopsi şarttır. Kötü diferansiye kanser ile uyumlu bir biyopsi
spesmeni primer tümör tarafı ile konfirme edilemediği
zaman tanıda bir çelişkiye neden olur. Bu durumda malign transformasyonlu ekstragonadal GHT tanısı biyopsi
spesmeninde i(12p) ekspresyonu ile konfirme edilir.
c. Retroperitoneal lenf nodları ve visera
Retroperitoneal ve mediastinal lenf nodları en iyi şekilde BT taraması ile değerlendirilir. Supraklavikular lenf
nodları ise en iyi fizik muayene ile değerlendirilir.
Abdominopelvik BT tarama retroperitoneal lenf nodlarını saptamada % 70 - 80 sensitiviteye sahiptir. Doğruluğu nodların boyutuna bağlıdır, sensitivitesi ve negatif
kestirim değeri 3 mm’ lik kesitler kullanıldığında artar.
Evre 1 ve 2’ de bu rakamlar biraz düşüktür ve % 25 - 30
oranında düşük evrelemeye neden olabilir. Yeni jenerasyon BT taramaları ile sensitivitenin arttığı gösterilememiştir.
Manyetik rezonans inceleme retroperitoneal lenf nodu
değerlendirilmesinde BT incelemeye benzer sonuçlar
ortaya koyar. Rutin kullanımına yönelik itirazlar yüksek
maliyeti ve ulaşımına kısıtlılıktır. Buna rağmen MRI, abdominopelvik BT veya ultrason yetersiz kaldığı zaman,
kontrast maddeye alerji durumunda BT’ nin kontrendike
olduğu zaman veya klinisyen veya hasta radyasyon dozu
hakkında endişeli olduğu durumlarda yardımcı olabilir.
Halihazırda testis kanserinin evrelemesinde sistematik
kullanımı ile ilgili endikasyon yoktur.
Florodeoksiglukoz - PET (FDG-PET)’ in testis kanseri
evrelemesinde kullanımını destekleyen bir kanıt yoktur.
Seminom vakalarında kemoterapiden en az 6 hafta sonra rezidüel kitlenin tespiti ve bu hastalarda yakın izlem
veya aktif tedaviye karar vermek için önerilmektedir.
Non-seminom tümörlerde kemoterapi sonrası yeniden
evrelemede önerilmemektedir.
ve tedavi gerektirip gerektirmediği üzerinde fikir birliği
henüz oluşmamıştır.
Testiküler mikrolitiyazise (TM) seminifer tübül lümenlerine dejenere lüminal hücrelerin dökülmesi, bu debrisin Sertoli hücrelerince fagosite edilememesi sonucu
birikmesi ve kalsifikasyonunun neden olduğu ileri sürülmektedir. Bu kristaller hidroksiapatit yapısındadır. TM’
nin ultrasonografik olarak rapor edilme yaygınlığı % 0,5
ile 6,7 arasında bildirilmiştir. Bazı testis kanseri vaka raporlarında bu hastalarda daha önceden testiküler mikrokalsifikasyonların tespit edildiği bildirilmiş ve TM’ nin
testis kanseri öncülü olduğu hususunda şüpheler uyanmıştır. Ancak çalışmaların çoğunun retrospektif analizlere dayanması ve testiküler tümörler için görece daha
riskli hasta guruplarında yapıldığı unutulmamalıdır.
Klasik TM olgularında % 21.7, sınırlı TM olgularında ise % 1,1 oranında testis kanseriyle karşılaşılmıştır.
Bunun üzerine testis kanseri için risk faktörleri taşıyanlarda sınırlı ve tek taraflı TM varsa kişinin kendini muayene etmesi, bilateral klasik TM varsa yıllık ürolojik
ve ultrasonografik muayenelerinin yapılması tavsiye
edilmektedir.
b. Testiküler kanser ilişkisi
Detaylı bir derlemede TM’ si olan tüm popülasyonun %
1,2’ sinde, ek olarak subfertilitesi de olanların % 10,8’
inde, skrotal yakınmalarla başvuranların ise % 18,7’
sinin takiplerinde intratübüler germ hücreli neoplazi
(ITGHN) geliştiği görülmüştür.
ITGHN riski bilateral TM’si olan infertil popülasyonda
% 20 iken TM’ si olmayanlarda % 0,5’tir. Testis kanseri
öyküsü olanlarda karşı testiste ITGHN olguların % 5’
inde görülürken bu oran TM varlığında % 22 - 78 arasında bildirilmiştir. Bu raporlar göz önüne alındığında
TM’ nin testiküler disgenezis sendromunun bir parçası
olabileceği ve ITGHN ile ilişkisinin bu nedenle öne çıktığı düşünülmüştür.
a. Testiküler mikrolitiyazis tanımı ve epidemiyolojisi
Son dönemlerde yayınlanan bir kılavuzda TM tanısı
almış erkeklerin bilateralite, infertilite, inmemiş testis
ve karşı testiste kanser gibi ITGHN ve GHK için risk
faktörlerini taşıyıp taşımamalarına göre takip edilmeleri
önerilmiştir. Eğer bir veya daha fazla risk faktörü mevcutsa ve hasta 50 yaşından küçükse testiküler biyopsi
yapılması önermektedir. Risk faktörü bulunmayan ve 50
yaşın üzerindeki hastalarda ve biyopsinin negatif olduğu
risk gurubundaki hastalarda kendi kendini muayene tek
önerilen takip metodudur.
Testiküler mikrolitiyazis, skrotal ultrasonografi sırasında testis parankiminde insidental olarak görülen küçük
hiperekojen alanlardır. Son dönemde yapılan anektodal
vaka sunumları germ hücreli kanserlerle testiküler mikrolitiyazisi ilişkilendirmektedirler. Ancak TM’ nin takip
Testiküler kanserlerin takibinde kullanılan serum tümör
belirteçleri, BT ve MRI gibi ileri görüntüleme tekniklerinin yararı da kanıtlanmamıştır. Ekonomik yük, işlemin
invazif olması, komplikasyon olasılığı ve bu erkeklerin
çoğunda testiküler kanser gelişmeyeceğinin bilinmesi
Tanı anında evreleme için tüm hastalara torakal ve abdominopelvik BT yapılmalıdır.
12.3.5 Testiküler mikrolitiyazise yaklaşım
468
biyopsi için yüksek riskli doğru hasta seçiminin yapılmasını önemli kılmaktadır. Biyopsi sonuçlarında yanlışnegatiflik oranları çok düşük olduğundan, ITGHN ve
GHK açısından negatif çıkan biyopsi sonuçları sonrası
üroloğun aktif takibi önerilmemektedir.
Testiküler mikrolitiyazis ultrasonografide sıklıkla karşılaşılan bir durumdur. Bu radyolojik görüntüye hem malign, hem de benign süreçlerde rastlanabilmektedir. TM
bulgusu olan erkeklerin çoğunluğunda ileride testiküler
kanserler görülmemektedir. Genel kanı asemptomatik
ve risk faktörleri bulunmayan erkeklerin ileri takibe ihtiyaçları olmadığıdır. Skrotal belirtileri olan veya GHK
için risk barındıran hastalar içinse kendi kendini muayene önerilmektedir. Kimlere biyopsi yapılması gerektiği
konusunda halen bir uzlaşma yoktur. Takip aralıkları ve
süresi konusunda literatürdeki kanıtlar, üstünde uzlaşılmış protokoller oluşturmaktan uzaktır.
12.3.6 TİN nasıl tedavi edilmeli ?
Kontrlateral biyopsi TIN varlığını ekarte etmek için
savunulmaktadır. Bazı ülkelerde rutin bir prosedür olmasına rağmen düşük TIN insidansı ve kontrlateral
metakron testis kanserleri (yaklaşık % 2.5 ve % 9’ a
kadar oranda), TIN tedavisinin morbiditesi, metakron
tümörlerin prezentasyon sırasında düşük evrede olmaları nedeniyle tüm hastalarda sistematik kontrlateral
biyopsiyi tartışmalı hale getirmektedir. TIN varlığının
tüm vakalarda tanımlanma gerekliliği üzerinde fikirbirliğine varmak hala oldukça zordur. Bununla birlikte 12
ml’ den düşük testis volümüne sahip kontrlateral TIN
olan, kriptorşidizm öyküsü veya yetersiz spermatogenez
(Johnson Skor 1-3) olan yüksek riskli hastalara kontrlateral biyopsi önerilmelidir. 40 yaşından büyük hastalar
için kontrlateral biyopsi gerekli değildir. Sensitiviteyi
artırmak için çift biyopsi tercih edilmelidir.
Soliter testiste TIN tanısı konulduktan sonra lokal radyoterapi (2 Gy dozlarda 16-20 Gy) tedavi seçeneğidir.
Bu durum infertiliteye yol açabileceğinden tedavi öncesi hasta ayrıntılı biçimde bilgilendirilmelidir. İnfertiliteye ek olarak uzun dönem radyoterapi sonrası Leydig hücre fonksiyonları ve testosteron üretimi de zarar
görebilir. Çocuk sahibi olmak isteyen fertil hastalarda
radyasyon tedavisi ertelenebilir. Negatif bir biyopsiye
rağmen tümör ortaya çıkabileceği konusunda hastalar
bilgilendirilmelidir.
TIN teşhis edildiğinde ve kontrlateral testis sağlıklı ise
tedavi seçenekleri orşiektomi veya yakın izlemdir (5 yıl
içinde % 50 oranında testis kanseri geliştirme riski ile).
Bilateral orşiektomi veya TIN tedavisi sonrası düşük
testosteron seviyeleri mevcutsa yaşam boyu testosteron
desteği gereklidir.
12.3.7 Burn out fenomeni ve klinikteki
uygulama
Nadir görülen “burn out” fenomeni, spontan regrese
olan testiküler tümörlü vakada retroperitoneal, mediastinal, supraklavikular, servikal, aksiller lenf nodları,
akciğer ve karaciğerde izlenebilen yaygın metastatik
bölgelerle karakterize ekstragonadal germ hücreli tümördür. Bu fenomeni açıklayan 2 teori vardır: biri germ
hücreli tümörün metastazından sonra primer germ hücreli tümörün spontan regresyonu, diğeri ekstragonadal
dokularda ortaya çıkan primer bir germ hücreli tümördür. Ancak ekstragonadal germ hücreli tümörün orijini
hakkında konsensus yoktur.
Normal bir testis muayenesi ve ilerlemiş GHT olan hastalarda “burn-out” primer testiküler tümörü gösteren
küçük, non-palpabıl bir skar veya kalsifikasyonu ekarte
edecek bir skrotal ultrasonografi mutlaka yapılmalıdır.
İntratestiküler lezyonların ultrasonografik tespiti sonrası
radikal orşiektomi yapılmalıdır. Skrotal muayeneleri ve
ultrasonları normal olan ilerlemiş GHT olan hastaların
primer ekstragonadal GHT’ ye sahip oldukları düşünülmektedir.
Yaygın GHT veya yükselmiş serum belirteçleri yokluğunda, küçük (<10 mm), nonpalpabıl intratestiküler
lezyonun varlığı diyagnostik bir ikilemdir. % 20 – 40
kadarı küçük GHT’ leri (sıklıkla seminom) içerse de
bu lezyonların çoğu benigndir (testiküler kist, küçük
infarktlar, Leydig hücre nodülleri, Sertoli hücre tümörleri). Tedavi opsiyonları; inguinal orşiektomi, inguinal
eksplorasyon ve eksizyon ( GHT’ yi ekarte etmek için
frozın çalışma ile birlikte) ve seri USG incelemeler ile
yakın izlemdir (büyüyen lezyonların eksplorasyonu ile
birlikte). Lezyonu lokalize etmek için cerrahi eksplorasyon sırasında intraoperatif ultrasonografi faydalıdır.
Lezyonun boyutu ile orantılı olarak malignansi riski de
artar.
Germ hücreli tümörlerin % 2 - 5 kadarı ekstragonadal
orijinlidir. Metastatik GHT olan ancak testiste kitlesi
olmayan hastaların sadece üçte biri açık bir şekilde primer ekstragonadal GHT’ ye sahiptir çünkü üçte birinde
testiste ITGHN, üçte birinde ise “burn-out” primer tümörün ultrasonografik kanıtı mevcuttur. Genç erkekte
GHT orta hat kitlesi ile birlikte düşünülmelidir. Normal
testis muayenesi ile birlikte yükselmiş serum AFP ve/
veya hCG düzeyleri GHT tanısı için yeterlidir ve tedavi
öncesi biyopsi ile konfirmasyon gerekli değildir. Serum
tümör belirteçleri normal ise tedavi öncesi GHT tanısını
konfirme etmek için kitleden biyopsi şarttır. Kötü diferensiye kanser ile uyumlu bir biyopsi spesmeni primer
tümör tarafı ile konfirme edilemediği zaman tanıda bir
çelişkiye neden olur. Bu durumda malign transformasyonlu ekstragonadal GHT tanısı biyopsi spesmeninde
i(12p) ekspresyonu ile konfirme edilir. Şüpheli retrope-
469
XII. Üroonkoloji
ritoneal ekstragonadal GHT’ si olan hastalara, tedavileri süresince metastaz paterni sağ veya sol primer testis
tümörü ile uyumlu ise veya “burn-out” primer tümörün
ultrasonografik teşhisi mevcutsa inguinal orşiektomi uygulanmalıdır.
Cassidy FH, Ishioka KM, McMahon CJ, et al. MR imaging of scrotal tumors
and pseudotumors. Radiographics 2010 May;30(3):665-83.
De Santis M, Becherer A, Bokemeyer C, et al. 2-18fluoro-deoxy-D-glucose
positron emission. JCO March 15, 2004 vol. 22 no. 6.
EAU Guidelines on testicular cancer 2012
Campbell-Walsh Urology. – 10th edition
La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, et al. Cancer Mortality in Europe,
2000-2004, and an overview of trends since 1995. Ann Oncol. 2010
Jun;21(6):1323-60. Epub 2009 Nov 30.
Clinical epidemiology of testicular germ cell tumors. Dieckmann KP, Pichlmeier U. World J Urol. 2004 Apr;22(1):2-14. Epub 2004 Mar 18.
Does a testicular dysgenesis syndrome exist? Olof Akre and Lorenzo
Richiardi. Oxford Journals Medicine Human Reproduction Volume 24,
Issue 9. Hum. Reprod. (2009) 24 (9): 2053-2060.
Testicular microlithiasis: analysis of prevalence and associated testicular
cancer in central-eastern Sicilian andrological patients S. La Vignera,
R. Condorelli, E. Vicari, R. D’Agata, A. E. Calogero Article first published
online: 6 JUL 2011
WHO histological classification of testis tumours, In: Eble JN, Sauter G,
Epstein JI, Sesterhenn IA, eds. Pathology & Genetics. Tumours of the
urinary system and male genital organs. Lyons: IARC Press, 2004: 218,
pp. 250-262.
Dieckmann KP, Loy V. Prevalence of contralatral testicular intraepithelial
neoplasia in patients with testicular germ cell neoplasms. J Clin Oncol
1996 Dec;14(12):3126-32.
Hong Koo Ha, et al：Retroperitoneal Seminoma with the ‘Burned out’
Phenomenon, Korean J Urol. 2009 May;50(5):516-519.
Testiküler mikrolithiasis’in önemi kalmadı mı? 2010 eylül, üroonkoloji
bülteni
Cancer Incidence in Five Continents, Vol IX. Curado MP, Edwards B, Shin
R, et al eds. IARC Scientific Publication 2007, No. 160.
Engholm G, Ferlay J, Christensen N, et al. NORDCAN--a Nordic tool for
cancer information, planning, quality control and research. Acta Oncol
2010 Jun.
Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer Statistics, 2009. CA Cancer J Clin
2009 Jul-Aug;59(4):225-49.
Reuter VE. Origins and molecular biology of testicular germ cell tumors.
Mod Pathol 2005 Feb;18(Suppl 2):S51-S60.
Osterlind A, Berthelsen JG, Abildgaard N, et al. Risk of bilateral testicular
germ cell tumours in Denmark: 1960-1984. J Natl Cancer Inst 1991 Oct.
Klein EA. Tumour markers in testis cancer. Urol Clin North Am 1993 Feb.
Huddart RA, O’Doherty MJ, Padhani A, et al. NCRI Testis Tumour Clinical
Study Group. J Clin Oncol. 2007 Jul 20; 25(21):3090-5.
12.3.8 Orşiektomi sonrası marker izlemi
nasıl olmalı
estis tümörleri için kullanılan üç ana belirteç vardır ve
bunlar aşağıda incelenmiştir.
Beta-hCG (Human chorionic gonadotropin): Testis kanserleri tüm hCG molekülünü oluştursalarda serum ölçümleri beta ünitesi üzerine dayanmaktadır. Çünkü alfa
ünitesi genellikle pituitar hormonları göstermektedir.
Beta-hCG testis tümörlerinde en sık yüksekliği tespit
edilen belirteçtir. Erkeklerdeki normal seviyeleri 5-10
IU/L arasındadır. Yarı ömrü 1,5-3 gündür. Ligand-reseptör krosreaktivitesi ile tiroid stimulan hormon (TSH)
etkisini sağlayabilir. Bu nedenle kan seviyeleri yüksek
olduğunda (>50.000 IU/L) beta-HCG hipertroidi oluşturabilir. Bu etki %3,5 oranında rapor edilmiştir. Primer
kanserin tedavisi ile hipertroidi tablosunun düzeldiği
belirtilmiştir.
NSGHT’ lerde: Tümör yüküne ve histolojik alt tipine
bağlı olarak değerleri değişir. Evre I NSGHT’ lerde
%10-20 oranında, ilerlemiş hastalıkta ise % 40 oranında
yüksekliği gözlenir. Beta-hCG yüksekliği olan kişilerde
saf ya da karşık tip emriyonel karsinom veya koryokarsinom tespit edilir.
Saf seminomlarda: İlerlemiş hastalığı bulunan hastaları
%15-20’ sinde yüksekliği tespit edilebilir. Yüksekliği
tümör yükünün fazla olduğunu gösterir. Ancak bu özellikle metastaz potansiyelini işaret etmez. Bu nedenle
orşiektomi sonrası normale dönmüş olan beta-hCG değeri evre I seminomlarda ilerlemiş hastalığın olmadığını
gösterir.
Wanderas EH, Tretli S, Fossa SD. Trends in incidence of testicular cancer
in Norway 1955-1992. Eur J Cancer 1995 Nov.
Yanlış-pozitiflik: 1) Hipogonadal durumlarda artmış
pituitar hCG üretime bağlı ve artış. 2) lüteinize hormon
(LH) düzeyine bağlı immunoassay çalışmasında kross
reaksiyon yaparak yüksek seviyeler verebilir. 2) Tümör
yıkımına bağlı olarak kemoterapinin ilk küründe hCG’
de geçici bir artış gözlenebilir. 3) Bazı serilerde marihuana kullanımının yüksekliğe neden olduğu rapor edilmiştir. 4) Nöroendokrin tümörlerde, mesane, böbrek,
akciğer, baş-boyun, gastrointestinal, serviks, uterus ve
vulvar kanserlerde, lenfoma ve lösemide yüksek olabileceği bildirilmiştir.
Kim W, Rosen MA, Langer JE, et al. US-MR Imaging correlation in
pathologic conditions of the scrotum. Radiographics 2007 SepOct;27(5):1239-53.
Belirgin yüksekliği (10.000 IU/L): Sadece germ hücreli tümörlerde, primer akciğer kanserinin ya da gastrik
Dieckmann KP, Pichlmeier U. The prevalence of familial testicular cancer:
An analysis of two patient populations and a review of the literature.
Cancer 1997 Nov;80(10):1954-60.
Forman D, Oliver RT, Brett AR, et al. Familial testicular cancer: a report
of the UK family register, estimation of risk and a HLA class 1 sib-pair
analysis. Br J Cancer 1992 Feb;65(2):255-62.
Peng X, Zeng Z, Peng S, et al. The Association risk of male subfertility and
testicular cancer: A systematic review.
470
kanserin trofoblastik diferansiyasyonunda, gebelite ya
da gestasyonel trofoblastik hastalıkta gözlenmektedir.
AFP (Alfa-Fetoprotein): Normalde fetal yolk sak tarafından ve bazı organlarca üretilir. Normal bireyde kanda
ölçülemez. AFP’ nin kan değeri 10-15 mcg/L’ dir. Bir
çok doku malign dejenerasyon geçirerek AFP üretebilecek hale gelebilir. Ancak AFP’ yi 10000 mcg/L’ nin
üzerinde çıkarabilecek durumlar genellikle ya NSGHT
ya da hepatosellüler karsinomdur. Yarı ömrü 5-7 gündür. Etki tedavi sonrasında 25-30 gün içerisinde normale
dönmesi gerekir. NSGHT’lerde: Genellikle yolk
sak (endodermal sinüs) tümörü tarafından, daha nadir
olarakta embriyonel karsinom tarafından üretilir. BetahCG ile birlikte yüksek olduğu durumlarda ilerlemiş
hastalık riski akla getirilmelidir. Evre I hastalarda %1020, yaygın hastalıkta % 40-60 oranında yükselmiştir.
Seminomlarada: Tanım gereği saf seminomda AFP yüksekliği olmaz. Ancak moleküler çalışmalar AFP mRNA’
sının saf seminomda bulunduğunu göstermiştir ve bir
çok vakada saf seminomu olan hastalarda sınırda AFP
yüksekliği (10,4-16 ng/ml) rapor edilmiştir. Yüksek serum AFP konsantrasyonları olanlarda tümörün nonseminomatöz komponentinin olduğu (özelliklede yolk sak)
yada karaciğer metastazı olduğu düşünülür. Serum AFP
yüksekliği bulunan hastaların NSGHT olarak değerlendirilerek tedavi edilmesi doğrudur.
Yanlış-pozitiflik: 1)Gastrointestinal sistemin kanserlerinde, özelliklede hepatocellüler kanserde, karaciğer
yaralanmasında (siroz, hepatit, ilaç ya da alkol kullanımına bağlı) gözlenebilir. 2)Tümör yıkımına bağlı olarak kemoterapinin ilk küründe AFP’de geçici bir artış
gözlenebilir.
LDH (Laktat Dehidrogenaz): Hastaların GHT olan testis kanserli olan hastaların %40-60’ ında serum LDH
konsantrasyonları yüksek saptanır. AFP ve Beta-hCG’
ye oranla testis kanseri için özgünlüğü ve duyarlılığı
düşüktür. Ancak bazen seminomlarda yüksek bulunabilecek tek beliteç olabilir. İlerlemiş hastalığı bulunan
hastalar için kan seviyesinin prognostik önemi vardır.
Doku yaralanmasının olduğu bir çok durumda serum
LDH seviyesi yüksek çıkabilir. Bu nedenle testis kanserinde nüksün değerlendirmesinde ne duyarlığo olan ne
de özgünlüğü olan bir belirteçtir.
SerumBelirteçlerinin Kullanım alanları:
Evre I hastalığı olan hastalarda radikal orşiektomi öncesi yüksekliği bulunan hastaların haftalık takipleri yapılarak düşüş takip edilmelidir. Orşiektomiyi takiben 2 hafta
içerisinde serum beta HCG seviyelerinde, 25-30 gün
arasında serum AFP seviyelerinde hızlı normalizasyon
ya da 10 kat düşüş tümörün eliminasyonunu gösterir.
1) Orşiektomi öncesi testis tümörü tanısını doğrulama-
da: NSGHT’ lerde hastaların %80-85’ inde AFT ve/veya
beta-hCG yüksek saptanır. Seminomu olan hastalarda
beta-hCG ancak % 25 hastada yüksek saptanır
2) Orşiektomi sonrası histolojinin doğrulanmasında ve
evrelemede: Saf seminomda AFP yüksekliği tespit edilmez
3) Özellikle metastatik NSGHT’lerde :
Düşük risk grubu: Serum AFP <1000 ng/mL, beta-hCG
<5000 mIU/mL, and LDH <normalin 1,5 katı
ORTA RİSK GRUBU; serum AFP 1000 to 10000 ng/
mL, beta-hCG 5000 to 50000 mIU/mL, ya da LDH normalin 1,5-10 katı yüksek ise
Yüksek risk grubu; serum AFP >10000 ng/mL, serum
beta-hCG >50000 mIU/mL, ya da LDH normalin 10 katından daha yüksek
4) Küratif tedaviye yanıtın değerlendirmesinde tedavi
sonrası belirteçlerin seri takipleriyle
Testis koruyucu cerrahi endikasyonları
Testis koruyucu cerrahi (TKC) ya da diğer adıyla parsiyel orşiektomi kavramı oldukça tartışmalıdır. Bu cerrahinin testiste kitle nedeniyle değerlendirilen ve kontralateral testisi tamamen normal olan bir hastada yeri
yoktur. TKC’ nin primer amacı hastaya daha sonraki
hayatında yeterli testosteron kaynağı oluşturabilecek
rezidü testiküler parankim dokusunu sağlamaktır. Bu
nedenle TKC’ nin iki ana endikasyonu vardır ve bunlar
aşağıda belirtilmiştir.
1- Eş zamanlı bilateral testiküler tümörü hastalar
2- Soliter testisi olan ve tümör için değerlendirildiği
dönemde yeterli androjen üretiminin var olduğ bulunan
hastalar
Tümör belirteçlerinin tamamen normal olduğu malignite açısından şüpheli bulguları olan hastalar da ise TKC
rölatif endikasyona sahiptir. Tümör boyutu 2 cm’ den
büyük olan hastalarda parsiyel eksizyon sonrası genellikle doku kaybı belirgin olduğu ve yeterli parankim
kalmadığı gözlendiğinden TKC önerilmez.
Peroperatif komşu parankimden alınan biyopsilerde %
80-90 intratestiküler germ hücre neoplazisi saptanabilir.
Bu durumda TKC kontraendike değildir ancak 5 sene
içerisinde %50 7 yıl içerisinde % 70 germ hücreli tümör
geliştiği rapor edilmiştir. Özellikle bu tip hastlarda rezidü testiküler dokuya en az 20 Gy adjuvan radyoterapi
uygulanmasının yeterli olduğu gösterilmiştir.
12.3.9 Testis tümörlerinde evreleme ve
prognostik faktörler
471
XII. Üroonkoloji
1. Testis tümörlerinde evreleme
Testis tümörlerinde evreleme için tüm hastalara serum AFP(alfa-feto protein), hCG (human koryonik
gonadotropin); ileri evre tümörlerde LDH düzeyi ve
abdominopelvik bilgisayarlı tomografi (BT) tetkikleri
yapılmalıdır. Abdominopelvik BT, retroperitoneal kitlelerin tanısında %70–80 oranında duyarlılığa sahiptir.
Retroperitoneal kitlelerin değerlendirilmesinde Magnetik Rezonans görüntülemenin (MRG), BT’ye üstünlüğü
yoktur. Ancak, böbrek yetmezliği, kontrast alerjisi ve
radyasyondan kaçınıldığı durumlarda MRG yardımcı
olabilir. Retroperiton değerlendirmesi normal olan seminomlarda ön-arka ve yan akciğer grafisi yeterli olabilir. Torakal BT görüntülemesi tüm non-seminomatöz
germ hücreli tümör (NSGHT) olgularında ve retroperitonda metastazı olan seminomlu olgularda gereklidir.
Evre 1 seminomlarda relapsı öngören en önemli faktörler:
TNM evreleme sistemi
a. Vasküler/lenfatik invazyon veya peritümöral invazyon olması,
AJCC (American Joint Committee on Cancer) tarafından 2010 yılında güncellenen TNM-S evrelemesi için,
hastalığın anatomik uzanımı, akciğer ve karaciğer tutulumu, tümör belirteç düzeyi, retroperiton, mediasten
ve supraklavikular lenf nodlarının varlığı ve bunların
hacmi, son olarak yüksek risk grubunda beyin ve kemik
tutulumu belirlenmelidir (Tablo 12.21, 12.22, 12.23).
a. Tümör çapının >4 cm olması ve
b. Rete testis invazyonu olmasıdır.
İzleme alınan evre 1 seminomlarda 5-yıllık relaps oranları:
0 risk faktörü varsa %12
1 risk faktörü varsa %16
2 risk faktörü varsa %32’dir.
Evre 1 non-seminomlarda ise okült metastazı öngören
en önemli faktörler:
b. Proliferasyon oranının >%70 olması veya
c. Embriyonel karsinom yüzdesinin >%50 olmasıdır.
Okült metastaz riski
Risk faktörü olmayanlarda %20;
T evresi, primer tümörün testis ve etrafındaki dokulara
ne kadar yayıldığını gösterir.
Embriyonal karsinom yüzdesi yüksek olanlarda %4590;
N evresi, kanserin bölgesel lenf nodlarına ne kadar yayıldığını gösterir.
Lenfovasküler invazyon olanlarda ise %30-80’dir.
M evresi, kanserin metastaz yapıp yapmadığını gösterir.
S evresi ise tümör belirteçlerinin (β-hCG, AFP, LDH)
serum seviyelerini gösterir.
Testis tümörlerinde en sık kullanılan sınıflamalardan
biri “Royal Marsden” sınıflamasıdır:
Metastatik hastalık varlığında prognozu belirleyen faktörler ise:
a. Primer tümör lokasyonu
b. Tümör belirteç seviyesi
c. Akciğer dışı viseral metastaz varlığıdır.
2b – 2-5 cm LN
1997 yılında metastatik testis tümörleri için IGCCCG
(International Germ Cell Cancer Collaborative Group)
tarafından geliştirilen evreleme sistemine göre hastalar
3 prognostik gruba ayrılmıştır. Non-seminomlarda iyi,
orta ve kötü prognostik gruplar; seminomlarda ise iyi ve
orta prognostik gruplar tanımlanmıştır. Seminomlarda
kötü prognostik grup yoktur (Tablo 12.24).
2c - >5 cm LN
Evre 3 – Supradiyafragmatik lenf nodu tutulumu
Campbell-Walsh Urology, 10. Baskı, 2012. Bölüm 31, Neoplasm of the
Testis.
Evre 1 – Tümör testise sınırlı
Evre 2 - İnfradiyafragmatik retroperitoneal lenf nodu
tutulumu
2a - <2 cm LN
Evre 4 – Hematojen yayılım (organ metastazı)
2. Testis tümörlerinde prognostik faktörler
Testis tümörlerinde okült metastatik hastalığı öngören
klinik faktörler, primer tümör yerleşimi, serum belirteç
yüksekliği ve akciğer dışı metastaz varlığıdır.
472
EAU Guidelines on Testicular Cancer, 2012.
12.3.10 Testis kanseri tedavisi
12.3.10.1 Evrelere göre seminom tedavisi
Tablo 12.19. Testis tümörü epidemiyolojik risk faktörleri
Epidemiyolojik risk faktörleri
Kriptorşidizm öyküsü
İnmemiş testis
Kleinefelter sendromu
Birinci derece akrabalarda testis kanseri öyküsü
Karşı testiste tümör varlığı
TİN varlığı
İnfertilite
Testiküler mikrolitiyazis(Karşı testiste tümör varsa)
Non-seminom testis tümörleri ile karşılaştırıldığında seminomların en önemli özellikleri:
- Radyosensitif olmaları
- Daha az agresif seyretmeleri
- IGCCCG evrelemesine göre kötü prognostik grup olmaması
- Tüm ileri evre germ hücreli tümörlerin sadece
%10’unu oluşturmalarıdır.
ise paraaortik ve ipsilateral iliak lenf nodlarına (‘hokey
sopası’) 15-20 fraksiyonda toplam 25-35 Gy uygulanır.
Enflamatuvar barsak hastalığı, at nalı böbrek veya ektopik böbrek varlığında kontrendikedir. Uzun dönem
kansere özgü sağkalım %100’dür. Rekürrens (MRCEORTC ortak çalışmasında rekürrenssiz sağkalım oranları benzer bulunmuştur (radyoterapi ve karboplatin kollarında 2. yılda sırayla %96.7 ve %97.7; 3. yılda %95.9
ve %94.8).
. En sık karşılaşılan yan etkiler:
a. Evre 1 Seminom
- Gonadal toksisite - %8 kalıcı oligospermi olabilir.
3 seçenek vardır
- Kardiyak toksisite – 5-8 yıl içinde hastaların %9.6’sında görülür; RR 2.74’tür
- İzlem
- Radyoterapi
- Tek doz kemoterapi
İzlem
Rasyoneli, evre 1 seminomların %80-85’inin sadece
orşiektomi ile tedavi olabilmesidir. Non-seminomlar
ile karşılaştırıldığında seminomlu olgularda izlem daha
zordur. Bunun nedenleri:
- Tümör belirteç kullanımının sınırlı olması,
- Uzun dönem takip gerekmesidir (%10-20 geç relaps
görülebilir).
İzlemin en önemli avantajları toksisitenin olmaması ve
iş gücü kaybının az olmasıdır. EAU kılavuzu ilk 2 yıl 4
ayda bir fizik muayene, tümör belirteçleri, akciğer grafisi ile birlikte 6 ayda bir BT; 3. ve 4. yıllarda ise yılda
bir kez fizik muayene, tümör belirteçleri, akciğer grafisi ve BT ile izlem önermektedir. İzlem sonucu 5-yıllık rekürrenssiz sağkalım %86, kansere özgü sağkalım
%100’dür.
Radyoterapi
Düşük riskli hastalara paraaortik, yüksek riskli hastalara
- İkincil kanser oluşumu – 25 yıl içinde %18 risk; en sık
lösemi görülür.
Tek doz kemoterapi
Radyoterapiye alternatif olarak tek doz karboplatin kemoterapisi verilebilir. Evre 1 seminom hastalarının radyoterapi veya tek doz karboplatine randomize edildiği
çok merkezli MRC-EORTC ortak çalışmasında rekürrenssiz sağkalım oranları benzer bulunmuştur (radyoterapi ve karboplatin kollarında 2. yılda sırayla %96.7 ve
%97.7; 3. yılda %95.9 ve %94.8). Hastalar karboplatini
daha iyi tolere etmiş, bu kolda iş gücü kaybı daha az
olmuş ve ikincil germ hücreli tümör oranı karboplatin
grubunda daha az rapor edilmiştir. Karboplatin dozu
Calvert formülüne göre hesaplanır.
Toplam doz (mg) = (hedef AUC*) x (GFR+25)
*AUC – area under curve
Evre I seminomlu hastalarda radyoterapi sonrası rekürrens supradiyafragmatik lenf nodlarında veya akciğerde
görülürken, karboplatin alan hastalarda rekürrens sıklıkla retroperitonda görülür.
b. Evre 2a ve 2b Seminom
473
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.20. Testis kanseri patolojik sınıflaması (Modifiye WHO 2004)
1. Germ hücreli tümörler
a.
Intratübüler germ hücreli neoplazi, sınıflandırılmamış tip (IGCNU)
b.
Seminom (sinsityotrofoblastik hücre vakalarını içeren)
c.
Spermatositik seminom (sarkomatöz komponenti olan/olmayan)
d.
Embriyonel karsinom
e.
Yolk sak tümör
f.
Koryokarsinom
g.
Teratom ( matür, immatür, malign komponent içeren)
h.
2.
Birden fazla histolojik tipte olan tümörler ( eşlik eden komponentlerin yüzdesi belirtilerek)
Sex kord/gonadal stromal tümörler
a. Leydig hücreli tümör
b.
Malign leydig hücreli tümör
c.
Sertoli hücreli tümör
d.
i.
Yağdan zegin varyant
ii.
Sklerozan
iii.
Büyük hücreli kalsifiye
Malign sertoli hücreli tümör
e.
Granüloza hücreli tümör
i. Erişkin tip
ii. Jüvenil tip
f.
Tekoma/fibroma tümör grupları
g.
Diğer sex kord/gonadal stromal tümörler
i.
ii.
h.
3.
Kısmen diferensiye
Karışık
Germ hücre ve sex kord/gonadal stromal (gonadoblastom) içeriği bulunan tümörler
Çeşitli non-spesifik stromal tümörler
a.
Ovaryan epitelyal tümörler
b.
Toplayıcı kanal ve rete testis tümörleri
c.
Non-spesifik stromal tümörler ( benign ve malign )
Tanı anında seminomların %15-20’si klinik evre 2’dir;
bunların da %80’i klinik evre 2a veya 2b’dir.
Evre 2a ve 2b seminomlu hastalarda standart tedavi,
paraaortik ve ipsilateral iliak lenf nodlarına (‘hokey
sopası’) 30-36 Gy dozunda uygulanan radyoterapidir.
Hastalıksız sağkalım evre 2a ve 2b’de sırasıyla %92100 ve %87-90’dır. Relaps olan hastalarda kemoterapi
ile %100 kür sağlanır. Evre 2b hastalarda alternatif ola-
474
rak 3 kür BEP veya 4 kür EP kemoterapisi uygulanabilir.
c. Evre 2c ve 3 Seminom
Evre 2c ve 3 seminomlu hastalarda IGCCCG risk gruplarına göre indüksiyon kemoterapisi standart tedavidir.
İyi prognostik gruptaki hastalara (hastaların %90’ı) 3
kür BEP, orta prognostik gruptaki hastalara (hastaların
%10’u) ise 4 kür BEP kemoterapisi standart yaklaşım-
Palpabıl bir testiküler kitlesi olmayan ve
retroperitoneal ve/veya visseral kitle veya serum
koryonik gonadotropin (hCG) veya AFP yüksekliği
Metastatik hastalık
• Testis USG ve kitleden bx
• Bilgisayarlı Tomografi
Şekil 12.14. Retroperitoneal bölgedeki kitleye tanısal yaklaşım
dır. İyi ve orta prognostik gruptaki hastalarda 5-yıllık
genel sağkalım sırasıyla %91 ve %80’dir.
d. Seminomlarda kemoterapi sonrası rezidü kitle
tedavisi
Birincil kemoterapi sonrası hastaların %60-80’inde rezidü kitle kalmakla birlikte, 12-18 ay içinde bu hastaların
%50-60’ında kitle boyutunda spontan gerileme olabilir.
Rezidü kitlelerin %90’ı nekrotik doku, %10’u ise canlı
tümör dokusu içerir. Canlı tümör oranı 3 cm’den küçük
tümörlerde %0-4 iken, 3 cm’den büyük tümörlerde bu
oran %30-40’tır. Nekrotik doku canlı tümörden FDGPET-BT yardımı ile ayırt edilebilir. Üç cm’den büyük
rezidü kitlelerde FDG-PET-BT’nin duyarlılığı %80,
özgüllüğü ise %100’dür. Bu nedenle 3 cm’den büyük
kitlesi olup, PET tutulumu pozitif olan hastalarda teknik
olarak zor olmasına rağmen(dezmoplastik reaksiyon nedeniyle) retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu önerilir.
PET tutulumu olmayan 3 cm’den büyük kitlelerde veya
3 cm’den küçük kitlelerde ise izlem önerilmektedir. Seminomlarda kemoterapi sonrası rezidü kitlelerin tedavisinde radyoterapinin yeri yoktur.
12.3.10.2 Evrelere göre non-seminom tedavisi
Non-seminom testis tümörlerini seminomlardan ayıran
en büyük özellik radyosensitif olmamalarıdır. İleri evre
germ hücreli tümörlerin %90’ını non-seminom testis tümörleri oluşturur. Tanı anında non-seminom tümörlerinin 1/3’ü evre 1, 1/3’ü evre 2, 1/3’ü ise evre 3’tür.
- İzlem
- RPLND (Retroperitoneal lenf nodu diseksiyonu)
- Kemoterapi
İzlem
Düşük riskli hastalıkta ilk seçenektir. Rasyoneli, hastaların %70-80’inin sadece orşiektomi ile tedavi olabilmesidir. Ayrıca hastalar kemoterapi veya RPLND yan
etkilerinden korunmuş olurlar. Bununla birlikte bu hasta
grubunda izlemin bazı dezavantajları da mevcuttur:
- Relaps riski yüksektir (%30).
- İzlem sırasında sık görüntülemeye bağlı olarak ikincil
neoplazm riski artar.
- Uzun süre izlem gereklidir (en az 5 yıl).
- Hasta uyumu 1. yıl sonunda %60 iken 2. yılda %30’lara
kadar düşmektedir.
EAU kılavuzunda ilk 2 yıl 3 ayda bir fizik muayene,
tümör belirteçleri, akciğer grafisi ile birlikte 3. ve 12.
aylarda BT ile görüntüleme önerilmektedir. Relapsların
%80’i 1.yıl içinde, %12’si 2. yıl içinde olur. Bunların
da %65-70’i retroperitonda, %10-15’i akciğerlerde görülür. İzlem sırasında relaps olursa kemoterapi ile hastaların %100’ünde kür sağlanır.
RPLND
a. Evre 1 Non-seminom
ABD’de evre 1 non-seminomlu hastalarda en sık uygulanan tedavi biçimidr.
Evre 1 non-seminomlarda okült metastazı öngören en
önemli faktörler:
RPLND ile retroperiton en etkili şekilde kontrol altına
alınır. RPLND rasyoneli şu şekilde özetlenebilir:
a. vasküler/lenfatik invazyon veya peritümöral invazyon
olması,
- Retroperiton evrelemesi en zor olan bölgelerden biridir. RPLND ile doğru evreleme yapılır.
b. proliferasyon oranının >%70 olması veya
- Klinik evre 1 non-seminomların %25-35’i patolojik
evre 2’dir. Sadece RPLND yapılarak bu hastaların %7080’inde adjuvan kemoterapiye gerek kalmaksızın kür
sağlanır.
c. embriyonel karsinom yüzdesinin >%50 olmasıdır.
Tedavide 3 seçenek vardır:
475
XII. Üroonkoloji
TM var, kitle yok
Asemtomatik, TGHK için
risk faktörü yok
Takibe gerek yok
Semptomatik veya TGHK
için risk faktörü yok
Kendi kendini
muayene ve takip
Adjuvan veya küratif
kemoterapi
TGHK öyküsü var
Testis biyopsisi lehine
kararın gerekçeleri:
1. %3 komplikasyon
oranı
2. %80 ITGHN yok
(karşı testiste minimal
TGHK riski var)
3. %20 ITGHN var (karşı
testise radyoterapi
sonrasında hastaların
yarısına testosteron
tedavisi gerekiyor)
Kemoterapi almamış
Testis biyopsisi aleyhine
kararın gerekçeleri
1. Tüm biyopsi
komplikasyonları
2. %20 tanınmamış
ITGHN (yaklaşık
yarısında 5 yıl içinde
TGHK gelişir, bu
hastalar da tam tedavi
sağlanabilir ancak
orşiektomi sonrasında
testosteron replasmanı ve
adjuvan tedavi
gerekebilir.
Şekil 12.15. Testiküler mikrolitiyazis (TM) hastaları icin önerilen tedavi ve takip algoritması.
- Retroperiton, kemorefrakter malign hücrelerin (teratom) en sık bulunduğu yerdir. RPLND serilerinde teratom oranları %15-25 arasındadır.
- RPLND ile pN1 hastalarda ve teratomu olan hastalarda
yüksek kür oranı sağlanır. pN(+) hastalarda kemoterapi
ile kür oranı %100’dür.
- Uzun dönem kansere özgü sağkalım (±adjuvan kemoterapi) %100’dür.
RPLND ile kısa ve uzun dönem morbidite minimal
olmakla birlikte, majör bir abdominal cerrahidir ve deneyimli merkezlerde yapılması gerekmektedir. RPLND
bilateral, sinir koruyucu ve şablonlara uygun olarak yapılmalıdır.
Primer kemoterapi
Evre 1 non-seminomlu hastalarda relaps riskini azaltmak için 2 kür BEP kemoterapisi, özellikle yüksek riskli
hastalarda geçerli bir yöntem olarak kabul edilmektedir.
Bununla birlikte kemoterapinin birçok dezavantajı mevcuttur:
- %70-80 hastada gereksiz bir tedavidir.
- Retroperitoneal teratomu tedavi etmez.
476
- Uzun dönem takip gerekmektedir.
- Uzun dönemde özellikle kardiyak toksisite ve ikincil
kanser riski artar. Kemoterapi sonrası relaps riski %23’tür. Relapsların hepsi retroperitonda görülür.
EAU kılavuzu evre 1 non-seminomlu hastaların tedavisinin risk gruplarına göre yapılmasını önermektedir. Düşük riskli grupta (lenfovasküler invazyon yok)
ilk seçenek izlem, ikinci seçenek ise kemoterapi veya
RPLND’dir. Yüksek riskli grupta ise (lenfovasküler invazyon var) ilk seçenek 2 kür BEP kemoterapisi, ikinci
seçenek ise izlem veya RPLND’dir.
b. Evre 1S Non-seminom
Orşiektomi sonrası görüntülemelerde metastaz bulgusu
olmamasına rağmen serum tümör belirteçleri yüksek
seyreden hastalarda ilk seçenek indüksiyon kemoterapisidir.
c. Evre 2a ve 2b Non-seminom
Metastatik non-seminom germ hücreli tümörlerin iki
komponenti mevcuttur:
1. Kemoterapiye duyarlı germ hücreli tümörler;
2. Kemoterapiye dirençli teratom.
Bu nedenle kür için genellikle kemoterapi ve cerrahi
kombinasyonu gerekir. Orşiektomi sonrası tümör belirteçleri yüksek hastalarda 3 kür BEP veya 4 kür EP
kemoterapisi verilir. Bu hastalarda tam cevap oranı
%70-80, uzun dönem sağkalım %96-100’dür. Tümör
belirteçleri normal olan hastalarda ise RPLND önerilir.
RPLND ile hastaların %15-30’unda pN(-) bulunur ve ek
tedavi gerekmez. pN(+) hastalarda ise adjuvan kemoterapi ile uzun dönem sağkalım %98-100’dür.
talara standart yaklaşım 4 kür TİP kemoterapisi sonrası
cerrahi rezeksiyon şeklindedir.
d. Evre 2c ve 3 Non-seminom
- Etoposid – 100 mg/m2/gün; 1-5 gün
Bu hasta grubunda standart tedavi indüksiyon kemoterapisidir. IGCCCG risk gruplarına göre iyi prognostik
gruptaki hastalarda 3 kür BEP veya 4 kür EP; orta ve
kötü prognostik gruptaki hastalarda ise 4 kür BEP standart tedavidir.
- Bleomisin – 30 mg yavaş bolus; 1., 8., v3 15. Günler
e. Non-seminom relapsların tedavisi
Birincil kemoterapi sonrası alınan cevaba göre hastalar
4 gruba ayrılır:
1. Tam cevap – tümör belirteçleri ve görüntüleme normal.
Testis kanserinde uygulanan kemoterapi protokolleri
1. BEP protokolü
Standart birincil kemoterapi olarak 21 günde bir uygulanır.
- Sisplatin – 20 mg/m2/gün; 1-5 gün
Sisplatin toplam dozu 100 mg/m2’dir. Üç kür BEP’e alternatif olarak 4 kür EP de verilebilir.
2. VIP protokolü
İkincil kemoterapi olarak 21 günde bir uygulanır.
- Etoposid - 75 mg/m2/gün; 1-5 gün
- İfosfamid – 1500 mg/m2/gün; 1-4 gün
2. Parsiyel cevap – belirteç negatif ve BT’de stabil kitle.
- Mesna – 300 mg/m2/gün; 1-4 gün
3. Parsiyel cevap – belirteç pozitif ve BT’de stabil kitle.
3. VeIP protokolü
4. Progresyon.
İkincil kemoterapi olarak 21 günde bir uygulanır.
Kategori 2’deki hastalara kemoterapi sonrası retroperitoneal kitle çıkarılması; kategori 3 ve 4’teki hastalara
ise ikincil kemoterapi protokolleri uygulanır. Kemoterapi sonrası yapılan cerrahi rezeksiyon sonucu canlı tümör
oranı %15, nekroz oranı %40, teratom oranı ise %45’tir.
Canlı tümör tespit edilen hastalara adjuvan tedavi verilmelidir (konsolidasyon tedavisi).
- Vinblastin – 0.11 mg/kg; 1.ve 2. gün
- Kemoterapi almayan hastalarda relaps: Evre I nonseminom’da izlem veya RPLND sonrası, ve evre 2a2b RPLND sonrası görülen relapslarda standart tedavi
IGCCCG risk gruplarına göre iyi prognostik gruptaki
hastalarda standart tedavi 3 kür BEP veya 4 kür EP; orta
ve kötü prognostik gruptaki hastalarda ise 4 kür BEP’tir.
Kür oranları %95’in üzerindedir.
4. TIP protokolü
İkincil veya üçüncül kemoterapi olarak 21 günde bir
uygulanır.
- Paklitaksel – 175 mg/m2; 1. Gün
- Kemoterapi sonrası erken relaps: Kemoterapiden sonraki ilk 2 yıl içinde relaps görülen hastalarda ikincil kemoterapi rejimleri uygulanır.
- Kemoterapi sonrası geç relaps: Non-seminomların
%3’ünde kemoterapi sonrası geç relaps (>2 yıl) görülebilir. Belirteç negatif hastalarda biyopsi yapılması önerilir. Biyopsi sonucu canlı tümör oranı %54-88, teratom
oranı %12-28, malign transformasyon oranı (adenokanser) ise %10-20 arasındadır. Relaps en sık retroperiton
ve akciğerde görülür. Prognoz genel olarak kötüdür.
Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezi’nde bu has-
Campbell-Walsh Urology, 10. Baskı, 2012. Bölüm 31, Neoplasm of the
Testis.
EAU Guidelines on Testicular Cancer, 2012.
BC Cancer Agency web site. http://www.bccancer.bc.ca/default.htm
12.3.11 Takip
477
XII. Üroonkoloji
Testis tümörü olan hastalar evrelerine ve aldıkları tedavilere göre farklı takip edilirler. Tedaviler sonrası takibin planlanmasında nüksün en sık gözlenebileceği yerler göz önüne alınır. Nüksün tespit edilmesi durumunda
uygulanacak tedavinin yaşamı uzatması ve palyasyon
sağlaması gerekmektedir. Takipte uygulanacak tetkiklerin hastaya getireceği sekonder malignite gibi ekstra
riskleri dengelemesi için yararının daha fazla olması gerekmektedir. Takipte fizik inceleme, tümör belirteçleri,
akciğer grafisi, tomografi ve PET kullanılabilir. Çoğu
hastada nüksler ilk 2 yıl içerisinde saptanır. Bu nedenle
ilk 2 yıllık takiplerin daha yakından yapılması planlanmalıdır. Ancak 5 yılın sonunda dahi geç nüksler gözlenebilir. Kemoterapinin veya radyoterapinin hastalarda
sekonder malignite açısından risk oluşturması nedeniyle
takipte bu açıdan dikkatli olunması gerekmektedir. Yine
kemoterapinin ve radyoterapinin getirebileceği kardiyovasküler ve endokrinolojik toksisiteler gibi durumlar
için de hastalar uzun süreli takip edilmelidir. Takip ile
ilgili üzerinde fikir birliği sağlanmış net bir protokol
olmadığı için her evrenin takibinde Avrupa Üroloji Derneğinin (EAU) önerdiği takip protokolleri belirtilmiştir.
1- Evre I non-seminomatöz germ hücreli tümör
(NSGHT):
Nüksler %25-30 hastada ve genellikle ilk 2 yıl içerisinde izlenir.. Retroperitonda yavaş gelişen terotomu ekarte
etmek için tomografi görüntülemesi gereklidir.
İzleme alınan hastalar: Hastaların % 30’ unda relaps
gözlenir. Bunların % 80’ i ilk bir sene içerisinde, % 12’
si ise ikinci sene içerisinde gözlenir. Nüks sırasıyla retroperitonda (%70), mediasten ve akciğerde (%10) ortaya çıkmaktadır. Takip sırasında uygulanacak tetkiklerle
ilgili randomize çalışmalar mevcuttur. Bu çalışmalardan
birinde yılda 2 ile 5 BT yapılmasının takip sonuçları açısından fark yaratmadığı gösterilmiştir. Takip protokolü
tablo 1’ de mevcuttur.
RPLND uygulanan hastalar: Nüks genellike %10-12
oranında akciğer kaynaklıdır. % 90 ilk bir sene içerisinde gözlenir. Deneyimli merkezlerde uygulanan RPLND
sonrası nadiren (% 0,2-2,7 oranında) retroperitoneal
bölgede de nüks izlenebilir. Takip protokolü tablo 2’ de
mevcuttur.
Adjuvan kemoterapi uygulanan hastalar: Hastaların
%1-3’ ünde nüks gözlenir. Nüks nadir olmasına rağmen
bunların büyük kısmı retroperitoneal alanda gözlenir.
Bu nedenle takipte abdominopelvik BT şarttır. Takip
protokolü tablo 2’ de mevcuttur.
2. Evre I seminom:
Tüm seminom hastalarının % 70-80’ i evre 1’ dir. Nüks
oranı %1-20 arasında değişir. Hastaların yalnızca %30’
unda hastalığın herhangi bir döneminde hCG yüksek-
478
tir. Bu nedenle tümör belirteç takibi tek başına çoğu
zaman yeterli değildir. NSGHT’ lerle kıyaslandığında 5
yıl sonrasında bile nüks ihtimali yüksek gözlenen seminomların uzun süreli takibi gereklidir. Gerek izlemde
gerekse kemoterapi sonrası en sık nüks gözlenen bölge
retroperitoneal alan olduğu için abdominopelvik BT ile
takip şarttır.
İzleme alınan hastalar: Beş yıllık nüks düşük riskli hastalarda % 6’ dır.Ölüm riskinde yıllar içerisinde artış yoktur. Çoğu hastada nüks 12.-18. aylar arasında olur. Ancak hastaların % 29’ unda nüks 18. aydan sonra gözlenir.
Nüks en sık retroperitonda (%82) gözlenir. Ancak pelvik
ve inguinal lenf nodları ile akciğerde de nüks gözlenebilir. Sık nüks potansiyeli olduğu için en az 5 yıllık takip
gereklidir. Takip protokolü tablo 3’ de mevcuttur.
Adjuvan radyoterapi uygulanan hastalar: Sadece retroperitona uygulanan ya da hokey sopası şeklinde uzatılan radyoterapi sonrası hastaların %1-2’ sinde 5-10 yıl
içerisinde nüks gözlenir. Genellikle ilk 18 ay içerisinde
nüksler izlenir. Nüksler genellikle supradiyafragmatik
lenf nodlarında, mediastende, akciğer veya kemiklerdedir. Nadiren inguinal yada eksternal iliak lenf nodlarında da tutulum olabilir. Paraaortik bögeye yapılan
tedavi sonrası ise daha çok pelvik lenf nodlarında nüks
gözlenir. Radyoterapi sonrası hastaların spermatogenezi
geçici olarak bozulabilir, hastaların yaklaşık yarısında
grade 1-2 gastrointestinal toksisite gözlenebilir ve sekonder malignite gelişebilir. Takip protokolü tablo 3’ de
mevcuttur.
Adjuvan kemoterapi uygulanan hastalar: Hastaların
%1,9-4,5’ inden nüks gözlenir. Uzun dönem sonuçları
olmadığı için takip protokolü net değildir. Evre I seminomun diğer tedavi yöntemlerine benzer takibi önerilir.
Takip protokolü tablo 3’ de mevcuttur.
3. Evre II ve ilerlemiş metastatik hastalık
İleri evrede tanı almış hastaların nüks riski daha fazladır. Ayrıca tanı anındaki tümör yükü fazla olan hastaların nüks açısından riski daha fazladır. Evre II NSGHT
hastalarında tedavi yönteminden bağımsız olarak, nüksün kısa dönemde tespit edilmesi ile mükemmel (%97’
lere ulaşan) sağ kalım oranları verilmilmiştir. İlerlemiş
metastatik germ hücreli tümörü olan hastalarda, hastalığın yaygınlığı hem uygulanan tedaviye cevap ile hem
de sağ kalımla ilişkilidir. Hastalığın tedavi başlangıcındaki yaygınlığına göre cisplatin bazlı kemotrapi ile agresif çok disiplinli cerrahi yaklaşım sonrası kür oranları
% 65-85 arasında verilmektedir. Kemoterapiye yanıt
oranları %50-60 olarak verilmektedir. Bunun dışında
ek olarak %20-30 oranında bir hasta grubun da postkemoterapi uygulanan ek cerrahiler ile başarı sağlanabilir. İleri evre NSGHT’ de başarısızlığın temelinde iki
sebep vardır. Bunlardan birincisi kemoterapiye cevap
vermeyen yüklü tümör dokusunun bulunmasıdır. İkinci-
si ise hastaların % 8,2’ sinde olduğu gibi, kemorezistan
germ hücreli olmayan tümörlerin ortaya çıkmasıdır. Metastatik hastalıkta tedavi sonrası takip protokolü ile ilgili
literatür bilgisinin kısıtlı olması nedeniyle tam bir takip
protokolü verilememektedir. Ancak tabloda belirtilenler
minimum gereksinimlerdir.
12.4 Mesane kanseri
12.4.1 Kas invazif olmayan mesane tümörleri
12.4.1.1 Epidemiyoloji ve risk faktörleri
Mesane kanserleri etiyolojisi ve risk faktörleri üzerine
çok sayıda araştırma yapılmıştır. ABD’de tüm kanserler içinde erkeklerde dördüncü, kadınlarda sekizinci
sıklıktadır. İzmir ilinde Kanser İzleme ve Denetim
Merkezi’nin (KİDEM) elde ettiği, Türkiye’ye ait ilk
nüfus tabanlı veriler, mesane kanserinin Türkiye’de
erkeklerde en sık görülen ürolojik kanser olmakla kalmayıp, tüm kanserler içinde en yaygın kanserlerden biri
olduğunu da göstermektedir. Mesane kanseri insidansı
son 60-70 yılda artış göstermektedir. Bu artış özellikle
endüstrileşmenin karsinojenlere maruz kalmaya yol açtığı az gelişmiş ülkelerde daha fazladır. Mesane kanseri
etiyolojisinde çok sayıda risk faktörü tanımlanmıştır ancak, sigara kullanımı ve mesleki karsinojenlere maruz
kalma en iyi bilinen risk faktörleridir.
1.a. Epidemiyoloji
Amerikan Kanser Derneği istatistiklerine göre 2007 yılında Amerika’da 68.810 hastaya mesane kanseri tanısı
konulduğu ve tüm kanserler içindeki oranının %7 olduğu belirtilmektedir. Ayrıca yine 2007 yılında mesane
kanseri nedeniyle ölenlerin sayısı 14.100 olup kansere
bağlı tüm ölümler içinde %3 orana sahip olduğu açıklanmıştır. Ülkemizde nüfus tabanlı kanser kayıt merkezi
bulunan sekiz ilin verilerine dayanarak 2006 yılında yapılan çalışmada mesane kanseri yaşa standardize insidansı, erkeklerde yüz binde 19,6 kadınlarda 2,5 olarak
tahmin edilmiştir. Çalışmaya göre, erkeklerde görülen
en sık 3.kanser türü olup tüm kanserler içindeki oranı %
8,5’tir. Kadınlarda ise tüm kanserler arasında 13. sırada
yer almaktadır.
Erkekler mesane kanseri görülmesi açısından kadınlara
göre 3-4 kat daha fazla risk altındadır. Bunun muhtemel sebebi ise erkeklerde sigara kullanımının artmış
prevelansı ve çevresel etkenlere maruz kalma olarak kabul edilebilir. Geçmişte hormonal faktörlerin kadınları
mesane kanserinden koruduğu düşünülmüşse de, güncel
veriler kadınların da karsinojenlerin etkisine en az erkekler kadar duyarlı olduğunu göstermektedir.
farklılıklar göstermektedir. Güney ve Doğu Avrupa,
Afrika’nın bir kısmı, Ortadoğu ve Kuzey Amerika’da
en yüksek insidansa sahipken, Asya ve Afrika’nın geri
kalmış bölgelerinde en düşük insidansa sahiptir. Dünya genelinde en sık görülen 9. kanser tipi olup, ölüm
nedenleri arasında da 13. sıradadır. Tüm mesane kanserlerinin %63’ü gelişmiş ülkelerde görülürken % 55’i
Kuzey Amerika ve Avrupa’dadır. Bu farklılıklar muhtemelen herediter ve çevresel faktörlerin bir yansımasıdır.
Histolojik tip açısından da coğrafi farklılıklar izlenmektedir. Kuzey Amerika ve Avrupa’da % 95-97 ürotelyal
karsinom görülürken, Afrika’da % 60-90 ürotelyal, %
10-40 yassı hücreli karsinom görülmektedir. Özellikle
şistosomiyazisin endemik olduğu Mısır’da yassı hücreli
karsinom en yüksek sıklıkta görülmektedir.
Mesane kanseri her yaş grubunda görülebilir ancak genellikle orta ve ileri yaş hastalığıdır. Ortanca tanı koyulma yaşı her iki cinsiyet için de 70 olup, insidans ve hastalığa bağlı ölüm yaşla birlikte artar. Yeni tanı konulan
hastaların %90’ı 60 yaş ve üstündedir. Yine 60 yaş ve
üzeri popülâsyonda ikinci en yaygın kanserdir.
1.b. Risk faktörleri
Mesane kanserinin gelişiminde sosyal, çevresel, mesleki
ve genetik faktörler, beslenme alışkanlıkları gibi birçok
risk faktörünün önemli rolü vardır. Bakıldığında mesane
kanserlerinin erkeklerde %50’si, kadınlarda %23’ü sigaradan kaynaklanmaktadır. Yaklaşık %20’si de mesleki karsinojenlere maruz kalmaktan oluşmaktadır. Aynı
zamanda mesane kanseri ile ilişkisi halen araştırılan ve
tartışılan pek çok risk faktörü mevcuttur.
Sigara: Sigara içimi ve mesane kanseri arasındaki ilişki
yaklaşık 50 yıldır bilinmektedir. Ürotelyal kanser gelişiminde tütün kullanımı en iyi bilinen nedenlerdendir.
Özellikle sigara dumanındaki aromatik aminlerden
4-aminobifenil, nitrözaminler, 2-naftilamin gibi maddeler etkisi bilinen en önemli potansiyel karsinojenlerdir.
Sigara içenlerde mesane kanseri riski 3-4 kat artar. Ancak, sigara içiciliğinin süresi ve yoğunluğuna göre risk
çok daha fazla olabilir. Sigara içiciliğinin süresi ile mesane kanseri arasında doğrudan bir ilişki mevcuttur. Öte
yandan, günlük 15-20 sigara içimi riski 4.5 kat arttırır
ancak sigara sayısının daha fazla arttırılması riski daha
fazla değiştirmemektedir.
Sigaraya başlama yaşının mesane kanseri riski üzerine
etkisi tartışmalıdır. Erken yaşta sigaraya başlamanın
riski artırdığını gösteren çalışmalar vardır. Ancak esas
etkinin sigaradaki karsinojenlere daha uzun süre maruz
kalınması olduğunu düşündüren bulgular da mevcuttur.
Sigaraya erken yaşta başlamanın mı yoksa sigaradaki
karsinojenlere uzun süre maruz kalmanın mı riski artırdığı henüz net olarak anlaşılamamıştır.
Mesane kanseri insidansı dünya genelinde coğrafi
479
XII. Üroonkoloji
Sigaranın bırakılmasıyla relatif kanser riski giderek
azalır. Risk, sigarayı bıraktıktan 1-4 yıl sonra %30, 25
yıl sonra %60 azalır, ancak hiçbir zaman hiç sigara içmeyenlerin seviyesine inmez. Halen sigara içenlerin sigarayı bıraktıkları takdirde mesane kanseri vakalarının
erkeklerde %42’sinin, kadınlarda %13’ünün önlenebileceği bildirilmektedir.
Pasif içicilik de bir risk faktörüdür ancak etkisi aktif sigara içiciliğine göre daha azdır. Bunun maruz kalınan
kanserojen dozunun daha az olmasından kaynaklanabileceği düşünülmektedir.
Diyetle alınacak bazı vitaminlerin ve antioksidanların
sigaranın karsinojenik etkisini azaltabileceği yönünde
yapılan çalışmalarda, yüksek miktarda karotenoid ve
vitamin C tüketiminin sigara içenlerde 3 ve 4-aminobifenil-hemoglobin kompleksi düzeyini azaltarak kanser
riskini azalttığı gösterilmiştir. Ancak şu ana kadarki
veriler henüz yeterli olmadığı için üzerinde daha fazla
çalışma yapılması gerekmektedir.
Mesleki hastalık ilişkisi ve çevresel etkenlere maruz
kalma: Kanserojen etkili kimyasallara maruz kalma ve
mesane kanseri gelişimi arasında neden-sonuç ilişkisi ilk kez 19.yy’da sentetik boya sanayi çalışanlarında
saptanmıştır. Mesleki karsinojenlerden en çok etkilenen
organlar deri, akciğerler ve mesanedir. Çevresel karsinojenler vücuda deri yoluyla ve inhalasyon ile alınır.
Genellikle endüstriyel maruziyet ve mesane kanseri
oluşumu arasında yaklaşık 10-20 yıllık latent bir dönem mevcuttur. Mesane kanserlerinin %20-27’si ileri
derecede kimyasal maddeye maruziyet ile ilişkilidir. İlk
suçlanan maddeler özellikle boya ve lastik endüstrisinde kullanılan benzidin ve β-naftilamindir. Diğer karsinojenler arasında 4-aminobifenil, arsenik, benzopiren
sayılabilir. Kimya sanayi, petrol, boya, lastik endüstrisi,
alüminyum ve demir işletmesi çalışanları yüksek oranda
aromatik aminlere maruz kalmaktadır ve risk altındaki
grubu oluşturur. Yine son dönemde yapılan çalışmalarda kamyon, otobüs ve taksi şoförlerinde ılımlı bir artış
izlenmesi egzoz dumanının da potansiyel risk faktörü
olabileceğini düşündürmüştür. Düzenli olarak saç boyamanın da mesane kanseri riskini arttırabileceği düşünülmüşse de son yapılan bir meta-analizde etkisinin
olmadığı görülmüştür.
Beslenme ile ilişkili faktörler: Birçok besin ve metaboliti, idrar yoluyla atılması ve mesanede ürotelyum
ile uzun süre etkileşime girmesinden dolayı, mesane
kanseri gelişimi ile ilişkili olabilir. Özellikle sebze ve
meyveden zengin diyetin mesane tümöründen koruyucu
etkisi olduğu bildirilmektedir. Akdeniz tipi beslenmenin
en az kanser riski taşıdığı gösterilmiştir. Meyve, sebze,
narenciye, elma, çilek, domates detoksifikasyonda rol
oynayan pek çok aktif bileşik içermektedir. Bu bileşikler arasında bulunan polifenoller, antioksidanlar ve
480
enzimler, nitrözaminlerin detoksifikasyonunda görev
alarak DNA’daki oksidatif hasarın önüne geçmektedir.
Yine selenyum, çinko, A, C, D vitaminlerinin de antioksidan etkisinden dolayı ürotelyum hasarından koruyucu
özellikleri olduğu bilinmektedir. Mesane kanseri oluşumunda etkisi olabilecek yiyecekler ise tuzlu ve közde
et, toplam yağ miktarı, salamura sebze, soya ve baharat
olarak sayılabilir.
Mesane kanseri görülme riski çay ve kahve tüketiminin fazla olduğu kişilerde yüksek orandadır ancak, bu
kişilerde sigara kullanımının da yüksek oranda olması
sebebiyle, mesane kanserinin çay ve kahve tüketimi ile
ilişkilendirilmesi zordur. Güncel veriler kabul edilebilir
miktarda çay ve kahve tüketiminin riski artırmadığını
göstermektedir.
Yapay tatlandırıcılardan sakarin ve siklamat, deneysel
çalışmalarda aşırı yüksek dozlarda mesane kanseri oluşturmaları nedeniyle potansiyel karsinojen olarak suçlanmıştır. Ancak, insanlarda kanserojen etkisi bakımından
yeterli veri bulunmamaktadır.
Sonuç olarak, beslenme ile ilgili pek çok faktörün etiyolojide rolü olabileceği göz önünde bulundurularak,
sağlıklı bir beslenmenin mesane kanserinden koruyucu
etkisi olacağı söylenebilir.
İçme suyu ve toplam sıvı tüketimi: Yüksek miktarda
sıvı alımının idrardaki metabolitlerin konsantrasyonlarını düşürdüğü ve idrara çıkma sıklığını artırdığı için
ürotelyumun karsinojenlerle temas süresini azalttığı
bildirilmektedir. İçme suyunun klorlanmasının mesane
kanseri riskini arttırdığı bildirilmiştir. Ayrıca Arjantin, Şili ve Tayvan’da içme suyundaki yüksek arsenik
konsantrasyonu ile mesane kanseri insidansının arttığı
yönünde bulgular saptanmıştır. Bugün için sıvı alımı ile
ilgili bilgiler ve sıvı tüketiminin arttırılmasının koruyuculuğu halen tartışmalıdır.
İlaç kullanımı: Fenasetin ve fenasetinin aktif metaboliti
olan asetominofen içeren analjezik preparatlarından 10
yıllık süre içerisinde 10-15 kg tüketilmesi mesanenin
değişici epitelyal karsinomu ve böbrek tümörü ile ilişkilendirilmiştir. Ancak yapılan bu çalışmalar ilaca maruz
kalma yerine daha çok sözel olarak ve anket aracılığıyla
yapılmıştı. 2001 yılında yapılan vaka kontrollü bir çalışmada asetominofen ve diğer non-steroid antiinflamatuar
ilaçlar arasında ilişki gösterilememiştir.
Siklofosfamid, belirgin bir doz-cevap eğrisi şeklinde
mesane kanseri riskini arttırır. Etki süresi göreceli olarak daha kısa olup 10 yıldan azdır. Siklofosfamid yıkım
ürünlerinden akrolein ve fosfamid mustard DNA’da mutajenik etki göstermektedir. MESNA akroleini inaktive
eder ve siklofosfamid tedavisi sırasında MESNA kullanımı mesane kanseri riskini azaltır.
Üriner sistem hastalıkları ve enfeksiyonları: Üriner
sistem enfeksiyonları, kalıcı katater ya da taş varlığında mesane kanseri riskinde artış görülmektedir. Sistitle
indüklenmiş mesane kanserleri çoğunlukla uzun süreli
ciddi enfeksiyonlarla ilişkilidir. Karsinogenez mekanizmaları henüz tam olarak anlaşılamasa da mesanede nitrit
ve n-nitroso bileşiklerinin oluşumuyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Amerikan Ulusal Mesane Kanseri
Grubunun yaptığı geniş çaplı vaka kontrollü çalışmada 3
veya daha fazla enfeksiyon gelişenlerde hiç enfeksiyon
görülmeyenlere göre riskin 4,8 kat arttığı bildirilmiştir.
Kronik şistozomiazis mesanede hiperplazi, metaplazi,
displazi ve klinik kanser gelişim ile ilişkilidir. Şistozomiazis ile ilişkili mesane kanserinde baskın histolojik
tip yassı hücreli karsinomdur ve kronik inflamasyonun
rol oynadığı hatalı genetik değişimler altta yatan sebep
olarak gösterilmektedir.
Radyasyon: İkinci Dünya Savaşı’nda atılan atom bombası sonrasında yüksek dozda radyasyona maruz kalanlarda çeşitli kanserlere bağlı ölümler görülmüştür.
Ürotelyal kanser görülme riskinin erkeklerde 1.63, kadınlarda 1.74 kat arttığı tespit edilmiştir. Ayrıca serviks
ya da over kanseri nedeniyle radyoterapi tedavisi alan
kadınlarda ve prostat kanseri nedeniyle radyoterapi alan
erkeklerde mesane kanseri riskinin arttığı belirtilmektedir.
Kalıtım: Mesane kanserli hastaların birinci derece akrabalarında mesane kanseri gelişme riski, ailede bu hastalığa yakalanmış kişi bulunmayanlarla karşılaştırıldığında iki kat fazladır. Ancak, mendeliyen kalıtım kuralları
olmaması nedeniyle klasik ilişkilendirme çalışmaları
imkânsız hale gelmektedir. Detoksifikasyonda rol oynayan NAT-2 ve GSTM1 gibi genlerin polimorfizminin
kalıtımsal olarak geçerek, karsinojenlere duyarlılığı
arttırdığı bildirilmektedir. Bu genlerdeki her iki allelin
Tablo 12.21. Testis kanserlerinde TNM sınıflaması:
pT
Primer tümör
pTx
Primer tümör değerlendirilemiyor
pT0
Primer tümör bulgusu yok
pTis
İntratübüler germ hücreli neoplazi (karsinoma in situ)
pT1
Tümör testis ve epididim içine sınırlı ve vasküler/lenfatik invazyon yok. Tunika
albuginea invazyonu olabilir ama tunika vajinalise invazyon yok
pT2
Tümör testis ve epididim içine sınırlı ve vasküler/lenfatik invazyon var; veya,
tunika albuginea ve tunika vajinalise invazyon var.
pT3
Tümör spermatik korda invaze, vasküler/lenfatik invazyon var ya da yok
pT4
Tümör skrotuma invaze, vasküler/lenfatik invazyon var ya da yok
N
Bölgesel lenf nodları
Nx
Bölgesel lenf nodları değerlendirilemiyor
N0
Bölgesel lenf nodu metastazı yok
N1
En büyüğü 2 cm veya daha küçük tek lenf nodu veya 2 cm’den büyük olmayan 5
veya daha az lenf nodu metastazı
N2
2 cm’den büyük en az bir lenf nodu metastazı, ancak hiçbirinin boyutu 5 cm’den
büyük değil
N3
5 cm’den büyük boyutta metastatik bölgesel lenf nodları
M
Uzak metastaz
Mx
Uzak metastaz değerlendirilemiyor
M0
Uzak metastaz yok
M1
Uzak metastaz var
M1a
Bölgesel olmayan lenf nodları veya akciğer metastazı
M1b
Diğer organlarda metastaz
S
Serum Tümör Belirteçleri
Sx
Serum belirteç düzeyleri çalışılmamış veya elde yok
S0
Serum belirteçler düzeyleri normal
Tablo 12.22. Tümör belirteç düzeylerine göre sınıflama.
LDH (U/I)
S1
<1.5 x N
S2
1.5–10 x N
S3
>10 x N
hCG (mIU/mL)
<5000
5,000–50,000
>50,000
AFP (ng/mL)
<1000
1,000–10,000
>10,000
481
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.23. Evre gruplaması
Evre 0
PTis
Evre 1
pT1-T4
1A pT1
1B pT2-T4
1S Herhangi bir T
Evre 2
Herhangi bir T
2A Herhangi bir T
Herhangi bir T
2B Herhangi bir T
Herhangi bir T
2C Herhangi bir T
Herhangi bir T
Evre 3
Herhangi bir T
3A Herhangi bir T
Herhangi bir T
3B Herhangi bir T
Herhangi bir T
3C Herhangi bir T
Herhangi bir T
Herhangi bir T
N0
N0
N0
N0
N0
N1-N3
N1
N1
N2
N2
N3
N3
Herhangi bir N
Herhangi bir N
Herhangi bir N
N1-N3
Herhangi bir N
N1-N3
Herhangi bir N
Herhangi bir N
normal olması hızlı asetilleyici fenotipe neden olurken,
iki mutant allel gen varlığında yavaş asetilleyicilik söz
konusudur. Sigara içenlerde yavaş asetilleyici grupta
mesane kanseri daha sık görülmektedir.
Mesane kanseri genetik, metabolik faktörlerinin yanı
sıra özellikle çevresel risk faktörleri açısından oldukça
iyi araştırılmış bir kanser tipidir. Çevresel risk faktörleri değiştirilebilir olması nedeniyle mesane kanserinden korunmak için üzerinde durulması gereken başlıca
faktörlerdir. Özellikle sigara kullanımının azaltılmasına
yönelik yapılacak çalışmalar ve mesleki maruziyeti minimuma indirecek önlemler ile mesane kanserleri önemli ölçüde azaltılabilir.
1) David P, Wood, Jr.,MD. Urothelial Tumors of the Bladder. In: Kavoussi
LR, Partin AW, Novick AC, Peters CA, eds. Campbell’s Urology. Philadelphia: WB Saunders, 10th Ed, 2012, pp.2309-2334.
2) Tekin A. Mesane Kanserlerinde Etyoloji, Epidemiyoloji ve Risk Faktörleri. Üroonkoloji Kitabı 2007. Cilt 1 ;12: 152-157.
3) Eser S, Özdemir R. Dünya ve Türkiye’de Mesane Kanseri Epidemiyolojisi. Üroonkoloji Bülteni 2012, Sayı 1, Cilt 11; 1-9.
4) Zorlu F, Eser S, Fidaner C. İzmir İlinde Ürogenital Kanserlerin İnsidans
Hızları. Üroonkoloji Bülteni 2004, Sayı 1, 1-9.
5) Eser S, Yakut C, Özdemir R, et al. Cancer Incidence Rates in Turkey in
2006: A Detailed Registry Based Estimation. Asian Pacific J Cancer Prev
2010; 11, 1731-1739.
6) Eser S, Zorlu F, Divrik RT, Cal C, et al. Incidence and epidemiological
features of cancers of the genitourinary tract in Izmir between 1993-2002
Asian Pacific J Cancer Prev, 10, 491-96.
7) Zeegers MP, Tan FE, Dorant E, van Den Brandt PA. The impact of
482
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1a
M1a
M0
M1a
M0
M1a
M1b
S0,Sx
Sx
S0
S0
S1-S3
Sx
S0
S1
S0
S1
S0
S1
Sx
S0
S1
S2
S2
S3
S3
Herhangi bir S
characteristics of cigarette smoking on urinary tract cancer risk: a metaanalysis of epidemiologic studies. Cancer, 2000; 89: 630-39.
12.4.1.2 Sınıflandırma
2.a. Tümör, lenf nodu, metastaz sınıflaması
Daha önceleri yüzeyel mesane tümörü olarak adlandırılan kasa invazif olmayan mesane tümörlerinin (KIOMT), aslında homojen tümörler olmadığı ve bazılarının progresyon gösterme olasılığının oldukça yüksek
olduğu bilinmektedir. Tümörün primer transüretral rezeksiyonu (TUR-TM) ile yapılan patolojik evrelendirmesi oldukça önemlidir. Patolojik evre, risk gruplandırması yapmak ve intravezikal tedavide kullanılacak ilacı
seçmek açısından önemlidir. Evrelendirmede sıklıkla
American Joint Committee on Cancer (AJCC ) ve International Union Against Cancer (UICC)’un beraber
geliştirmiş olduğu Tümör-Nod-Metastaz (TNM) sistemi
kullanılmaktadır (Tablo 2.26) .
2.b. Histolojik sınıflama (derecelendirme)
Dünya sağlık Örgütü (WHO) ve Uluslararası Patoloji
Uzmanları Birliği (ISUP)’un 1998 yılında geliştirmiş olduğu yeni histolojik sınıflaması, WHO tarafından 2004
yılında güncellendi. Bu sınıflamaya göre papillom ve
ürotelyal karsinom grupları aynı kalmakla birlikte karsinomlar düşük ve yüksek dereceli olmak üzere iki gruba ayrıldı. Bir başka yenilik ise papillom ve karsinom
arasına bir başka grup olarak, düşük malign potansiyelli
papiller ürotelyal neoplazi (DMPPUN) ilave edilmesi
oldu. KIOMT için bu sınıflandırma Tablo 2.27’de özetlenmiştir.
Tablo 12.24. Metastatik Testis Tümörlerinde IGCCCG Evrelemesi
İyi Prognostik Grup
Nonseminom (olguların %56’sı)
Tüm kriterler olmalı:
Primer testis veya retroperiton
5 yıllık progresyonsuz sağkalım %89
Akciğer dışı metastaz yok
5 yıllık sağkalım %92
AFP < 1,000
hCG <5,000
LDH< 1,5X
Seminom (olguların %90’ı)
Herhangi bir primer
Normal AFP
Herhangi bir hCG
Herhangi bir LDH
Orta Prognostik Grup
Nonseminom (olguların %28’i)
Primer testis veya retroperiton
AFP > 1,000 ve <10,000 veya
hCG > 5,000 ve < 50,000
LDH > 1,5X ve < 10X
Seminom (olguların %10’u)
Herhangi bir kriter:
Herhangi bir primer
Akciğer dışı metastaz var
Normal AFP
Herhangi bir hCG
Herhangi bir LDH
Kötü Prognostik Grup
Nonseminom (olguların %16’sı)
Herhangi bir kriter:
Primer mediasten
5 yıllık PFS %41
Akciğer dışı metastaz
AFP > 10,000 veya
hCG > 50,000 veya
LDH > 10X
Seminom
Kötü prognostik grup yoktur
2.c. Prognostik faktörler ve düşük-orta-yüksek risk sınıflaması
KIOMK oldukça heterojen bir grup olup farklı prognostik faktörleri içermektedir. “European Organization for
Research and Treatment of Cancer” (EORTC) çok kullanışlı bir skorlama sistemi geliştirmiş olup, hastaların
mevcut prognostik faktörlere göre aldıkları puanlar ile
nüks ve progresyon olasılıkları hesaplanmaktadır. (Tablo 12.28 ve 12.29). KIOMT’ünde bu prognostik faktörler evre, derece, tümör sayısı, tümör boyutu, tümörün
rekürren olup olmaması ve karsinoma insitu (CIS) varlığıdır. Nüks riski yük sek olup progresyon riski düşük
olan tümörler; çok sayıda, rekürren Ta, düşük dereceli
tümörlerdir. Progresyon riski yüksek olan tümörler ise;
yüksek dereceli, T1, CIS varlığı olan tümörlerdir. Hem
nüks hem de progresyon riski yüksek olan tümörler ise;
çok sayıda, rekürren, T1 yüksek dereceli tümörlerdir.
Evre: Tümör evresi ile hastalığın prognozu ve metastaz
olasılığı arasında çok yakın bir ilişki vardır. Kasa invazif
olmayan T1 evre tümörlerde progresyon olasılığı oldukça yüksek iken, düşük dereceli Ta tümörlerin nüks ve
progresyon oranları oldukça düşük olup, prognozları
oldukça iyidir. Ta evredeki bir tümörün 3 yıl içinde rekürrens ile birlikte kas invazif evreye ilerleme olasılığı
%4’dür. Doğru bir patolojik evrelendirme yapabilmek
için rezeksiyon örneği mutlaka kas dokusu içermelidir.
Aksi takdirde böyle olgularda re-TUR önerilmektedir.
Derece: Nüksden ziyade progresyon ve mortalite ile
ilişkisi daha fazladır. İyi diferansiye tümörler daha iyi
prognoza sahiptirler. Düşük dereceli tümörlerin çoğu
Ta evresinde olma eğilimindedir. Ta evrede olup yüksek
dereceli olan tümörler ise kasa invazif olmayan tümörlerin ancak %4’ünü oluşturmaktadır. Bunlarda progresyon
oranı % 25-40 arasındadır. Buna karşın T1 tümörlerin
483
XII. Üroonkoloji
neredeyse tamamı yüksek dereceli olup progresyon
riski en fazla olan tümörlerdir. WHO 1973 ile WHO
2004 derecelendirme sistemi karşılaştırmalı olarak şekil
12.16’da verilmiştir.
Tümör sayısı: Nüks açısından önemli bir prognostik
faktördür. Çok sayıdaki tümörlerin nüks oranları tek
tümörlerin neredeyse iki katıdır. Soliter tümörlerde rekürrens oranı %18-60 arasında değişirken çok sayıdaki
tümörlerde bu oran %40-90 arasındadır. Bunun nedeni
çok sayıdaki tümörlerin tamamının tek seansta TUR ile
ortadan kaldırılamama olasılığının yüksek olmasıdır.
Ayrıca premalign lezyonların tespit edilip tedavi edilememesi de nüksün önemli bir nedenidir. Özellikle 8 ve
üzeri sayıdaki tümörlerde nüks riskinin en fazla olduğu
tespit edilmiştir. Bazı çalışmalarda asistanlar tarafından
yapılan rezeksiyonlarda nüksün daha fazla olması, TUR
kalitesinin de nüksde oldukça önemli olduğunu göstermektedir.
Tümör boyutu: Tümör boyutu ile hem nüks, hem de
progresyon arasında ilişki vardır. Tümör boyutu arttıkça nüks ve progresyon riski artmaktadır. Bunun nedeni
hem yeterli rezeksiyon yapılmama olasılığı hem de bu
tümörlerin patolojik evrelerinin daha yüksek olma olasılığıdır. Kas invazif evreye progresyon olasılığı 5 cm’den
büyük tümörlerde %35 iken bu oran küçük tümörlerde
%9 ‘dur. EORTC risk tablolarında boyut sınırı olarak 3
cm alınmaktadır.
Karsinoma in situ varlığı: Yüksek dereceli tümör olarak tanımlanmaktadır. Önemli bir prognostik faktördür.
Diğer düşük dereceli Ta,T1 tümörlerden farklı olarak
progresyon ve hastalığa bağlı ölüm riski daha yüksektir. Kas invazyonu yapma olasılığı %50’ye kadar çıktığı
gibi karsinoma in situsu olanların yarısında mesanede
başka tümör de vardır. Olguların %20-30’u izole lezyon
şeklindedir.
Ataus S, Erözenci A. Kasa invaze olmayan mesane kanserlerinde klinik
prognostik faktörler, risk grupları ve intrakaviter kemoterapi. Üroonkoloji Kitabı. Editörler: H. Özen, L. Turkeri. S: 225-239, 2007.
Jancke G, Rosell J, Jahnson S. Impact of tumour size on recurrence and
progression in Ta/T1 carcinoma of the urinary bladder. Scand J Urol
Nephrol. 2011;45(6):388-92.
Lamm DL. Carcinoma in situ. Urol Clin North Am 1992 Aug;19(3):499508.
M. Babjuk, W. Oosterlinck, R. Sylvester, E. Kaasinen, A. Böhle, J. Palou,
M. Rouprêt. Guidelines on non-muscle-invazive bladder cancer (TaT1
and CIS). EAU Guidelines. European Association of Urology, 2012.
Millan-Rodriguez F, Chechile-Toniolo G, Salvador-Bayarri J, et al.
Primary superficial bladder cancer risk groups according to progression,
mortality and recurrence. J Urol 2000;164:680-4.
Pasin E, Josephson DY, Mitra AP, Cote RJ, Stein JP. Superficial bladder
cancer: an update on etiology, molecular development, classification,
and natural history. Rev Urol. 2008;10(1):31-43.
484
Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, et al. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage TaT1 bladder
cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients
from seven EORTC trials. Eur Urol 2006 Mar;49(3):466-5.
Ürolojik Tümörlerin Patolojik Değerlendirme Standartları ve Kılavuzları.
Patoloji Dernekleri Federasyonu, Üropatoloji Çalısma Grubu. 2010.
12.4.1.3 Tanı
a. Belirtiler ve fizik muayene
KIOMT’nün en sık belirtisi ağrısız hematüridir. Bunu
mikroskobik hematüri takip eder. Ağrı, sık idrara çıkma ve dizüri gibi irritatif belirtiler izlenen hastalarda
CIS varlığı araştırılmalıdır. Fizik muayenede özellikli
bir bulgu yoktur, genel sistemik muayene yapılmalıdır.
Bunun yanında, TUR-TM öncesi ve sonrası ameliyathanede yapılacak bimanuel muayene, sonradan gerekebilecek radikal sistektomi öncesi lokal evreyle ilgili çok
kıymetli bilgi verecektir.
b. Görüntüleme yöntemleri
Ultrasonografi (US): Kontrast maddeye ihtiyaç duyulmaması, invazif olmaması ve yeni geliştirilen transduserlerin sağladığı yüksek duyarlılık nedeniyle sıkça
kullanılmaktadır. Mesane tümöründe 1 cm’den büyük
lezyonlarda %100 duyarlılığa sahiptir. Bu duyarlılık <5
mm lezyonlarda %40’a düşer. Üst üriner sistemde hidronefroz gibi dolaylı bulgular tespit edilebilir.
US ile negatif sonuç alınması üriner sistem tümörlerini
ekarte ettirmez. İdrar sitolojisi ve sistoskopi uygulanmalıdır. BT Ürografi, MR Ürografi gibi kontrastlı görüntülemeler ilk tanıda multifokal yerleşimi ve üst üriner
sistemin temel değerlendirilmesini sağlayacaktır.
Kontrastlı görüntülemeler: İntravenöz pyelografi (İVP)
son yıllarda fazlaca tercih edilmemektedir. Lezyonlar
üriner sistemde dolum defekti olarak izlenir ve boyutları azaldıkça İVP duyarlılığı azalır. Hidronefroz varlığı, böbrek fonksiyonu ve yapısı hakkında da bilgi verir.
Hâlbuki BT Ürografi, küçük lezyonlarda da yüksek duyarlılığa sahip olan ve en çok tercih edilen yöntemdir.
Özellikle üst sistem değerlendirmesinde faydalıdır. Üriner sistemin etraf doku ile ilişkisini de gösterir. Kontrast
kullanımının sınırlı olduğu hastalarda MR ürografi tercih edilebilir. Kontrastlı üst üriner sistem görüntülemesi
her hastada gerekli değildir, özellikle trigon yerleşimli
yüksek riskli tümörlerde önerilebilir.
c. İdrar sitolojisi
Miksiyonla elde edilmiş idrara veya mesane yıkama sıvısına dökülen hücreler mikroskopla incelenir. Değerlendirmeyi yapan kişinin tecrübesine bağımlıdır. Beklemiş olan sabah ilk idrarda sitoliz olacağından, teknik
olarak taze idrarda bakılması en iyi sonucu verir. Üriner
sistem enfeksiyonları, taşları ve intravezikal tedaviler
hücre değerlendirmesini etkileyebilir.
Tablo 12.25. Testis kanserinde kullanılan kemoterapötik ajanların yan etkileri.
Kemoterapötik ajan
Yan etkiler
Sisplatin
Bulantı, kusma
Nöropati
Nefrotoksisite
Ototoksisite
Miyelosupresyon
İkincil lösemi
Bleomisin (total doz 270 üniteyi geçmemeli)
Pulmoner fibrozis
Buna bir referans koysak iyi olur. Kimi görüş 400
Raynaud fenomeni
ü diyor
Etoposid
Bulantı, kusma
Miyelosupresyon
İkincil lösemi
Vinblastin
Ototoksisite
Miyelosupresyon
Kardiyak toksisite
İfosfamid
Hemorajik sistit
Bulantı, kusma
Miyelosupresyon
Paklitaksel
Bulantı, kusma
Miyelosupresyon
Periferik nöropati
Eklem ve kas ağrısı
Yüksek dereceli tümörlerde duyarlılığı fazlayken düşük
dereceli olanlarda azdır. CIS’ı oluşturan hücreler adezyon özelliklerindeki azalma nedeni ile idrarda bol miktarda yüzer halde bulunurlar. Bu sayede CIS tespitinde
%90’ın üzerinde duyarlılığa sahiptir.
Neoplazi pozitif idrar sitolojisi, böbrek kalikslerinden
başlayarak proksimal üretraya kadar olan üriner sistemde tümör varlığına işaret ederken; lokalizasyonu, sayısı
ve diğer eşzamanlı odaklar hakkında bilgi vermez.
d. İdrarda moleküler belirteç testleri
İdrara dökülen neoplastik hücre moleküllerinin tespitine
dayalı testlerdir. Deney aşamasında birçok test olmasına rağmen klinik kullanımda rutinleşmiş bir test yoktur.
En çok kullanılan üç test, nükleer matriks protein 22
(NMP 22), UroVysion® ve ImmunoCyt®’dir. NMP22
testi idrar sitolojisinden daha fazla duyarlılığa sahip olsa
da yüksek yalancı pozitiflik oranları rutin kullanımını
engeller. Pozitif sonucundan ziyade negatif sonuçlanmasının takip hastalarında kontrol sistoskopilerinin ertelenmesi için kullanılabileceği söylenir. ImmunoCyt®,
düşük dereceli tümör tespitinde en yüksek duyarlılığı sağlamasına rağmen, sistoskopinin yerini alamaz.
UroVysion®’ın okült hastalığı tespitte öne geçtiği, dolayısı ile tekrarlama riski yüksek popülâsyonu yakalayabileceği öne sürülmüştür.
İdrar sitolojisi ve moleküler belirteçler nasıl ve kimlere
kullanılmalıdır?
1. Mesane kanseri riski taşıyan popülâsyonun taranması: Bazı yayınlarda hematüri için dip-stik, NMP22 ve
UroVysion® ile riskli toplumun taranması önerilse de
rutin kullanımı yaygın değildir.
2. Hematürisi olmuş veya mesane tümörü düşündüren
bulgusu olan hastalarda hiçbir test sistoskopinin yerini
tutamaz. Sitoloji ve belirteç testleri ancak sistoskopiyle
birleştirilerek CIS tespit oranını arttırmada kullanılabilir. Bu testlerin yüksek yalancı pozitiflik oranları akıldan
çıkarılmamalıdır.
3. Kasa invaze olmayan mesane tümörlü hasta takibinde
kontrol sistoskopi sayısının azaltılması: Bu amaç için
sitoloji ve belirteç testlerinin kullanılması planlansa da
bu tetkiklerin düşük dereceli tümörlerin yarısını yakalayamaması sistoskopinin geçerliliğini devam ettirmesine
neden olmaktadır.
e. Sistoskopi
Mesane tümörü düşünülen her hastada endikasyonu
vardır. Ön tanıyı kesinleştirmek ve tüm alt üriner sistemi değerlendirmek için yapılır. Sert (rigid) sistoskoplar
yaygın olarak kullanılmaktadır. Bükülebilen (fleksible)
sistoskoplarla işlem lokal anestezi ile ofis şartlarında
yapılabilir. Usulüne uygun yapılan tanısal sistoskopide:
• Lezyonun yeri, sayısı, boyutu ve görünümünün (papil-
485
XII. Üroonkoloji
ler/solid) tarifi,
• Mukozadaki anormal alanların tarifi,
• Üretra, prostatik üretra, trigon, üreterler ve tümörle
ilişkileri,
• 70 derece lens ile mesane boynunun incelenmesi,
• Mesane şeması oluşturulup lezyonların üzerinde işaretlenmesi (özellikle takip hastalarında) gereklidir.
Rutin sistoskopi “beyaz ışık” ile yapılmaktadır. Yeni geliştirilen flüoresan sistoskopi, beyaz ışıkta izlenmeyen
mukozal anormallikleri ve CIS alanlarını tespit ederek,
fotodinamik tanıya olanak sağlar. Mesane içine 5-aminolaevulinik asit (ALA) veya heksaminolaevulinik asit
(HAL) solüsyonu instile edildikten sonra “mor ışık” altında sistoskopi yapılır. İnflamasyon alanlarında, BCG
tedavisinin ilk 3 ayında ve TUR-TM’den hemen sonra
yalancı pozitiflik oranı yüksek olsa da rutin sistoskopiye
göre %20 daha fazla tümör, %23 daha fazla CIS tanısı
koydurduğu gösterilmiştir. Rutin sistoskopiye nazaran
ilk 1 yılda %15,8-27, iki yılda %12-15 rekürrenssiz sağkalım üstünlüğü sağladığını gösteren çalışmalar olduğu
gibi, aralarında fark olmadığını gösteren çalışmalar da
vardır. CIS şüphesi, sık tekrarlayan tümörü, yüksek dereceli tümör öyküsü ve pozitif sitolojisi olan hastalarda
uygulanabilir.
Görüntüleme yöntemleri ile varlığı ispatlanan lezyonlar,
kesin tanı ve tedavi için zaten TUR-M olacaklarından,
ayrıca tanısal sistoskopi yapılmasına gerek yoktur.
f. Mesane tümörünün transüretral rezeksiyonu (TURTM)
Usulünce yapılan rezeksiyon ile kesin tanı ve tedavi sağlanmış olur. Komplet yapılan TUR-M’nin prognoz açısından daha iyi olduğu, kas dokusunun örneklenmediği,
yetersiz rezeksiyon yapılan vakalarda erken rekürrens
ya da rezidüel hastalık riskinin arttığı bilinmektedir.
Küçük boyutlu tümörler lezyonun altındaki kas tabakası ile yekpare çıkartılabilirken, geniş alana yayılmış
tümörler parçalar halinde rezeke edilir. Büyük tümör
rezeksiyonları, sağlıklı mukoza-lezyon bileşkesinden
başlanarak ve her zaman tümörün sonlandığı yerler görülerek, hemostaz sağlanması ertelenmeden, sistemli bir
şekilde yapılmalıdır. Tümör dokusu yanında, taban kas
dokusu ve rezeksiyon alanının etrafındaki dokudan ayrı
ayrı örnekler alınmalı, patologa farklı kaplar ile gönderilmelidir. Koterizasyon işlemi rezeksiyon sırasında
değil de tercihen hemostaz aşamasında yapılırsa, doku
parçalarında bozulma engellenmiş olur.
Mesane yan duvarları obturator sinir trasesi ile yakın
komşuluktadır. Bu alanlardaki rezeksiyonlar obturator
refleksinin tetiklenip litotomi pozisyonundaki hastanın
ani addüksiyon yapmasına ve mesane perforasyonlarına
486
neden olabilir. Yan duvarlardaki bu kontrolsüz durumun
önüne geçmek için koter gücü ve mesane dolgunluğu
azaltılıp yeterli derinlikte kısa kesiler halinde rezeksiyon yapılmalıdır. Ayrıca simfizis pubisin 2 cm inferolateralinden lomber ponksiyon iğnesi girilerek yapılacak
olan obturator sinir bloğu da faydalı olabilir.
İşlem esnasında mesane perforasyonu gelişen vakalarda
defekt boyutu ve geride kalan tümör dokusu, ekstravazasyon miktarı da göz önüne alınarak hemostaz sağlanır
ve işlem en kısa sürede bitirilir. Mesane drenajı kalın bir
üretral kateter ile sağlanır. Eğer ekstravazasyon miktarı
fazla ise girişimsel radyolog tarafından hızlıca bir drenaj
kateteri konulması yeterlidir. Bu durumlarda eksplorasyon yapmaktan, batın duvarında nüks riskini de düşünerek kaçınılmalıdır. Perforasyon şüphesi olan hastalarda
intrakaviter tedaviler kontraendikedir.
g. Mesane ve prostatik üretra biyopsileri
Rastgele örneklemeler (random, R-biyopsiler) idrar sitolojisi pozitif olmasına rağmen sistoskopisinde gözle
görülür lezyona rastlanmayan hastalarda uygulanır. Mesane yan duvarları, tavan, taban, kubbe, trigon ve prostatik üretradaki sağlıklı görünen mukozalardan örnekleme
yapılıp ayrı kaplarda incelemeye gönderilir. Üst üriner
sistem ürotelyal tümörleri insidansı normalde %1,8
iken, trigon tümörlerinde bu oran %7,5’a kadar artar. Bu
nedenle trigon tümörleri hem üst sistem hem de prostatik tutulum açısından yüksek risklidir.
Biyopsiler rezektoskop lupu veya punch biyopsi aparatları (cold-cup biopsy) ile alınabilir. CIS odakları, primer lezyon olabileceği gibi, mesane tümörüne de eşlik
edebilir. Genelde kadifemsi kırmızı alanlar olarak tarif
edilirse de, bazen tamamen normal mukoza görünümündedirler. İzlenen her şüpheli alandan, farklı vasıftaki lezyonlardan, tümör komşuluklarından biyopsi alınmalıdır.
Sadece düşük riskli tümörlerde CIS birlikteliği düşük
olduğundan (<%2) rutin biyopsiye gerek olmadığı söylenmektedir.
Prostatik üretra ve duktal tutulum riskinin yüksek olduğu bu nedenle prostatik üretra örneklemesinin yapılması
gereken hasta grubu;
• Trigona veya mesane boynuna yerleşik tümörlerde,
• Multiple tümörlerde,
• CIS’ın eşlik ettiği tümörlerde, sitoloji pozitifliğinde
• Prostatik üretrada şüpheli alanlar izlenen hastalardır.
Bu durumda şüpheli alandan ve prekolliküler alandan
saat 5-7 kadranları arasından loop rezektoskop ile örnekleme yapılmalıdır. Prostatik üretra tutulumunun
prognostik önemi vardır.
h. İkinci rezeksiyon (Re-TUR)
İlk TUR-TM ameliyatında TaT1 tanısı almış hastaların
yapılan kontrol bakı ve rezeksiyonu sonucunda %3353’ünde hastalığın devam ettiği (rezidü tümör), %425’inde ise invazif mesane kanseri (pT2) tanısı aldıkları
gösterilmiştir. Asıl amacımız ilk rezeksiyonun usulünce
ve tam yapılması olsa da daha az evreleme hatasına düşülmesi, rezeke edilememiş lezyonların tespiti ve olası
mesane içi ilaç tedavilerinin etkinliğini arttırmak için şu
hastalara re-TUR-TM yapılması önerilmektedir:
• İlk rezeksiyonu tam yapılamayan (inkomplet TUR)
hastalar,
• Tanı için yeterli kas dokusu örneklenmemiş tüm yüksek dereceli hastalar,
• T1 tümörü olan hastalar,
• Birden çok (multiple) tümörü olan hastalar,
• İlk rezeksiyon ve patoloji kalitesinden şüphe duyulan
hastaların Re-TUR endikasyonu vardır.
İlk rezeksiyondan 2-6 hafta sonra re-TUR yapılabilir.
İkinci bakıda, görünen lezyonların yanı sıra eski rezeksiyon alanının tabanı ve çevre dokusu da rezeke edilip
ayrı kaplarda incelemeye gönderilmelidir.
i. Patoloji sonucu
Patoloji sonucu KİOMT’un belirlenip tedavisinin planlanmasındaki en önemli aşamadır ve tümörün derecesi,
invazyon derinliği, kas dokularının varlığı hakkında bilgi içermelidir.
M. Babjuk, W. Oosterlinck, R. Sylvester, E. Kaasinen, A. Böhle, J. Palou, M.
Rouprêt. Guidelines on non-muscle-invazive bladder cancer (TaT1 and
CIS). EAU Guidelines. European Association of Urology, 2012.
Divrik RT, Yildirim U, Zorlu F, Ozen H. The effect of repeat transurethral
resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors
of the bladder who received intravesical mitomycin: a prospective,
randomized clinical trial. J Urol. 2006;175(5):1641-4.
Divrik RT, Sahin AF, Yildirim U, Altok M, Zorlu F. Impact of routine second
transurethral resection on the long-term outcome of patients with newly
diagnosed pT1 urothelial carcinoma with respect to recurrence, progression rate, and disease-specific survival: a prospective randomised clinical
trial. Eur Urol. 2010;58(2):185-90.
Özen H., Türkeri L. Üroonkoloji Kitabı 1. Baskı 2007 ISBN: 987-975-016970-0 Cilt 1, Bölüm 2 Ürotelyal Karsinomlar, Sayfa 151-267.
12.4.1.4 Tedavi
Mesane tümörlerinde nüksler sıktır. Tümörün T evresi,
derecesi, sayısı, çapı, önceki rekürrens oranı ve eş zamanlı CIS varlığı nüksü öngören en önemli parametrelerdir. Bu parametrelerin varlığına göre, tümörleri nüks
açısından düşük, orta ve yüksek riskli olarak ayırırsak,
nüks oranları %30–80 ve progresyon oranları %1–50
arasında değişecektir. Progresyon riski Ta tümörlerde
%6–25, T1’lerde ise %27–48 arasındadır. Bu nüks ve
progresyonları azaltmak için TUR ile tümör tam olarak
rezeke edildikten sonra, yine risk gruplarına göre mesane içine kemo/immünoterapötikler verilmektedir.
a. Adjuvan tek doz intravezikal kemoterapi kime, nasıl?
Erken tek doz kemoterapi uygulaması, rezeksiyon alanı
çevresinde kalmış olabilecek tümör hücrelerine ablatif
etki (kemo rezeksiyon) yaparak ve TUR-TM sırasında
mesanede uçuşan tümör hücrelerini destrükte ederek, bu
hücrelerin başka alanlara implante olup, nüks etmelerini
engelleme amacı taşır. Primer tümörler daha çok taban
ve yan duvarlarda olurken nüksler sıklıkla tavan ve tavana yakın yerlerde görülmektedir. TUR-TM sonrası ilk 6
saatte mesaneye verilecek tek doz Mitomisin C (MMC),
epirubisin, doksorubusin gibi kemoterapötiklerin, nüksleri %12 oranında azalttığı, yaklaşık 1500 hastayı içeren
7 randomize çalışmanın meta-analizinde ortaya konulmuştur. Bu avantaj tümörün tek ve/veya primer olduğu
vakalarda daha belirgindir. Erken tek doz kemoterapinin
rekürrensi azaltmadaki etkinliği 500 gün kadar sürer.
MMC perioperatif olarak en sık kullanılan ajandır. İlk
6 saat içinde tek doz uygulanabilirse tümör hücre implantasyonunu önlemektedir. Aynı etki 24 saat sonra
görülmemektedir. Tek doz tedavinin, kanaması veya
perforasyonu olmayan vakalarda, ameliyathanede uygulanması daha uygundur. Erken dönem postoperatif
uygulamada en sık karşılaşılan problem lokal irritatif
semptomlardır.
Sonuçta, erken tek doz kemoterapi tek, primer TaT1
mesane tümörlerinde nüksü önemli derecede azaltırken
orta-yüksek riskli gruptaki tümörlerde ise etkinliği olmasına karşın, ek tedavi gereksinimi kaçınılmazdır.
b. Düşük-Orta-yüksek risk hastada tedavi şeması
Bu amaçla, hasta bazında kısa ve uzun dönem nüks ve
progresyon risklerini ayrı ayrı öngören, daha önce bahsedilen EORTC skorlama sistemi ve risk tablolarından
faydalanılır (Tablo 12.28. ve 12.29).
Düşük Riskli Hastada Tedavi: Düşük riskli mesane tümöründe, tek doz erken intravezikal kemoterapi nüks
riskini azaltmaktadır. Bu hasta grubunda yeni nükse kadar ek tedavi önerilmemektedir.
Orta Riskli Hastada Tedavi: Orta riskli hastada ek intravezikal tedavi gereklidir. En sık kullanılan kemoterapötik ajanlar MMC ve epirubisindir. Altı hafta boyunca
MMC 20-60 mg, epirubisin 30-80 mg dozlarda kullanılmıştır. Hem primer hem de rekürren tümörlerde rekürrensi azalttığına dair meta-analizler vardır. EORTC ve
Medical Research Council’in kombine veri analizinde
“TUR-TM + kemoterapi”, “TUR-TM”ye göre rekürrensi azaltmakta fakat progresyonu engellememektedir.
Bir yıldan daha uzun süre verilecek intrakaviter ke-
487
XII. Üroonkoloji
moterapinin üstün olduğunu gösteren kanıt yoktur. Bu
ilaçların yan etki profilleri düşüktür. Kemoterapötiklerin
etkinliklerini arttırmak için, özellikle MMC kullanılan
olgularda, idrar miktarını azaltmak, idrar alkalizasyonu
ve doz artımı önerilmektedir. Yeni ilaçlar üzerinde çalışmalar devam etmektedir. Bunlardan biri gemsitabindir.
Özellikle bacillus Calmette-Guerin’e (BCG) refrakter
hastalarda %50 etkinlik rapor edilmiştir. Yan etkisi az
olmakla beraber, çalışma sayısı az ve pahalı bir ilaçtır.
Yeni ilaçlardan EO9 olarak bilinen apaziquone, MMC
derivelerinden biridir. İlginç özelliğinden biri tümör
hücrelerine karşı selektif etkisi vardır. En son kullanılan
ajanlardan biri Doksetakseldir. Bu yeni ajanlarla ilgili
çalışmalar devam etmekle birlikte, şu anda standart intravezikal kemoterapi MMC ve epirubisinle yapılmaktadır.
BCG ile yapılan immunoterapi kemoterapötiklere göre
daha etkilidir. TUR sonrası 2 ile 4 hafta son-rasında
başlanmakta ve altı haftalık kürler halinde uygulanmaktadır. Etki mekanizması tam olarak an-laşılmamışsa da,
etkinliği lokal inflamatuar yanıt ile oluşur. 4863 hastayı
içeren 24 klinik serinin meta analizinde BCG tedavisi,
tek başına TUR veya TUR+kemoterapiye göre nüksüz
geçen süre ve progresyonda anlamlı avantajlara sahiptir.
Progresyon oranlarında azalma sadece idame tedavisi
alanlarda barizdir. İdame şemasının en az 1 yıl olması
gerektiği bilinmesine rağmen, halen ideal şemanın nasıl
olması gerektiği bilinmemektedir. Öte yandan, BCG’nin
intravezikal kemoterapötiklere göre daha fazla yan etki
profili vardır. Yan etkiyi azalmak için EORTC, 957 hastada BCG’yi izoniazid ile kombine kullanmış ancak
ilave izoniazid’in toksisiteyi azaltmadığı gösterilmiştir.
BCG toksisitesini azaltmak için İspanya’dan yapılan bir
çalışmada; BCG’nin 1/3 dozda verilmesinin etkinliğini azaltmadığı, yan etkileri ise önemli oranda azalttığı
bildirilmiştir. Yine de, multifokal tümörlerde standart
doz daha etkin bulunmuştur. Doz azaltmalarda en düşük etkili doz olarak 1/3 doz tespit edilmiştir. Dozu bu
dozdan daha da azaltmak BCG’nin etkisini ortadan kaldırmaktadır. BCG’ nin yan etkileri, progresyon şansı
düşük olan orta riskli hasta grubunda, kullanımını kısıtlamaktadır. Sonuç olarak, orta riskli hastalarda BCG
yerine kemoterapötiklerin kullanılması, genel olarak,
daha anlamlı görülmektedir.
Yüksek Riskli Hastada Tedavi: İntravezikal BCG uygulamasının orta ve yüksek riskli hasta gruplarında yapılan etkinlik çalışmalarında gerek kemoterapötiklere,
gerekse tek başına TUR’a karşı üstünlüğü kanıtlanmıştır. İntravezikal BCG tedavisi ve idamesi tümör progresyonunu azalttığı gibi, nükse kadar geçen zamanı da
uzatmaktadır. İntravezikal BCG tedavisinde en etkili şemalar, idame tedavisi ile birlikte olan şemalardır. İdame
tedavisinin uygulanmadığı tedavi protokollerinde progresyonda azalma tespit edilmemiştir. İdame tedavisinin
488
süresi hakkında tam fikir birliği olmamasına karşın, en
az bir yıl süren idame tedavi şeması etkinlik için şarttır. Morales’in 1976 yılında tesadüfen 6 haftalık yaptığı
intravezikal BCG indüksiyon tedavisi artık klasik hale
gelmiştir. Etkinlik karşılaştırmaları hep bu standart tedavi şeması üzerinden yapılmaktadır. Bu standart şema
üzerine 18 haftadan 3 yıla kadar uzayan idame tedavi
şemaları tanımlanmıştır. Özellikle yüksek riskli hasta
grubunda, hasta tolere edebilirse, idame tedavi şemasının 3 yıla kadar uzatılmasının nüks ve progresyon
oranını düşürdüğü gözlenmiştir. İntrakaviter kemoterapi
başarısızlıklarından sonra da BCG uygulanabilir.
BCG tedavisi alan hastalarda, izlem esnasında kas invazif tümör saptanırsa veya 3. ya da 6. aydaki takiplerde
yüksek dereceli tümör tespit edilirse veya BCG tedavisi
sırasında tümör parametrelerinde kötüleşme (başlangıçta yanıt alınsa bile tümör sayısında artma, derece
yükselmesi, T evresinin artması, CIS görülmesi gibi)
görülürse, BCG başarısızlığı olarak değerlendirilir. Bu
hastalardaki yüksek progresyon riski, özellikle erken
BCG başarısızlığı olan hastalarda, sistektomi seçeneğini ön plana çıkarırken, bir yıldan uzun sürede BCG
başarısızlığına uğrayan hastalarda, riskler de göz önüne
alınarak BCG tedavisi tekrar denenebilir. Bilgi birikimimiz yeterli olmamakla beraber, BCG başarısızlığı olan
hastalarda “ısıtıcı araç yardımlı kemoterapiler” veya
interferon eklenmiş kemoterapi/immünoterapi rejimleri,
hastalar bilgilendirilerek uygulanabilir. Yine bu durumda, çalışma protokolleri çerçevesinde, intravezikal gemsitabin, intravezikal doksataksel tedavileri de hastalar
bilgilendirilerek önerilebilecek alternatiflerdir. Ancak,
BCG’ ye rağmen erken nüks olan hastalarda, sistektomi
ilk tedavi seçeneği olarak sunulmalıdır. Öte yandan, ilk
tanı anında progresyon riski yüksek hastalara da, erken
radikal sistektomi anlatılmalı ve bir alternatif olarak sunulmalıdır.
BCG tedavisi TUR-TM’den en erken 2 hafta sonra verilir. Makroskobik hematürisi, idrar yolu enfeksiyonu,
immün supresyonu olan hastalara veya travmatik kateterizasyon durumunda BCG verilmemelidir. BCG’ye
bağlı yan etkilerden en sık görülenleri sırasıyla; abakteriyel sistit, dizüri, hematüri ve subfebril ateştir. İşlem
sonrasında, 48 saatten fazla süren ve antipiretiklere cevap vermeyen 38 °C’den yüksek ateş, sistemik hastalık
“BCG’itis” anlamına gelir ve anti tüberküloz tedavi başlanmasını gerektirir. BCG sepsisine bağlı ölümler bildirilmiştir. BCG sepsisi düşünülmeyen bakteriyel durumlarda antibiyotik seçimine dikkat edilmelidir. Kinolon
grubu, azitromisin ve doksisiklinler BCG’nin etkinliğini
azaltmaktadır.
İzole CIS-Eşlik eden CIS önemi ve tedavisi: Herhangi
bir tedavi verilmeyen CIS’lu hastaların yaklaşık %54’ ü
kas invazif hale gelmektedir. CIS’ lu hastalarda, intrakaviter BCG tedavisine alınan yanıt önemli bir prognostik
Şekil 12.16. WHO 1973 ve 2004 tümör derecelendirmesinin karşılaştırılması
DMKPUN
Derece 1
Düşük derece
Yüksek derece
Derece 2
Derece 3
2004 WHO
1973 WHO
carcinoma of the bladder: a combined analysis of seven EORTC studies.
Tablo 12.26. Kasa invazif olmayan mesane kanserinde TNM sınıflaması (AJCC-UICC)
T0
Primer tümör bulgusu yok
Ta
Noninvazif papiller tümör
Tis
Karsinoma in situ “flat tümör”
T1
Lamina propria invazyonu
faktördür. Bu tedaviye yanıt verenlerde kas invazif hale
gelme olasılığı % 10-20 iken, yanıtsız grupta kas invazif
hale gelme olasılığı %66 bulunmuştur.
İzole CIS olan hastaların, KIOMT’e eşlik eden CIS’u
olanlara göre daha uzun nükssüz geçen zaman süreleri
vardır. Bu hastalarda en önemli prognostik faktör BCG
tedavisine 6 ay içinde verilen yanıttır. CIS tek başına,
progresyon ve hastalığa bağlı ölüm için risk faktörüdür.
Sadece CIS olan hastalarda yapılan radikal sistektomilerde %25 kas invazif hastalık bulunmuştur.
CIS tedavisinde konservatif veya radikal yaklaşım konusunda bir fikir birliği olmamasına karşın, radikal
sistektomi genellikle intravezikal BCG cevapsızlığında
önerilmektedir. Ancak, KIOMT’ne eşlik eden CIS varsa, CIS eşlik ettiği tümörün nüks ve progresyon oranını
arttırmaktadır. Bu durumdaki hastalarda, elde randomize çalışmalar olmamasına karşın, CIS’nun yaygınlığı,
eşlik eden tümörün multifokal ve yüksek dereceli olup
olmaması, rekürren olup olmaması, lenfovasküler invazyon olup olması gibi faktörler göz önünde bulundurularak, progresyon riskinin yüksek olduğu düşünülen
olgularda, BCG tedavi seçeneğine ek olarak, mutlaka
erken radikal sistektomi anlatılmalı ve risk/fayda tartışması yapılmalıdır. Gecikmiş sistektomilerde hastalığa
bağlı yaşam süresi düşmektedir.
Takip: Risk gruplarına göre takip protokolleri tablo 5’
de görülmektedir.
Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R, ve ark. EAU guidelines on nonmuscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 update.
Eur Urol. 2011;59(6):997-1008.
Brausi M, Collete L, Kurth K. ve ark: Variability in the recurrence rate
at first follow-up cystoscopy after TUR in stage TaT1 transitional cell
Eur Urol 2002; 41: 523-31
Divrik RT, Sahin AF, Yildirim U, Altok M, Zorlu F. Impact of routine second
transurethral resection on the long-term outcome of patients with newly
diagnosed pT1 urothelial carcinoma with respect to recurrence, progression rate, and disease-specific survival: a prospective randomised clinical
trial. Eur Urol. 2010; 58:185-90.
Lamm DL, van der Meijden PM, Morales A ve ark. Incidence and treatment of complications of bacillus Calmette-Guerin intravesical therapy in
superficial bladder cancer. J Urol. 1992; 147(3):596-600.
Martínez-Piñeiro JA, Flores N, Isorna S, ve ark.Long-term follow-up of
a randomized prospective trial comparing a standard 81 mg dose of
intravesical bacille Calmette-Guérin with a reduced dose of 27 mg in
superficial bladder cancer. BJU Int. 2002; 89(7):671-80.
Morales A, Eidinger D, Bruce AW. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin
in the treatment of superficial bladder tumors. J Urol. 1976; 116(2):1803.
Sylvester RJ, van der Meijden AP, Oosterlinck W, ve ark. Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder
cancer using EORTC risk tables: a combined analysis of 2596 patients
from seven EORTC trials. Eur Urol. 2006; 49(3):466-5.
Üroonkoloji Kitabı; Özen H, Türkeri L (eds), Ankara, 2007.
Yates DR, Rouprêt M. Failure of bacille Calmette-Guérin in patients
with high risk non-muscle-invasive bladder cancer unsuitable for radical
cystectomy: an update of available treatment options. BJU Int. 2010
Jul;106(2):162-7
12.4.2 Kasa invazif mesane kanseri
Mesane kanseri ikinci en sık görülen genitoüriner kanser
olup; primer mesane kanserlerinin yaklaşık %90’ı transizyonel hücreli kanserlerdir (TCC). Her yıl dünyada
yaklaşık 336.000 yeni mesane kanserli olgu saptanmaktadır ve yaklaşık 115.000 kişi de mesane kanseri nedeniyle ölmektedir. Yeni mesane kanseri saptanma sıklığı
son 20 yıl içinde %20 oranında artmıştır. Yeni tanı alan
mesane kanserlerinin yaklaşık %70’i yüzeyel mesane
489
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.27. Kasa invazif olmayan ürotelyal tümörlerde WHO 2004/ISUP histolojik sınıflama (derecelendirme)
sistemi.
Hiperplazi
Mukoza belirgin olarak kalınlaşmıştır; ancak sitolojik atipi yoktur.
Akut ya da kronik iltihaplı ürotelyal epitelde izlenen nükleer
değişiklikler ile karakterizedir. Hücreler uniform olarak büyümüş, tek
Reaktif (enflamatuar) atipi
ve belirgin bir nükleol vardır ancak kromatin dağılımı düzenlidir.
Mitoz belirgin olabilir, ama atipik değildir.
Net bir tanısal antite değildir. Patoloğun morfolojik olarak benignmalign ayırımı yapamadığı olgular için kullandığı bir terimdir.
Önemi kestirilemeyen atipi
İnflamasyon içeren, ancak inflamasyonun derecesi ile orantılı
olmayan belirgin atipi içeren olgulardır. Bu olgularda displazi olasılığı
dışlanamamaktadır.
Bu lezyonlar değişken olarak sıklıkla belirgin polarite kaybı ile birlikte
nükleer yuvarlaklaşma, kalabalıklaşma ve sitolojik atipi
Ürotelyal displazi
göstermektedirler. İrregüler nükleer sınır, kromatin dağılımında
bozukluk, belirgin nükleol ve seyrek mitoz mevcuttur. Ancak
bulgular in situ karsinom tanısı için yeterli değildir.
Nükleer anaplazi bulguları, yüksek dereceli ürotelyal karsinom ile
Karsinoma in situ (yüksek dereceli
benzerdir. İri, pleomorfik, hiperkromatik nükleusda kromatin dağınık
intraürotelyal neoplazi)
ve kondansedir. Büyük nükleol vardır. Epitelin üst tabakalarına kadar
uzanan atipik mitotik figürler izlenir. Belirgin polarite kaybı ve
hücresel kalabalıklaşma vardır. İnvazyon yoktur.
Çok az dallanma gösteren papiller yapılardır. Epitelde atipi veya
Papillom
sıralanma artışı yok ve şemsiye hücreleri belirgindir. Mitoz nadir,
bazal yerleşimlidir.
Histolojik ve sitolojik olarak normal ürotelyum ile örtülü düzgün
yüzey vardır. Lamina propriada papiller bir lezyon invajine olmuş gibi
İnverted papillom
rastgele dağılmış endofitik ürotelyal hücre grupları ile karakterizedir.
Lezyon tabanı iyi sınırlıdır.
Düşük malignite
Sıralanma artışı gösteren ürotelyum ile örtülü, düzgün ve dallanma
potansiyelli papiller
göstermeyen papiller yapılar vardır. Atipi yok veya minimaldir.
ürotelyal neoplazi
Hücre yoğunluğu normale göre artmış, bazal hücrelerde
(DMPPUN)
palisatlaşma vardır. Şemsiye hücreleri genellikle korunmuş olup,
mitoz nadir ve bazaldedir.
Düşük dereceli
Sık dallanma ve az oranda birleşme gösteren papillalar vardır. Küçük
papiller ürotelyal
büyütmede fark edilebilen yapısal ve hücresel bozulma vardır.
karsinom
DMPPUN’a göre hemen görülebilen nükleer atipi ve bazalde sık
mitozla karakterizedir.
Papillalar genellikle dallanma ve birleşme gösterirler. Küçük
Yüksek dereceli
büyütmede fark edilebilen yapısal ve hücresel bozulma vardır. Düşük
papiller ürotelyal
dereceliye göre hücresel atipi daha fazla, nukleoller belirgindir.
karsinom
Mitoz sık, atipik olabilir ve epitelyumun herhangi bir seviyesinde
görülebilir.
kanseridir ve bunların da yaklaşık %30’u multifokaldir.
Yüzeyel mesane tümörlerinin %60-70’i tekrarlayacak
ve %10-20’si ise progresyon göstererek invaziv veya
metastatik hastalığa dönüşeceklerdir. Bunun istisnası
carcinoma in-situ (CIS) ve T1G3’dür. Bunlar yüzeyel
mesane tümörü olarak kabul edilmesine karşın, progresyon oranları %50’ler civarındadır. Yaklaşık %20-30
olgu ise, ilk tanı sırasında kasa invaziv tümörlerdir. Yeni
saptanan kasa invaziv tümörlerin yaklaşık %50’sinde ilk
490
tanı sırasında nodal ya da metastatik hastalık bulunmakta ve yaklaşık 1 yıl içinde de bu hastalarda metastazlara
ait klinik semptomlar belirgin hale gelmektedir. İnvaziv
mesane kanseri öldürücü bir hastalık olup, agresif tedavi
gerektirir. Etkin kemoterapi ilaçlarının bulunmasından
önce ortalama yaşam çok nadiren 3 aydan 6 aya kadar
uzamaktaydı. Tedavi edilmez ise; lokal ileri evre veya
metastatik mesane kanserli hastaların %85’i hastalıkları
nedeniyle ölmektedir.
Tablo 12.28. Kasa invazif olmayan mesane kanserinde nüks ve progresyonda kullanılan faktörler ve toplam
skora etkileri
Etken
Nüks
Progresyon
Tek
0
0
Tümör sayısı
2-7
3
3
≥8
6
3
< 3 cm
0
0
Tümör büyüklüğü
≥ 3 cm
3
3
Primer
0
0
Önceki nüks oranı
≤ 1 nüks/yıl
2
2
>1 nüks/yıl
4
2
Ta
0
0
T evresi
T1
1
4
Var
0
0
Karsinoma in situ
Yok
1
6
1
0
0
Derece
2
1
0
3
2
5
Toplam skor
0-17
0-23
TCC, muskularis propria’yı penetre edince invaziv olarak sınıflandırılır. Bu penetrasyon sadece yüzeyel bir
şekilde olabilir (T2a) ve bunların prognozu daha derin
invazyon (T2b) olanlara göre daha iyidir. Ancak bu
durumu klinik olarak saptamak oldukça zordur. Bu tür
ayırımlar genellikle sistektomi materyallerinin retrospektif analizleri ile yapılmaktadır. Karakteristik olarak
muskularis propria’da yüzeyel tutulum yapan mesane
tümörleri (T2a) papiller yapıdadır; patolojik olarak düz
bir invazyon söz konusudur ve olguların sadece üçte birinde mesane duvarı lenfatik ve damarları tutulmuştur.
Buna karşılık mesanenin muskularis propriasını daha
derin invaze eden tümörler (T2b) genellikle solid veya
nodüler yapıdadır ve invazyon parmaksı uzantılar tarzında içeri doğru olmaktadır. Olguların üçte ikisinde
mesane duvarının lenfatikleri ve damarları tutulmuştur.
Muskularis propria’yı yüzeyel olarak tutanlar, derin invazyon gösteren tümörlere göre daha düşük metastaz
olasılığına sahiptir.
12.4.2.1 Evrelendirme nasıl yapılmalıdır
İnvaziv mesane tümörü tanı ve evrelendirmesinde birkaç parametre kullanılabilir.
Primer Tanı ve Semptomlar
Ağrısız hematüri en yaygın bulgu olmasına rağmen bazı
hastalarda acil işeme hissi (urgency), dizüri, pollaküri
ve pelvik ağrı başvuru şikayeti olarak karşımıza çıkabilir. Pelvik ağrı ve tüm semptomlar ileri evre hastalıktaki
üriner obstrüksiyona sekonder de oluşabilir.
Fizik muayene
Tablo 12.29. EORTC skorlama sisteminde toplam skora göre nüks ve progresyon olasılıkları
Nüks skoru
1. yılda nüks olasılığı
5. yılda nüks olasılığı
0
1-4
5-9
10-17
Progresyon
skoru
0
2-6
7-13
14-23
%
15
24
38
61
(%95 GA*)
(10-19)
(21-26)
(35-41)
(55-67)
1. yılda progresyon olasılığı
%
0.2
1
5
17
(%95 GA)
(0-0.7)
(0.4-1.6)
(4-7)
(10-24)
%
31
46
62
78
(%95 GA)
(24-37)
(42-49)
(58-65)
(73-84)
5. yılda progresyon olasılığı
%
0.8
6
17
45
(%95 GA)
(0-1.7)
(5-8)
(14-20)
(35-55)
Nüks
risk grubu
Düşük risk
Orta risk
Yüksek risk
Progresyon risk
grubu
Düşük risk
Orta risk
Yüksek risk
*GA; güven aralığı
491
XII. Üroonkoloji
Tablo 12.30. Risk gruplarına göre takip protokolleri tablosu
Düşük
Orta
Yüksek
Tümör Durumu
Sistoskopi Şeması
Üst üriner sistem
görüntüleme
Soliter TaG1 3
cm den <
İlk kontrol 3 ay sonra,
İlk kontrol normalse 9 ay sonra ikinci ve
sonra yıllık kontrol
5 yıldan sonra takibin kesilmesi
Hematüri devam
etmediği sürece gerekli
değil
Nüks ve
progresyon
Skoru=0
Tümör belirteçleri veya sitolojik takip
tartışmalı
Multiple TaG1-2
Büyük tümör
1-2 yıl boyunca her 3 ayda bir,
2 yıldan sonra 6 ayda veya yılda bir kez
3 ayda nüksü
olanlar
Sitoloji veya tümör belirteçleri
kullanılabilir.
Nüks skoru=1-9,
Progresyon
Skoru=2-6
Her nükste yeni baştan başlanır.
Yüksek derece,
CIS
2 yıl boyunca 3 ayda bir,
2 yıldan sonra 6 ayda bir.
Hayat boyu yılda bir kez
Sık nüks
Aynı şekilde sitoloji ile takip
Özellikle nüks açısından
değerlendirme
yapılmalıdır.
2 yıl boyunca yılda bir
kez.
Tümör belirteçleri kullanılabilir.
Her nükste yeni baştan başlanır.
Rektal ve kadınlarda vajinal bimanüel palpasyonu içermelidir. Palpe edilebilen pelvik kitle lokal ileri tümörü
işaret edebilir. Bimanüel muayene TUR öncesi ve sonrası yapılmalı ve palpabl kitlenin pelvik duvara fiske olup
olmadığı anlaşılmalıdır.
Mesane görüntülenmesi
Ultrasongrafi (US), intravenöz ürografi (IVU), Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans (MR) görüntüleme yöntemleri ile mesane tümörü tanısı konabilir. Mesanedeki kitlenin sistoskopi ve biopsi ile gerçek
tanısı doğrulanmalıdır.
Üriner sitoloji ve üriner belirleyiciler (markerlar)
İşenen idrar ya da mesane yıkama sıvısında dökülen
kanser hücrelerinin araştırılması yüksek grade’ li tümör
ve CIS tanısı için faydalı bir yöntemdir.
Pozitif sitoloji kaliksler, üreter, mesane ya da proksimal
uretra gibi üriner sistemin herhangi bir noktasındaki
tümörden kaynaklanıyor olabilir. Sitoloji’de yalancı po-
492
zitiflik bulgusu üriner enfeksiyon, taş veya intravezikal
instilasyonlar nedeniyle ortaya çıkabilir. Sitoloji’nin
özgüllüğü tecrübeli ellerde %90’nın üzerindedir. Sitoloji taze beklememiş idrarda bakılmalıdır. Sabah alınan
ilk idrar sitolizis ihtimali nedeniyle sitoloji için uygun
değildir. İnvaziv mesane kanseri için spesifik bir belirleyici (marker) mevcut değildir. Ancak tümör grade’nin
yüksek olması adeta bir marker gibi invaziv tümör için
pozitif prediktif değer taşır.
Sistoskopi
Sistoskopi tümör boyutu, lokalizasyonu, görünümü
(papiller/solid), mukoza anormal görünümü hakkında
direkt bilgi verdiği gibi aynı zamanda eş zamanlı yapılan rezekiyonlar sayesinde tümör histolojisi hakkında da
kesin bilgi verir. Sistoskopi ile tumor haritasının (sayı,
boyut, lokalizasyon) çizilmesi (mesane diagramı) önerilmektedir.
Fotodinami yüksek grade T1 tümör ve CIS tanılarında
kullanılan değerli bir yöntemdir. Özellikle daha agresif
tedavi gerektiren CIS için beyaz ışık sistoskopisine göre
daha kolay tanı konulabilmektedir.
Transuretral rezeksiyon (TUR)
TUR’un en önemli amacı patolog tarafından kesin tanı
konulmasını sağlayan tümör dokusunun rezeksiyonudur. 1 cm’den küçük tümörler enblok tek rezeksiyonla,
daha büyük tümörler basamak basamak rezeke edilmelidir. Rezeksiyon tümörün altındaki kas tabakasını ve
tümör kenarlarını içermeli (CIS açısından önemli) taban
ve kenar rezeksiyonu ayrı ayrı patoloji kaplarında gönderilmelidir.
büyük tümör varlığında, TUR materyalinde kas dokusu
görülememişse, yüksek grade kasa invaze olmayan ya
da T1 tümör tanısı konmuşsa ikinci defa TUR operasyonu yapılmalıdır. İkinci TUR’un ne zaman yapılacağı konusunda fikir birliği olmasa da çoğu yazarlar ilk
TUR’dan 2-6 hafta sonra yapılmasını önermektedirler.
İkinci rezeksiyon ilk tümör alanını da içermelidir.
Mesane kanserinde evreleme için görüntüleme
Random mesane ve prostatik uretra biyopsisi
Tümör evresi ve grade’i hem prognozu hem de tedavi
etkinliğini direkt etklilemektedir. Doğru tedavi seçimi
için evrelemenin net olarak belirlenmesi gerekir. BT ve
MR’ın kullanımı invaziv mesane kanseri evrelemesinde
diğer görüntüleme yöntemlerinin yerini almıştır.
Mesane tümörü sıklıkla multifokal özellikte olup aynı
zamanda CIS ve displazi birlikteliği gösterebilir. Bu
lezyonlar papiller olmayan, düz kırmızı kadifemsi ve
inflamasyondan ayırd edilemeyen bir görünüme sahip
olabilir.
İnvaziv mesane kanserinin evrelendirilmesinde görüntülemenin amaçları şunlardır; Lokal tümör invazyonunun
uzanımının değerlendirilmesi, tümörün lenf nodlarına
yayılımının tespiti, tümörün üst üriner sisteme yayılımı
ya da uzak organlara metastazının saptanmasıdır.
Normal görünümlü mukozadan rastgele biyopsi yapılması random biyopsi olarak adlandırılır.
İnvaziv mesane kanserinde lokal evreleme
Fotoduyarlaştırıcı ajan 5-aminolevulinik asit veya daha
sonra kullanımı kabul edilmiş EMA heksaminolevalinat
(HAL)’ın intravezikal verilmesinden sonra mavi ışık
kullanılan floresan sistoskopi sayesinde CIS tanısı daha
kolay konulabilmektedir. Bu tanı floresan klavuzluğunda yapılan biyopsi ile kesinleştirilir. Bu yöntem klasik
beyaz ışık sistoskopisine göre malign tümörlerde ve
özellikle de CIS tanısında daha duyarlıdır. Ancak inflamasyon, yeni yapılmış TUR operasyonu ya da intravezikal instilasyon tedavileri bu yöntemin yüksek oranda
yanlış pozitiflik sonucu vermesine neden olabilir. Son
yapılan çok merkezli prospektif çalışmada bu yöntemin
klasik sistoskopiye göre o kadar da yanlış pozitiflik oranının bulunmadığı tespit edilmiştir.
Mesane boynu ya da trigon lokalizasyonlu multipl tümör ya da CIS ‘u olan olgular prostatik üretra tulumu
açısından araştırmalıdır. Bu nedenle ya primer TUR ya
da sistoprostatektomi öncesi frozen biyopsi ile bu bölgede tutulum olup olmadığına bakılmalıdır. Frozen inceleme yüksek negatif tahmin ettirici özelliği ile daha
kesin bilgi verebilir.
İkinci rezeksiyon
İlk TUR operasyonundan sonra mesanede rezidüel tümör kalabilir. Hastalığın devamlılık göstermesi literatürde %33-53 oranında değişmektedir. Aynı zamanda
ilk rezeksiyonda olduğundan daha düşük evre olarak
ta tümör tanısı konmuş olabilir. Başlangıçta düşük evre
olarak tanı almış tümörlerin aslında %4-25’i kas invaziv
mesane tümörüdür. Tedavi şeklini ve başarısını direkt
etkilediğinden evreleme doğru yapılmalıdır.
Özetle inkomplet rezeksiyon yapılmışsa, multipl ya da
BT ve MR görüntüleme perivezikal yağ dokusunun
mikroskopik invazyonunu (T3a) tespit edemeyebilir.
Ancak T3b ve daha ileri hastalık tanısı koyabilir.
BT ile karşılaştırıldığında yumusak doku tutulumunu
göstermesi açısından MR daha değerlidir. MR %7396 (ort:%85) arasında değişen oranlarda primer tümör
evrelemesinde doğru tanı koyar ve %10-33 (ort. %19)
oranında BT’ye üstünlük gösterir.
Mesane tümörünün neovaskülarizasyon özelliği ve normal mesane duvar dokusuna oranla daha erken kontrast
tutma özelliği sayesinde Hızlı dinamik kontrast MR
tümörün çevre dokulardan ayırdedilmesinde olanak
sağlar. Aynı zamanda bu MR tipi biyopsi sonrası oluşan
reaksiyondan da tümör dokusunu ayırdedebilir.
BT’nin en önemli avantajları tek nefes tutulması suresinde çekimin yapılabilmesi, perivezikal yağlı doku
tutulumunu (T3b) tespit edebilmesidir. Ekstravezikal
tümör yayılımını %55-92 oranında saptayabilmektedir.
Ancak T2b ve T3a tümör evrelerini ayırmakta duyarlı
değildir.
Godalinyum’lu MR’ın nefrojenik sistemik fibrozis riski
olduğu, bu yüzden iyojenik olmayan godalinyum kullanımından kaçınılması gerektiği literatürde vurgulanmıştır.
Nodal tutulumun görüntülenmesi
Normal boyutlardaki ya da minimal büyüme gösteren
lenf nodlarının BT veya MR ile tespiti zor olabilir.
BT’nin bu lenf nodlarını saptayabilme oranı %48-87
arasında değişmektedir. Benign patoloji nedeniyle BT
nin özgüllüğü de düşüktür.
493
XII. Üroonkoloji
.Günümüzde Pozitron Emisyon Tomografisi (PET)’nin
mesane kanseri lenf nodu tutulumunun tespitiyle ilgili
çalışmalar mevcuttur, ancak mesane kanserinde rutin
kullanımı yoktur.
INT 0080 çalışması dışındaki çalışmalar bu tedavinin
%13 oranında ölüm riskini azalttığı, %5 oranında 5 yıllık sağkalım avantajı sağladığını tespit etti (Genel sağkalımı %45’ten %50’ye çıkarmakta (p:0.016)
Ekstravezikal ürotelyal karsinoma
İkinci metaanaliz 2004 yılında yayınlandı. 16 randomize çalışmanın 11’inde %5’lik 5 yıllık genel sağkalım
avantajı sağladığı rapor edildi (%50’den %55’e).
BT ürografi üst üriner sistem tutulumunda günümüzde
sık kullanılan bir yöntemdir. IVU ile karşılaştırıldığında
ürotelyal kanser tanısında üstünlük göstermektedir.
Uzak metastazların tespiti
Tedaviye başlamadan önce akciğer veya karaciğer gibi
uzak metastazların tespiti BT veya MR ile yapılabilir.
Kemik ve beyin metastazı nadir olduğundan herhangi
bir semptom olmadan rutinde kemik ve beyin görüntülemesi yapılmaz. Ayrıca MR’ın kemik tutulumu tespitinde
duyarlılığı ve özgüllüğü daha yüksektir (kanıt derecesi
2b)
12.4.2.2 Neoadjuvan kemoterapi (KT)
kimlere uygulanmalı, hangi doz ve süre ile?
Kas invaziv mesane kanserinin standart tedavisi radikal
sistektomidir. Altın standart tedavi olmasına rağmen
hastaların sadece % 50’sinde bu tedaviyle 5 yıllık sağkalım elde edilebilmektedir. Bu tatmin edici olmayan
sonucu düzeltme amacıyla 1980’lerden beri perioparatif
KT araştırılmaktadır.
Neoadjuvan KT klinik olarak operasyona uygun kas
invaziv (N0 M0) mesane tümörüne planlanan definitif
cerrahi ya da radyoterapi öncesi uygulanabilecek bir tedavi yöntemidir.
Sistektomi öncesi KT alan hastalar ile sistektomi sonrası KT alan grup arasında genel morbidite ve grade 3-4
komplikasyonların görülmesi açısından fark olmadığı
randomize çalışmalarda tespit edilmiştir. Ancak preoperatif anemi ve nöropati neoadjuvan KT alan grupta daha
sık görüldüğü saptanmıştır.
Kombine Nordic çalışmalarında NCS1+NCS2(n:620)
neoadjuvan KT’nin sistektomiyi negatif etkileyebilecek
herhangi bir major etkisinin bulunmadığı saptanmıştır.
Neoadjuvan KT ile ilgili ilk metaanaliz 2003 yılında yapıldı. 10 randomize çalışma ve 2688 hastayı içeriyordu.
2005 yılında yapılan metaanaliz 11 randomize çalışmayı
içermekteydi (3005 hasta) ve 5 yılda net %5’lik sağkalım avantajı gösterildi. Nordic çalışmalarında sağkalımda 5 yılda %8’lik fayda sağlandığı bu durumun T3 için
%11 olduğu belirtildi.
En büyük randomize neoadjuvan KT calışması ise,
“European Organization for Reseach and Treatment of
Cancer”(EORTC) ve “British Medical Reseach Council” (MRC) tarafından yapılmıştır. Bu çalışmaya radikal
sistektomi veya RT öncesi neoadjuvan tedavi olarak 3
kür sisplatin, metotreksat ve vinblastin (CMV) almış
veya neoadjuvan tedavi almamış toplam 976 adet pT2T4a N0-X mesane tümörü hastası dahil edilmiştir. İlk
3 yılda neoadjuvan tedavi alan veya almayanlar arasında hastalığın seyrinde bir fark izlenmemiştir. Genel
yaşam süresi, neoadjuvan tedavi alanlarda 3 yıl icin
%55.5 iken; almayanlarda %50 olarak bulunmuştur (p
= 0.075). Ancak daha uzun yaşam sürelerini inceleyen
yenilenmiş analizde 5 yıllık yaşam sureleri arasında
istatiksel olarak anlamlı fark olduğu rapor edilmiştir.
Neoadjuvan KT grubunda 5 yıllık genel yaşam süresi
%56 iken, neoadjuvan KT verilmeyenlerde bu oran %50
olarak saptanmıştır (p = 0.048).
“Southwest Oncology Group” (SWOG) tarafından neoadjuvan MVAC tedavisi alan ve almayan sistektomi yapılmış pT2-T4a olguların sonuçları yayınlanmıştır. Bu
çalışma, neoadjuvan MVAC tedavisinin sadece sistektomi yapılanlara göre %33 oranında ölüm riskini azalttığını göstermiştir. Yaşam sürelerindeki bu iyileşmenin
esas olarak evre düşürülmesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Ancak neoadjuvan KT’nin hastalığın seyri
üzerine etkisini tam olarak göstermek, hangi hastaların
KT’ye tam yanıt vereceğini bilemediğimizden mümkün
olmamaktadır. Hem SWOG hem de EORTC/MRC çalışmalarında gösterilen yaşam için en önemli prognostik
faktör, hastalarda pT0 durumunun elde edilmesidir. Bu
Tablo 12.31. Neoadjuvan kemoterapi uygulamaları için kanıt dereceleri
ÖNERİLER
Sisplatin içeren kombine KT
kas invaziv mesane kanserinde önerilmelidir
Performans düzeyi ≥2 ve/veya
bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda önerilmemelidir
lokalize kas invaziv N0 M0 hastalıkta tek başına KT önerilmemelidir
494
Öneri Derecesi
A
B
A
tam bir TUR-Tm veya KT ile elde edilebilir. SWOG
çalışması, %50 olguda sistemik KT’ye gerek olmadığını göstermektedir. Ayrıca neoadjuvan KT verilmesi,
KT’ye yanıtsız hastalarda radikal sistektomi gibi kesin
bir tedavinin gecikmesine neden olabilir ki, bu durum
oldukça tehlikelidir. Dolayısıyla risk faktörleri göz önüne alınarak neoadjuvan KT verilmesi daha uygun olacaktır. Uygun yaklaşım klinik olarak lokal ileri evredeki
tümörlerde, evreyi düşürmek ve tüm görünür tümörleri
çıkarmak için neoadjuvan KT verilmesi olacaktır. Neoadjuvan KT’ye yanıt veren veya az sayıda lenf nodu
tutulumu olan hastalarda bu tedavi modalitesinin hastalığın seyri üzerine olumlu etkileri gösterilmiştir. Definitif tedavi sonrası lokal invazif mesane kanserli olgularda, KT verilmesinin yaşam süreleri üzerine olumlu
etkileri bildirilmiştir. Ancak radikal sistektomi ve üriner
diversiyon sonrası azalmış performans durumu tam doz
KT alınmasını kısıtlayabilir. Literatürde CMV, CISCA
(sisplatin, siklofosfamid, doksorubisin), MVEC, MVAC
ile yapılmış çalışmalar bulunmaktadır. Ancak bu randomize çalışmaların gücünün yetersizliği, metodoloji
hataları gibi nedenlerden dolayı adjuvan KT’nin etkinliği ile ilgili tartışmalar devam etmektedir. Tek başına
radikal sistektomi ile sağkalım avantajı elde edilmesine
karşın, önemli bir hasta grubunun 5 yıl içinde metastaz
problemiyle karşılaşacağı göz önüne alındığında, sistemik KT verilmesinin hastalığın seyri üzerine olumlu
etkilerinin olması beklenen bir durumdur. Ancak halen
optimal zamanlama, verilecek tedavi rejimi ve dozu gibi
konular üzerinde tartışmalar devam etmektedir. Dolayısıyla adjuvan KT’nin hastalığın seyri üzerine etkilerini
değerlendirebilmek için yeni çalışmalara gerek vardır.
sılığı sayesinde negatif lenf nodu tutulumu ve negatif
cerrahi marjin gibi daha iyi patolojik durumun oluşması
sayılabilir.
Sonuç olarak son yapılan çalışmalar ve metaanalizler
özellikle sisplatin içerikli neoadjuvan KT’nin %5-8 lik
genel sağkalım avantajı sağladığı tespit edilmiştir. Bu
yüzden lenf nod negatif, nonmetastatik (N0 M0) kas invaziv hastalıkta bu tedavi şekli düşünülebilir ve hastaya
bir tedavi alternatifi olarak sunulabilinir (Tablo 12.31).
28 günde bir siklus tekrarlanır. Toplam 3 siklus verilmelidir.
Avrupa kılavuzlarında performans düzey bozulmuş renal fonksiyonu olan hastalarda neoadjuvan KT kontrendike olduğu belirtilmektedir. Genel olarak lokalize kas
invaziv N0 M0 hastalıkta tek başına KT önerilmemektedir (kanıt düzeyi 1)
Özetle neoadjuvan KT avantajları aşağıdaki gibidir;
1-Erken dönemde mikrometastatik hastalık yükünü
azaltmak
2-Muhtemel KT duyarlılığından yararlanmak,
3-Sistektomi sonrası uygulanması zor kemoterapi seçeneğini daha iyi tolere edilebilecek bir dönem olan sistektomi öncesinde uygulamak,
4-Mikrometastatik hastalığın KT’ye cevap verme ola-
Ancak neoadjuvan KT’nin potansiyel dezavantajları
vardır;
1-Klinik N0 M0 hastaların yaklaşık yarısında mikrometastatik hastalık olmadığından bu hastalar gereksiz
KT’ye maruz kalmaktadır.
2-Evreleme hatası yapılmışsa fazladan tedavi yapılıyor
olabilir
3-KT cevapsız hastalarda sistektomi operasyonu gereksiz yere gecikiyor olabilir
4-KT’nin yan etkileri nedeniyle cerrahi başarı ve üriner
diversiyon etkilenebilir
İlaçlar ve dozları
Gemsitabin ve Sisplatin
Gemsitabin 1000 mg/m² 1, 8 ve 15’nci günler
Sisplatin 70mg/ m² 1’nci gün, tekrarı 28 günde bir toplam 4 siklus veya
MVAC
Metatraksat 30mg/ m² 1, 15, 22’nci günler
Vinblastin 3 mg/ m² 2, 15 ve 22’nci günler
Doksorubusin 30 mg/ m² 2’nci gün
Sisplatin 70 mg/ m² 2’nci gün
12.4.2.3 Cerrahi
Radikal Sistektomi lokalize kas invaziv mesane kanserinin standart tedavisidir. Performans durumu ve yaş
gerek primer tedavi yöntemi gerekse üriner diversiyon
tipinin seçiminde önemli rol oynar. Özellikle mesane
kanseriyle birlikte komorbid hastalık varlığı sistektomi
sonrası sağkalımı etkilemektedir.
Sistektominin zamanında yapılmasının önemini vurgulayan 153 hastalık retrospektif çalışmada zamanında
sistektomi yapılan hastalarla, primer tanıdan 90 güne
varan gecikmeli sistektomi hastaları karşılaştırılmıştır.
Sistektomiyi geciktirmenin ciddi ekstravezikal hastalığa
ilerleme riski olduğu tespit edilmiştir (%52 ve %81).
Sistektominin geciktirilmesi aynı zamanda üriner diversiyon tipini de etkilmektedir. Erken sistektomi yapılan
hastalarda daha fazla yeni mesane (neobladder) yapma
şansı vardır. Gecikmeli yapılan sistektomilerde ise ileal
conduit daha sık yapılmaktadır.
495
XII. Üroonkoloji
A. Radikal sistektomi temel endikasyon
1-Kas invaziv T2-T4a, N0-Nx, M0 hastalar
2-Yüksek riskli ve tekrarlayan kasa invaziv olmayan
(yüzeyel) tümörler
3-BCG-rezistan CIS, T1G3
4-TUR ve intravezikal tedavi ile kontrol altına alınamayan büyük mesane tümörleri
Salvaj (Kurtarma) Sistektomi Endikasyonları;
1-Konservatif tedaviye yanıt vermeyen, mesane koruyucu tedavilerden sonra tekrarlayan tümörler
2-RT ya da KT rezistan ürotelyal olmayan mesane tümörleri
3-Sadece palyasyon amaçlı rekürren makrohematüri,
fistül ya da ağrı varlığında
B. Mesane koruyucu yaklaşım; kime nasıl
Mesane koruyucu yaklaşım Radikal TUR, RT ve KT’yi
içermektedir
Transuretral rezeksiyon
İnvaziv mesane tümörü nedeniyle TUR yapılıp ikinci
rezeksiyonda pT0 veya pT1 patolojisi gelen hastalar tek
başına TUR tedavisi alabilirler. Bu hastaların yaklaşık
yarısı rekürren kasa invaziv hastalık nedeniyle radikal
sistektomiye gideceklerdir. Bu hastaların hastalığa özgü
ölüm oranları %47’ye ulaşmaktadır.
İnvaziv mesane tümöründe evreleme amaçlı yapılan
TUR ile hastalık saptanmaması hastaların gereksiz sistektomiye gidişlerini önlemektedir. Salsona ve arkadaşları Radikal TUR ve negatif biopsi saptanan 133 hastalık
prospektif çalışmalarında 15 yıllık takiplerini yayınladılar. Düzenli sistoskopi, biyopsiler ve saptanan bulgulara göre ek tedavi uyguladıkları seri’de %6.7 hastada
ilk TUR’a göre daha düşük evre saptamışlardır. %30
hastada kasa invaze olmayan mesane tümörü saptayıp
intravezikal tedavi uygulamışlar, %30 (n:40) hastada
ise progresyon olduğunu ve 27 hastanın ise öldüğünü
belirtmişlerdir. Bu sonuçlarla intakt mesane ile birlikte
5, 10, 15 yıllık kansere özgü sağkalım oranları sırasıyla
%81.9, %79.5, ve %76.7, progresyonsuz sağkalım ise
%75.5, %64.9, %57.8 olarak belirtilmiştir.
Sınırlı büyüme gösteren ve yüzeyel kas tutulumu olan
ve yeniden evreleme biyopsileri negatif mesane tümörü
olan hastalar tek başlarına TUR ile tedavi olabilirler.
Sistektomi için yeterli performansı olmayan, ya da mesane koruyucu tedavi yaklaşımını isteyen ya da açık cerrahiyi reddeden hastalarda TUR seçilebilecek bir tedavi
yöntemidir.
496
Ancak unutulmamalıdır ki invaziv mesane tümörlü çoğu
hastada TUR tek başına küratif bir tedavi seçeneği değildir (Kanıt düzeyi 2, öneri derecesi B)
Eksternal radyoterapi
Mesane kanserinde Eksternal radyoterapi mesane çevresi hareketli organları koruma amaçlı 1.5-2 cm güvenli
sınır bırakılarak yapılmalıdır. Küratif RT dozu 60-66
Gy’dir ve bu doza ekternal RT ya da intersitisiyel brakiterapi ile ulaşılabilinir. Günlük doz 1.8-2 Gy olup 6-7
haftayı geçmemelidir. Günümüzde modern RT teknikleri ile mesane ve bağırsakta geç oluşan komplikasyonlar
%5’ten az görülmektedir. RT’nin etkinliği tümör boyutu, hidronefroz varlığı ve yapılan TUR’un tümör yükünü
maksimum azaltmış olmasına bağlıdır.
İnvaziv mesane kanserinde RT’ye tam cevap olması
halinde 5 yıllık genel sağ kalım %30-60, kansere özgü
sağkalım ise %20-50 oranında değişmektedir.
Eksternal RT, sistektomi için uygun olmayan invaziv mesane kanserinde tek başına ya da coklu
(TUR+RT+KT) tedavi yönteminin bir basamağı olarak
düşünülebilir (kanıt düzeyi 3)
RT, TUR ile kontrol altına alınamayan, aşırı tümör büyümesinin neden olduğu makroskopik hematüri durumlarında kanamayı durdurma amaçlı kullanılabilir (kanıt
düzeyi 3).
Unutulmamalıdır ki cerrahi tedavi ya da çoklu tedavi tek
başına RT ye göre daha etkin ve tercih edilmesi gereken
bir tedavi yöntemidir (Öneri derecesi B)
Kemoterapi (KT)
İnvaziv mesane kanserinde tek başına KT’ye cevap
nadiren görülmektedir. Bazı serilerde klinik tam cevap
%56’lara ulaşmaktadır. KT rezeke edilebilir ya da rezeke edilemeyecek tümörlerde neoadjuvan olarak uygulanabilir.
Prospektif çalışmalarda Neoadjuvan KT için 2-3 kür
Metotraksat, Vinblastin, Adriamisin ve Sisplatin içerikli
(MVAC) ya da Sisplatin, Metatraksat, Vinblastin içerikli (CMV) protokolünün kullanılmasının primer tümörün
evresini küçültüğü tespit edilmiştir. Faz II ve Faz III
çalışmalarda MVAC ile %12-50, Gemsitabin ve Sisplatin kombinasyonu (GC) ile %12-22 patolojik komplet
cevap elde edilmiştir.
Mesane koruyucu tedavi uygulanırken sistoskopi ve BT
ile hastalar yakın takibe alınmalıdır. Seçilmiş hasta grubunda TUR ve sistemik sisplatin tabanlı KT( tercihen
MVAC), intakt mesane avantajı ile birlikte hastaya uzun
sağkalım sunabilir. Ancak bu yaklaşım rutin kullanımda
önerilmemektedir (kanıt derecesi 2b). Ancak tek başına
KT uygulanması invaziv mesane kanserinde primer tedavi yöntemi olarak önerilmemektedir (Öneri derecesi
A)
derecesi B).
Çoklu mesane koruyucu tedavi (multimodalite tedavisi)
3-KT kas invaziv mesane kanserinde tek başına önerilmez (öneri derecesi A)
Çoklu tedavi seneneği TUR, RT ve KT’yi içermektedir.
KT ile mikrometastaz eradikasyonu amaçlanmaktadır.
Bu amaçla MCV, Sisplatin ve/veya 5FU ve son zamanlarda radyasyon duyarlılaştırıcı etkisinden faydalanmak
için gemsitabin RT kombinasyonu kullanılabilir. Literatürde TUR’u takiben Sisplatin tabanlı KT ve RT kombinasyonuna yanıt %60-80 arasında değişmektedir.
Yeni küçük Faz I-II çalışmada gemsitabin içerikli çoklu
tedavi ile 5 yıllık sağkalım %70.1 ve hastalıksız sağkalım %78.9 olarak tespit edilmiştir.
Başka bir çalışmada TUR+RT+KT (n:331) kombinasyonu ile TUR+RT (n:142) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Radyokemoterapi grubunda median sağ kalım
70 ay iken RT grubunda 28.5 ay olarak saptanmıştır. Bu
sonuçla kombine RT+KT nin net sağ kalım avantajı olduğu ortaya çıkmıştır. Uzun süre takipte sonuçlar evre,
lenfatik invazyon varlığı, residüel tümör ve TUR’a başlangıç cevabına göre değişmektedir.
TUR operasyonunun radikal olması gerekliliğinin önemi 82 hastalık TUR+RT+KT çalışmasında belirtilmiştir. Bu çalışmada başlangıçta radikal TUR yapılmayan
grupta patolojik komplet cevabın düşük olduğu (%39)
saptanmıştır. Ancak radikal TUR yapılan hastalarda
%85 klinik cevap, %77 5 yıllık genel sağ kalım, %64.5
progresyonsuz sağ kalım tespit edilmiş, T3 ve T4 ile
karşılaştırıldığında T2 hastalarında TUR sayesinde sağkalımda anlamlı düzelme tespit edilmiştir.
Birkaç küçük çalışmada da 5 yıllık sağkalım %70 oranında saptanmıştır. Karşılaştırmalı birçok çalışmada
ise bu oran %50-60 olarak tespit edilmiştir. En önemli
prognostik faktör TUR’un komplet yapılmasıdır. Komplet cevap alınmayan hastalarda ise erken sistektomi yapılmalıdır.
Mesane koruyucu çoklu tedavi uygulanan hastalar rekürrens ve invazyon açısından yakın olarak takip edilmelidir. Yapılan çalışmalar koruyucu tedaviyle sistektomiyi geciktiren hastalarda lenf nodu metastaz riskinin
arttığı saptanmıştır. Tedavi başarısızlığı nedeniyle sistektomi yapılan hastaların %26’sında lenf nodu pozitifliği rapor edilmiştir. Kas invaziv tedavide çoklu tedavi
seçeneği erken sistektomiyle karşılaştırılabilir uzun dönem sağkalım oranlarına sahiptir (kanıt düzeyi 3).
Özetle
1-İnvaziv mesane tümöründe TUR tek başına standart
tedavi yöntemi olarak kullanılmaz (öneri derecesi B)
2- RT’nin tek başına cerrahi tedaviden etkinliği daha
azdır ve sistektomiye uygun olmayan hastalarda ya da
çoklu tedavinin bir parçası olarak kullanılabilir (öneri
4-Cerrahi girişim ya da çoklu tedavi yöntemi tek başına
RT’ye göre daha etkindir (öneri derecesi B)
5-Sistektomi seçeneğine uygun olmayan hastalarda çoklu tedavi yöntemi ancak iyi seçilmiş, iyi bilgilendirilmiş
ve tedaviye uyumlu hasta grubunda yapılmalıdır (öneri
derecesi B)
C. Lenfadenektomi önemi ve lenfadenektomi sınırları
Radikal sistektomiyle birlikte pelvik lenf nodu diseksiyonu (PLND) kas invaziv mesane tümörü için altın
standart bir tedavidir. PLND sadece patolojik nodal tutulumun kesin tanısını koymaz, aynı zamanda hastalığa
özgü sağkalımı da uzatır. Buna rağmen retrospektif çalışmalarda bu konu halen tartışmalıdır. Son çalışmalarda
klasik PLND yerine genişletilmiş lenf nodu diseksiyonunun (GLND) sağkalıma daha fazla katkı sağladığı,
gözden kaçabilecek mikrometastazların da bu sayede
çıkarılabilecegini vurgulanmıştır.
Lenf nodu tutulumu olan hastalarda, patolojik evre de
hastalığın seyrinde önemli rol oynar. Genel olarak ele
alındığında; lenf nodu pozitif organa sınırlı invaziv
mesane tümörleri, lenf nodu pozitif olup organa sınırlı
olmayanlara gore daha uzun sağkalım sürelerine sahiptirler. Organa sınırlı ve lenf nodu negatif olan hastalar
en düşük rekürrens ve en uzun sağkalım sürelerine sahip
iken, lenf nodu pozitif ve organa sınırlı olmayan mesane
kanserleri en kısa rekürrens ve sağkalım sürelerine sahiptirler. Organa sınırlı olmayan ama lenf nodu negatif
olan hastalar ise orta derecede rekürrens ve sağkalım
sürelerine sahiptirler. Bunun ötesinde tutulan lenf nodu
sayısı da, hastalığın doğal seyrinde etkili bir faktör olarak bulunmuştur. Lenf nodu tutulumu olan hastaların
yaşam sürelerini araştıran en geniş seride, 10 yıllık uzun
dönemli takiplerde tutulan lenf nodu sayısının önemli
olduğu ve sağkalım açısından bağımsız bir prognostik
faktor olarak bulunduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada 8
veya daha az lenf nodu tutulumu olan hastalarda yaşam
sürelerinin >8 lenf tutulumu olanlara gore daha uzun olduğu gösterilmiştir. 10 yıllık hastalıksız yaşam süresi 8
veya daha az lenf nodu tutulumu olan hastalarda %40
iken, >8 lenf tutulumu olanlarda sadece %10 olarak bulunmuştur. Ancak çıkartılması gereken lenf nodu sayısı
hakkında henüz net bir görüş birliği bulunmamaktadır.
Literatürde farklı sayılar bildirilmektedir. Buradaki esas
dikkat edilmesi gereken nokta, mesane kanserinin lenfatik olarak yayılma ihtimalinin bulunduğu alanlardaki
lenf nodlarının mümkün olduğunca tamamının çıkartılmasıdır.
497
XII. Üroonkoloji
Sınırlı lenf nodu diseksiyonu genellikle obturator sinir
ile eksternal iliak ven arasındaki lenfatik dokunun çıkartılmasıdır. Ancak bu yolla en fazla 10 lenf nodu çıkartılabilmektedir. Genişletilmiş lenf nodu diseksiyonunda ise, ana iliak damarın mediyalindeki presakral lenf
nodlarının çıkartılması, lenfadenektominin aortik bifurkasyona kadar genişletilmesi hatta inferior mezenterik
artere (IMA) kadar yapılması önerilmektedir. Aortik
bifurkasyona kadar yapılan lenfadenektomide çıkartılan
lenf nodu sayısı ortalama 15 ile 39 arasındadır. IMA’nın
üst sınır alındığı diseksiyonlarda bu sayılar ortalama
43–56 arasındadır. Buradaki soru, çok sayıda lenf nodu
çıkartmanın yaşam sürelerini nasıl etkileyeceğidir. Leissner ve arkadaşları organa sınırlı ve lenf nodu negatif 172 mesane kanseri olgusunda bu sorunun yanıtını
araştırmışlardır. Bu çalışmada 16 ve üzerinde lenf nodu
çıkartılan olgularda 5 yıllık hastalıksız yaşam oranının,
daha az çıkartılanlara göre belirgin olarak arttığını göstermişlerdir (%85 vs %65). Bu oranlar pT3 hastalarda
%40’a %55 ve 5 taneye kadar lenf nodu tutulumu olanlarda ise %25’e %53 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada
ilk 2 yıllık sürede, yaşam süreleri bir farklılık göstermemektedir. Bu durum mikrometastazlar’ın klinik olarak
önemli hale geçmelerinin göreceli olarak uzun bir süreye ihtiyacı olduğuna işaret etmektedir. Herr ve arkadaşları da, N0 hastalarda çıkartılan lenf nodu sayısının
yaşam sürelerine olumlu etkisi olduğunu gözlemlemişlerdir. Benzer sonuçlar NCI SEER verilerinin kullanıldığı 20.000 mesane tumörü olgusunda yapılan çalışmada
da desteklenmiştir. Bu çalışmada 4 veya daha az lenf
nodu çıkartılan hastalarda ölüm riski belirgin olarak
yüksek bulunmuştur. Yaşam üstüne olan kuvvetli etkisinden dolayı cerrahi sırasında en az 10– 14 lenf nodu
çıkartılması önerilmektedir. Benzer sonuçlar Poulsen ve
arkadaşları tarafından da elde edilmiştir. Organa sınırlı,
lenf nodu negatif tümörlerde 5 yıllık hastalıksız yaşam
oranı genişletilmiş lenf nodu diseksiyonu yapılanlarda
%85 iken, sınırlı diseksiyon olgularında ise %64 olarak
gözlemlenmiştir. Herr ve arkadaşları tarafından yapılan
bir başka çalışmada neoadjuvan KT sonrası radikal sistektomi yapılan mesane tümörlu hastalarda 10 veya daha
fazla lenf nodu çıkartıldığında yaşam süresinin belirgin
olarak uzadığı gösterilmiştir. Yine aynı araştırmacının
bir başka çalışmasında çıkartılan lenf nodu sayısının lokal nüks üzerine etkisi araştırılmıştır. Bu çalışmada 0–5
arasında lenf nodu çıkartılanlarda, lokal nüks oranının
14’den daha fazla lenf nodu çıkartılanlara göre 4 kat
arttığı (%17 vs %4) bulunmuştur. Benzer şekilde Leissner ve arkadaşları 15 ve daha az lenf nodu çıkartılanlara
göre, >15 lenf nodu çıkartılanlarda lokal nüks oranlarının daha düşük olduğunu bildirmişlerdir (%27’ye karşı
%17). Bu bulgular çıkartılan lenf nodu sayısı arttıkça
lokal nüks oranlarının azaldığını göstermektedir. Çıkartılan lenf nodu sayısı kadar tutulan lenf nodunun sayısının da prognostik önemi olmasından dolayı, lenf nodu
dansitesi konsepti geliştirilmiştir. Lenf nodu dansitesi,
498
tutulan lenf nodu sayısının çıkartılan lenf nodu sayısına
oranı olarak tanımlanır. Eğer pozitif lenf nodu sayısı ve
tutulan lenf nodu sayısı önemli prognostik faktör olarak
kabul ediliyorsa, lenf nodu dansitesinin de prognostik
önemi olması beklenen bir durumdur. Stein’in çalışmasında lenf nodu dansitesi %20 ve daha az olanlarda 10
yıllık hastalıksız sağ kalım %43 iken, %20’nin uzerinde
olanlarda bu oran %10’dur. Herr ve arkadaşlarının ve
SEER verilerinin kullanıldığı Konety ve arkadaşlarının çalışmalarında da benzer sonuçlar bildirilmiştir. Bu
bulgular net olarak lenf nodu dansitesinin prognostik
önemini göstermektedir. Lenf nodu dansitesi, lenf nodu
pozitif hastaları risk gruplarına gore sınıflama olanağını
sağlamaktadır. Bu ise belki de gelecekte yapılacak yeni
sınıflama sistemleri icin faydalı olabilir. Ayrıca bu konseptin kullanılması, genişletilmiş lenf nodu diseksiyonu
standardize olmadığı için ortaya çıkan uyumsuzlukları
azaltarak, gelecekte yapılacak çalışmalara veya adjuvan
tedaviye karar vermede katkı sağlayabilir. 2002 TNM
sınıflamasına gore, lenf nodu tutulumu, tutulan lenf
nodu sayısı ve metastatik nodun büyüklüğüne göre N0,
N1, N2 ve N3 olmak üzere kategorize edilmektedir. Vieweg ve arkadaşları, Memorial Sloan Kettering Hastanesinde radikal sistektomi olan 686 hastalık bir seride, lenf
nodu pozitif mesane kanserli hastaların primer evresinin
sonuçlar üzerine etkisini incelemişlerdir. Organa sınırlı N0 ve N1 hastalar arasında yaşam süreleri arasında
istatiksel olarak anlamlı farklılık izlenmez iken; organa
sınırlı olmayan olgularda N0 ve N1 hastalar arasında
yaşam süreleri, istatiksel olarak anlamlı derecede farklılık göstermektedir (p = 0.027). Otörler organa sınırlı
N1 hastaların radikal sistektomiden ve pelvik lenf nodu
diseksiyonundan aynı evredeki ve N0 hastalar gibi fayda görecekleri sonuçuna varmışlardır. Bununla beraber,
Fleishman ve arkadaşları yaptıkları çalışmada ekstrakapsuler yayılımı olan, N1 ve N2 hastalarda yaşam süreleri açısından bir fark olmadığını bildirmişlerdir.
İntraoperatif lenf nodu pozitif çikan hastada ne yapalim?
Sistektomi ve pelvik lenfadenektomi sırasında hastaların yaklaşık 1/3-1/4’ünde nodal metastaz saptanmaktadır. Daha kesin evreleme için yapılan lenfadenektomi
aynı zamanda bazı hastalarda mikrometastatik hastalığı
da tedavi etmektedir. Ancak sistektomi sırasında yapılan lenfadenektominin ne olacağı konusunda fikir birliği
yoktur. Klasik lenfadenektomi eksternal iliak, obturator
ve mümkünse internal iliak lenf nodlarını içerirken bazı
yazarlar sadece obturator lenf nodu ile lenfadenektomiyi
sınırlı tutarlar.
Abol-Enein ve arkadaşları obturator ve internal iliak
lenf nodlarının mesane kanserinin sentinal lenf drenajı
olduğunu, eğer bu lenf nodlarında tutulum yoksa daha
yukardaki lenf nodlarına diseksiyon yapmanın anlamsız
olduğu rapor ettiler. Ancak Thurairaja ve arkadaşları
intraoperatif frozen incelemenin bir takım eksiklikleri
olduğunu, tüm sistektomilerde ek olarak genişletilmiş
lenfadenektomi yapılması gerektiğini savunmuşlardır.
Adsan ve arkadaşları ise çok merkezli çalışmalarında
sistektomi esnasında yapılan frozen incelemenin güvenilir olduğunu, kabul edilebilir pozitif ve negatif prediktif değerleri olduğunu ortaya koydular.
Diversiyon tipi seçilirken dikkat edilmesi gereken parametreler şunlardır;
Baltacı ve arkadaşları prospektif çalışmalarında radikal
sistektomi ve genişletilmiş lenfadenektomi yapılan 118
hastayı incelediler. Radikal sistektomiyle eş zamanlı
obturator lenfadenektomi materyalinin frozen incelemesinin diger lenf nodlarının tutulumu ile ilgili güvenilir
bilgi verdiğini tespit ettiler. Sağ obturator lenf nodu için
duyarlılık, ögüllük, pozitif ve negatif prediktif değerler
sırasıyla %94.7, %100, %100 ve % 99 iken, sol obturator
lenf nodu için bu değerler %86.7, %100, %100, %98.7
olarak bulunmuştur. Bu çalışmada 28 hastada obturator lenf nodu pozitifliği ve bu hastalarında %50’sinden
fazlasında diğer lenf nodlarında tutulum saptanmıştır.
Buna rağmen 90 hastada obturator lenf nodu tutulumu
olmadığı halde bu hastaların 15 (%16.7) sinde diğer bölgelerde lenf nodu pozitifliği tespit edilmiştir. Yani sadece obturator lenf nodu tutulumu olmadığı tespit edilip
lenfadenektomi sonlandırılırsa %16.7 ihtimalle geride
kalan nodlarda tutulum bırakılmış demektir.
a-Seksüel fonksiyon
Eğer lenfadenektomi obturator ve eksternal lenf nodlarını içermiş ve bu nodlarda tutulum tespit edilmemişse
diger nodlarda tutulum ihtimali %8.9 olarak tespit edilmiştir. Eger lenfadenektomi presakral ve common iliak
nodları içermiş ve bunlarda tutulum yoksa yukardaki
nodlarda lenf nodu pozitifliği ihtimali %4.4 olarak saptanmıştır. Bu çalışmada genişletilmiş lenfadenektominin morbiditesi göz önünde bulundurulduğunda sadece
obturator lenfadenektomi yapılmasıyla %16.7 ihtimalle
diğer bölgelerdeki tutulumun ihmal edilebileceği vurgulanmıştır.
1-Yaşam kalitesinin hangi diversiyon tipinden nasıl etkileneceği belirlenmelidir. Bu belirlemede rol oynayacak
parametreler;
b-Üriner inkontinans
c-Değişen vücut imajı
2-Preoperatif tümör evresi
3-Hasta Yaşı (>75 yaşta inkontinan diversiyon tercih
edilmekte)
4-Hasta ve doktor beklentileri
5-Hastanın fonksiyonel kapasitesi/morbiditesi (Bu yönden durumu kötü olanlarda inkontinan diversiyon tercih
edilmekte)
6-Sosyoekonomik durum
7-Üroloğun diversiyon tiplerindeki tecrübesi
8-Diversiyon tipine göre oluşacak muhtemel komplikasyonlar
9-Hastanın ellerini kullanma becerisi (kontinan diversiyonda TAK yapabilmesi)
10-Nörolojik ve/veya psikiyatrik hastalık varlığı
11-Sınırlı yaşam beklentisi (ortotopik diversiyon yapılması mantıklı değil)
12-Bozulmuş karaciğer veya renal fonksiyon
D. Diversiyon
13-Uretral veya diğer cerrahi sınırda tümör varlığı (ortotopik diversiyon gibi kompleks diversiyonlar kontrendike)
Sistektomi Sonrası anatomik olarak 3 farklı diversiyon
tipi seçilebilir.
Erkek ve Kadında Ortotopik Üriner Diversiyon Kontrendikasyonları
1-Abdominal diversiyon: Üreterokutanostomi, ileal
veya kolonik konduit ve çeşitli kontinan pouchlar.
1-Kadında mesane boynunda, erkekte uretrada tümör
varlığı
2-Uretral Diversiyon: Gastrointestinal segmentler kullanılarak uretraya ağızlaştırma yapılması (ortotopik mesane substitüsyonu)
2-Nörolojik ve/veya psikiyatrik hastalık varlığı
3-Rektosigmoid Diversiyon: Ürtetero(ileo)-rektostomi
4-Bozulmuş karaciğer veya renal fonksiyon
Abdominal ve rektosigmoid diversiyonda üreterler direkt olarak üreterokütenostomi ya da üreterorektosigmoidostomi şeklinde veya apendiks, ileum veya kolon
gibi intestinal segment aracılığıyla diverte edilebilir.
Geniş serilerde en sık uygulanan abdominal diversiyon
tipinin üreteroileokutanostomi veya Bricker ileal conduit olduğu belirtilmiştir.
5-Preoperatif RT görülmesi
3-Sınırlı yaşam beklentisi (ortotopik diversiyon yapılması mantıklı değil)
6-Kompleks uretral darlık
7-Uretral sfinkterle ilişkili inkontinans varlığı
Diversiyon hastalarında takip nasıl olmalı, hangi incelemeler gerekli
499
XII. Üroonkoloji
Mide, ileum, kolon ve apendiks diversiyonda kullanılacak segmentler arasında sayılabilir.
radyasyon almış kadınlara inkontinan ve stomal stenoz
oranın %18 lere vardığı tespit edilmiştir.
Sistektomi ve diversiyon sonrası intestinal konplikasyonların önlenmesi açısından erken mobilizasyon, erken
oralizasyon, ve/veya metaklopromid veya sakız çiğneme gibi gastrointestinal stimülasyon manüplasyonları
yapılmalıdır.
c. Üreterokolonik diversiyon
Diversiyon tipleri
a. Üreterokutanostomi
Ürteterin abdominal duvara anaostomozu en basit diversiyon tipidir. Güvenli bir prosedür olduğundan özellikle
intestinal diversiyon komplikasyonlarını kaldıramıyacak yaşlı ve düşkün hastalarda tercih edilir.
Ancak bu diversiyonun en önemli komplikasyonu üreterin dar çapı olması nedeniyle stoma stenozu’dur.
En eski diversiyon tipidir. Başlangıçta refluksif iken
daha sonraları yeni kullanılan teknikler ile antireflüksif
üreter anastomozu yapılabilmektedir. En önemli komplikasyonu üst üriner sistem enfeksiyonu ve uzun sürede
gelişen kolon kanseridir. Kanser gelişme oranı literatürde %2-29 arasında değişmektedir. Sık dışkılama ve acil
işeme ihtiyacı ise bu diversiyonda görülen en sık şikayetlerdir. İleum segmentinin üreter ve rektum/sigmoid
arasına interpozisyonu sayesinde ürotelyum ve kolonik
mukozanın idrar ve feçesle direk teması önlenebilir.
d. Ortotopik yeni mesane
Kısıtlı karşılaştırmalı çalışmalar, literatürdeki eski çalışmalar ve klinik tecrübeler göstermiştir ki ileal konduitle
karşılaştırıldığında bu diversiyon tipinde cilt seviyesi
üreter stoma daralması ve üriner sistem enfeksiyonu
daha fazla görülmektedir.
Üretra ile intestinal segmentten yapılan Ortotopik yeni
mesane günümüzde hem erkek hem de kadın hastalarda uygulanabilmektedir. Günümüzde uzun dönemde
güvenilir sonuçları olması nedeniyle sık tercih edilen
bir yöntem haline gelmiştir. En sık kullanılan segment
terminal ileum olmakla birlikte asendan kolon, çekum
ve sigmoid kolon da tercih edilebilir. Erken ve geç morbidite oranı %22 oranında rapor edilmiştir. %8-10 diürnal, %20-30 noktürnal inkontinans komplikasyonları
vardır. %3-18 üreterointestinal komplikasyon, %4-12
üriner retansiyon, %1.5-7 oranında da üretral rekürrens
görülmektedir.
İleal Konduit
e. Üriner diversiyon komplikasyonları
Bu diversiyon tipinin daha iyi bilinen ve tahmin edilen
komplikasyonları vardır. Literatürde %48 in üstüne çıkabilen üriner sistem enfeksiyonu, pyelonefrit, üreteroileal kaçak ve stenoz gibi komplikasyonlar görülebilir.
Zamanla birlikte diversiyona bağlı komplikasyonlar artabilir. En sık görülen komplikasyonlar;
Uzun süreli takipte en önemli komplikasyon vakaların
yaklaşık %25’ünde görülebilen stomal komplikasyonlardır. Bu komplikasyona sekonder %30 hastada üst
üriner sistem etkilenmektedir.
2-Ürolithiasis
Son yapılan retrospektif çalışmada 16 aylık median takip neticesinde üreterokutanostominin ileal veya kolon
konduitine göre daha düşük komplikasyon oranına sahip
olduğu tespit edilmiştir.
Berne’e ait 131 hastalık seride hastalar daha uzun süre
takip edilmiştir (minimum 5 yıl, median 98 ay). 5 yılda
görülen komplikasyonlar %45 iken, 15 yılda bu oran
%94 olarak tespit edilmiştir. Hastaların % 50’sinde üriner sistem değişiklikleri, %38’inde ise ürolithiasis tespit
edilmiştir.
b. Kontinen kutanöz diversiyon
Gastrik, ileoçekal, sigmoid ve en sık detubularize ileal
reservuar düşük basınç avantajı nedeniyle kontinan kutanöz diversiyon olarak kullanılabilir. Bu diversiyonla
gece boyu kontinan kalma oranı %93’lere ulaşmaktadır.
800’ün üstünde hasta içeren bir çalışmada stomal stenoz oranı apendiksle %23.5, intusepsiyone ileal nipple
ile %15 olarak saptanmıştır. Bu poş tipinde %10 oranında taş oluşmaktadır. Yapılan çalışmalarda önceden
500
1-Semptomatik üriner enfeksiyon
3-Üreterointestinal anastomoz stenozu ve renal fonksiyon kaybı
4-Konduit stoma’sına ait komplikasyonlar
5-Yeni mesane hastalarında üriner retansiyon, gündüz
ya da gece inkontinansı
İleal konduitte ilk 5 yıl da komplikasyon riski %15, 10,
15 ve >15 yıldan sonra sırasıyla %50, %54, %94 oranında dır.
Metabolik komplikasyonlar
Metabolik komplikasyonlar seçilen gastrointestinal
segmente göre değişir. İleum ya da kolon kullanımında
görülen hiperkloremik metabolik asidoz barsak malabsorbsiyonu ve idrarla barsak mukozasının temasına bağlıdır. Bu komplikasyon kontinan diversiyonlarda daha
sık görülür. En sık ta üreterosigmoidostomi de görülür.
Mide, diversiyon için kullanıldığında hipokloremik
metabolik alkaloz ve ülserasyona bağlı hematüri görülebilir.
Metabolik asidoz
Metabolik asidoz genellikle kullanılan intestinal segment tipi ve uzunluğuna bağlıdır. Semptomların ciddiyeti ve derecesi hastanın yaşına ve metabolik kompansasyon kapasitesine bağlıdır. Bu komplikasyon
ileal konduit’te ≤%15, kontinan diversiyonda ise ≤%50
oranında görülmektedir (kanıt derecesi 3). Erken postoperatif dönemde görülen metabolik asidoz ortotopik
diversiyonu olan hastada işeme sonrası rezidü miktarının fazla oluşuna, üriner enfeksiyon varlığına ve azalmış
renal fonksiyona bağlı olarak görülebilir. Metabolik asidozun semptomları arasında bulantı, düşkünlük, zayıflama, son olarak kusma ve derin soluk alma sayılabilir.
Metabolik asidozun akut komplikasyonları hiperventilasyon, serum elektrolit dengesizliği, baz açığına bağlı
gelişen ve acil intravenöz alkalizasyon gerektiren kardiak aritmi dir. Kronik komplikasyonu ise hipokalsemi
ve osteoklastik aktivite artışına bağlı osteopeni ya da osteoporozdur. Bu komplikasyonun profilaktik potasyum
sitrat verilerek önüne geçilebilir.
Metabolik asidoz için erken postoperatif dönemde tanı
amaçlı Na, K, HCO3, kan pH’sı bakılmalı, yine erken
dönemde Sodyum bikarbonat 2-6 gr/gün verilmelidir.
Metabolik asidozun zamanlaması ve derecesi değişkenlik gösterir. Radikal sistektomiden sonraki ilk bir
yıl boyunca düzenli olarak, sonraki yıllarda 6-12 ayda
metabolik asidoz takibi yapılmalıdır (öneri derecesi C)
f. Takip
Üriner diversiyon sonrası onkolojik kontrol haricinde
hastalar cerrahi komplikasyonlar, metabolik ve sekonder maliniteler açısından takip edilmelidir.
En önemli cerrahi komplikasyon üreteroenterik anastomoz stenozu’na bağlı obstrüksiyon ve üst üriner sistem
dilatasyonu’dur. Literatürde bu oran % 2-30 arasında
değişmektedir. Dilatasyon reflü’ye bağlı da gelişebilir.
Dilatasyon’un en kolay tespiti Ultrasonografi(US) ile
olmaktadır. Günümüzde fonksiyonel obstrüksiyon tanısı ise MAG3 (merkaptoasetil triglisin) ile konulabilmektedir.
A,D,E,K vitamin eksikliği: İleum rezeksiyonuna bağlı
malabsorbsiyon ve yağda eriyen bu vitaminlerin eksikliği göülebilir.
Vitamin B12 Eksikliği: Terminal ileum’un çıkarılmasıyla birlikte B12 vitamini eksikliği oluşabilir. Özellikle
terminal ileum’u 20 cm’den fazla çıkarılmış hastalarda
B12 ölçümü yapılmalıdır. B12 vitamini eksikliği megaloblastik anemi ve nöropati ile sonuçlanabilir. Ancak
unutulmamalıdır ki vücuttaki B12 depoları birkaç yıl
yetebilir. Genel olarak radikal sistektomi’den 3-5 yıl
sonra ilk B12 ölçümü ve daha sonrada yıllık ölçümler
yapılarak yerine koyma tedavisi başlatılabilir. Eksiği yerine koyma tedavisi ömür boyu devam edecektir.
İnvaziv Mesane Kanseri Giriş
Landis SH, Murray T, Bolden S, et al. Cancer statistics, 1999. CA Cancer J
Clin. 1999;49:8–31.
Bryan RT, Hussain SA, James ND, et al. Molecular pathways in bladder
cancer: part 1. BJU Int. 2005;95 (4):485–490.
Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J
Clin. 2005;55 (2):74–108.
Cancer statistics registration: OPCS-a publication of the goverment
Statistical Service. OPCS 2001.
Lutzeyer W, Rubben H, Dahm H. Prognostic parameters in superficial
bladder cancer: an analysis of 315 cases. J Urol. 1982;127 (2):250–252.
Althausen AF, Prout GR Jr, Daly JJ. Non-invasive papillary carcinoma of the
bladder associated with carcinoma in situ. J Urol. 1976;116 (5):575–580.
Ahmed HU, Arya M, Patel HRH. Bladder carcinoma: understanding advanced and metastatic disease with potential molecular therapeutic targets.
Expert Rev Anticancer Ther. 2005;5 (6):1011–1022.
Prout G, Marshall VF. The prognosis with untreated bladder tumors.
Cancer 1956; 9 (3):551–558.
Raghavan D, Shipley WU, Garnick MB, et al. Biology and management of
bladder Cancer. N Engl J Med. 1990;322:1129–1138.Evrelendirme Nasıl
Yapılmalıdır
Fossa SD, Ous S, Berner A. Clinical significance of the ‘palpable mass’ in
patients with muscle infiltrating bladder cancer undergoing cystectomy
after pre-operative radiotherapy. Br J Urol 1991 Jan;67(1):54-60.
Wijkström H, Norming U, Lagerkvist M, et al. Evaluation of clinical staging
before cystectomy in transitional cell bladder carcinoma: a long-term
follow-up of 276 consecutive patients. Br J Urol 1998 May;81(5):686-91.
Raitanen M-P, Aine R, Rintala E, et al. FinnBladder Group. Differences between local and review urinary cytology and diagnosis of bladder cancer.
An interobserver multicenter analysis. Eur Urol 2002 Mar;41(3):284-9.
Lokeshwar VB, Habuchi T, Grossman HB, et al. Bladder tumor markers beyond cytology: international consensus panel on bladder tumor markers.
Urology 2005 Dec;66 (6 Suppl 1):35-63.
Van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast Th. Urine Markers
for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol 2005
Jun;47(6):736-48.
Stenzl A, Burger M, Fradet Y, et al. Hexaminolevulinate guided fluorescence cystoscopy reduces recurrence in patients with nonmuscle invasive
bladder cancer. J Urol 2010 Nov;184(5):1907-13
May F, Treiber U, Hartung R, et al. Significance of random bladder biopsies in superficial bladder cancer. Eur Urol. 2003 Jul;44(1):47-50.
Fradet Y, Grossman HB, Gomella L, et al; PC B302/01 Study Group A comparison of hexaminolevulinate fluorescence cystoscopy and white light
cystoscopy for the detection of carcinoma in situ in patients with bladder
cancer: a phase III, multicenter study. J Urol 2007 178(1):68-73
Grossman HB, Gomella L, Fradet Y, et al; PC B302/01 Study Group. A
phase III, multicenter comparison of hexaminolevulinate fluorescence
cystoscopy and white light cystoscopy for the detection of superficial papillary lesions in patients with bladder cancer. J Urol 2007 Jul;178(1):62-7.
Schmidbauer J, Witjes F, Schmeller N, et al. Hexvix PCB301/01 Study
Group. Improved detection of urothelial carcinoma in situ with hexami-
501
XII. Üroonkoloji
nolevulinate fluorescence cystoscopy. J Urol 2004 Jan;171(1):135-8.
Jichlinski P, Guillou L, Karlsen SJ, et al. Hexyl aminolevulinate fluorescence
cystoscopy: new diagnostic tool for photodiagnosis of superficial bladder
cancer-a multicenter study. J Urol 2003 Jul;170(1):226-9.
Matzkin H, Soloway MS, Hardeman S. Transitional cell carcinoma of the
prostate. J Urol 1991 Nov;146(5):1207-12.
Mungan MU, Canda AE, Tuzel E, et al. Risk factors for mucosal prostatic
urethral involvement in superficial transitional cell carcinoma of the
bladder. Eur Urol 2005 Nov;48(5):760-3.
Kassouf W, Spiess PE, Brown GA, et al Prostatic urethral biopsy has
limited usefulness in counseling patients regarding final urethral
margin status during orthotopic neobladder reconstruction. J Urol 2008
Jul;180(1):164-7
Walsh DL, Chang SS. Dilemmas in the treatment of urothelial cancers of
the prostate. Urol Oncol 2009 Jul-Aug;27(4):352-7.
Lebret T, Herve JM, Barre P, et al. Urethral recurrence of transitional cell
carcinoma of the bladder. Predictive value of preoperative latero-montanal biopsies and urethral frozen sections during prostatocystectomy. Eur
Urol 1998;33(2):170-4.
Brausi M, Collette L, Kurth K, et al. EORTC Genito-Urinary Tract Cancer
Collaborative Group. Variability in the recurrence rate at first follow-up
cystoscopy after TUR in stage Ta T1 transitional cell carcinoma of the
bladder: a combined analysis of seven EORTC studies. Eur Urol 2002
May;41(5):523-31.
Miladi M, Peyromaure M, Zerbib M, et al. The value of a second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumours. Eur Urol
2003 Mar;43(3):241-5.
Jakse G, Algaba F, Malmström PU, et al. A second-look TUR in T1 transitional cell carcinoma: why? Eur Urol 2004 May;45(5):539-46.
Brauers A, Buettner R, Jakse G. Second resection and prognosis of primary high risk superficial bladder cancer: is cystectomy often too early? J
Urol 2001 Mar;165(3):808-10.
Schips L, Augustin H, Zigeuner RE, et al. Is repeated transurethral resection justified in patients with newly diagnosed superficial bladder cancer?
Urology 2002 Feb;59(2):220-3.
Barentsz JO, Jager GJ, van Vierzen PB, et al. Staging urinary bladder cancer after transurethral biopsy: value of fast dynamic contrast-enhanced
MR imaging. Radiology 1996 Oct;201(1):185-93.
Mallampati GK, Siegelman ES. MR imaging of the bladder. Magn Reson
Imaging Clin N Am 2004 Aug;12(3):545-55.
Thomsen HS. Nephrogenic systemic fibrosis: history and epidemiology.
Radiol Clin North Am 2009 Sep;47(5):827-31.
Kundra V, Silverman PM. Imaging in oncology from the University of
Texas M. D. Anderson Cancer Center. Imaging in the diagnosis, staging,
and follow-up of cancer of the urinary bladder. AJR Am J Roentgenol
2003 Apr 180(4):1045-54.
Kim B, Semelka RC, Ascher SM, et al. Bladder tumor staging: comparison
of contrast-enhanced CT, T1- and T2-weighted MR imaging, dynamic
gadolinium-enhanced imaging, and late gadoliniumenhanced imaging.
Radiology 1994 Oct;193(1):239-45.
Kim JK, Park SY, Ahn HJ, et al. Bladder cancer: analysis of multi-detector
row helical CT enhancement pattern and accuracy in tumor detection
and perivesical staging. Radiology 2004 Jun;231(3):725-31.
Jager GJ, Barentsz JO, Oosterhof GO, et al. Pelvic adenopathy in prostatic
and urinary bladder carcinoma: MR imaging with a three-dimensional
TI-weighted magnetization-prepared-rapid gradientecho sequence. AJR
Am J Roentgenol 1996 Dec;167(6):1503-7.
Yang WT, Lam WW, Yu MY, et al. Comparison of dynamic helical CT and
dynamic MR imaging in the evaluation of pelvic lymph nodes in cervical
carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2000 Sep;175(3): 759-66.
Kim SH, Kim SC, Choi BI, et al. Uterine cervical carcinoma: evaluation
of pelvic lymph node metastasis with MR imaging. Radiology 1994
Mar;190(3):807-11.
Kim SH, Choi BI, Lee HP, et al. Uterine cervical carcinoma: comparison of
CT and MR findings. Radiology 1990 Apr;175(1):45-51.
Oyen RH, Van Poppel HP, Ameye FE, et al. Lymph node staging of localized prostatic carcinoma with CT and CT-guided fine-needle aspiration
biopsy: prospective study of 285 patients. Radiology 1994;190(2):315-22.
Barentsz JO, Engelbrecht MR, Witjes JA, et al. MR imaging of the male
pelvis. Eur Radiol 1999;9(9):1722-36.
Grimm MO, Steinhoff Ch, Simon X, et al. Effect of routine repeat transurethral resection for superficial bladder cancer: a long-term observational
study. J Urol 2003 Aug;170(2 Pt 1):433-7.
Dorfman RE, Alpern MB, Gross BH, et al. Upper abdominal lymph
nodes: criteria for normal size determined with CT. Radiology 1991
Aug;180(2):319-22.
Divrik RT, Yildirim Ü, Zorlu F, et al. The effect of repeat transurethral
resection on recurrence and progression rates in patients with T1 tumors
of the bladder who received intravesical mitomycin: a prospective,
randomized clinical trial. J Urol 2006 May;175(5):1641-4.
Swinnen G, Maes A, Pottel H, et al. FDG-PET/CT for the Preoperative Lymph Node Staging of Invasive Bladder Cancer. Eur Urol 2010
Apr;57(4):641-7.
Jahnson S, Wiklund F, Duchek M, et al. Results of Second-look resection
after primary resection of T1 tumour of the urinary bladder. Scand J Urol
Nephrol 2005;39(3):206-10.
Kibel AS, Dehdashti F, Katz MD, et al. Prospective study of [18F]
fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for staging of muscle-invasive bladder carcinoma. J Clin Oncol
2009;10;27(26):4314-20.
Damiano R, Di Lorenzo G, Cantiello F, et al. Clinicopathologic features of
prostate adenocarcinoma incidentally discovered at the time of radical
cystectomy: an evidence-based analysis. Eur Urol 2007 Sep;52(3):648-57.
Cowan NC, Turney BW, Taylor NJ, et al. Multidetector computed tomography urography (MDCTU) for diagnosing upper urinary tract urothelial
tumour. BJU Int 2007 Jun;99(6):1363-70.
Gakis G, Schilling D, Bedke J, et al. Incidental prostate cancer at radical
cystoprostatectomy: implications for apex-sparing surgery. BJU Int 2010
Feb;105(4):468-71.
Van Der Molen AJ, Cowan NC, Mueller-Lisse UG, et al. CT Urography Working Group of the European Society of Urogenital Radiology (ESUR). CT
urography: definition, indications and techniques. A guideline for clinical
practice. Eur Radiol 2008 Jan;18(1):4-17.
Jewett HJ. Proceedings: Cancer of the bladder. Diagnosis and Staging.
Cancer 1973 Nov;32(5): 1072-4.
Paik ML, Scolieri MJ, Brown SL, et al. Limitations of computerized tomography in staging invasive bladder cancer before radical cystectomy. J Urol
2000 Jun;163(6):1693-6.
Barentsz JO, Jager GJ, Witjes JA, et al. Primary staging of urinary bladder
carcinoma: the role of MR imaging and a comparison with CT. Eur Radiol
1996;6(2):129-33.
502
Cowan NC, Turney BW, Taylor NJ, et al. Multidetector computed tomography urography (MDCTU) for diagnosing upper urinary tract tumour. BJU
Int 2007 Jun;99(6):1363-70.
Albani JM, Ciaschini MW, Streem SB, et al. The role of computerized
tomographic urography in the initial evaluation of hematuria. J Urol
2007;177(2):644-8.
Fritz GA, Schoellnast H, Deutschmann HA, et al. Multiphasic multidetect
arrow CT (MDCT) in detection and staging of transitional cell carcinomas
of the upper urinary tract. Eur Radiol 2006;16(6):1244-52.
Gray Sears C, Ward JF, Sears ST, et al. Prospective comparison of computerized tomography and excretory urography in the initial evaluation of
asymptomatic microhematuria. J Urol 2002 Dec;168(6):2457-60.
Braendengen M, Winderen M, Fosså SD. Clinical significance of routine
pre-cystectomy bone scans in patients with muscle-invasive bladder
cancer. Br J Urol 1996 Jan;77(1):36-40.
Daneshmand S, Lesser T, Stein JP, et al. Prognosis of seminal vesicle involvement by transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2003;169 (4
suppl):406. Abstract 1517
Kachnic LA, Kaufman DS, Heney NM, et al. Bladder preservation by
combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol.
1997;15 (3):1022–1029.
Brismar J, Gustafson T. Bone scintigraphy in staging bladder carcinoma.
Acta Radiol 1988 Mar-Apr;29(2):251-2.
Sell A, Jakobsen A, Nerstrom B, et al. Treatment of advanced bladder
cancer category T2 T3 and T4a. A randomized multicenter study of preoperative irradiation and cystectomy versus radical irradiation and early
salvage cystectomy for residuel tumor. DAVECA protocol 8201. Danish
Vesical Cancer Group. Scand J Urol Nephrol Suppl. 1991;138:193–201.
Lauenstein TC, Goehde SC, Herborn CU, et al. Whole-body MR imaging:
evaluation of patients for metastases. Radiology 2004 Oct;233(1):139-48.
Lehmann J, Retz M, Siemer S, et al. Managing locally advanced bladder
cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2002;2 (6):656–666.
Schmidt GP, Schoenberg SO, Reiser MF, et al. Whole-body MR imaging of
bone marrow. Eur J Radiol 2005 Jul;55(1):33-40.
Herr HW, Donat SM, Bajorin DF. Post-chemotherapy surgery in patients
with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urol.
2001;165 (3):811–814.
EAU Guidelines 2012
Neoadjuvan Kemoterapi (KT) kimlere uygulanmalı, hangi doz ve süre ile
Stein JP, Skinner DG. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: longterm results of a Standard procedure. World J Urol 2006 Aug;24(3):296304.
Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment
of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin
Oncol 2001 Sep;19(3):666-75.
Dalbagni G, Genega E, Hashibe M, et al. Cystectomy for bladder cancer: a
contemporary series.J Urol 2001 Apr;165(4):1111-6.
Bassi P, Ferrante GD, Piazza N, et al. Prognostic factors of outcome after
radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. J Urol 1999 May;161(5):1494-7.
Ghoneim MA, el-Mekresh MM, el-Baz MA, et al. Radical cystectomy for
carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1,026 cases.
J Urol 1997 Aug;158(2):393-9.
Sternberg CN, Pansadoro V, Calabrò F, et al. Can patient selection for
bladder preservation be based on response to chemotherapy? Cancer
2003 Apr;97(7):1644-52.
Herr HW, Scher HI. Surgery of invasive bladder cancer: is pathologic
staging necessary? Semin Oncol 1990 Oct;17(5):590-7.
Sánchez-Ortiz RF, Huang WC, Mick R, et al. An interval longer than
12 weeks between the diagnosis of muscle invasion and cystectomy
is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol 2003
Jan;169(1):110-5; discussion 115.
Sherif A, Rintala E, Mestad O, et al. Nordic Urothelial Cancer Group. Neoadjuvant cisplatinmethotrexate chemotherapy for invasive bladder cancer-Nordic cystectomy trial 2. Scand J Urol Nephrol 2002;36(6):419-25.
Abol-Enein H E-MM, El Baz M, Ghoneim MA. Neo-adjuvant chemotherapy in the treatment of invasive transitional bladder cancer. A controlled
prospective randomized study. Br J Urol 1997;79 (Supp l4):174.
Advanced Bladder Cancer Meta-analysis Collaboration. Neoadjuvant
chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and metaanalysis. Lancet 2003 Jun;361(9373):1927-34.
Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Genitourinary Cancer Disease Site
Group, Cancer Care Ontario Program in Evidence-based Care Practice
Guidelines Initiative. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell
carcinoma of the bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol
2004;171(2 Pt 1):561-9.
Sherif A HL, Rintala E, Mestad O, et al. Nordic Urothelial Cancer Group.
Downstaging and pathoanatomical outcome following neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy for muscle-invasive bladder
carcinoma: An analysis of selected patients from two combined randomized prospective Nordic trials. Urology 2006;68 (Suppl 1);137, MP-1307
Sweeney P, Millikan R, Donat M, et al. Is there a therapeutic role for postchemotherapy retroperitoneal lymph node dissection in metastatic transitional cell carcinoma of the bladder? J Urol. 2003;169 (6):2113–2117
Droller MJ. Bladder Cancer: state of the art care. CA Cancer J Clin.
1998;48:269–284
Tefilli MV, Gheiler EL, Tiguert R, et al. Urinary diversion-related outcome
in patients with pelvic recurrence after radical cystectomy for bladder
cancer. Urology 1999;53:999–1004.
Skinner DG, Daniels JR, Russell CA, et al. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective
comparative trial. J Urol. 1991;145 (3):459–467.
Stockle M, Meyenburg W, Wellek S, et al. Advanced bladdercancer
(stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlled
prospective study. J Urol. 1992;148 (2 pt 1):302–307.
Stockle M, Meyenburg W, Wellek S, et al. Adjuvant polychemotherapy
of nonorgan-confined bladder cancer after radical cystectomy revisited:
long-term results of a controlled prospective study and further clinical
experience. J Urol. 1995;153 (1):47–52.
Stockle M, Wellek S, Meyenburg W, et al. Radical cystectomy with or
without adjuvant polychemotherapy for non-organ-confined transitional
cell carcinoma of the urinary bladder: prognostic impact of lymph node
involvement. Urology 1996;48 (6):868–875.
Freiha F, Reese J, Torti FM. A randomized trial of radical cystectomyversus
radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol. 1996;155 (2):495–500.
Millikan R, Dinney C, Swanson D, et al. Integrated therapy for locally
advanced bladder cancer: final report of a randomized trial of cystectomy
plus adjuvant M-VAC versus cystectomy with both preoperative and
postoperative M-VAC. J Clin Oncol. 2001; 19 (20): 4005–4013.
von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin
versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced
or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol. 2000;17 (18):3068–3077.
Raghavan D, Quinn D, Skinner DG, et al. Surgery and adjunctive chemotherapy for invasive bladder cancer. Surg Oncol. 2002;11 (1–2):55–63.
Coppin CM, Gospodarowicz MK, James K, et al. Improved local control
of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin and preoperative or
definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials
Group. J Clin Oncol. 1996;14 (11):2901–2907
EAU Guidelines 2012
Cerrahi
Radikal Sistektomi Endikasyonlar
503
XII. Üroonkoloji
EAU Guidelines 2012
Mesane koruyucu Yaklaşım Kime Nasıl? (Multimodalite tedavisi)
Weiss C, Wolze C, Engehausen DG, et al. Radiochemotherapy after
transurethral resection for highrisk T1 bladder cancer: an alternative to intravesical therapy or early cystectomy? J Clin Oncol 2006
May;24(15):2318-24.
Rödel C, Grabenbauer GG, Kühn R, et al. Combined-modality treatment
and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term
results. J Clin Oncol 2002 Jul;20(14):3061-71.
Caffo O, Fellin G, Graffer U, et al. Gemcitabine and radiotherapy plus
cisplatin after transurethral resection as conservative treatment for
infiltrating bladder cancer: Long-term cumulative results of 2 prospective
single-institution studies. Cancer 2011 Mar 15;117(6):1190-6.
Krause FS, Walter B, Ott OJ, et al. 15-year survival rates after transurethral resection and radiochemotherapy or radiation in bladder cancer
treatment. Anticancer Res 2011 Mar;31(3):985-90.
Hara T, Nishijima J, Miyachika Y, et al. Primary cT2 bladder cancer: a good
candidate for radiotherapy combined with cisplatin for bladder preservation. Jpn J Clin Oncol 2011 Jul;41(7):902-7.
Zapatero A, Martin de Vidales C, Arellano R, et al. Updated results of
bladder-sparing trimodality approach for invasive bladder cancer. Urol
Oncol 2010 Jul-Aug;28(4):368-74.
Maarouf AM, Khalil S, Salem EA, et al. Bladder preservation multimodality therapy as an alternative to radical cystectomy for treatment of
muscle invasive bladder cancer. BJU Int 2011 May;107(10):1605-10.
Villavicencio H, Rodriguez Faba O, Palou J, et al. Bladder preservation
strategy based on combined therapy in patients with muscle-invasive
bladder cancer: management and results at long-term followup Urol Int
2010;85(3):281-6.
Aboziada MA, Hamza HM, Abdlrahem AM. Initial results of bladder preserving approach by chemoradiotherapy in patients with muscle invading
transitional cell carcinoma. J Egypt Natl Canc Inst 2009 Jun;21(2):167-74.
Zietman AL, Grocela J, Zehr E, et al. Selective bladder conservation using
transurethral resection,chemotherapy, and radiation: management and
consequences of Ta, T1, and Tis recurrence within the retained bladder.
Urology 2001 Sep;58(3):380-5.
Shipley WU, Kaufman DS, Zehr E, et al. Selective bladder preservation
by combined modality protocol treatment: long-term outcomes of 190
patients with invasive bladder cancer. Urology 2002 Jul;60(1):62-7
Wittlinger M, Rödel CM, Weiss C, et al. Quadrimodal treatment of highrisk T1 and T2 bladder cancer: transurethral tumor resection followed
by concurrent radiochemotherapy and regional deep hyperthermia.
Radiother Oncol 2009 Nov;93(2):358-63.
EAU Guidelines 2012
Transuretral Rezeksiyon (TUR)
Barnes RW, Dick AL, Hadley HL, et al. Survival following transurethral
resection of bladder carcinoma. Cancer Res 1977 Aug;37(8 Pt 2):2895-7.
Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10year outcome. J Clin Oncol 2001 Jan;19(1):89-93.
resection as monotherapy for selected patients with muscle invasive
bladder cancer. J Urol 2010 Aug;184(2):475-80
Herr HW. Conservative management of muscle-infiltrating bladder cancer: prospective experience. J Urol 1987 Nov;138(5):1162-3.
EAU Guidelines 2012
Radyoterapi (RT)
Gospodarowicz MK, Blandy JP. Radiation therapy for organ-conservation
for invasive bladder carcinoma. In: Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley
WU, Coffey DS, eds. Comprehensive Textbook of Genitourinary Oncology.
Lippincott: Williams and Wilkins, 2000; pp. 487-496.
Duncan W, Quilty PM. The results of a series of 963 patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder primarily treated by radical
megavoltage X-ray therapy. Radiother Oncol 1986 Dec;7(4):299-310.
Gospodarowicz MK, Hawkins NV, Rawlings GA, et al. Radical radiotherapy
for muscle invasive transitional cell carcinoma of the bladder: failure
analysis. J Urol 1989 Dec;142(6):1448-53
Gospodarowicz MK, Quilty PM, Scalliet P, et al. The place of radiation
therapy as definitive treatment of bladder cancer. Int J Urol 1995
Jun;2(Suppl 2):41-8.
Shipley WU, Zietman AL, Kaufman DS, et al. Invasive bladder cancer:
treatment strategies using transurethral surgery, chemotherapy and
radiation therapy with selection for bladder conservation. Int J Radiat
Oncol Biol Phys 1997 Nov;39(4):937-43.
Maciejewski B, Majewski S. Dose fractionation and tumor repopulation in
radiotherapy for bladder cancer. Radiother Oncol 1991 Jul;21(3):163-70.
De Neve W, Lybeert ML, Goor C, et al. Radiotherapy for T2 and T3 carcinoma of the bladder: the influence of overall treatment time. Radiother
Oncol 1995 Sep;36(3):183-8.
Milosevic M, Gospodarowicz M, Zietman A, et al. Radiotherapy for
bladder cancer. Urology 2007 Jan;69(1 Suppl):80-92.
Whitmore WF Jr, Batata MA, Ghoneim MA, et al. Radical cystectomy with
or without prior irradiation in the treatment of bladder cancer. J Urol
1977 Jul;118(1 Pt 2):184-7.
Pollack A, Zagars GZ. Radiotherapy for stage T3b transitional cell carcinoma of the bladder. Semin Urol Oncol 1996 May;14(2):86-95.
De Neve W, Lybeert ML, Goor C, et al, Ribot JG. Radiotherapy for T2 and
T3 carcinoma of the bladder: the influence of overall treatment time.
Radiother Oncol 1995;36(3):183-8.
Mameghan H, Fisher R, Mameghan J, et al. Analysis of failure following
definitive radiotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the
bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995 Jan;31(2):247-54.
Herskovic A, Martz K, Al-Sarraf M, et al. Combined chemotherapy and
radiotherapy compared with radiotherapy alone in patients with cancer
of the esophagus. N Engl J Med 1992 Jun;326(24):1593-8.
Näslund I, Nilsson B, Littbrand B. Hyperfractionated radiotherapy of
bladder cancer. A ten-year followup of a randomized clinical trial. Acta
Oncol 1994;33(4):397-402.
EAU Guidelines 2012
Kemoterapi (KT)
Solsona E, Iborra I, Ricós JV, et al. Feasibility of transurethral resection
for muscle infiltrating carcinoma of the bladder: long-term follow-up of a
prospective study. J Urol 1998 Jan;159(1):95-8;discussion 98-9.
Scher HI, Yagoda A, Herr HW, et al. Neoadjuvant M-VAC (methotrexate,
vinblastine, doxorubicin and cisplatin) effect on the primary bladder
lesion. J Urol 1988;139(3):470-4.
Holmäng S, Hedelin H, Anderström C, et al. Long-term follow-up of all
patients with muscle invasive (stages T2, T3 and T4) bladder carcinoma in
a geographical region. J Urol 1997 Aug;158(2):389-92.
Herr HW, Bajorin DF, Scher HI. Neoadjuvant chemotherapy and bladdersparing surgery for invasive bladder cancer: ten-year outcome. J Clin
Oncol 1998;16(4):1298-301.
Solsona E, Iborra I, Collado A, et al. Feasibility of radical transurethral
504
2003 Apr 1;97(7):1644-52.
with a concurrent bladder cancer? A necessary distinction for contiguo
Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy
plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced
bladder cancer. N Engl J Med 2003 Aug 28;349(9):859-66.
Knap MM, Lundbeck F, Overgaard J. The role of pelvic lymph node dissection as a predictive and prognostic factor in bladder cancer. Eur J Cancer
2003;39 (5):604–613.
Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for
muscleinvasive bladder cancer: a randomised controlled trial. International collaboration of trialists. Lancet 1999 Aug 14;354(9178):533-40.
Leadbetter W, Cooper J. Regional gland dissection for carcinoma of the
bladder: a technique for one-stage cystectomy, gland dissection and
bilateral uretero-enterostomy. J Urol. 1950;63:242–260.
Kachnic LA, Kaufman DS, Heney NM, et al. Bladder preservation by
combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1997
Mar;15(3):1022-9.
Abol-Enein H, El-Baz M, Abd El-Hameed MA, et al. Lymph node involvement in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy: a
patho-anatomical study–a single center experience. J Urol. 2004;172 (5
Pt 1):1818–1821.
Als AB, Sengelov L, von der Maase H. Long-term survival after gemcitabine and cisplatin in patients with locally advanced transitional cell
carcinoma of the bladder: focus on supplementary treatment strategies.
Eur Urol 2007 Aug;52(2):478-86.
Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, et al. M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell carcinoma of
the urothelium. J Urol 1988 Mar;139(3):461-9.
Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, Sella A, Amato RJ, Ayala AG, Kilbourn
RG. A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 1990
Jun;8(6):1050-5.
Loehrer PJ Sr, Einhorn LH, Elson PJ, et al. A randomized comparison of
cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative
group study. J Clin Oncol 1992 Jul;10(7):1066-73.
Kaufman D, Raghavan D, Carducci M, et al. Phase II trial of gemcitabine
plus cisplatin in patients with metastatic urothelial cancer. J Clin Oncol
2000 May;18(9):1921-7.
Stadler WM, Hayden A, von der Maase H, et al. Long-term survival in
phase II trials of gemcitabine plus cisplatin for advanced transitional cell
cancer. Urol Oncol 2002 Jul-Aug;7(4):153-7.
Moore MJ, Winquist EW, Murray N, et al. Gemcitabine plus cisplatin,
an active regimen in advanced urothelial cancer: a phase II trial of the
National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol
1999 Sep;17(9):2876-81.
Bajorin DF, Dodd PM, Mazumdar M, et al. Long-term survival in metastatic transitional-cell carcinoma and prognostic factors predicting outcome
of therapy. J Clin Oncol 1999 Oct;17(10):3173-81.
Herr HW, Donat SM, Bajorin DF. Post-chemotherapy surgery in patients
with unresectable or regionally metastatic bladder cancer. J Urol 2001
Mar;165(3):811-4.
von der Maase H, Andersen L, Crinò L, et al. Weekly gemcitabine
and cisplatin combination therapy in patients with transitional cell
carcinoma of the urothelium: a phase II clinical trial. Ann Oncol 1999
Dec;10(12):1461-5.
Thalmann GN, Fleischmann A, Mills RD, et al. Lymphadenectomy in
bladder cancer. EAU update series 2003;1:100–107.
Lieskovsky G, Skinner DG. Role of lymphadenectomy in the treatment of
bladder cancer. Urol Clin North Am. 1984;11 (4):709–716.
Leissner J, Ghoneim MA, Abol-Enein H, et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urol. 2004;171 (1):139–144.
Bochner BH, Cho D, Herr HW, et al. Prospectively packaged lymph node
dissections with radical cystectomy: evaluation of node count variability
and node mapping. J Urol. 2004;172 (4 Pt1):1286–1290.
Vazina A, Dugi D, Shariat SF, et al. Stage specific lymph node metastasis
mapping in radical cystectomy specimens. J Urol.2004;171 (5):1830–
1834.
Konety BR, Joslyn SA, O’Donnell MA. Extent of pelvic lymphadenectomy
and its impact on outcome in patients diagnosed with bladder cancer:
analysis of data from the surveillance, epidemiology and end results
program data base. J Urol. 2003;169 (3):946–950.
Leissner J, Hohenfellner R, Thuroff JW, et al. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder; significance
for staging and prognosis. BJU Int. 2000;85 (7):817–823.
Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G, et al. Impact of the number of lymph
nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder
cancer. J Urol. 2002;167 (3):1295–1298.
program data base. J Urol 2003;160:2015–2020.
Poulsen AL, Horn T, Steven K. Radical cystectomy: exdending limits of
pelvic lymph node dissection improves survival for patients with bladder
cancer confined to the bladder wall. J Urol. 1998;169:945–950.
Herr HW, Faulkner JR, Grossman HB, et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. JClin Oncol. 2004;22
(14):2781–2789.
2003 Apr;97(7):1644-52.
Herr HW. Extent of surgery and pathology evaluation has an impact on
bladder cancer outcomes after radical cystectomy. Urology 2003;61
(1):105–108.
EAU Guidelines 2012
Stein JP, Skinner DG. The role of lymphadenectomy in highgrade invasive
bladder Cancer. Urol Clin N Am. 2005;32:187–197.
Lenfadenektomi Önemi ve Lenfadenektomi Sınırları,
Stein JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment
of invasive bladder cancer: long-term results in 1,054 patients. J Clin
Oncol. 2001;19 (3):666–675.
Stein JP, Cai J, Groshen S, et al. Risk factors for patients with pelvic
lymph node metastases follawing radical cystectomy with enblock
pelvic lymphadenectomy: the concept of lymph node dansity. J Urol.
2003;170:35–41.
Pagano F, Bassi P, Ferrante GL, et al. Is stage pT4a (D1) reliable in assessing transitional cell carcinoma involvement of the prostate in patients
Vieweg J,Gschwend JE, Herr HW, et al. Pelvic lymph node dissection
can be curative in patients with node positive bladder cancer. J Urol.
1999;161:449–454.
Fleischmann A, Thalmann GN, Markwalder R, et al. Prognostic implications of extracapsular extension of pelvic lymph node metastases in
urothelial carcinoma of the bladder. Am J Surg Pathol. 2005;29 (1):89–95.
Stein JP, Cai J, Groshen S, et al. Risk factors for patients with pelvic
lymph node metastases follawing radical cystectomy with enblock
pelvic lymphadenectomy: the concept of lymph node dansity. J Urol.
2003;170:35–41.
505
XII. Üroonkoloji
Pagano F, Bassi P, Ferrante GL, et al. Is stage pT4a (D1) reliable in assessing transitional cell carcinoma involvement of the prostate in patients
with a concurrent bladder cancer? A necessary distinction for contiguous
or noncontiguous involvement. J Urol.1996;155 (1):244–247.
Daneshmand S, Lesser T, Stein JP, et al. Prognosis of seminal vesicle involvement by transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2003;169 (4
suppl):406. Abstract 1517.
Knap MM, Lundbeck F, Overgaard J. The role of pelvic lymph node dissection as a predictive and prognostic factor in bladder cancer. Eur J Cancer
2003;39 (5):604–613.
Abol-Enein H, El-Baz M, Abd El-Hameed MA, et al. Lymph node involvement in patients with bladder cancer treated with radical cystectomy: a
patho-anatomical study–a single center experience. J Urol. 2004;172 (5
Pt 1):1818–1821.
Bochner BH, Cho D, Herr HW, et al. Prospectively packaged lymph node
dissections with radical cystectomy: evaluation of node count variability
and node mapping. J Urol. 2004;172 (4 Pt 1):1286–1290.
Vazina A, Dugi D, Shariat SF, et al. Stage specific lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimens. J Urol. 2004;171
(5):1830–1834.
program data base. J Urol. 2003;169 (3):946–950. 199.
Leissner J, Hohenfellner R, Thuroff JW, et al. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder; significance
for staging and prognosis. BJU Int. 2000;85 (7):817–823.
Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G, et al. Impact of the number of lymph
nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder
cancer. J Urol. 2002;167 (3):1295–1298.
program data base. J Urol 2003;160:2015–2020.
Poulsen AL, Horn T, Steven K. Radical cystectomy: exdending limits of
pelvic lymph node dissection improves survival for patients with bladder
cancer confined to the bladder wall. J Urol. 1998;169:945–950.
Herr HW, Faulkner JR, Grossman HB, et al. Surgical factors influence bladder cancer outcomes: a cooperative group report. J Clin Oncol. 2004;22
(14):2781–2789.
Herr HW. Extent of surgery and pathology evaluation has an impact on
bladder cancer outcomes after radical cystectomy. Urology 2003;61
(1):105–108.
Stein JP, Skinner DG. The role of lymphadenectomy in highgrade invasive
bladder Cancer. Urol Clin N Am. 2005;32:187–197.
Vieweg J,Gschwend JE, Herr HW, et al. Pelvic lymph node dissection
can be curative in patients with node positive bladder cancer. J Urol.
1999;161:449–454.
Fleischmann A, Thalmann GN, Markwalder R, et al. Prognostic implications of extracapsular extension of pelvic lymph node metastases in
urothelial carcinoma of the bladder. Am J Surg Pathol. 2005;29 (1):89–95.
İntraoperatif Lenf Nodu Pozitif Çıkan Hastalarda Ne Yapalım?
1999; 161: 449–51
Leissner J, Hohenfellner R, Thuroff JW, Wolf HK. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder; significance
for staging and prognosis. BJU Int 2000; 85: 817–9
Abdel-Latif M, Abol-Enein H, El-Baz M, Ghoneim MA. Nodal involvement
in bladder cancer cases treated with radical cystectomy: incidence and
prognosis. J Urol 2004; 172: 85–7
Vazina A, Dugi D, Shariat SF, Evans J, Link R, Lerner SP. Stage specific
lymph node metastasis mapping in radical cystectomy specimens. J Urol
2004; 171:1830–4
Leissner J, Ghoneim MA, Abol-Enein H et al. Extended radical lymphadenectomy in patients with urothelial bladder cancer: results of a prospective multicenter study. J Urol 2004; 171: 139–41
Abol-Enein H, El-Baz M, Abd El-Hameed MA, Abdel-Latif M, Ghoneim
MA. Lymph node involvement in patients with bladder cancer treated
with radical cystectomy: a patho-anatomical study – a single center
experience. J Urol 2004;172: 1818–20
Steven K, Poulsen AL. Radical cystectomy and extended pelvic lymphadenectomy: survival of patients with lymph node metastasis above the
bifurcation of the common iliac vessels treated with surgery only. J Urol
2007;178: 1218–21
Tajiama A, Kameyama S, Kawabe K et al. What is the role of pelvic lymph
node dissection in bladder cancer? In Donohue JP ed. Lymph Node
Surgery in Urology. Oxford: Isis Medical Media, 1995: 43–50
Baltaci S, Adsan O, Ugurlu O et al (2011) Reliability of frozen section examination of obturator lymph nodes and impact on lymph node dissection
borders during radical cystectomy: results of a prospective multicentre
study by the Turkish Society of Urooncology. BJU Int 107:547–553
Diversiyon Seçiminde dikkat edilecekler, Erkek ve Kadında Üriner Diversiyon Kontrendikasyonları, Diversiyon Hastalarında Takip Nasıl Olmalı
Hautmann RE, Abol-Enein H, Hafez K, et al. Urinary diversion, WHO Consensus Conference on Bladder Cancer. Urology 2007;69(Suppl 1):17–49.
Gakis G, Stenzl A. Ileal neobladder and its variants. Eur Urol Suppl
2010;9:745–53.
Farnham SB, Cookson MS. Surgical complications of urinary diversion.
World J Urol 2004;22:157–67.
Stenzl A, Sherif H, Kuczyk M. Radical cystectomy with orthotopic neobladder for invasive bladder cancer: a critical analysis of long term oncological, functional and quality of life results. Int Braz J Urol 2010;36:537–47.
5.Stein JP, Clark P, Miranda G, Cai J, Groshen S, Skinner DG. Urethral
tumor recurrence following cystectomy and urinary diversion: clinical and
pathological characteristics in 768 male patients. J Urol 2005;173:1163–
8.
Hautmann RE, Volkmer BG, Schumacher MC, Gschwend JE, Studer UE.
Long-term results of standard procedures in urology: the ileal neobladder. World J Urol 2006;24:305–14.
Froehner M, Brausi MA, Herr HW, Muto G, Studer UE. Complications
following radical cystectomy for bladder cancer in the elderly. Eur Urol
2009;56:443–54.
EAU Guidelines 2012
Smith JA, Whitmore WF. Regional lymph node metastasis from bladder
cancer. J Urol 1981; 126: 591–4
Deliveliotis C, Papatsoris A, Chrisofos M, et al. Urinary diversion in highrisk elderly patients: modified cutaneous ureterostomy or ileal conduit?
Urology 2005 Aug;66(2):299-304.
Ghoneim MA, El-Mekresh MM, El-Baz MA, el-Attar IA, Ashamallah A.
Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of
the results in 1,026 cases. J Urol 1997; 158: 393–7
Kilciler M, Bedir S, Erdemir F, et al. Comparison of ileal conduit and
transureteroureterostomy with ureterocutaneostomy urinary diversion.
Urol Int 2006;77(3):245-50.
Vieweg J, Gschwend JE, Herr HW, Fair WR. Pelvic lymph node dissection
can be curative in patients with node positive bladder cancer. J Urol
Pycha A, Comploj E, Martini T, et al. Comparison of complications in three
incontinent urinary diversions. Eur Urol 2008;54:825-32.
506
Nieuwenhuijzen JA, de Vries RR, Bex A, et al. Urinary diversions after
cystectomy: the association of clinical factors, complications and functional results of four different diversions. Eur Urol 2008;53: 834-42
yapılması tartışmalıdır. Neoadjuvan yerine kemoterapiyi adjuvan uygulamanın bazı avantajları vardır. Bunlar:
Madersbacher S, Schmidt J, Eberle JM, et al. Long-term outcome of ileal
conduit diversion. J Urol 2003 Mar;169(3):985-90.
- Sistektomi sonrası doğru bir patolojik evreleme yapıldıktan sonra kemoterapi kararı verilir.
Wood DN, Allen SE, Hussain M, et al. Stomal complications of ileal
conduits are significantly higher when formed in women with intractable
urinary incontinence. J Urol 2004 Dec;172(6 Pt 1):2300-3.
- Mikrometastaz riski düşük hastalarda aşırı tedaviden
kaçınılmış olur.
Neal DE. Complications of ileal conduit diversion in adults with
cancer followed up for at least five years. Br Med J (Clin Res Ed) 1985
Jun;290(6483):1695-7.
- Özellikle, kemoterapiye duyarlı olmayan hastalarda
asıl tedavi geciktirilmemiş olur.
Benson MC, Olsson CA. Continent urinary diversion. Urol Clin North Am
1999 Feb;26(1):125-47
Gerharz EW, Köhl UN, Melekos MD, et al. Ten years’ experience with
the submucosally embedded in situ appendix in continent cutaneous
diversion. Eur Urol 2001;40(6):625-31.
Jonsson O, Olofsson G, Lindholm E, et al. Long-time experience with
the Kock ileal reservoir for continent urinary diversion. Eur Urol 2001
Dec;40(6):632-40.
Wiesner C, Bonfig R, Stein R, et al. Continent cutaneous urinary diversion:
long-term follow-up of more than 800 patients with ileocecal reservoirs.
World J Urol 2006 Aug;24(3):315-8.
Wiesner C, Stein R, Pahernik S, et al. Long-term followup of the intussuscepted ileal nipple and the in situ, submucosally embedded appendix
as continence mechanisms of continent urinary diversion with the
cutaneous ileocecal pouch (Mainz pouch I). J Urol 2006 Jul;176(1):155-9;
discussion 159-60.
Thoeny HC, Sonnenschein MJ, Madersbacher S, et al. Is ileal orthotopic
bladder substitution with an afferent tubular segment detrimental to the
upper urinary tract in the long term? J Urol 2002 Nov;168(5):2030-4
Leissner J, Black P, Fisch M, et al. Colon pouch (Mainz pouch III) for
continent urinary diversion after pelvic irradiation. Urology 2000
Nov;56(5):798-802.
Simon J. Ectopia Vesicae (Absence of the anterior walls of the Bladder
and the pubic abdominal parietes) Operation for directing the orifices of
the ureteres into the rectum, temporary success. JAMA 1911;56:398.
Coffey R. Physiologic implantation of the severed ureter or common bile
duct into the intestine. JAMA 1911;56:397.
Azimuddin K, Khubchandani IT, Stasik JJ, et al. Neoplasia after ureterosigmoidostomy. Dis Colon Rectum 1999 Dec;42(12):1632-8.
Gerharz EW, Turner WH, Kälble T, et al. Metabolic and functional
consequences of urinary reconstruction with bowel. BJU Int 2003
Jan;91(2):143-9.
Kälble T, Busse K, Amelung F, et al. Tumor induction and prophylaxis
following different forms of intestinal urinary diversion in a rat model.
Urol Res 1995;23(6):365-70.
Stein JP, Skinner DG. Radical cystectomy for invasive bladder cancer: longterm results of a Standard procedure. World J Urol 2006 Aug;24(3):296304.
12.4.3 Metastatik hastalıkta tedavi
12.4.3.1 Adjuvan tedavinin günümüzdeki yeri
Klinik olarak saptanabilir uzak metastazı olmayan
(M0), ancak pT3/4 ve/veya lenf nodu pozitif olan hastalarda radikal sistektomiden sonra adjuvan kemoterapi
Buna karşın kemoterapiyi adjuvana bırakmakla ameliyat sonrası gelişebilecek morbiditeler nedeniyle kemoterapinin gecikme riski ya da hastanın kemoterapiyi
tolere edememe riski mevcuttur.
Literatürde adjuvan kemoterapi ile ilgili yayınlanmış 5
randomize klinik çalışma bir de metaanaliz mevcuttur.
Bu çalışmalarda; örnek sayılarının az olması, standart
bir kemoterapi protokolünün olmaması, çalışmaların
planlanması ve istatistiki yöntemlerinde hatalar bulunması gibi yetersizlikler bulunmaktadır. Bu nedenlerle;
eldeki bu veriler, adjuvan kemoterapi uygulanması konusunda öneride bulunmak için yeterli değildir.
Sistektomiyi takiben pT2, N0 olan hastalarda adjuvan
kemoterapi yerine izlem uygun bir seçenek olacaktır.
Ekstravezikal ve/veya lenf nodu tutulumu olan hastalar
ise mümkün olur olmaz klinik çalışma protokollerine
dahil edilmelidir. Protokoller için uygun olmayan hastalara ise adjuvan sisplatin bazlı kemoterapi bir seçenek
olarak sunulmalıdır. Ancak, adjuvan tedavi için eldeki
verilerin yeterli olmadığı konusunda hasta iyi bilgilendirilmelidir. Randomize çalışmalarda sisplatin bazlı
kemoterapi protokolleri olarak: CMV (Sisplatin, Methotreksat, Vinblastin), CISCA (Sisplatin, Siklofosfamid, Adriamisin), MVA(E)C (Methotreksat, Vinblastin,
Adriamisin ya da Epirubisin, Sisplatin) ve CM (Sisplatin, Methotreksat) kullanılmıştır. Bunlardan hangisinin
seçilmesi gerektiği konusunda net bilgi yoktur. Bugün
için bilinen, adjuvan kemoterapi kullanılacaksa mutlaka sisplatin içeren bir protokol uygulanmasıdır. Yukarıdaki protokoller içinden, metastatik hastalıkta anlamlı
etkinliği gösterilmiş olan GC ya da MVAC kombinasyonundan birinin kullanımı daha uygun görünmektedir.
Sisplatin yerine karboplatin’in kullanıldığı protokollerin
ya da diğer daha modern tedavi yöntemlerinin etkinliği
konusunda eldeki veriler yeterli değildir. O nedenle hastaya sisplatin içeren bir kemoterapi uygulanamayacaksa
adjuvan kemoterapi yapılmamalıdır.
12.4.3.2 Metastatik hastada 1.basamak
kemoterapi protokol şeması ve dozlar
Mesane kanserinin en sık görülen tipi olan değişici epitel hücreli kanserlerinin kemoterapiye duyarlı oldukları
bilinmektedir. Bugün lokal olarak ilerlemiş, operasyon
507
XII. Üroonkoloji
için uygun olmayan ya da metastatik mesane kanserlerinde standart yaklaşım sistemik kemoterapi uygulanmasıdır. Ancak, kemoterapideki gelişmelere ve agresif
kemoterapi uygulamalarına karşın metastatik mesane
kanserinde ortanca sağkalım 15 ay civarındadır. Kemoterapiye yanıt oranı %12-73, tam yanıt oranı ise %0-35
arasında değişmektedir.
Tek ajanla kemoterapi
Birçok kemoterapötik ajanla (Sisplatin, Karboplatin,
Paklitaksel, Dosetaksel, Gemsitabin, Metotreksat, Adriamisin gibi) tek ajan kemoterapileri yapılmıştır. Tek
ajanla yapılan kemoterapi ile uzun süreli hastalıksız
sağkalım rapor edilmemiştir. Bu hastalarda %12-42
arasında yanıt oranları, 6-9 aylık bir ortalama sağkalım
sağlanabilmektedir. En güçlü tek ajan verileri %25 yanıt
oranı ile Gemsitabinle elde edilmiştir. Tek ajan kemoterapisinde yanıtlar genellikle kısa sürelidir ve komplet
yanıtlar nadirdir. Dolayısıyla uzun süreli hastalıksız
sağkalım rapor edilmemiştir. O nedenle kombine kemoterapiler için uygun hastalara tek ajanla kemoterapi
uygulanması önerilmez. Ancak, ilave prognostik faktörü
olsun ya da olmasın WHO performans skoru 3-4 olan
hastalar kombinasyon kemoterapisinden fayda görmez.
Bu hasta grubunda en uygun yaklaşım; destek bakımını
en iyi şekilde sağlamak ve belki de yalnızca tek ajanla
kemoterapi yapmaktır.
Uygun hastalar için standart 1. basamak kemoterapi
Metastatik mesane kanseri kemoterapisinde sisplatin
içeren kombine kemoterapiler 1980’lerin sonlarından
beri standart hale gelmiştir. İlk kombine kemoterapi rejimi (MVAC), Memorial Sloan Kettering Cancer Center
(MSKCC)’de geliştirilmiş ve %50’den fazla yanıt oranı, 1 yıldan fazla ortalama toplam sağkalım sağlanmıştır. Gerek tek ajan olarak sisplatin gerekse de kombine
tedavide CISCA ile karşılaştırıldığında, MVAC yanıt
oranları ve sağkalım açısından daha üstün bulunmuştur.
Bundan sonra da MVAC, metastatik mesane kanserlerinin kemoterapisinde standart tedavi haline gelmiştir.
Ancak, bu başarılı sonuçlarına karşın MVAC uygulanan
hastalarda ciddi yan etkilerle karşılaşılmıştır. Bu tedaviyi alan hastaların çoğunda 3-4. derece myelosupresyon,
nötropenik ateş, 1/3’ünde 3-4. derece gastrointestinal
sistem toksisiteleri (özellikle mukozit), %3-4 mortalite
gözlenmektedir. Bu nedenle hastaların çoğunda tedavi
sırasında doz düzenlemesi gerekmektedir. Komplikasyonları azaltmak için granülosit koloni stimulan faktör
(GCSF) kullanımı tedavinin daha iyi tolere edilmesini
ve tamamlanabilmesine olanak sağlar. Granülosit koloni stimulan faktörün bu etkisinden yararlanıp GCSF ile
birlikte yüksek doz MVAC (HD-MVAC) uygulanması
ile komplikasyonları arttırmadan etkinliğin arttırılması
düşünülmüştür. Bu amaçla European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC) bir Faz
508
III çalışmasında iki kombinasyonu (GCSF eşliğinde
HD-MVAC ile MVAC) karşılaştırmıştır. Granülosit koloni stimulan faktör ile birlikte uygulanan HD-MVAC
standart MVAC’a göre daha az toksik ve daha etkili bulunmuştur. Ancak, ortalama sağkalım açısından anlamlı
fark yoktur (15.1 aya karşılık, MVAC ile 14.9 ay).
MVAC’ın etkinliğinin sınırlı olması ve yüksek toksisitesi nedeniyle yeni ajanlar ve kombinasyonlar aranmıştır.
Bu amaçla en çok çalışılan 2 ajan Gemsitabin ve Paklitaksel olmuştur. Gemsitabin/Sisplatin (GC) ile yapılan
Faz II çalışmalarında toplam yanıt oranları %41-57,
komplet yanıt oranları %13-22, ortalama sağkalım süresi 12.5-13.5 ay olarak bildirilmiştir. Bu cesaret verici
sonuçlardan sonra GC büyük bir Faz III çok uluslu çalışmada standart MVAC ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışmada MVAC ile 14.8 ay, GC ile 13.8 ay ortalama sağkalım
sağlanmıştır. İki kombinasyonun birbirlerine üstünlükleri belirtilmemekle birlikte denklik test edilmemiştir.
Yanıt oranları MVAC için %46, GC için %49’dur. Bu
iki kombinasyon arasındaki en büyük fark toksisitelerindedir. GC daha az toksiktir. Ancak, GC ile HD-MVAC’ı
karşılaştıran bir çalışma yoktur
Sisplatin bazlı kemoterapilere tüm metastaz alanlarının
yanıt verdiği gösterilmiştir ancak en yüksek yanıt oranları lenf nodu metastazlarında elde edilmektedir. MVAC
ile retroperitoneal lenf nodları metastazlarında %66,
ekstranodal alanlarda %29 yanıt elde edilmektedir. Bu
nedenle metastazın hangi alanda olduğunun da sağkalım
üzerine etkisi bulunmaktadır. Yalnızca lenf nodu hastalığı varsa 5 yıllık sağkalım %20.9, visseral metastaz varsa
bu oran %6.8’dir. Doz yoğunluklu değişik tedavi kombinasyonları ile ya da hedefe yönelik tedaviler ile etkinliği artırma çabaları sürmektedir. Ancak bu yaklaşımlar
daha çok klinik araştırmalar içinde değerlendirilmekte
olup rutin kullanım için henüz uygun değildir.
Karboplatin ve sisplatin’i karşılaştıran çeşitli randomize
faz II çalışmalarında; karboplatin açısından daha düşük
komplet yanıt ve daha kısa sağkalım sağlanmıştır. O
nedenle sisplatin için uygun olan hastalarda (GFR≥60
ml/dk ve performans skoru 0-1) karboplatinli kombinasyonlar düşünülmemelidir. Tablo 12.32’de metastatik mesane kanserli hastalarda 1. basamak tedavi planı
özetlenmiştir. Buna göre uygun hastalarda artık GC
kombinasyonu standart yaklaşımda ilk seçenek haline
gelmiştir.
GC (Gemsitabin/ Sisplatin) kemoterapisi
Kemoterapiye başlamadan önce tam kan sayımı yapılmalı ve Lökosit≥3/dl, Nötrofil≥1.5/dl, Trombosit ≥100/
dl ise kemoterapi uygulanmalıdır.
Gemsitabin: 1, 8, 15. günde 1000 mg/m2, intravenöz,
30-60 dakikada uygulanmalı.
Tablo 12.32. Metastatik mesane kanserli hastada 1. basamak tedavi planı.
Hastanın durumu
PS 0-1 ve
PS 2 ya da
GFR≥60 ml/dk
GFR<60 ml/dk
Önerilen 1. basamak
tedavi
Standart GC
MVAC
HD-MVAC
Karboplatin bazlı kombine
kemoterapi
PS≥2 ve
GFR<60 ml/dk
Konbine
kemoterapi
uygulama
Çalışmalara dahil et
Tek ajan kemoterapisi
En iyi destek tedavi
PS: Performans Skoru, GFR: Glomerüler Filtrasyon Hızı, GC: Gemsitabin/Sisplatin, MVAC: Methotreksat/Vinblastin/Adriamisin/Sisplatin,
HD-MVAC: Yüksek doz Methotreksat/Vinblastin/Adriamisin/Sisplatin
Tedavinin 8 ve 15. günlerindeki Lökosit≤1.99/dl, Trombosit ≤49/dl olursa, o günkü Gemsitabin dozu atlanmalıdır.
Sisplatin: 2. günde, 70 mg/m2, intravenöz 30-90 dakikada infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Sisplatin öncesi
hidrasyon iyi sağlanmalı. Bunun için sisplatin öncesi
1000 cc %0.9’luk İzotonik NaCl 2 saatte verilmelidir.
Sisplatin sonrası 1 ampul Furosemid İV yapılmalı, 500
cc daha %0.9’luk İzotonik NaCl uygulanmalıdır.
Kürler her 4 haftada bir yinelenir.
MVAC (Methotreksat/Vinblastin/Adriamisin/Sisplatin)
kemoterapisi:
Kemoterapiye başlamadan önce tam kan sayımı yapılmalı ve Lökosit≥3/dl, Nötrofil≥1.5/dl, Trombosit ≥100/
dl ise kemoterapi uygulanmalıdır.
Methotreksat: 1,15 ve 22. günlerde 30 mg/m2, İntravenöz.
Hastada plevral efüzyon ya da asit gelişirse tam rezolüsyon sağlanana kadar uygulanmamalıdır.
Vinblastin: 2,15 ve 22. günlerde 3 mg/m2, İntravenöz.
Tedavinin 15 ve 22. günlerindeki Lökosit≤2.9/dl, Trombosit ≤74/dl olursa o günlerdeki Methotreksat ve Vinblastin dozları atlanmalıdır.
Adriamisin: 2. günde 30 mg/m2, intravenöz.
Sisplatin: 2. günde, 70 mg/m2, intravenöz 30-90 dakikada infüzyon şeklinde. Sisplatin öncesi hidrasyon iyi sağlanmalı. Bunun için sisplatin öncesi 1000 cc %0.9’luk
İzotonik NaCl 2 saatte verilmelidir. Sisplatin sonrası 1
ampul Furosemid İV yapılmalı ve 500 cc daha %0.9’luk
İzotonik NaCl uygulanmalıdır.
lası kötü performans skoru ve/veya böbrek fonksiyonlarında bozukluk ve/veya yüksek hidrasyona izin vermeyen komorbiditeleri nedeniyle sisplatin içeren sandart
kombinasyonlar için uygun değildir. Bu hastalarda sisplatin yerine nörotoksisite ve nefrotoksisite bakımından
daha az toksik olan karboplatin içeren kombinasyonlar
ya da tek ajanla yapılan kemoterapiler uygundur. Bu
tür hastalar için ilk randomize çalışma EORTC tarafından planlanan Faz II/III çalışmasıdır (EORTC-30986).
Bu çalışmada Karboplatin/Vinblastin/Metotreksat
(M-CAVI) ile Karboplatin/Gemsitabin (GCa) karşılaştırılmıştır. Bu çalışmanın ilk verilerinde; şiddetli akut
toksisite (ölüm, kanamayla seyreden 4. derece trombositopeni, 3-4. derece renal toksisite, nötropenik ateş,
mukozit) GCa ile %13.6, M-CAVI ile %23, toplam yanıt
oranı GCa ile %42, M-CAVI ile %30 bulunmuştur.
Ortalama 4.5 yıllık takip sonunda ortalama toplam sağkalım GCa kolunda 9.3 ay, M-CAVI’de ise 8.1 ay olarak
saptanmıştır. İki kombinasyon arasında progresyonsuz
sağkalım açısından fark saptanmamıştır. Şiddetli akut
toksisite GCa’da %9.3, M-CAVI’de %21.2 gözlenmiştir.
Bu çalışmanın sonunda iki kombinasyon arasında etkinlik bakımından anlamlı farklılık olmadığı belirtilmiştir.
Ancak, şiddetli akut toksisite insidansı M-CAVI’de daha
yüksek bulunmuştur. Dolayısıyla böbrek fonksiyonları
bozuk hastalarda GCa ve M-CAVI’den biri kullanılabilir ancak yan etki açısından GCa’nın öncelikli tercih
edilmelidir.
GCa (Gemsitabin/ Karboplatin) kemoterapisi
Kemoterapiye başlamadan önce tam kan sayımı yapılmalı ve Lökosit≥3.0/dl, Nötrofil≥1.5/dl, Trombosit
≥100/dl ise kemoterapiye başlanmalıdır.
Gemsitabin: 1 ve 8. günde 1000 mg/m2, İntravenöz, en
az 30 dakikada verilmeli.
c. Böbrek fonksiyonları bozuk hastada karboplatin doz
ve şeması
Tedavinin 8. gününde Lökosit 1-1.99/dl, Nötrofil:0.5-1/
dl, Trombosit:50-99/dl olursa, Gemsitabin dozu %50
azaltılır. Bu değerlerin altına düşerse uygulanmaz.
Metastatik mesane kanserinin kemoterapisinde en etkili
ajan sisplatin olmakla birlikte, hastaların %50’den faz-
Karboplatin: 1. günde, 4.5x(GFR+25) mg doxda, 60 dakikada intravenöz uygulanır.
509
XII. Üroonkoloji
M-CAVI (Methotreksat/Karboplatin/Vinblastin) kemoterapisi:
Kemoterapiye başlamadan önce tam kan sayımı yapılmalı ve Lökosit≥3.0/dl, Nötrofil≥1.5/dl, Trombosit
≥100/dl ise kemoterapiye başlanmalıdır.
Methotreksat: 1,15 ve 22. günlerde 30 mg/m2, intravenöz uygulanır.
Hastada plevral efüzyon ya da asit gelişirse tam rezolüsyon sağlanana kadar uygulanmaz.
Vinblastin: 1,15 ve 22. günlerde 3 mg/m2, intravenöz
uygulanır.
Tedavinin 15 ve 22. günlerdeki kan değerleri başlangıçta olması gerekenin altına düşerse o tedavi atlanmalıdır.
Karboplatin: 1. günde, 4.5x(GFR+25) mg dozda, 60 dakikada intravenöz uygulanır.
Stenzl A, Witjes JA, Comperat E, et al. Guidelines on bladder cancer
muscle-invasive and metastatic. EAU Guidelines 2012. http://www.
uroweb.org/guidelines.
von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results
of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder
cancer. J Clin Oncol 2005; 23(21):4602-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
pubmed/16034041
De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized phase II/III trial assessing gemcitabine/carboplatin and methotrexate/carboplatin/vinblastine in patients with advanced urothelial cancer “unfit” for cisplatin-based
chemotherapy: phase II--results of EORTC study 30986. J Clin Oncol
2009;27(33):5634-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19786668
Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J, et al. Treatment of patients with
metastatic urothelial cancer “unfit” for Cisplatin-based chemotherapy. J
Clin Oncol 2011;29(17):2432-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21555688
De Santis M, Bellmunt J, Mead G, et al. Randomized Phase II/III Trial
Assessing Gemcitabine/Carboplatin and Methotrexate/Carboplatin/Vinblastine in Patients With Advanced Urothelial Cancer Who Are Unfit for
Cisplatin-Based Chemotherapy: EORTC Study 30986. J Clin Oncol 2011.
[Epub ahead of print] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22162575
Onat H. İleri evre ve metastatik mesane kanserlerinde sistemik kemoterapi. In:Üroonkoloji Kitabı. Özen H, Türkeri L (Editörler). Ankara, Ertem
Basım Yayın, 2007, sayfa:347-55.
Vishnu P, Mathew J, Tan WW. Current therapeutic strategies for invasive
and metastatic bladder cancer. OncoTargets and Therapy 2011;4:97-113.
İsmaili N, Amzerin M, Flechon A. Chemotherapy in advanced bladder cancer: current status and future. J Hematol Oncol 2011;4:35-46.
Costantini C, Millard F. Update on chemotherapy in the treatment of
urothelial carcinoma. The Scientific World Journal 2011; 11:1981-94.
510

İçindekiler - İris İnteraktif

Transkript

Benzer belgeler

Endoürolojideki Son Teknolojik Gelişmeler

Stereotaktik Beden Radyoterapisi SBRT ve Doz Volüm Histogramları

5. Bu hastalar ayrıntılı tetkiki alınmamalıdırlar. Zira ne

Lokalize Erken Evre Prostat Kanserinde Tedavi

prostat kanseri - Kræftens Bekæmpelse

EK A - IMPACT study website

Kökten Tedavi Sonrası PSA Nüksü

Yeni Üroloji Dergisi Cilt: 6 Sayı

Patoloji Dernekleri Federasyonu

(EAU) Cep Kılavuzları

Yeni Üroloji Dergisi Cilt: 9 Sayı

Deri kanseri (Bazal, Spinal)

TRAPS