Yaş YBMD`de Anti‐VEGF`lerin Uygulama Rejimleri (Nurten Ünlü)

Yaş YBMD’de Anti‐VEGF’lerin Uygulama Rejimleri
Doç. Dr. Nurten ÜNLÜ
Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi
TOD Retina Birimi
1.Retina Günleri 7‐8 Aralık 2013
ANTİVEGF
RANİBİZUMAB
AFLİBERCEPT
BEVACİZUMAB
Etki mekanizması
Mol.ağırlık
Anti VEGF‐A (tüm
izoform) antikor fragmanı
48 kDA
Anti VEGF‐A (tüm
izoform) /PlGF/VEGF‐B rekombinant füzyon proteini
Anti VEGF‐A (tüm
izoform) tam antikor
97‐115 kDA
149 kDA
Yapı
UYGULAMA BİÇİMİ ‐
DOZ
TAKİP ARALIĞI
•
•
•
•
•
• Aylık
• 3 ayda bir
• Kişiye özel
Aylık
PRN
Tedavi et uzat
Bekle uzat
Bireyselleşmiş tedavi
MARINA ve ANCHOR: Aylık ranibizumabla korunan görme keskinliği
MARINA: Ranibizumab 0.5 mg (n = 240)
ANCHOR: Ranibizumab 0.5 mg (n = 140)
16
14
+11.3
+10.7
ETDRS harfleri
12
10
8
6
+7.2
+6.6
4
2
0
0
2
4
6
8
10
12
Ay
Rosenfeld PJ, et al. N Engl J Med 2006;355:1419–31.
14
16
18
20
22
24
Sabit Geniş Aralıklı Tedavi Rejimi
PIER
• 3 ay yükleme sonrasında 3 ayda bir idame enj.
• Başlangıçta elde edinilen görme kazanımı 1 yıl sonunda başlangıç görme düzeyine geriliyor
Regillo CD, et al. Am J Ophthalmol 2008; 145: 239‐48
PIER: Başlangıçta GK kazanımı olan hastaların %40’ında 3 ayda bir uygulama ile görme korunmuştur
Regillo CD, et al. Am J Ophthalmol 2008;145:239‐48
EXCITE: Aylık ranibizumab görme keskinliğini 3 ayda bir uygulamaya göre daha fazla artırmıştır
EXCITE çalışmasında EDGK’da başlangıca göre ortalama değişim
0.3 mg aylık (n = 101)
0.5 mg 3 ayda bir (n = 88)
0.3 mg 3 ayda bir (n = 104)
EDGK (ort. harf SE)
10
8.3
8
6
4.9
4
3.8
2
0
0
–2
1
2
3
4
7
5
6
Zaman (ay)
Schmidt‐Erfurth U, et al. Ophthalmology 2011;118:831–9.
8
9
10
11
12
EXCITE: Üç ayda bir uygulama da bazı hastalarda yeterli etkinlik sağlamıştır
EXCITE çalışmasında 3 ayda bir ranibizumab uygulanan hastalarda
EDGK*
GK kazanımı yok
Ranibizumab uygulaması
GK artmış ve korunmuş
GK artmış ama korunamamış
EDGK’da başlangıca göre
değişim
(ortalama harf SE)
15
10
n=99 (42%)
5
n=80 (34%)
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
–5
–10
Zaman (Ay)
–15
Intention-to-treat population
*Data are pooled for patients receiving 0.3 mg or 0.5 mg ranibizumab
n=44 (18%)
Ranibizumabın PRN uygulanması
Başlangıca göre ortalama GK (harf) değişimi
PrONTO: Yılda ortalama 5 enjeksiyonla görme keskinliği artmış ve bu artış 2 yıl süreyle korunmuştur
Tekrar Tedavi
• Görmede 5 harf azalma + OCT de sıvı
• OCT de 100 µm kalınlık artışı
• Makülada yeni kanama
• Yeni klasik KNV • Son enjeksiyondan sonra OCT de sıvı devam
+9.3
12
+11.1
10
8
6
4
2
0
0
2
4
6
8
Lalwani GA et al. Am J Ophthalmol 2009;148:43–58
10
12
Ay
14
16
18
20
22
24
SUSTAIN: Zaman için EDGK’daki ortalama değişim
EDGK başlangıçtan 3. aya kadar hızlı bir şekilde artmış, 3. aydan 6. aya kadar† hafifçe azalmış ve 6. aydan 12. aya kadar stabil kalmıştır
Ranibizumab uygulanmamış hastalar 0.3 mg/0.5 mg (n=513)
ranibizumab‐naïve patients 0.3 mg/0.5 mg (n=513)
Başlangıca göre EDGK’da ortalama değişim (+SE) (ETDRS harfi)
7
+5.8*
6
5
+3.6*
4
3
2
1
0
0 8d
1
2
3
4
5
6
Zaman (Ay)
Holz FG et al. Ophthalmology 2011;118:663–71
7
8
9
10
11
12
SUSTAIN: İlk 3 enjeksiyonu takiben hastaların %20’sinde yeniden tedavi gerekli olmamıştır
EDGK’da ortalama değişim ( SE)
(harf)
5 ya da daha fazla yeniden tedavi (n= 105; %21)
Zorunlu ranibizumab yükleme dozu
Yeniden tedavi yok (n=100; %20)
1 ya da 2 yeniden tedavi (n=169; %33)
3 ya da 4 yeniden tedavi (n=133; 26%)
15
10
5
0
BL
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Gerektikçe uygulanan ranibizumab
Zaman (ay)
Holz FG et al. Ophthalmology 2011; 118:663–71
Holz FG et al. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010; 51:405–12
*Önceden belirlenmiş yeniden kriterlerine dayalı olarak
PRN: pro‐re nata (gerektikçe)
ABC Trial
%32
%3
EDGK’da ortalama değişim (harf)
≥15 harf görme artışı
Prospektif, çok merkezli, kontrollü çalışma, n=131
• Bevacizumab 1.25 mg 6 hafta arayla 3 yükleme dozu sonrası PRN tedavi ile 54 haftada median 7 enjeksiyon Tufail A.et al. BMJ;2010;340c:2459
+7
‐9.4
CLEAR‐IT 2
• 4 doz yükleme tedavisi sonrası PRN uygulama (az enj #) ile başaralı anatomik ve görsel sonuç • 2mg doz ile 52 haftada +9 harf görme artışı
• Sistemik ve oküler tolerans iyi
Heier JS, et al. Ophthalmology 2011;118: 1098‐1106.
Tedavi et ‐ Uzat
Bekle ‐ Uzat
Gupta et al: Tedavi et ‐ Uzat
• Hastalar OKT’de sıvı görülmeyinceye dek RBZ ile tedavi • Tedavi aralıkları eksudasyon tekrarlayana dek 2 haftalık periyotlar halinde uzatıldı
• YBMD’li 92 hasta ilk yıl ortalama 8.36, 2. yıl 7.45 enjeksiyon aldı
• Ortalama takip 1.52 yıl, maksimum tedavi aralığı 79.9 gün
Gupta OP et al. Ophthalmology 2010;117:2134–40
Gupta et al: Görme keskinliğinde ortalama değişim Ay
1
3
6
9
12
18
24
Snellen GK
20/75
20/80
20/100
20/130
0
3
6
9
12
Zaman (aylar)
Gupta OP et al. Ophthalmology 2010;117:2134–40
15
18
21
24
n
92
92
92
84
76
53
28
Arias et al: Bekle ve uzat
•
GK kaybı (≥5 harf) ve lezyonda aktivite bulgusu olmadığı sürece vizit aralıkları 8 haftaya dek açıldı
•
Yeniden tedavi aşağıdaki durumlarda yapıldı:
– Biyomikrokopik
fundus muayenesinde yeni kanama odağı
– FA’da KNVden sızıntı
– SD‐OCT’te persistan ya da rekürran intraretinal ve/veya
subretinal sıvı •
RPE altında sıvı yeniden tedavi kriteri değildi
Arias Let al. Retina 2011;31:1261–7
Arias et al: Bekle ve uzat
• YBMD’si olan 88 hastanın 90 gözüne 1 yılda ortalama 4.4 enjeksiyon • 12. ayda GK’de medyan kazanım 7 harf*
Medyan GK’da başlangıca göre değişim
12
10* *
10
8
Harf
8**
*7 *
7*
6
4
2
0
0
Arias L et al. Retina 2011;31:1261–7
2
4
6
Ay
8
10
12
*p < 0.0001 versus baseline
Bireyselleşmiş Tedavi
TEDAVİ BAŞLANGICI
3 ardışık vizit boyunca stabil GK Görme keskinliği
Enjeksiyon +
Enjeksiyon ‐
Başlangıç
Vizit 2
Vizit 3
Vizit 4
Vizit 5
Tedavi maksimum GK ulaşıncaya kadar sürdürülür
Brand SC Eye 2012; 26:S1‐S16
YENİDEN TEDAVİ
Görme keskinliği
GK yine 3 ardışık vizit boyunca stabil Enjeksiyon +
Enjeksiyon ‐
GK azalma
Başlangıç
Vizit
Vizit
Vizit
Vizit
Vizit
Takip esnasında GK kaybı olursa tedaviye yeniden başlanır ve maksimum GK elde edilene kadar devam edilir
HORIZON (MARINA,ANCHOR,FOCUS)
• Daha seyrek takip aralığı ve daha az enjeksiyon ile aylık tedavide elde edilen görme kazanımı kaybediliyor
• Tedaviye geç başlanılan gözlerde görme kazanımı daha az
• Oküler ve sistemik advers olaylar uzun dönemde artmıyor
GIB≥30 mmHg %6.6‐9.9, glokom%3.2‐4.2, katarakt%6.3‐12.5
Singer MA et al. Ophthalmology 2012;119:1175‐83
SEVEN‐UP: Çok merkezli Cohort Çalışma
Ortalama 7.3 yıl sonra (ANCHOR ve MARINA)
•
•
•
•
EDGK %37 ≥20/70, %23 ≥20/40
%37 <20/200
Başlangıca göre hastaların yaklaşık yarısında görme stabil
1/3 hastada 15 harf ve üzeri görme kaybı Rofagha S, et al . Ophthalmology 2013;120:2292‐2299
HARBOR Çalışma tasarımı
24 aylık, Faz III, randomize, çok merkezli, çift kör, aktif tedavi kontrollü çalışma
Neovasküler YBMD
(N = 1098)
Randomize edilen (1:1:1:1) (N = 1098)
Ranibizumab 0.5 mg aylık
(n=276)
3 LD + ranibizumab 0.5 mg PRN* (n=275)
Ranibizumab 2 mg aylık
(n=274)
*Çalışma gözleri 3. Aydan itibaren Spektral Alt Birim OKT kullanılarak yeniden tedavi ihtiyacı açısından değerlendirilmiştir
YBMD: yaşa bağlı makula dejenerasyonu; LD: yükleme dozu; OKT: optik koherens tomografi
3 LD + ranibizumab 2 mg PRN* (n=273)
Başlangıca göre ortalama GK
HARBOR: 12 ayda 7.7 ranibizumab enjeksiyonuyla görme keskinliği artmış ve bu artış korunmuştur
15
12
9
Ranibizumab aylık (n=275)
Ranibizumab PRN (n=275)
6
+10.1
3
+8.2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
Ay
12. ayda 2.0 mg RBZ (aylık) grubunun 0.5 mg RBZ grubuna superioritesi yok
PRN grubu ile aylık enjeksiyon grubunda noninferiority gösterilemedi (NI 4 harf) Busbee BG et al. Ophthalmology. 2013 May;120(5):1046‐56
Karşılaştırmalı Çalışmalar
Tedavi et – Uzat / PRN
Harf Kazanımı
PRN (n=52 göz)
+2.3±17.4
Tedavi et‐uzat (n= 38 göz)
+10.8±8.8
Enj. Sayısı
5.2±1.9
7.8±1.3
Tedavi et‐ uzat ile aynı takip süresinde daha fazla enjeksiyon ile daha iyi görsel sonuç
Oubraham H et al.Retina 2011; 31:26‐30.
CATT Çalışma Tasarımı
Prospektif, çok merkezli, randomize, tek‐kör, 2 yıllık non inferiority çalışması
Yaş tip YBMD ran./bev. kafa kafaya karşılaştırması (1200 hasta)
Her bir grupta 300 hasta
Ranibizumab 0.5 mg aylık
Bevacizumab 1.25 mg aylık
Bevacizumab 1.25 mg başl. Aylık takip PRN uygulama
Primer sonlanım: 1 yıl sonunda EDGK ortalama değişim (ETDRS harf) noninferiority (5 harf )
%50
PRN
%50
Aylık
Martin DF et al. New Engl J Med 2011;364;1897‐1908.
%50
Aylık
%50
PRN
PRN devam
PRN devam
Ranibizumab 0.5 mg başl. Aylık takip PRN uygulama
CATT 1 yıl
• RBZ aylık uygulama ile Bev. aylık uygulama benzer etkinlik (8.0/8.5 harf)
• PRN RBZ uygulama ile PRN Bev. uygulama benzer etkinlik (6.8/5.9 harf)
• PRN RBZ ile 12 ayda ortalama 6.9 enjeksiyonla aylık uygulamaya benzer etkinlik sağlanmıştır
• PRN Bev. ile aylık Bev. karşılaştırması anlamsız
The CATT Research Group. N Engl J Med 2011; 364: 1897‐1908
CATT Etkinlik 2 yıl
EDGK Enj.#
Aylık RBZ 8.8 22.4
PRN RBZ 6.7 12.6
Aylık Bev. 7.8 23.4
PRN Bev. 5
14.1
• Aynı tedavi protokolü ile 2.yılda görme kazanımı korunuyor
• Aylık tedavi ile görme kazanımı PRN’a göre daha fazla
• PRN RBZ PRN Bev. göre daha az enjeksiyon sayısı ile daha fazla harf artışı
• Aylık tedaviden PRN tedaviye geçilenlerde görme kaybı
• Bevacizumab ile daha fazla Gastroint. yanetki ve sistemik AE
Martin DF, et al. Ophthalmology 2012;119:1388‐ 98
IVAN – Çalışma Tasarımı Prospektif, çok merkezli, randomize, çift kör, 2 yıllık yaş tip YBMD tedavi çal.
2 yıl sonunda tedavi tipi ve doza göre EDGK değişimi
Bevacizumabin ranibizumab göre noninferioritesini göstermek (3.5 harf)
Her bir grupta 150 hasta
Ranibizumab
0.5 mg aylık
1 yıl
2 yıl
3 aylık tedavi (yükleme dozu) sonrasında aylık takip ve aylık enjeksiyona devam
Ranibizumab
0.5 mg PRN
3 aylık tedavi (yükleme dozu) sonrasında aylık takip, nüks durumunda 3 enjeksiyon Bevacizumab
1.25 mg aylık
3 aylık tedavi sonrasında aylık takip ve aylık enjeksiyona devam
Bevacizumab
1.25 mg PRN
3 aylık tedavi (yükleme dozu) sonrasında aylık takip, nüks durumunda 3 enjeksiyon IVAN 1. ve 2. yıl Sonuçları
•
•
•
•
Bevazicumab ve RBZ etkinliğinin karşılaştırması sonuçsuz
Aylık tedavi ile sürekli olmayan tedavi sonuçları benzer
Ciddi sistemik yan etkiler: ilaçlar ve tedavi rej. benzer
Serum VEGF düzeyleri bevacizumab ile daha düşük
Chakravarthy U, et al. Ophthalmology 2012;119:1399‐1411.
Chakravarthy U, et al. Lancet 2013; 382: 1258‐67
GEFAL – Çalışma Tasarımı
• Randomize, girişimsel, paralel grup , çift kör, 12 aylık çalışma, bevacizumab ve ranibizumab noninferiorite (5 harf)
• İntravitreal enjeksiyon, maksimum 1 ayda 1 yılda 3‐12 enjeksiyon
Her bir grupta 500 hasta
Ranibizumab 0.5 mg, PRN
3 ay yükleme sonrasında aylık takip ve gerektikçe tedavi
Bevacizumab 1.25 mg, PRN
3 ay yükleme sonrasında aylık takip ve gerektikçe tedavi
Primer sonlanım 12 ayda görme keskinliğindeki ortalama değişim (ETDRS harfi)
GEFAL Ortalama enj. Sayısı
Ortalama GK değişimi
Ortalama OCT kalınlık değ.
Ciddi yan etki
Ranibizumab
6,5
2.93
107µm
%12.1
Bevacizumab
6.8
4.82
95µm
%12.6
• 1 yıl sonunda görme keskinliği yönünden bevacizumab RBZ göre noninferior
• Her iki ilacın güvenlik profili benzer
Kodjikian L, et al. Ophthalmology 2013:120:2300‐9.
CATT IVAN GEFAL Meta analiz
12. ayda GK değişim
12. ayda foveal kalınlıkta değişim
Çalışma GEFAL IVAN
CATT CATT
aylık PRN
Çalışma GEFAL IVAN
Bev. 4.82
4.66
8.0 5.9
Bev. ‐94.96 ‐82.0 ‐79.0 ‐79.0
RBZ
6,32
8.5 6.8
RBZ ‐107.23 ‐105.0 ‐100.0 ‐81.0
2.93
CATT CATT
aylık PRN
VIEW 1 ve VIEW 2 Çalışma Tasarımı
Çok merkezli, aktif tedavi kontrollü, çift kör çalışma
VIEW 1 n=1217
VIEW 2 n= 1240
0.5 mg q4 hafta
48 hafta kadar
2 mg q 4 hafta
92 haftaya kadar 3 ayda bir tedavi (ilave vizitlerle)
Aflibercept
1:1:1:1
Ranibizumab
2 mg q 8 hafta
(3 aylık yükleme)
0.5 mg q 4 hafta
Primer sonlanım:
Görmenin korunması
Sekonder sonuç:
EDGK ortalama değişim
VIEW 1 ve VIEW 2 (1.yıl)
• Tüm aflibercept grupları RBZ göre görme keskinliğinin korunmasında noninferior (benzer etkinlik)
• Tüm aflibercept gruplarında ortalama GK değişimi RBZ göre 0.5 harf sınırında
• Anatomik sonuçlar ve yan etkiler tüm gruplarda benzer
Aflibercept 2q8hafta (3 aylık yükleme sonrası) aylık RBZ ile benzer etkinlik ve güvenilirlik Heier JS et al. Ophthalmology 2012;119:2537–2548
VIEW 1 ve VIEW 2 (96. hafta)
• 2. yıl PRN tedavi (12 haftada bir)
• Aflibercept gruplarında daha az enjeksiyon #
• 1.yıl sonuçlarına göre tüm gruplarda görme kazanımında hafif düşüş
• Görme korunması Rq4 %91.5 Aflib%92.4
Schmidt‐Erfurth U, et al. Ophthalmology 2013, epub
TEDAVİ SEÇENEĞİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Etkinlik ve Güvenlik
• Her 3 antiVEGF benzer etkinliğe sahip
• Etkinliği belirleyen çalışma protokolu
• Karşılaştırmalı çalışmaları kıyaslamak zor
Dayanaklılık
• RBZ ve bevacizumab karşılaştırmalı çalışma (CATT, IVAN, GEFAL, MANTA)
• Aflibercept ve RBZ karşılaştırması (VIEW) gruplar eşit değil
Maliyet
• Bevacizumab ucuz
Medikolegal Sorunlar
• RBZ ruhsatlı, Aflibercept FDA onaylı, Bevacizumab off‐
label
Başlangıca göre ortalama GK değişimi
Tedavinin etkinliği
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
8,6
8,2
7.7
RBZ 0.5 mg PRN
6.9
RBZ 2.0 mg PRN
HARBOR 1.yıl
8,4
7.5
Benzer etkinlik
Benzer tedavi sayısı
Aflibercept 2mgq8
VIEW 1/2 1.yıl
RBZ
Başlangıca göre ortalama GK değişimi
2.Yılda Görme Keskinliği
9
VIEW 1,2 96 hafta*
CATT 104 hafta
7,9
8
7
7,6
6,7
6
5
5
4
3
2
1
0
5,7
6,4
RBZ 0.5mg Bev. 1.25mg
PRN
PRN
Enj.sayısı
4,7
RBZ 0.5mg
PRN
4,2
Aflibercept 2mg PRN
* VIEW çalışmasında 2.yılda RBZ ve aflibercept PRN olarak 12 haftada bir uygulanmıştır.
GÜVENLİK
• Güvenlik kriterleri (oküler ve nonoküler advers
olaylar, ciddi advers olaylar)
• Tüm antiVEGF ilaçların intravitreal uygulandıklarında yan etkileri var
• Güvenlik etkinliğini saptamak için daha geniş serili karşılaştırmalı çalışmaya ihtiyaç var
• Güvenlik önemli
– İnsanlar daha uzun yaşıyor
– Genç hastalar daha çok enjeksiyona gerek duyuyor
Meta Analiz: 1 yıl CATT ve IVAN Güvenlik SONUÇ
• Aylık tedavi ile en başarılı sonuç ancak pratikte uygulanabilir değil
• PRN uygulama ile sonuçlar sıkı takip ve SD OCT ile aylık uygulamaya yakın
• Günlük pratikte kişiye özel tedavi rejimleri tedavinin zarar/yarar profilini optimize edilir
• Başlangıçta 3 doz yükleme özellikle ilk yılda aylık takip, hastalık stabil hale gelince takip aralığını azalmak
TEŞEKKÜRLER