Tam Metin - Marmara Medical Journal

Transkript

141
Derleme / Review
DOI: 10.5472/MMJ.2011.0.2037.1
Diyabet Komplikasyonlarında İleri Glikasyon Son Ürünleri
Advanced Glycation End-Products in Complications of Diabetes Mellitus
İlker PARMAKSIZ
Gaziantep Medical Park, Biyokimya, Gaziantep, Türkiye
Özet
Abstract
Diabetes mellitus ileri evrede mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarla
karşımıza çıkan metabolik bir hastalıktır. Yüksek glukoz konsantrasyonlarında
dolaşımdaki veya dokulardaki proteinlerin non-enzimatik glikasyonu ile ileri glikasyon son ürünlerinin oluştuğu bilinmektedir. İleri glikasyon son ürünleri hücrenin yapısını, fonksiyonunu değiştirirler ve sitokinler ile büyüme faktörlerinin
sentezine ve salınımına sebep olurlar. Böylece ileri glikasyon son ürünleri diyabetin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlarının gelişimine katkı sağlarlar. İleri glikasyon inhibisyonunun nefropati, retinopati ve nöropati gibi diyabet komplikasyonlarını azaltıcı etkileri saptanmıştır. İleri glikasyon son ürünlerinin
oluşumunun ve birikiminin tedavisinde kullanılan bazı ajanlar bu derlemede
özetlenmiştir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:141-8)
Anahtar Kelimeler: Diabetes Mellitus, İleri glikasyon son ürünleri, Tedavi
Diabetes mellitus is a metabolic disease, which results in microvascular and
macrovascular complications in later stages. It has been known that with
elevated glucose concentrations, proteins in both the circulation and the
tissues are non-enzymatically glycated and this results in the production of
advanced glycation end-products. Advanced glycation end-products alter
cell structure and function which lead to the synthesis and release of
cytokines and growth factors. Therefore, advanced glycation end-products
contribute to the microvascular and macrovascular complications of
diabetes mellitus. Inhibition of advanced glycation was found to reduce
diabetic complications such as nephropathy, retinopathy and neuropathy.
Some of the agents that are used for the treatment of advanced glycation
end-products formation and accumulation are summarized in this review.
(Marmara Medical Journal 2011;24:141-8)
Key Words: Diabetes Mellitus, Advanced glycation end products, Treatment
Giriş
Diabetes mellitus (DM), insülin sekresyonunda, insülin etkilerinde
veya her ikisinde defekt sonucunda oluşan hiperglisemi ile karakterize
kronik bir hastalıktır. DM’de gözlenen karbohidrat, yağ ve protein
metabolizmasındaki anormalliklerin temelinde insülinin hedef dokulardaki etkilerinin eksikliği vardır1. Diyabetin metabolik sorunlarının yanısıra, bu hastaların uzun dönem hiperglisemiye maruz kalmaları nefropati, nöropati, retinopati ve ateroskleroz gibi mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonların gelişmesine de neden olmaktadır.
Komplikasyonlar özellikle glukozun insülinden bağımsız olarak hücre
içine girdiği kalp, sinir sistemi, küçük kan damarları gibi dokularda daha
sık görülmektedir2. Kanda yüksek seyreden şeker düzeyleri sonucu olu-
şan ileri glikasyon son ürünlerinin (advanced glycation end-products,
AGE) bu komplikasyonların gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir.
AGE, diyabetin kronik komplikasyonlarının dışında, romatoid artrit gibi
konnektif doku hastalıklarında, Alzheimer gibi nörolojik hastalıklarda ve
son dönem böbrek yetmezliği (end stage renal disease, ESRD) gibi birçok patolojik durumda karşımıza çıkabilmektedir3.
AGE Oluşum Mekanizması
AGE’ler, proteinler, lipoproteinler ve/veya nükleik asidlerde bulunan azotlu grupların, indirgeyici şekerlerin karbonil grupları ile nonenzimatik glikasyonu sonucu oluşan heterojen bileşiklerdir. AGE ürünleri ilk kez 1912 yılında Louis Camille Maillard tarafından tanımlan-
İletişim/Correspondence to: İlker Parmaksız, Gaziantep Medical Park, Biyokimya, Gaziantep, Türkiye
E-posta: [email protected]
Başvuru Tarihi/Submitted: 02.08.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 18.09.2011
© Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing. / © Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.
142
İlker Parmaksız
İleri Glikasyon Son Ürünleri ve Diyabet
Marmara Medical Journal 2011;24:141-8
mıştır. AGE’ler ilk kez gıda kimyasında kullanılmış, daha sonraları ise
1968 yılında HbA1c’nin diyabetik hastalarda keşfi ile AGE’ler araştırılmaya başlanmıştır4. Protein glikasyonu, şekerin karbonil grubu ile proteinin serbest amino grubunun Schiff bazı oluşturmasıyla başlamaktadır. Schiff bazı oluşumu saatler içerisinde gerçekleşmekte ve sonrasında günler içerisinde Amadori ürünlerine dönüşmektedir. Amadori
ürünleri ise daha sonra dikarbonil bileşiklerine ve sonrasında da haftalar içerisinde AGE’lere dönüşmektedir (Şekil 1). Amadori ürünlerinin
oluşumuna kadar olan bölüm geri dönüşümlü iken, daha sonraki
evreler ise geri dönüşümsüzdür. Glikasyon, özellikle erken dönemlerde daha fazla olmak üzere konsantrasyon bağımlıdır, bu sebeple diyabette yapımı artar3.
AGE oluşumunda diğer bir mekanizma ise diyabette artmış olan
oksidatif strese bağlı olarak şeker veya lipidlerin oksidasyonu sonuSaatler içerisinde
cunda, ara ürün olarak reaktivitesi yüksek 3-deoksiglukozon, glyoxal
ve metilglyoxal gibi düşük molekül ağırlıklı dikarbonil bileşiklerinin
oluşumudur. Dikarbonil bileşikler genel olarak glikoliz ara ürünlerinden, glikasyona uğramış proteinlerin degradasyonundan ve lipidlerin
peroksidasyonundan oluşabilmektedir. Bu yollara ilave olarak metilglyoxal, keton cisimlerinin metabolizması ve treonin katabolizması yollarıyla da az miktarda oluşabilmektedir. Dikarbonil bileşikler yüksek
kimyasal aktiviteye sahiptir ve çok küçük konsantrasyonlarda bile
direkt olarak proteinlerin terminal aminoasit rezidüsüyle reaksiyona
girerek AGE oluşumuna yol açabilmektedir. AGE oluşumunda önemli
diğer bir mekanizma ise polyol yolağıdır. Diyabete bağlı olarak ortaya
çıkan yüksek miktarda glukozun bir kısmı önce sorbitole, sonrasında
ise bir AGE ara ürünü olan 3-deoksiglukozon’a dönüşüp AGE oluşumuna katılmaktadır (Şekil 2)5.
Günler içerisinde
Haftalar, aylar içerisinde
HC=0
HC=N-
HCOH
HCOH
C=O
C=O
HCOH
HCOH
CH2
HCOH
HCOH
HCOH
HCOH
+ H2N-
P
HCOH
H2C-NH-
P
CH2OH
CH2OH
Glukoz
HC=O
P
CH2OH
Schiff baz
AGE-
P
CH2OH
Amadori Ürünleri
3- Deoksiglukazon
Şekil 1. Proteinlerin glikasyonu ve AGE oluşumu
NH2-Protein
Aldoz Redüktaz
3-Fosfokinaz
Sorbitol Dehidrogenaz
Sorbitol
Glukoz
NADPH
Fruktoz
NAD+
NADP+
Fruktoz-3-P
Lipidler
NADH
Fruktokinaz
Fruktoz-1-P
Glukoz-6-P
Aldolaz
Fruktoz-6-P
Fruktoz-1-6-difosfat
Yağ asitleri
Gliseraldehit
Gliseraldehit-3-P
Dihidroksiaseton-P
Gliseraldehit-3-P
Dihidroksiaseton-P
Piruvat
Proteinler
Treonin
Metilglyoxal (MG)
NH2-Protein
3-Deoksiglukozon (3-DG)
NH2-Protein
AGE
Şekil 2. Karbonil bileşikler ve AGE’nin oluşum mekanizmaları
Glyoxal
NH2-Protein
İlker Parmaksız
Ancak bu reaksiyonlar da NADPH ve glutatyonun tüketimine yol
açtığından dolayı dolaylı olarak oksidatif stresin artmasına da yol
açmaktadır. AGE oluşumunda bu şekilde pek çok mekanizmanın rol
oynaması AGE’lerin heterojen bir yapıya sahip olmasına yol açmaktadır.
Bu yollar dışında diyetle aldığımız gıdalar ve tütün ürünleri reaktif AGE
prekürsörlerini içermektedir. Gıdalardaki AGE’lere karşılaştırma amacıyla bakıldığında gıdaların yüksek derecede pişirilmesinin (ızgara, kızartma) AGE seviyesini anlamlı olarak arttırdığı, düşük derecede, kısa süreli
ve bol su ile pişirmenin ise AGE’yi azalttığı gösterilmiştir6. Heterojen
yapıya sahip bu AGE’ler kimyasal yapılarına göre 3’e ayrılır4;
1. Floresans çapraz bağlı AGE’ler; ‘pentosidine’ ve ‘crossline’
2. Non-floresans çapraz bağlı AGE’ler; ‘glucosepane’ ve ‘MOLD’
3. Çapraz bağ yapmayan AGE’ler; ‘N- Karboksimetil lizin (CML)’
ve ‘Pyrraline’
AGE’lerin Genel Özellikleri
AGE oluşumunda etkili faktörler; proteinlerin yapım yıkım hızı,
hiperglisemi derecesi, ve çevresel oksidan stresin miktarı ve yaygınlığıdır7. AGE oluşumu haftalar süren bir süreç olduğu için genellikle
uzun ömürlü proteinleri etkiler. Proteinlerdeki lizin, histidin, arginin
amino asitleri glikasyona daha hassastır. Son dönem böbrek yetmezliği gibi yüksek düzeyde AGE oluşumunun olduğu durumlarda nükleik asit ve lipid bileşenler de AGE oluşumuna katılırlar3. Glikasyon miktarı hiperglisemi derecesine bağlı olduğundan hem hücre içinde,
hem de hücre dışında oluşabilir. İndirgeyici şekerler içerisinde glukoz
en düşük glikasyon yapma oranına sahipken fruktoz, treoz, gliseraldehit-3-fosfat ve glukoz-6- fosfat gibi şekerler daha yüksek glikasyona
neden olma oranına sahiptir8.
AGE Etki Mekanizmaları ve AGE Reseptörleri
AGE’ler temelde diyabet komplikasyonlarında iki şekilde rol
almaktadır. Bunlardan birincisi; özellikle ekstrasellüler matriksin yapısındaki proteinler arasında çapraz bağlar oluşturarak matriks yapısı-
nı ve fonksiyonlarını bozmak, ikincisi ise; AGE’lerin birtakım hücrelerde bulunan reseptörlerine bağlanması sonucunda çeşitli sinyal
yolaklarını aktive ederek çeşitli transkripsiyon faktörlerinin ve sitokinlerin sentezine ve salınımına yol açılmasıyla pek çok metabolik
değişikliklere neden olmasıdır (Şekil 3)7.
AGE’ler başlıca; ileri glikasyon son ürünleri için reseptörler
(receptor for advanced glycation endproducts, RAGE), çöpçü
reseptörler (Class A, CD36, class B tip1, LOX-1, FEEL-1, FEEL-2),
AGE-R1 (oligosakkaril transferaz-48), AGE-R2, AGE-R3 (Galektin-3)
isimli reseptörlere bağlanmaktadır. Bu reseptörler içerisinde en çok
incelenmiş olanı RAGE’dir ve IgG süperailesinin bir üyesidir. Başlıca
mononükleer fagositler, endotel hücresi, düz kas hücresi ve astrositlerde bulunur, ancak normal damar ve dokularda çok az eksprese edilirler2. RAGE, AGE’ler dışında inflamatuvar sitokinler, amfoterin, amiloid-β ve diğer fibriler proteinler ile uyarılabilir. RAGE ekspresyonu diyabet ve inflamasyonda artar4. RAGE’nin hücre dışı
kısmı V tipi bölge ve C tipi bölge olmak üzere 2 bölgeden oluşur. V
tipi bölge, ligand bağlanmasından sorumlu iken C tipi bölge, V tipi
bölgenin stabilitesini sağlar. Bu kısmı takip eden transmembran
bölge ise reseptörün membrana çapalanmasını sağlar.
Transmembran bölgenin ucunda ise küçük bir intrasitoplazmik kuyruk bulunur; bu kısım hücre içi sinyalizasyonu sağlayan kısımdır9.
3 farklı RAGE izoformu mevcuttur. Bunlar; full-length RAGE, solubl
RAGE (sRAGE) ve dominant negatif RAGE (DNRAGE)’dir. Bu 3 tip
reseptörün temel farkı full-length RAGE dışındakilerde intrasitoplazmik kuyruğun olmamasıdır. Dolayısıyla hücre içi sinyalizasyonu
sadece full-length RAGE yapabilir. Bu özellik sebebiyle DNRAGE ve
sRAGE AGE etkilerini baskılayıcı tarzda etkilidir10.
AGE’nin reseptörü olan RAGE’ye bağlanması ile NAD(P)H oksidaz, p21ras, mitojen ile aktive edilen protein kinaz (MAPKs), hücre
dışı sinyal ile regüle edilen kinaz 1/2, p38, Cdc42 ve Rac gibi
GTPazların hücre içi sinyal yolaklarını uyarması NF κB’yi aktive eder.
NF κB’nin aktivasyonu ise inflamatuvar sitokinlerin, adezyon moleküllerinin ve çeşitli mediyatörlerin ekspresyonuna sağlar11. NF κB’nin aktivasyonu ile çöpçü reseptörler, AGE-R1, AGE-R2, AGE-R3 reseptörleri
AGE
RAGE
Oksidatif stres
NF-kB aktivasyonu
NF-kB kontrolündeki genlerin ekspresyonunda artış
↓
Şekil 3. AGE-RAGE etkileşimi ve NF-κB aktivasyonu sonucu oluşan değişiklikler
Prokoagulan durumu
Doku faktörü
Trombomodulin
↓
↓
Adezyon moleküllerinin
ekspresyonunun artışı
VCAM-1
Vazkonstrüksiyon
Endotelin-1
↓
Pro-inflamatuvar
sitokinlerin
yapımı
IL-1α
IL-6
TNF-α
143
144
İlker Parmaksız
de AGE bağlar ancak RAGE gibi sinyal iletisi başlatmaz ve AGE’lerin
detoksifikasyon ve klirensini sağlar.
Diyabetik Retinopati
Diyabetik retinopati körlüğün en yaygın sebebidir. Retinopati,
kan damarlarında artmış proliferasyon, mikroanevrizma oluşumu,
vasküler oklüzyon, hemoraji ve infarktlarla karakterize bir tablodur2. Diyabetik retinopatide gözlenen en erken patolojik değişiklik perisit kaybıdır ve AGE’ler AGE reseptörüne sahip perisitlere
toksiktir12. Perisit kaybı ile beraber bazal membran kalınlaşması,
hiperpermeabilite ve mikroanevrizma oluşumu gibi karakteristik
değişiklikler gözlenmektedir. Mikrovasküler homeostazın sağlanmasında perisitler önemli bir rol oynar ve perisit kaybı damarları
endotel hücre zedelenmesi, anjiogenez ve trombogeneze eğilimli hale getirir13. Yapılan çalışmalarda perisit ve vasküler endotel
hücrelerinde RAGE mRNA düzeylerinin upregüle olduğu görülmektedir14. Retinal hücrelerin AGE’ye maruziyeti potent bir mitojen olan vasküler endoteliyal büyüme faktörün (vascular endothelial growth factor, VEGF) gen ekspresyonunu artırır. Artan VEGF
düzeyleri ise anjiogenez ve neovaskülerizasyonu uyarır2. Yapılan in
vitro çalışmalarda AGE’nin VEGF aracılığıyla hücre içi hücre adezyon molekülü-1 (intracellular cell adhesion molecule 1, ICAM1)’in ekspresyonuna sebep olarak retinal mikrovasküler endotel
hücrelerine lökosit adezyonunu artırdığı gösterilmiştir13.
Diyabetik Ateroskleroz
Ateroskleroz, uzun dönem diyabetin en ciddi sonucudur ve
bu hastalarda ölümün major sebebidir. Diyabette LDL’nin artmış
glikasyonu LDL’nin reseptörü tarafından tanınmasını önler ve
serum klirensini de azaltır15. Glikasyona uğramış LDL makrofaj
çöpçü reseptörleri tarafından alınır ve köpük hücresi oluşumuna
sebep olur. LDL’nin aksine HDL’nin glikasyonu onun metabolizmasını artırır. Ayrıca HDL’nin glikasyona uğraması ters kolesterol
taşınımındaki etkinliğini de azaltmaktadır16. Ayrıca HDL yapısında
bulunan paraoksonaz (PON) enziminin glikasyona uğramasına ve
onun LDL’yi oksidasyondan korumadaki etkinliğinin azalmasına
yol açmaktadır17. Bunlar dışında arter duvarındaki kollajendeki artmış AGE oluşumu damar yapısındaki rijiditeyi artırarak ateroskleroz sürecine katkı sağlamaktadır. Damar yapısında AGE bağlanmış
kollajen, LDL’yi bağlayarak plak oluşumunu hızlandırır. AGE’nin
bu etkileri dışında insülin benzeri büyüme faktörü 1 (insulin-like
growth factor 1, IGF-1) ve platelet kaynaklı büyüme faktörü (platelet-derived growth factor, PDGF) gibi sitokinlerin salınımını artırır. Bu sitokinler monosit ve makrofajların migrasyonunu artırmak
dışında düz kas hücre proliferasyonunu da artırarak plak oluşumunu hızlandırır2. Bunlar dışında AGE’nin T lenfositler üzerindeki
RAGE reseptörüne bağlanması γ-interferon yapımını uyararak
doku hasarına yol açmaktadır11.
Diyabetik Nefropati
Diyabetik nefropati bazal membran kalınlaşması, mezengiumda genişleme, glomerüler filtrasyonda azalma, albuminüri ve en
sonunda böbrek yetmezliği ile karakterize bir tablodur18. Yapılan
pek çok çalışmada diyabetik nefropatide VEGF’in rolünü destekleyen sonuçlar elde edilmiştir. VEGF böbrekte glomerüler podositlerden eksprese edilir. VEGF reseptörleri özellikle glomerüler
endotel hücreleri üzerinde bulunur ve endotel hücrelerinden antiapoptotik proteinlerin salınımına yol açar. Obez tip 2 diyabet
modelinde de VEGF inhibisyonu sonucunda glomerüler hipertrofinin de önlendiği görülmüştür19. Sıçanlarda streptozotosin (STZ)
ile oluşturulmuş diyabet modelinde VEGF’e karşı antikor miktarının artması durumunda filtrasyonda ve albuminüride düzelme
olması da bunu destekler20. VEGF dışında hiperglisemi ve AGE artışı böbrekte podosit ve proksimal tübüler hücrelerinden transforme edici büyüme faktörü β (transforming growth factor β, TGFβ) salınımını artırmaktadır. TGF-β ise ekstrasellüler matriks bileşenlerinden olan kollajenin sentezini uyarıp bazal membranın
kalınlaşmasına yol açmaktadır. Yapısı bozulmuş olan bazal membran aynı zamanda plazma proteinlerinin de bu alanda sıkışmasına yol açarak filtrasyonun bozulmasına yol açmaktadır2.
Diyabetik Nöropati
Diyabetik nöropati, sinir iletiminde yavaşlama gibi fonksiyonel anormalliklere eşlik eden periferik sinirlerin segmental demiyelinizasyonu ve aksonal dejenerasyonu ile karakterize bir tablodur2. Diyabetik hastaların periferik sinirlerinde artmış AGE düzeyleri tesbit edilmiştir. Diyabetin fare modellerinde AGE’nin sensorimotor sinir iletim hızını ve periferik sinirlere kan akımını azaltarak diyabetik nöropatiyi artırdığı gösterilmiştir. Diyabette özellikle artmış myelin glikasyonu görülmektedir. Glikasyona uğramış
miyelin, makrofajlar tarafından fagositoza duyarlı hale gelir ve
makrofajların salgıladığı proteazlar demyelinizasyona yol açar21.
Ayrıca myelin üzerinde biriken AGE, IgG ve IgM gibi plazma proteinlerini tutarak immunolojik reaksiyonlara yol açarak zedelenmeyi artırmaktadır2. Siyatik sinir ile yapılan çalışmalarda AGE
uygulamasını takiben diyabetteki hiperglisemiye benzer değişikliklerin gözlenmesi ve bu değişikliklerin RAGE antikorları verilmek
suretiyle baskılanması, AGE’nin diyabetik nöropati gelişimindeki
rolünü desteklemektedir. İlginç olarak RAGE blokajı ile az miktarda da olsa NF κB aktivasyonunun ve IL-6 ekspresyonunun sürmesi nöropati gelişiminde AGE’nin tek başına etkili olmadığını
düşündürmektedir22.
AGE Ölçüm Yöntemleri
Erken glikasyon ürünlerinin (Amadori ürünleri) ölçümü, diyabetik hastalarda metabolik kontrolü değerlendirmek için kullanılmaktadır. Bu amaçla en çok kullanılan parametrelerden birisi glikozile hemoglobin (HbA1c) düzeylerinin tesbitidir. HbA1c düzeyleri glukoza maruz kalınan son 4-8 haftalık dönemde gerçekleşen
glikasyonu temsil etmektedir ve glukoz düzeyleri ile lineer korelasyon göstermektedir. HbA1c ölçümünde çeşitli yöntemler kullanılmıştır. Glikolize hemoglobin düzeylerinin belirlenmesi için kolorimetrik yöntem, elektroforetik yöntem, izo-elektrofokus yöntemi,
immünometrik yöntemlerin kullanılması denenmiştir. 1993 yılında American Association for Clinical Chemistry (AACC) tarafından
İlker Parmaksız
yüksek basınçlı sıvı kromatografisi high performance liquid chromatography (HPLC) referans metod olarak tavsiye edilmiştir.
International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) ise kütle
spektrometri yöntemi ile referans HbA1c standartları hazırlatılarak
rutin HbA1c ölçümünü önermiştir. Daha erken dönemdeki glikasyon ürünlerinin değerlendirilmesinde glikasyona uğramış serum
proteinleri de kullanılmaktadır ve son 2 haftalık dönemdeki glisemik kontrolü yansıtmaktadır. Bu amaçla en sık olarak fruktozamin
düzeyleri kullanılmaktadır, ancak bu yöntem askorbik asit ve glutatyon gibi serumdaki diğer indirgeyici ajanlar ile interferans verebilmektedir. Bunun dışında aynı dalga boyunda ölçüm yapılan
trigliserid ve bilirubin düzeylerinin yüksek olduğu hastalarda hatalı yüksek sonuçlar verebilmektedir.
Ara dönem (intermediate) glikasyon ürünlerinin değerlendirilmesinde metil glioksal, glioksal ve 3-deoksiglukozon düzeylerinin
ölçümü kullanılmaktadır. Metil glioksal ve glioksal ölçümleri için
HPLC ve gaz kromotografi/kütle spektrometri (gas chromatography/mass spectrometry, GC/MS) yöntemleri kullanılabilmektedir. Ancak reaktivitesinin yüksek olması sebebiyle 3-deoksiglukozonun HPLC yöntemi ile ölçülmesi zordur.
AGE düzeylerinin ölçümünde ise, AGE’nin yapısı dolayısıyla ilk
zamanlarda spektroskopik ve florometrik yöntemler kullanılmaktaydı. Ancak bu yöntemlerin spesifitesinin düşük olması sebebiyle
poliklonal antikorlardan yararlanarak RIA ve ELISA gibi immünometrik yöntemler kullanılmaya başlanmıştır. Kimyasal yapısının karmaşıklığı, AGE’nin net yapısının ortaya konmasını güçleştirmektedir.
Yapısı belirlenmiş olan AGE’lerden pentosidinin HPLC ile ölçümü
yapılabilmektedir, ancak ticari olarak kullanılabilen bir standartı
henüz yoktur. CML düzeylerinin ise ELISA, immunohistokimya, ve
kolorimetrik yöntemlerle ölçümü yapılabilmektedir. Pyrralin düzeyleri ise ELISA yöntemi ile, eğer yüksek konsantrasyonlarda ise HPLC
yöntemiyle ölçülebilmektedir11. Günümüzde SRAGE düzeylerinin
ölçümünde ELISA, CML düzeylerinin ölçümünde ELISA, kolorimetrik yöntem, immunohistokimya ve Western-blot yöntemlerini kullanarak çalışan ticari kitler mevcuttur.
Bunlar dışında cilt otofloresans yöntemi gibi dokudaki CML,
pentosidin düzeylerinin değerlendirilmesinde kullanılan, invaziv
olmayan ve uzun dönem glisemik düzeyleri yansıtan bir yöntem
geliştirilmiştir. Cilt otofloresansı diyabet ve ESRD için kardiyovasTablo I. Erken, ara ve ileri glikasyon son ürünlerinin ölçüm yöntemleri
Dönem
Ölçülen analit
Ölçüm yöntemi
Erken dönem
glikasyon ürünleri
Fruktozamin
Kolorimetri
Amadori ürünleri
HbA1c
HPLC, kolorimetri,
immünometri, kütle
spektrometresi (MS)
Ara dönem
ürünleri
Metil glioksal,
glioksal ve
3 deoksiglukozon
HPLC ve gaz glikasyon
kromotografi/mass
spektrometri (GC/MS)
AGE
CML, pentosidin
ELISA, HPLC, RIA,
kolorimetri, florometri,
immunhistokimya,
western blot,
otofloresans
145
küler mortalitenin belirtecidir23,24. Erken, ara ve ileri glikasyon son
ürünlerinin ölçümünde kullanılan yöntemler ve analitler tablo I’de
özetlenmiştir.
Tedavi
AGE oluşumunun, çapraz bağ oluşumunun ve AGE’nin etkilerinin önlenmesinde çeşitli tedavi seçenekleri denenmiştir.
Bunlardan bazıları aşağıda sıralanmıştır:
• AGE yapımının inhibisyonu (Aminoguanidin, OPB-9195, LR
türevleri, pridoksamin)
• Çapraz bağ kırıcılar (PTB, ALT-711, ‘Pyridinium-3-[[2(methylsulfonyl)
hydrazino]
carbonyl]-1-[2-oxo-2-2thienyl)ethyl]-chloride’ (TRC4186), ‘3-benzyloxycarbonylmethyl4-methyl-thiazol-3-ium bromide’ (C36)
• RAGE blokajı (sRAGE, RAGE antikorları)
• AGE klirensi (Lizozim)
• Eksojen AGE maruziyetinin azaltılması (Beslenme alışkanlıklarında değişiklik, AST-120)
• Antioksidan aktivite ve/veya metal şelasyonu yapanlar
(aspirin, ibuprofen, indometazin, D-penisilamin, desferoksamin
ve flavonoidler ve piaglitazon)
• Diğer yöntemler (Aldoz redüktaz inhibitörleri, anjiyotensin
reseptör blokerleri, metformin, tiamin ve benfotiamin)
Yapılan çalışmalarda ileri glikasyon inhibisyonunun diyabetik
nefropati, retinopati ve nöropati komplikasyonlarını azaltıcı etkileri saptanmıştır25.
AGE yapımının inhibisyonu için kullanılan ilaçlar içerisinde ilk
denenmeye başlanan bir nükleofilik hidrazin bileşiği olan aminoguanidindir (AG). AG, bir hidrazin (-NHNH2) ve bir guanidin grubundan [-NH-C(=NH)] oluşur ve dikarbonil bileşikleri ve Amadori
ürünleri gibi glukozdan türeyen ara ürünlerle reaksiyona girer ve
AGE oluşumunu önler. Erken glikasyon ürünlerinin oluşumunu ise
engellemez. Bunun yanında başta iNOS olmak üzere ve konsantrasyon arttıkça diğer NOS türlerini de inhibe etmektedir. Ayrıca
yüksek dozlarda antioksidan özellik göstermektedir. Bu etkilerine
ilave olarak diyabetik hastalarda 1gr/gün dozda AG kullanımının
serum kolesterol, trigliserid ve LDL-kolesterol düzeylerini azalttığı
gösterilmiştir26. Tip 1 diyabetin hayvan modelinde yapılan çalışmalarda AG’in mezengial genişleme ve albuminüriyi azalttığı
görülmüş. Benzer şekilde tip 2 diyabetin hayvan modellerinde de
mezengial genişleme, albuminüri ve bazal membran kalınlaşmasını önlediği gösterilmiştir27. Sıçanlarda streptozotosin ile oluşturulan diyabet modelinde ise AG kullanımının üriner albumin atılımını azalttığı ve glomerüler bazal membran kalınlaşmasını önlediği gösterilmiştir28. Yine sıçanlarda streptozotosin ile oluşturulan
diyabet modelinde cilt yapısında diyabete bağlı oluşan değişikliklerin AG tedavisiyle önlendiği gözlenmiştir29. Ayrıca yapılan bazı
çalışmalarda diyabetik sıçanların böbrek kortekslerindeki artmış
lipid peroksidasyonunun AG kullanımıyla azaldığı rapor edilmiştir30. Diyabetik sıçanlarda yapılan çalışmalarda, AG kullanımının
retinal damarlardaki anormal endotel hücre proliferasyonunu ve
perisit kaybını önlediği, bununla beraber sinirlerdeki kan akımındaki azalma ve sinir iletim hızındaki yavaşlamayı önlediği gösterilmiştir. Tip 1 diyabetli 690 kişide yapılan ACTION I çalışmasında
146
İlker Parmaksız
ise serum kreatinin düzeylerinde artış gözlenmesi sebebiyle çalışma sonlandırılmıştır. Tip 2 diyabetiklerde yapılan başka bir çalışma da güvenlik endişeleri ve AG’in etkinliğinin görülmemesi
sebebiyle sonlandırılmıştır. Ancak grip benzeri semptomlar, glomerülonefrit, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallikler, B6
vitamin eksikliği, nadiren vaskülit ve anemi gibi yan etkilerin yanı
sıra bir kısım hastalarda miyeloperoksidaz ve antinötrofil antikorlarının gözlenmesi sebebiyle çalışmalar sekteye uğramıştır27,22.
OPB-9195, tiyazolidin türevidir. Mekanizması AG ile aynıdır
ancak AG’den çok daha etkili dikarbonil bileşiklerini tutmaktadır.
Yapılan çalışmalarda TGF-β ve VEGF ekspresyonunu azaltarak
glomerüler sklerozu, glomerülde AGE birikimini ve albuminüriyi
azalttığı gösterilmiştir22. Yapılan klinik çalışmalar ise OPB9195’nin vitamin B6 eksikliğine yol açması sebebiyle durdurulmuştur31. TRC4186 ise bir klorid tuzudur. TRC4186 ile yapılan
hayvan çalışmalarında kardiyak disfonksiyon gelişimini yavaşlattığı ve ranal disfonksiyonun şiddetini azalttığı gösterilmiştir.
TRC4186 ile yapılan çalışmalar faz II aşamasındadır ve umut vericidir32. Bir tiazolyum bileşiği olan C36 ise etkinliğ ALT-711 ile aynı
iken LD50 değeri ise ALT-711’den çok daha düşüktür ve çalışmalar devam etmektedir33.
Yakın zamanda AGE oluşumu ve glikasyonu inhibe eden 3 aromatik bileşik geliştirildi. LR-90, LR-9, LR-74 birden fazla evrede
etkili olan glikasyon inhibitörleridir ve AG’den daha etkilidirler.
Diyabetik sıçanlarda membran kalınlaşmasını ve mezengial genişlemeyi önleyerek diyabetik nefropati gelişimini önlemede umut
verici sonuçlar vermişlerdir. Bununla beraber ekstrasellüler
dokudaki kollajen içerisindeki protein çapraz bağlarını azalttığı
görülmüştür. LR-9 ve LR-74’ün ayrıca cilt kollajenindeki CML miktarlarını azalttığı ve LDL oksidasyonunu azalttığı görülmüştür27.
Pridoksamin bir B6 vitamin türevidir ve Amadori ürünlerinin
AGE ürünlerine degradasyonunu inhibe etmektedir. Sıçan modellerinde renal hipertrofiyi ve retinal lezyonları önleyip hiperlipidemiyi azalttığı da görülmüştür34,35.
Çapraz bağ kırıcılar içerisinde ise ilk denenen bileşik Phenyl-thiazolium-bromide (PTB)’dir in vitro deneylerde dokularda AGE birikimini azalttığı gözlenirken, proteinüri üzerinde ve ciltteki çapraz
bağlı kollajenler üzerinde bir etkisi gözlenmemiştir. Ancak bu etkisizlik fizyolojik sıvılardaki dayanıksızlığından kaynaklanmaktadır36.
ALT-711 hipertansiyon ve kalp yetmezliği gibi kardiyovasküler
hastalıklar için geliştirilmiş ve hayvan çalışmalarında büyük arterlerdeki rijiditeyi azalttığı, kardiyak outputu artırdığı, ateroskleroz
gelişimini azalttığı gösterilmiştir27. Bunlara ilave olarak STZ ile
diyabet oluşturulmuş farelerde ALT-711 ile tedavi sonucunda
RAGE ekspresyonunda, renal CML birikiminde ve TGF-β salınımında azalma tesbit edilmiştir4.
Hayvan modellerinde diyabetik vaskülopatide RAGE’nin rolü
derinlemesine incelenmekte ve diyabetik vaskülopati gelişiminde
AGE-RAGE etkileşiminin önemli bir yeri olduğunu ileri sürülmektedir. sRAGE, RAGE’nin ekstrasellüler ligand bağlanma bölgesine
sahip formudur ve diyabetik hayvan modellerinde diyabetik aterosklerozda görülen hızlanmış vasküler değişiklikleri baskıladığı
görülmüştür. Bununla beraber sRAGE ile yapılan çalışmalarda diyabetteki yara iyileşmesini hızlandırdığı, inflamatuvar hücrelerin migrasyonunu artırırken tümör nekroz faktör-α (tumor necrosis factor
alpha, TNF-α), interlökin -6 (interleukin-6, IL-6), matriks metalloproteinaz 2-3-9 (matrix metalloproteinase, MMP) gibi sitokinlerin
salınımını azalttığı görülmüştür37. sRAGE ile yapılan çalışmalara
ilave olarak RAGE antikorlarının db/db farelerde uygulanması ile
yapılan çalışmalarda 2 hafta sonunda albuminüri, mezengial genişleme, bazal membran kalınlaşmasında azalma ve kreatinin klirensinde düzelme tesbit edilmiştir. Buna benzer sonuçlar Tip 1 diyabet modellerinde de tesbit edilmiştir. Ayrıca diyabetik farelerde
sRAGE uygulaması sonucunda VCAM-1, TGF-β, fibronektin ve tip
IV kollajen ekspresyonunun azaldığı ve damarda AGE birikiminin
önlenerek aterosklerozu baskıladığı gösterilmiştir4.
Diyetle beraber alınan AGE’lerin absorbsiyonunun inhibisyonunda oral adsobent olan AST-120’nin kullanılması kronik renal
yetmezliğin ilerlemesini azaltmaktadır. Kronik renal yetmezliği
olan non-diyabetik bireylerde AST-120 kullanımı AST-120’nin
CML’ye bağlanmasına ve serum AGE düzeylerinin azalmasına yol
açmaktadır38.
Birçok in vitro çalışmada aspirin, ibuprofen, indometazin, Dpenisilamin, desferoksamin ve flavonoidlerin kullanımının AGE
oluşumunu inhibe ettiği rapor edilmiştir. Bu inhibisyonda olası
mekanizma oksidatif stresin bu ajanlar tarafından azaltılmasıdır.
Ancak diklofenak aynı zamanda erken glikasyon ürünlerini de
inhibe etmektedir. Tiyazolidinedion türevi olan piaglitazon ile
yapılan in vitro çalışmalarda ise piaglitazonun dikarbonil bileşikleri tuttuğu ve metal şelasyonu yaptığı görülmüştür.
Diyabete bağlı hiperglisemi durumunda fazla glukoz, aldoz
redüktaz yolu aracılığı ile fruktoz oluşumu yolağına sapar ve
sonrasında glioksal, metilglioksal ve 3-deoksiglukozon türevlerine dönüşür. Diyabetik sıçanlarda epalrestat gibi aldoz redüktaz
inhibitörleri (ARI) kullanımı, lenste pentosidin düzeylerini azaltırken ekstrasellüler matrikste çapraz bağlanmış AGE birikimini
önlemektedir. Ayrıca diyabetik hemodiyaliz hastalarında lipid
peroksidasyonunu azalttığı görülmektedir. Bu hastalarda imidazolon ve CML düzeylerinin azalması hem sorbitol yolunun
inhibisyonuna, hem de lipid peroksidasyonunun inhibisyonuna
bağlı olabilir çünkü CML’nin bir kısmı lipid peroksidasyonu sonucunda oluşmaktadır.
Yapılan bir takım çalışmalarda antihipertansif ajan olan olmesartan (Anjiotensin II reseptör blokeri) ve temocaprilat (angiotensine converting enzyme inhibitörü) kullanımının AGE düşürücü
etkler gösterdiği görülmüştür. Bu ajanların karbonil bileşikleri
tutarak etki yapabileceği düşünülmektedir. Bu ajanların 2 oksidatif basamağı etkileyerek de yapabileceği düşünülmektedir27.
Biguanid bileşiği olan metforminin Tip 2 diyabetlilerde kullanımının kandaki metilglioksal düzeylerini azalttığı tesbit edilmiştir39. STZ ile diyabet oluşturulmuş sıçan modelinde ise metformin
kullanımının lens, siyatik sinir ve renal korteksde artamış AGE
düzeylerinin plazma haricinde azaldığı tesbit edilmiştir.
Metforminin bu etkiyi metilglioksal ve diğer dikarbonil bileşikleri
tutarak yapabileceği düşünülmektedir27.
Benfotiamin B1 vitamini türevi olup kullanımı transketolaz
aktivitesini artırarak pentoz fosfat yolunu stimüle eder. Bu yolağın
aktivasyonu ise vasküler hasardan sorumlu tutulan hekzosamin
yolağı, hücre içi AGE oluşum yolu ve DAG/Protein kinaz C yolaklarının etkilerinin azalmasına yol açar40. Hayvan deneylerinde yük-
sek doz tiamin ve benfotiamin kullanımının ise transketolaz aktivetisini artırırken albuminüriyi azalttığı gösterilmiştir41.
Sonuç
Diyabetin kronik komplikasyonlarının gelişiminde AGE oluşumu ve etkileri önemli bir yer tutmaktadır. Bu heterojen bileşiklerin
yapısının net bir şekilde anlaşılması, ölçüm yöntemlerinin standart
hale getirilmesi, uzun dönem komplikasyonların patofizyolojisinin
net bir şekilde anlaşılması, tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde
önemli bir basamağın aşılması anlamına gelecek ve diyabetli hastalarda glikasyondan kaynaklanan geç dönem komplikasyonların
gelişiminin izlenmesinde yeni bir araç olacaktır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
American Diabetes Association (ADA). Diagnosis and Classification
of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2011;34:S62-9. doi:10.2337/
dc11-S062
Nessar A. Advanced glycation endproducts-role in pathology of
diabetic complications. Diabetes Res Clin Pract 2005;67: 3–21.
doi:10.1016/j.diabres.2004.09.004
Singh R, Barden A, Mori T, et al. Advanced glycation end-products:
A review. Diabetologia 2001;44:129-46. doi:10.1007/s001250051591
Peyroux J, Sternberg M. Advanced glycation endproducts (AGEs):
pharmacological inhibition in diabetes.
Pathol Biol (Paris)
2006;54:405-19. doi:10.1016/j.patbio.2006.07.006
Turk Z. Glycotoxines, carbonyl stress and relevance to diabetes and
its complications. Physiol Res 2010;59: 147-56.
Huebschmann AG, Vlassara H, Regensteıner JG, et al. Diabetes and
advanced glycoxidation end products. Diabetes Care 2006;29:142032. doi:10.2337/dc05-2096
Goldin A, Beckman JA, Schmidt AM, et al. Advanced glycation end
products: Sparking the development of diabetic vascular injury.
Circulation 2006;114:597-605. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.621854
Bierhaus A, Hofmann MA, Ziegler R, et al. AGEs and their interaction
with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I.
The AGE concept. Cardiovasc Res 1998; 37:586-600.
doi:10.1016/S0008-6363(97)00233-2
Schmidt AM, Yan SD, Yan SF, et al. The multiligand receptor RAGE
as a progression factor amplifying immune and inflammatory responses. J Clin Invest 2001;108:949-55. doi:10.1172/JCI14002
Ding Q, Keller JN. Evaluation of RAGE isoforms, ligands and signaling
in the brain. Biochim Biophys Acta 2005;1746:18-27. doi:10.1016/
j.bbamcr.2005.08.006
Lapolla A, Traldi P, Fedele D. Importance of measuring products of
non-enzymatic glycation of proteins. Clin Biochem 2005; 38:10315. doi:10.1016/j.clinbiochem.2004.09.007
Chibber R, Molinatti PA, Rosatto N, et al. Toxic action of advanced
glycation endproducts on cultured retinal capillary pericytes and
endothelial cells: relevance to diabetic retinopathy. Diabetologia
1997; 40:156-64. doi:10.1007/s001250050657
Yamagashi S. Role of advanced glycation end products (AGEs) and
receptor for AGEs (RAGE) in vascular damage in diabetes. Exp
Gerontol 2011;46: 217-24. doi:10.1016/j.exger.2010.11.007
Tanaka N, Yonekura H, Yamagishi S, et al. The receptor for advanced
glycation endproducts is induced by the glycation products
themselves and tumour necrosis factor-a through nuclear factor-kB, and
by 17 b-estradiol through Sp-1 in human vascular endothelial cells, J.
Biol Chem 2000;275:25781–90. doi:10.1074/jbc.M001235200
İlker Parmaksız
147
15. Bucala R, Makita Z, Vega G, et al. Modification of LDL by advanced
glycation endproducts contribute to the dyslipidaemia of diabetes
and renal insufficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:9441-5.
doi:10.1073/pnas.91.20.9441
16. Duell PB, Oram JF, Bierman EL. Nonenzymatic glycosylation of HDL
and impaired HDL receptor mediated cholesterol efflux. Diabetes
1991;40:377-84. doi:10.2337/diabetes.40.3.377
17. Camps J, Marsillach J, Joven J. The paraoxonases: role in human
diseases and methodological difficulties in measurement. Crit Rev
Clin Lab Sci 2009;46: 83-106. doi:10.1080/10408360802610878
18. Sugiyama S, Miyata T, Horie K, et al. Advanced glycation
endproducts in diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant
1996;11:91-4.
19. Schrijvers BF, Flyvbjerg A, Tilton RG. A neutralizing VEGF antibody
prevents glomerular hypertrophy in a model of obese type 2
diabetes, the Zucker diabetic fatty rat. Nephrol Dial Transplant
2005;21:324-39. doi:10.1093/ndt/gfi217
20. De Vriese, AS, Tilton RG, Elger, M, et al. Antibodies against vascular
endothelial growth factor improve early renal dysfunction in
experimental diabetes. J Am Soc Nephrol 2001;12:993-1000.
21. Vlassara H, Brownlee M, Cerami A, Recognition and uptake of
human diabetic peripheral nerve myelin by macrophages. Diabetes
1985;34:553–7. doi:10.2337/diabetes.34.6.553
22. Goh SY, Cooper ME. The role of advanced glycation end products in
progression and complications of diabetes. J Clin Endocrinol Metab
2008 93:1143-52. doi:10.1210/jc.2007-1817
23. Ueno H, Koyama H, Tanaka S, et al. Skin autofluorescence, a marker
for advanced glycation end product accumulation, is associated with
arterial stiffness in patients with end-stage renal disease. Metabolism
2008;57:1452-7. doi:10.1016/j.metabol.2008.05.016
24. Chabroux S, Canouï-Poitrine F, Reffet S, et al. Advanced glycation
end products assessed by skin autofluorescence in type 1 diabetics
are associated with nephropathy, but not retinopathy. Diabetes
Metab 2010;36:152-7.
25. Wautier JL, Guillausseau PJ. Advanced glycation end products, their
receptors and diabetic angiopathy. Diabetes Metab 2001; 27:53542. doi:10.1046/j.1529-8027.2002.02011_16.x
26. Thornalley PJ. Use of aminoguanidine (Pimagedine) to prevent the
formation of advanced glycation endproducts. Arch Biochem
Biophys 2003; 419:31-40. doi:10.1016/j.abb.2003.08.013
27. Schalkwijk CG. Therapeutic interventions in the glyc(oxid)ation
pathway. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem 2007;7:57-68.
28. Gogas Yavuz D, Ersöz HÖ, Tuncel M, et al. Effects of aminoguanidine
on glomerular basement membrane thickness and anionic charge in
a diabetic rat model. Int J Exp Diabetes Res 2001;2:225–32. doi:
10.1155/EDR.2001.225
29. Gogas Yavuz D, Bozkurt S, Aydın H, et al. Effects of aminoguanidine
on dermal collagen structure and TGF-beta expression in
streptozotocin induced diabetic rats. Marmara Med J 2005;18;76-80.
30. Gogas Yavuz D, Küçükkaya B, Ersöz HÖ, et al. Effects of aminoguanidine
on lipid and protein oxidation in diabetic rat kidneys. Int J Exp
Diabetes Res 2002;3:145-51. doi: 10.1080/15604280214487
31. Daroux M, Prevost G, Maillard-Lefebvre H. Advanced glycation
end-products: Implications for diabetic and non-diabetic
nephropathies. Diabetes Metab 2010;36:1-10. doi:10.1016/j.diabet.
2009.06.005
32. Kaur H, Prabhakar S. Novel therapies of diabetic nephropathy.
Nephrology Reviews 2011; 3:e4:23-35. doi:10.4081/nr.2011.e4
33. Cheng G, Wang LL, Long L, et al. Beneficial effects of C36, a novel
breaker of advanced glycation endproducts cross-links, on the
cardiovascular system of diabetic rats. Br J Pharmacol 2007;152:
1196-1206. doi:10.1038/sj.bjp.0707533
148
İlker Parmaksız
34. Degenhardt TP, Alderson NL, Arrington DD, et al. Pyridoxamine
inhibits early renal disease and dyslipidemia in the streptozotocindiabetic rat. Kidney Int 2002;61:939-50. doi:10.1046/j.15231755.2002.00207.x
35. Stitt A, Gardiner TA, Alderson NL, et al. The AGE inhibitor
pyridoxamine inhibits development of retinopathy in experimental
diabetes. Diabetes 2002;51:2826-32. doi:10.2337/diabetes.51.9.2826
36. Cooper ME, Thallas V, Forbes J, et al. The cross-link breaker,
N-phenacylthiazolium bromide prevents vascular advanced
glycation end-product accumulation. Diabetologia 2000;43:660–4.
doi:10.1007/ s001250051355
37. Goova MT, Kislinger JLT, Bucciarelli WLG, et al. Blockade of receptors
for advanced glycation endproducts restores effective wound healing in diabetic mice, Am J Pathol 2001;159:513–25.
doi:10.1016/S0002-9440(10)61723-3
38. Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, et al. Oral administration of
AST-120 (Kremezin) is a promising therapeutic strategy for advanced
glycation end product (AGE)-related disorders. Med Hypotheses
2007;69:666-8. doi:10.1016/j.mehy.2006.12.045
39. Beisswenger PJ, Howell SK, Touchette AD, et al. Metformin Reduces
Systemic Methylglyoxal Levels in Type 2 Diabetes. Diabetes
1999;48:198-202. doi:10.2337/diabetes.48.1.198
40. Hammes HP, Du X, Edelstein D, et al. Benfotiamine blocks three
major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental
diabetic retinopathy. Nat Med 2003;9:294-9. doi:10.1038/nm834
41. Babaei-Jadidi R, Karachalias N, Ahmed N, et al. Prevention of
incipient diabetic nephropathy by high-dose thiamine and benfotiamine.
Diabetes 2003;52:2110-20. doi:10.2337/diabetes.52.8.2110
149
Derleme / Review
DOI: 10.5472/MMJ.2011.01981.1
Klinik Denemelerde Randomizasyon
Randomization in Clinical Trials
Emine Arzu KANIK 1, Bahar TAŞDELEN1, Semra ERDOĞAN1
1Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye
Özet
Abstract
Klinik denemelerde randomizasyonun amacı, hastaların deneme gruplarına
tamamen şansa bağlı olarak atanmasını sağlamak ve “seçim yanlılığını”
önlemektir. Bireyler, randomizasyon yöntemleri kullanılarak, çalışmaya katılma kriterleri bakımından birbirine benzer (homojen) olacak şekilde deneme
gruplarına dengeli olarak atanabilirler. Ancak küçük örneklemlerde, gruplarda örneklem sayıları dengeli olmayabilir veya gruplardaki bireyler
demografik özellikleri ve başlangıç klinik ölçümleri bakımından birbirine
tamamen benzer olmayabilir. Bu çalışmada bu kısıtlılıklara çözüm getirebilecek randomizasyon yöntemleri örneklerle açıklanmaya çalışılmıştır.
(Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:149-55)
Anahtar kelimeler: Randomizasyon, Minimizasyon, Klinik deneme, Seçim yanlılığı, Potansiyel yanlılık
The purpose of randomization in clinical trials is to assign patients into treatment groups randomly and to prevent “selection bias”. By using randomization methods, the patients can be assigned to groups so that they are similar to each other according to their participation criteria (homogenuous).
However, in small samples, sampling distributions in groups may not be balanced or the patients may not be completely similar to each other in their
demographical characters and their baseline clinical measurements. In this
study, randomization methods which have solutions for this kind of limitations have been explained with some examples. (Marmara Medical Journal
2011;24:149-55)
Keywords: Randomization, Minimization, Clinical trial, Selection bias, Potential
bias
Giriş
Randomize kontrollü çalışmalar, klinik kararları doğrudan etkileyen, farklı tedavi denemelerinin etkinliklerini araştıran kanıt değeri
yüksek çalışmalardır. Kanıta dayalı tıp kapsamında, randomize kontrollü çalışmalar göz ardı edilemeyecek bir öneme sahiptir. Randomize
kontrollü çalışmalar, çalışma tasarımının ileriye yönelik (prospektif)
olması, farklılığa neden olabilecek diğer faktörlerin (kovaryatların) ve
yanlılığın kontrol edilebilmesi ve en aza indirgenebilmesi açısından
önemlidir. Bu nedenle güvenilir ve geçerli karşılaştırmalar yapabilmek
için en uygun yöntemlerdir1. Randomize kontrollü çalışmaların geçerliliği randomizasyon sürecine bağlıdır. Randomizasyon yöntemi ile
bireyler çalışmaya katılma kriterleri bakımımdan tamamen birbirine
benzer olacak şekilde deney ve kontrol gruplarına dengeli olarak atanabilirler. Ancak, örneklem genişliğine, risk faktörlerinin varlığı gibi
bazı kısıtlılıklardan dolayı gruplar dengeli olmayabilir. Bu kısıtlılıklara
çözüm getirecek bazı randomizasyon yöntemleri bulunmaktadır.
Randomizasyon yönteminin örneklem genişliğine ve çalışmadaki
kovaryant ve risk faktörlerinin varlığına ve sayısına uygun olarak bu
çalışmada açıklanacak olan yöntemler arasından seçilmesinin randomizasyon başarısını artıracağı düşünülmektedir.
Randomizasyon
Deneysel çalışmalarda randomizasyon yöntemi ilk olarak 1923
yılında R.A. Fisher tarafından kullanılmıştır. Tıp araştırmalarında randomize klinik denemeler 1990’lı yıllarda ivme kazanmıştır.
Randomizasyon, klinik denemede grupların etkinliği incelenecek
olan tedavi dışındaki öngörülen ve öngörülmeyen tüm faktörler açısından benzer özelliklere sahip olmasını sağlamak amacıyla yapılır.
Deney sonunda ortaya çıkan bulguların araştırılan tedavi şekli ve dozlarının dışında başka bir faktöre bağlı olmadığı sonucuna ancak bu
şekilde varılabilir2.
İletişim/Correspondence to: Semra Erdoğan, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Bioistatistik ve Tıbbi Bilişim Anabilim Dalı, Mersin, Türkiye
Tel: +90 212 442 22 00 E-posta: [email protected]
150
Kanık ve ark.
Randomizasyonun iki temel faydası vardır. Birincisi, nedenselliğin sonuçlanmasına sebep olmak, ikinci temel faydası ise spesifik
hastalıkların tedavisi için hastaların seçilmesi aşamasında bilinçli ya
da bilinçsiz olarak yapılan seçim yanlılığını ortadan kaldırmaktır.
Randomizasyon varsa deney sonucunda tedavi alan ve almayan
gruplar arası farklılıklar için sonuç istatistik önemli bulunduğunda
nedensellik ilişkisi kurulabilir. Randomizasyonun nedensellik dağılımını sonuçlandırma yeteneği, sadece bilinen prognostik faktörleri
değil aynı zamanda bilinmeyen ve ölçülemeyen faktörlere göre de
dikkate alarak bireylerin tedavi gruplarına dengeli bir şekilde atanmasını sağlamaktır. Randomizasyon, tedavi yöntemlerinin yansız
bir şekilde karşılaştırılması için gerekli ancak yeterli değildir. Tedavi
alacak olan bireylerin gruplara atanmaları randomizasyonla sağlansa bile, verilerin analizleri ilgili randomizasyon yöntemine
uygun olmadığında deneysel yöntemlerle elde edilen yapısal
denge uygun olmayan analiz yöntemiyle bozularak yeni bir yanlılık olan potansiyel yanlılığa sebep olmaktadır2.
Randomizasyon Yöntemleri
Örneklem genişliğine grup sayısına, kovaryantların varlığına ve
sayısına göre farklı performans gösteren ve literatürde açıklanmış
olan randomizasyon yöntemleri aşağıda verilmiştir.
1. Tam (Completed) Randomizasyon
2. Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon
2.1.Bloke edilmiş (Permuted Block) Randomizasyon
2.2.Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD)
2.3.Urn Yöntemi
3. Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon
(n1/n2≤1,5)
45
40
3.1. Tabakalı (Stratified) Randomizasyon
3.2. Kovaryat odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon
3.2.1. Minimizasyon Yöntemi
3.2.2. Pocock-Simon Yöntemi
4. Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon
4.1.Kazanana Oyna (Play-the-winner) Kuralı (KO)
4.2. Randomize KO (RPW)
4.3. Tabakalı ve Randomize KO (SRPW)
Tam Randomizasyon
Tam randomizasyon, çalışmaya katılma kriterlerine uygun olan
bireylerin çalışmaya katıldıktan sonra gruplara tamamen rasgele,
eşit şansla ve bir önceki atamadan bağımsız olarak atanmasıdır.
Bu yöntemin kullanımı oldukça kolaydır. Yalnız bir dezavantajı
vardır ki, örneklem sayısı az olduğunda atama işlemi sonucunda
gruplardaki denek sayıları birbirine eşit ya da yakın olmayabilir.
Gruplardaki denek sayısının eşitlenebilmesi ya da örneklem büyüklüğü bakımından gruplardaki denge ancak örneklem sayısı artırılarak sağlanabilmektedir.
Bu amaçla, farklı örneklem sayılarında, bireylerin deneme gruplarına dağılımındaki dengeyi (n1/n2≤1.5) araştırabilmek adına, mini
bir simülasyon denemesi yapılmıştır (2). Bu denemede iki gruplu bir
araştırmada, örneklem sayısı toplam 10, 20, 30, 50, 100 ve 200 bireyin olduğu durumlar göz önünde bulundurularak, 1000 kez tekrarlanan rasgele atama işlemi sonucunda her iki gruba dağılımın ne
kadarının (%) dengeli olduğu saptanıp grafiklerle gösterilmiştir.
Grafiklere göre 10 birey iki gruba dengeli bir şekilde dağıtılmak
istendiğinde yalnızca %66,2’si, örneklem sayısı 20 olduğunda
%76,2
35
30
35
%66,2
(n1/n2≤1,5)
25
30
20
25
%23,8
%33,8
20
15
15
10
10
5
5
0
10/0
9/1
8/2
7/3
6/4
5/5
0
n=10
(n1/n2≤1,5)
%80,9
30
n=20
17/3
16/4
25
15/5
14/6
13/7
12/8
11/9
%87,7
10/10
(n1/n2≤1,5)
20
25
%12,2
20
15
%19,1
15
10
10
5
5
0
0
26/4 25/5 24/6
23/7
22/8
21/9 20/10 19/11 18/12 17/13 16/14 15/15
n=30
Şekil 1: n=10, 20, 30 ve 50’ye ait sonuçlar
36/14 35/15 34/16 33/17 32/18 31/19 30/20 29/21 28/22 27/23 26/24 25/25
n=50
Kanık ve ark.
18
(n1/n2≤1,5)
%97,7
16
(n1/n2≤1,5)
14
%99,4
12
14
151
%0,6
%2,3
10
12
8
10
8
6
6
4
4
2
2
0
128/75
124/76
123/77
122/78
121/79
120/80
119/81
118/82
117/83
116/84
115/85
114/86
113/87
112/88
111/89
110/90
109/91
108/92
107/93
106/94
105/95
104/96
103/97
102/98
101/99
100/100
0
6 7 48
4
9
9 0
5
1 2 3
/34 35 36 37 8
0
66 65/ 64/ 63/ 62/3 61/3 0/4 59/4 8/4 57/4 56/4 55/4 54/4 53/4 52/ 51/4 0/5
5
6
5
n=100
n=200
Şekil 2: n=100 ve 200’e ait sonuçlar
Tablo I. Blok içerisinde denek sayısı 2 olduğunda permütasyon yöntemine göre atama
2
2
1
1
2
2
2
1
1
1
Rasgele sayılar
Hasta no
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
Atama
A
B
A
B
A
B
B
A
B
A
B
A
A
B
A
B
B
A
B
A
Tablo II. Blok içerisinde denek sayısı 6 olduğunda permütasyon yöntemine göre atama
1
AAABBB
11
ABAABB
2
AABBBA
12
BAABBA
3
ABBBAA
13
ABBABA
4
BBBAAA
14
ABABAB
5
AABBAB
15
BABABA
6
ABBAAB
16
BABAAB
7
BBAAAB
17
BAAABB
8
AABABB
18
BBABAA
9
ABABBA
19
BBAABA
10
BABBAA
20
BAABAB
%76,2’si, 30 birey için %80,9’u, 50 olduğunda ise %87,82si dengeli
bir şekilde gruplara dağılmaktadır (Şekil 1). Örneklem sayısı 100’e
çıkarıldığında %99,7’si dengeli dağılırken 200 örneklem için bu
değer %99,4’e çıkmaktadır (Şekil 2).
Şekil 1: n=10, 20, 30 ve 50’ye ait sonuçlar
Şekil 2: n=100 ve 200’e ait sonuçlar
Kısıtlı (Restricted) Randomizasyon
Permutasyon Yöntemi (Permuted Block
Randomizasyon, Blok Randomizasyon)
Küçük örneklemlerden oluşan denemelerde farklı gruplardaki deneme sayılarının eşit ya da yakın olmaması tam randomizasyon yöntemi ile karşılaşılan bir sorun iken bu durum permütasyon yöntemi ile ortadan kaldırılmaktadır. Bu yöntemde,
her bir blokta grup sayısı ve olasılıkları eşit olmak zorundadır. İki
grup (A ve B) olduğunda blokların büyüklüğü 2, 4, 6, … şeklinde, üç grup (A, B ve C) olduğunda ise 3, 6, 9 … şeklinde tercih
edilmelidir. Pratikte blok içerisindeki denek sayısı 4 oldukça
küçük iken, ideal olan bloklar içerisinde 6 ile 12 arasında denek
bulunmasıdır3-6.
Blok sayısı 2 olduğunda her blokta bir tane A, bir tane B olmak üzere
( 21 )
=
2!
1!1!
=2
tüm olası ihtimaller yazılmakta ve bunlara bir numara verilmektedir (1.AB 2.BA).
20 hastayı A ve B olmak üzere iki farklı tedaviden birine rasgele olarak atayabilmek için çeşitli istatistik programlarından yararlanılabilir.
Kullanımının kolay olması ve demo versiyonunun randomizasyonda
sorunsuz bir şekilde çalışması nedeniyle uygulamalarda MedCalc
11.5.1 paket programı tercih edilmiştir7.
MedCalc 11.5.1 paket programında 1 ile 2 arasında rasgele 10
tane sayı üretilerek 1 geldiğinde ilk hastaya A tedavisi, ikinci hastaya B tedavisi, 2 geldiğinde ilk hastaya B ikinci hastaya A tedavisi
uygulanmalıdır. Böylece her blokta iki birey olacak şekilde atama
işlemi Tablo I’deki gibi olmaktadır.
Bu işlem rasgele sayılar tablosundan faydalanılarak da yapılabilmektedir. Bloklar rasgele olarak seçilir ve bu işlem çalışmaya alınacak olan tüm denekler gruplara atanıncaya kadar devam edilir ve
bu işlemin sonunda gruplardaki denek sayıları eşitlenmiş olur.
Denek sayısı 30, A ve B gibi iki muamelenin olduğunu,
blokların büyüklüğünün de 3A ve 3B olmak üzere 6 olduğu
bir durumu varsayalım. Blok sayısı
( 63 )
=
6!
3!3!
= 20
olup Tablo II’de her bir olası durum bir sayı ile gösterilmiştir.
MedCalc 11.5.1 paket programında 1 ile 20 arasında rasgele sayı
üretilmiştir. Bu sayılar, 6, 3, 1, 9, 6, 5, 18, 15, 4, 4, 19, 15, 5, 1, 10,
2, 16, 8, 11, 1 olsun. İlk olarak 6 numaralı blokla başlanır ve son olarak 1 numaralı blokla atama işlemi sonlandırılır. Buna göre, ABBAAB,
ABBBAA, AAABBB, ABABBA, …, AAABBB olacak şekilde ilk birey A grubuna 2. ve 3. birey B grubuna, 4 ve 5. birey A grubuna, 6. birey B grubuna vb. şeklinde olmak üzere her bir grupta 15 birey olacak şekilde
toplam 30 birey eşit ve homojen olarak yerleştirilmiş olur.
152
Kanık ve ark.
A, B ve C olmak üzere 3 farklı tedavi yönteminin uygulanacağı
ve değerlendirmelerin eşit olasılıklı olduğu bir çalışmayı değerlendirecek olursak; her bir tedavi grubuna 2’şer denek atayacak şekilde her bir bloğa toplam 6 birey atanmış olur. Böylece her altılı atamanın sonunda 3 tedavi grubundaki denek sayısı da eşitlenmiş olur.
Bu yöntemde amaç, homojen yapıda çok fazla blok oluşturarak eşit
olasılıkla atama işlemlerini gerçekleştirebilmektir.
Kısaca permütasyon yöntemi, küçük örneklerden oluşan çalışmalarda gruplar arasındaki denek sayılarının eşitlenmesini sağlamakta olup denek sayısı az olduğunda tercih edilen bir yöntemdir4-6.
Efron Yöntemi (Biased Coin Design, BCD)
Efron tarafından 1971 yılında ortaya atılmıştır. Özellikle tedavi
odaklı olup, deneklerin ardışık olarak denemeye katıldığı durumlarda uygulanmaktadır3,5.
A ve B gibi iki farklı tedavi yöntemi olduğu bir durumda, A tedavisi alacak olan ya da A grubuna atanacak olan hasta sayısı nA ile B
tedavisi uygulanacak ya da B tedavisi alacak olan hasta sayısı ise nB ile
gösterilmektedir. Toplam hasta sayısı ise n=nA+nB ile farklılık ise
D= nA-nB ile hesaplanmaktadır. D= 0 ise, yani her iki grupta yer alan
denek sayısı eşit olduğu durumda sonraki bireyin A veya B grubuna
atanma olasılığı ya da A veya B tedavisini alma olasılığı (PA=PB=p)
1/2’ye eşittir. Eğer D< 0 ise, yani A grubunda yer alan hasta sayısı B
grubunda yer alan hasta sayısından az ise nA<nB, sonraki bireyin ya da
hastanın A grubuna atanma olasılığı ya da A tedavisini alma olasılığı p
gibi bir olasılığa eşittir (PA=p). Eğer D> 0 ise, yani A grubunda yer alan
hasta sayısı B grubunda yer alan hasta sayısından fazla ise
nA>nB, sonraki bireyin ya da hastanın A grubuna atanma olasılığı ya
da A tedavisini alma olasılığı ise (1-p) olasılığına eşit (PA=1-p) olacaktır. p olasılığı Efron tarafından 2/3 olarak Pocock ve Simon tarafından
ise 3/4 olarak önerilmektedir. Böyle bir durumda Efron’a göre,
D < 0 ise PA=2/3, D > 0 PA=1/3 olarak hesaplanmaktadır4,8-11.
6 birey kontrol (K) ve tedavi (T) grubu olmak üzere 2 gruba Efron
yöntemine göre yerleştirmek istenildiğinde, başlangıçta bütün bireylerin kontrol ya da tedavi gruplarından birine atanma şansı eşittir ve
1/2’dir. Bireyin 0.50 olasılıkla K’ya atandığı varsayıldığında, kontrol
grubunda 1 birey, tedavi grubunda ise hiç birey olmayacaktır. Böyle
bir durumda gruplardaki birey sayıları eşit değildir ve D>0’dır. Bir sonraki bireyin K grubuna atanma olasılığı (1-p), T grubuna atanma olasılığı ise p’dir. Efron’a göre K grubuna atanma olasılığı 1/3, T grubuna
atanma olasılığı ise 2/3’dür. İkinci birey 2/3 olasılığı ile T grubuna
atandığında her iki grupta denek sayıları eşitlenmiş olacaktır. Ardından
gelen bireyin K veya T grubuna atanma şansı yine eşittir. Üçüncü bireyin T grubuna atandığı varsayılırsa böyle bir durumda 1 birey K grubunda iki birey T grubunda yer alacaktır ve D<0 olacaktır (nC<nT).
Yani K grubunda yer alan birey sayısı T grubunda yer alan birey sayısından az olduğu için sonraki bireyin K grubuna atanma olasılığı 2/3,
T grubuna atanma olasılığı ise 1/3 olacaktır. Bu işlem tüm bireyler
gruplara atanıncaya devam edecektir ve böylelikle atama işleminin
sonunda her iki grupta da eşit sayıda denek yerleştirilmiş olacaktır4.
Bu yöntemin en önemli dezavantajı kullanımının karmaşık ve
istatistik analizlerinin de elverişsiz olmasıdır.
Urn Yöntemi
Efron yönteminin genelleştirilmiş halidir. Efron yönteminde p
olasılığı sabit iken, Urn yönteminde dengesizliğin derecesi dikkate
alınmaktadır. Küçük boyutlu denemelerde dengeli randomizasyon
sağlamakta ve körleme veya maskelemenin mümkün olmadığı
durumlarda kullanılmaktadır4.
Bu randomizasyon yöntemi UD (α, β) şelinde gösterilmekte
olup α ve β gibi iki parametreden bahsedilmektedir. Bu parametreler kırmızı ve beyaz olmak üzere iki farklı renkteki topları ifade
etmektedir. A beyaz da olabilir kırmızı da olabilir. B ise α’da seçtiğimiz topun karşıt rengindeki topları göstermektedir. Toplardan biri
rasgele olarak seçilmekte ve seçilen top beyaz ise birey A grubuna,
kırmızı ise B grubuna atanmaktadır. Bu süreç her bir atama işleminde tekrarlanmaktadır. Bu yöntemin aşamaları aşağıda adımlar halinde verilmektedir4,9,11-13 .
Adım 0: k beyaz topla ya da kırmızı topla başlanır
Adım 1: Rasgele 1 top seçilir
Adım 2: Çekilen top kırmızı ise denek B grubuna, beyaz ise A
grubuna atanır
Adım 3: Çekilen topun zıt renginde bir top atılır (çekilen top
beyaz ise β kırmızı olur)
Adım 4: Adım 1’e geri dönülür.
UD (α,0) ise tam randomizasyon yöntemi ile eşdeğerdir.
UD (0,β) durumunda bireyin A ya da B grubuna atanma
şansı %50’ye eşittir. (n+1). birey, β’nın değeri ne olursa olsun
Pn+1 = nb
n
olasılığı ile A grubuna veya
1-Pn+1 = na
n
olasılığı ile B grubuna atanmaktadır (12,13).
Başlangıç (Baseline) Risk Faktörlerine Göre Randomizasyon
Bu randomizasyon yönteminde randomizasyon kodları diğer
randomizasyon yöntemlerinde olduğu gibi çalışmaya başlamadan
önce belirlenmemektedir. Çünkü randomizasyon yöntemi, hastanın çalışmada yer aldığı zamanda uygulanmaktadır.
Bu yöntem, her bir gruptaki hastaların sayısını önceden belirlenen
prognostik faktörler açısından dengeli bir şekilde tedavi gruplarına
dağıtmayı amaçlamaktadır. Diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında daha
dengeli grupların oluşturulduğu bir yöntem olarak görülmektedir.
Tabakalı (Stratified) Randomizasyon
Çoğu klinik denemelerde tedavi gruplarındaki denek sayılarının
eşit veya dengeli olmasının yanı sıra prognostik faktörler (yaş, hastalığın evresi vb.) bakımından da benzer olması istenir. Bu randomizasyon yöntemine göre, tedavi gruplarında ortaya çıkan dengesizlik
ihtimali en azından sınırlandırılmış olmaktadır. Bu yöntemin ilk aşaması risk faktörlerine göre tabakalara ayırmak olup her bir tabaka içerisinde tekrar randomizasyon yapılmakta ve randomizasyon yöntemlerinden de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi
kullanılmaktadır. Permütasyon yöntemindeki blok setleri prognostik
faktörlerin her bir kombinasyonu için üretilmektedir. Her bir tabakadaki hastalar, özellikleri bakımından homojen olacakları için tabakalara ayırmak denemenin güvenilirliğini artırmaktadır. Çünkü tabakalama bu bilinen prognostik faktörler üzerine tedavinin dengesini sağlamakta ve sonuçların yorumlanmasını kolaylaştırmaktadır4,5.
Sınırlandırılmış blok randomizasyon yönteminde 2 ve daha
fazla tabaka oluşturulabilmektedir. Her bir tabaka içerisindeki risk
faktörü sayısı ve her bir risk faktörünün kategori sayısı arttıkça her
bir tabaka içerisinde daha az sayıda denek olacak hatta bazı taba-
Kanık ve ark.
kalar da hiç denek olmayacaktır. Böylece gruplar arası dengenin
tam olarak sağlanamaması gibi sakıncalar ortaya çıkabilir. Böyle bir
durumda, prognostik etkisi belirgin olmayan değişkenlere göre
tabakalandırma yapılmasından kaçınılması gerekmektedir.
Kovaryat Odaklı (Covariate Adaptive) Randomizasyon
Minimizasyon Yöntemi
Küçük örneklerde bile pek çok prognostik faktörler için gruplar
arasında mükemmel bir denge sağlamada oldukça etkili bir yöntemdir. İlk olarak Taves tarafından 1974 yılında öne sürülmüş ve
ardından da 1975 yılında Pocock ve Simon tarafından geliştirilmiştir. Örnek genişliği küçük olduğunda basit randomizasyon ve kısıtlı
randomizasyon yöntemlerine göre bazı avantajlara sahiptir.
Minimizasyon yöntemi randomizasyondan tamamıyla farklı bir
prensibe dayanmaktadır. Bu yöntem basit randomizasyon yöntemi
ile karşılaştırıldığında karmaşık gibi görünse de bilgisayar programı
mevcut olup (Minim) elle hesaplaması da zor değildir14,15.
Cinsiyet, yaş ve hipertansiyon şiddeti gibi üç faktöre göre tabakalara ayrılan, plasebo ve ilaç olmak üzere iki farklı grupta yer alan
50 hastaya ait denek sayıları Tablo III’de verilmektedir.
Hastaneye gelen bir sonraki hastanın (51. hastanın) erkek, 63
yaşında ve hastalık şiddetinde de orta evrede olduğu varsayıldığın-
da bu hastanın plasebo veya ilaç grubundan hangisine atanacağını
belirlemek için iki olası kriter önerilmektedir. Birincisi, farkın işaretinden yola çıkarak, ikincisi ise plasebo ve ilaç grubundaki hasta
sayısından yola çıkarak atama işlemini gerçekleştirmektir6,16. Bunlara
ait sonuçlar Tablo IV’de verilmektedir.
Farkın işaretine göre atama yapıldığında, 3 pozitif 0 negatif değer
olduğuna göre plasebo grubundaki hasta sayısı ilaç grubundaki hasta
sayısından fazladır. Dolayısıyla yeni hasta ilaç grubuna atanmalıdır.
Toplamlar üzerinden atama işlemi gerçekleştirildiğinde, plasebo grubunda toplam 35, ilaç grubunda ise toplam 31 hasta vardır. Plasebo
grubundaki hasta sayısı ilaç grubundakinden fazla olduğu için yeni
hasta ilaç grubuna atanmalıdır. Gruplardaki denek sayıları birbirine
eşit olduğunda tam randomizasyon yöntemi kullanılmaktadır.
Pocock-Simon Yöntemi
Pocock ve Simon yöntemi yalnızca iki grup için uygulanmakta ve denek sayısı az olduğunda faktör sayısı üzerinden grupları
dengelemektedir. Bu yöntem pek çok prognostik veya risk faktörü göz önünde bulundurularak bir sonraki hastayı gruplardan birine (A veya B) atayabilmek için bir B(t) fonksiyon değeri hesaplamaktadır. Aşağıdaki gibi formüle edilen fonksiyon değeri, dengesizliğin derecesini vermekte olup dengesizlik ölçümü olarak
adlandırılmaktadır.
2
Tablo III. Minimizasyon yöntemine göre randomizasyon
B(t) =
Plasebo grubu
Cinsiyet
Yaş
Hipertansiyon şiddeti
E
15
14
11
10
20-39
11
9
40-59
6
8
60 ve üzeri
9
7
Hafif
7
5
Orta
11
10
Ağır
8
9
26
24
Tablo IV. Minimizasyon yöntemine göre atama
Plasebo
İlaç
Farkın işareti
E
15
14
+
60 ve üzeri
9
7
+
Orta
11
10
+
Toplam
35
31
3(+) ve 0(-)
Σ wi Rangei
i=1
İlaç grubu
K
Toplam
Formülde wi, her bir faktör için ağırlık olarak ifade edilmekte ve
w1/w2=1.5 olacak şekilde w1=3 ve w2=2 ile ağırlıklandırılır.
Hesaplanan B(t) değerinden küçük olanı tercih edilir ve en küçük
B(t) değeri için olasılık değeri ise p=2/3 olarak önerilmektedir. Böyle
bir durumda Pi = (2/3, 1/3) olmaktadır.
Yukarıdaki örnekten yalnızca iki prognostik faktör olan cinsiyet
ve yaş faktörleri alındığında, 51. Hastanın erkek ve 63 yaşında olduğu bir durumda bu hastanın hangi gruba atanacağı bu yönteme
göre aşağıdaki biçimde belirlenmektedir (Tablo V).
Tablo V’e göre 51. birey plasebo grubuna atandığında elde edilen B(t) değeri;
B(t) = w1Range (A)1+w2Range (A)2 = 3*2+2*3=12
ve ilaç grubuna atandığında elde edilecek olan B(t) değeri aşağıdaki gibi hesaplanır.
B(t) = w1Range (B)1+w2Range (B)2 =3*0+2*1=2
ilaç grubuna atandığında elde edilen B(t) değeri plasebo grubuna atandığında hesaplanan B(t) değerinden küçük olduğu ve
küçük olan tercih edildiği için hastanın ilaç grubuna atanma olasılığı 2/3’dür4,12,16.
Tablo V. Pocock-Simon yöntemine göre randomizasyon
Cinsiyet
E
Hasta
Plasebo grubuna
verilirse
RangeA
Hasta
İlaç grubuna
verilirse
RangeB
Plasebo grubu
15
16
|16-14|=2
15
|15-15|=0
14
14
İlaç grubu
Yaş
153
15
60 ve üzeri
Plasebo grubu
9
10
İlaç grubu
7
7
|10-7|=3
9
8
|9-8|=1
154
Kanık ve ark.
Tablo VI. KO kuralına göre randomizasyon
Hasta No:
1
2
3
Tedavi A:
S
S
F
Tedavi B:
S
F
4
5
F
F
S
S
6
7
8
9
10
S
Cevap Odaklı (Response Adaptive) Randomizasyon
Kazanana Oyna (Play the Winner) Kuralı (KO)
Bu yöntem 1969 yılında Zelen tarafından ortaya atılmış ve sonrasında da geliştirilmiştir. Bu kural sadece 0 ve 1’lerden oluşan ikili yapıda
sonuç değişkeni (başarılı, başarısız) ve iki tedavi (A ve B) yönteminin
bulunduğu klinik denemelerde uygulanmaktadır. Bu yönteme göre, ilk
hasta basit randomizasyon yöntemi ile A veya B tedavisinden herhangi
birine rasgele olarak atanır. Eğer ilk hastaya verilen tedavi başarılı olursa
bir sonraki hastaya aynı tedavi uygulanmalı, ancak tedavi başarısız olursa bir sonraki hastaya diğer tedavi uygulanmalıdır. 10 hastaya uygulanacak tedavi yöntemi için KO kuralına göre atama yapılırsa Tablo
VI’daki gibi bir yol izlenir (başarılı ise S; başarısız ise F ile gösterilsin).
Bu yönteme göre bir sonraki hasta alınmadan mutlaka bir önceki
hastanın cevap değişkeninin sonucunun bilindiği varsayılmaktadır.
Böylece çok sayıda hastaya en iyi tedavi yöntemi uygulanmış olacaktır. Bu etik açıdan olumlu bir durumdur. Ancak, araştırıcı bir sonraki
hastanın hangi tedaviyi alacağını önceden bildiği için çalışmada yanlılık söz konusu olmaktadır ki bu da yöntemin dezavantajıdır17-22.
Son 30 yıldan beri pek çok bilim adamı tarafından farklı KO
kuralları önerilmiştir. Mesela, 1971 yılında Döngüsel KO (Cyclic
play the winner) kuralı ve 1978 yılında Wei ve Durham tarafından Zelen’in KO kuralının bir modifikasyonu olarak randomize
KO kuralı (RPWR) geliştirilmiştir ki bu yöntem Efron tarafından
geliştirilen Urn yöntemine benzemektedir. Ardından 1979 yılında Poyla tarafından Urn dizaynı (GUPD) önerilmiştir. Bu kural
2’den fazla deneme olduğunda randomize KO kuralının bir
uzantısıdır. 2’den fazla deneme olduğunda ve prognostik faktörlerin bulunduğu çalışmalarda Tabakalı ve Randomize KO
(SRPWR) yöntemi geliştirilmiştir20-23.
Randomize KO Kuralı
1978 yılında Zelen’in PW kuralının bir modifikasyonu olarak Wei ve
Durham tarafından geliştirilmiştir. Bu yöntem Urn yöntemine benzemektedir. Bir kutuda c sayıda A ve c sayıda B gibi belirlenmiş iki farklı
tipte top olsun. Tedavi A ve tedavi B olmak üzere iki farklı grubumuz
olsun. Bir hasta rasgele olarak seçilir ve bu rasgele seçilen bireyin de
kutudan yerine koyma yöntemine göre bir top seçmesi istenir. Rasgele
seçilen top A tipi bir top olduğunda hastaya tedavi A uygulanacak, B
tipinde bir top gelirse hastaya tedavi B uygulanacak. Bir önceki tedaviyi alan hastanın A tedavisini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutuya A tipinde bir top eklenir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu
sefer B tipinde bir top eklenir. Bir önceki tedaviyi alan hastanın B tedavisini alıp, bu tedavi sonucu başarılı olursa kutuya B tipinde bir top eklenir, eğer alınan tedavi başarısız olursa kutuya bu sefer A tipinde bir top
eklenir. Bu süreç her bir atama işleminde tekrarlanır17,21,23.
Tabakalı ve Randomize KO (SRPWR)
Bir tedavinin başarı olasılığı, hem tedavinin etkinliğine hem de
prognostik faktörlerin (yaş, hastalık durumu, cinsiyet gibi) bilinmesine
bağlı olabilir. Bu yönteme tedavi sayısı 2 ve daha fazla olduğu ve prognostik faktörlerin yer aldığı durumlarda başvurulmaktadır. Bu kurala
göre randomizasyon yapabilmek için aşağıdaki adımlar izlenmektedir.
Adım 1: Her bir prognostik faktöre göre s tabaka tanımlanır.
Adım 2: Her bir tabaka için s tane kutu hazırlanır. Her bir kutuda i=1,…,t (t muamele) olacak şekilde numaralı toplar oluşturulur.
Adım 3: k. (k=1,2,….,s) tabakaya ait bir hasta için atama işlemi
yapılırken k.kutudan bir top çekilir. Top i numaralı ise hastaya i.
tedavi uygulanır. Eğer kutu boş ise 0 ile 1 arasında Uniform dağılımdan rasgele veri üretilir ve atama işlemi bu şekilde gerçekleştirilir. Eğer sayı i/t değerinden küçük ve (i-1)/t değerine eşit ya da
büyük ise hastaya i. tedavi uygulanır.
Adım 4: Bir önceki i tedavisini alan hastanın cevabı başarılı ise k.
kutuya her bir tip için b (b>a) adet i tipinde top a adet diğer tipte
top eklenir. Eğer cevap başarısız ise k. kutuya her bir tip için a adet
i tipinde b adet diğer tipte top eklenir.
Adım 5: Tüm hastaların yerleştirme işlemi tamamlanıncaya
kadar 3. ve 4. adımlar tekrar edilir20.
Sonuç ve Öneriler
Tam randomizasyon, en kolay randomizasyon yöntemi olarak
bilinmektedir. Ancak, örneklem sayısı fazla olduğunda gruplarda
dengeli bir atama yapılırken küçük örneklemlerde gruplar arasındaki dengesizlik oluşmakta ve bu dengesizlik permütasyon yöntemi ile
ortadan kaldırılmaktadır.
Çalışma gruplarının sadece denekler bakımından dengeli
olması değil, prognostik faktörler açısından da dengeli olması
istenmektedir. Böyle bir durumda tabakalı randomizasyon yöntemi ile risk faktörlerini tabakalara ayırıp her bir tabaka içerisinde
de dengeyi sağlayabilmek için permütasyon yöntemi kullanılmalıdır. Bu yöntemin tek sakıncası tabaka içerisinde bazen denek
sayılarının az olacağı hatta hiç olmayacağı durumla karşılaşılabilmesidir ki böyle bir durumda çalışmanın gücü azalmaktadır.
Küçük örneklemlerde bile pek çok prognostik faktör için gruplar
arasında mükemmel bir denge sağlamada en etkili yöntem minimizasyon yöntemidir.
0 ve 1’lerden oluşan ikili yapıda sonuç değişkeni olduğunda, iki
ve daha fazla tedavi yönteminin bulunduğu ve prognostik faktörlerin yer aldığı klinik denemelerde ise en çok tercih edilecek randomizasyon yöntemi ise tabakalı ve randomize kazanana oyna kuralıdır.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Xiao L, Lavori PW, Wilson SR, Ma J. Comparison of dynamic block
randomization and minimization in randomized trials: A simulation study.
Clin Trials 2011;8:59-69. doi:10.1177/1740774510391683
Armitage P, Colton T, (editors). Encyclopedia of Biostatistics. New
York: John Wiley & Sons Ltd, 2005.
Stevens J. Applied multivariate statistics for the social sciences.
London: Lawrence Erlbaum Associates Inc.,1986.
Beller EM, Gebski V, Keech AC. Randomization in clinical trials. MJA
2002; 177:565-7.doi:10.1016/j.nuclcard.2004.03.007
Alpar R, Uludağ AK. Reducing the bias in clinical trials
(Randomization&Blinding). FABAD J Pharm Sci 2003;28:113-22.
Machin D, Fayers PM. Randomized clinical trials: Design, Practice and
Reporting. Oxford: John Wiley & Sons Ltd, 2010.
Kanık EA, (çeviri editör). Adım Adım MedCalc. Ankara: Ümit Ofset, 2009.
Melfi VF. Randomized adaptive designs. Adaptive Designs IMS Lecture
Notes - Monograph Series 1995;25:36-47.
Eisele RJ. Biased coin designs: Some properties and applications.
Adaptive Designs IMS Lecture Notes - Monograph Series 1995;25:48-64.
10. Chow SC, Liu JP. Design and analysis of clinical trials. New Jersey:A
John Wiley & Sons, Inc.,2004.
11. Kundt G. A new proposal for setting parameter values in restricted
randomization methods. Methods Inf Med 2007; 46:440-9.doi:
http://dx.doi.org/10.1160/ME0398
12. Wei LJ, Lachin JM. Properties of the urn randomization in clinical
trials. Control Clin Trials 1988;9:345-64.doi:10.1016/01972456(88)90048-7
13. Dirienzo G. Using urn models for the design of clinical trials. The
Indian Journal of Statistics, Special Issue on Biostatistics 2000;62:43-69.
14. Evans S, Royston P, Day S. Minim: Allocation by minimization in clinical trials. Erişim Adresi: http://www users.york.ac.uk/
~mb55/guide/minim.htm. Erişim Tarihi:2.05.2011.
15. Scott NW, McPherson GC, Ramsay CR, Campbell MK. The method of
minimization for allocation to clinical trials: a review. Control Clin
Trials 2002;23:662-74. doi:10.1016/S0197-2456(02)00242-8
16. Kundt G. Comparative Evaluation of Balancing properties of Stratified
Randomization Procedures. Methods Inf Med 2009; 48:129-34.doi:
http://dx.doi.org/10.3414/ME0538
Kanık ve ark.
155
17. Rosenberger WF. Randomized play-the-winner clinical trials: Review
and recommendations. Control Clin Trials 1999; 20: 328-42.
18. Wang X, Pullman D. Play-the-winner rule and adaptive designs of clinical
trials. IJMMS 2001; 27: 229–36. doi:10.1155/S0161171201005750
19. Zelen M. Play the winner rule and the controlled clinical trial. J Am
Stat Assoc 1969; 64:131-46.
20. Liang Y, Carriere KC. Stratified and randomized play-the-winner
rule. Stat Methods Med Res 2008; 17: 581–593. doi:
10.1177/0962280207081606
21. Coad DS, Rosenberger WF. A comparison of the randomized
play-the-winner rule and the triangular test for clinical trials with binary
responses. Stat Med 1999;18:761-9. doi:10.1002/(SICI)10970258(19990415)18:7<761::AID-SIM78>3.0.CO;2-V
22. Friedman LM, Furberg CD, DeMetz DL, (editors). Fundamentals of
Clinical Trials. London: Springer, 2010.
23. Wei LJ, Durham S. The Randomized play-the-winner rule in
medical trials. J Am Stat Assoc 1978; 73:840-3. doi:10.2307/2286290
156
Özgün Araştırma / Original Article
DOI: 10.5472/MMJ.2011.01988.1
Tıbba Ülkemizden Hangi Alanlarda ve
Makalelerle Katkıda Bulunuldu?
Which Fields and Articles Contributed Most to Medicine from Turkey?
Altan ONAT
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Amaç: Ülkemizden son 40 yılda tıbba en fazla “halis” katkı yapan yayınları
belirleyip duyurmak.
Yöntem: Web of Science verilerine dayanarak, Türkiye kurumlarından kaynaklanıp 2011 Haziran itibariyle en fazla atıf alan yayınlar belirlendi. Makalelerde
uluslararası yazar payının “küçük”ten fazla olmaması şartı arandı.
Bulgular: Seksen üç başyazar, herbiri >82 (%95 GA 83; 230) atıf alan 100
yayın üretti. Burada referansları bildirilen bu yayınlar, kalite itibariyle dünyadaki yayınların üst %1-%6’sına denk düşüyordu. Makalelerin yarısı 19942002 döneminde üretildi. Türkiye’de günümüzde bu düzeyde yılda yalnızca
10-12 yayın gerçekleştirildiği tahmin edildi ki bu, dünya üretiminde ancak
binde 0,5’lik bir pay temsil eder. 1995-2005 döneminde kaydedilen ciddi
yükseliş eğiliminin daha sonra benzer oranda sürmediği veya sürmeyeceği
öngörülebilir. Romatoloji, hematoloji ve kardiyolojinin başı çektiği dahili
bilimler ile nörobilimler ortalama düzeyin üstünde bulundu. Başta Behçet
hastalığı olmak üzere, diğer popülasyonlara göre daha yaygın rastlanan sağlık sorunları, başlıca katkılara konu olmuştur. Yayınlar yalnızca 23 tıp fakültesi
ve GATA ile 5 Sağlık Bakanlığı hastanesinden köken almıştır.
Sonuç: Değerlendirme, ülkemizin potansiyeli için tatmin edici olmanın çok
altındadır. Tıbba katkı yapma potansiyeli olan araştırmalara odaklanan bir
ortam yapılandırmak üzere, yetkili organlarca çok daha büyük çaba sarf edilmelidir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:156-61)
Anahtar Kelimeler: Tıbba katkı, Türkiye’de tıp araştırmaları, Tıp tarihi
Objective: To determine and disclose publications from Turkey that have
contributed most “genuinely” to medicine in the past 40 years.
Method: Based on data from the Web of Science, 100 publications
originating from Turkey’s institutions were identified as having received by
June, 2011, the greatest number of citations. Papers having more than a
minor share by international authors were excluded.
Results: Eighty-three primary authors generated 100 medical papers, each
receiving>82 (95% GA 83; 230) citations. These articles, cited herein, were
in the top 1% to 6% papers in the world. Half of the articles were published
in 1994-2002. An estimated 10-12 such highly cited papers are produced
currently in Turkey annually which represent only a global share of 0.5 per
mille. The rate of rise registered in the period 1995-2005 may be
anticipated not to persist later. Internal medicine, led by rheumatology,
hematology and cardiology, and neurosciences were represented above the
average. Health issues encountered more widely than in other populations,
headed by Behçet’s disease, were the most frequent topics.
Conclusion: Results are unsatisfactory compared with the potential of
Turkey. A concerted and much greater effort is needed to rebuild an
environment that focuses on promoting research with a potential for
contributing to medicine. (Marmara Medical Journal 2011;24:156-61)
Key Words: Contribution to medicine, Medical research in Turkey, History of
medicine
Giriş
Kalkınma ve refahın altında ancak bilim ve teknolojideki gelişmelerin yattığını, gelişmiş toplumlar ile hızla gelişmekte olan ülkeler örne-
ğinden görüyoruz. Aynı bakış açısı Afrika, Ortadoğu ve Orta Asya toplumları örneğinde tersini de ortaya koyuyor. Bu nedenle bilime yapılan katkıları yakından izlemek gerek. Tıp kalkınma ile dolaylı biçimde
ilgili, ama insan için temel hedef olan sağlığı korumaya yönelik bilim
İletişim/Correspondence to: Altan Onat, İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Cerrahpaşa, İstanbul, Türkiye
Tel.: +90 422 341 06 60 E-posta: [email protected]
Altan Onat
Tıbba Katkıda Bulunan Makaleler
alanı. Bilime yapılan katkının en iyi göstergesi olarak da, sağlanan toplam atıf sayısından çok, (en üst %1 atıf gibi) üst düzey sayıda atıf alan
çalışmalar kabul görmektedir1. Bilimsel yayın sayısı izlenmeye değer
bir parametre ise de, tıbba katkı için fevkalade değişken kalite temsil
eder; atıfların toplam sayısı da yine hayli heterojenlik gösterir. Yurtdışı
kurumlarla giderek daha sıklıkla ortaklaşa gerçekleştirilen ve büyük atıf
rakamlarına ulaşılabilen yayınlarda, yerli araştırmacının “halis” katkısı
ihmal edilebilir boyutta olabilmekte, bu atıflar gerçek katkıyı yansıtmaktan uzak kalabilmektedir.
Bu nedenle, son 40 yılda ülkemiz tıp kurumlarında gerçekleştirilip, en fazla sayıda atıf alan 100 yayını belirleyerek Türkiye’nin tababete katkısının niceliğini, zaman dilimini, seyrini, başlıca tıp alanlarına dağılımını değerlendirmeyi, bilim ürün ve insanlarımızı ortaya
çıkarmayı bu çalışmada amaçladım.
Yöntem
Science Citation Index (SCI) atıf verileri Thomson Reuters Web of
Science’in Citation Reports bölümünde kurumun adresi aranarak elde
edildi. Veriler son 40 yılda yayına girmiş makalelere sağlanan atıfları
kapsıyordu ve yayınlar büyük çoğunluğu ile 1990 ila 2006 yıllarına
aitti. Daha önceki bir çalışmamda2 belirlenmiş olan tıp araştırmacılarımız ismen aranıp atıf sayılarına göre sıralanan çalışmalar arasından,
≥80 atıflı yayınlar seçildi. Makalelerden hızla atıf kazanma potansiyeline sahip olanları kaçırmamak üzere, 2006-2008 yıllarındaki veriler
ayrıca arandı. Kurumların adresi aranırken (örneğin Ankara Univ or
Univ Ankara gibi) seçenekler de ihmal edilmedi. Yurtdışı kurumlarla
ortaklaşa yayında, yabancı kurumdaki yazarın katkısının ilk üç yazar
arasına girmeyecek ölçüde küçük olması şartı koşuldu; diğer bir ifadeyle ilk 3 yazarın tümünün yerli kurumlarda çalışmasıyla üretilen
yayınlar seçildi. Birden fazla alanın ortaklaşa yayınında ağırlık ilk yazara ve dergiye göre verildi. Bilim insanlarımızdan kariyerinde bir üniversiteden diğerine geçen ve iki kurumda da yüksek atıflı yayın yapanlar için, kazanılan atıflar ilgili dönemdeki kuruma kaydedildi.
Eldeki çalışma verileri Web of Science’te 2011 yılı Haziran ayı
son yarısındaki duruma aittir. Citation Reports’a giren atıf sayıları
SCI tarafından tescil edilen atıflardan, kusurlu veya eksik yazılmış
referansları ve ilgili yıllarda SCI kapsamı dışındaki dergilere yapılan
SCI atıflarını dışlamaktadır. Dışlanan bu atıfların, toplam SCI atıflarının %5 ila %10’u kadar olduğu tahmin edilebilir.
Bulgular
Geçmişte 82 üzerinde atıf alan Türkiye kaynaklı 100 yayın
1971 ile 2007 yılları arasında, ortanca olarak 2000 yılı Mart’ında
(çeyrek dilimler aralığı 1994 ile 2002 sonu) yayımlanmıştır.
Referansları Tablo I’de verilmektedir. Atıf alma maruzat penceresi
ortanca olarak 11 (çeyrek dilimler aralığı 8 ila 16) yıldır. Yayınların
beşi derleme, üçü toplantı yazısı, ikisi editöre mektup, 90’ı makale
türündendi. Tek yazarlı 16, iki yazarlı 4, üç yazarlı 8 makale bulunuyordu; yayınların geri kalanına daha çok yazar imza atmıştı.
Bilim dallarına göre dağılım
Tablo II yüz yayını bilim kollarına ve bilim dallarına göre sınıflandırmaktadır. Görüldüğü gibi dahili bilimler 45 yayın, nörobilimler 15 yayın ile başarılı bilim kollarını oluşturmaktadır. Dünya gene-
157
line göre beklenen 36 ve 21 yayın yerine, temel bilimler 25, cerrahi bilimler 13 yayınla ortalamanın biraz altında yer almaktadır.
Pediatri ise yalnızca 2 yayınla beklenenin çok altında üst düzey
yayın üretmiş bulunmaktadır.
Dahili bilimlerde romatoloji 13 yayın, kardiyoloji 6, hematoloji 7,
endokrin ve metabolizma dalı ise 5 yayın gerçekleştirerek aslan payını kapmıştır. Gerek nöroloji (8), gerek psikiyatri (6 makale) ortalama
üstünde performans sergilemiştir. Biyokimya ise, temel bilimlerin sancaktarlığını 11 yayınla yapmıştır. Bunda Özcan Erel ile İlker Durak’ın
üçer yayını baş rolü oynamıştır.
Dergiler
Beş yayın N Engl J Med, Lancet, Ann Intern Med, Circulation gibi
(15 ve üzeri düzeyli) çok yüksek impakt faktörü olan dergilerde yayınlanmıştı. Buna karşılık etki değeri günümüzde 3’ün altında bulunan
birçok dergide yer alan yayının, 90-150 gibi yüksek atıf almaya mazhar olduğu görülmektedir.
Katkı yalnız 29 kurumdan kaynaklanıyor
Üretilen üst düzey 100 tıbbi yayın yalnızca 23 tıp fakültesi ve
GATA ile 5 Sağlık Bakanlığı hastanesinden köken almıştır. Yüksek atıflı yayınların neredeyse yarısı Cerrahpaşa (16) ile İstanbul Tıp (16) ve
Hacettepe (17 makale) fakültelerinden kaynaklanmıştır. Onları GATA
7, Ankara ve Erciyes Üniversiteleri 5’er, Akdeniz Üniversitesi 4,
Harran Üniversitesi ve Marmara Üniversitesi tıp fakülteleri 3’er
yayınla izlemiştir. Marmara Üniversitesi’nin yüksek katkıları 1997 ile
2001 yılları arasında N. İmeryüz, T. Çelikel ile H. Direskeneli ve ark.
tarafından üretilen üç yayından oluşmaktadır. Ege, Dokuz Eylül,
Karadeniz Teknik Üniversiteleri ve İnönü tıp fakülteleri ikişer yayınla
katkıda bulunurken, 11 tıp fakültesi (Kocaeli, Atatürk, Cumhuriyet,
Bilkent, Karaelmas, Yüzüncü Yıl, Gaziantep, Osmangazi,
Trakya, Sütçü İmam ve Çukurova Üniversiteleri) ile Ankara
Nümune Hastanesi, Süreyyapaşa Hastanesi, T. Yüksek İhtisas
Hastanesi, Ankara Ana-Kadın Sağlığı Hastanesi ve Diyarbakır SSK
Hastanesinden birer yayın tıbba katkı yapmış sayılmaktadır.
Tartışma
En çok atıf almaya layık olmuş olan Türkiye kaynaklı 100 makale, istisnalar dışında 1976 ila 2005 yılları arasında yayına girmiş ve
83 ila 230 atıf almayı başarmış. Yüzyıl dönümünde dünyada bu
düzeyde tıp makalesinin yılda yaklaşık 14 bin olduğu tahminine
göre, aynı dönemde ürettiğimiz yılda 7 makale yaklaşık binde
0.5’lik bir pay temsil eder. Yayınlardan 14’ü dünyada en üst %1
dilimine giren sayıda (>160) atıf almış, 2004-2007 yıllarında yayınlanan 6 makale de 120-82 atıf almak suretiyle benzer niteliği göstermiştir. Böylece, bu kapsamdaki her 5 makaleden biri dünyada
en yüksek %1 atıflı yayınlar arasında sayılabilir. Bu değerlendirme,
ülkemizin potansiyeli için tatmin edici olmanın çok altındadır.
Ülkemizde başarı sağlamaya elverişli alanlar
Behçet hastalığının çeşitli konuları, sanayide benzene maruz kalmanın zararları, serbest radikallerin oksidasyonu ve kanın antioksidan kapasitesi, metabolik sendrom, diyabet, polikistik over sendromu, tüberküloz, hidatik kist, teknesyum sintigrafisi, huzursuz bacak
sendromu, fokal beyin iskemisi ve depresyon konularında araştırmalar bu listeye mükerrer yayın sokmaya müsait görünmüştür.
Anılan konular gerçekten halkımızda, diğer popülasyonlara göre
158
Altan Onat
Tablo I. Tıbba Türkiye’den en fazla “halis” katkı yapmış 100 makale: alan ve kaynak bilgileri
Atıf
314
238
231
218
207
195
192
182
174
170
170
167
164
161
152
149
148
147
147
146
141
138
138
134
133
133
132
128
128
128
126
126
124
123
122
122
122
120
118
112
110
110
110
110
109
108
106
105
104
104
Araştırmacı
Koç Y, Güllü İ, Akpek P, &.
Abacı A, Oğuzhan A,Kahraman S &
Çelik M, Gökmen N, Erbayraktar S
Akman-Demir G,Serdaroğlu P,Taşer B
Hamuryudan V,Mat C,Saip S &
Erel Ö
Erel Ö
Altınbaş M,Coşkun HI, Er O &
Ateş K, NergizoğluG,Keven K&
Onat A, Ceyhan K, Başar Ö &
Yazıcı H, Tüzün Y, Pazarlı H &
Aktolun C, Bayhan H, Kır M
Aksoy M, Erdem S, Dinçol G
Öğüş AC,Yoldaş B, Özdemir T&
İmeryüz N, Yeğen BC,Bozkurt A&
Vahaboğlu H,ÖztürkR,AygünG &
Sayek İ, Yalın R, Sanaç Y
Erel Ö
Serdaroğlu P, Yazıcı H, ÖzdemirC
Tunca M, Akar S, Onen F &
Bilici M, Efe H, Köroğlu MA &
Çelikel T, Sungur M,CeyhanB&
Caner B, Kitapçpı M, Ünlü M &
Kural-Seyahi E, Fresko İ, Seyahi N&
Ergönül Ö
Uygun A, Kadayıfçı A, Işık AT &
HamuryudanV,YurdakulS,MoralF&
Ökten A, Kalyoncu M, Yarış N
Akhan O, Özmen MN, Dinçer A&
Barış Yİ, Şahin AA, Özesmi M &
Tahaoğlu K, Torun T, Sevim T &
Aykaç G, Uysal M, Yalçın AS &
Onat A
Aydın A, Orhan H, Sayal A &
Başaranoğlu M, AçbayÖ, SonsuzA
Serdaroğlu P
Tan Ü
Kasapoğlu M, Özben T
Akpınar S
Yılmaz S, Sindel T, Arslan G &
Direskeneli H
Kaptan K, Beyan C, Cetin T &
Açbay Ö, Gündoğdu S
Erol OO
Uzel N, Sivas A, Uysal M, Öz H
Öztürk M
Satman İ, Yılmaz T, Şengül A &
HamuryudanV,Özyazgan Y,Hızlı N &
Coşkun Ö,Kanter M,Korkmaz A&.
Vardar-Ünlü G, Candan F,Sökmen A &
B. dalı
Onkoloji
Kardiyol
Nöroloji
Nöroloji
Romatol
Biyokimya
Biyokimya
Onkoloji
Nefroloji
Kardiyol
Romatol
Nükleer tıp
Hematol
Pnömoloji
Gastroent.
Mikrobiol
Genel cerr
Biyokimya
Nöroloji
İç hast.
Psikiyatri
Pnömol
Nükleer tıp
Romatol
İnfeksyon
Metabol.
Romatol
Pediatri
Radyoloji
Pnömoloj
Göğüs cerr.
Biyokimya
Kardiyol
Farma-Toksi
Hepatol
Nöroloji
Fizyoloji
Biyokimya
Nöroloji
Radyoloji
Romatol
Hematol
Endokrin
Plast Cerr
Biyokimya
Genetik
Metabol.
Romatol
İnfeksyon
Mikrobiol
Alan
Behçet hast.
Koroner kollateral
Erythropoietin
Behçet hast.
Behçet: Talidomid
Antioksid.kapasite
Antioksid.kapasite
Düşük-mw heparin
Periton diyalizi
Metbolik sendrom
Behçet: hast.
TL-201 imaging
Kr. benzen zehirlenm.
Gene in tuberculosis
Mide boşaltması
Beta-laktamazlar
Hidatik kist
Antioksidan kapasite
Behçet: nöroloji
Ailevi Akdeniz ateşi
Depresyon
Akut solunum yeters.
Teknesyum-99m
Behçet hast.
K-K hemorajik ateş
Yağlı kc,metformin
Behçet hast.
Adrenal hiperplazi
Karacğ. hidatik kisti
Plevra mezotelyoma
Dirençli tbc.
Alkol ve oksidasyon
Kalp-damar hast.
Diabette oksidasyon
Gemfibrozil steatohep
Behçet: nöroloji
Hand preference
Serbest radikal teori.
Huzursuz bacak s.
BTomo analizi
Behçet hast.
Helicobacter pylori
Polik.over sendr.
Serbest deri-grefi
Lipid peroksidasyon
Karsinogenez
Diyabet epidemiolojisi
Behçet: azathioprine
Antioxid. quercetin
Antimikrobial aktivite
Dergi
J Rheumatol
Circulation
Proc N Acad Sci USA
Brain
Ann Intern Med
Clin Biochem
Clin Biochem
J Thromb Haemost
Kidney Int
Atherosclerosis
Ann Rheum Dis
Clin Nucl Med
Blood
Eur Respirat J
Am J Physiology
Antimicr Ag Chemoth
Arch Surg
Clin Biochem
Arch Neurol
Medicine
J Affect Disord
Chest
J Nucl Med
Medicine
Lancet Inf Dis
Alim Pharma Ther
Br J Rheumatol
Early Hum Develop
Radiology
Thorax
N Engl J Med
Toxicology
Atherosclerosis
Clin Biochem
J Hepatol
J Neurol
Int J Neurosci
Exp Gerontol
Arch Neurol
Eur Radiol
Ann Rheumat Dis
Arch Intern Med
Fertil Streil
Plast Reconst Surg
Hormon Met Res
Sem Liver Dis
Diabetes Care
Arthr Rheumatism
Pharmacol Res
J Agr Food Chem
Yıl ve referans
1992; 19:402-10
1999; 99:2239-42
2002; 99:2258-63
1999; 122:2171-81
1998; 128:4432004; 37:112-9
2004; 37:277-85
2004; 2:1266-71
2001; 60:767-76
2002; 165:285-92
1984; 43:783-9
1992; 17:171-6
1974; 44:837-41
2004; 23:219-23
1997; 273:G920-7
1997; 41:2265-9
1980; 115:847-50
2005; 38:1103-11
1989; 46:265-9
2005; 84:1-11
2001; 64:43-51
1998; 114:1636-42
1992: 33:319-24
2003; 82:60-76
2006; 6:203-14
2004; 19:537-44
1994; 33:48-51
2002; 70:47-50
1996; 198:259-64
1978; 33:181-92
2001; 345:170-4
1985; 36:71-6
2001; 156:1-10 R
2001; 34:65-70
1999; 31:384 letter
1998; 245:197-205
1988; 41:35-55
2001; 36:209-20 PP
1982:39 :739 letter
1998; 8:212-7
2001: 60:996-1002
2000: 160:1349-53
1996; 65:946-9
1976: 58:470-7
1987; 19:89-90
1999: 19:235-42
2002; 25:1551-6
1997; 40:769-74
2005: 51:117-123
2003; 51:63-7
Altan Onat
104
103
103
103
102
102
102
101
101
100
99
98
97
96
96
95
94
94
94
93
93
93
92
91
91
90
89
89
89
89
88
87
87
87
86
85
85
85
85
84
84
84
84
83
83
83
83
82
82
82
11868
TokgozogluSL, BaturMK,TopcuogMA&
Akyol O, Herken H, Uz E &
Uslu R, Sanlı UA, Sezgin C &
Aksoy M
Kanpolat Y, Savaş A. Bakar A &
Aytaç A, Yurdakul Y, İkizler C &
Aksoy M, Dinçol G, Akgün
Ilhan A, Koltuksuz U, Ozen S
Taşdemir O, Vural KM,KaragözH&
Aytemir K, Ozer N, Atalar E &
Kara H, Aydın S, Ağargün MY &
Akpınar S
Şentürk M, Özcan PE, Talu GK&
Kostakoğlu L, Elahi N, Kıratlı P &
Sayinalp N,Ozcebe OI,OzdemirO&
Yurdakul S,Günaydın I,TüzünY&
Tarkun İ, Arslan BC, CantürkZ &
Koçak M, Çalışkan E, Şimşir C &
Herken H, Uz E, Ozyurt H &
Gönül AS, Akdeniz F, Taneli F&
Onat A, Şurdum-AvcıG,Barlan MM&
Yurdakul S, Yazıcı H; Tüzün Y
Aksoy M
Arıcan Ö, Aral M, Şaşmaz S &
Tüzün H, Beşirli K, Sayın A &
Tugal-Tutkun I, Onal S, Altan-YR&
Öner AF, Bay A, Arslan Ş &
Evereklioglu C
Yilmaz E, Ozen S, Balci B
Durak I, Akyol O, Başesme E
Koçer N, Islak C, Siva A, &
Saatçi I, ÇekirgeHS,ÖztürkMA&
Gul A
Yildirim R; Aras C; Ozdamar A&
Aksoy M, Erdem S, Dinçol G
Gürsoy-OzdemirY,Bolay H, SaribasO&
Tura B, Tura SM
Aktulga, E; Altaç M; MüftüoğluA&
Aksoy M, Erdem Ş, Dinçol G
Göktaş S, Yılmaz Mİ, ÇağlarK&
Sungur M, Güven M
İnal ME, Kanbak G, Sunal E
Yarali H, Yildirir A, Aybar F &
Tuğlu C, Kara SH, Çalıyurt O &
Yıldız BO, Yaralı H, Oğuz H &
Durak I,Karabacak HI, BuyukkocakS &
Durak I, Canbolat O, KavutcuM&
Karahüseyinoğ S, Çınar Ö, Kılıç E &
Tuğal-Tutkun İ,Mudun A,UrgancıoğM&
Evereklioglu C, Er H, Türköz Y& arkadaşları
Kardiyol
Biyokimya
Onkoloji
Hematol
Nöroşirürji
K-D cerr.
Hematol
Nöroloji?
K-D cerr.
Kardiyol
Psikiyatri
Nöroloji
Anestezy
Nükleer tıp
Romatol
Romatol
Endokrin
Jinekoloji
Psikiyatri
Psikiyatri
Kardiyol
Romatol
Hematol
Dermatol
K-D cerr.
Romatol
Pediatri
Göz h.
Tıb. Biyol.
Biyokimya
Radyoloji
Radyoloji
Romatol
Göz h.
Hematol
Nöroloji
Psikiyatri
Romatol
Hematol
Üroloji
İç hast.
Biyokimya
Jinekoloji
Psikiyatri
Metabol.
Biyokimya
Biyokimya
Hist & Biol
Romatol
Göz h.
İnme lokalizasyonu
Şizofreni
Karsinom cell lines
Chr. benzene poison.
N. trigeminus rizotomisi
Foreign body inhal.
Kr. benzen zehirlenm
caffeic acid ph ester
Baypassız k.cerrahisi
P dalgası dispersionu
Erken ejakülasyon
Huzursuz bacak s.
Analjezi teknikleri
Teknesyum-99m
Behçet hast.
Behçet sendromu
Polikistik over sendr.
PcOvS’da metformin
Şizofreni
Depresyonlu hasta
Viseral yağlanma
Behcet artriti
Benzen karsinojenliği
Psoriyaz: TNFBehçet’te anevrizma
Behçet hast.
Kuş gribi
Behçet hast. tedavi
Genetik mutasyon
Böbrek yetersizliği
Nöro-Behçet
Carotid art anevrizma
Behçet hast.
kornea flap’i
Benzen: lösemi
Fokal serebr iskemi
Antidepresanlar
Behcet: colchicine
Kr. benzen maruzatı
Kanserde adiponektin
Insektisid zehirlenm.
Antioksidan & yaşlan.
Polikstik over sen
Depresyon: TNFPolikstik over sen
Cyclosporin
Superoxide dismutase
Kordonl stem hücresi
Behçet’te uveit
Behçet hast.
Stroke
Prog Neurops’phar
Clin Cancer Res
Am J Ind Med
Neurosurg
J Thor Cardiov Surg
Br J Ind Med
Eur J C-thor Surg
J Thor Cardiovas Surg
PACE
J Urol
Clin Neuropharma
Anesthesiol
J Nucl Med
J Rheumatol
J Rheumatol
J Clin Endocr Met
Fertil Steril
Mol Psychiat
Eur Arch Psyc Cl Nsci
Int J Obes
Ann Rheumat Dis
Envir Hlth Perspect
Mediators Inflamm
Surgery
Am J Ophthalmol
N Engl J Med
Survey Ophthalmol
Eur J Hum Genet
Nephron
Am J Neuroradiol
Am J Neuroradiol
Clin Exp Rheumat
J Cataract Refr Surg
Acta Haematol
Stroke
Brain Res
Haematologica
Am J Med
Urology
Critical Care
Clin Chim Acta
Fertil Steril
Psychopharmacol
J Clin Endocr Metab
Nephron
J Clin Lab Analys
Stem Cells
Arthr Rheumatism
Mediators Inflamm
159
1999: 30:1307-1
2002;26:995-1005 R
2000; 6;4957-64
1985; 7:395-402
2001; 48:524- PP
1977: 74:145-51
1971; 28:296-?
1999: 16:458-63
1998; 116:68-73
2000; 23:1109-12
1996; 156:1631-2
1987: 10:69-79
2002; 94:11-5
1997: 38:1003-8
1996: 23:321-322
1988; 15:820-2
2004; 89:5592-6
2002: 77:101-6
2001: 6:66-73
2005: 255:381-6
2004; 28:1018-25
1983; 42: 505-15
1989; 82:193-7 R
2005;14:273-9
1997;121:150-6 PP
2004: 138: 373-80
2006; 355:2179-85
2005; 50:297-350 R
2001: 9:553-555
1994; 66:76-80
1999; 20:1015-24
2004; 25:1742-9
2001: 19:S6-S12 R
2000; 26:1729-32
1976; 55:65-72
2000: 31:974-80
1990; 518:19-22
1980; 65:399-402
1972; 52:160-?
2005; 65:1168-72
2001; 5:211-5
2001; 305:75-80
2001: 76:511-6
2003;170:429-33
2003; 88:2031-6
1998; 78:207-11
1996: 10: 17-20
2007; 25:319-31
2005; 52:2478-84
2002;11:87-93
Altan Onat
daha yaygın rastlanan sağlık sorunlarıdır. Bunlardan çeşitli merkezlerimizden çıkan Behçet hastalığıyla ilgili üst düzey yayınlar, takdir
edilecek şekilde, tam 21 adetti. Benzen toksisitesi, buna bağlı
anemi, karsinojenlik ve lösemi 6 yayın, oksidasyon konuları 8 yayın,
metabolik sendrom, diyabet, polikistik over sendromu 10 yayınla
tıbba katkıda bulunulabilecek konular oluşturdu. Adı geçen alan ve
konular yeni araştırmalarımıza ilham verebilir.
Bir bulgumuz, katkı için çok önemli olan dergi kalitesinin yanısıra, bizatihi meydana getirilen çalışmanın önemini vurgulamaktadır. Şöyle ki, gerçi en üst düzey dergilerde yayınlanan 5 makalemizin 4’ü atıflarda üst %1 niceliğine ulaşmışsa da, ortanın az üzerindeki dergilerde yer alan birçok yayınımızdan yüksek atıf almak
da mümkün olmuştur.
Çoklu yayınla yer alan bilim insanlarımız
Birden fazla yayını listeye sokabilen 9 başyazar toplam 26 yayınla bu listede yer almayı başardı. Hematolog merhum Muzaffer
Tablo II. Tıbbın beş ana alanına göre nisbi başarı
Yayın
45
13
6
7
3
5
3
2
2
2
1
1
15
8
6
1
25
11
4
3
3
2
1
1
13
3
3
2
1
1
1
1
1
2
100
Atıf
5615
1486
829
742
599
526
427
274
237
230
174
91
1817
1120
595
102
2924
1331
415
401
279
253
122
123
1295
294
258
178
148
126
110
97
84
217
11868
%
47,3
Dünyada
22,2
Nisbi başarı
213
7
6
5
4
3
2
1
0
6 72 75 78
199
81
84 87
90 93 96
99 02 05 08
Şekil 1. Son 40 yıl içerisinde Türkiye’den kaynaklanıp 82’den fazla atıf
alan tıp makale sayısının yıllara göre dağılımı. 1996 ile 2004 yılları arasında hızlı bir artış temposunun yakalandığı, ama bunun daha sonra
sürdürülemediği izlenmektedir. Tahmini bir regresyon eğrisi eklenmiştir.
320
15,3
11,3
135
290
280
24,6
35,8
69
230
Makaleye atıf
Bilim kolu
Dahili bilimler
Romatoloji
Kardiyoloji
Hematoloji
Onkoloji
Endokr & Metab
Pnömoloji
Gastro-hepatol.
İnfeksiyon
İç hastalık.
Nefroloji
Dermatol.
Nörobilimler
Nöroloji
Psikiyatri
Nöroşirürji
Temel bilimler
Biyokimya
Radyoloji
Nükleer tıp
Biyol. & Genetik
Mikrobioloji
Fizyoloji
Farmakoloji
Cerrahi bilimler
Kalp-damar c.
Göz hast.
Jinekoloji
Genel cerrahi
Göğüs cerr.
Plastik cerr.
Anestezyol.
Üroloji
Pediatri
Aksoy 6 yayınla başta gelmekte, onu üçer yayınla biyokimya uzmanları Özcan Erel ile İlker Durak, romatolog Vedat Hamuryudan ve kardiyolog Altan Onat izlemektedir. Nörolog Piraye Serdaroğlu, psikiyatr S. Akpınar, romatologlar Sabahattin Yurdakul ve İlknur TuğalTutkun bu düzeyde ikişer yayın üretmiş bulunmaktadır.
ULAKBİM Bilimsel Yayın Göstergeleri3 verilerinden hesaplandığına göre, 1981 yılını izleyen çeyrek yüzyılda ülkemizde tıp alanında üretilen yaklaşık 45 bin yayın 196 bin atıf kazanmıştır.
Burada incelenen üst düzey yayınlar bu üretimin sadece binde
2,2’sini, oysa sağlanan atıflar binde 60’ını temsil etmektedir.
Yüksek atıflı yayın sayısı
160
10,9
21,1
200
170
140
52
110
80
50
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Makale sırası
1,8
100
9,6
100
19
100
Şekil 2. Ülkemiz kaynaklı olup tıbba katkı yapan 100 yayının, aldığı atıf
sayısına göre makale sırasını gösterir grafik.
Altan Onat
Yakın geçmiş performansı için projeksiyon
SCI verilerine göre, bir makale gelecekte alacağı atıfların
%26’sını yayınlandığı yılı izleyen üç yılda, yarısını da ilk 6-7 yılda
kazanır. 2005-2009 yılarında üretebildiğimiz 11 yayın performansına dayanarak ilgili beş yıllık dönemde potansiyel olarak yılda yaklaşık 8-9 yayının üstüne çıkmış olamayacağımız öngörülebilir. Ona
öncelik eden beş yıllık (2000-2004) dönemde, fiilen gerçekleşen
ortalama 8 yayının, potansiyel 13-14 yayına karşılık gelmesine
göre, bilime katkı yapabilme düzeyinde son yıllarda bir gerileme
–hiç değilse duraklama– dönemine girdiğimiz ifade edilebilir. Bu
değerlendirmeyi toplum olarak ciddiye almamak ve gereklerini
yapmamak ileride hüsrana uğramaya mahkum eder.
Üniversite ve tıp fakültesi sayısının birkaç yılda hızla tırmandığı, ama çoğunluğunun bilime katkı yapmadığı göz önünde
tutulursa, bilim ve eğitim politikasında bazı yeni düzenlemelere
gitmek gerektiği açıktır. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi’nin
bir analizinde4, Türkiye geneline uygunluk gösterir biçimde, 27
yıllık bir değerlendirmede makalelerin çoğunun etki değeri
1,9’dan düşük dergilerde yayınlandığı bildirilmiştir. Ülkemizde
kardiyovasküler tıp makalelerinin 2004 yılından sonra yerinde
saydığı5 veya gerilediğine6 ilişkin bulgular yayınlamıştık. Terfiler
için yeterli sayılan kriterlere bazı düzenlemeler getirip tıbba katkı
yapma ihtimali olan kapsamlı ve derinlikli araştırmaların teşvik
edilmesi zamanı çoktan gelmiştir.
161
Sonuç olarak, tıp alanında Türkiye son 40 yılda dünyada katkı
nitelikli yayınların en üst %6’sına denk düşen sadece 100 yayın üretebilmiş olup, son dönemde bu nitelikte yılda 10-12 yayın çıkarabilme durumundadır. Ülkemizin yetişmiş insan gücü ve ekonomik
potansiyeli için tatmin edici olmanın çok altında görülen bu değerlendirmeye göre, tıbba katkı yapma potansiyeli olan araştırmalara
odaklanan bir ortam yapılandırmak üzere, yetkili organlarca çok daha
büyük çaba sarf edilmelidir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
King DA. The scientific impact of nations. What different countries get for
their research spending? Nature 2004;430:311-6. doi:10.1038/430311a
Onat A. A quantitative appraisal of the genuine contribution of Turkey
and Turkish universities to science. Turk J Med Sci 2011; 41: 909-17.
doi:10.3906/sag-1006-885
Demirel İH, Saraç C, Gürses EA. (Editörler) Türkiye Bilimsel Yayın
Göstergeleri (I) 1981-2006. Ankara: TÜBİTAK-ULAKBİM Yayınları. 2007:19.
Gogas Yavuz D, Çavdar S, Erenus M. Bir tıp fakültesinde eğitimin ve
bilimsel araştırmaların 27 yıllık izlemi: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi.
Marmara Med J 2011;24:1-9.doi:10.5472/MMJ.2010.01719.2
Onat A. Türk kardiyovasküler tıp makaleleri 2007 yılında yerinde sayıyor. Türk Kardiyol Dern Arş 2008;36:51-65.
Onat A. Üst düzey kardiyovasküler tıp makale sayısı ve kalitesi 2010
yılında çok düştü. Türk Kardiyol Dern Arş 2011;39:72-84.
162
Özgün Araştırma / Original Article
DOI: 10.5472/MMJ.2011.02096.0.
Türkiye’nin Farklı İllerinde Yazılan Reçetelerin İlaç Kullanımı
İlkeleri Açısından İncelenmesi
Assessment of the Prescriptions Written in Different Provinces of Turkey in Terms of
Drug Utilization Principles
Salih MOLLAHALİLOĞLU1, Ali ALKAN1, Başak DÖNERTAŞ2, Şenay ÖZGÜLCÜ1, Ahmet AKICI2
1Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı, Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü, Ankara, Türkiye
2Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Özet
Abstract
Amaç: Hekimlerin reçeteleme alışkanlıklarının bilinmesi akılcı ilaç kullanımının
(AİK) yaygınlaştırılmasına katkı sağlar. Araştırmada değişik illerde yazılan reçetelerin ayrıntılarının incelenmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem: Araştırmada, Bartın, Bayburt, Çankırı, Denizli, Eskişehir,
Gümüşhane, Karabük, Kırşehir, Nevşehir ve Niğde illerinde yazılan 3201 reçete eczaneden toplandı. Reçeteler, reçete başına düşen ilaç sayısı (RBDİS), reçete başına düşen tedavi maliyeti (RBDTM) vb. parametrelere göre değerlendirildi. Tanısı anksiyete, hipertansiyon, osteoartrit, akut (A) otitis media, A. sinüzit, A. tonsillofarenjit, A. sistit, diabetes mellitus, dispepsi ve A. diyare olanların ayrıntılı değerlendirmesi illere göre yapıldı.
Bulgular: Üçü dışında, illerde sıklıkla yazılan ilaç grubunun solunum sistemi olduğu saptandı. RBDİS’nin en yüksek Denizli (3,21±0,95), en düşük
Çankırı’da (2,65±1,09) olduğu, RBDTM’nin en yüksek Denizli
(133,35±650,92TL), en düşük Bartın’da (42,54±49,91TL) olduğu saptandı.
On endikasyonda reçetelenen ilaçların altın standart tedaviye uygunluk karşılaştırmasında, Çankırı ve Gümüşhane ilinin dört endikasyonda daha iyi
durumda olduğu saptandı. Reçetelerinde en fazla enjeksiyon preparatı, antibiyotik, analjezik ve gastroprotektif bulunan illerin sırasıyla, Denizli (%14,1),
Kırşehir (%43,3), Gümüşhane (%48,1) ve Bayburt (%19,8) olduğu saptandı.
Sonuç: Araştırmanın yapıldığı illerde reçete içeriklerinin oldukça değişkenlik
gösterdiği görülmektedir. Genel olarak incelenen endikasyonlarda AİK ilkeleri
doğrultusunda yazılan ilaç sayısının hayli düşük oranda olduğu söylenebilir.
İller arasındaki farklılıkları da içeren bu tespitler AİK’in yaygınlaştırılmasına
yönelik faaliyetlerde mutlaka dikkate alınmalıdır. (Marmara Üniversitesi Tıp
Fakültesi Dergisi 2011;24:162-73)
Anahtar Kelimeler: Reçete, Hekim, İlaç
Objective: To learn how physicians’ prescribing habits contribute to the
rational use of medicine (RUM). We investigated the content of prescriptions
written out in different provinces.
Material and Method: A total of 3201 prescriptions written in Bartin, Bayburt,
Cankiri, Denizli, Eskisehir, Gumushane, Karabuk, Kirsehir, Nevsehir and Nigde
were collected from pharmacies. Prescriptions were analyzed using some
indicators such as average number of medicines per-prescription
(NMPP), average cost per-prescription (CPP) etc. Prescriptions indicating
anxiety, hypertension, osteoarthritis, acute (A) otitis media, A.sinusitis,
A.tonsillopharyngitis, A.cystitis, diabetes mellitus, dyspepsia and A.diarrhea
were evaluated by provinces.
Results: Except in three provinces, respiratory drugs were the most commonly
written agents. NMPP was highest in Denizli (3.21±0.95), lowest in Cankiri
(2.65±1.09). CPP was highest in Denizli (133.35±650.92TRL), lowest in Bartin
(42.54±49.91TRL). As for gold standard-compatibility, the prescribed
medicines in 4/10 indications seemed better in Cankiri and Gumushane.
Injections, antibiotics, analgesics and gastroprotectives were most commonly
prescribed in Denizli (14.1%), Kirsehir (43.3%), Gumushane (48.1%) and
Bayburt (19.8%) respectively.
Conclusion: In the provinces, there were substantial differences in the content
of prescriptions. Generally, rational drug prescribing performance was found
quite low. These findings should be considered in the activities to the extension
of RUM. (Marmara Medical Journal 2011;24:162-73)
Key Words: Prescription, Physician, Medicine
İletişim/Correspondence to: Ahmet Akıcı, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı, Haydarpaşa, İstanbul, Türkiye
Mollahaliloğlu ve ark.
Türkiye'de İllere göre Reçete Analizi
Giriş
Hastaların tıbbi gereksinimlerini karşılayacak ilaçların temin edilmesi ve akılcı şekilde kullanımının sağlanması temel insan hakları arasındadır. Akılcı ilaç kullanımı (AİK) hakkının genel olarak istenilen
ölçüde başarılı olarak sürdürüldüğünü söylemek maalesef ki mümkün değildir. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), her fırsatta bu hakka erişilebilirliğe ve bu hakkın savunulmasının gerekliliğine vurgu yapmaktadır. Buna karşın, dünya genelinde tıbbi amaçla kullanılan ilaçların
yarısından fazlasının akılcı olmayan yolla tüketildiği bilinmektedir. Bu
tespitler, sağlık hizmetinin en önemli bileşenleri arasında yer alan
ilaçların kullanımı konusunda gerektiği ölçüde titiz davranılmasının
önemini ortaya koymaktadır1-9. DSÖ çeyrek yüzyıl önce AİK’i “hastaların ilaçları klinik ihtiyaçlarına uygun şekilde kişisel gereksinimlerini
karşılayacak dozlarda, yeterli zaman diliminde, kendilerine ve topluma en düşük maliyette almalarını gerektiren kurallar bütünü” olarak
tanımlamıştır8. Dünya genelinde yanlış, gereksiz, etkisiz ve yüksek
maliyetli ilaç kullanımı çeşitli boyutlarda sorunlara neden olmaktadır.
Yerel ve evrensel çok çeşitli nedenlere bağlı olarak gelişen bu tür
sorunlar, kısaca akılcı olmayan ilaç kullanımı (AOİK) başlığı altında
nitelendirilmektedir1-5,7-9.
AİK günümüzde sağlık otoriteleri tarafından hayata geçirilmeye çalışılan en temel faaliyet alanlarından birisi haline gelmiştir. AİK’in
yaygınlaştırılmasına yönelik ortaya konacak girişimlerde ilaç kullanımını etkileyen her türlü faktörün bilinmesi önem taşır. Bu bağlamda
ilaç kullanımında yerel farklılıkların iyi bilinmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Nitekim, ilaç kullanımını inceleyen literatüre yansımış araştırmalara göre hekimlerin reçeteleme alışkanlıklarının yerel bazı farklılıklar gösterdiği bildirilmiştir10-12. Örneğin Polonya’da yapılmış bir
araştırmada, hekimlerin antihipertansif ilaç seçimleri bakımından
şehirlerarası farklılıkların olduğuna vurgu yapılmıştır12.
Türkiye’de AİK sorunlarının değişik yönleri ile ele alan sınırlı sayıda
kapsamlı farmakoepidemiyolojik araştırma bulunmaktadır. Bu tür bilimsel çalışmaların çoğunda, hastaların, hekimlerin ve diğer sağlık mesleği
mensuplarının yeterince AİK ilkeleri doğrultusunda davranmadıklarına
işaret edilmiş olduğu görülmektedir13-32. Türkiye için de oldukça önemli bir sorun olarak kabul edilen AOİK’nin giderilmesinde, bu konuda kilit
konumundaki kişiler sayılan hekimlerin davranışlarının gözden geçirilmesi hayati önem taşır27-36. Son yıllarda sağlığa ayrılan bütçe içerisinde
ilaca ayrılan payın giderek artış gösterdiği görülmektedir37,38. İlaca harcanan bu paranın rasyonelliği sorgulandığında, hekimlerin AİK ilkeleri
konusundaki sorumluluklarının ne düzeyde yerine getirildiğinin bilinmesi daha fazla önem kazanmaktadır. Hekimlerin bu konudaki performanslarını yansıtan en önemli göstergelerinden birisi yazmış oldukları
reçetelerin içeriğidir1,9. Değişik illerde yazılmış reçetelerin içerikleri hakkında bilgi sahibi olunması, yerel faktörlerden etkilenebilen AİK performansının daha isabetli değerlendirilebilmesine imkan sunabilir. Bu araştırmada değişik illerde sağlık merkezlerinde yazılan reçetelerin ayrıntılarının incelenmesi ve ilaç kullanımı ilkeleri bakımından bu reçetelerin illere göre karşılaştırılması amaçlandı.
Yöntem
Bu araştırmanın verileri 2009 yılı Kasım ve Aralık aylarında
Bartın, Bayburt, Çankırı, Denizli, Eskişehir, Gümüşhane, Karabük,
Kırşehir, Nevşehir ve Niğde illerindeki sağlık merkezlerinde çalışan
163
hekimlerin yazmış olduğu 3201 reçetenin eczaneye başvuru sırasında rastgele yöntemiyle fotokopi edilip reçete kopyalarının
eczanelerden toplanması yoluyla elde edildi. Hıfzıssıhha Mektebi
Müdürlüğü tarafından yürütülen, ilaç kullanımının değişik boyutlarını ele alan kapsamlı bir araştırmanın illere göre reçete içeriğinin detaylarını içeren kısmı bu makalede ele alındı. Reçete kopyaları, veri toplanan ilin İl Sağlık Müdürlüğü ve İlaç ve Eczacılık Şube
Müdürlüğü’nden bir yetkili ile araştırma ekibinden bir kişinin birlikte yaptıkları eczane ziyaretleri sırasında toplandı. Ziyaretlerin o
ildeki sağlık merkezlerinin civarındaki eczanelere rastgele yapılmasına özen gösterildi. Reçete fotokopilerini toplama işlemi, ziyaret sırasında, eczacının o sırada günlük işlemlerine girmiş reçeteler arasında rastgele şekilde yapıldı.
Toplanan reçeteler Excel ve SPSS (vs. 11) bilgisayar programlarında oluşturulan özel veri tabanlarına kaydedildi. Araştırma verileri iki
ayrı bölümde değerlendirildi. Birinci bölümde; toplanan 3201 reçetedeki tüm ilaçlar, bu reçetelerin AİK ilkelerine uyumunun sorgulanmasına hizmet edecek bazı kriterleri de içerecek şekilde değerlendirildi.
Bu reçetelerde yazılan ilaçların genel grup dağılımları, en sık yazılan
ilaçlar, reçete başına düşen ilaç sayısı (RBDİS), reçete başına düşen
tedavi maliyeti (RBDTM) incelendi. Antibiyotik, analjezik, enjeksiyon
preparatı ve gastroprotektif ilaç yazılmış olan reçete sayıları incelendi.
İkinci bölümde ise endikasyona özgü reçete içerikleri incelendi.
Tanıları anksiyete, hipertansiyon, osteoartrit, Akut otitis media
(AOM), Akut (A) sinüzit, A. tonsillofarenjit, A. sistit, Tip 2 diabetes
mellitus (DM), dispepsi ve A. diyare olan toplam 1587 reçete AİK açısından ayrıntılı incelemeye tabi tutuldu. Bu on tanıyı içeren reçetelerin bir kısmında çoklu tanıların yazılmış olması nedeniyle bu tip reçetelerde, reçete inceleme konusunda deneyimli hekimlerden oluşan
uzman bir ekip tarafından söz konusu tanılara ait ilaçların ve diğer
tanılara ait ilaçların ayırımı yapıldı. Ayrıntılı incelemeye tabi tutulan
bu on hastalığın tedavisi için AİK seçim kriterleri çerçevesinde önceden literatür ve uzman desteği ile hazırlanmış olan ve güncel tedavi
protokollerinde yer alan ilaç listelerini içeren elektronik sözlük ilaç listeleri oluşturuldu. Bu reçetelere yazılmış ilaçlar, hazırlanmış olan bu
ilaç sınıflamalarına göre değerlendirildi. Bu değerlendirmelerde, on
endikasyonun tedavisinde rasyonel kabul edilen ve altın standart (AS)
olarak değerlendirilebilecek tedavi seçeneklerine uyan ve uymayan
(altın standart dışı: ASD) ilaç grubu listeleri belirlendi. AS ve ASD
değerlendirmesinde olduğu gibi, on tanı özelinde her bir endikasyon
için RBDİS ve RBDTM parametrelerinin değerlendirilmesinde de
reçetelerdeki tanıyla ilgili ilaçlar dikkate alındı. Araştırmanın birinci ve
ikinci bölümlerinde incelenen tüm parametreler illere göre ayrı ayrı
karşılaştırıldı. İlaç gruplandırmalarında ATC (Anatomic Therapeutic
Chemical) sınıflaması kullanıldı. İlaç fiyatları hesaplanırken verilerin
toplandığı tarih itibariyle geçerli olan fiyatlar esas alındı.
Bulgular
Reçetelerin toplandığı on ilde toplam 3201 hastaya yazılan reçete
ayrıntılı olarak incelendi. Reçetelerin illere göre dağılımlarına bakıldığında, Bartın’da 311, Bayburt’ta 217, Çankırı’da 368, Denizli’de 467,
Eskişehir’de 390, Gümüşhane’de 208, Karabük’te 333, Kırşehir’de 319,
Nevşehir’de 305 ve Niğde’de 283 adet reçetenin toplandığı görüldü.
Bu reçetelerin 1587’si (%49,6) ayrıntılı incelemesi yapılan anksiyete,
hipertansiyon, osteoartrit, AOM, A. sinüzit, A. tonsillofarenjit, A. sistit,
DM, dispepsi ve A. diyare endikasyonları için yazılmıştı.
164
A. Toplanan Tüm Reçete İçeriklerinin İllere Göre İncelenmesi
Araştırmanın yapıldığı illerde reçetelere yazılan ilaç gruplarının
illere göre genel dağılımları incelendiğinde, Bartın ilinde reçetelere
en sık “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %21,4), Bayburt
ilinde “kas-iskelet sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: M; %19,1), Çankırı
ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R; %19,9), Denizli
ilinde “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları”nın (ATC kodu: A;
%18,1), Eskişehir ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC kodu: R;
%22,6), Gümüşhane ilinde “kas-iskelet sistemi ilaçları”nın (ATC
kodu: M; %22,2), Karabük ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC
kodu: R; %20,7), Kırşehir ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC
kodu: R; %20,5), Nevşehir ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC
kodu: R; %19,7), Niğde ilinde “solunum sistemi ilaçları”nın (ATC
kodu: R; %19,0) yazıldığı saptandı. Buna göre Bartın, Çankırı,
Eskişehir, Karabük, Kırşehir, Nevşehir ve Niğde illerinde reçetelere en
sık yazılan ilaç grubunun benzer şekilde, “solunum sistemi ilaçları”
olduğu, Bayburt ve Gümüşhane illerinde “kas-iskelet sistemi ilaçları”
olduğu, Denizli ilinde ise “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları”
olduğu saptandı. Reçetelere ikinci sırada en sık yazılan ilaç grubunun
ise, Çankırı (%18,6), Eskişehir (%17,5), Karabük (%19,4), Kırşehir
(%17,8), Nevşehir (%17,2) ve Niğde (%17,7) illerinde “kas-iskelet
sistemi ilaçları” olduğu, Denizli (%16,8) ve Gümüşhane (%19,2)
illerinde “solunum sistemi ilaçları” olduğu, Bartın’da “antiinfektif
ilaçlar”ın (%16,8), Bayburt’ta ise “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları”nın (%19,2) olduğu saptandı. Tüm illerde birinci ya da ikinci sıklıkta yazılmış olan “solunum sistemi ilaçları”nın Bayburt’ta üçüncü
sırada (%15,2) yer aldığı görüldü (Tablo I).
İlaç gruplarının yanı sıra, illerde reçetelere en sık yazılmış olan ilk
on ilacın ne olduğuna bakıldı. Yapılan sıralamada Bayburt ili dışında
diğer tüm illerde en sık reçete edilen ilacın “diğer öksürük ve soğuk
yüzdesi
BARTIN
BAYBURT
ÇANKIRI
DENİZLİ
ESKİŞEHİR
GÜMÜŞHANE
KARABÜK
KIRŞEHİR
NEVŞEHİR
NİĞDE
Tablo I: Araştırmanın yapıldığı illerde reçetelere yazılan ilaçların illere göre genel grup dağılımları.
Sindirim sistemi ve
metabolizma ilaçları (A)
n
%
137
15,9
113
18,9
151
15,5
271
18,1
136
12,4
81
14,3
123
13,5
145
16,4
104
12,1
139
17,4
Kan ve Kan Yapıcı
Organ ilaçları (B)
n
%
29
3,4
13
2,2
33
3,4
69
4,6
30
2,7
12
2,1
24
2,6
14
1,6
21
2,4
28
3,5
Kalp damar sistemi ilaçları ( C )
n
%
53
6,2
58
9,7
48
4,9
121
8,1
75
6,8
29
5,1
55
6,0
46
5,2
55
6,4
55
6,9
Dermatolojikler (D)
n
%
25
2,9
24
4,0
46
4,7
63
4,2
46
4,2
28
4,9
50
5,5
35
4,0
29
3,4
20
2,5
Ürogenital sistem ilaçları ve
cinsiyet hormonları (G)
n
%
23
2,7
10
1,7
22
2,3
15
1,0
18
1,6
13
2,3
19
2,1
15
1,7
15
1,7
20
2,5
Endokrin sistem ilaçları
(Cinsiyet hormonları ve insülin hariç) (H)
n
%
8
0,9
5
0,8
10
1,0
24
1,6
18
1,6
9
1,6
8
0,9
9
1,0
11
1,3
3
0,4
Antienfektifler (Sistemik) (J)
n
%
144
16,8
75
12,6
141
14,4
187
12,5
161
14,6
76
13,4
120
13,2
131
14,8
145
16,9
109
13,6
Antineoplastik ve
immünomodulatör ajanlar (L)
n
%
2
0,2
-
4
0,4
18
1,2
5
0,5
-
2
0,2
1
0,1
2
0,2
-
Kas-iskelet sistemi ilaçları (M)
n
%
139
16,2
114
19,1
182
18,6
245
16,4
193
17,5
126
22,2
177
19,4
158
17,8
148
17,2
142
17,7
Sinir sistemi ilaçları (N)
n
%
86
10,0
70
11,7
77
7,9
140
9,3
128
11,6
49
8,6
105
11,5
78
8,8
116
13,5
82
10,2
Parazit ilaçları,böcek
ilaçları ve kovucular (P)
n
%
6
0,7
5
0,8
3
0,3
9
0,6
3
0,3
5
0,9
6
0,7
6
0,7
7
0,8
4
0,5
Solunum sistemi ilaçları ( R )
n
%
184
21,4
91
15,2
194
19,9
252
16,8
249
22,6
109
19,2
189
20,7
182
20,5
169
19,7
152
19,0
Duyu organlarına ait ilaçlar (S)
n
%
16
1,9
19
3,2
64
6,6
72
4,8
29
2,6
31
5,5
27
3,0
57
6,4
35
4,1
45
5,6
Çeşitli ilaçlar (V)
n
%
7
0,8
-
1
0,1
12
0,8
10
0,9
-
6
0,7
9
1,0
3
0,3
2
0,2
Toplam
n
%
859
100,0
597
100,0
976
100,0
1498
100,0
1101
100,0
568
100,0
911
100,0
886
100,0
860
100,0
801
100,0
İlaç
İlaçlar ATC 1 Kodları
sayısı
ve
algınlığı ilaçları” (ATC Kodu: R05X) olarak adlandırılan ilaç olduğu,
Bayburt ilinde ise en sık reçete edilen ilacın “diklofenak” (ATC Kodu:
165
M01AB05) olduğu, “diğer öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları”nın ise
5’inci sırada yer aldığı saptandı (Tablo II).
Lansoprazol (A02BC03)
Naproksen (M01AE02)
Deksketoprofen (M01AE17)
Tiyokolşikosid (M03BX05)
Benzidamin (A01AD02)
Asetilsalisilik asit (B01AC06)
Pantoprazol (A02BC02)
Metamizol sodyum (N02BB02)
Etadolak (M01AB08)
Flurbiprofen (M01AE09)
Moksifloksasin (J01MA14)
Butamirat (R05DB13)
Siprofloksasin (J01MA02)
Levodropropizin (R05DB27)
18
3,0
21
3,5
21
3,5
22
3,7
18
3,0
10
1,7
19
3,2
15
2,5
14
2,3
13
2,2
-
60
6,1
26
2,7
20
2,0
15
1,5
27
2,8
18
1,8
16
1,6
15
1,5
17
1,7
22
2,3
-
68
4,5
45
3,0
46
3,1
45
3,0
40
2,7
23
1,5
22
1,5
24
1,6
30
2,0
23
1,5
-
-
ESKİŞEHİR
55
6,4
34
4,0
27
3,1
25
2,9
20
2,3
20
2,3
17
2,0
16
1,9
13
1,5
13
1,5
-
1101
77
7,0
25
2,3
22
2,0
26
2,4
35
3,2
29
2,6
18
1,6
18,
1,6
21
1,9
25
2,3
-
NİĞDE
Sultamisilin (J01CR04)
1498
NEVŞEHİR
Demir-folik asit kombinasyonları
976
KIRŞEHİR
İbuprofen (M01AE01)
597
KARABÜK
Psikoleptik içermeyen
parasetamol komb. (N02BE51)
Sefuroksim (J01DC02)
859
GÜMÜŞHANE
Amoksisilin+klavulanik asit (J01CR02)
DENİZLİ
Diklofenak (M01AB05)
ÇANKIRI
Parasetamol (N02BE01)
BAYBURT
Diğer öksürük ve soğuk
algınlığı ilaçları (R05X)
Asetilsistein (R05CB01)
Toplam
ilaç
sayısı
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
n
%
BARTIN
İlaçlar (ATC Kodları)
İLLER
Tablo II: Araştırmanın yapıldığı illerdeki reçetelere en sık yazılan on ilacın illere göre dağılımı.
568
911
886
860
801
34
6,0
15
2,6
9
1,6
32
5,6
24
4,2
10
1,8
13
2,3
15
2,6
14
2,5
12
2,1
-
83
9,1
19
2,1
23
2,5
17
1,9
27
3,0
16
1,8
24
2,6
17
1,9
18
2,0
14
1,5
-
55
6,2
28
3,2
24
2,7
18
2,0
18
2,0
17
1,9
16
1,8
15
1,7
17
1,9
16
1,8
-
48
5,6
31
3,6
23
2,7
32
3,7
24
2,8
19
2,2
16
1,9
17
2,0
16
1,9
14
1,6
-
50
6,2
26
3,2
25
3,1
14
1,7
21
2,6
12
1,5
14
1,7
23
2,9
15
1,9
11
1,4
166
Toplanan reçetelerde, RBDİS ortalamaları incelendiğinde reçetelere en fazla sayıda ilacın açık ara Denizli ilinde (3,21±0,95) yazıldığı ve bunu Niğde ilinin (2,83±1,11) takip ettiği saptandı.
RBDİS’nin en az olduğu ilin ise Çankırı (2,65±1,09) olduğu saptandı. Bu reçeteler maliyet açısından incelendiğinde RBDTM ortalamasının en yüksek Denizli ilinde (133,35±650,92 TL), en düşük
ise Bartın ilinde (42,54±49,91 TL) olduğu saptandı. En yüksek
RBDİS değerinin yanı sıra en yüksek RBDTM değerinin de Denizli
ilinde olduğu tespit edildi. Buna karşın RBDİS bakımından en az
sayıda ilaç yazılmış olan Çankırı’da RBDTM değerinin 2’inci en
yüksek değer olduğu tespit edildi (Tablo III).
Antibiyotik içeren reçetelerin en fazla Kırşehir ilinde (%43,3), en
az Bayburt ilinde (%35,5) yazıldığı; analjezik içeren reçetelerin en
fazla Gümüşhane ilinde (%48.1), en az Eskişehir ilinde (%39,2) yazıldığı; enjeksiyon preparatı içeren reçetelerin en fazla Denizli ilinde
(%14,1), en az Bayburt ilinde (%5,5) yazıldığı; gastroprotektif ilaç
içeren reçetelerin ise en fazla Bayburt ilinde (%19,8), en az Karabük
ilinde (%8,4) yazıldığı saptandı (Tablo IV).
B. On Endikasyona Özgü Ayrıntısı İncelenen Reçete İçeriklerinin
İllere Göre İncelenmesi
On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçete içeriklerinin illere göre incelemesi, sadece ilgili reçetede incelemeye tabi tutulan
Tablo III: Araştırmanın yapıldığı illerde reçetelere yazılan ilaçların reçete başına düşen sayı ve maliyetlerinin illere göre dağılımı (SS: Standart sapma).
İller (n= reçetelerdeki toplam ilaç sayısı)
Reçete başına düşen ilaç sayısı±SS
Reçete başına düşen tedavi maliyeti (TL)±SS
Bartın (n=859)
2,76±1,18
42,54±49,91
Bayburt (n=597)
2,75±1,06
65,37±101,83
Çankırı (n=976)
2,65±1,09
127,57±1018,42
Denizli (n=1498)
3,21±0,95
133,35±650,92
Eskişehir (n=1101)
2,82±1,17
92,53±232,17
Gümüşhane (n=568)
2,73±1,07
50,56±73,25
Karabük (n=911)
2,74±1,11
51,87±132,22
Kırşehir (n=886)
2,78±1,12
48,91±69,63
Nevşehir (n=860)
2,82±1,01
50,32±69,18
Niğde (n=801)
2,83±1,11
51,26±60,92
Tablo IV: Antibiyotik, analjezik, enjeksiyon preparatı ve gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin illere göre dağılımı.
İller
(n= toplam
reçete sayısı)
Antibiyotik
yazılan Reçete
Analjezik
yazılan Reçete
Enjeksiyon preparatı
yazılan Reçete
Gastroprotektif
İlaç yazılan Reçete
Bartın
(n=311)
n
%
126
40,5
125
40,2
40
12,9
44
14,1
Bayburt
(n=217)
n
%
77
35,5
97
44,7
12
5,5
43
19,8
Çankırı
(n=368)
n
%
131
35,6
150
40,8
37
10,1
35
9,5
Denizli
(n=467)
n
%
184
39,4
209
44,8
66
14,1
72
15,4
Eskişehir
(n=390)
n
%
147
37,7
153
39,2
53
13,6
43
11,0
Gümüşhane
(n=208)
n
%
79
38,0
100
48,1
12
5,8
23
11,1
Karabük
(n=333)
n
%
127
38,1
135
40,5
22
6,6
28
8,4
Kırşehir
(n=319)
n
%
138
43,3
131
41,1
24
7,5
51
16,0
Nevşehir
(n=305)
n
%
130
42,6
146
47,9
36
11,8
35
11,5
Niğde
(n=283)
n
%
111
39,2
126
44,5
18
6,4
53
18,7
endikasyonun ilaçları üzerinden yapıldı. Buna göre, RBDİS’nin illere
göre dağılımı incelendiğinde, “anksiyete” tanılı reçetelerde RBDİS
ortalamasının en yüksek Denizli ilinde (1,56±0,73), en düşük
Nevşehir ilinde (0,90±0,57) olduğu, “hipertansiyon” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Bayburt ve Denizli illerinde (sırasıyla 1,48±0,81 ve 1,48±0,67), en düşük Nevşehir ilinde (0,53±0,92)
olduğu, “osteoartrit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Nevşehir ilinde (2,00±1,00), en düşük Gümüşhane ilinde
(1,00±0,00) olduğu, “AOM” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının
birbirine eşit olarak en yüksek Bartın ve Bayburt illerinde
(3,50±0,71), en düşük Gümüşhane ilinde (2,00±0,82) olduğu,
“A. sinüzit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Niğde
ilinde (3,50±0,71), en düşük Gümüşhane ilinde (2,75±1,06) olduğu,
“A. tonsillofarenjit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek
Kırşehir ilinde (3,17±0,87), en düşük Karabük ilinde (2,41±0,95)
olduğu, “A. sistit” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek
Eskişehir ilinde (2,00±1,22), en düşük Bartın ilinde (1,08±0,51) olduğu, “DM” tanılı reçetelerde RBDİS ortalamasının en yüksek Çankırı
ilinde (1,55±0,82), en düşük Kırşehir ve Nevşehir illerinde (sırasıyla
0,67±0,52 ve 0,67±0,82) olduğu, “dispepsi” tanılı reçetelerde RBDİS
ortalamasının en yüksek Kırşehir ilinde (1,76±0,90), en düşük
Karabük ilinde (1,14±0,36) olduğu, “A. diyare” tanılı reçetelerde
RBDİS ortalamasının birbirine eşit olarak en yüksek Bayburt ve
Gümüşhane illerinde (3,00±0,00), en düşük Çankırı ilinde
(1,00±0,00) olduğu saptandı (Tablo V).
167
On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili
endikasyon için yazılan ilaçların maliyetini değerlendiren somut
bir kriter olan RBDTM’nin illere göre dağılımı incelendiğinde,
“anksiyete” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek
Denizli ilinde (67,55±69,76 TL), en düşük Karabük ilinde
(10,71±4,18 TL) olduğu, “hipertansiyon” tanılı reçetelerde
RBDTM ortalamasının en yüksek Bayburt ilinde (84,15±106,75
TL), en düşük Kırşehir ilinde (37,88±29,65 TL) olduğu, “osteoartrit” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Bartın ilinde (16,99±8,42 TL), en düşük Gümüşhane ilinde (6,13±1,29 TL)
olduğu, “AOM” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Bayburt ilinde (50,52±21,50 TL), en düşük Gümüşhane ilinde
(17,19±11,86 TL) olduğu, “A. sinüzit” tanılı reçetelerde RBDTM
ortalamasının en yüksek Niğde ilinde (63,11±32,65 TL), en düşük
Gümüşhane ilinde (30,37±13,04 TL) olduğu, “A. tonsillofarenjit”
tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Kırşehir ilinde
(37,45±21,31 TL), en düşük Nevşehir ilinde (20,92±12,16 TL)
olduğu, “A. sistit” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Gümüşhane ilinde (49,20±30,49 TL), en düşük Bayburt ilinde
(10,81±4,44 TL) olduğu, “DM” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Eskişehir ilinde (234,69±484,42 TL), en düşük
Bayburt ilinde (21,82±25,40 TL) olduğu, “dispepsi” tanılı
reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek Çankırı ilinde
(61,82±56,27 TL), en düşük Bartın ilinde (18,03±15,00 TL) olduğu, “A. diyare” tanılı reçetelerde RBDTM ortalamasının en yüksek
Osteoartrit
AOM
A. Sinüzit
A. Tonsillofarenjit
A. Sistit
DM
Dispepsi
RBDİS
±SS
1,00
±0,00
1,13
±0,55
1,87
±0,99
3,50
±0,71
3,19
±0,98
2,83
±0,97
1,08
±0,51
1,40
±0,97
1,33
±0,70
2,00
±0,00
Bayburt
RBDİS
± SS
1,17
±0,39
1,48
±0,81
1,80
±0,84
3,50
±0,71
2,78
±0,83
2,85
±0,76
1,33
±0,52
1,33
±0,58
1,50
±0,76
3,00
±0,00
Çankırı
RBDİS
± SS
1,00
±0,50
1,14
±0,48
1,23
±0,60
2,75
±0,89
3,15
±0,93
2,68
±1,04
1,40
±0,84
1,55
±0,82
1,71
±1,08
1,00
±0,00
Denizli
RBDİS
± SS
1,56
±0,73
1,48
±0,67
1,85
±0,69
3,00
±1,00
3,00
±0,77
3,01
±0,88
1,67
±1,12
1,00
±1,14
1,58
±0,87
2,00
±0,93
Eskişehir
RBDİS
± SS
1,00
±0,43
1,30
±0,47
1,76
±0,90
2,00
±1,41
2,82
±0,75
2,98
±0,85
2,00
±1,22
0,92
±0,86
1,33
±0,71
2,00
±0,00
Gümüşhane
RBDİS
± SS
1,14
±0,38
1,14
±0,36
1,00
±0,00
2,00
±0,82
2,75
±1,06
2,96
±0,88
1,60
±0,55
1,25
±0,50
1,38
±0,65
3,00
±0,00
Karabük
RBDİS
± SS
1,00
±0,00
1,11
±0,46
1,43
±0,93
3,00
±1,00
2,84
±0,83
2,41
±0,95
1,17
±0,39
1,00
±0,58
1,14
±0,36
1,43
±0,53
Kırşehir
RBDİS
± SS
1,33
±0,71
1,08
±0,49
1,77
±0,93
2,50
±1,05
3,09
±0,92
3,17
±0,87
1,82
±0,60
0,67
±0,52
1,76
±0,90
2,25
±1,26
Nevşehir
RBDİS
± SS
0,90
±0,57
0,53
±0,92
2,00
±1,00
3,40
±0,55
3,00
±0,82
2,76
±0,80
1,80
±0,83
0,67
±0,82
1,68
±0,78
2,00
±1,41
Niğde
RBDİS
± SS
1,13
±0,35
1,26
±0,45
1,63
±0,74
3,00
±0,89
3,50
±0,71
3,00
±0,87
1,25
±0,45
1,00
±0,63
1,57
±0,87
1,40
±0,55
A. Diyare
Hipertansiyon
Bartın
İller
Endikasyonlar
Anksiyete
Tablo V: On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili endikasyon için yazılan ilaçların reçete başına düşen sayılarının illere göre dağılımı
(RBDİS: Reçete başına düşen ilaç sayısı, SS: Standart sapma).
168
Anksiyete
Hipertansiyon
Osteoartrit
AOM
A. Sinüzit
A. Tonsillofarenjit
A. Sistit
Dispepsi
A. Diyare
Bartın
RBDTM
± SS
18,23
±13,27
59,71
±82,42
16,99
±8,42
23,24
±7,75
38,08
±35,49
23,27
±14,34
17,55
±16,44
64,55
±85,43
18,03
±15,00
12,00
±0,98
Bayburt
RBDTM
± SS
29,15
±23,34
84,15
±106,75
14,03
±13,1
50,52
±21,50
55,67
±33,56
27,27
±14,85
10,81
±4,44
21,82
±25,40
30,33
±15,68
19,10
±0,00
Çankırı
RBDTM
± SS
13,61
±8,71
55,86
±42,35
10,64
±6,51
23,53
±12,92
49,61
±34,60
25,32
±18,70
27,04 167,67
±16,15 ±190,44
61,82
±56,27
5,24
±4,26
Denizli
RBDTM
± SS
67,55
±69,76
59,37
±47,92
14,34
±7,92
24,81
±11,86
45,71
±23,87
26,86
±16,38
28,84
74,98
±17,12 ±150,72
44,37
±52,19
14,64
±13,68
Eskişehir
RBDTM
± SS
14,59
±13,76
61,11
±64,79
12,17
±7,42
36,74
±34,64
39,82
±18,62
27,28
±16,08
20,08 234,69
±15,75 ±484,42
30,13
±26,98
14,56
±0,00
Gümüşhane
RBDTM
± SS
24,45
±15,33
55,55
±52,34
6,13
±1,29
17,19
±11,86
30,37
±13,04
32,44
±19,12
49,20
±30,49
40,01
±33,68
34,00
±23,83
16,61
±0,00
Karabük
RBDTM
± SS
10,71
±4,18
61,28
±67,97
10,77
±8,48
34,84
±9,92
39,51
±19,41
22,12
±13,85
23,35
±15,02
41,75
±55,54
20,58
±17,78
11,72
±7,93
Kırşehir
RBDTM
± SS
19,51
±13,16
37,88
±29,65
15,47
±14,05
19,22
±15,63
44,39
±25,74
37,45
±21,31
39,22
±31,82
44,27
±52,92
35,03
±25,84
19,44
±14,70
Nevşehir
RBDTM
± SS
18,38
±14,56
63,62
±71,93
15,78
±10,52
45,94
±27,94
59,34
±31,73
20,92
±12,16
30,79
74,95
±15,93 ±137,11
28,52
±13,40
16,16
±11,58
Niğde
RBDTM
± SS
20,72
±19,26
57,21
±47,11
10,24
±5,53
34,79
±19,58
63,11
±32,65
27,87
±12,41
25,87
±16,75
30,95
±23,86
15,67
±15,70
İller
DM
Endikasyonlar
Tablo VI: On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili endikasyon için yazılan ilaçların reçete başına düşen tedavi maliyetlerinin illere göre
dağılımı (RBDTM: Reçete başına düşen tedavi maliyeti, SS: Standart sapma).
26,91
±28,19
ASD
AS
ASD
AS
ASD
AS
ASD
AS
ASD
AS
ASD
AS
ASD
AS
ASD
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(%)
Bartın
66,7
33,3
100,0
-
85,7
14,3
28,6
71,4
26,9
73,1
23,5
76,5
53,8
46,2
78,6
21,4
65,6 34,4
30,0
70,0
559,4
Bayburt
85,7
14,3
96,8
3,2
55,6
44,4
28,6
71,4
16,0
84,0
22,3
77,7
50,0
50,0
75,0
25,0
62,5 37,5
33,3
66,7
525,8
Çankırı
100,0
-
100,0
-
75,0
25,0
40,9
59,1
17,5
82,5
21,6
78,4
50,0
50,0
82,4
17,6
80,5 19,5
-
100,0
567,9
Denizli
92,9
7,1
100,0
-
62,5
37,5
33,3
66,7
13,0
87,0
14,6
85,4
53,3
46,7
88,9
11,1
63,4 36,6
31,3
68,7
553,2
Eskişehir
58,3
41,7
100,0
-
66,7
33,3
25,0
75,0
10,5
89,5
19,2
80,8
20,0
80,0
100,0
-
75,0 25,0
50,0
50,0
524,7
Gümüşhane
100,0
-
100,0
-
100,0
-
25,0
75,0
48,5
51,5
6,0
94,0
50,0
50,0
80,0
20,0
61,1 38,9
33,3
66,7
603,9
Karabük
100,0
-
95,2
4,8
76,2
23,8
40,0
60,0
7,4
92,6
13,1
86,9
78,6
21,4
71,4
28,6
75,0 25,0
-
100,0
556,9
Kırşehir
75,0
25,0
100,0
-
69,6
30,4
26,7
73,3
16,2
83,8
6,6
93,4
50,0
50,0
100,0
-
53,4 46,6
11,1
88,9
508,6
Nevşehir
88,9
11,1
95,7
4,3
72,2
27,8
35,3
64,7
17,9
82,1
17,8
82,2
58,3
41,7
100,0
-
64,9 35,1
37,5
62,5
588,5
Niğde
55,6
44,4
100,0
-
61,5
38,5
38,9
61,1
14,3
85,7
15,4
84,6
46,7
53,3
100,0
-
51,7 48,3
14,3
85,7
498,4
Dispepsi
DM
AOM
İller
A.Diyare
AS
(%)
A.Sistit
ASD
(%)
A. Sinüzit
AS
(%)
Osteoartrit
ASD
Anksiyete
AS
(%)
*Toplam AS Puanı=1000
A. Tonsillofarenjit
Hipertansiyon
Tablo VII: On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelere ilgili endikasyon için yazılan ilaçların terapötik uygunluğunun illere göre dağılımı
(AS:Altın standarda uygun ilaç; ASD: Bu endikasyon için Altın standart dışındaki ilaç; *Toplam AS Puanı=10 endikasyon x maksimum 100 puan).
Kırşehir ilinde (19,44±14,70 TL), en düşük Çankırı ilinde
(5,24±4,26 TL) olduğu saptandı (Tablo VI).
On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelere yazılan ilaçların AS ve ASD değerlendirmesi de, sadece ilgili reçetede incelemeye tabi tutulan endikasyonun ilaçları üzerinden yapıldı. Buna göre,
endikasyona özgü reçetelenmiş ilaçların terapötik uygunluğunun illere göre dağılımı incelendiğinde, “anksiyete” tanılı reçetelerde
Çankırı, Gümüşhane ve Karabük illerinde yazılan ilaçların tamamı
AS’ye uygun bulundu. Bu endikasyonda ASD kabul edilen ilaçların ise
en çok Niğde ilinde reçetelendiği (%44,4) saptandı. “Hipertansiyon”
tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın illerin tümünde tam ya da tama
yakın oranda reçetelendiği; ASD ilacın ise en çok Karabük ilinde reçetelendiği (%4,8) saptandı. “Osteoartrit” tanılı reçetelerde AS’ye
uygun ilacın en çok Gümüşhane ilinde (%100,0); ASD ilacın ise en
çok Bayburt ilinde reçetelendiği (%44,4) saptandı. “AOM” tanılı
reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Çankırı ve Karabük illerinde
(sırasıyla %40,9 ve %40,0); ASD ilacın ise en çok birbirine eşit yüzde
ile Eskişehir ve Gümüşhane illerinde reçetelendiği (%75,0) saptandı.
“A. sinüzit” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Gümüşhane
ilinde (%48,5); ASD ilacın ise en çok Karabük ilinde reçetelendiği
(%92,6) saptandı. “A. tonsillofarenjit” tanılı reçetelerde AS’ye uygun
ilacın en çok Bartın ilinde (%23,5); ASD ilacın ise en çok Gümüşhane
ilinde reçetelendiği (%94,0) saptandı. “A. sistit” tanılı reçetelerde
AS’ye uygun ilacın en çok Karabük ilinde (%78.6); ASD ilacın ise en
çok Eskişehir ilinde reçetelendiği (%80,0) saptandı. “DM” tanılı reçetelerde Eskişehir, Kırşehir, Nevşehir, Niğde illerinde yazılan ilaçların
tamamı AS’ye uygun bulundu; ASD ilacın ise en çok Karabük ilinde
reçetelendiği (%28,6) saptandı. “Dispepsi” tanılı reçetelerde AS’ye
uygun ilacın en çok Çankırı ilinde (%80,5); ASD ilacın ise en çok
Niğde ilinde reçetelendiği (%48,3) saptandı. “A. Diyare” tanılı reçetelerde AS’ye uygun ilacın en çok Eskişehir ilinde (%50,0) yazıldığı;
Çankırı ve Karabük illerinde ise reçetelere yazılan ilaçların tamamının
(%100,0) ASD olduğu saptandı. İllere göre AS’ye uygun ilaç reçeteleme performansının en iyi olduğu endikasyonun hipertansiyon
olduğu saptandı. On endikasyon arasında, reçetelenen ilaçların
AS’ye uygunluğu bakımından dört endikasyonda Çankırı ve
Gümüşhane ilinin diğer illerden daha iyi durumda olduğu saptandı.
Ayrıca Tablo VII’de “toplam” sütunu adı altında reçetelerde her bir
endikasyonda AS ilaç yazılma performansı 100 tam puan üzerinden
incelendi. Buna göre on endikasyonun tamamında tüm ilaçların AS
olma durumu 1000 tam puan olarak kabul edildi. Bu incelemede on
endikasyonun tamamında sergilenen AS performansı bakımından en
yüksek puanı alan ilin Gümüşhane olduğu (603,9 puan), en düşük
puanı alan ilin ise Niğde olduğu (498,4 puan) saptandı.
Tartışma
İlaç seçiminde yeterince rasyonel davranılmamasının; tedaviden beklenen yararın elde edilememesinin yanı sıra, tedavi giderlerinin artması, ilaçların istenmeyen etkileriyle sık karşılaşılması, antibiyotiğe direnç gelişmesi, hasta uyuncunun azalması, sağlık sistemlerine olan güvenin azalması gibi türlü sorunlara yol açabildiği
bilinmektedir1-6,9,16,36. Ayrıntılı reçete analizi, hem hastaların kullandığı ilaçlar hakkında doğrudan bilgi edinebilmesine hem de bu reçeteleri yazan hekimlerin AİK performansları hakkında yorum yapabilmesine olanak tanır3,30-36,39,40. AİK’in en temel kurallarından biri, tedavisi düzenlenirken ihtiyacı olan hastaya gereken ilaç(lar)ın güncel
169
tanı tedavi kılavuzları doğrultusunda, kanıta dayalı tıp yaklaşımıyla
reçete edilmesidir. Genel olarak tedavi düzenlenirken, özelinde ise
tedavinin bir bölümünü oluşturan ilaç tedavisi düzenlenirken, değişik tedavi seçenekleri arasından etkinliği kanıtlanmış ve güvenilir
olan tedavi/ilaç(lar)ın seçimi AİK’in en belirleyici unsurları arasında
yer alır 9,33-36,40. Bu araştırmada farklı illerde sağlık merkezlerinde çalışan hekimlerin AİK performansları, ilaç seçiminde güncel tanı tedavi kılavuzları doğrultusunda, yani AS’ye uygun ilaç yazıp yazmamaları bakımından incelendi. Bu incelemelerde yine AİK kriterleri arasında sayılan RBDİS, antibiyotik içeren, enjeksiyon preparatı içeren
reçete sayılarına (fazla oranda olmaları rasyonel kabul edilmemektedir) bakıldı40,1-5. İller arasında bu parametreler ve bunlarla birlikte
anılan RBDTM, analjezik içeren reçete sayısı, gastroprotektif ilaç içeren reçete sayısına da bakıldı. Tedavi maliyeti, reçetelerin içeriği AS
ile uyumlu olması halinde genellikle ASD ilaç yazılan reçetelere göre
çok daha düşük tutardadır. Zira AİK ilkeleri çerçevesinde hekimler
ilaç seçerken dikkate aldıkları dört kriterden birisi maliyet olmak
zorundadır. Dolayısıyla tedavi maliyeti AİK’in bir bileşenidir. Bu
bakımdan reçetelerin tedavi maliyetinin takibi de hekimlerin AİK
performansları hakkında fikir sağlar3-9,40.
Endikasyon özeline inilmeden reçetelere yazılmış olan ilaçların
neler olduğuna genel olarak bakılması ilaç kullanımı (drug utilization) açısından önem taşır39. Bu incelemelerin bilhassa yerel düzeyde
yapılıyor olması ilaç politikalarının belirlenmesinde yerel unsurların
rolünü hesaba katmak ve varsa yaşanan sorunların çözümde bu
ayrıntılara dikkat etmek bakımından gereklidir1-5,33-40. Bu araştırmada
Türkiye’nin on farklı ilindeki ilaç kullanımı doğrudan reçete incelenmesi yoluyla gerçekleştirildi.
Bu araştırmada, çoğu coğrafik olarak birbirine yakın sayılmayacak on faklı ilde reçetelere yazılan ilaç gruplarının çeşitlilik gösterdiği,
ancak en sık yazılan ilaç gruplarının illerin çoğunda benzer şekilde
“solunum sistemi ilaçları” olduğu görüldü. Bu ilaç grubunun yedi ilde
(Bartın, Çankırı, Eskişehir, Karabük, Kırşehir, Nevşehir ve Niğde) ilk
sırada, iki ilde (Denizli ve Gümüşhane) 2’inci sırada, bir ilde ise
(Bartın) 3’üncü sırada sık yazılmış olduğu görüldü (Tablo I). Elde edilmiş olan bu sıklık değerlerinin 2009 yılı IMS verileriyle benzerlik gösterdiği söylenebilir. 2009 yılı IMS verileri doğrultusunda Türkiye ilaç
pazarında tedavi gruplarına göre kutu bazında (232 894 584 kutu)
ilaç kullanımı sıralamasında birinci sırada “solunum sistemi
ilaçları”nın geldiği rapor edilmiştir41. Türkiye’de yaşlılarda ilaç kullanımını araştırmış çalışmaların analizi yoluyla yapılan 2006 yılı değerlendirmesinde “solunum sistemi ilaçları”nın kullanım sıklığının “kardiyovasküler sistem ilaçları”, “analjezik-antiinflamatuvar ilaçlar”,
“vitamin-mineral preparatları”, “sindirim sistemi-metabolizma ilaçları” ve “endokrin sistem ilaçları“ndan sonra geldiği bildirilmiştir33.
Mevcut farklılık, belirtilen araştırmanın sadece yaşlılarda yapılmış
olması ile ilişkilendirilebilir. Tüm yaş ve tüm endikasyonları içerecek
şekilde planlanmış ve Türkiye’de solunum sistemi ilaçlarının ilk sırada
olduğunu gösteren literatüre yansımış başka herhangi bir araştırmaya rastlanmamıştır. Türkiye dışındaki ülkelerde yapılmış ve literatüre
yansımış araştırma verilerinde ise “solunum sistemi ilaçları”nın kullanım sıklığının değişkenlik gösterdiği söylenebilir. Örneğin İtalya’da
2007 yılında yapılmış bir çalışmada en çok tüketilen ilaç grupları arasında “solunum sistemi ilaçları”nın yer almadığı bildirilmiştir42.
Norveç’te yapılmış bir çalışmada ise bu ilaç grubunun en sık kullanılan ilaçlar arasında üçüncü sırada yer aldığı (kardiyovasküler sistem
ve sinir sistemi ilaçlarının ardından) bildirilmiştir43. Birebir karşılaştır-
170
ma imkanı bulunmamakla beraber, bizim araştırmamızda elde ettiğimiz sıralamanın, söz konusu bu araştırmalardan farklılık gösterdiği
söylenebilir. Bu araştırmada iller arasında ilaç kullanımı bakımından
incelenen diğer birçok parametrede olmayan benzerlik, “solunum
sistemi” ilaç grubunun kullanımı konusunda görülmüştür. Bu ilginç
tespitin nedenlerinin araştırılamamış olması bu araştırmanın kısıtlılıklarından birisi olarak sayılabilir ve bu nedenlerin ileri araştırmalar ile
ortaya çıkarılmasına ihtiyaç duyulmaktadır.
İlaç kullanımı araştırmalarında, bir ilaç grubunda bazen o gruba
ait birden fazla ilaç jeneriğinin sık yazılıyor olması neticesinde, o ilaç
grubu en sık yazılan ana ilaç grubuna dönüşebilir. Bunun tersine
bazen de ilaç grubunun içindeki baskın bir ilaç bu neticeye yol açıyor
olabilir. Bu bakımdan yapılan değerlendirmede her ilde reçetelerde
en sık yazılmış olan ilk on ilacın ne olduğuna bakıldı. ATC sınıflamasında “R05X” koduyla adlandırılan “diğer öksürük ve soğuk algınlığı
ilaçları”nın tek başına en sık tespit edilen ana ilaç grubunu belirlediği görüldü. Nitekim Bayburt ili dışında diğer tüm illerde en sık reçete edilen ilacın “diğer öksürük ve soğuk algınlığı ilaçları” olarak
adlandırılan “R05X” kodlu preparatlar olduğu görüldü (Tablo II). Bu
tespit, araştırmanın çarpıcı bulguları arasında sayılabilir. Öksürük ve
soğuk algınlığı ilaçlarının kullanımı konusunda kamuoyunda zaman
zaman çeşitli tartışmalar gündeme gelmektedir. Türkiye’de her ne
kadar reçeteli satılmak zorunda olsalar da, yurt dışında bu ilaçlar ile
ilgili yaşanan sorunlar Türkiye’nin de bu ilaçları ilgilendiren çeşitli tedbirleri almasını gerektirmiştir. Nitekim, Sağlık Bakanlığı bu ilaçların
kullanımına yönelik 2008 yılında önemli uyarılarda bulunmuştur44.
Dolayısıyla bu ilaçların araştırmaya dahil on ilin dokuzunda en sık
yazılan ilaç olması oldukça düşündürücüdür. Ülke genelinde AİK’in
yaygınlaştırılmasına yönelik faaliyetlerde bu tespitin mutlaka dikkate
alınması gerekir. Zira ülkemizde de bu ilaçlar sadece reçete ile değil,
reçetesiz şekilde de sıklıkla kullanılmaktadır. Dolayısıyla bu ilaçların
potansiyel kullanım oranlarının bu araştırmada elde edilen değerlerin daha üzerinde olduğu düşünülebilir. Nitekim, Isparta’da 2003
yılında yapılmış bir araştırmada sağlık merkezine başvuru öncesi
“öksürük şurupları”nın 3’üncü ve “soğuk algınlığı ilaçları”nın 4’üncü
sırada sık kullanılan ilaçlar olduğu bildirilmiştir21.
Toplanan reçetelere, genel olarak birden fazla ilaç yazıldığı (polifarmasi), RBDİS’nin Denizli ilinde üçün üstünde olduğu (3,21±0,95),
diğer illerde de ikinin altına inmediği (en az olduğu Çankırı’da bile
2,65±1,09) görüldü. AOİK sorununa vurgu yapan değişik ülkelerde
yapılmış çalışmalarda RBDİS’nin yüksek olduğu tespit edilmiştir.
Örneğin Bahreyn’de, İran’da ve Bangladeş’te yazılmış reçetelerde
RBDİS’nin (sırasıyla 3,3; 3,4 ve 3,8) bizim elde ettiğimiz değerlerden
daha da yüksek olduğu bildirilmiştir45-47. Denizli ili hariç diğer tüm
illerde bizim elde ettiğimiz RBDİS’lerin Özbekistan’da yapılmış bir
araştırmadakinden de (2,9 ilaç) daha düşük olduğu buna karşın,
Sırbistan’da yapılmış bir başka araştırmada elde edilen değerlere
(1 ile 2,8 ilaç) daha yakın ya da bunlardan kısmen daha yüksek olduğu söylenebilir48,49. Türkiye’de önceki yıllarda yapılmış bazı araştırma
sonuçlarında da RBDİS’nin değişkenlik gösterebildiği rapor edilmiştir.
Bu değerin örneğin 1999-2000 yıllarında İstanbul Ümraniye’de
yapılmış bir araştırmada 3,45 olduğu; Ankara’da 2004 yıllarında
yapılmış bir araştırmada 3,15 olduğu; yaşlılarda 1998-2005 yılları
arasında yaşlılarda yapılmış Türkiye verilerini derleyen bir metaanaliz
çalışmasında ilaç kullanımı ortalamasının 3,25 olduğu; İzmir’de 2003
yılında yapılmış bir araştırmasında ise RBDİS’nin 2,9 olduğu bildiril-
miştir28,22,32,19. Geçtiğimiz yıllarda Türkiye’de araştırmalarla tespit edilmiş olan yüksek RBDİS değerinin bu araştırmada Denizli ili hariç
diğer tüm illerde gerilediği görülmektedir. RBDİS’de olduğu gibi,
Denizli ilinde yazılan reçetelerin maliyet unsuru bakımından da açık
ara en yüksek RBDTM’ye sahip olduğu (133,35±650,92 TL) görüldü
(Tablo III). Tedavi maliyetini artıran unsurun göreceli olarak ilaç sayısı olduğu düşünülebilir. Bu çıkarım kısmen doğru olmakla birlikte her
zaman geçerli değildir. Örneğin bu araştırmada Denizli ilinde RBDİS
ve RBDTM değerlerinde paralellik bulunmasına rağmen, RBDİS bakımından en az sayıda ilaç yazılmış olan Çankırı’da RBDTM değerinin
2’inci en yüksek değer olması sürpriz olarak yorumlanmamalıdır. Zira
ilaç sayısı her zaman ilaç tedavi maliyetini yansıtmaz. Bu tespitlerin
de ortaya koymuş olduğu üzere, geri ödeme kurumlarının sadece
ilaç sayısı ya da sadece reçete maliyeti üzerinden yapacakları değerlendirmeler AİK açısından yanıltıcı olabilir. Üstelik araştırmanın bu
bölümünde RBDTM’nin rasyonelliği üzerinde durulmamıştır. Hemen
tüm illerde bu reçetelere yazılmış ASD ilaçların çokluğu da göz
önüne alındığında, ilaç harcamalarının rasyonelliğinin daha etraflı
sorgulanması ihtiyacı gündeme gelmektedir. Son yıllarda ilaç harcamalarındaki artışı da buna eklediğimizde gerek RBDİS gerekse
RBDTM değerlerinin standartları olan ve sürdürülebilir izlem yöntemleriyle sorgulanmasının gerekliliği ortaya çıkmaktadır37,38,50.
İller arasında farklılık görülmekle birlikte antibiyotik, analjezik,
gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin hemen her ilde hayli yüksek
oranlarda olduğu söylenebilir. Antibiyotik içeren reçetelerin illere
göre değişmekle beraber %43 ile %35 arasında; analjezik içeren
reçetelerin %48 ile %39 arasında; gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin %20 ile %9 arasında yazılıyor olması RBDİS’nin yükselmesinde
önemli birer unsur olarak sayılabilir. Reçetelerin üçte birinden fazlasına antibiyotik yazılmış olması bu bakımdan oldukça düşündürücüdür. Ankara’da 2004 yılında yapılmış iki ayrı araştırmada reçetelerin
%14,9’una ve %26,6’sına antibiyotik yazıldığı bildirilmiştir51,22. Öte
yandan İstanbul’da 2000 yılında yapılmış bir araştırmada üst solunum yolu enfeksiyonu tanılı reçetelerin %73,8’inin antibiyotik içerdiği; antibiyotik içeren reçetelerde RBDİS 3,4 ve tedavi maliyeti 27,6
ABD$ değerlerinin, antibiyotik içermeyen reçetelerdekine göre (sırasıyla, 3,0 ve 15,3 ABD$) anlamlı derecede yüksek bulunduğu gösterilmiştir27. Son yıllarda Türkiye’de de antibiyotik direncinin hızla artış
kaydettiği göz önüne alındığında, reçetelerdeki bu yüksek oranın
neden sonuç ilişkisinde iki yönlü rol oynayabileceğinden söz edilebilir15,16,24,25. Öte yandan bu on ilde sağlık merkezlerine başvuran hastaların üçte birinden fazlasının antibiyotikle tedavi gerektiren bakteriyel
hastalıklarının olduğunu kabul etmek kolay değildir. Bu araştırmanın
diğer bir kısıtlılığı reçetelerdeki tanıların doğruluğunu test edecek
herhangi bir girişimde bulunulmamış olmasıdır. Her ne kadar tanı
doğrulamasına gidilmemiş olsa bile, veri toplama aşamasında bu
boyutta yoğun antibiyotik kullanımını gerektirecek olağanüstü
enfeksiyon salgınının bu illerde görüldüğüne dair kanıt bulunamamıştır. Dolayısıyla hekimlerin yoğun antibiyotik reçete etme alışkanlıklarının sorgulanmasına duyulan ihtiyaç bu araştırma ile bir kez
daha ortaya konmuştur. Adnan Menderes Üniversitesi Tıp Fakültesi
Hastanesi Cerrahi Servislerinde yatan hastaların bir iş gününde nokta
prevelansı yöntemiyle antibiyotik kullanım eğilimleri ve uygun olmayan kullanımın maliyetinin araştırıldığı bir çalışmada hastaların
%54,3’ünün antibiyotik kullandığı ve bu hastaların sadece %31,6’sının uygun antibiyotik tedavisi aldığı, antibiyotik tedavi maliyetinin
hasta başına 13,6 TL olduğu ve bunun yaklaşık üçte birinin uygun
olmayan antibiyotik kullanımı maliyeti olduğu 2009 yılında yayımlanan literatürle bildirilmiştir25. Reçetelerde yoğun antibiyotik yazma
eğilimi sadece Türkiye’ye özgü bir tartışma konusu değildir. Örneğin
Bangladeş’te, Sudan’da Özbekistan’da, Bahreyn’de, Çin’de ve
Kuveyt’te yapılmış araştırmalarda reçetelerin sırasıyla %72,5’ine,
%65’ine, %56,5’ine, %45,8’ine, %39,2’sine ve %39,1’ine antibiyotik yazıldığı bildirilmiştir47,52,48,45,53,54.
Antibiyotik içeren reçete yüzdelerinde olduğu gibi enjeksiyon
preparatı yüzdeleri de uluslararası AİK kriterleri arasındadır8,33,40. Bu
araştırmada enjeksiyon preparatı içeren reçetelerin, iller arasında
farklılık göstermekle beraber, %14 ile %5 arasında yazıldığı görüldü
(Tablo IV). Yemen’de, Batı Çin’de, Mısır’da, Bangladeş’te, Sudan’da,
Bahreyn’de ve Kuveyt’te yapılmış araştırmalarda reçetelere enjeksiyon preparatı yazılma oranlarının sırasıyla %46, %22,9, %18,1,
%12,1, %10,5, %9,3 ve %9,1 olduğu bildirilmiştir55,10,56,47,52,45,54.
Enjeksiyon preparatı yazılma oranları bakımından bu araştırmada
elde edilen bulguların, literatür verilerinde yer alan değerlerden
Yemen, Çin ve Mısır’ınkinden çok daha düşük düzeylerde olduğu
görülmektedir. Üstelik bu bakımdan Bayburt, Gümüşhane, Niğde,
Karabük ve Kırşehir illerinin literatüre kıyasla sırasıyla, daha düşük
oranda enjeksiyon preparatı yazarak çok daha iyi reçeteleme performansı sergiledikleri ortaya konmuştur (Tablo IV).
İller arasında değişmekle birlikte analjezik içeren reçetelerin
%48 ile %39 arasında seyrettiği görüldü. İran’da 2002 yılına ait
reçeteleri değerlendiren bir araştırmada hekimlerin reçeteleme
performanslarının düşük olduğu bildirilmiştir. Bu araştırmada ilaçların %19,2’sini nonsteroid antiiflamatuvar ilaçların (NSAİİ) oluşturduğu bildirilmiştir46. Her ne kadar İran’da yapılmış olan çalışma
sadece NSAİİ’lere değinmişse de, analjezik grubunda anılan ilaçların çoğunun NSAİİ oldukları düşünüldüğünde bizim elde ettiğimiz oranın yine de daha yüksek olduğu söylenebilir. Analjezikler
tüm ülkelerde sık kullanılan ilaç grupları arasındadır ve kullanımları sırasında değişik nedenlere bağlı AOİK uygulamalarına rastlanabilmektedir57.
Hollanda’da 2008 yılında 4,6 milyon katılımcıyla yapılan bir çalışmada 1997’den 2005’e kadar olan zaman diliminde katılımcıların
%57,8’ine en az bir kez NSAİİ reçetelendiği bildirilmiştir58. Dolayısıyla
bizim çalışmamızda elde ettiğimize benzer şekilde Hollanda’da da
analjeziklerin yüksek oranda tüketildiği söylenebilir. Öte yandan analjezik kullanımının bizim çalışmamızda iller arasında %10’luk bir
değişkenlik gösterdiği görüldü. İlginç olarak lokalizasyon farklılıklarının analjezik kullanım seyrini etkileyebileceğine dair bir tespit de
2007-2009 yılları arasında Portekiz’de yapılmış olan bir çalışmada
ortaya konmuştur. Bu çalışmada şehir dışı sağlık merkezlerinde hem
sıklık hem de maliyet bakımından daha yüksek NSAİİ reçetelemesinin yapıldığı bildirilmiştir59. Dolayısıyla analjezik kullanımına yönelik
ikmal, idari düzenleme ve bilimsel faaliyetlerde lokal faktörlerin de
göz önünde bulundurulması gerekir.
Çoğu analjezik-antiinflamatuvar ilaçların gastrointestinal sisteme yönelik olası advers etkilerini azaltmak amaçlı gastropotektif
ilaç kullanımı Türkiye’de de yaygın bir uygulamadır60,61,57.
Gastroprotektif ilaç içeren reçetelerin en yüksek Bayburt ilinde
(%19,8), en düşük ise Karabük ilinde (%8,4) olduğu görüldü.
Fransa’da 2006 yılında yapılmış gözlemsel bir çalışmaya göre
NSAİİ kullanan hastaların %39’una gastroprotektif ilaç reçetelendiği bildirilmiştir62. Bu çalışmada elde edilen değerin bizim elde
171
ettiğimiz en yüksek değerin bile iki katı kadar olması, bizim bulgularımıza göre gastroprotektif ilaç kullanımını çok düşük olduğu
şeklinde yorumlanmamalıdır. Zira bu göreceli yükseklik Fransa’da
yapılan çalışmanın sadece NSAİİ kullanımı özelinde olmasıyla ilişkilendirilebilir. Türkiye’de nöropatik ağrının tedavisinde AOİK’yi araştıran bir araştırmada, bu endikasyonda AOİK maliyetinin 55,5 milyon TL’nin üzerinde olduğu ve bunun 4,5 milyon TL’ye yakın bir
kısmının proton pompası inhibitörü gastroprotektif ilaçlara ait
olduğu bildirilmiştir63. Bilhassa analjeziklerle birlikte gastroprotektif
ilaç kullanımı meselesi hasta özelinde, AİK açısından “uygunluk”
parametresi üzerinden incelenmelidir. Bu çalışmada her ne kadar
hasta özelinde ileri bir uygunluk değerlendirilmesinde bulunulmadığı için gastroprotektif ilaç kullanımının rasyonelliğini bu çalışmayla tam olarak değerlendirme imkanı bulunmamaktadır. Ancak
araştırmamızda tespit edilen yüksek oranda analjezik kullanımı ile
bu gastroprotektif ilaç kullanımı konusu birlikte düşünüldüğünde
(üstelik bu bakımdan iller arasında önemli oranda farklılıkların
bulunmasıyla birlikte değerlendirildiğinde) konunun ehemmiyeti
daha da önemli hale gelmektedir (Tablo IV).
Reçetelerdeki tüm ilaçları içeren değerlendirmelerde Denizli ilinde
yazılmış reçetelerdeki RBDİS’nin diğer illerden daha fazla olduğu
yukarda tartışılmıştır. On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde, RBDİS’nin illere göre dağılımı incelendiğinde, Denizli’nin sadece anksiyete endikasyonunda, reçetelere o endikasyon için yazılı ilaçlar bakımından en yüksek RBDİS’ye sahip olduğu görüldü. Kalan
dokuz endikasyonda ise Bayburt’un (hipertansiyon, AOM ve A. diyare) üç, Kırşehir’in iki endikasyonda, altı değişik ilin de diğer endikasyonlarda en yüksek RBDİS’ye sahip oldukları görüldü (Tablo V). Bu
tespitler, reçetelere yazılan tanıların geçerliliği sorununu gündeme
getirmektedir. Reçetedeki tüm ilaçlar dikkate alınarak yapılan sıralamalar ile reçetelerde sadece ilgili endikasyon ilaçlarının dikkate alınmasıyla yapılan sıralamalar arasında bu denli farklılık olması, üzerinde
durulması gereken bir konudur. Reçeteye hangi tanıya ait ilacın yazıldığının eczacı ve hasta tarafından bilinmesi gerekir. AİK ilkeleri gereği
hekimin bu süreci doğru işletmesi tıbbi bir zorunluluktur9,33-35. Geri
ödeme kurumlarının endikasyonla uyumlu olmayan ilaçları barındıran
reçeteler konusunda daha titiz davranması gerektiği ortaya çıkmaktadır. Öte yandan “reçete izlem-değerlendirme-geribildirim sistemi”nin
ve “klinik farmakoloji ilaç bilgilendirme hizmeti” uygulamalarının
hayata geçirilmesinin bu sorunun uzun vadeli çözümüne kalıcı katkı
sağlayabileceği de göz önünde tutulmalıdır1,5,64.
On endikasyona özgü ayrıntısı incelenen reçetelerde ilgili endikasyon için yazılan ilaçların maliyetlerinin değerlendirmesi neticesinde de iller arasında önemli farklılıkların olduğu gözlendi. Bu değerlendirmede en yüksek RBDTM’nin hipertansiyon ve AOM’de
Bayburt’ta, A. tonsillit ve A. diyarede Kırşehir’de yazılmış reçetelerde
olduğu görüldü. Diğer tanıların ise her bir ilde ayrı bir endikasyon
için en yüksek RBDTM tutarına sahip oldukları görüldü (Tablo VI).
RBDİS’de olduğu gibi RBDTM değerlerinin de iller arasında bu çeşitlilikte olması gerek geri ödeme kurumları gerekse reçete yazanların
sağlıklı değerlendirme yapmalarını güçleştirmektedir. Nitekim ilaç
seçiminde yeterince rasyonel davranılmadığı ve bu bakımdan iller
arasında endikasyonlar özelinde ciddi farklılıklar olduğu görülmüştü.
On endikasyon arasında, reçetelenen ilaçları AS’ye uygunluk
bakımından dört endikasyonda Çankırı ve Gümüşhane ilinin
diğer illerden daha iyi durumda olduğu görüldü. Hemen tüm
illerde hipertansiyon tedavisinde AS uyumlu ilaç yazılma oranı
172
oldukça yüksek bulundu. İskoçya’da 2001-2002 yılları arasında
antihipertansif yazılmış reçetelerin lokal formülere uygunluğunun
%91,25 olduğu bildirilmiştir65. Nitekim bizim araştırmamızda iller
arasında AS’ye uygunluk bakımından bu endikasyonda en düşük
performansın tespit edildiği Karabük ilindeki oranın (%95,2) bile
İskoçya’da elde edilmiş olandan daha yüksek olduğu görülmektedir (Tablo VII).
AS’ye uygunluk bakımından hipertansiyonda yüz güldüren
sonuçlara diğer ayrıntısı incelenen dokuz endikasyonda maalesef
rastlanamamıştır. Dolayısıyla on endikasyonun tamamında AS’ye
uygun ilaç yazma performansı bakımından oranların tüm illerde
dramatik şekilde azaldığı dikkati çekmektedir. Buna göre en iyi performansın sergileyen ilin Gümüşhane, en kötü performansı sergileyen ilin Niğde olduğu görüldü (Tablo VII). İller arasındaki bu çeşitlilik endikasyon özelinde çok daha dramatik farklılıklara da işaret
etmektedir. Nitekim A. diyarede genel olarak reçetelere yazılan AS
uyumlu ilaç sayısı azdı. Bununla birlikte A. diyarede AS uyumlu ilaç
yazma bakımından en başarısız iller Çankırı ve Karabük idi.
Çankırı’daki reçeteler diğer birçok endikasyonda AS uyumlu ilaç
yazma bakımından oldukça başarılı iken, A. diyarede bu ilde kötü
performans sergilenmiş olması ilginç bulundu. Bu durum endikasyon özelinde ciddi performans farklılıklarına bir kez daha işaret
etmektedir. Tespit edilen bütün bu farklılıklar ve karışıklıklar,
Türkiye’de endikasyona özgü güncel ilaç formüleri/tedavi kılavuzlarının yayımlanmasına ve hekimlerin bu kılavuzlara uyumlarının artırılmasına duyulan ihtiyaca işaret etmektedir. Zira bu tür kılavuzların
yeterli sayı ve çeşitlilikte olmaması, var olanlarının da kullanım alışkanlığının yaygın olmaması gibi nedenler ilaç seçiminde yaşanan
güçlükleri artırmaktadır5-9,66. Bu araştırmada aynı endikasyonda iller
arasında önemli ölçüde ilaç sayısı, çeşitliliği ve maliyetinin farklılıklar göstermesi, bunun önemli kanıtları arasında sayılabilir.
Sonuç olarak Türkiye’nin on farklı ilindeki sağlık merkezlerinde
yazılmış reçete içeriklerin ve maliyetlerinin illere göre oldukça değişkenlik gösterdiği bu çalışmayla ortaya konmuş oldu. On ilin bir kaçı
daha iyi durumda olsa bile, genel olarak incelenen ilgili endikasyon için
AİK ilkeleri doğrultusunda reçete edilen ilaç sayısının hayli düşük oranda olduğu söylenebilir. Bütün bu tespitler, AİK’in yaygınlaştırılmasına
duyulan ihtiyaca işaret etmektedir. Bu konuda uygulanacak iyileştirme
faaliyetlerinde illere göre değişik stratejilerin gerekliliği de bu araştırma
ile açıkça ortaya konulmuştur. Son yıllarda sağlıkta yapısal dönüşüm
sürecini gerçekleştirmekte olan Türkiye’nin uzun vadede sürdürülebilir
tedavi hizmeti sağlayabilmesi için bu tespitlerin işaret ettiği eğitim ve
alt yapı gereksinimlerini mutlaka karşılaması beklenmektedir.
Kaynaklar
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Teşekkür
Bu makalenin hazırlanmasına kaynak teşkil eden araştırma raporunun hazırlanması ve yayımlanmasına katkılarından dolayı, Sağlık
Bakanı Sayın Prof. Recep AKDAĞ’a Sağlık Bakanlığı Müsteşarı Sayın
Prof. Nihat TOSUN’a, çalışma için gerekli olan verinin toplanması ve
değerlendirmesindeki katkılarından dolayı Hakkı GÜRSÖZ’e, Hasan
Gökhun ÖNCÜL’e, Derya ATEŞOĞLU’na, Fatih KARAKAŞ’a, Duygu
CEYHAN’a ve ilgili İl Sağlık Müdürlerine ve Sağlık Müdürlüğü çalışanlarına teşekkür ederiz. Bu makalenin temelini oluşturan araştırma
için Türkiye Sağlık Bakanlığı-Dünya Bankası Projesinden finansal destek alınmıştır.
19.
20.
21.
22.
23.
Holloway K, van Dijk L. The World Medicines Situation 2011-Rational use
of medicines. WHO, Geneva, 2011.
World Health Organization (WHO). Indicators for IMCI at first-level
facilities and households. Department of child and adolescent health and
development, WHO, Geneva, June 2001.
World Health Organization (WHO). Medicines use in primary care in
developing and transitional countries-Fact Book summarizing results from
studies reported between 1990 and 2006. WHO/EMP/MAR/2009.3.
World Health Organization (WHO). Using indicators to measure country
pharmaceutical situations-Fact Book on WHO Level I and Level II
monitoring indicators. WHO/TCM/2006.
World Health Organization (WHO). Promoting rational use of medicines:
core components. WHO Policy Perspectives on Medicines, No.005.
September 2002.
World Health Organization (WHO). Rational use of medicines: progress in
implementing the WHO medicines strategy. 11 May 2006.
Promoting rational use of medicines. Contact 2006. http://www.oikoumene.org/fileadmin/files/wcc-main/documents/p4/contact/con-183e.pdf Son erişim tarihi: 01.09.2011.
World Health Organization (WHO). “Effective Public Education” in
promoting rational drug use. WHO Programme on Essential Drugs and
International Network for the Rational Use of Drugs, Nairobi, 1987.
De Vries TPGM, Henning RH, Hogerzeil HV, Fresle DA. Guide to good
prescribing. WHO/Action Programme on Essential Drugs, Geneva, 1994.
Dong L, Yan H, Wang D. Drug prescribing indicators in village health
clinics across 10 provinces of Western China. Fam Pract 2011;28:63-7.
doi:10.1093/fampra/cmq077
Keohavong B, Syhakhang L, Sengaloundeth S, Nishimura A, Ito K.
Rational use of drugs: prescribing and dispensing practices at public
health facilities in Lao P Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006;15:344-7.
doi:10.1002/pds.1169.
Windak A, Gryglewska B, Tomasik T, Narkiewicz K, Yaphe J, Grodzicki T.
Competence of Polish primary-care doctors in the pharmacological
treatment of hypertension. J Eval Clin Pract 2010;16:25-30.
doi:10.1111/j.1365-2753.2008.01107.x.
Akici A, Kalaca S, Ugurlu MU, Toklu HZ, Iskender E, Oktay S. Patient
knowledge about drugs prescribed at primary healthcare facilities.
Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004;13:871-6. doi:10.1002/ pds.1020.
Akici A, Kalaca S, Ugurlu U, Toklu HZ, Oktay S. Antihypertensive drug
utilization at health centres in a district of Istanbul. Pharm World Sci
2007;29:116-21. doi:10.1007/s11096-007-9103-5.
Baytemur M. Akılcı antibiyotik kullanımında birinci basamakta sorunlar.
ANKEM Derg 2005;19(Ek 2):182-4.
Tunger O, Karakaya Y, Cetin CB, Dinc G, Borand H. Rational antibiotic use.
J Infect Developing Countries 2009;3:88-93. doi:10.3855/jidc.54.
Vançelik S, Çalıkoğlu O, Güraksın A, Beyhun E. Erzurum il merkezindeki
erişkinlerin ilaç kullanım davranışları ve ilişkili faktörler. Toplum Hekim Bul
2006;25:33-8.
Vancelik S, Beyhun NE, Acemoglu H, Calikoglu O. Impact of
pharmaceutical promotion on prescribing decisions of general
practitioners in Eastern Turkey. BMC Public Health 2007;25;7:122.
doi:10.1186/1471-2458-7-122
Arslan L, Şemin S. Sağlık ocağına başvuran hastaların reçetede yazılan
ilaçları kullanımı ve bunu etkileyen etmenler. Saglik Toplum 2005;1:1-17.
Demircan D, Çanga B, Gün M, Ünal Ç, Önem İ, Akıcı A. Üniversite
öğrencilerinin ilaç/tıbbi ürün kullanımına yönelik tutumlarının
değerlendirilmesi. Marmara Med J 2010;23;276-84.
Uskun E, Uskun SB, Öztürk M, Kişioğlu AN. Sağlık ocağına başvuru
öncesi ilaç kullanımı. Surek Tip Egit Derg (STED) 2004;13: 12.
Aksoy Ş, Ağırbaş İ, Gürcan S. Reçetelerin reçeteleme göstergelerine göre
incelenmesi: Ankara il merkezi örneği. Saglik Toplum 2007;4.
Arpacı F, Açıkel CH, Şimşek I. Ankara’da yaşayan bir grup yaşlının ilaç
kullanım tutumları. TSK Koruyucu Hekim Bul 2008;7:515-22.
24. Ceyhan M, Yildirim I, Ecevit C, et al. Inappropriate antimicrobial use in
Turkish pediatric hospitals: a multicenter point prevalence survey. Int J
Infect Dis 2010;14:e55-61. doi:10.1016/j.ijid.2009.03.013.
25. Ertuğrul MB, Özgün H, Saylak MÖ, Sayım N. Bir üniversite hastanesi
cerrahi servislerinde antibiyotik kullanımı ve maliyeti: Bir günlük nokta
prevalansı çalışması. Klimik Derg 2009;22:44-7.
26. Ay P, Akici A, Harmancı H. Drug utilization and potentially inappropriate
drug use in elderly residents of a community in Istanbul, Turkey. Int J Clin
Pharmacol Ther 2005;43:195-202.
27. Akıcı A, Uğurlu MÜ, Kalaça S, Akıcı NG, Oktay Ş. Üst solunum yolu enfeksiyonlarının tedavisinde pratisyen hekimlerin ilaç seçiminin değerlendirilmesi. Surek Tip Egit Derg (STED) 2004;13:263-7.
28. Akici A, Kalaca S, Ugurlu MU, Karaalp A, Çalı S, Oktay S. Impact of a short
postgraduate course in rational pharmacotherapy for general
practitioners. Br J Clin Pharmacol 2004;57:310–21. doi:10.1046/j.13652125.2003.02010.x.
29. Akıcı A, Gelal A, Erenmemişoğlu A, Melli M, Babaoğlu M, Oktay Ş. Akılcı
ilaç kullanımı eğitimi uygulama sürecinde Türkiye’deki tıp fakültelerinde
farmakoloji anabilim dallarının durumunun incelenmesi. Tip Egit Dunya
2011;10:11-20.
30. Akici A, Gören MZ, Aypak C, Terzioğlu B, Oktay S. Prescription audit
adjunct to rational pharmacotherapy education improves prescribing
skills of medical students. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:643-50.
doi:10.1007/s00228-005-0960-3.
31. Akici A, Kalaça S, Gören MZ, et al. Comparison of rational
pharmacotherapy decision making competence of general practitioners
with intern doctors. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:75-82.
doi:10.1007/s00228-004-0751-2.
32. Akıcı A. Akılcı ilaç kullanımı ilkeleri doğrultusunda yaşlılarda reçete yazma
ve Türkiye’de yaşlılarda ilaç kullanımının boyutları. Turk Geriatr Derg Özel
Sayı 2006;19-27.
33. World Health Organization (WHO). Promoting rational drug use.
Trainer’s guide. Accra, Ghana. 15-27 October 1998.
34. World Health Organization (WHO). “The Role of Education in Rational
Use of Medicines”. Report of a Regional Meeting, Bangkok, Thailand,
12–14 December 2007.
35. Hogerzeil HV. Promoting rational prescribing: an international
perspective. Br J Clin Pharmacol 1995;39:1-6.
36. Laing R, Hogerzeil HV, Ross-Degnan D. Ten recommendations to improve
use of medicines in developing countries. Health Policy Plan 2001;16:1320. doi:10.1093/heapol/16.1.13.
37. T.C. Sağlık Bakanlığı Refik Saydam Hıfzıssıhha Merkezi Başkanlığı
Hıfzıssıhha Mektebi Müdürlüğü “Akılcı İlaç Kullanımı Çalıştayı Sonuç
Raporu”. 22–23 Aralık 2006, Ankara.
38. T.C. Başbakanlık Türkiye İstatistik Kurumu (TUİK). Sağlık harcama
istatistikleri, 2008. TUİK Haber Bülteni Sayı 34, 18 Şubat 2011.
39. Strom BL. (Editor) Pharmacoepidemiology. 4th edition. West Sussex:
Wiley and Sons, 2005.
40. World Health Organization (WHO). How to investigate drug use in health
facilities: selected drug use indicators. Geneva. 1993. WHO/DAP/93.1.
41. IMS (Intercontinental Marketing Services) Health Turkey. IMS Türkiye
2009 yılı tedavi gruplarına göre ilaç kutu sayısı verileri.
42. Orzella L, Chini F, Giorgi Rossi P, Borgia P. Physician and patient
characteristics associated with prescriptions and costs of drugs in the Lazio
region of Italy. Health Policy 2010;95:236-44. doi:10.1016/j.
healthpol.2009.12.005.
43. Rokstad K, Straand J, Fugelli P. General practitioners' drug
prescribing practice and diagnoses for prescribing: the Møre&Romsdal
Prescription Study. J Clin Epidemiol 1997;50:485-94. doi:10.1016/S08954356(97)00043-7.
44. T.C. Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü İlaç Güvenliliği
Kararı: Çocuklarda kullanılan soğuk algınlığı ve öksürük ilaçları, 2008.
45. Otoom S, Culligan K, Al-Assoomi B, Al-Ansari T. Analysis of drug
prescriptions in primary health care centres in Bahrain. East Mediterr
Health J 2010;16:511-5.
173
46. Sepehri G, Meimandi MS. The quality of prescribing in general practice in
Kerman, Iran. Int J Health Care Qual Assur Inc Leadersh Health Serv
2005;18:353-60.
47. Rahman Z, Nazneen R, Begum M. Evaluation of prescribing pattern of the
private practitioners by the undergraduate medical students. Bangladesh
J Pharmacol 2009;4:73-5. doi:10.3329/bjp.v4i1.1583.
48. Pavin M, Nurgozhin T, Hafner G, Yusufy F, Laing R. Prescribing practices of
rural primary health care physicians in Uzbekistan. Trop Med Int Health
2003;8:182-90. doi:10.1046/j.1365-3156.2003.00992.x.
49. Jankovic SM, Vasic LM, Maksimovic MR, Cupurdija VB, Kostic IR,
Kovacevic ZN. An analysis of drug use indicators in primary care health
facilities operating in the city of Kragujevac. http://www.priory.com/fam/
Kosovo.htm Son erişim tarihi:01.08.2011.
50. T.C. Sağlık Bakanlığı Türkiye Sağlık Kurumu. “Sosyal Güvenlik Kurumları
Sağlık Harcamaları (2002-2009 İlk 6 Ay)”.
51. Avci IY, Kilic S, Acikel CH, et al. Outpatient prescription of oral antibiotics
in a training hospital in Turkey: trends in the last decade. J Infect
2006;52:9-14. doi:10.1016/j.jinf.2005.07.007.
52. Awad AI, Himad HA. Drug-use practices in teaching hospitals of
Khartoum State, Sudan. Eur J Clin Pharmacol 2006;62:1087-93.
doi:10.1007/s00228-006-0216-x.
53. Jun Z, Linyun L, Che Z, Yuanrong Y, Fengxi G, Heng Z. Analysis of
outpatient prescription indicators and trends in Chinese Jingzhou Area
between September 1 and 10, 2006-2009. Afr J Pharm Pharmacol
2011;5:270-5.
54. Awad A, Al-Saffar N. Evaluation of drug use practices at primary
healthcare centers of Kuwait. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:1247-55.
doi:10.1007/s00228-010-0872-8.
55. Bashrahil KA. Indicators of rational drug use and health services in
Hadramout, Yemen. East Mediterr Health J 2010;16:151-5.
56. Bodenschatz C, Talaat M, Kandeel A, Lohiniva AL, Radwan E, Mahoney F.
Injection prescribing patterns in public health care facilities in Egypt. East
Mediterr Health J 2009;15:1440-8.
57. Akıcı A, Gelal A. Birinci basamakta nonsteroid antiinflamatuar ilaçların
akılcı kullanımı. Turkiye Klin Aile Hek Derg Özel 2011;2:61-70.
58. Fosbøl EL, Gislason GH, Jacobsen S, et al. The pattern of use of
non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) from 1997 to 2005: a
nationwide study on 4.6 million people. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2008;17:822-33. doi:10.1002/pds.1592.
59. Santiago LM, Santos T, Miranda PR, et al. Non steroidal anti-inflammatory
drugs prescription in General Practice in the centre of Portugal from 2007
to 2009. Acta Reumatol Port 2010;35:447-54.
60. T.C. Sağlık Bakanlığı Sağlık Projesi Genel Koordinatörlüğü. Birinci
Basamağa Yönelik Tanı ve Tedavi Rehberleri 2003. Ed: Arısoy ES.
ISBN:975-590-078-0.
61. Köksal AŞ, Oğuz D, Özden A. Türkiye’de birinci basamak sağlık
kurumlarına başvuran hastalarda dispepsi görülme sıklığı. Akad
Gastroenterol Derg 2008;7:11-7.
62. Thiéfin G, Schwalm MS. Underutilization of gastroprotective drugs in
patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Dig Liver Dis
2011;43:209-14. doi:10.1016/j.dld.2010.09.009.
63. Tan E. (Editör) Nöropatik Ağrı Platformu. Nöropatik ağrı tedavisinde
irrasyonel ilaç kullanımı üzerine bir çalışma. I. Baskı. İstanbul: Cortex
İletişim Hizm., 2009: 74-7.
64. Birkett D, Brøsen K, Cascorbi I, et al. Clinical Pharmacology in Research,
Teaching and Health Care Considerations by IUPHAR, the International
Union of Basic and Clinical Pharmacology. Basic Clin Pharmacol Toxicol
2010;107:531-59.
65. Ross S, Macleod MJ. Antihypertensive drug prescribing in
Grampian. Br J Clin Pharmacol 2005;60:300-5. doi:10.1111/j.13652125.2005.02414.x.
66. Aronson JK. Drug interactions–information, education, and the British
National Formulary. Br J Clin Pharmacol 2004;57:371–2. doi:10.1111/
j.1365-2125.2004.02125.x.
174
Original Article / Özgün Araştırma
DOI: 10.5472/MMJ.2011.02013.1
Aggression during Early Childhood: Associated
Factors in a Clinical Sample
Erken Çocukluk Döneminde Agresyon: Klinik Bir Örneklemde İlişkili Faktörler
Özalp EKİNCİ1, Volkan TOPCUOĞLU2, Yasin BEZ 4, Osman SABUNCUOĞLU3, Meral BERKEM3
1Antakya Children’s Hospital, Child Psychiatry Clinic, Hatay, Turkey
2Marmara University, School of Medicine, Department of Psychiatry, İstanbul, Turkey
3Marmara University, School of Medicine, Department of Child and Adolescent Psychiatry, İstanbul, Turkey
4Dicle University, School of Medicine, Department of Psychiatry, Diyarbakır, Turkey
Abstract
Özet
Objective: Early onset aggression is a public health problem. We aimed to
investigate the associated factors of aggressive behaviours in preschool children.
Amaç: Erken başlangıçlı agresif davranışlar bir halk sağlığı sorunu olarak görülebilir. Bu araştırma okul öncesi dönem çocuklardan oluşan klinik bir örneklemde agresif davranışlarla ilişkili faktörleri incelemeyi amaçlamıştır.
Patients and Methods: Seventy two children (aged between 1 and 6) with
primary complaints of severe aggressive behaviours by their parents and 72
healthy controls were included in the study. A semi-structured inquiry-form
on demographic features, personal and psychiatric characteristics of parents
and mother-child relationship patterns were given to the mothers. The
Aberrant Behaviour Checklist (ABC) and Beck Depression Inventory (BDI)
were given to the mothers.
Hastalar ve Yöntem: Temel başvuru şikayeti ebeveynlerin bildirdiği şiddetli
agresif davranışlar olan 72 çocuk (1 ile 6 yaş arası) ve kontrol grubu olarak
sağlıklı 72 çocuk araştırmaya dahil edildi. Demografik bilgiler, ebeveynlerin
kişisel ve psikiyatrik özellikleri ve anne-çocuk ilişkisine odaklanan yarı-yapılandırılmış bir anket annelere uygulandı. Anneler Sorun Davranış Kontrol
Listesi’ni (SDKL) ve Beck Depresyon Envanteri’ni (BDE) doldurdu.
Results: Parental education levels were lower in the patient group. Parents’
problematic experiences with anger, mothers’ feelings of insufficiency in
parenting and marital quarreling were found to be higher in the patient
group. The frequency of depressive and/or anxiety symptoms during
pregnancy and the postnatal period as well as mothers’ current BDI scores
were higher in the patient group. According to a logistic regression
analysis, the ABC hyperactivity score, mothers’ feelings of insufficiency in
parenting and fathers’ problematic experiences with anger were found to
be associated with aggressive behaviours in the patients.
Bulgular: Ebeveynlerin eğitim düzeyi hasta grubunda daha düşüktü.
Ebeveynlerin öfke kontrolü ile ilgili olumsuz deneyimleri, annenin ebeveynlik ile ilgili yetersizlik hisleri ve ebeveynler arası tartışmalar hasta grubunda
daha yüksek sıklıkta bulundu. Annenin hamilelik ve post-natal dönemde
depresif ve/veya anksiyete semptomları yaşama sıklığı ve BDE puanları
hasta grubunda daha yüksek olarak bulundu. Lojistik regresyon analizine
göre, ABC hiperaktivite puanı, annenin ebeveynlik ile ilgili yetersizlik hisleri
ve babanın öfke kontrolü ile ilgili olumsuz deneyimleri agresif davranışlarla
ilişkili olarak bulundu.
Conclusion: Aggression in preschool children is associated with multiple
factors. The examination of parental characteristics appears to be
especially important in the evaluation of affected children. (Marmara
Medical Journal 2011;24:174-80)
Key Words: Aggression, Children, Preschool age
Sonuç: Okul öncesi çocuklarda agresyon birçok faktörle ilişkilidir.
Ebeveynlerin özelliklerinin de incelenmesi olguların değerlendirilmesinde
önemli yer tutuyor gibi görünmektedir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Dergisi 2011;24:174-80)
Anahtar Kelimeler: Agresyon, Çocuklar, Okul öncesi dönem
Correspondence to/İletişim: Özalp Ekinci M.D., Antakya Children’s Hospital, Child Psychiatry Clinic, Hatay, Turkey
Tel.: +90 422 341 06 60 E-mail: [email protected]
Submitted/Başvuru Tarihi: 21.07.2011 Accepted/Kabul Tarihi: 19.09.2011
Introduction
Aggression during infancy and toddlerhood is a public health
problem1. Aggressive young children are at risk of harming
themselves, family members and peers2,3. Aggression in early
childhood may also predict antisocial behaviours during
pre-adolescence, adolescence and even in adulthood4-6.
The risk factors for high levels of aggression during infancy and
toddlerhood have been investigated in a handful of studies. Both
child and parent/family related characteristics were found to be
associated with aggression in young children7-9. However, most of
these studies were conducted in Western countries. Social and/or
cultural differences may affect the associated factors of early onset
aggression in children. Therefore, these factors also need to be
studied in non-western countries. This study aims to identify the
child related, parental and family factors of aggressive behaviours
during early childhood in Hatay, a city in Southern Turkey.
Patients and Methods
Patients
Children admitted to Antakya Children’s Hospital, Child
Psychiatry Clinic with severe aggressive behaviours as primary
complaints by their parents were included into the study. Permission
for the study was obtained from the Hospital ethics board. The study
period lasted from April 2010 to April 2011. The age of the study
group was between 1 to 6 year olds. Among the children fulfilling
these criteria, those who may have had any developmental delay
were evaluated with The Denver Developmental Screening Test
(DDST). According to the DDST scores, those with documented
developmental delay were excluded. A total number of 102 children
were included in the study and 30 of them were excluded because
of documented developmental delay. The final sample consisted of
72 children. The control group of the study consisted of 72 children
between the ages of 1-6 who were admitted to a paediatric clinic at
the same hospital. These children were never admitted to the child
psychiatry clinic. For the inclusion into the control group the
following question was also asked of the parents: “Does your child
frequently exhibit aggressive behaviours at a problematic level
(aggressive behaviours which impair/limit your child’s interaction
with his/her parents, siblings, other family members, peers, and the
family’s social life)?” Children, whose parents answered “No” to this
question were included into the study.
Instruments
A semi-structured inquiry form, developed by the authors, was
administered to the mothers. The inquiry form included questions
on the following domains:
Demographic variables of the children
Age and the gender of the children were evaluated.
Aggressive behaviours and their subtypes
Types of aggressive behaviours in the child were evaluated
with following questions: “Aggression to self (self injurious
behaviour)”, “destruction of property”, “aggression to mother”,
“aggression to siblings” and “aggression to peers”. The questions
on these aggressive behaviour types were rated by the following
four answers “none”, “rarely”, “occasionally” and “frequently”.
Ekinci et al.
Aggression during Early Childhood
175
Information on mothers’ characteristics, emotional symptoms
during pregnancy and the relationship between mother and child
The inquiry form presented to mothers consisted of questions
on their personal characteristics including their age, age at
pregnancy, education level and working status. The mothers were
also asked how they rated their temperament in terms of
problematic experiences with anger. Questions on this subject
were answered by “never”, “rarely”, “occasionally” and
“frequently”. Regarding mothers’ emotional symptoms during
pregnancy and postnatal period, the presence of depressive
and/or anxiety symptoms were evaluated. Questions on this
subject were answered either as “present”, or as “non-present”.
Regarding the relationship between mother and child, mothers
were asked to what degree they feel themselves insufficient in
parenting and to what degree their child is obeying mother’s
rules. For the question “To what degree does the mother feel
herself insufficient in parenting?”, there were four possible
answers: “none”, “mildly”, “moderately” and “highly”. For the
question “To what degree does the child obey the mother’s
rules?”, there were four possible answers: “never”, “rarely”,
“occasionally” and “frequently”.
Information on fathers’ characteristics
The inquiry form consisted of questions on the fathers’
characteristics including their age, education level and the
workings status. The fathers were also asked how they rated their
temperament in terms of problematic experiences with anger.
Questions on this subject were answered by “never”, “rarely”,
“occasionally” and “frequently”
Family information
The inquiry form consisted of questions on the family
including the marital and economic status and people living in the
house. In addition, the presence of any problems between
mother and father was evaluated with the following question:
“Do you frequently have quarrels?”.
Aberrant Behaviour Checklist (ABC)
The Aberrant Behaviour Checklist (ABC) was developed by
Aman et al. in 198510. The checklist has 58 items that are rated on
a four-point scale ranging from 0 ("not at all a problem") to 3 ("the
problem is severe in degree"). Beside the total score, the items of
ABC are scored onto five subscales as follows: (I) Irritability,
Agitation, Crying (15 items); (II) Lethargy, Social Withdrawal (16
items); (III) Stereotypic Behaviour (7 items); (IV) Hyperactivity,
Noncompliance (16 items); and (V) Inappropriate Speech
(4 items). The validity and the reliability of ABC were demonstrated
in Turkish children11. ABC was completed by mothers in this study.
Beck Depression Inventory (BDI)
The BDI is a scale developed by Beck in 1961 for assessing the
depression risk and severity of depressive symptoms12. It can be
administered to both psychiatric patients and the general
population. It is a self-report scale and consists of 21 Likert type items
each scored between 0-3. The total score can be obtained simply by
adding the scores for all items. The validity and reliability of the
Turkish version of the BDI was demonstrated by Hisli in 198913.
Statistical Analyses
The collected data were analyzed by using the SPSS version
11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL). Demographic variables, scores of
176
Ekinci et al.
the scales, and study variables that are categorical in nature were
presented by using descriptive statistics. For the comparison of
categorical variables like gender, education level, psychiatric
profiles of parents, and marital and economical status of parents
a χ2 test was used. Parametric variables were compared
between groups by using Student’s t test when the distribution
of the compared variable is normal. Normality of the
distribution was tested by using the Kolmogorov-Smirnov test.
The Mann-Whitney U test was used for the comparison of
continuous variables where they were not normally distributed.
The Pearson correlation analysis was used in the evaluation of
the correlations between study variables. All independent
variables, including gender, which showed significant difference
between study and control groups have been analyzed by
univariate logistic regression analysis to find out possible
associated factors, in other words predictors, of agression. Then,
the significant variables determined by the univariate analyses
were used as covariates in a stepwise logistic regression analysis.
In this study, the p value <0.05 and 95% confidence interval (CI)
were accepted to be statistically significant.
Results
The mean age was 4.0±1.4 years in the patient group, and
3.9±1.2 years in the control group. Fifty nine (81.9%) of the
patient group was male, while 33 (45.8%) of the controls were
male. Table I shows the comparison of demographic findings
between the patient and control groups and their families. The
male gender was more frequent in the patient group. The parents’
education levels were lower in the patient group and the mothers
of patients were less frequently working (Table I).
The comparison of variables about aggressive behaviours in
the patient group and control group is shown in table II.
Aggression to self, destruction of property, aggression to mother,
aggression to siblings and aggression to peers were more
frequently reported in the patient group. The ABC total and
sub-scores were higher in the patient group when compared with
the control group (Table II).
Table III shows the comparison of parents’ psychiatric profiles
and marital status in the patient and control groups. Frequency of
depressive and/or anxiety symptoms during pregnancy and the
Table I. Demographic findings in the patient and control groups and their families.
Age (years)
Age of mother (years)
Age of mother at pregnancy (years)
Patient group n=72
Control group n=72
Statistics (z or χ2)
Median (min-max)
Median (min-max)
(z)
P value
4 (1-7)
4 (2-6)
-0.656
0.601
28 (18-40)
29 (22-41)
-0.495
0.512
24 (16-36)
26.5 (20-35)
-1.168
0.243
34.5 (24-57)
32 (28-42)
-0.542
0.588
30 (22-53)
30 (25-38)
-0.353
0.724
n (%)
n (%)
χ2
P value
Girls
13 (18.1%)
39 (54.2%)
Boys
59 (81.9%)
33 (45.8%)
20.348a
<0.001
Elementary
33 (45.8%)
28 (38.9%)
Secondary
13 (18.1%)
4 (5.6%)
High School
20 (27.8%)
28 (38.9%)
6 (8.3%)
12 (16.7%)
Age of father (years)
Age of father at pregnancy (years)
Gender
Mother’s education level
University
a
8.508
0.037
5.857a
0.016
Mother’s employment
Employed
7 (9.7%)
18 (25.0%)
65 (90.3%)
54 (75%)
Elementary
26 (36.1%)
34 (47.2%)
Secondary
15 (20.8%)
5 (6.9%)
High School
20 (27.8%)
15 (20.8%)
University
11 (15.3%)
18 (25.0%)
68 (94.4%)
72 (100%)
4 (5.6%)
0
Unemployed
Father’s education level
a
8.471
0.037
4.114a
0.120b
Father’s Employment
Employed
Unemployed
ashows the χ2 value
b since two of the expected variables are below 5, the Fisher Exact test was used to calculate the p value
Ekinci et al.
postnatal period, self reported problematic experiences with anger
in parents and the mother’s feelings of insufficiency in parenting
were higher in the patient group. The degree of obeying the
mother’s rules were lower in the patient group. The Ratio of
parents’ frequent quarrels was higher in the patient group. Besides
177
these findings, the BDI scores of mothers were higher in the patient
group compared with the control group Table III.
The ABC total score was negatively correlated with the fathers’
education (r=-0.29, p<0.05). The ABC irritability score was
also negatively correlated with the children’s age, mothers’ age
Table II. The comparison of ABC scores in the patient group and control group
Patient group n=72
Control group n=72
median (min-max)
median (min-max)
(z)
P value
ABC-total
63 (9-130)
14 (0-29)
-9.934
<0.001
ABC-irritability
20.9±7.9a
5.0±3.1a
15.92b
<0.001
8 (0-31)
1 (0-8)
-8.138
<0.001
ABC-lethargy-social withdrawal
ABC-stereotypical behaviours
ABC-hyperactivity
ABC-language problems
Statistics
3 (0-17)
0 (0-2)
-6.611
<0.001
24.5 (4-46)
3 (0-14)
-9.955
<0.001
5 (0-12)
1 (0-6)
-7.172
<0.001
ABC: Aberrant Behaviour Checklist
a shows mean±standard deviation.
b shows t value calculated with Student’s t test.
Table III. The comparison of parents’ psychiatric profiles and marital states of the patient group and control group.
Patient group n=72
Control group n=72
Not present
23(32.4%)
35 (48.6%)
Present
48 (67.6%)
37 (51.4%)
Not present
18 (25.0%)
46 (63.9%)
Present
54 (75.0%)
26 (36.1%)
6 (8.3%)
22 (30.6%)
Rarely-occasionally
50 (69.4%)
41 (56.9%)
Frequently
16 (22.2%)
9 (12.5%)
34 (47.2%)
44 (61.1%)
Statistics (χ2 or t)
p
3.899
0.048
22.050
<0.001
11.993
0.002
13.760
0.001
52.867
<0.001
7.19a
<0.001
32.272
<0.001
14.143
<0.001
Depressive and/or anxiety symptoms during pregnancy
Depressive and/or anxiety symptoms during postnatal period
Problematic experiences with anger in mother
Never
Does the mother have feelings of insufficiency in parenting?
No
Mildly-moderately
Highly
3 (4.2%)
12 (16.7%)
35 (48.6%)
16 (22.2%)
2 (2.8%)
28 (38.9%)
To which degree does the child obey mothers’ rules?
Frequently
Occasionally
22 (30.6%)
26 (36.1%)
Rarely
18 (25.0%)
18 (25.0%)
Never
30 (41.7%)
0
15.5±6.4
8.9±4.6
17 (23.6%)
46 (63.9%)
4 (5.6%)
9 (12.5%)
51 (70.8%)
17 (23.6%)
No
33 (45.8%)
55 (76.4%)
Yes
39 (54.2%)
17 (23.6%)
Mothers’ BDI score
Problematic experiences with anger in father
Never
Rarely-occasionally
Frequently
Do parents frequently have quarrels?
a shows the t value.
178
Ekinci et al.
Table IV. Odd’s ratios for different variables determined by binary logistic regression analysis (A). The variables which have statistical significance lower
than 0.05 in univariate logistic regression analysis are included in stepwise logistic regression analysis as adjusted by other variables (B). “R” is reference for the calculation of Odd’s ratio.
Variables
Characteristics
Odd’s
A
95% CI
B*
95% CI
Odd’s
Ratio
Lower
Upper
p
Gender
Girls
Boys
R
5.364
2.512
11.453
0.001
Mother’s education
Elementary
Secondary
High
University
R
2.758
0.606
0.424
0.807
0.282
0.141
9.421
1.300
1.277
0.106
0.199
0.127
Mother’s employment
Employed
Unemployed
R
3.095
1.203
7.961
0.019
Father’s education
Elementary
Secondary
High
University
R
3.923
1.744
0.799
1.263
0.751
0.323
12.189
4.047
1.980
0.018
0.196
0.628
Father’s employment
Employed
Unemployed
ABC-total
ABC-irritability
ABC-lethargy-social wthdrawal
ABC-stereotypical behavior
ABC-hyperactivity
ABC-language problem
R
NA
1.264
1.780
1.596
2.193
1.649
1.939
NA
1.141
1.405
1.365
1.591
1.353
1.557
NA
1.402
2.253
1.866
3.022
2.011
2.414
NA
0.001
0.001
0.001
0.001
0.001
0.001
Depression/anxiety in pregnancy
Not present
Present
R
1.974
1.001
3.892
0.050
Postnatal depression/anxiety
Not present
Present
R
5.308
2.588
10.885
0.001
Difficulty of mother in anger control
Never
Rarely-occasionally
Frequently
R
4.472
6.519
1.657
1.930
12.066
22.020
0.003
0.003
Feelings of insufficiency in mothering
None
Mild-moderate
Strong
R
0.324
2.831
R
0.085
1.348
1.238
5.944
0.099
0.006
Does the child obey mother’s rules?
Frequently
Occasionally
Rarely
Never
Mother’s BDI score
R
11.846
14.000
NA
1.238
2.532
2.894
NA
1.145
55.413
67.719
NA
1.339
0.002
0.001
NA
0.001
Difficulty of father in anger control
Never
Rarely-occasionally
Frequently
R
1.233
8.118
R
0.327
3.716
4.424
17.735
0.781
0.001
Do parents frequently have querrals?
No
Yes
R
3.824
1.871
7.813
0.001
*Nagelkerke R2 for stepwise logistic regression is 0.953, * NA: Not applicable, ABC: Abberant Behaviour Checklist
Ratio
Lower
Upper
p
2.443
1.342
4.446
0.003
0.123
2.665
0.018
0.202
0.503
35.188
0.037
0.457
0.461
28.259
0.010
1.984
40.313
39.582
0.461
0.026
and fathers’ educational level (r=-0.25, p<0.05; r=-0.40, p<0.01;
r=-0.29, p<0.05, in order).
Univariate logistic regression analyses were run for each of the
study variables that showed a significant difference between the
patient group and the control group. In all of these analyses the
dependent variable was set as “being in the patient group” or in
other words having aggression during early childhood. Odd’s
ratio, 95% CI, and p value for these analyses are presented in
Table IV. Then, the variables which had statistical significance were
introduced to a stepwise logistic regression analysis. According to
this model, the ABC hyperactivity score, feelings of insuffiency of
the mother, and difficulty in anger control observed in the father
were significantly associated with aggression during the childhood
period. This model explained 95% of the variance (Table IV).
Discussion
The available research on early onset aggressive behaviours in
children is mainly limited to studies based on community
samples. Comprehensive clinical studies including samples from
non-Western countries and cultures are lacking. In the available
studies regarding early onset aggression, child related,
demographic, parental and familial factors have been studied. We
aimed to investigate the associated factors of aggressive
behaviours during early childhood in a clinical sample. As might
be expected, all of the sub-domains on aggressive behaviours and
the ABC total and sub-scores were higher in the patient group
when compared with the control group.
In the current study, regarding the demographic findings,
there were significant differences between the patient and control
groups and their families. The male gender was more frequent in
the patient group. Previous studies also linked male gender
with early onset aggressive behaviours1,9,14-16. Regarding the
parental and familial variables, both mothers’ and fathers’
education levels were lower in the patient group and the mothers
of the patient group were less frequently working. In the patient
group, the ABC irritability score was negatively correlated with the
childrens’ age, mothers’ age and fathers’ education level. The
mothers’ lower education level was found to be associated with
aggressive behaviours in children in previous studies done in the
community7,9. Some studies found a link between mothers’
younger age and high levels of aggressive behaviours in the
children1,7,17. It was suggested that women who start having
children at an earlier age than average cannot help their children
to regulate their physically aggressive behaviours.
The frequency of self reported level of anger of parents and
BDI scores of mothers were higher in the patient group. The
association between parental aggressive attitudes and violent
behaviour in children has been reported previously18,19. The
mothers’ past or present antisocial behaviours were found to be
associated with physical aggression in the early childhood of the
children1,20,21. The effect of maternal depression on child
behavioural problems and psychopathology has been well
established before. Our findings, in concordance with previous
studies have shown an association between aggressive behaviours in
children and depression in mothers22-24. In her review, Reebye
Ekinci et al.
179
suggested that the combination of a depressed mother’s emotional
unavailability and focusing negative attention on undesirable
behaviour in the children are all associated with aggression19.
Studies have shown that if a woman is anxious and/or
depressed during pregnancy, her child is substantially more likely to
have psychiatric problems25. In the present study, the frequency of
depressive and/or anxiety symptoms during pregnancy and
postnatal period were higher in the patient group compared with
the control group. Previous studies also showed a correlation
between mothers’ emotional symptoms at pregnancy and their
children’s irritability and externalizing behaviour problems26,27.
In this study, there were significant differences regarding the
mother-child relationship between the patient and control groups.
The degree of obeying the mother’s rules were lower in the patient
group. Besides this, mothers’ feelings of insufficiency in parenting
were higher in the patient group. Our data support earlier reports in
the literature. Hostile and/or ineffective parenting strategies9,28, less
involved parenting29, and harsh parenting25,28 were found to be linked
with aggressive behaviours in early childhood. The child’s
uncontrolled temperament was also shown to be associated with
early onset aggressive behaviours25.
The ratio of parents’ frequent quarrels was higher in the patient
group. Previous studies have shown an association between
problematic parent relations and aggressive behaviours in the
children19. Tremblay et al.1 found that the children of parents who
have serious problems as a couple, also have a high risk of not
learning to regulate physical aggression. In a study by Barker and
Maughan25, partner cruelty to the mother was found to be a predictor of early onset persistent aggressive behaviours in the children.
Feldman et al.30 also showed marital hostility as a risk factor for children’s aggressive behaviours.
In the present study, in addition to the above mentioned
comparative analysis between the patient and control groups,
stepwise logistic regression analysis was also performed. The ABC
hyperactivity score, the mothers’ feelings of insufficiency in
parenting and the fathers’ problematic experiences with anger
were found to be significantly associated with aggressive
behaviours. In a previous study, kindergarten children displaying
high levels of hyperactivity were found to be at high risk of
aggressive behaviors7. For the interpretation of the association
between parental characteristics and aggression in children, the
possible cause-consequence relation must be taken into account. It
may be proposed that both mothers’ feelings of insufficiency in
parenting and fathers’ problematic experiences with anger may
impair their parenting practices. Negative parenting, in turn, may
present a precursor for temperamental problems and aggression in
children. On the other hand, negative parenting attitudes may also
reflect a response to the persistent uncontrolled aggressive
behaviours of the child25. Future research is needed to clarify the
bidirectional relation between children’s aggressive behaviours and
parental characteristics.
The main limitations of the present study are the selection of
sample and control groups. Since only the children who have a
clinical suspicion of developmental delay were evaluated with
Denver Developmental Screening Test some of the children with
a developmental delay may have been missed and mistakenly
180
Ekinci et al.
included in the patient group. Regarding the selection of
the control group, although the parents were asked an
inclusion question confirming that the children did not have
frequently exhibited aggressive behavior at a problematic level,
these children were from the pediatric outpatient clinic and still
may have problematic behaviours to a degree. Another limitation
is the lack of a structured psychiatric interview of the patients.
Therefore, this study cannot give any idea about the Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM IV)
diagnoses of the patients. A similar limitation also must be
considered for the control group. Since the medical history of
these children were not reviewed in the study, the possible
association of this variable is also unknown.
Conclusion
Early-onset aggression, when it causes impairment, appears to
be a predictor of life time aggressive behaviours, criminality and
related public health concern. In concordance with results of
previous studies, our findings in Hatay, from a city of a non-western
country, showed that similar factors are associated with aggressive
behaviours of preschool children there. The evaluation of parental
characteristics and family functioning of these children might be
important for their management and treatment formulation.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Tremblay RE, Nagin DS, Séguin JR, et al. Physical aggression during early
childhood: trajectories and predictors. Pediatrics 2004;114:43-50.
doi:10.1542/peds.114.1.e43
Fergusson DM, Horwood LJ. Early conduct problems and later life
opportunities. J Child Psychol Psychiatry 1998;39:1097-108.
doi:10.1111/1469-7610.00414
Kokko K, Pulkkinen L. Aggression in childhood and long-term
unemployment in adulthood: a cycle of maladaptation and some
protective factors. Dev Psychol 2000;36:463–72. doi:10.1037//00121649.36.4.463
Broidy LM, Nagin DS, Tremblay RE, et al. Developmental trajectories
of childhood disruptive behaviors and adolescent delinquency:
a six-site, cross-national study. Dev Psychol 2003;39:222–45.
doi:10.1037//0012-1649.39.2.222
McCord J, Widom CS, Crowell NE, (editors). Juvenile Crime, Juvenile
Justice. Washington, DC: National Academy Press, 2001.
Reiss AJ, Roth JA, (editors). Understanding and Preventing Violence.
Washington, DC: National Academy Press, 1993.
Nagin DS, Tremblay RE. Parental and early childhood predictors of
persistent physical aggression in boys from kindergarten to high school.
Arch Gen Psychiatry 2001;58:389-94. doi:10.1001/archpsyc.58.4.389
Juby H, Farrington DP. Disentangling the link between disrupted
families and delinquency. Br J Criminol
2001;41:22–40.
doi:10.1093/bjc/41.1.22
Côté SM, Vaillancourt T, LeBlanc JC, Nagin DS, Tremblay RE. The
development of physical aggression from toddlerhood to
pre-adolescence: a nation wide longitudinal study of Canadian children.
Abnorm Child Psychol 2006;34:71-85. doi:10.1007/s10802-005-9001-z
10. Aman MG, Singh NN, Stewart AW, Field CJ. The aberrant behavior
checklist: a behavior rating scale for the assessment of treatment effects.
Am J Ment Defic 1985;89:485-91.
11. Karabekiroglu K, Aman MG. Validity of the aberrant behavior checklist in
a clinical sample of toddlers. Child Psychiatry Hum Dev 2009;40:99-110.
doi:10.1007/s10578-008-0108-7
12. Beck AT. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry
1961;4:561-71.
13. Hisli N. Validity and reliability of Beck Depression Inventory in university
students. Turk Psikol Derg 1989;7:3-13.
14. Tremblay RE, Japel C, Pe´russe D, et al. The search for the age of “onset”
of physical aggression: Rousseau and Bandura revisited. Crim Behav Ment
Health 1999;9:8–23. doi:10.1002/cbm.288
15. Cairns RB, Cairns BD, Neckerman HJ, Ferguson LL, Garie´py JL. Growth
and aggression: 1. childhood to early adolescence. Dev Psychol
1989;25:320–30.
16. Crick NR, Casas JF, Mosher M. Relational and overt aggression in
preschool. Dev Psychol 1997;33:579–88. doi:10.1037//00121649.33.4.579
17. Kupersmidt JB, Briesler PC, DeRosier ME, Patterson CJ, Davis PW.
Childhood aggression and peer relations in the context of family and
neighborhood factors. Child Dev 1995;66:360-37. doi:10.2307/1131583
18. Hawkins JD, Herrenkohl TL, Farrington DP, Brewer D, Catalano RF, Harachi
TW. A review of predictors of youth violence. In: Loeber R, Farrington DP,
editors. Serious and Violent Juvenile Offenders: Risk Factors and Successful
Interventions. Thousand Oaks: CA: Sage, 1998:106-46.
19. Reebye P. Aggression during early years - infancy and preschool. Can Child
Adolesc Psychiatr Rev 2005;14:16-20.
20. Rowe DC, Farrington DP. The familial transmission of criminal convictions.
Criminology 1997;35:177–201. doi:10.1111/j.1745-9125.1997.tb00874.x
21. Robins LN, West PA, Herjanic BL. Arrest and delinquency in two generations:
a study of black urban families and their children. J Child Psychol
Psychiatry 1975;16:125–40. doi:10.1111/j.1469-7610.1975.tb01262.x
22. Webster-Stratton C, Hammond M. Maternal depression and its
relationship to life stress, perceptions of child behavior problems,
parenting behaviours, and child conduct problems. J Abnorm Child
Psychol 1988;16: 299-315. doi:10.1007/BF00913802
23. Webster-Stratton C, Herbert M. Strategies for helping parents of children
with conduct disorders. Prog Behav Modif 1994;29:121-42.
24. Nomura Y, Chemtob CM. Effect of maternal psychopathology on
behavioral problems in preschool children exposed to terrorism: use of
generalized estimating equations to integrate multiple informant reports.
Arch Pediatr Adolesc Med 2009;163:531-9. doi:10.1001/archpediatrics.
2009.51
25. Barker ED, Maughan B. Differentiating early-onset persistent versus
childhood-limited conduct problem youth. Am J Psychiatry
2009;166:900-8. doi:10.1176/appi.ajp.2009.08121770
26. Talge NM, Neal C, Glover V. Antenatal maternal stress and long-term
effects on child neurodevelopment: How and why? J Child Psychol
Psychiatry 2007;48:245–61. doi:10.1111/j.1469-7610.2006.01714.x
27. Weinstock M. The long-term behavioural consequences of prenatal
stress. Neurosci Biobehav Rev 2008;32:1073–86. doi:10.1016/j.
neubiorev. 2008.03.002
28. Shaw DS, Bell RQ, Gilliom R. A truly early starter model of antisocial
behavior. Clin Child Fam Psychol Rev 2000;3:155-72.
29. NICHD Early Child Care Research Network. Trajectories of physical
aggression from toddlerhood to middle childhood. Monographs of the
Society for Research in Child Development. 2004; Serial No. 278:69, 4.
30. Feldman R, Masalha S, Derdikman-Eiron R. Conflict resolution in the
parent-child, marital, and peer contexts and children's aggression in the
peer group: a process-oriented cultural perspective. Dev Psychol
2010;46:310-25. doi:10.1037/a0018286
181
DOI: 10.5472/MMJ.2011.02155.1
Patients’ Motivation about Clinical Trials:
A Local Perspective from Turkey
Türkiye'de Hastaların Klinik İlaç Araştırmaları Hakkındaki Görüşleri
Hakan TABAN1, Osman Görkem MURATOĞLU1, Bulut GÜÇ 1, Abdurahim HAJYOUSSEF1, Atila KARAALP2
1Marmara University School of Medicine Istanbul, Turkey
2Marmara University School of Medicine, Department of Pharmacology, Istanbul, Turkey
Abstract
Özet
Objective: To investigate attitudes concerning clinical trials amongst
potential Turkish research participants.
Patients and Methods: This is a survey of 504 Turkish patients who applied to 4
research and education hospitals in Istanbul, Turkey in March and April 2008.
Attitudes and knowledge of the patients concerning clinical trials were measured.
Results: Of the 504 patients, 62.3% were male and the mean ± SD age was
36.8±14.0 years. Most of the respondents (88.3%) believed that the new drugs
should not be used directly on human beings without being tested on human
subjects and 52.2% thought that clinical trials were being performed in Turkey.
97.8% of the patients believed that new drugs should be developed, 71.4%
specified that the new drugs should be tested on human subjects
durring the research period, 84.5% mentioned that apart from clinical trials
they could not use a drug that had never been tested on human beings. Only
28.6% of the respondents believed that clinical trials could be performed on
healthy human subjects. The educational status was an affecting factor for the
patients’ attitudes toward clinical trials. Only 7 (1.4%) patients in the survey
participated in a clinical trial previously, but 33.7% of the survey group indicates
that they may agree with participating in a clinical trial.
Conclusion: This survey presents first and valuable information about Turkish
patients’ attitudes for clinical trials. The results of this survey provide an
understanding of Turkish patients’ motivations, and supply information concerning
recruitment and retention strategies. (Marmara Medical Journal 2011;24:181-6)
Key Words: Clinical phase studies, Patient motivation, Patient participation,
Recruitment strategies, Turkey.
Amaç: Bu araştırmada Türk katılımcıların klinik çalışmalar hakkında tutum ve
görüşlerinin ortaya konulması amaçlanmıştır.
Hastalar ve Yöntem: Türkiye'de 4 eğitim ve araştırma hastanesinde 504 hastaya uygulanan bu anket çalışmasında hastaların klinik çalışmalar hakkında
tutum ve görüşleri sorulmuştur.
Bulgular: Beş yüz dört hastanın ortalama yaşları 36,8±14,0 ve %62,3'ü erkek
idi. Katılımcıların çoğunluğu (%88,3) yeni ilaçların insan denekler üzerinde
denenmeden doğrudan insan üzerinde kullanılmaması gerektiğine ve %52,2'si
Türkiye'de klinik araştırmaların yapıldığına inanıyordu. Ayrıca, hastaların %97,8'i
yeni ilaçların geliştirilmesi gerektiğini düşünürken %71,4'ü geliştirilme basamaklarında insanlar üzerinde denenmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Hastaların %
84,5'i insan üzerinde denenmemiş hiç bir ilacı kullanmayacaklarını ve %28,6'sı
klinik araştırmaların sağlıklı bireylerde de yapılabileceğini belirtmişlerdir. Bu araştırmada hastaların eğitim durumunun, klinik çalışmalar hakkındaki görüş ve
tutumlarını etkileyen bir faktör olduğu tespit edilmiştir. Ankette sadece 7 (%1,4)
hasta daha önce bir klinik çalışmaya katılmıştır. Türk hastaların %33,7'si teklif
edilmesi halinde bir klinik araştırmaya katılmayı kabul edebileceğini belirtmiştir.
Sonuç: Bu araştırmanın sonuçları, ilk defa Türk hastaların klinik ilaç araştırmaları hakkındaki görüş ve tutumlarını ortaya koyarak klinik araştırmaların
tüm taraflarına önemli bilgiler sağlamaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp
Anahtar Kelimeler: Klinik faz araştırmaları, Hastaların tutumu, Hasta katılımı,
Hasta alım stratejileri, Türkiye.
Introduction
Clinical research is necessary for new drug development and
human subjects are enrolled at different phases of clinical trials (CT).
Participation of the patients in CT is one of the main problems for
investigators1. Finalization of the CT needs more time than
before and the participation of the eligible patients is relatively low2.
Besides, international pharmaceutical industry forces the
Correspondence to/İletişim: Atila Karaalp MD, Marmara University School of Medicine, Department of Pharmacology, Tıbbiye Cad. No: 49, İstanbul, Turkey
Phone: +90 216 349 28 16 Fax: +90 216 347 55 94 E-mail: [email protected]
182
Taban et al.
Patients’ Motivation about Clinical Trials
reduction of the duration and costs of CT, so developing countries
such as India, Brazil, Argentina and Turkey are becoming more
attractive to sponsor companies3.
Although the patient potential of the investigation site is crucial
in the planning period of CT, there are few data about volunteer
potential all around the world but no data is available from
Turkey1,4-5. Despite the lack of data about patient participation in CT,
international and local media have a negative impact on the community for participating in CT6,7.
Clinical trials are being performed in Turkey under international
and local regulations since 19938. According to updated regulations in
2008 and 2011 CT can be carried out in university and State
education and research hospitals8. Turkey has a big population of
73.722.988, where Istanbul city population is the biggest (13.255.685)
according to the polls of December 31 20109. There are 111.211 active medical doctors and 1191 hospitals all around the country10. Eight
hundred and eighty three CTs are being performed (both
recruiting and non-recruiting) at the time of this article was written11.
In brief, there is a good potential in Turkey for CT but knowledge
concerning patient attitude for participation is lacking. In this study,
the attitudes of Turkish patients’ to participation in a CT and
identification of the factors influencing their attitude were investigated.
Identification of the reasons behind Turkish patients’ participation in CT
will clarify the recruitment strategies. A questionnaire-survey was
carried out on patients attending the out-patient clinics of 4 (3 State
education and research and 1 university) hospitals in Istanbul.
Patients and Methods
In this research, a question survey technique with a questionnaire form consisting of 28 questions (27 closed and 1 open ended
questions) was performed (Table I). The study was approved from
Table I. Survey questions
1. What is your name? (the name was used to address the patient during the survey, no identification data was saved)
2. What is your age?
3. Gender
4. Which is the last school you graduated from?
5. Do you have any information about clinical drug trials?
6. Can the drugs be used directly on human beings after preclinical trials without being tested on human subjects?
7. According to you how many human subjects are enrolled in clinical trials?
8. In which countries do you believe clinical trials are being performed?
9. Do you think CT are being performed on volunteers in Turkey?
10. Do you think that CT can be performed on healthy human subjects?
11. Which do you prefer? The drugs tested on Turkish subjects in the development period or the drugs tested on other nations’ subjects
in the development period?
12. What do you think about the safety of patients enrolled to clinical trials?
13. Apart from clinical trials, do you prefer to use a drug that has never been tested on human beings?
14. Apart from clinical trials, do you prefer any of your relatives using a drug that has never been tested on human beings?
15. Have you ever participated in a clinical trial?
16. Was informed consent given in the clinical trial that you participated in?
17. Did you read and understand fully the informed consent?
18. Did you have enough time to ask any of the questions in your mind to your physician?
19. Did your physician satisfy you concerning all of your questions and hesitations?
20. Have any of your relatives ever participated in a clinical trial?
21. Was informed consent given in the clinical trial that your relatives participated in?
22. Did your relatives read and understand fully the informed consent?
23. Did your relatives have enough time to ask any of the questions in their mind to their physician?
24. According to you, should the new drugs be developed?
25. Should the new drugs be tested on human beings in the development period?
26. Would you participate in a CT if your doctor asked you to?
27. Do you want your relatives to participate in a CT if their doctor asked them to?
28. According to you which of the following is/are the reason(s) of a person who participated in a clinical trial?
A. Benefit from a better treatment for his/her disease.
B. Having easier access to new treatments for his/her existing disease.
C. To obtain his/her medications without any charge.
D. For contribution of the development of science and medicine.
E. Helping other people suffering from the same disease.
F. He/she is interested in clinical trials or medicine.
G. Finding treatment for a terminal or severe disease.
H. Because the person had no other treatment option.
I. Because his/her physician recommended participation in clinical research.
J. He/she had information about the clinical trial.
Taban et al.
each local ethics committee where the survey was performed. The
questionnaires were filled by pollsters (Marmara University Medical
School students) according to patients’ answers by face to face
interview in the out-patient clinics of 4 education and research
hospitals in Istanbul (one university hospital: Marmara University
Hospital and three State education and research hospital: Kartal Lütfi
Kırdar, Haydarpaşa Numune, Zeynep Kamil) in March and April
2008. Primary inclusion criteria were the ability and willingness of
patients to participate where there was no specific exclusion criteria.
There was a question in the beginning of the questionnaire
(question #5 in Table I) asking if the patients’ had information about
clinical drug trials. If the patient responded “No” to this question, the
pollsters gave brief information about CT, being careful not to affect
the patients’ answers for further questions. The survey procedure took
approximately 5 to 10 minutes to complete for each patient.
The survey addressed 5 specific topics: (1) basic demographic
information, (2) information from patients about their knowledge
for CT (3) patients’ previous participation to and their experience
about CT, (4) attitudes of patients about participating in CT, (5)
preferences of patients about the recruitment strategies of CT. No
personal identification data were recorded.
All questionnaires (511) were examined for missing information
and any questions that had not been answered were not included7
in the analysis. Obtained data from the study was analyzed by The
Statistical Package for the Social Sciences (SPSS, version 11.0) software (using frequency and chi-square test) and P<0.05 was
considered statistically significant. Parametric data are presented as
±standard deviation (SD). Categorical data are expressed as numbers
and percentages (of the total number) for summarizing the data.
Table II. Basic characteristics of the patients in the survey*
Age (y) mean ± SD
≤ 25
26-50
51-75
≥ 76
Total
Sex
Male
Female
School qualifications
Primary and Elementary School
High School and University
36.8 ± 14.0 (15-83)
121 (24.0)
287 (56.9)
92 (18.3)
4 (0.8)
504 (100)
314 (62.3)
190 (37.7)
197 (39.1)
307 (60.9)
*Values are numbers (percentages).
183
Results
The study was completed by 504 patients in a two month
period. The gender of the patients in the survey group was 314
(62.3%) male and 190 (37.7%) female. The mean ± SD age of the
patients was 36.8±14.0 years (range, 15-83 years). Basic
characteristics of the survey group are given in Table II.
Most of the patients (445 [88.3%]) believed that the drugs
should not be used directly on human beings after preclinical trials
without being tested on human subjects, where 38 (7.5%) of the
survey group mentioned that the drugs can be used on human beings
directly after preclinical trials without being tested on human subjects,
and 21 (4.2%) patients had no idea about this question (#6).
The responses of the patients to the questions; (#9) “Do you
think that CT are being performed in Turkey?”; (#10) “Do you
think that CT can be performed on healthy human subjects”;
(#24) “Should new drugs be developed?”; and (#25) “Should the
new drugs be tested on human subjects in the development
period?” can be found in Table III.
Almost all of the respondents (497 [98.6%]) had never been in
a CT, only 7 (1.4%) patients had attended a CT previously
(question # 15 in Table III). All of these 7 patients mentioned that they
had filled informed consent before the CT they attended, and they
had enough time to understand and evaluate the risks and benefits of
the CT. Also all of them mentioned that they had asked their doctor
all the questions they wanted before signing the informed consent.
There was a similar question (#20) to question number 15
asking if their relatives had attended a CT before and 15
respondents (3%) indicated that at least one of their relatives
had attended a CT before, where most of them (454 [90.1%])
answered “No” to this question and 35 (6.9%) had no idea
about the question.
Of the 504 patients, 226 (44.8%) mentioned that they
would prefer the drugs tested on Turkish subjects in the development period if they had the chance to choose, where 156
(30.95%) preferred the drugs tested on other nations, and 122
(24.2%) patients had no idea or mentioned that “does not make
any difference”.
Answers of the question (#12) asking their beliefs about safety
of CT showed that nearly half of the patients (264 [52.4%]) believed that the CT were not safe, where 212 (42.1%) patients thought that CT were safe (moderate to perfect), and 28 patients
(5.6%) had no idea about the question.
Fifty two of the respondents (10.3%) indicated that apart from
CT they could use a drug that had never been tested on human
beings, and 16 patients (3.2%) could use the drug as an ultimate
Table III. Responses of the patients’ to survey questions (question numbers 9, 10, 15, 24 and 25)*
Yes
No
No idea
#9. Do you think that CT are being performed in Turkey?
263 (52.2)
171 (33.9)
70 (13.9)
#10. Do you think that CT can be performed on healthy human subjects?
144 (28.6)
341 (67.7)
19 (3.8)
7 (1.4)
497 (98.6)
-
#15. Did you ever participate in a CT?
# 20. Have any of your relatives ever participated in a clinical trial?
15 (3.0)
454 (90.1)
35 (6.9)
#24. Should new drugs be developed?
493 (97.8)
9 (1.8)
2 (0.4)
#25. Should the new drugs be tested on human subjects in the development period?
360 (71.4)
120 (23.8)
24 (2.2)
184
Taban et al.
Table IV. Responses of the patients’ to survey questions (question numbers 26 and 27)*
Yes
ultimate remedy
No
No idea
As an
#26. Would you participate in a CT if your doctor asked you to?
170 (33.7)
294 (58.3)
29 (5.8)
11 (2.2)
#27. Do you want your relatives to participate in a CT if
their doctor asked them to?
128 (25.4)
311 (61.7)
58 (11.5)
7 (1.4)
Table V. Comparison of the responses by the patients’ gender to survey questions 9, 10, 24 and 25*.
Gender
Yes
No
No idea
Question #9: Do you think CT are being performed on volunteers in Turkey?
Male
Female
Total
156 (31.0)
107 (24.2)
263 (52.2)
118 (23.4)
53 (10.5)
171 (33.9)
40 (7.9)
30 (6.0)
70 (13.9)
Question #10: Can the CT be performed on healthy volunteers?
Male
Female
Total
98 (19.4)
46 (9.1)
144 (28.6)
210 (41.7)
131 (26.0)**
341 (67.7)
6 (1.2)
13 (2.6)
19 (3.8)
Question #24: According to you, should the new drugs be developed?
Male
Female
Total
305 (60.5)
188 (37.3)
493 (97.8)
8 (1.6)
1 (0.2)
9 (1.8)
1 (0.2)
1 (0.2)
2 (0.4)
Question #25: Should the new drugs be tested on human beings in the development period?
Male
Female
Total
219 (43.5)
141 (28.0)
360 (71.4)
82 (16.3)
38 (7.5)
120 (23.8)
13 (2.6)
11 (2.2)
24 (4.8)
** p<0.05 when compared with the ratio of the answers of male gender.
Table VI. Comparison of the responses by the patients’ gender to survey questions 26 and 27*.
Gender
Yes
No
No idea
As an ultimate remedy
Question #26: Would you participate in a CT if your doctor asked you to?
Male
109 (21.6)
186 (36.9)
13 (2.6)
6 (1.2)
Female
61 (12.1)
108 (21.4)
16 (3.2)
5 (1.0)
Total
170 (33.7)
294 (58.3)
29 (5.8)
11 (2.2)
Question #26: Do you want your relatives participate to a CT if their doctor asked them to?
Male
75 (14.9)
200 (39.7)
33 (6.5)
6 (1.2)
Female
53 (10.5)
111 (22.0)
25 (5.0)
1 (0.2)
Total
128 (25.4)
311 (61.7)
58 (11.5)
7 (1.4)
remedy. Most of the patients (425 [84.5%]) responded “No” to this
question (#13), where 16 (2.2%) had no idea.
Responses to a similar question to #13 -apart from CT do you
want your relatives use a drug that had never been tested on human
beings- (question #14) most of the patients 453 (89.9%) indicated
“No”, where 29 (5.8%) said “Yes” or 9 (1.8%) “As an ultimate
remedy”. Thirteen patients (2.6%) had no idea about this question.
The answers of the patients’ for the question (#26) “Do you
participate in a CT if your doctor offered” and a similar question
(#27) “Do you want your relatives participate in a CT if their
doctor offered them to?” are given in Table IV.
Comparison of the answers by the respondents’ genders to
the question numbers 9. 10, 24 and 25, are given in the Table V
and question numbers 26 and 27 are given in the Table VI.
Taban et al.
185
Table VII. Comparison of the responses by the patients’ education status to survey questions 9, 10, 24 and 25*.
Yes
No
No idea
Question #9: Do you think CT are being performed on volunteers in Turkey?
104 (20.6)
62 (12.3)
31 (6.2)
159 (31.5)
109 (21.6)
39 (7.7)
263 (52.2)
171 (33.9)
70 (13.9)
Total
Question #10: Can the CT be performed on healthy volunteers?
43 (8.5)
147 (29.2)
7 (1.42)
101 (20.0)**
194 (38.5)
12 (2.4)
144 (28.6)
341 (67.7)
19 (3.8)
Total
Question #24: According to you, should the new drugs be developed?
194 (38.5)
3 (0.6)
0 (0.0)
299 (59.3)
6 (1.2)
2 (0.4)
Total
493 (97.8)
9 (1.8)
2 (0.4)
Question #25: Should the new drugs be tested on human beings in the development period?
121 (24.0)
61 (12.1)
15 (3.0)
239 (47.4)***
59 (11.7)
9 (1.8)
360 (71.4)
120 (23.8)
24 (4.8)
Total
** p<0.05 when compared with the ratio of the answers of primary & elementary school graduates.
*** p<0.001 when compared with the ratio of the answers of primary & elementary school graduates.
Table VIII. Comparison of the responses by the patients’ education status survey questions 26 and 27*.
Yes
No
No idea
As an ultimate remedy
Question #26: Would you participate in a CT if your doctor asked you to?
71 (14.1)
111 (22.0)
12 (2.4)
3 (0.6)
99 (19.6)
183 (36.3)
17 (3.4)
8 (1.6)
Total
170 (33.7)
294 (58.3)
29 (5.8)
11 (2.2)
Question #26: Do you want your relatives participate in a CT if their doctor asked them to?
62 (12.3)
108 (21.4)
25 (5.0)
2 (0.4)
High School University
66 (13.1)
203 (40.3)**
33 (6.5)
5 (1.0)
Total
128 (25.4)
311 (61.7)
58 (11.5)
7 (1.4)
** p<0.001 when compared with the ratio of the answers of primary & elementary school graduates.
Comparison of the answers by the respondents’ education
status to the question numbers 9, 10, 24, and 25, are given in the
Table VII and question numbers 26 and 27 are given in the Table VIII.
“According to you which of the following is/are the reason(s)
for a person who participated in a clinical trial?” was the last
question (#28) of the survey and the patients could choose one or
more options as answer. The most (240 [47.6% of the patients
mentioned]) chosen option was “Because of the person had no
other choice”. Other options that were chosen significantly were
“Benefit from a better treatment for his/her disease” (232
[46.0%]); “Finding a treatment of a terminal or severe disease”
(232 [46.0%]); “Having easier access to new treatments for
his/her existing disease” (205 [40.7%]); “For contribution of the
development of science and medicine” (203 [40.3%]); “Helping
to other people suffering from the same disease” (172 [34.1%]);
“To obtain his/her medications without any charge” (148
[29.4%]); “Because his/her physician recommended participation
in clinical research” (127 [25.2%]).
Discussion
Clinical trials are necessary for new drug development and
eventually for human health and almost all (97.8%) Turkish patients
in this survey believed that new drugs should be developed. The
knowledge of patients’ about CT was not much and generally the
community did not lean towards CT because of the negative impact
of the news in the written and visual media6,7. Inspite of the
negative impact of media it is surprising that one third (33.7%) of the
186
Taban et al.
patients’ in this survey indicated that they might participate in a CT if
their physician asked them to. This data is slightly over a similar survey
performed in Germany (25% willingness to participate)5.
The awareness of the survey group about performance of CT in
Turkey is well (52.2%) and over two thirds of the group (71.4%)
believe that new drugs should be tested on human subjects in drug
development. Also most of the patients’ (88.3%) believe that the
drugs should not be used directly on human beings after
preclinical trials without being tested on human subjects. These
data suggests that Turkish patients’ knowledge and consciousness
is sufficient concerning CT.
The patients and their relatives’ prior attendance of a CT is less
(4.4%) and this is due to the fact that Turkey is an emerging
country in the clinical trial field, but the author thinks more
patients will participate in CT in future because of the increasing
trend in CT being performed in Turkey11. All of the 22 patients
(and their relatives) that previously participated in a CT had filled
informed consent and the time given for the informed consent
was enough for them and also all of them indicated that they had
chance to ask all of their questions they wanted to about CT they
participated in. Despite the number being small, this data shows
that CT are being performed in Turkey in accordance with
international and local regulations and ethical rules.
Almost half of the patients (44.8%) in this survey mentioned that
they would prefer the drugs tested on Turkish subjects in the
development period if they had the chance to choose. This is
another awareness of Turkish patients about drug development and
rational use of drugs. This might be because of the impact of
genetic differences in the drug effects and Turkish patients prefer the
drugs tested on Turkish subjects in the development period. Also
the result of the answers of the Turkish respondents (84.5%
answered “No”) for the question (#13) “Apart from clinical trials, do
you prefer to use a drug that had never been tested on human
beings?” shows another consciousness about rational drug use.
Education is another factor affecting Turkish patients’ attitude
toward CT when data in the Table VII are considered, education level
correlates with the awareness of the CT. On the other hand the
effect of education level does not affect respondents’ participation in
CT even if it becomes the reverse in the responses of their opinion
about their relatives’ participation in CT.
Turkish patients in this survey believe that having no other
treatment choice was the main reason for a person participating
in a clinical trial. This may be due to the respondents’ protecting
themselves from the obscureness and potential dangers of the
CT, and they may agree to participate in a clinical trial when they
are in rigorous difficulty. Besides this, Turkish patients also
believe that getting the advantage of a better treatment, having
easier access to new treatments and contributing to the
development of science and medicine may be the reasons for a
person’s participating in a clinical trial.
All of these data demonstrate that Turkish patients’ attitude
towards CT is good, but this survey was performed only in
Istanbul and the attitudes of the patients’ living in other cities
should also be analyzed. In addition, the condition of Turkish
patients recruited to CT and their attitudes ought to be
investigated. The position, situation and the feelings of the Turkish
researchers’ should also be investigated.
Conclusion
This survey presents first and valuable information about Turkish
patients’ attitudes concerning CT. One third of the patients willing
to participate in a clinical trial in this survey is the most significant
result. The results of this survey also provide an understanding of
Turkish patients’ motivations and information concerning the
recruitment and retention strategies. In conclusion, Turkey has a rich
potential for CT with regulations, hospitals, physicians, population
and finally with the patients’ perspective concerning CT.
Acknowledgments
The authors wish to thank Prof. Sibel Kalaça (MD) for her
valuable support on the composition of survey questionnaire, Prof.
Ahmet Akıcı (MD) for his contribution for the statistical analysis of
the data and Afsane Azheri for her support on the documentation of
this article. This research was partly supported by Association of
Research-Based Pharmaceutical Companies (AIFD). Part of this
research was presented in the Patient Recruitment and Retention
Europe 2009 conference in Amsterdam in February 18-19th 2009.
References
1.
Sood A, Prasad K, Chhatwani L, et al. Patients' attitudes and preferences
about participation and recruitment strategies in clinical trials. Mayo Clin
Proc 2009;84:243-7. doi:10.4065/84.3.243
2. Ross S, Grant A, Counsell C, Gillespie W, Russell I, Prescott R. Barriers to
participation in randomised controlled trials: a systematic review. J Clin
Epidemiol 1999;52:1143-56. doi:10.1016/50895-4356(99)00141-9
3. Burgess LJ, Sulzer NU, Hoosain F, Leverton N, Bliganut S, Emanuel S.
Patients’ motivations for participating in cardiovascular clinical trials: a
local perspective. Cardiovasc J Afr 2009;20:220-3.
4. Madsen S, Holm S, Riis P. Ethical aspects of clinical trials: the attitudes of
the public and out-patients. J Intern Med 1999;245:571-9. doi:10.1046/
j.1365-2796.1999.00502.x
5. Ohmann C, Deimling A. Attitude towards clinical trials: results of a survey
of persons interested in research. Inflamm Res 2004;53(suppl2):S142-7.
Epub 2004 Aug 10. doi:10.1007/s00011-004-0353-6
6. Lemonick MD, Goldstein A. At your own risk. Time (US Edition). April 22,
2002; 159 46-56.
7. External news. İnsan kobayların hayatı. Radikal (newspaper). March 15,
2002.
8. İlbars H, Yazgan S, Dağıstanlı S. Türkiye’de klinik ilaç araştırmaları. İKU
2004; 7: 3-12.
9. Turkish Statistical Institute The Results of Address Based Population
Registration System 2010. http://www.turkstat.gov.tr/PreHaberBultenleri.
do?id=8428 Last access: 2nd July, 2011.
10. Health Education and Health Labor Force Report in Turkey. The Ministry
of Health of Turkey & The Council for Higher Education. June 2010.
http://www.yok.gov.tr/index.php?option=com_docman&task=doc_dow
nload&gid=598 Last access: 2nd July, 2011.
11. National Institute for Health. www.clinicaltrials.gov Last access: 2nd July,
2011.
187
DOI: 10.5472/MMJ.2011.01791.1
The Effects of Smoking after Meals on Superior Mesenteric
Artery and Portal Vein Haemodynamics: A Doppler
Ultrasonography Study
Yemekten Sonra İçilen Sigaranın Superior Mezenterik Arter ve Portal Ven
Hemodinamiğine Etkisi: Doppler Ultrasonografi Çalışması
Orhan BABAOĞLU, Banu ALICIOĞLU, Emen SACİT
Trakya University School of Medicine, Department of Radiology, Edirne, Turkey
Abstract
Özet
Objective: To assess changes in mesenteric blood flow caused by smoking
after meals in healthy young adults.
Amaç: Sağlıklı genç erişkinlerde, yemekten sonra içilen sigaranın mezenterik
dolaşımdaki oluşturduğu değişikliklerin araştırılmasıdır.
Subjects and Methods: A total of 50 participants, 22 smokers and 28
non-smokers, were enrolled in the study. Volunteers were divided into
three groups: group A, non-smokers (n=28), group B, smokers and smoked
postprandially (n=18), group C, smokers but were not allowed to smoke
postprandially (n=16). Twelve people participated in both groups B and C.
Doppler sonography was performed when the participants were hungry
(baseline) and was repeated 30, 60, and 90 minutes after a standard meal.
SMA (superior mesenteric artery) and PV (portal vein) flow parameters
were measured.
Yöntem: Çalışmaya 28 sigara içmeyen, 22 sigara içen olmak üzere toplam 50
birey katıldı. Üç gruba ayrıldı. Grup A: Sigara içmeyenler (n=28), Grup B:
Sigara kullanan ve yemek sonrası da içmelerine izin verilenler (n=18), Grup
C: Sigara kullanmakta olan ve yemek sonrası içmelerine izin verilmeyenler
(n=16). 12 olgu hem grup B, hem de grup C’ye dahil edildi. Olgulara açlıkta Doppler sonografi yapıldı ve superior mesenterik arter (SMA) ve portal
ven (PV) akım parametreleri ölçüldü. Standart bir yemek sonrasında 30, 60
ve 90. dakikalarda ölçümler tekrar edildi.
Results: The peak systolic velocity (PSV) of the SMA were significantly
higher both baseline and postprandial in group B (p=0.048). The mean vessel diameters and flow volume group averages did not differ based on
smoking (F=1.542, p=0.222; F=2.082, p=0.134). Variations in SMA
diameter averages in the three groups were different (F=6.406, p<0.001).
The mean maximum velocity of the PV and the peak systolic velocity of the
SMA were the lowest in group C (p=0.048 and p=0.026).
Conclusion: Both smoking and breaking the habit of postprandial smoking
diminish mesenteric flow. (Marmara Medical Journal 2011;24:187-91)
Key Words: Mesenteric Artery, Superior, Portal vein, Smoking, Ultrasonography,
Doppler
Bulgular: Grup B’de SMA’in pik sistolik hız (PSH) ortalamaları hem açlık hem
postprandial dönemde anlamlı olarak yüksekti (p=0,048). Gruplar arasında
damar çap ortalamaları ve akım volümleri arasında sigara kullanımına göre
fark yoktu (F=1,542, p=0,222; F=2,082, p=0,134). SMA’daki çap değişiklikleri her üç grupta farklı idi (F=6,406, p<0,001). PV’in maksimum hız ve
SMA’nın PSH ortalaması grup C’de en düşüktü (p=0,048 ve p=0,026).
Sonuç: Sigara içmek de yemek sonrası sigara içmeyi bırakmak da mezenterik dolaşımı azaltmaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi
2011;24:187-91)
Anahtar Kelimeler: Superior, Mezenterik arter, Portal ven, Sigara, Doppler,
Ultrasonografi
Correspondence to/İletişim: Banu Alıcıoğlu MD, Trakya University School of Medicine, Department of Radiology, Trakya, Turkey
E-mail: [email protected]
188
Babaoğlu et al.
Smoking and Mesenteric Artery Haemodynamics
Introduction
The sympathetic and parasympathetic components of the
autonomic nervous system, which act in opposition, need to be
balanced to maintain homeostasis in the body. The function of the
gastrointestinal system is based on parasympathetic and enteric
nervous system activation, resulting in increases of mesenteric
blood flow, peristalsis, and glandular secretion, which are needed
for digestion and absorption of food after eating1.
Smoking increases systolic and diastolic blood pressure via its acute
effect and results in vasoconstriction in the arteries and an increase in
the heart rate by stimulating the adrenergic system. This effect occurs at
the start of smoking and continues for about 15 minutes after smoking.
Nicotine and its products stimulate smooth muscle spasm in the
arterial wall by reducing the distensibility of the arteries, which leads to
a diminution of the arterial compliance. Smoking also inhibits the
synthesis of some substances that cause vasodilation secreted by the
endothelium, such as nitrous oxide2-4. Smoking impairs vascular
hemodynamics in the coronary arteries3, mesentery5, eye6, skin7, and
genitalia8,9. The fading impact of smoking on compliance in the arteries
affects the small muscular arteries and large elastic arteries. The superior
mesenteric artery (SMA) is also expected to be affected by smoking as
it is in the medium muscular artery group4,8,10.
In this respect, when a subject smokes after a meal, the
parasympathetic and enteric systems will be activated in order to
digest and absorb the food; in addition, nicotine will result in
sympathetic stimulation of mesenteric flow. In this prospective
study, the hemodynamic changes in the SMA and portal vein (PV)
were investigated after meals. The blood flow was quantitatively
measured by color Doppler ultrasonography (CDUS) among
healthy young adults. CDUS is a noninvasive scanning method
used for the determination of the type, velocity, and volume of
blood flow in the vessels2,5,11-14.
Subjects and Methods
equivalent to each other in terms of age and gender, and there
were 12 people common to both groups. Thus, three different
study groups were formed (Table I).
Each participant’s Body Mass Index (BMI) was within normal limits
(<25 kg/m²), 21.88 ± 2.67 in the group of non-smokers (Group A) and
21.52± 2.50 in the smoker groups (Groups B and C). The number of
cigarettes that the smokers consumed per day was 16.55±10.17
(median: 20, minimum 5, maximum: 50), the average smoking age
was 8.05±2.59 (median: 7.5; minimum: 3, maximum: 15) years.
All the individuals were tested after an overnight fast that
lasted 8–12 hours and resting for 20–30 minutes in the supine
position. They were examined before breakfast at baseline and at
30, 60, and 90 minutes after breakfast for a total of four times. A
standard breakfast including 60 grams of carbohydrates, 30 grams
of protein, and 30 grams of lipids was given to each person. Group
B was asked to smoke 2 cigarettes in 10 minutes just after the meal
was finished. Group C was asked not to smoke after the meal. An
independent observer supervised the study subjects.
All the Doppler sonographic examinations were performed
with the same US device and 3.5 MHz transducer (Sonoline Elegra
Siemens) by the same operator in order to avoid interobserver
variance. The operator was blinded to the study groups.
The measurements were done of the superior mesenteric artery
(SMA) at the first two centimeters from the origin in the sagittal plane.
For the portal vein (PV), the confluence of the superior
mesenteric and splenic veins was used for the measurements. The
diameter of the SMA was measured in grayscale. Doppler signals from
the SMA and PV were detected by maintaining the Doppler angle at
60˚; the pulse repetition frequency was adjusted in accordance with
the velocity of flow. Sample volumes, which involved the possible
lumen without contacting the walls, were adapted. Repeated
measurements were done on the same segment and the same
position with the same angle. The PSV (peak systolic velocity), EDV
(end-diastolic velocity), RI (resistive index), diameter, and flow volume
values were measured from the flow spectrum automatically (Figures
1,2). The maximum velocity (MV) of the PV was registered for each
The experimental protocol was approved by the Local Ethical
Committee. Written informed consent was approved and signed
by all the study subjects.
The study, carried out between June and November 2007,
involved a total of 50 healthy adults, 25 women and 25 men of the
hospital staff. The average age was 25.46±4.46 (median: 25,
minimum: 19, maximum: 37) among all subjects (n=50), 25.00±4.20
(median: 24, minimum: 19, maximum: 37) among the women
(n=25), and 25.92±4.20 (median: 26, minimum: 19, maximum: 35)
among the men (n=25). The subjects had no endocrine, cardiovascular,
or metabolic diseases, and they did not regularly use drugs.
The number of smokers was 22, 11 women and 11 men,
whereas the number of non-smokers was 28, 14 women and 14
men. The smokers were divided into two groups, which were
Table I. The study groups
Group A (n=28)
Group B (n=18)
Group C (n=16)
Nonsmoker
Smoker
smoked after the meal
not allowed to smoke
after the meal
Figure 1. A case from Group A. The flow volume of the SMA at the 60th
minute following the meal was measured as 1.962 ml/s. The baseline
flow volume of the SMA was 0.696 ml/s (not shown).
Babaoğlu et al.
period of time together with these processes. The study by Unal et al.
(5) was taken as an example for the method of this study but some
189
additional parameters (the flow volume of the SMA and the MV of the
PV) were included in order to better clarify the blood-flow changes.
The statistical assessment of the study was performed with the
STATISTICA AXA 7.1 statistics program. The Kolmogorov-Smirnov
Test was used to check normality; repeated measures ANOVA
was used for comparison of the groups. F value in ANOVA test is
defined as explained variance/unexplained variance. The mean±
SD (standard deviation) values are given as descriptive statistics. A
p value<0.05 was considered to indicate statistical significance.
Results
The descriptive statistics for baseline and 30, 60, and 90
minute postprandial PSV (mm/s), EDV (mm/s), RI, volume (mL/s),
and diameter (mm) of SMA and MV (mm/s) of PV according to the
groups are shown in Table II.
The peak systolic velocity of the SMA changed with time to
reveal a significant main effect of groups (F=12.058, p<0.001), and
the alteration of the PSV of the SMA was in the same direction in
each group (F=0.358, p=0.904). Smoking caused a significant
difference in the PSVs (F=3.206, p=0.048). The PSV was much
lower at baseline and at the 30th, 60th, and 90th minutes in group
C than in the other two groups.
Figure 2. A case from Group B. The baseline flow volume of SMA was
0.393 ml/s (not shown) but it reached 0.777 ml/s at the 60th minute.
Table II. The descriptive statistics of the baseline and postprandial of PSV, EDV, RI, diameter and flow volume of the SMA and maximum velocity (MV)
of the portal vein (PV) for all groups.
Time, min
0
30
60
90
p†
147.63±40.61
163.37±44.73
139.41±28.87
181.88±52.79
190.66±51.02
157.25±35.00
186.71±46.28
195.41±58.33
161.11±33.45
163.93±36.54
173.52±46.44
147.62±33.74
<0.001#
19.85±7.34
22.15±7.32
18.80±3.92
47.47±51.16
42.23±18.14
30.39±7.56
35.37±14.15
35.92±13.56
28.54±8.79
30.82±12.67
32.65±11.84
26.48±6.72
0.515#
0.86±0.03
0.85±0.04
0.86±0.02
0.79±0.05
0.77±0.06
0.80±0.05
0.81±0.05
0.81±0.05
0.82±0.04
0.81±0.06
0.81±0.04
0.82±0.04
<0.001#
5.53±0.86
5.41±0.80
5.68±0.69
5.76±1.15
5.08±0.85
5.61±0.78
5.91±1.06
5.27±0.80
5.66±0.77
5.87±1.00
5.38±0.71
5.73±0.82
0.007#
598.29±296.99
662.50±283,17
588,19±171,80
1116.68±486.98
885.67±306.08
844.38±275.54
1199.14±570.96
1023.00±553.19
872.19±247.79
952.04±353.11
867.83±313.12
800.31±238.10
<0.001#
26.39±10.72
26.80±8.90
20.65±3.85
38.40±16.15
37.00±14.79
29.92±6.30
36.41±11.33
31.85±8.97
31.05±6.30
32.82±11.67
30.98±7.82
26.51±6.57
<0.001#
PSV (mm/sec)
Group A
Group B
Group C
0.048‡
EDV (mm/sec)
Group A
Group B
Group C
0.372‡
RI
Group A
Group B
Group C
0.708‡
Diameter (mm)
Group A
Group B
Group C
0.222‡
Flow volume (ml/min)
Group A
Group B
Group C
0.134‡
PV- MV (mm/sec)
Group A
Group B
Group C
†:Repeated measures of ANOVA, p<0.05 is significant
#: Test of within subjects effects, ‡:Test of between subject effects.
0.026‡
190
Babaoğlu et al.
The EDV averages did not change with time (F=0.765,
p=0.515), and this was similar in all groups (F=0.539, p=0.778).
The EDV values of the groups based on smoking did not differ
from each other (F=1.005, p=0.372). The baseline and
postprandial EDV were close to each other in all three groups.
The highest EDV in the SMA occurred at the 30th minute
postprandial, and then gradually decreased.
Resistive index values changed with time (F=31.199,
p<0.001), in the same direction in each group (F=0.276,
p=0.948). The RIs did not differ between the groups based on
smoking (F=0.348, p=0.708).
In group A, the flow volume was found to be quite high
compared to the other two groups, but the flow volume averages
did not show a statistical difference on the basis of smoking
(F=2.082, p=0.134).
The diameter of the SMA (mm) changed with time (F=4.153,
p=0.007), but the alterations were not all in the same direction
(F=6.406, p<0.001). The diameter did not differ between the
groups based on smoking (F=1.542, p=0.222). No significant
difference among the groups was observed in the baseline and
postprandial diameter means at the 30th, 60th, or 90th minutes.
The MV of the portal vein changed with time (F=15.597,
p<0.001) in the same way in each group (F=0.536, p=0.780). The
maximum velocities differed from each other based on smoking
(F=3.888, p=0.026). The maximum velocity baseline values were
lower in group C, whereas they were close to each other in groups
A and B. The averages were higher in group A than in group B in
the postprandial 30th, 60th, and 90th minutes, and they were the
lowest in group C.
Discussion
The non-smoker group showed all the physiological
hemodynamic alterations in the mesenteric circulation after eating
that have been previously described15-17. That is, whereas the mesenteric blood flow had moderate to high resistance
(characterized by a low diastolic rate and reverse flow component)
during starvation, after eating vasodilation and antegrade flow
appeared with a low resistance; the mesenteric arterial blood flow
eventually reached about 200% of the starvation level. The changes
in blood flow started 15 minutes after the intake of food and
continued for approximately 90 minutes. However, the hemodynamic
alterations were considerably different in smokers (groups B, C). The
most relevant difference was observed in alterations of the arterial
lumen diameters. The result agrees with Unal’s study5. In
non-smokers, vasodilation progressed from just after the intake of
food until the 30th and 60th minutes; then the artery gradually
recovered its initial diameter after the 60th minute. On the other
hand, in group B, the artery decreased in diameter at the 30th
minute and gradually widened to regain its initial diameter. In group
C, minimal vasoconstriction was observed at the 30th minute, and
then the diameter returned to the basal level gradually. Despite the
significant vasoconstriction of the SMA, the resistance in the
vascular bed was not increased because of the altered PSV in smokers.
In group B, the SMA diameter and RI decreased and PSV and
EDV increased at the 30th minute. This outcome could be
explained by a sympathomimetic effect of vasoconstriction and the
increase of the velocity in the vessel. The high value of RI indicated
that the increase of PSV was higher than the increase of EDV. In
group C, postprandial PSV and EDV increased, but RI decreased at
the 30th minute; this event was explained by a higher increase of
EDV than of PSV.
In group B, EDV (mm/s), RI, flow volume (mL/min) of the SMA
and MV of the PV (mm/s) were lower than in the non-smokers. The
PSV in group B was significantly higher both before and after
eating than in the other groups (p=0.048). Since vasoconstriction
developed after eating and smoking, the increase in velocity is
connected to the sympathomimetic effect caused by smoking. It
appears that the Doppler flow parameters at the 30, 60 and 90th
minutes after the meal mainly depend on their values at the
baseline. For this reason, the presence of chronic damage from
nicotine to the vessels could be the cause of the variances of the
baseline values. However, only the acute effects of smoking on
mesenteric blood flow were investigated in this study. As the
number of participants in our study is small and they are all young
smokers, it is not possible to draw a conclusion about chronic
damage. The basal velocity in group B was unexpectedly high
compared to the other smoking group (group C) which is
attributed to the small number in the study group. The lack of
interobserver variance analysis is also a major weakness of the
study, but since the nature of the study is fairly tiring and
time-consuming, examination by a second observer was
unfortunately impossible in our department. The findings of Unal
et al.(5) , that the postprandial PSV and EDV in groups B and C
were found to be significantly low (for PSV, p=0.007 and 0.006,
respectively; for EDV, p=0.006 and 0.004, respectively) were
unexpected. They also found that the RI was different from our
study, growing out of the differences of the PSV and EDV
values. The cause of the critical differences between the results of
the two studies is thought to result from the usage of different US
devices and interobserver variances18. The content of the breakfast
given to the individuals and the nicotine rate of the cigarettes were
chosen identically in our study protocol so that other factors
affecting our results could be minimized4,5. However, the lack of
blood nicotine measurements concurrent with CDUS values of
mesenteric circulation is considered a limitation of both studies. In
a recent study, the increased vascular resistance was found
correlated with higher urinary nicotine and concentration of carbon
monoxide in the exhaled air in pregnant women smokers19.
The quantity of blood flow in the SMA is determined by the
current volume in mL/s and is mainly affected by the diameter of
the artery and flow velocities. The increase of the flow volume was
lower in smokers and, surprisingly, lowest in group C. Mesenteric
vascular dilation, which had been expected to develop after eating
a meal in the group of smokers, did not occur; instead
vasoconstriction developed. As a reason for this, the study raises
the possibility that an abstinence syndrome inducing
sympathomimetic activity had developed among the individuals
who did not smoke in our study although, usually they smoked
after breakfast. Unfortunately, we cannot prove this hypothesis
because the subjects were not examined clinically for abstinence
syndrome. The nicotine withdrawal syndrome is defined as
decreases in heart rate and blood pressure during about 3.5 to 18
hours of nicotine abstinence, and an increase in anxious and
depressed mood as the length of abstinence increases17. We did
not find any study investigating the blood flow alterations in
Babaoğlu et al.
arteries or arterioles after nicotine withdrawal except Sighinolfi et
al.8, who do not support our results; they concluded that after
cessation of smoking in patients with erectile dysfunction, penile
hemodynamics improved dramatically. Further studies need to be
done to reveal the effects of the nicotine withdrawal syndrome on
the cardiovascular system.
The impairment of the portal vein’s maximum velocity was the
other relevant result from group C. The impairment of mesenteric
arterial circulation should indirectly decrease portal venous blood flow.
Unal et al.5 explained the reason for the common belief that
‘smoking inhibits getting fat’ through prevention of postprandial
mesenteric blood flow by the cigarette. Our results agree with this
hypothesis and we add that impairment of mesenteric circulation
could be the reason for appetite whetting in subjects who are
giving up smoking during the acute period, in addition to the
effects of nicotine to lessen appetite and prevent excessive eating.
It is known that smoking has a protective effect against chronic
inflammatory bowel disease20-26. The etiology has not yet been
clarified; an experimental study demonstrated that nicotine may
correct the imbalance of immune response via neurotransmitter
receptors24-26. According to our study the vasoconstrictive effect of
nicotine on the intestinal mucosa should contribute to reducing
the inflammation. However, this hypothesis needs to be proven by
future research.
Nevertheless, smoking generally causes harmful hemodynamic
effects on the mesenteric circulation. Postprandial smoking could
bring about serious problems such as mesenteric infarct in older
patients with atherosclerosis and chronic intestinal ischemia whose
perfusion had already weakened even in basal conditions.
As a conclusion, both smoking and breaking the habit of
postprandial smoking disturbs normal hemodynamic alterations in
mesenteric circulation. In the SMA, vasoconstriction occurs instead
of vasodilation, and consequently the flow volume decreases. A
theory on the protective effect of smoking against celiac disease
and ulcerative colitis by the vasoconstrictive effect of nicotine on
mesenteric circulation is proposed. However all the smoker
patients should be advised, encouraged and assisted to quit.
References
1.
2.
3.
4.
Moore KL. Clinically oriented Anatomy. 3nd edition. Baltimore:
Williams&Wilkins, 1992;232-3.
Failla M, Grappoilo A, Carugo S, Calchera I, Giannattasio C, Mancia G.
Effects of cigarette smoking on carotid and radial artery distensibility. J
Hypertens 1997;15:1659-67.
Park SM, Shim WJ, Song WH, Lim DS, Kim YH, Ro YM. Effects of
smoking on coronary blood flow velocity and coronary flow reserve
assessed by transthoracic Doppler echocardiography. Echocardiography
2006;23:465-70.
Ragueneau I, Michabud P, Demolis J-L, Moryusef A, Laillon P, FunckBrentano C. Effects of cigarette smoking on short-term variability of
blood pressure in smoking and non-smoking healthy volunteers.
Fundam Clin Pharmacol 1999;13:501-7.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
191
Unal B, Bilgili MYK, Yılmaz S, Caglayan O, Kara S. Smoking prevents the
expected postprandial increase in intestinal blood flow. J Ultrasound
Med 2004;23:647-53.
Jacobovicz J, Tolazzi ARD, Timi JR. Doppler ultrasound evaluation of
facial transverse and infraorbital arteries: Influence of smoking and aging
process. Aesthetic Plast Surg 2007;31:526-31.
Morita A. Tobacco smoke causes premature skin aging. J Dermatol Sci
2007;48:169-75.
Sighinolfi MC, Mofferdin A, De Stefani S, Micali S, Cicerco AFG, Bianchi
G. Immediate improvement in penile hemodynamics after cessation of
smoking: Previous results. Urology 2007;69:163-5.
Battaglia C, Battaglia M, Mancini F, et al. Cigarette smoking decreases
the genital vascularization in young healthy, eumenorrheic women. J
Sex Med 2011;8:1717–25. doi: 10.1111/j.1743-6109.2011.02257.x.
Campisi R, Czernin J, Schoder H, et al. L-arginine normalizes coronary
vasomotion in long term smokers. Circulation 1999;99:491-8.
Loshbaugh JE, Loeppky JA, Grene ER. Effects of acute hypobaric hypoxia
on resting and postprandial superior mesenteric artery blood flow. High
Alt Med Biol 2006;7:47-53.
Qamar MI, Read AE, Skidmore R, Evans JM, Wells PNT. Transcutaneous
Doppler ultrasound measurement of superior mesenteric artery blood
flow in man. Gut 1986;27:100-5.
Sığırcı A, Baysal T, Kutlu R, Aladağ M, Saraç K, Harputluoğlu H. Doppler
sonography of the inferior and superior mesenteric arteries in ulcerative
colitis. J Clin Ultrasound 2001;29:130-9.
Fisher AJ, Paulson EK, Kliewer MA, Delong DM, Nelson RC. Doppler
sonography of the portal vein and hepatic artery: Measurement of a
prandial effect in healty subjects. Radiology 1998;207:711-5.
Sieber C, Beglinger C, Jaeger K , Hildebrand P, Stalder GA. Regulation of
postprandial mesenteric blood flow in humans: evidence for a
cholinergic nervous reflex. Gut 1991;32:361-6.
Mathias CJ. Pharmacological manipulation of human gastrointestinal
blood flow. Fundam Clin Pharmacol 1997;11:29-34.
Morrell HE, Cohen LM, al'Absi M. Physiological and psychological
symptoms and predictors in early nicotine withdrawal. Pharmacol
Biochem Behav 2008;89:272-8.
Zoli M, Merkel C, Saba C, et al. Interobserver and inter-equipment
variability of echo-Doppler sonographic evaluation of the superior
mesenteric artery. J Ultrasound Med 1996;15:99-106.
Machado Jde B, Plinio Filho VM, Petersen GO, Chatkin JM. Quantitative
effects of tobacco smoking exposure on the maternal-fetal circulation.
BMC Pregnancy Childbirth 2011; 11:24. doi: 10.1186/1471-2393-11-24
Srivastava ED, Russel MAH, Feyerabend C, Rhodes J. Effect of ulcerative
colitis and smoking on rectal blood flow. Gut 1990;31:1021-4.
Suman S, Williams EJ, Thomas PW, Surgenor SL, Snook JA. Is the risk of
adult coeliac disease causally related to cigarette exposure? Eur J
Gastroenterol Hepatol 2003;15:995-1000.
Austin AS, Logan RF, Thomason K, Holmes GK. Cigarette smoking and
adult coeliac disease. Scand J Gastroenterol 2002;37:978-82.
Zanten SJ. Recurrent diarrhea and weight loss associated with cessation
of smoking in a patient with undiagnosed coeliac disease. Gut
2001;49:588.
Kikuchi H, Itoh J, Fukuda S.Chronic nicotine stimulation modulates the
immune response of mucosal T cells to Th1-dominant pattern via nAChR
by upregulation of Th1-specific transcriptional factor. Neurosci Lett
2008;432:217-21.
van der Heide F, Dijkstra A, Weersma RK, et al. Effects of active and
passive smoking on disease course of Crohn's disease and ulcerative
colitis. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1199-207.
Birrenbach T, Bocker U. Inflammatory bowel disease and smoking: a
review of epidemiology, pathophysiology, and therapeutic implications.
Inflamm Bowel Dis 2004;10:848-59.
192
DOI: 10.5472/MMJ.2011.01860.1
Morphometry and Morphology of Hamate Hook
and its Clinical Implications
Hamatum Kemikciği'nin Hamulus’unun Morfometrik ve Morfolojik açıdan
Değerlendirilmesi ve Klinik Önemi
Brijesh KUMAR1, Bukkambudhi V. MURLIMANJU2, Arvind K. PANDEY1, Sushma R. KOTIAN1
1Manipal University, Kasturba Medical College, Department of Anatomy, Manipal, Karnataka, India
2Manipal University, Kasturba Medical College, Department of Anatomy, Mangalore, Karnataka, India
Abstract
Özet
Objective: The first objective of this study was to find out the weakest part
of the hook of the hamate, the second objective was to find out the vascular pattern of the weakest part.
Materials and Methods: We used 55 dry bones from the Department of
Anatomy, Manipal University. Bones were from adult cadavers of South
Indian origin. Among 55 bones, 27 were from the right side and 28 from
the left side. We measured morphometric parameters using a Metal Casing
Electronic Digital Caliper, resolution 10μm. A magnifying lens (magnifying
power 10x) was used to visualize the vascular foramina.
Results: The differences between the right and the left hamate hooks were
not statistically significant for any of the variables. (P>0.05). All hamate
hooks had vascular foramina at their bases. In 17 (30%) bones, no vascular foramina were seen at the tip of the bone. Only four hamate hooks had
vascular foramina at the bend.
Conclusion: From the present study, we hypothesize that the bend of the
hamate hook could be its weakest part, and since most of the hamate hooks
lack vascular foramina at the bend, this site could be more prone to
avascular necrosis. The study also aids to establish data on the hamate hook
in a South Indian population. (Marmara Medical Journal 2011;24:192-5)
Key Words: Hamate hook, Vascular foramina, Excision
Amaç: Çalışmamızın esas amacı hamatum kemikciğinin hamulus’unun en
zayıf kısmını tespit etmek ve bu zayıf bölgenin damarsal özelliğini belirtmektir.
Araçlar ve Yöntemler: Çalışmamızı Anatomi Bölümü, Manipal Üniversitesi’nden elde ettiğimiz 55 adet el kemiği üzerinde yaptık. Kemikler Güney
Hindistan orijinli yetişkin kadavralara aitti. 55 kemiğin 27’si sağ, 28’i ise sol
tarafa aitti. Ölçümlerimizde birim aralığı 10μm olan Elektronik Digital Kumpas
kullandık. Vaskular foramen’leri görebilmek için x10 büyütmeli lens kullandık.
Bulgular: Ölçüm yaptığımız tüm parametrelerde sağ ve sol hamatum
kemikciğinin hamulus’ları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulmadık (P>0,05). Hamatum kemikciğinin hamulus’larının hepsinde vaskular foramen’ler hamulus’un tabanında yer almaktaydı. 17 vakada (%30)
hamulus’un uç kısmında vaskular foramen’lere rastlanmadı. Sadece 4
hamatum kemikciğinin hamulus’unda vaskular foramen’ler hamulus’un
kıvrımındaydı.
Sonuçlar: Hamatum kemikciğinin hamulus’larının çoğunda kıvrım yerlerinde vaskular foramen’lere rastlanmadığı için , bu bölge avaskuler nekrozlara
daha yatkındır. Bu da bize hamatum kemikciği’nin en zayıf kısmının kıvrım yeri olduğunun hipotezini sunmaktadır. (Marmara Üniversitesi Tıp
Anahtar Kelimeler: Hamatum kemikciğinin hamulus’u, Vaskuler foramen
Introduction
The hamate is a cuneiform bone with an unciform hamulus
(hook) projecting from the distal part of its rough palmar surface.
The hamulus is curved with a lateral concavity and its tip inclines
laterally contributing to the medial wall of the carpal tunnel1.
Fracture of the hamate hook is an uncommon injury. Despite the
rarity of these fractures in the general population they are quite
Correspondence to/İletişim: Brijesh Kumar MD, Manipal University, Kasturba Medical College, Department of Anatomy, Manipal, Karnataka, India
Kumar et al.
Hamate Hook: An Anatomical StudyImplications
common in athletes, especially baseball players, golfers and
tennis players2. Union often fails to occur and non-union causes
pain, significant limitation of function and disability3. The
standard treatment is surgical excision3-6 and immobilization7-9,
bone grafting has also been reported10. The purpose of the
present study was to establish data on morphometric parameters
of the hamate hook and to find the part of the hamate hook
which is more prone to avascular necrosis. The first objective of
this study was to find out the weakest part of the hamate hook,
which is more prone to fracture. Second objective was to find out
the vascular pattern of the weakest part of the hamate hook.
Materials and Methods
We used dry bones from the Department of Anatomy, Manipal
University, India. Bones were from adult cadavers of South Indian
origin. Damaged bones were excluded. The hamate bones which had
straight hooks (no curve on the radial aspect and no bend on the
ulnar aspect) were also excluded from the investigation. We observed
55 hamates. In 55 hamates, the hooks were curved laterally on the
radial aspect, whereas on the ulnar aspect they had a bend (Figures.
1 and 2). Among 55 bones, 27 belonged to the right side and 28
belonged to the left side. We measured the width of the hamate hook
in transverse (p-q) and antero-posterior (r-s) planes at three different
levels (Figure 1), at the base (the point where the ulnar surface of the
hook begins to project from the palmer surface of the hamate), at the
193
bend and at three 3 mm proximal to the tip. We also measured its
height from the base to the tip (H) and base to the bend (h) (Figure
1). We measured morphometric parameters using a Metal Casing
Electronic Digital Caliper, resolution 10μm.
Externally, the hamate hook is seen to have a generally smooth
surface of cortical bone. There are no bare areas of cancellous bone,
and thus there are no intratrabecular spaces to be confused with
vascular foramina. The foramina appear as distinct holes lined by the
smooth cortical bone of the hamate exterior surface and are easily
identified under loupe magnification11. We used a magnifying lens
(magnifying power 10x) to visualize the vascular foramina.
All observations were made by three different observers at three
different points of time.
A Student's t test was used for the statistical analysis for two
independent samples.
Results
The average values of all the measurements are shown in
Table I. All the measurements are in millimeters. Measurements in
the transverse plane are: p-q at the base, p1-q1 at the bend
and p2-q2 3mm proximal to the tip. At the similar points,
measurements in the antero-posterior plane are r-s, r1-s1 and
r2-s2. H is the distance between the base and the tip and h is the
distance between the base and the bend. The difference
between the right and left hamate hook for all the variables was
not statistically significant (P > 0.05).
All hamate hooks had vascular foramina at their bases, these
foramina are on the radial aspect (RB) or on the ulnar aspect (UB);
few hamate hooks had vascular foramina on both aspects of the
bases. Vascular foramina at the tip, are not present in all hamate
hooks and when present, they are on either the radial (RT) or the
ulnar aspect (UT). In 17 (30%) bones, no vascular foramina were
seen at the tip. Only four hamate hooks had vascular foramina at the
Table I. Statistical analysis for measurements on the hook of the
hamate. All the measurements are in millimeters.
Figure 1. Diagram of right hamate hook. H is the height from the base
to the tip, ‘h’ is the distance between the base and the bend. The width
of the hamate hook in transverse plane, at the base = p-q, at the bend =
p1-q1 and at 3mm proximal to the tip = p2-q2. At the the same points
the width in antero-posterior plane = r-s, r1-s1 and r2-s2.
Variables
p-q
p1-q1
p2-q2
r-s
r1-s1
r2-s2
H
h
Right side
7.94 ± 0.79
4.75 ± 0.65
3.89 ± 0.55
8.45 ± 0.74
9.46 ± 1.52
8.57 ± 1.86
9.50 ± 1.35
5.51 ± 0.66
Left side
8.32 ± 0.88
4.62 ± 0.50
3.80 ± 0.37
8.57 ± 0.76
9.16 ± 1.13
8.65 ± 1.26
10.14 ± 1.03
5.82 ± 0.89
Table II. Distribution of vascular foramina. Radial base (RB), ulnar base
(UB), radial tip (RT), ulnar tip (UT).
Location of Number of
foramina
bones
Figure 2. Photograph of left hamate hook. The white arrow head indicates the bend on the ulnar aspect of the hamate hook; the black arrow
heads indicate vascular foramina at the radial base.
RB
UB
RT
UT
49 (89%)
8 (15%)
6 (11%)
34 (62%)
Number of
Number of
bones with bones with 2
one foramen
foramina
9
2
3
8
9
2
1
3
Number of
bones with≥3
foramina
31
4
2
23
194
Kumar et al.
bend, out of the four, three had multiple and one had two foramina.
The distribution of the vascular foramina is summarized in table II.
Discussion
Chow et al.12 reported three variants of the hamate hook
(bipartite, hypoplastic and aplastic) by measuring the height of the
hamate hook and the width at the base of the hook, all the
measurements were made on radiographs12. Stark et al.13
mentioned the average dimensions of hook of the hamate as 1.3 by
1.0 by 0.5 centimeters, making the measurements on computed
tomography scans13. In the available literature, we could not find any
study based on the measurements on the bone. Our
observation on the bone showed that the width of the hamate hook
in the transverse plane decreases from the base to the tip, in the
antero-posterior plane, there is a slight increase in the widthfrom the
base to the bend and a decrease from the bend to the tip. As most
of the hamate hooks have a bend (5.51±0.66 millimeter above the
base on the right side and 5.82±0.89 millimeter on the left side) on
the ulnar aspect (Figure 2) and since the width of the hamate hook
in both antero-posterior and transverse planes decreases from the
bend to the tip, both these factors could make the bend of the
hamate hook the weakest point. When a racket, club, or bat is
grasped, the end of the handle is located over the distal and ulnar
surface of the hook. Fracture of the hamate hook occurs when the
grip is relaxed, or when the centrifugal force of the swinging bat or
a
b
Figure 3. Diagram 3a showing the grasped object striking the tip of the
hamate hook, the arrow indicates the fracture at the bend. Diagram 3b
showing the grasped object striking the hamate hook proximal to the
bend, the arrow indicates the fracture at the base.
a
b
Figure 4. Photograph of the left hamate hook, black arrow heads
indicate the vascular foramina. In Figure 4a vascular foramina are at the
radial base. In figure 4b vascular foramina are at the ulnar tip. No
vascular foramen is present at the bend.
club overcomes the grasping powers4. Any object striking the
hamate hook distal to the bend may cause the fracture at the bend
(Figure 3a), if the object strikes the hamate hook proximal to the
bend, it may result in fracture of the hamate hook at the base or
between the base and the bend (Figure 3b), if the striking force is,
it may cause a crush injury, irrespective of the point of impact on the
hamate hook. Hamate fractures represent approximately 2-4% of all
fractures of carpal bones14. Xiong et al. classified hamate hook
fractures on the basis of the fracture sites into 3 types: Type I
referred to an avulsion fracture at the tip of hamate hook, type II was
a fracture in the middle part of the hamate hook, and type III
represented a fracture at the base of the hamate hook. In their study
type II was the commonest fracture15. The weakest part of the
hamate hook defined in the present study also lies in the middle part
of the hamate hook.
Allen et al.16 mentioned that fracture of the hamate hook occurs
by direct trauma or as the result of an indirect blow. A direct blow
occurs most commonly in sports and indirect injury results from falls
on an outstretched hand, with the force transmitted to the hook via
its muscular or ligamentous attachments. Allen et al.16 conducted
their study on twenty one patients: twelve patients had a direct
injury during sports activity (golf 33.3%, baseball 9.5%, tennis
4.8%, weightlifting 4.8%, diving 4.8%) and nine patients had an
indirect injury (fall 14.3%, motor vehicle accident 9.5%,
miscellaneous 14.3%, unknown 4.8%) (16).
Stark et al13 observed from their sixty two patients
thatfifteen fractures were at the base, thirty two at the lower 1/3rd,
eight at the middle 1/3rd and seven at the upper 1/3rd 13. Their
study reported that the fractures are more common in the lower half
of the hamate hook, We believe that this could be due to the impact
from the striking object proximal to the bend.
Failla et al.11 reported that the hamate hook has a dual blood
supply. Foramina for vessels are present at the hook base and tip,
both radially and ulnarly but primarily at the radial base and ulnar
tip. Since one of the two blood supplies, namely that at the hook tip,
may not be present in all cases, there is a potential for developing
compromised blood supply to the hamate hook after fracture. Failla
et al. conducted a study of 52 hamates and reported that the
base supply was always present and the tip supply was absent in 15
specimens. The base supply is predominantly radial and is
occasionally present from the ulnar side of the base; the tip supply
is predominantly ulnar and occasionally present on the radial side of
the tip of the hook. 14 of the 52 specimens lacked a foramen at the
tip and also at the ulnar base, suggesting that the blood supply to
the hook in these specimens presumably entered via the only
foramina present at the radial base11. The authors did not mention
any vascular foramina in the region of the bend. In the present
study, we also found that base supply was always present (figures. 2
and 4a), RB supply was present in 89% and UB was in 15% of
hamate hooks, whereas Failla et al reported the presence of an RB
supply in 100% and a UB supply in 23% of the bones. In the
present study the tip supply was absent in 30% of the bones. Only
four bones showed vascular foramina at the bend, out of these four
bones, three had multiple and one bone had two foramina. Since
most of the hamate hook does not have vascular foramina at the
bend (Figure 4b), this part could be more prone to nonunion and
avascular necrosis, than any other part of hamate hook.
Fractures of hamate hook often fail to unite17, non-union
causes pain and significant limitation of function and disability,
Kumar et al.
especially in sports that require a strong grip, such as baseball,
squash, tennis, and golf3. Though surgery is the preferred
modality, occasionally conservative care can result in the fracture
healing18. Carter et al, Stark et al, Gupta et al and Kang et al
reported good results after excision of the hamate hook3-6. Whalen
et al. and Walsh et al. reported that the acute cases (within seven
days of injury) heal with immobilization and suggested that surgery
should be reserved for displaced fractures and nonunions8,9.
According to Stark et al. all hamate hook fractures (both acute and
chronic) should be excised13. Plancher et al.19 reported that fragment
excision yields the best results . Scheufler et al. from their study on
fractured hook of hamate, recommended surgical treatment since
they observed that the clinical outcome of patients, which were
treated conservatively by lower arm splinting, was disappointing.
They reported the surgical intervention by either screw fixation or
excision, led to elimination of symptoms20 and in an experimental
study performed on cadaveric hands, it was suggested that minimal
invasive repair of isolated hamate hook fractures is feasible21. Watson
et al. reported that there was loss of the power grip in ulnar
deviation secondary to the loss of pulley effect of the hook on flexor
tendons after excision of the hamate hook, and to restore the pulley
effect of the hook, they recommended bone grafting for hamate
hook nonunion10. Demirkan et al. conducted an experimental
study and showed thatafter hamate hook excision there was a
reduction of flexor tendon force owing to the loss of the normal
hamate pulley2.
From the present study, we hypothesize that the bend of the
hamate hook could be its weakest part, and since most of the
hamate hooks lack vascular foramina at the bend, this site could be
more prone to avascular necrosis. However, further clinical and
biomechanical studies could be done to test this hypothesis. We
believe that findings of the present study will help towards a better
understanding of hamate hook fractures, which may assist the
orthopedic surgeons. The study also aids to establish the data on
hamate hook in a South Indian population.
References
1.
2.
Soames RW. Skeletal system. In: Gray’s Anatomy. London: Churchill
Livingstone, 1995: 649.
Demirkan F, Calandruccio JH, DiAngelo D. Biomechanical evaluation of
flexor tendon function after hamate hook excision. J Hand Surg 2003;
28:138-43. doi:10.1053/jhsu.2003.50005.
3.
195
Carter PR, Eaton RG, Littler JW. Ununited fractures of the hook of the
hamate. J Bone Joint Surg 1977; 59:583-8.
4. Stark HH, Jobe FW, Boyes JH, Ashworth CR. Fracture of the hook of
hamate in athletes. J Bone Joint Surg 1977; 59:575-82.
5.
Gupta A, Risitano G, Crawford R, Burke F. Fracture of the hook of the
hamate. Injury 1989; 20:284-6. doi:10.1016/0020-1383(89)90169-1.
6. Kang H, Jung S, Jung J, Park K, Hahn S. Fragment excision for the
treatment of hamate hook nonunion. J Korean Orthop Assoc 2008;
43:458-64. doi.org/10.4055/jkoa.2008.43.4.458.
7. Milch H. Fracture of the hamate bone. J Bone and Joint Surg 1934;
16:459-62.
8. Whalen JL, Bishop AT, Lindscheid RL. Nonoperative treatment of acute
hamate hook fractures. J Hand Surg 1992; 17:507-11. doi:10.1016/03635023(92)90363-T.
9. Walsh JJ 4th, Bishop AT. Diagnosis and management of hamate hook
fractures. Hand Clin 2000; 16:397-403.
10. Watson HK, Rogers WD. Nonunion of the hood of the hamate: An
argument for bone grafting the nonunion. J Hand Surg 1989; 14:486-90.
doi:10.1016/S0363-5023(89)80008-5.
11. Failla JM. Hook of hamate vascularity: Vulnerability to osteonecrosis and
nonunion. J Hand Surg 1993; 16:1075-9. doi:10.1016/03635023(93)90405-R.
12. Chow CYJ, Weiss MA, Gu Y, Vernon M. Anatomic variations of the hook
of hamate and the relationship to carpal tunnel syndrome. J Hand Surg
2005; 30:1242-47. doi:10.1016/j.jhsa.2005.05.018.
13. Stark HH, Chao EK, Zemel NP, Rickard TA, Ashoworth CR. Fracture of the
hook of the hamate. J Bone and Joint Surg 1989; 71:1202-7.
14. Resnick D, (editor). Diagnosis of bone and joint disorders. Philadelphia:
WB Saunders, 2002:2847-8.
15. Xiong G, Dai L, Zheng W, Sun Y, Tian G. Clinical classification and
treatment strategy of hamate hook fracture. J Huazhong Univ Sci
Technolog Med Sci 2010; 30: 762-6.doi:10.1007/s11596-010-0654-7
16. Allen T, Bishop MD, Robert D. Fracture of the hamate hook. J Hand Surg
1988; 13:135-9. doi:10.1016/0363-5023(88)90217-1.
17. Smith P 3rd, Wright TW, Wallace PF, Dell PC. Excision of the hook of the
hamate: A retrospective survey and review of the literature. J Hand Surg
1988; 13: 612-5. doi:10.1016/S0363-5023(88)80107-2
18. Fujioka H, Tsunoda M, Noda M, Matsui N, Mizuno K. Treatment of
ununited fracture of the hook of the hamate by low-intensity pulsed
ultrasound: a case report. J Hand Surg Am 2000; 25:77-9.
doi:10.1053/jhsu.2000.jhsu025a0077
19. Plancher KD, Piza PA, Bravo CJ. Treatment of hook of hamate fractures in
golfers. Atlas of Hand Clinics 2006; 11: 67-78.
20. Scheufler O, Andresen R, Radmer S, Erdmann D, Exner K, Germann G..
Hook of hamate fractures: critical evaluation of different therapeutic
procedures. Plast Reconstr Surg 2005; 115:488-97. doi:10.1097/
01.PRS.0000149480.25248.20
21. Scheufler O, Radmer S, Bogusch G, Andresen R. Minimal invasive fixation
of hamate hook fractures through a dorsal percutaneous approach using
a mini compression screw: an experimental feasibility study. Eur J Trauma
Emerg Surg 2009; 35:397-402. doi: 10.1007/s00068-008-8112-y
196
Case Report / Olgu Sunumu
DOI: 10.5472/MMJ.2011.02028.1
Isolated Pituitary Neurosarcoidosis: A Case Report and
Review of the Literature
İzole Pituiter Nörosarkoidoz: Olgu Sunumu ve Literatürün Gözden Geçirilmesi
Akin AKAKİN1, Deniz KONYA1, Dilek AKAKİN2, Turker KİLIÇ 1
1Marmara University, School of Medicine, Department of Neurosurgery, Istanbul, Turkey
2Marmara University, School of Medicine, Department of Histology and Embryology, Istanbul, Turkey
Abstract
Özet
Sarcoidosis is a multisystem granulomatous disorder, commonly affecting young
adults and usually presenting with bilateral hilar lymphadenopathy and
pulmonary infiltration. Central nervous system (CNS) involvement is extremely
rare. The cause of sarcoidosis is unknown. The diagnosis of sarcoidosis is firmly
established when histopathological evidence of non-caseating granulomas in
affected organs supports compatible clinicoradiographic findings. Here, we
present a case of a 30-year-old woman referred to our clinic with amenorrhea
and polyuria. The radiological appearance of a lesion involving the pituitary stalk
was an image of inflammatory infiltration, which is pathognomic for sarcoidosis,
syphilis, tuberculosis and foreign body granulomatosis. Laboratory tests were
done to rule out syphilis and tuberculosis. A possible diagnosis was sarcoidosis.
When we searched other systems for the involvement of sarcoidosis, lungs,
lymph nodes, skin and eyes were not involved by the disease. Histopathological
examination of a transcranial incisional biopsy revealed a non-caseating
granuloma, consisting of macrophages, epithelioid cells, and multinucleated
giant cells that secrete cytokines. Around this central core, CD4 and CD8
lymphocytes, B lymphocytes, plasma cells, and fibroblasts were detected. The
diagnosis was neurosarcoidosis. We present this case to draw attention to the
possibility of isolated neurosarcoidosis as the differential diagnosis of pituitary
lesions and review recent advances in the investigation, diagnosis and treatment
of this condition.. (Marmara Medical Journal 2011;24:196-9)
Key Words: Pituitary lesions, Sarcoidosis, Neurosarcoidosis, Non-caseating
granulomas.
Sarkoidoz genellikle genç erişkinlerde görülen ve sıklıkla bilateral hilar lenfadenopati ve pulmoner infiltrasyonla presente olan, birçok sistemi tutan
granülamatoz bir hastalıktır. Santral sinir sistemi (SSS) tutulumu oldukça
nadirdir. Sarkoidozun nedeni bilinmemektedir. Sarkoidoz tanısı etkilenen
organlarda histopatolojik incelemede gözlenen kazeifiye olmayan granulomların klinik ve radyolojik bulgularla uyumlu olması ile konur. Burada, kliniğimize amenore ve poliüri ile başvuran 30 yaşında bir kadın hastayı sunmaktayız. Pituiter stalkı tutan lezyonun radyolojik görünümü sarkoidoz, sifilis, tüberküloz ve yabancı cisim granülamatozu için patognomik olan inflamatuar infiltrasyon görüntüsündeydi. Laboratuar testleri ile sifilis ve tüberküloz tanıları ekarte edildi. Olası tanı sarkoidozdu. Diğer sistemleri araştırdığımızda akciğerler, lenf nodları, deri ve gözlerde sarkoidoz tutulumu gözlenmedi. Transkranyal insizyonel biyopsi histopatolojik incelemesi makrofaj, epiteloid hücreler, sitokin salgılayan multinükleer dev hücrelerden oluşan kazeifiye olmayan granülom göstermekteydi. Santral korda CD4 ve
CD8 lenfositler, B lenfositler, plazma hücreleri ve fibroblastlar gözlendi. Tanı
nörosarkoidozdu. Bu olguyu pituiter lezyonların ayırıcı tanısında izole nörosarkoidozun da yeri olduğunu hatırlatmak ve bu durumun tanı ve tedavisinde son bilgileri gözden geçirmek için sunmaktayız. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 2011;24:196-9)
Anahtar Kelimeler: Pituiter lezyonlar, Sarkoidoz, Nörosarkoidoz, Kazeifiye
olmayan granülomlar
Introduction
Sarcoidosis is a multisystem granulomatous disorder, with an
unknown etiology, commonly affecting young adults and usually
presenting with bilateral hilar lymphadenopathy, pulmonary infiltration
and skin or eye lesions1. Although involvement of the central nervous
system (CNS) is rare (5%), the disease can lead to severe neurological
problems2. Patients with sarcoidosis rarely present with sellar mass3.
Correspondence to/İletişim: Akın Akakın M.D, Marmara University, School of Medicine, Department of Neurosurgery, İstanbul, Turkey.
Akakın et al.
Isolated Pituitary Neurosarcoidosis
197
A 30-year-old woman was referred to our clinic with an
intracranial lesion, that was presented with amenorrhea and
polyuria. Laboratory blood analysis for complete blood count, urea,
serum electrolytes, liver function, thyroid function, immunoglobulin
electrophoresis, serum angiotensin converting enzyme (ACE),
prothrombin time, partial thromboplastin time, autoimmune profile including anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, cardiolipin and
phospholipid antibodies were within the normal range. The only
abnormality was hyponatremia (116mEq/L –normal range 137143 mEq/L-) due to diabetes insipidus. A cerebrospinal fluid (CSF)
cell count was normal, but the protein level was elevated to 0.89
g/dl, and there were identical oligoclonal bands in the CSF and in
the blood pointing to a systemic disorder with CNS involvement
rather than a pure CNS disorder. The chest x-ray, lung function
tests and neurological examination were within normal ranges.
Magnetic resonance imaging (MRI) showed a heterogeneously
enhanced intrasellar and suprasellar dumbbell shaped mass and
thickening of the pituitary stalk. After injection of a contrast
medium, we detected dynamic images at the coronal plane at
spin echo T1 (Figure 1). In both T1 and T2 sequences gray
matter signal voiding was equal to hypophysis. A sagittal T1weighted image of the pituitary shows a large low intensity mass
in the sellar and suprasellar area with irregular thickening of the
wall and extension into the infundibulum (Figure 2). The
diaphragma sellae was more convex than normal. A pituitary
enlargement with thickening of the pituitary stalk was detected by
MRI with gadolinium enhancement and attenuation in the
intensity of the pituitary. The lesion involving the pituitary stalk
showed inflammatory infiltration that is pathognomic for
sarcoidosis, syphilis, tuberculosis and foreign body granulomatosis.
In order to rule out syphilis and tuberculosis, venereal disease
research laboratory studies, fluorescent treponemal antibodyabsorption and tuberculin tests were done, and all were negative.
The case was evaluated as "probable" neurosarcoidosis depending
on the clinical picture, laboratory investigations such as
cerebrospinal fluid lymphocyte sub-populations and MRI findings.
A pterioneal craniotomy was performed and the stalk was
totally excised (Figure 3). Histopathological analysis of the lesion
revealed a non-caseating granuloma, consisting of macrophages,
macrophage-derived epithelioid cells, and multinucleated giant
cells that secrete cytokines verified the diagnosis of neurosarcoidosis
(Figure 4). Around the central core, CD4 and CD8 lymphocytes,
B lymphocytes, plasma cells, and fibroblasts were detected. The
diagnosis was neurosarcoidosis.
Corticosteroid therapy resulted in the initial improvement of the
symptoms, but failed to cure the polyuria related to the
diabetes insipidus. She had medication after operation due to
panhypopituitarism. She was under medication with Dostinex
(cabergoline, Pharmacia, Italy) for two months, Deltacortil
(prednisolone, Pfizer, USA) for one year and Levotiron (Liothyronine,
Cytomel, U.S.A.) for one year. She also used Minirin (desmopressin,
Aventis, France) for one year. All drugs were stopped and by a close
endocrinology follow up the patient’s medical status improved. The
patient reported no further progression.
Figure 1. Coronal brain T1-weighted MR image after i.v. gadolinium
demonstrates an enhanced mass of the pituitary and stalk.
Figure 2. Sagittal brain T1-weighted MR image after i.v. gadolinium
demonstrates an enhanced mass of the pituitary.
Intracranial masses as a manifestation of neurosarcoidosis are
occasionally seen. In this article, we present a case of neurosarcoidosis,
pituitary sarcaidosis and discuss the relevant literature.
Case Report
198
Akakın et al.
Discussion
Figure 3. Coronal section T1-weighted MR postoperative image after i.v
gadolinium demonstrates no enhancing mass or pituitary stalk.
Figure 4. Granulomas in typical position within central collections of
epithelioid cells and the encircling rim of lymphocytes.
The incidence of sarcoidosis varies from 1 to 40 cases per
100,000 population with a peak in the 3rd and 4th decades of life2,4.
Although the cause is unknown, a defective immune system,
environmental factors such as heavy metals, organic/inorganic
dusts, inherited/genetic factors and infections caused by various
microorganisms are thought to be the possible causative agents4. In
symptomatic patients, sarcoidosis can involve one or more organ
systems and present with a wide variety of signs and symptoms
which can be constitutional: fatigue, weight loss, fever or malaise;
generalized, or focused on a single organ. The onset of the disease
is usually insidious, but can be acute also. Respiratory symptoms are
most common and include cough and chest discomfort, and
dyspnea. Following the lung, lymph nodes, skin and the eyes are
most often the organ involved. Despite the fact that there are
granulomas on histological examination of many organs in the
majority of patients, these much less often produce signs and
symptoms. Primary CNS involvement alone is a rare condition. In
most of the cases with primary CNS involvement the disease occurs
in the hypothalamus alone or in both the hypothalamus and
pituitary, but rarely in the pituitary alone1. This case is a good
example of extreme neurosarcoidosis presentation.
The clinical presentation of neurosarcoidosis is widely variable, it
can be manifested in a maltitude of ways including cranial
neuropathy, aseptic meningitis, encephalopathy, vasculopathy,
seizures, psychiatric manifestations, hydrocephalus, hypothalamic
pituitary disorders, myelopathy and peripheral neuropathy1,4-7.
The disease has a predilection to spread from the
leptomeninges to the Virchow-Robin spaces leading to invasion
and thrombosis of associated blood vessels resulting in
granulomatous angitis. In our case, the patient presented with a
chief complaint of dysmenorrhea.
It must be kept in mind that the Kveim test has a low
sensitivity in neurosarcoidosis and thus is of limited use. Gallium
uptake may demonstrate an extracranial granuloma available for
biopsy8. A whole-body gallium scan shows increased uptake related to CNS disease in less than 5% of patients with this
condition but may give evidence of the presence of systemic
disease in 45% of patients with CNS involvement9. However, in
selected cases of isolated CNS disorders, a meningeal or cerebral
biopsy may be required if standard investigations are not conclusive in order to exclude other causes such as tumor metastasis,
lymphoma, vasculitis and remaining granulomatous disorders.
ACE levels in the serum and cerebrospinal fluid may be increased,
decreased or normal2. Serum or CSF ACE levels are found to be
elevated in approximately 70-80% of patients with sarcoidosis,
hypercalcemia may be found in 2-15% of the patients due to
enhanced sensitivity to vitamin D, however the diagnosis of
sarcoidosis is confirmed by histopathological examination5,10,11. In our
case the CSF cell count was normal but the protein was slightly elevated to 0.89 gm/dL and there were identical oligoclonal bands
in CSF and in blood pointing to a systemic disorder with CNS
involvement rather than a pure CNS disorder.
Akakın et al.
Both computed tomography and MRI scans are helpful in
disease evaluation; however MRI scan is the modality of choice5,12.
MRIs show a wide range of CNS abnormalities including
hypothalamic-pituitary infiltrating lesions, cerebral parenchyme
masses, leptomeningeal lesions, and focal white-matter lesions 5,13.
The use of gadolinium improves the sensitivity of detecting leptomeningeal lesions. Additional MRI findings include white matter and
periventricular hyperintensity mimicking multiple sclerosis, hydrocephalus, atrophy, periventricular enhancement, chiasmal edema,
extra-axial masses, and parenchymal or spinal cord masses7.
Neurosarcoidosis is usually a diagnosis of exclusion. However, the
radiographic features are suggestive. There are classically two
radiographic patterns described for neurosarcoidosis: 1) Chronic
basilar leptomeningitis with involvement of the hypothalamus,
pituitary stalk, optic nerve, and chiasm; 2) Parenchymal sarcoid
nodules, which occasionally calcify10,11. Differential diagnosis ofcentral
diabetes insipidus should be considered by an endocrinologist. The
disease is associated with intrathoracic lesions in about 70% of cases;
therefore, an intensive search for enlarged pulmonary lymph nodes
should be performed14. MRI is the modality of choice in
neurosarcoidosis evaluation5,12 and although any technique can be
used to diagnose suprasellar lesions, tissue biopsy taken from the lesion is required for definitive diagnosis and to exclude other
cerebral pathologies.
Corticosteroids are the mainstay of neurosarcoidosis
treatment, alleviating symptoms and potentially slowing disease
progression; however there is no known cure. Aggressive disease
or frequent recurrence may require other immunosuppressive
drugs such as methotrexate or cyclophosphamide. Approximately
two thirds of patients with neurosarcoidosis have a self-limited
illness, while the remainder have a chronic remitting and relapsing
course15. Neurological deficits have been reported to respond to
corticosteroids in contrast to hormonal abnormalities that generally persist despite therapy16. However, in our case the
patient was totally cured in her close endocrinology follow-up
even after the medication was stopped one year later. The
prognosis of chronic neurosarcoidosis is poor. The mortality rate
of sarcoidosis is 1-6%15. Severe involvement of lung parenchyme
leading to pulmonary fibrosis and respiratory failure and
myocardial involvement leading to arhythmias and cardiac failure
are the most common causes of death in sarcoidosis15.
199
In conclusion, sarcoidosis is associated with diverse neurological
manifestations and neuroimaging findings. The diagnosis of
neurosarcoidosis can reasonably be supported in many patients by
MRI findings although the definite diagnosis of isolated CNS
sarcoidosis requires a biopsy to exclude neoplasms and other
granulomatous diseases. The optimum management of patients with
neurosarcoidosis relies on the ability of clinicians to recognize the
broad spectrum of clinical and neuroimaging manifestations of the
disorder and the final neuropathological confirmation. This disease
needs multidiciplinary treatment due to systemic involvement.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Stern BJ, Krumholz A, Johns C, Scott P. Nissim J. Sarcoidosis and its
neurological manifestations. Arch Neurol 1985;42:909-17.
Sharma OP. Neurosarcoidosis: a personal perspective based on the study
of 37 patients. Chest 1997;112:220-8. doi: 10.1378/chest.112.1.220
Sato N, Sze G, Kim JH. Cystic pituitary mass in neurosarcoidosis. AJNR
1997;18:1182-5.
Pentland B, Mitchell JD, Cull RE, Ford MJ. Central nervous system
sarcoidosis. Q J Med 1985;56:457-65.
Fels C, Riegel A, Javaheripour-Otto K, Obenauer S. Neurosarcoidosis
findings in MRI. Clin Imaging 2004;28:166-9. doi: 10.1007/s11060-0089687-1
Wiederholt WC, Siekert RG. Neurological manifestations of sarcoidosis.
Neurology 1965;15:1147-54.
Younger DS, Hayo AP, Brust JC, Rawland LP. Granulomatous angiitis of the
brain. An inflammatory reaction of diverse etiology. Arch Neurol
1988;45:514-8.
Pickuth D, Heywang-Kobrunner SH. Neurosarcoidosis: evaluation with
MRI. J Neuroradiol 2000;27:185-8.
Zajicek JP, Scolding NJ, Foster O, et al. Central nervous system sarcoidosis:
diagnosis and management. Q J Med 1999;92:103-17.
Christoforidis GA, Spickler EM, Recio MV, Mehta BM. MR of CNS
sarcoidosis: correlation of imaging features to clinical symptoms and
response to treatment. AJNR Am J Neuroradiol 1999;20:655-69.
Osborn AG, Blaser SI, Salzman KL, et al. Diagnostic Imaging: Brain. 1st
edition. Altona:Amirsys Inc., 2004: II 4:52-5.
Smith JK, Matheus MG, Castillo M. Imaging manifestations of
neurosarcoidosis. AJR Am J Roentgenol 2004;182:289-95.
Wolfsberger S, Ba-Ssalamah A, Pinker K, et al. Application of three-tesla
magnetic resonance imaging for diagnosis and surgery of sellar lesions. J
Neurosurg 2004;100:278-86. doi: 10.3171/jns.200.100.2.0278
Chapelon C, Ziza JM, Piette JC, et al. Neurosarcoidosis: signs, course and
treatment in 35 confirmed cases. Medicine 1990;69:261-76.
Luke RA, Stern BJ, Krumholz A, Johns CJ. Neurosarcoidosis: The long term
clinical course. Neurology 1987;37:461-3.
Freda PU, Silverberg SJ, Post KD, Wardlaw SL. Hypothalamic-pituitary
sarcoidosis. Trends Endocrinol Metab 1992;3:321-5. doi:10.1016/10432760(92)90110-M
200
Case Report / Olgu Sunumu
DOI: 10.5472/MMJ.2011.01898.2
Hand-Foot Syndrome Accompanied by Severe Oral Lesions
during Capecitabine Therapy for Metastatic Colon Carcinoma
Metastatik Kolon Karsinomu Tedavisinde Kapesitabin'e Bağlı Ağır Oral Lezyonların
Eşlik Ettiği El-Ayak Sendromu
Zehra Aşiran SERDAR1, Işık GÖNENÇ 2, Şirin YAŞAR1, Tuğba DORUK 1, Nurhan DÖNER1
1Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital, Dermatology, İstanbul, Turkey
2Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital, Family Medicine, Istanbul, Turkey
Abstract
Özet
Hand-foot syndrome (HFS) is a side effect of some chemotherapeutics
appearing as dysesthesia, sharp-edged plaques and symmetrical lesions on
palmoplantar areas. Our case is a 68-year-old male patient who developed a
slight erythema and desquamation on the palms and soles of the feet during
the third cycle of capecitabine treatment for advanced metastatic carcinoma.
With this case report we aimed to draw attention to the development of HFS in
patients receiving chemotherapy with capecitabine and raise awareness in
the issue. The nonexistance of data in contemporary literature about the
occurrence of hemorrhagic bullae in the oral mucosa makes our case
noteworthy. (Marmara Medical Journal 2011;24:200-2)
Keywords: Chemotherapy-induced, Palmoplantar erythema, Side effect,
Chemotherapeutics, Drug-induced reaction, Capecitabine
El-ayak sendromu (EAS) bazı kemoterapötiklerin yan etkisi olarak dizestezi,
keskin kenarlı plaklarla ve palmoplantar alanlarda simetrik lezyonlar şeklinde görünür. Olgumuz ileri evre metastatik karsinom için kapesitabin
tedavisinin üçüncü döngüsünde avuç içi ve ayak tabanlarında hafif eritem
ve deskuamasyon gelişen, 68 yaşındaki erkek hastadır. Bu olgu sunumu ile
kapesitabin kemoterapisi alan hastalarda gelişebilen EAS konusuna dikkat
çekmeyi ve bilinç düzeyini yükseltmeyi amaçladık. Günümüz literatüründe
ağız mukozasında hemorajik bül oluşumu hakkında bilgiye rastlanmaması
nedeniyle olgumuz dikkat çekicidir. (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Dergisi 2011;24:200-2)
Anahtar kelimeler: Kemoterapiye bağlı, Palmoplantar eritem, Yan etki,
Kemoterapötikler, İlaca bağlı reaksiyon
Introduction
Hand-foot syndrome (HFS), also known commonly as
palmar-plantar erythrodyesthesia is a drug-induced reaction due to
some chemotherapeutics1,2. It is characterized by symmetrical
involvement of the palmar and plantar surfaces with varying
degrees of sharply demarcated erythematous plaques with edema
accompanied by tingling, pain, dryness, increased pigmentation,
pruritus and numbness, generally appearing after the second cycle
of chemotherapy. Capecitabine is a prodrug of 5-fluorouracil used
orally for metastatic colorectal carcinoma and breast cancer. The
prevalence of capecitabine related HFS is reported to be between
45-68 %1-4. HFS, although commonly encountered in oncology
departments, is a rare entity in dermatology clinics5.
Here, a case of HFS in a male patient during capecitabine
therapy for metastatic colorectal carcinoma is presented.
Permission was received from the deceased patient’s relatives in
order to report his case in medical publications.
Case Report
A sixty-eight year old man applied to our dermatology
clinic with erythema and burning sensation on his palms and soles.
Correspondence to/İletişim: Işık Gönenç, M.D., Haydarpaşa Numune Training and Research Hospital, Family Medicine, Istanbul, Turkey
He reported that he was diagnosed with colon carcinoma two years
ago and had been on capecitabine therapy for the last two months
for metastasis. Although he had no complaints during the first two
cycles of the therapy he developed erythema on the palmoplantar
areas during the third cycle of chemotherapy. Dermatological
examination at that time revealed slight erythema and
desquamation on palmoplantar areas and the patient was
evaluated as grade 1 HFS. Histopathological diagnosis could not be
carried out since the patient refused biopsy so it was decided to
continue with the chemotherapy and use topical steroids. On the
tenth day of the fourth cycle the patient developed painful,
edematous, livid red plaques and pigmented macules on both the
palmoplantar and dorsal areas of his hands and feet and diffuse
hemorrhagic bullae and erosions under the tongue (Figures 1- 2).
Oral capecitabine therapy was stopped immediately after
evaluating the patient as progressing to grade 3, and orally
administered 300mg/day pyridoxine, topical corticosteroids and
emollients were started. On the 15th day of the reaction the lesions
regressed with treatment.
The patient’s death, due to multiple organ failure and sudden
cardiac arrest two months after his admission, was reported by his
relatives.
Discussion
HFS, also known as palmar-plantar dysesthesia (PPD),
chemotherapy-induced acral erythema, acral erythema (AE),
palmoplantar erythema, peculiar AE, or Burgdorf reaction, was
first described in the literature in 1974 after treatment of
hypernephroma with mitotan1. In a metanalysis published in 1998,
it was reported to be occurring more commonly in elderly women
Figure 1. Livid colored painful edematous plaques and pigmented
macules on the palms and soles
Serdar et al.
Capecitabine and Hand-Foot Syndrome
201
but in 2002 studies done by Abushullaih et al. and Cassidy et al.
revealed that its occurrence was independent of age and sex6,7.
Abushullaih also stated that HFS due to capecitabine therapy occurred most commonly and severely during the first two cycles of treatment6 whereas our case developed mild side effects on the third
cycle and severe reactions on the fourth cycle of therapy.
HFS is characterized by acral erythema, numbness, tingling,
dysesthesia or paresthesia on the palms and soles. These
findings are rarely seen on the body, neck, chest, scalp or
extremities1. In advanced cases, desquamation, ulcerations, and
blisters may occur following edema of the skin accompanied by
pain. In our case, livid colored painful and edematous plaques,
pigmented macules were detected both on the palmoplantar and
dorsal parts of the hands and feet as well as diffuse hemorrhagic
bullae and erosions under the tongue. Two different studies
revealed HFS and stomatitis, as the most frequently encountered
adverse events caused by capecitabine8,9. The frequency of side
effects concerning the oral mucosa described as stomatitis or
mucositis of all grades occurring with capecitabine has been
reported to be 11-15%. Although the underlying pathogenetic mechanism of capecitabine, causing stomatitis is not well
documented, its stomatitis causing effect has been ascribed to a
toxic effect on the basal keratinocytes and upper corion
microvessels of the oral mucosa, with inhibition of DNA synthesis
causing a subsequent apoptosis and decreased salivary flow rate10.
Hemorrhagic bullae and ulcers of the oral mucosa observed in our
patient were classified as grade 3 stomatitis but the literature lacks
information about the formation of hemorrhagic bullae of the oral
mucosa as observed in our case. There is only one case,
Figure 2. Hemorrhagic bullea and erosions under the tongue
202
Serdar et al.
Capecitabine and Hand-Foot Syndrome
reported by Mignogna and his colleagues, presenting with bullous
and erythematous areas on the oral mucosa during lapatinib and
capecitabine therapy10.
Although not a life threatening condition, HFS can interfere with
the patients' daily activities and reduce the quality of life1. No tests
that measure the quality of life index were applied to our patient
regarding capecitabine side effects but it could be clearly observed
that the palmoplantar erythematous plaques and hemorrhagic
bullous lesions in the mouth interrupted with the patient's daily activity
of life and pain deteriorated the quality of his life.
While the World Health Organization (WHO) uses four
grades, The National Cancer Institute (NCI) classifies HFS according
to three grades4.
We graded our patient according to the definitions of NCI4
which classifies the HFS as:
Grade 1: Minimal skin changes such as erythema and peeling
with altered sensations like numbness, tingling or burning that do
not interfere with daily activities.
Grade 2: Although the skin surface remains intact, the pain
accompanying the skin changes cause little interference with daily
activities
Grade 3: The tissue breakdown is evident with peeling, blisters,
bleeding and edema. Severe pain coexisting with ulcerative dermatitis
or skin changes restricts activities of daily living considerably.
The WHO grading system however defines pain only in the fourth
grade where as the first three grades mainly describe the syndrome
limited to touch sensation and cutaneous lesions4.
Treatment of HFS depends on the cycle of the capecitabine
therapy in which it appeared and will vary according to the
complexity of the situation. While grade 1 HFS does not necessitate
the need of dose reduction or discontinuation of therapy, in grade 2
or 3 HFS the treatment is stopped principally then continued again
with a reduced dose calculated according to the patient's state1.
The treatment of capecitabine related grade 1 HFS is mainly
symptomatic. In this situation, topical steroids and moisturizers
are generally preferred and sufficient. There is supporting
literature regarding the benefits of regular applications of
petroleum jelly in reducing the symptoms1. Pyridoxine is
thought to accelerate the skin barrier repair and prevent
epithelial hyperplasia through antagonism of the P2X purigenic
receptor. Doses of 100–500 mg/d of pyridoxine have been used
for treating and preventing HFS1,2,4,5,11. Saif commented on studies
held among small patient groups regarding the positive effects of
pyridoxine on patients receiving 5-FU for both the prophylaxis
and treatment of HFS4.
These limited study results contradict the Korean randomized,
double-blind, phase III study which shows no benefit of pyridoxine
on 389 patients receiving capecitabine treatment for
gastrointestinal malignancies12.
Our case was evaluated as grade 1 upon his first
application when the symptoms first appeared and his
chemotherapy was continued with the same dose, but on the
fourth cycle of therapy as blisters appeared progressively on the
lesions the patient was considered as grade 3 and capecitabine
treatment was stopped promptly, and 300 mg/day pyridoxine,
topical steroids and moisturizers were started.
HFS due to capecitabine is a common side effect
encountered in oncology departments but rarely seen in
dermatology practice since these patients’ symptoms resolve when
the drug is discontinued. Attention should be paid to capecitabine
treated patients in terms of side effects in order to ensure an
optimal quality of life. Support treatment should be implemented
when needed, in order to reverse side effects.
References
1.
Lassere Y, Hoff P. Management of hand-foot syndrome in patients
treated with capecitabine (Xeloda). Eur J Oncol Nurs 2004:31-40
doi:10.1016/j.ejon.2004.06.007
2. Turkmen M, Gerceker Turk B, Kılınc Kararslan I, Dereli T. Hand-foot
syndrome induced by capecitabine: case report. Turkiye Klinikleri J
Dermatol 2009;19:214-7.
3. Karatay E, Akbal E, Koca D, et al. Kapesitabin tedavisi alan hastada
gelişen atipik el ayak sendromu: olgu sunumu. Turk Onkol Dergisi.
2008; 23(3):140-1
4. Saif MW, Elfiky AA. Identifying and treating fluoropyrimidineassociated hand and foot syndrome in white and non-white patients.
J Support Oncol 2007;5:337–43.
5. Uslu G , Karaman FG , Uslu M, et al. Metastatik meme karsinomu
nedeniyle kapesitabin tedavisi alan hastada gelişen el-ayak sendromu.
Turkderm 2006;40(3):105-7
6. Abushullaih S, Saad Ed, Munsell M, Hoff PM. Incidence and severity
of hand-foot syndrome in colorectal cancer patients treated with
capecitabine: a single- institution experience. Cancer Invest 2002;
20:3-10.
7. Cassidy J , Twelves C , Van Cutsem E , et al. Capecitabine Colorectal
Cancer Study Group. First line oral capecitabine therapy in metastatic
colorectal cancer: a favorable safety profile compared with
intravenous 5-fluorouracil/leucovorin.Ann Oncol 2002; 13:566-75.
doi:10.1093/annonc/mdf089
8. Walko CM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clin Ther 2005; 27:2344. doi:10.1016/j.clinthera.2005.01.005
9. Saif MW, Katirtzoglou NA, Syrigos KN. Capecitabine: an overview of
the side effects and their management. Anticancer Drugs 2008;
19:447–64.
10. Mignogna MD, Fortuna G, Falleti J, Leuci S. Capecitabine-induced
stomatitis: a likely pathogenetic mechanism of oral lichenoid mucositis. Eur
J Clin Pharmacol 2009; 65: 1057- 9. doi:10.1007/s00228-009-0674-z
11. Tavares-Bello R. Capecitabine-induced hand-foot syndrome and
cutaneous hyperpigmentation in an elderly vitiligo patient. J Eur Acad
Dermatol Venereol. 2007; 21: 1434- 5. doi:10.1111/j.14683083.2007.02242.x
12. Jeung HCl, Chung HC..Is pyridoxine helpful in preventing palmarplantar erythrodysesthesia associated with capecitabine? Asia Pac J Clin
Oncol 2010;6: 141–3. doi: 10.1111/j.1743-7563.2010.01326.x
203
Case Report/ Olgu Sunumu
DOI: 10.5473/MMJ.2011.01901.2
MRI Findings of Intracranial Tuberculosis of Three Cases at
Different Stages and Locations
Farklı Evre ve Lokalizasyonda Intrakranyal Tüberkülozu Olan Üç Olgunun MRG
Bulguları: Olgu Sunumu
Özgür TOSUN1, Ercan KARABEKİR1, Ebru DİRİK 2, Filiz ERDİL1, Mustafa KARAOĞLANOĞLU1
1Ankara Atatürk Training and Research Hospital, Department of Radiology, Ankara, Turkey
2Ankara Atatürk, Training and Research Hospital Department of Neurology, Ankara, Turkey
Abstract
Özet
Central nervous system (CNS) tuberculosis is an infectious disease process that
continues to be a prevalent endemic problem in certain world regions.
Intracranial tuberculomas are space-occupying masses of granulomatous tissue
which generally emerge with the symptoms of meningeal irritation and
increased intracranial pressure. We have reported magnetic resonance imaging
(MRI) features of three cases of intracranial tuberculosis that were at different
stages and locations. The involvement of the CNS by tuberculosis (Tbc) occurs
often in the form of the tubercular meningitis and tuberculoma. The
tuberculoma form is more common. The presence of a ring enhancing low
signal lesions on T1 weighted images or a transient hyperintense signal on T2
weighted images in MRI of the patients who have tuberculosis elsewhere in the
body or live in region where tuberculosis is endemic should suggest CNS
tuberculosis. (Marmara Medical Journal 2011;24:203-7)
Key Words: Tuberculosis, Brain, MRI
Merkezi sinir sistemi (MSS) tüberkülozu dünyanın belli bölgelerinde yaygın
bir endemik sorun olmaya devam eden bulaşıcı bir hastalıktır. Intrakranial
tüberküloma genellikle meningeal irritasyon ve artmış intrakranial basınç
semptomları ile ortaya çıkan granülomatöz yer kaplayan kitle lezyonudur. Biz
farklı aşamalarında ve lokalizasyonlarda intrakraniyal tüberkülozu olan üç
olgunun manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulgularını bildirdik.
Tüberkülozun MSS tutulumu tüberküloz menenjit ve tüberküloma şeklinde
görülür. Tüberküloma formu daha sık görülür. Vücudun başka yerinde tüberkülozu olan ya da tüberkülozun endemik olduğu bölgede yaşayan hastaların
MRG sinde halkasal şekilde kontrast tutan düşük sinyal intensiteli lezyon ya
da T2 ağırlıklı sekanslarda geçici hiperintens sinyallerin görülmesi halinde ayırıcı tanıda MSS tüberkülozu düşünülmelidir. (Marmara Üniversitesi Tıp
Anahtar Kelimeler: Tüberküloz, Beyin, MRG
Introduction
Central nervous system tuberculosis is an infectious disease
process that continues to be a prevalent endemic problem in
certain world regions. Recently, the incidence of tuberculosis has
been on the rise because of the increased incidence of acquired
immunodeficiency syndromes1,2.
Intracranial tuberculomas are space-occupying masses of the
granulomatous tissue which are uncommon in patients with
active tuberculosis and generally emerge with the symptoms of
meningeal irritation and increased intracranial pressur. It
develop in approximately 1% of all patients with active
tuberculosis and 4.5- 28% of those with tubercular meningitis3. It
occurs as a result of hematogenous spread from a primary focus
of infection.
Here we report features of magnetic resonance images (MRI)
of three cases of intracranial tuberculosis that were in different
stages and locations.
Correspondence to/İletişim: Özgür Tosun MD, Ankara Atatürk Training and Research Hospital, Department of Radiology, Ankara, Turkey
Submitted/Başvuru Tarihi: 14.06.2011 Kabul Tarihi/Accepted: 16.09.2011
204
Tosun et al.
MRI Findings of Intracranial Tuberculosis
Case Reports
Case 1: An 18 year-old male patient was admitted with
complaints of headache and fever. His symptoms started two
weeks ago and he had been given a treatment for upper
respiratory tract infection in another hospital. His symptoms did
not last. On admission, general physical examination was within
normal limits. There was no abnormal finding in the examination
of his chest and abdomen including respiratory sounds and
lymph nodes. On neurological examination, he was sleepy and his
orientation and cooperation were poor. Any other signs of the
meningeal irritation were not detected except neck stiffness. Risk
factors for tuberculosis (Tbc) (like human immunodeficiency virus
(HIV), alcohol abuse, diabetes mellitus (DM), immune suppressive
drug use, family history) were not detected.
Routine blood examination was within normal ranges. There
were certain amounts of Escherichia coli in culture from his urine.
Two weeks after parenteral administration of antibiotics, bacteria
from the urine culture disappeared.
Cerebrospinal fluid obtained by lumbar puncture, revealed a
white blood cell count of 3800 /mm3 (80 % mononuclear
leukocyte, 20% polymorpho-nuclear leukocyte) red blood cell
count of 520/mm3, a protein concentration of 3753 mg/dl,
glucose level 10 mg/dl (serum glucose level 76 mg/dl) but no
oligoclonal bands. Ceftriaxone in a daily dose of 4 g/iv (2x2gr)
and acyclovir in a daily dose of 1500mg/oral (3x500 mg) was
started. After 5 days, patient’s fever decreased.
The tuberculin skin test was positive. Although the diagnosis
of tuberculosis infection was not ensured, an anti tuberculous
drug treatment Rifampin (RIF) in a daily dose of 600 mg/oral,
Isoniazid(INH) in a daily dose of 300 mg/oral, Pyrazinamide (PZA)
in a daily dose of 1500 mg/oral and Ethambutol (ETB) in a daily
dose of 900 mg/oral were started 3 days after the start of
ceftriaxone (2x2gr) and acyclovir (3x500mg) treatment. Contrast
enhanced brain MRI examinations (1.5 Tesla, Gyroscan Intera,
Philips Medical Systems, Netherland) were performed on our
a
Figure 1. Axial T2 Weighted images (a)
Shows hyperintense signal on the left side
of the mesencephalon (arrow) and (b) the
signal disappeared 1 week later after IV
pulse steroid treatment. (c) Tuberculomas
with ring enhancement appeared 4
months later in the right tentorium on
coronal T1 Weighted image with GdDTPA enhancement (arrow).
patient. A flair image in the axial plane, T1 weighted images in
the axial and sagittal planes, T2 weighted images in the axial and
coronal planes, contrast enhanced sagittal and coronal T1 and
contrast enhanced magnetization transfer contrast T1 weighted
images in the axial plane were taken. The brain MRIs showed
lesions in the pons, splenium of the corpus callosum, the left side
of the mesencephalon, with hyperintensity on T2-weighted(W)
and isointensity on T1 weighted images(WI) (Figure 1a). After
administration of gadolinium (Gd) based contrast media,
enhancement of the leptomeninx without the lesions previously
described were detected. IV pulse steroids were started due to
these lesions. 10 days later MR scans were repeated. Lesions in the
pons, mesencephalon, thalamus and corpus callosum were
resolved (Figure 1b). Contrast enhancement of the leptomeninx
was also decreased. CSF culture for M. tuberculosis complex was
positive so diagnosis of Tbc was confirmed after three weeks.
A 4th nerve paralysis developed during the treatment of first
month, brain MRI with gadolinium-diethylenetriamine pentaacetic acid (Gd-DTPA) demonstrated tuberculomas with ring
enhancement in the prepontin and suprasellar cisterns and
cerebellar tentorium when the patient was in the third month of
antituberculous treatment (Figure 1c).
Case 2: A 25 year-old male patient was admitted with the
complaints of headache, gait imbalance and right sided facial
weakness. He had been given the treatment of lung tuberculosis
two weeks earlier.
a
b
c
d
b
c
Figure 2. T2 weighted image in the axial plane (a) shows a hyperintense lesion with a small hypointense core (long arrow) surrounded
by a slightly hypointense capsule (short arrow) and (b) Axial T1
weighted image with Gd-DTPA enhancement shows intense capsular
enhancement of the lesion (c) 15 months later the size of the lesion
was decreased. (d) Shows the hypointense signal of the central core
on T2 weighted image was increased (arrow).
Tosun et al.
Vital signs, such as pulse, blood pressure, and body
temperature were within normal ranges. Rales in both lungs
especially on the right were detected on auscultation. On
neurological examination, a slight gaze limitation in the
downward and medial direction in the right eye was observed. A
Hess chart examination revealed slight palsy of the right trochlaer
nerve. A right hemi-sensory disturbance including the face was
detected. He exhibited a slight right hemiparesis. Deep tendon
reflexes were not exaggerated.
Routine blood examination showed an increase in the white
blood cell count of 12000/mm3, C-reactive protein of 11mg/dl,
erythrocyte sedimentation rate (ESR) of 42 mm within first hour.
Chest X-Ray and thorax computed tomography(CT) were
interpreted as positive evidence of active tuberculosis. There was
a certain amount of Mycobacterium tuberculosis in a culture from
his sputum was detected.
A brain CT revealed a high-density lesion of 3 cm in diameter
with a central low density spot in the right half of the middle pons.
Brain MRI showed that this lesion was 3x2 cm in diameter, with
a small central hypointense core surrounded by slightly
hyperintense capsule and hypointense area on T1WI,
hyperintensity with bright hypointense core surrounded with a
slightly hypointense capsule and hyperintense area on T2WI.
Gd–enhanced MRI presented an intense capsular enhancement of
the lesion (Figure 2a, b). There was no other lesion on MRI study.
A pontine tuberculoma was considered as the primary diagnosis.
Pulse IV steroid was started. MRI scans were repeted 6 and 15
months later. A significant reduction in the size of the lesion and
of the perilesional edema was detected (Figure 2c). Central
hypointense signal of the lesion on T2 weighted sequence was
increased (Figure 2d).
Case 3: A 21 year-old female patient was admitted with the
complaints of headache, cough and seizure. She was under
treatment for lung tuberculosis started 1 month prior toadmission
for an MRI examination. She was also taking an antiepileptic drug
(Carbamazepine 400mg/day) started 2 weeks earlier.
a
Figure 3 (a) Axial T1 weighted image with GdDTPA enhancement shows a conglomerated
mass of multiple ring enhancing tuberculoma.
(b) Axial T2 weighted image shows the
hypointense core of the tuberculomas. (c) 8
months later number and size of the
multiple lesions were decreased. Also the
central hypointense signal of the tuberculomas
was increased on the T2 weighted image.
b
c
205
Vital signs, such as pulse, blood pressure, and body
temperature were within normal ranges. Pulmonary, neurological
and other system examinations were normal. A routine blood
examination was within normal ranges except for an ESR of 38
mm within the first hour. A tuberculin skin test was positive. Chest
X-Ray and high-resolution CT findings were interpreted as
positive evidence for lung tuberculosis.
Brain MRI scans showed enhancing multiple tuberculomas in
the right parietal, bilateral temporal lobes and left cerebellar
hemisphere. The largest focus was in the left parietal lobe. The
largest tuberculoma was 2 cm in diameter; tuberculomas show a
central hypointense core surrounded by slightly hyperintense
capsule on T1 WI, and a hyperintense and mostly hypointense
core surrounded by a slightly hypointense capsule on T2 WI. Gd–
enhanced MRI presented intense capsular enhancement of the
tuberculomas (Figure 3a, b). Perilesional edema was detected in
the left parietal, temporal and frontal lobes. MRI scans were
repeated 6 months later. A marked reduction of the perilesional
edema, and of the size and number of the tuberculomas was
detected. The central T2 hypointensity of the tuberculomas was
also increased (Figure 3 c). Her headache was resolved; incidence
of seizure was decreased.
Discussion
CNS tuberculosis is rare; it constitutes 15-50 % of intracranial
lesions in developing countries. It is far less common in
industrialized countries4.
Intracranial tuberculomas are thought to result from
hematogenous spread of miliary tuberculosis from a focus
elsewhere in the body. Therfore CNS tuberculomas tend to occur in
region of higher blood supply such as the frontal and parietal lobes
of the cerebrum. Tuberculomas located in the brainstem are rare
and account for 2.5-8% of all intracranial tuberculomas in large
series. Most cases of pontine tuberculomas accompany supratentorial or meningeal lesions; solitary pontine tuberculomas are rare5.
The involvement of the CNS by tuberculosis occurs often in
the form of the tuberculosis meningitis and tuberculoma6. The
tuberculoma form is more common. Tuberculosis meningitis is
characterized as a meningoencephalitis, since its pathology
encompasses not only the meninges but the parenchyma and the
vasculature of the brain as well. The primary pathologic event is
the formation of a thick exudate within the subarachnoid space.
Occasionally this exudate is localized in the immediate vicinity of
a ruptured tubercle. The pathogenesis of CNS tuberculoma is
identical to that of tuberculosis meningitis. Instead of rupturing
into thesubarachnoid space, the initial tubercles continue to grow,
walled of from the brain parenchyma and the meninges by a
dense fibrous capsule. Perforating arteries running through the
cerebro spinal fluid (CSF) may be affected by the inflammatory
exudate
that result inischemia and infarcts2,6. Transient
hyperintense signals seen in our patient 1 was probably due to the
transient occlusion of the perforating arteries that are perforating
the tubeculoma. However, it was not possible to prove this
explanation in our case because MRI angiography was not
performed during examination.
206
Tosun et al.
As most cranial nerves run through the skull base, they can be
affected, producing cranial nerve palsies. Development of a
tuberculoma also may cause nerve palsy1. Trochlear nerve palsy
developing in our patient 1 was probably due to the formation of
a tuberculoma.
MRI plays an important role in the diagnosis of intracranial
tuberculomas. Tuberculomas have different signal characters at
different stages especially on T2 WI.
At early stage of formation of tuberculomas, an inflammatory
reaction occurs; the mass has an abundance of giant cells and a
capsule that is poor in collagen. At this stage the mass is
isointense on T1 and T2-WI and shows some contrast
enhancement. At a later stage, the capsule becomes rich in
collagen. When small tuberculomas coalesce to become larger
lesions they give rise to a low signal on T2 WI because of fibrosis,
scar tissue and presence of the free radicals produced by
macrophages during active phagocytosis2. Our Case 2 had a
conglomerate mass of multiple tuberculomas that had a central
hypo-isointensity on T2 WI. All tuberculomas show ring or
nodular contrast enhancement. The central hypointensity of
tuberculomas of our cases 2 and 3 was increased along with
decrease in the size of the lesions as the treatment continued.
According to the literature this was due to a decrease in water
content, central necrosis, an increase in cellularity and in the free
radicals of the tuberculoma and possible hemorrhage which is a
contributing factor1,2,7,8. Kim et al. reported no evidence of
hemorrhage on microscopic examination of the tuberculomas
that could result in T2 shortening1.
Tuberculomas have a feature that can mimic other space
occupying lesions, such as malignant gliomas, brain abscesses,
cysticercus granulomas, metastatic cancers or lymphomas4. They
are encapsulated, avascular and slow growing, with areas of necrosis and very occasionally calcification. More than half attach to
the dura matter and may resemble meningiomas. About one third
of tuberculomas are multiple. Intracranial tuberculomas are more
common in patients who are seropositive for HIV compared with
HIV seronegative patients2. Signs and symptoms in the
clinical process of brain tuberculomas are generally silent, and the
complaints gradually increase. These patients have low-grade
fever and headache. CSF analysis shows lymhocytosis, elevated
levels of protein and normal to low levels of glucose as in our
patient 1. However,the hypointensity or isointensity that is
frequently seen in the central portion of tuberculomas on T2 WI
can differentiate these patients from pyogenic abscesses, which
usually have a central hyperintensity on T2 WI.
However, MRI findings are not crucial for diagnoses of CNS
tuberculomas in all patients. In these situations Del Brutto and
Mosquera suggested that an antituberculous agent could be a
useful diagnostic tool rather than radiological studies9. But as in
our case 1, development or enlargement of tuberculomas has
been reported in the literature. The pathogenesis behind the
paradoxical progression or the development of intracranial
tuberculomas in patients given antituberculosis medication is not
clearly understood. A common belief is that the paradoxical
response has an immunological basis6. The infected hosts develop
hypersensitivity to an array of mycobacterial proteins.
Tuberculostatic drugs cause destruction of mycobacterial
structures and liberation of bacillary proteins. These provoke a
delayed hypersensitivity immune reaction. In the CNS micro
tuberculomas grow slowly and become encapsulated after a latent
period, resulting in paradoxical progression of existing lesions10.
This may be supported by an accompanying immunological
phenomenon, namely the local perilesional secondary
granulomatous vasculitis associated with intimal proliferation and
degeneration of vessel walls with occlusion of the vessel lumen,
this reduces the penetration of the tuberculostatic drug into the
lesions. Concomitant corticosteroid therapy along with the
antituberculous agents may promote the antimicrobial efficacy
and interrupt of this vicious circle. This may explain the
clinical improvements in many cases after treatment with
glucocorticosteroids11.
The most important factor affecting the prognosis of CNS
tuberculosis is an early start of therapy. Although intensity and
duration of the treatment varies from case to case, INH, RIF with
PZA or ETB and streptomycin are used as the first line drugs
for CNS tuberculosis1,2. Our three patients treated with a
combination of RIF, INH, PZA and ETB which was given both for
lung and CNS tuberculosis. A minimum of 12 months of therapy
is necessary in order to obtain the optimum response. The
duration of the therapy may be extended up to 30 months
according to the patient’s response. In case of persistence or
progression of the clinical symptoms, contrast enhanced (CT) or
MRI should be performed. Changing the drug regimen is not
necessary. In such cases systemic corticosteroids are worthwhile
and effective as adjuvant therapy for 4 to 8 weeks.1,2,5
A tuberculosis skin test and the QuantiFERON-TB tests have
been used in the diagnosis of latent Tbc but they have some
limitations. CSF examination is still the gold standard and the key
to the diagnosis of intracranial tuberculosis. Patients whose CSF
analysis shows lymphocytosis, elevated levels of protein and low
levels of glucose should alert us to intracranial tuberculosis. The
presence of a ring enhancing low signal lesions or nonenhancing
transient hyperintense signal on T2 WI of the patients who have
tuberculosis elsewhere in the body or live in region where
tuberculosis is endemic should suggest CNS tuberculosis. In
suspicious cases antituberculous treatment must be started to
confirm the diagnosis. It should be kept in mind that some lesions
show paradoxical expansion and that new tuberculomas may
develop under the treatment. Increase in a central hypointense
signal on T2 WI may be a sign of the resolution of the
tuberculoma. This article is a good overview of MRI findings of
intracranial tuberculosis.
References
1. Kim TK, Chang KH, Kim CJ, Goo JM, Kook MC, Han MH. Intracranial
Tuberculomas: Comparison of MR with pathologic findings. AJNR 1995;
16:1903-8.
2. Kioumehr F, Dadsetan M.R, Rooholamini SA, Au a. Central Nervous
system tuberculosis: MRI. Neuroradiology 1994;36:93-6.
3. Nicolls DJ, King M, Holland D, Bala J, Rio CD. Intracranial tuberculomas
developing while on therapy for pulmonary tuberculosis. Lancet Infect
Dis 2005;5:795-801.
4. Zurger A, Lowy AD. Tuberculosis.In: Scheld WM, Whitkey RJ, Durack DT,
editors. Infections of the Central Nervous System. 2nd
ed.Philadelphia:Lipincott-Raven,1997:417-42.
5. Sugimori H, Saku Y, Ibayashi S, Ogasavara T Fujishima M, Iida M. Solitary
pontine tuberculomas. Intern Med 2002;41:738-42.
6. Unal A, Sutlas PN. Clinical and radiological features of symptomatic
central nervous system tuberculomas. Eur J Neurol 2005;12:797804.doi:10.1111/j.1468-1331.2005.01067.x
7. Wasay M, Kheleani BA, Moolani MK, et al. Brain CT and MRI findings in
100 consecutive patients with intracranial tuberculoma. J Neuroimaging.
2003 Jul;13:240-7.
Tosun et al.
207
8. Sönmez G, Öztürk E, Sildiroğlu HO, et al. MRI findings of intracranial
tuberculomas. Clin Imaging 2008;32:88-92. doi:10.1016/j.
clinimag.2007.08.024
9. Del Brutto OH, Mosquera A. Brainstem tuberculomas mimicking glioma:
the role of antituberculous drugs as a diagnostic tool. Neurology 1999;
52:210-1.
10. Eker A, Tansel O, Yüksel P, Doğan Çelik A. Evaluation of twelve patients
with tuberculous meningitis. Türkiye Klinikleri J Med Sci 2008;28:909-15.
11. Hejazi N, Hassler W. Multiple intracranial tuberculomas with atypical
response to tuberculostatic Chemotherapy: Literature review and a case
report. Infection 1997;25:41-7.
208
Olgu Sunumu / Case Report
DOI: 10.5472/MMJ.2011.01978.1
Ağır Kifoskolyozlu Hastada Supin Pozisyonda Ultrasonografi
Eşliğinde Perkütan Nefrolitotripsi
Ultrasound-guided Percutaneous Nephrolithotripsy in the Supine Position in
a Patient with Severe Kyphoscoliosis
Necmettin PENBEGÜL1, Haluk SÖYLEMEZ 1, Ahmet Ali SANCAKTUTAR1, Murat ATAR1, Yaşar BOZKURT1, Kadir YILDIRIM1, Fahrettin KILIÇ 2
1Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye
2Diyarbakır Kadın-Doğum Hastanesi, Radyoloji Kliniği, Diyarbakır, Türkiye
Özet
Abstract
Perkutaneus nefrolitotomi (PNL) böbrek taşlarının tedavisinde altın standart
olarak kabul edilmektedir. Ancak anatomik anomalisi olan ve kas-iskelet sistemi deformitesi olan hastalarda anormal anatomiden dolayı uygulanması zor
olabilir. Kifoskolyozis kas –iskelet sistemi hastalığı olup; böbrek ve etrafındaki
organlar arasında anormal anatomik oluşumlar bulunabilir. Burada 38 yaşında ciddi kifoskolyozisi olan bir hastada supin pozisyonda ultrasonografi kılavuzluğunda PNL uyguladığımız vakayı sunduk. (Marmara Üniversitesi Tıp
Anahtar Kelimeler: Kifoskolyoz, Perkütan nefrolitotripsi, Ultrasonografi
Percutaneous nephrolithotomy (PNL) is the gold standard for the
treatment of kidney stones larger than 2 cm. In patients with anatomical
anomalies or musculoskeletal deformities PNL can be challenging due to
abnormal anatomy. Kyphoscoliosis is a musculoskeletal disorder in which
there is abnormal relationship of kidney to surrounding organs. We present
a case of ultrasound-guided percutaneous nephrolithotripsy in supine position in a 38-year-old male patient with severe kyphoscoliosis. (Marmara
Medical Journal 2011;24:208-10)
Key Words: Kyphoscoliosis, Percutaneous nephrolithotripsy, Ultrasonography
Giriş
Kifoskolyoz (KS), sık görülen bir spinal deformitedir. Vertebral kolon
laterale ve anteroposteriora doğru açılanmıştır ve bu hastalarda eşlik
eden kalp, akciğer ve karın içi organ patolojileri olabilir. Ayrıca karın içi
organlarda olabilecek anomaliler özellikle endoskopik müdahalelerde
sıkıntı oluşturabilir. Son zamanlarda böbrek taşı cerrahisinde erişkin ve
çocuk hastalarda yaygın bir şekilde uygulanan perkütan nefrolitotripsi
(PNL) ; bu hastalarda uygulanması zor bir cerrahidir1. Literatürde sınırlı
sayıda ki yayınlarda ektopik böbrekli vakalarda veya anatomik deformiteli olgularda bilgisayarlı tomografi (BT), skopi ve laparoskopi kılavuzluğunda PNL girişimleri uygulanmış ve sonuçları sunulmuştur. Ancak sınır-
lı merkezde uygulanan ultrasonografi (USG) kılavuzluğunda PNL uygulamasının; anomalili hastalarda sırtüstü (supin) pozisyonda uygulanması
ile ilgili yayın mevcut değildir. Sırtüstü pozisyonda PNL uygulanması gün
geçtikçe yeni tanımlanan pozisyonlarla yaygınlaşmakla beraber, bu yöntemlerde giriş için floroskopi tercih edilmektedir². Biz bu vaka sunumuzda ileri derecede kifoskolyozu olan bir olguda USG eşliğinde sırt üstü
pozisyonda uyguladığımız PNL ameliyatı ile ilgili deneyimimizi sunduk.
Olgu Sunumu
38 yaşında erkek hasta karın sağ üst kadranda ağrı ve idrarda
yanma şikâyeti nedeniyle kliniğimize başvurdu. İlk değerlendirmede
İletişim/Correspondence to: Necmettin Penbegül, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Uroloji Anabilim Dalı, Diyarbakır, Türkiye
© Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır. / © Marmara Medical Journal, Published by Galenos Publishing.
Penbegül ve ark.
Kifoskolyozlu Hastada Supin Perkütan Nefrolitotripsi
A
B
Şekil 1. Kifoskolyotik hastanın ameliyat öncesi direkt üriner sistem
grafisi ve IVP’si.
Şekil 2. Hastanın ameliyat öncesi kontrastsız batın BT’si.
209
ve alınan anemnezinde ileri derecede konjenital kifoskolyoz ve 34 yıl
önce menenjit atağı sonrasında parapleji geliştiği tespit edilen hastanın tam idrar analizinde mikroskobik hematüri saptandı. Bunun
üzerine yapılan üriner USG’de sağ böbrek pelvisinde 3X2 cm boyutunda taş ve grade 1 hidronefroz geliştiği görüldü. Kan biyokimyasal değerleri ve hemogram normal idi ve idrar kültüründe üreme
saptanmadı. Çekilen direk üriner sistem grafisinde ciddi kifoskolyoz
ve lumbar vertebra ile superpoze 2,5X2,5 cm boyutunda opasite
saptandı (Şekil 1). İntravenöz pyelografide (IVP) taşın sağ renal pelvis lokalizasyonunda olduğu görüldü (Şekil 1). Operasyon öncesi
anatomik değerlendirme yapmak için kontrastsız batın BT tetkiki
yapıldı (Şekil 2). Taşın; vertebra ile superpoze olması nedeni ile
ESWL uygulanmamasına karar verildi. Hastaya ameliyat ile ilgili riskler anlatılıp onay alındıktan sonra genel anestezi altında sağ PNL
ameliyatı planlandı. Hastaya kifoskolyoz nedeni ile yüzüstü (pron)
pozisyon verilemediğinden ameliyat sırtüstü pozisyonda uygulandı
(Şekil 3). Öncelikle sistoskopi eşliğinde sağ üretere 5f üreter kateteri yerleştirildi. 3,75 MHz konveks ultrason probu, cerrahi sahaya steril olarak alınıp böbreğin pozisyonu ve taşın lokalizasyonu tespit edildi. Uygun giriş açısı tespit edildikten sonra 18G perkütan giriş iğnesi ile taş hedef alınarak toplayıcı sisteme girildi (Şekil 4). Daha sonra
kontrast madde verilerek fluoroskopi altında girişin alt pol kaliksden
yapıldığı saptandı. İdrar gelişi görüldü ve bu aşamadan sonra ameliyata fluoroskopi eşliğinde devam edildi. Fleksibl 0,038’’ guidewire
iğne içinden geçirilerek üzerinden 30F balon dilatator ile dilatasyon
yapıldı. 30F Amplatz kılıf konarak 26F nefroskop ile taşa ulaşıldı.
Pnömatik litotriptör ile taşlar kırılarak taş forsepsleriyle dışarı alındı.
Skopi eşliğinde rezidü parça kalmadığı anlaşıldı ve 16F nefrostomi
kateteri uygulanarak işleme son verildi. Ameliyat sonrası birinci
günde çekilen direkt üriner sistem grafisinde ve ameliyat sonrası
birinci ayda yapılan kontrolde rezidü parçalar gözlenmedi (Şekil 5).
Ameliyattan sonraki ikinci gün nefrostomi kateteri çıkarıldı ve hasta
üçüncü gün şifa ile taburcu edildi.
Tartışma
B
A
Şekil 3. Hastaya kifoskolyoz nedeni ile sırtüstü pozisyon verildi. USG ile
böbrek lokalizasyonu belirlendi.
A
B
C
Şekil 4. USG kılavuzluğunda böbrek alt polden giriş sağlanıp, PNL
operasyonu uygulandı..
A
B
Şekil 5:Hastanın ameliyat sonrası görünümü ve rezidü saptanmayan düz
karın grafisi.
Kifoskolyoz konjenital oluşan ve skolyoz ve kifozun birlikte bulunduğu bir vertebra deformitesidir. Genellikle karın içi organ problemleri eşlik eder. Bu hasta grubu için; literatürde bulunan sınırlı sayıdaki
yayınlarda üriner sistemdeki anatomik problemler vurgulanmış ve
alternatif tedavi yaklaşımlarına değinilmiştir1,3,4.
Kifoskolyotik hastalarda endoürolojik girişimler özellikle bozulmuş
anatomi ve uygun pozisyonun sağlanamaması yüzünden deneyimli
merkezlerde bile zor uygulanmaktadır. Hatta bu hastalarda akciğer
problemleri nedeniyle anestezi uygulanması bile risklidir. Perkütan
girişimler, plevrayı zedeleyerek bu riskleri daha da arttırabilir5,6. PNL
cerrahisinde bu hastalarda giriş için floroskopi kullanılması plevral
yaralanma riskini1 ve karın içi organ yaralanma riskini arttırabilir. BT
eşliğinde giriş sağlanması ise özellikle anatomik değerlendirme sağlaması nedeniyle avantajlı olabilir ancak uygulanması zor bir yöntemdir.
Literatürdeki çalışmalarda ektopik böbrekli olgularda ya da anomalili
böbreklerde ameliyat öncesi dönemde uygulanan nefrostomi kateterinin oluşturduğu traktın kullanılması veya laparoskopik görüş altında
girişin sağlanması önerilmiştir4,7. Ancak kifoskolyozlu hastalarda laparoskopik görüş sağlanması da zor olmaktadır.
Ameliyat öncesi dönemde yapılmış olan bir BT ile anatomik yapı
aydınlatıldıktan sonra; USG eşliğinde giriş uygulanması bu tip hastalarda kullanılabilir. Özellikle böbrek anatomisini ve lokalizasyonunu
210
Penbegül ve ark.
Kifoskolyozlu Hastada Supin Perkütan Nefrolitotripsi
gösterebilmesi, komşu organların ayırt edilebilmesi, hidronefrozun
eşlik etmesi gibi avantajları anomalili hastalarda USG eşliğinde giriş
için avantaj sağlar.
Sonuç olarak; kifoskolyozlu hastaların PNL operasyonları zor ve
riskli olmasına rağmen deneyimli merkezlerde alternatif yöntem ve
teknikler ile güvenilir ve başarılı bir şekilde uygulanabilir. USG eşliğinde giriş kolay uygulanabilir bir yöntem olarak önerilebilir ancak bu
hastalarda ameliyat öncesinde iyi görüntüleme yapılmalı ve anatomik detaylar aydınlatılmalıdır. Başarılı bir giriş sağlanabilirse ameliyatın başarısı standart PNL operasyonlarından farklı olmamaktadır.
Kaynaklar
1.
Eren MT, Şahin A, İnci K, Bilen CY, Özen H. Kifoskolyozlu böbrek taşı hastalarında perkütan nefrolitotomi operasyonu. Acıbadem Universitesi
Sağlık Bilimleri Dergisi 2010;1:30-4 .
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Neto EA, Mitre AI, Gomes CM, Arap MA, Srougi M. Percutaneous nephrolithotripsy with the patient in a modified supine position. J Urol
2007;178:165-8.
Vaidyanathan S, Hughes PL, Singh G, Soni BM, Watt JW. Severe kyphoscoliosis causing marked displacement and rotation of right kidney with
acute kinking of right ureter resulting in hydronephrosis. Spinal Cord
2005;43:195-6.
Srivastava A, Gupta P, Chaturvedi S et al. Percutaneous nephrolithotomy
in ectopically located kidneys and in patients with musculoskeletal deformities. Urol Int 2010;85:37-41.
Munver R, Delvecchio FC, Newman GE. Critical analysis of supracostal
access for percutaneous renal surgery. J Urol 2001;166:1242.
Rehman J, Schulsinger D, Adler H, Khan SA, Samadi D. Percutaneous subcostal approach for intercostal stones. J Endourol, 2008;22:497-502.
Mousavi-Bahar SH, Amir-Zargar MA, Gholamrezaie HR. Laparoscopic
assisted percutaneous nephrolithotomy in ectopic pelvic kidneys. Int J
Urol 2008;15:276-8.
211
Photo Quiz
DOI: 10.5472/MMJ.2011.02085.0
Presternal Skin Growth in a Brazilian Young Woman
Vitorino Modesto SANTOS1, Antonio Augusto Dall'Agnol MODESTO2, Milena Oliveira AMUI3
1Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil
2Family and Community Medicine, Community Medicine, São Paulo-SP, Brazil
3Uniube, Internal Medicine, Uberaba-MG, Brazil
Figure 1
This 20-year-old woman with dark skin type came to our service for
evaluation of a slowly enlarged and asymptomatic cutaneous
thickening on her anterior chest region of about six years duration. She
was born in the Brazilian Amazon region, and lived in tropical humid
areas. At fourteen years she suffered an accidental fall with anterior chest
trauma, which resulted in a superficial wound with local infection. The
healing of the lesion was delayed for about a month, and the resultant
scar progressively increased in size even beyond the limits of the original
wound. Her mother had a lesion that suspected to be scleroderma, but
investigation ruled out this hypothesis. Physical examination revealed a
presternal plaque with a rubbery consistence, an irregular surface, and
Figure 2
an outline containing numerous papules of more than 5 mm in
diameter (Figures 1,2). It was worthy of note that the patient was
otherwise healthy, and routine laboratory exams were normal.
What is your diagnosis?
A. Chromoblastomycosis
B. Hypertrophic scar
C. Keloid
D. Keloidal morphea
E. Lobomycosis
Correspondence to/İletişim: Vitorio Modesto Santos MD, Catholic University (UCB) and Armed Forces Hospital (HFA), Internal Medicine, Brasília-DF, Brazil
212
Santos et al.
Photo-Quiz
ANSWER to PHOTO QUIZ
Keloid
Discussion
This young dark skinned woman had a chronic growth, which
developed at the site of a trauma with an infected wound in the
chest wall, approximately six years before the present evaluation.
Worthy of note was the time elapsed between the original wound
and the appearance of the change, the relentlessness of
progression with extensions beyond the borders of the initial
lesion1.The diagnosis of keloid was established in this patient on
the basis of the history, typical clinical features, and
histopathology (non-flattened epidermis, non-fibrotic papillary
dermis, a tongue-like advancing edge, horizontal cellular fibrous
band in the upper reticular dermis, and a prominent fascialike band)2. Granulomas, lymphocytic infiltration, and
microorganisms were absent. Differential diagnoses include the
hypothesis here presented, and other malignant and benign
conditions (dermatofibrosarcoma protuberans, keloidal basal cell
carcinoma, trichilemmal carcinoma; adult-onset juvenile
xanthogranuloma, apocrine cystadenoma, chronic folliculitis, and
mixed tumor)3. Treatment options are: cryotherapy;
intralesional steroid injection; intralesional bleomycin,
5-fluorouracil, verapamil, and interferon alfa-2b injections; laser
and radiation therapies; pressure dressings; silicone gel sheeting,
and surgical excision1,4.
Hypertrophic scars develop one month or less after a wound,
appearing thickened and irregular, but confined to the margins of
the original wound, and usually show improvement with time1.
Chromoblastomycosis (chromomycosis) is a chronic skin and subcutaneous disease of tropical or subtropical areas caused
by dematiaceous fungi such as Fonsecaea pedrosoi and
Cladophialophora carrionii, and from other genera (Phialophora,
Rhinocladiella, Exophiala, and Wangiella). Keloidal and verrucous
polymorphic lesions are frequently observed, and more often
develop in the lower limbs, following trauma involving vegetative
materials5. Direct microscopic examination of the lesions can
detect fumagoid cells and colonies of black fungus develop in
Sabouraud dextrose agar and mycobiotic agar cultures5.
Treatment includes itraconazole and terbinafine5.
Keloidal morphea (nodular scleroderma, keloidal scleroderma)
is a chronic skin condition characterized by keloidal plaques and
nodules developed in individuals with localized scleroderma
(morphea). Grossly, the lesions can be indistinguishable from
typical keloidal scars. Although the histopathology findings of skin
samples are similar to those observed in common keloids, the
interstitial inflammation with peri-eccrine and peri-appendageal
lymphocytic infiltration in the deep dermis contribute to the
diagnosis of keloidal scleroderma6.
Lobomycosis (lacaziosis, Jorge Lobo's disease) is a chronic
disease of the skin and semimucosa, caused by the fungus Lacazia
loboi, affecting people from South and Central America. Nodules
and plaques mimicking keloids are predominant in exposed areas
such as earlobes and upper and lower extremities. These lesions
often follow contact with vegetable or soil, and are rarely
described in the chest7. Direct microscopic examination of
lesion samples shows abundant round yeasts with doublecontour walls, and the agents appear isolated or disposed in short
chains7. Cultures of this agent have not yet obtained in clinical
practice7. Treatment includes itraconazole, clofazimine,
5-fluorocytosine, eletrocoagulation, surgical exeresis, and
cryotherapy7.
Due to the unfamiliarity of physicians with exotic imported
travel-related infections, immigration and intercontinental
travels may pose new diagnostic challenges involving common
conditions.
References
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Juckett G, Hartman-Adams H. Management of keloids and
hypertrophic scars. Am Fam Physician 2009;80:253-60.
Lee JY, Yang CC, Chao SC, Wong TW. Histopathological differential
diagnosis of keloid and hypertrophic scar. Am J Dermatopathol
2004;26:379-84. doi:10.1097/00000372-200410000-00006
Ogawa R, Akaishi S, Hyakusoku H. Differential and exclusive
diagnosis of diseases that resemble keloids and hypertrophic scars.
Ann Plast Surg 2009;62:660-4. doi:10.1097/SAP.0b013e31817e9d67
Gupta S, Sharma VK. Standard guidelines of care: Keloids and
hypertrophic scars. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2011;77:94100. doi:10.4103/0378-6323.74968
Muñoz Estrada VF, Valenzuela Paz GA, Rochín Tolosa M.
Chromomycosis: report of a case with unusual topography. Rev
Iberoam Micol 2011;28:50-2.
Chiu HY, Tsai TF. Images in clinical medicine. Keloidal morphea. N
Engl J Med 2011;364:e28.
Talhari C, Rabelo R, Nogueira L, Santos M, Chrusciak-Talhari A, Talhari
S. Lobomycosis. An Bras Dermatol 2010;85:239-40. doi:10.1002/
9780470688618.taw0150
2011 Cilt Dizini
Marmara Medical Journal 2011;24:213
213
2011 Yazar Dizini-Cilt 24 / 2011 Author Index-Volume 24
ADIGÜZEL C,
AĞIRMAN M,
AKAKİN A,
AKAKİN D,
AKCAN AB,
AKICI A,
AKINCI M,
AKMAN F,
AKMAN M,
AKSU B,
ALICIOĞLU B,
ALKAN A,
ALTINOVA AE,
AMUİ MO,
ANDİÇ MF,
ARAS M,
ATAR M,
AYAZ C,
BABAOĞLU O,
BAKSHI I,
BAŞKENT A,
BAYIK M,
BERKEM M,
BEZ Y,
BİNİCİ DN,
BOSTANCI K,
BOŞNAK V,
BOZKURT Y,
BÜYÜKER F,
BÜYÜKKORA E,
CANDEMİR S,
ÇAĞATAY S,
ÇAVDAR S,
ÇELEN MK,
ÇELİK Ç,
ÇELİK İ,
ÇERMAN E,
ÇERMAN E,
DEDE F,
DEMİRALP E,
DİRESKENELİ H,
DİRİK E,
ERDİL F,
DORUK T,
DÖNER N,
DÖNERTAŞ B,
EDREMİTLİOĞLU M,
EKİNCİ Ö,
ERDİL TY,
ERDOĞAN S,
ERENUS M,
ERGENÇ İ,
ERGUN T,
GÖKÇE Ö,
GÖNENÇ I,
GÜÇ B,
29
61
194
194
131
160
70
65
106
15
185
160
126
209
88
24
206
139
185
134
119
29
172
172
80
36
139
206
119
114
24
114
1
139
106
114
65
123
24
29
20
201
201
198
198
160
88
172
24
148
1
106
20
100
198
179
GÜNGÖR S,
GÜRBÜZ B,
GÜRBÜZ V,
HAJYOUSSEF A,
HASDEMİR MU,
İNANÇ N,
İNANIR S,
KANIK EA,
KANTARCIOĞLU B,
KARAALP A,
KARABEKİR E,
KARAKURT S,
KARAMAN A,
KARAOĞLANOĞLU M,
KAYA ÇA,
KAYGUSUZ I,
KAZOKOĞLU H,
KILIÇ F,
KISA Ü,
KİLIÇ T,
KONAÇ E,
KONYA D,
KOTIAN SR,
KULAÇOĞLU H,
KUMAR B,
MACHADO NP,
MELİKOĞLU M,
MODESTO AAD,
MOLLAHALİLOĞLU S,
MUMCU G,
MURATOĞLU OG,
MURLIMANJU BV,
NOVRUZOV F,
OFLUOĞLU D,
OLTULU P,
ONAT A,
OYGUCU SE,
OYGÜR N,
OZALPER H,
ÖNEŞ T,
ÖZEMİR İA,
ÖZGEN MB,
ÖZGÜLCÜ Ş,
ÖZGÜVEN S,
ÖZLÜK Ö,
PANDEY AK,
PARAY S,
PARMAKSIZ İ,
PENBEGÜL N,
RIAZI A,
SABUNCUOĞLU O,
SACİT E,
SADEGHI H,
SAĞIROĞLU P,
SALMAN A,
SANCAKTUTAR AA,
24
119
100
179
15
20
24
148
29
179
201
42
80
201
114
29
65
206
88
194
100
194
190
70
190
78
131
209
160
20
179
190
24
61
75
154
131
131
36
24
119
10
160
24
114
190
134
141
206
137
172
185
137
15
82
206
SANTOS VAN,
SANTOS VM,
SARAÇ E,
SARMAST A,
78
78,209
82
134
SAYGI EK,
61
SAYIN DB,
88
KORKUT O,
88
SEÇKİN D,
82
SERDAR ZA,
198
SILVA FGN,
78
SOARES LA,
78
SÖYLEMEZ H,
ŞEKERCİ ÇA,
206
10
TABAN H,
179
TARÇIN Ö,
56
TAŞDELEN B,
148
TEKİN R,
139
TETİK C,
61
TİNAY İ,
TOPCUOĞLU V,
10
172
TOPTAŞ T,
29
TOSUN N,
114
TOSUN Ö,
201
TUĞLULAR TF,
29
TUROĞLU HT,
24
TÜRKERİ L,
10
UĞURLU C,
70
VAHDATI SS,
137
WANI I,
134
YALMAN H,
119
YAŞAR Ş,
198
YAVUZ DG,
1
YAZICI P,
75
YAZICI V,
82
YENİCE Ö,
65
YEŞİLOVA Y,
139
YETKİN İ,
126
YILDIRIM K,
206
YILMAZ A,
100
YILMAZ G,
29
YILMAZ KB,
70
YİĞİTBAŞI R,
119
YUKSEL M,
36
214
2011 Cilt Dizini
2011 Konu Dizini-Cilt 24 / 2011 Subject Index-Volume 24
Açık retropubik/Open retropubic
10
Aferez/Apheresis
29
Agresyon/Aggression
172
Antioksidan enzimler/Antioxidant enzymes
88
Apoptoz/Apoptosis
100
Araştırma aktivitesi/Research activities
106
Araştırma eğitimi/Research education
106
Behçet hastalığı/Behçet’s disease
20
Beyin/Brain
201
Cocuklar/Children
172
Coronary heart diseases/PON 1 polymorphism
56
Dar band ultraviyole B/Narrowband ultraviolet B
82
Diabetes mellitus/Diabetes mellitus
88,141
Diyabet/Diabetes
123
Doppler/Doppler
185
Eczane/Pharmacy
114
Elektronöromiyografi/Electromyography
61
Filgrastim/Filgrastim
29
Fototerapi/Phototherapy
82
Gastrik pnömatozis/Gastric pneumatosis
131
Genetik faktörler/Genetic factors
126
Göğüs duvarı deformitesi/Chest wall deformity
36
Graves hastalığı/Graves' disease
24
Hamatum kemikciğinin hamulus’u/Hamate hook
190
Hasta alım stratejileri/Recruitment strategies
179
Hasta katılımı/Patient participation
179
Hasta-hekim ilişkisi/Physician- patient relations
114
Hastaların tutumu/Patient motivation
179
Hekim/Physician
160
Hematopoetik periferal kök hücre nakli/
Hematopoietic peripheral stem cell transplantation
29
Hidroksiklorokin/Hydroxychloroquine
65
HT29/HT29
100
Hücre kültürü/Cell culture
100
Insizyonel endometriozis/Incisional endometriosis
75
Iyot-131/Iodine-131
24
İlaca bağlı reaksiyon/Drug-induced reaction
198
İlaç hataları/Medication errors
114
İlaç hazırlama/Drug preparation
114
İlaç/Medicine
114,160
İleri glikasyon son urunleri/Advanced glycation end products 141
İnguinal Herniasyon/Inguinal Herniation
70
Kazeifiye olmayan granulomlar/Non-caseating granulomas 194
Kemoterapiye bağlı/Chemotherapy-induced
198
Kemoterapotikler/Chemotherapeutics
198
Kifoskolyoz/Kyphoscoliosis
206
Klinik deneme/Clinical trial
148
Klinik faz araştırmaları/Clinical phase studies
179
Klorokin/Chloroquine
65
Kolelithiazis/Cholelithiasis
119
Kolon kanseri/Colon cancer
100
Komorbidite/Comorbidity
10
Komplikasyonlar/Complications
10
Koroner kalp hastalıkları/Coronary heart diseases
56
Kök avülsiyonu/Root avulsion
61
Kök hücre mobilizasyonu/Stem cell mobilization
29
Küçük çocuk/Infants
134
Lenfosel/Lymphocele
70
Lenograstim/Lenograstim
29
Makrolid direnci /Macrolide resistance
15
Maküla ödemi/Macular edema
123
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi/
Marmara University School of Medicine
1
mef(A)/(E), erm(B)/ mef(A)/(E), erm(B)
15
Mekanik ikter/Obstructive jaundice
119
Mezenterik arter/Mesenteric Artery
185
Mezuniyet öncesi eğitim/Postgraduate medical education
1
Mezuniyet öncesi tıp eğitimi/
Undergraduate medical education
106
Mezuniyet sonrası eğitim/
Undergraduate medical education
1
MIRPE/MIRPE
36
Minimal invaziv cerrahi/Minimally invasive surgery
36
Minimizasyon/Minimization
148
MRG/MRI
201
NADPH oxidase/NADPH oxidase
88
Nefropati/Nephropathy
88
Nekrotizan enterokolit/Necrotizing enterocolitis
131
Noninvazif mekanik ventilasyon/
Noninvasive mechanical ventilation
42
Norosarkoidoz/Neurosarcoidosis
194
Nuss prosedürü/Nuss procedure
36
Obstetrik brakiyal pleksus lezyonu/
Obstetrical brachial plexus palsy
61
Oksidan hasar/Oxidative damage
88
Okul oncesi donem/Preschool age
172
Oral hijyen/Oral hygiene
20
Oral sağlık/Oral health
20
Oral ülser/Oral ulcer
20
Palmoplantar eritem/Palmoplantar erythema
198
Paraoksonaz-1/Paraoxonase-1
56
Pektus ekskavatum/Pectus excavatum
36
Perkutan nefrolitotripsi/Percutaneous nephrolithotripsy
206
Perkütan Drenaj/Percutaneous Drainage
70
Pitriyazis likenoides/Pityriasis lichenoides
82
Pituiter lezyonlar/Pituitary lesions
194
Portal ven/Portal vein
185
Potansiyel yanlılık/Potential bias
148
Prostat kanseri/Prostate cancer
10
Quercetin/Quercetin
88
Radikal prostatektomi/Radical prostatectomy
10
Randomizasyon/Randomization
148
Recete/Prescription
160
Retinal toksisite/Retinal toxicity
65
Sabit doz/Fixed dose
24
Safra yolu neoplazileri/Bile duct neoplasms
119
Sarkoidoz/Sarcoidosis
194
Secim yanlılığı/Selection bias
148
Sezeryan/Cesarean section
75
Sigara/Smoking
185
Siklik ağrı/Periodic pain
75
Sisplatin/Cisplatin
100
Solunum/Breathing
42
Starling yasası/Starling's law
123
Strangüle/Strangulated
134
Streptoccocus pneumoniae/Streptococcus pneumoniae
15
Superior/Superior
185
Süspansiyan/Suspensions
114
Tedavi/Therapy
24,141
Tıbba katkı/Contribution to medicine
154
Tıbbi araştırma/Biomedical research
1
Tıp etiği/Medical education
1
Tıp tarihi/History of medicine
154
Tip 1 diyabet/Type 1 diabetes
126
Tuberkuloz/Tuberculosis
201
Turkiye/Turkey
179
Turkiye’de tıp araştırmaları/Medical research in Turkey
154
Ultrasonografi/Ultrasonography
185,206
Umbilikal herni/Umbilical hernia
134
Vaskuler foramen/Vascular foramina
190
Yan etki/Side effect
198
Yatkınlık/Susceptibility
126
Yenidoğan/Newborn
131
2011 Cilt Dizini
2011 Hakem Dizini-Cilt 24 / 2011 Referee Index-Volume 24
Ali Serdar Fak
Arzu Uzuner
Asım Cingi
Ayşegül Atmaca
Ayşegül Topal Sarıkaya
Bahadır Güllüoğlu
Başar Atalay
Bülent Karadağ
Cafer Adıgüzel
Cem Akbal
Cumhur Yeğen
Çiğdem Ulukaya Durakpaşa
Davut Tüney
Deniz Yücelten
Dilek Seçkin
Ece Ünlü
Esen Akpek
Fatih Durmuşoğlu
Filiz Onat
Funda Eren
Funda Yumuk
Goncagül Haklar
Gül Başaran
Hakan Tezcan
Halil Önder Ersöz
Halil Tuğtepe
Haner Direskeneli
Hasan Aydın
Hüsnü Gökaslan
Işıl Barlan
Işıl Maral
İhsan Nuri Akpınar
İlknur Aktaş
Kaan Kora
Kamil Kaynak
Kubilay Ukinç
Lütfiye Mülazımoğlu
Mehdi Süha Ögüt
Mehmet Koç
Melda Karavuş
Mine Ergun
Mithat Erenus
Müfit Kalelioğlu
Nural Bekiroğlu
Oğuzhan Deyneli
Osman Özdoğan
Oya Gürbüz
Ömer Günal
Önder Ergönül
Özdemir Aktan
Özlem Sarıkaya
Özlen Atuğ
Perma Ünalan
Rainer W. Guillery
Rasim Gençosmanoğlu
Refika Hamutçu Ersu
Safiye Çavdar
Sait Karakurt
Serdar İskit
Serhan Tuğlular
Sibel Kalaça
Şule Yavuz
Tevfik Yoldemir
Tufan Tarcan
Tülin Ergun
Tülin Fıratlı Tuğlular
Ümit Şehirli
Volkan Topçuoğlu
Yalçın İlker
Yankı Yazgan
Zafer Gören
Zeynep Demirçay
215

Tam Metin - Marmara Medical Journal

Transkript

Benzer belgeler

Huzurlu saatler... Özel Büyük Marmara huzurevimizde ya lılarımızı

Sektör Toplantıları Neticesinde Başbakan ve Ekonomi Koordinasyon

PROLEX SAŞE LEDAPHARMA İLAÇ İÇİNDEKİLER Hacim arttırıcı

kişisel bilgiler - İstanbul Esenyurt Üniversitesi

PDF ( 49 )

kjzi

Yeni bir iş kolu: Profesyonel kobaylık