Hatalı ilaç kullanımı

YANLIŞ TEDAVİNİN YOL AÇTIĞI BAŞAĞRILARI TRANSFO RM ED MIGRAINE, ANALGESIC REBO UND, AND OTHER CHRO NIC DAILY HEADACHES Ninan T. Mathew, MD, FRCP(C) NEUROLOGICAL CLINICS VOLUME: 15 ­ NUMBER 1­ FEBRUARY 1997 Yanlış tedavi sonucunda ortaya çıkan başağrıları, tıp dünyasında ağrı kesici geri tepmeli başağrısı, ergotamin geri tepmeli başağrısı veya ilaç sebepli başağrısı olarak da bilinir. Geri tepen başağrısı, hızlı rahatlama sağlayan ilaçların çok sık kullanılması sonucu başağrısının sürekli hale gelmesi eğilimini ifade etmektedir. Tekrar etmek ve geri tepmek terimleri arasında bir anlam karışıklığı görülmektedir. Tekrar etmek, bir antimigren ilacı ile hafifletilmiş olan aynı başağrısının yeniden tekrar etmesi demektir. Migren nöbetinin doğal süresi içerisinde ağrı tekrar başlamaktadır. Akut migren ağrısında 5­HT agonistlerinin kullanılmasıyla birlikte aynı başağrısı yinelenebilir. Geri tepen başağrısı ise, hızlı rahatlama sağlayan ilaçların sıklıkla ve gereğinden fazla kullanılması sonucu kronik başağrısı hastalarının sabit bir ağrıya maruz kalmaları olarak tanımlanabilir. Ayrıca, “günlük ya da neredeyse günlük olan bir başağrısına yol açan ritmik başağrısı­tedavi döngüsü ve ağrının geçmesi için tek çare olarak hızlı rahatlama sağlayan ilaçların karşı konulamayan ve tahmin edilebilir kullanımı” olarak da ifade edilebilir. 15 Geri Tepmeler le İlgili Kanıtlar Ağrı kesici/ergotamin geri tepmesinin en inandırıcı kanıtı, bu tür ilaçların kullanımı bırakıldıktan sonra ağrılarda gözle görülür bir hafifleme olmasıdır. Ağrı kesici/ergotamin geri tepmeli başağrılarının varlığına dair geniş miktarda veri bulunmaktadır. 2,7,9,11,12,14 Silvenman et al’ın 19 raporlarına göre, kafein alımı durdurulduktan sonra hastaların % 52sinde orta ve şiddetli derecelerde başağrısı meydana gelmiştir. Başağrısı tedavisiyle ilgilenen doktorlar arasında yapılan yakın tarihli bir ankette, cevaplayanların %40ından fazlası (toplam: 170 kişi), hastaların en azından %20sinde ağrı kesicilerin geri teptiğini belirtmiştir 13 . 6 no.lu tabloda, kronik başağrısı hastası olan 200 kişinin kullanmakta olduğu hızlı rahatlama sağlayan ilaçların listesi yer almaktadır. 10
1 Klinik Özellikler Başağrısı hastası olan kişilerde ağrı kesicilerin geri tepmesi sonucunda ortaya çıkan başağrılarını tespit edebilmek için çeşitli klinik özellikler bulunmaktadır 10 . Ağrı kesicilerin geri tepmesinden kaynaklanan ağrıların klinik özellikleri aşağıda yer almaktadır: Başağrıları, tedaviye karşı inatçıdır, günlük ya da neredeyse günlük olarak nüksetmektedir. Hızlı rahatlama sağlayan ilaçları sıklıkla ve aşırı dozda kullanan hastalarda görülür. Başağrısının şiddeti, tipi ve ağrıyan bölge zaman zaman değişiklik gösterir. En hafif bir fiziksel ya da entelektüel efor başağrısına yol açabilir. Başka bir deyişle başağrısı eşiği düşüktür. Başağrısıyla birlikte, halsizlik, mide bulantısı ve diğer mide ve bağırsaklarla ilgili semptonlar, huzursuzluk, sinirlilik, hafıza sorunları, dikkati toplamada güçlük çekme ve depresyon görülebilir. Yüksek oranlarda ergot türevleri tüketenlerde, el ve ayakların soğuması, kalp çarpıntısı, parestezi, nabzın azalması, yüksek tansiyon, baş dönmesi, el ve ayak kaslarının ağrıması, bacakların zayıf düşmesi ve depresyon gibi rahatsızlıklar yaşanabilir. Başağrılarının ilaçlara bağlı olarak belli bir ritmi vardır. Önceden tahmin edilebilen başağrıları (sabaha karşı 02.00­05.00 arası), özellikle yüksek miktarda ağrı kesici, yatıştırıcı, kafein ya da ergotamin karışımları kullanan hastalarda sıklıkla görülmektedir. Kafein ve aspirin ile birlikte butalbital (Fiorinal) ya da kafein ve acetaminofen (Esgic) gibi barbitürat içeren ağrı kesiciler REM uykusunu bastırarak, REM geri tepmesine ve şiddetli başağrısıyla birlikte kişinin uyanmasına sebep olur. Hastalar giderek daha fazla doza ihtiyaç duyduklarından ağrı kesicilere karşı zamanla bağışıklık kazanılır. Alışkanlık haline gelmiş ilacın kesilmesini takiben bazı semptomlar belirir. İlaçların kullanılmamasına devam edildiği sürede başağrısında iyileşme kaydedilir. Hastalar, hızlı rahatlama sağlayan ilaçları fazla miktarlarda tüketmeye devam ettiği sürece, ek koruyucu ilaçlar nispeten daha az etkili olmaktadır.
2 Ağrı kesiciler in ger i tepmesi dur umunda hastalar ın ilaç tüketimi Çoğu hasta, başağrısı çekmeden önce ağrı kesicileri kullanır. Ağrıdan duyulan korku, hastaların başağrısı başlamadan önce ilaç almasına yol açar. Tahmin edilebieceği gibi hasta, ilaçlara karşı koyamaz. İster reçeteli ister reçetesiz olsun hastalar, çeşitli ilaçları aynı anda kullanılmaktadır. Ferrari ve Sternieri 3 , kronik başağrısı hastalarında günlük ağrı kesici tüketiminin nedenlerini analiz etmiştir. Hastalar, ilaç kullanma sebeplerini şu şekilde sıralamaktadır: (1) ihtiyaç duyulduğunda ağrı kesici alınmasını öneren tıbbi tavsiyeler (%57); (2) ağrıyla başa çıkamadıkları için (%67); (3) ilaç alınmadığı takdirde başağrısının meydana gelmesinden duyulan endişe (%30); (4) ilaç alımından kısa süre sonra ağrının tekrar görülmesi (%30); (5) ağrıyı durdurmanın başka çaresi olmadığı inancı (%61); ve (6) ağrı kesicilerin başağrısını daha katlanabilir hale getirerek hastanın günlük işlerini sürdürmesine olanak tanıması (%62), ağrı kesicilerin gerginlik ve endişeleri azaltması (%41), ve uyumayı kolaylaştırması (%18). Hastaların çoğu günlük ağrı kesici kullanmalarının nedeni olarak üstte yer alan sebeplerden birden fazlasını göstermiştir. Ağrı kesici kullanımında davranışsal etkenler de önemlidir. Ağrının azalması negatif bir takviye sağlamaktadır, barbitürat ya da kafein gibi uyarıcılar içeren ilaçlar sayesinde kişinin ruhsal durumu olumlu yönde değişiklik gösterir ve bunun sonucunda da hızla rahatlama sağlayan ilaçlar giderek daha fazla dozda kullanılır. Hastaların alışkanlık yapacak miktarda barbitürat içerikli ilaç kullandıkları çok nadir görülür, genelde günlük doz 600­800 mg.dır. Hastalar arasında bağımlılığa rastlanmamaktadır ancak yine de istisnalar mevcuttur. Ağrı kesiciler, narkotik ya da alkol alımında görüldüğü gibi normal sosyal rollerin aksamasına yol açmaz. Aksine ağrı kesiciler hastaların günlük yaşamları için gerekli desteği sağlar. İlaç tüketimi fazlalaştıkça bağışıklık da artar. İlaç kullanımı bırakılırsa önemli semptomlar ortaya çıkabilir. Özellikle butalbital içeren ağrı kesicileri yüksek dozda kullanan kişilerde nöbetler, huzursuzluk, uykusuzluk, başağrısının artması ve ishal görülebilir. Ağrı kesicinin etkisinin azalmasıyla birlikte zamanla başağrısı artar. Geri Tepmenin Sonuçlar ı Dünya genelinde elde edilen klinik veriler, geri tepme kavramının migren ile ilgili genel bilgileri değiştirdiğini göstermektedir.
3 Geri Tepme Kaynaklı Başağr ısına Benzer Belirtiler Geri tepme kaynaklı başağrılarıyla ilgili birkaç benzer belirti mevcuttur. Burundaki nemi azaltarak soluk almayı kolaylaştıran ilaçların sıklıkla kullanılması sonucu burunda kan toplanması, uyku haplarının sonunda uykusuzluğa yol açması, fazla dozda müshil kullanımının kronik kabızlığa sebep vermesi ve müdrir ilaçların vücutta ödem yapması buna birer örnek teşkil etmektedir. Ağrı kesiciler in ger i tepme mekanizmalar ı Ağrı kesicilerin geri tepmesi aslında paradoksal bir tepkidir. En fazla tedavi gören hastalar en fazla ağrıya maruz kalanlardır. Bu durum akıllara şu soruyu getirmektedir: şiddetli bir ağrı yüksek oranda ağrı kesici tüketimine mi yol açmaktadır, yoksa ağrı kesicilerin fazla kullanımı belli bazı psikolojik eğilimlerden mi kaynaklanmaktadır? Aynı şekilde ağrı kesicilerin geri tepmesi sonucu ortaya çıkan başağrılarının nedeni bağımlılık eğilimi midir? Hastalarda bağımlılık eğilimi olduğuna dair bir kanıt görülmemektedir. 11 Kronik başağrısı hastalarında görülmemektedir. genelde sansasyon eğiliminden kaynaklanan davranışlar 22 Başka hastalıklar sebebiyle kendilerine ağrı kesici verilen migren hastalarında migren ağrıları nüksetmektedir. 6 Ağrı kesicilerin aşırı kullanımı ile başağrısı arasındaki ilişki temel başağrısı bozuklukları haricinde çeşitli koşullarda incelenmiştir. Ağrı kesicileri aşırı kullanan ve migren hastası olmayan kişilerin başağrılarının artmadığı kaydedilmiştir. Örneğin arterit (mafsal iltihabı) hastası olan ve düzenli olarak yüksek dozda ağrı kesici kullanan kişilerde başağrısının artmadığı gözlemlenmiştir. 8 Kronik başağrısı tedavisinde kullanılan değişik tiplerdeki ağrı kesicilerin, geri tepme sonucunda başağrısı oluşturmada önemli farklılıklar göstermediği anlaşılmıştır. 1 Çeşitli klinik gözlemler ve araştırmalar sonucunda elde edilen sonuçlara göre, ağrı kesicilerin geri tepmesi nedeniyle başağrısının ortaya çıkması genelde zaten önceden başağrısı çeken hastalarda görülmektedir. Ağrı kesicilerden kaynaklanan başağrısının patogenezi (oluş mekanizması) tam olarak anlaşılamamaktadır, ancak bu süreç içersinde 5­HTnin etkili olduğuna dair kanıtlar mevcuttur. 5,20,21 Hering et al 5 , ağrı kesicilerin geri tepmesi sonucu başağrısı çekmekte olan hastaların kanındaki 5­HT oranında azalma görüldüğünü, ilaç kullanımı bırakıldığında ise bu oranın normale döndüğünü rapor etmiştir. Kandaki 5­HT seviyesindeki bu artış, başağrısı nöbetlerinin sayısı ile paraleldir. Ağrı kesicilerin geri tepmesi sonucu başağrısı çeken
4 hastalarda, trombolit 5­HT bazal içeriği ve amin fazlası verildiğinde 5­HT alım kabiliyeti ağrı kesici kullanmayan migren hastalarına oranla daha düşüktür; trombosit zarındaki 5­HT2 alıcıları ise daha büyük hacime sahiptir. 20,21 Bu gözlemlere göre, kronik olarak yüksek dozda ağrı kesicilerin kullanılması, 5­HT oranını azaltarak ağrının düzenlenmesini ve bunu takiben de postsynapsis alıcılarını etkiler. Yani ağrı kesicilerden kaynaklanan başağrısının sebebi kısmen de olsa, ağrı kesici kullanımının yol açtığı 5­HT alım mekanizmalarıdır. Merkezi ağrı düzenlemesinde meydana gelen değişiklikler başağrısına neden olabilir. Sicuteri 16,18 , merkezi opiod alıcısında görülen bozuklukları migrenin sebeplerinden bir olarak kabul etmiştir. Doğal opiodlar, ağrıya verilen tepkilerde önemli bir rol oynar. Morfin perhizi sendromu ve migren mekanizmasında opiod eksikliği olduğu sanılmaktadır. Sicuteri 17,18 , bu iki durumda görülen nörokimyasal ve diğer benzerliklere dikkat çekmiştir. Her iki durumda da merkezi serotonin ve dopamin hassasiyeti gözlemlenmektedir. En belirgin semptomları başağrısı, otonomik semptomlar ve ağrı veya acı verici uyarıları beyin merkezine iletme yeteneğinin fazla çalışmasıdır (hypernociceptive). Opiodların, ağrıya azaltmak için CNS üzerinde etkide bulundukları sanılmaktadır. Opiod sistemindeki bozukluklar kronik başağrısı hastalarındaki ağrı eşiğini düşürecektir. Ağrı kesicilerin uzun süre kullanılması, antinociceptif opiodların bastırılmasına ve ilaç kullanımı kesildiğinde ağrı hassasiyetinin artmasına yol açar. Kronik gündelik başağrısının (CDH) nörofizyolojik mekanizmaları muhtemelen aşağıdaki gibidir: Uzun dönemde esneklik kabiliyeti (istenilen şekli alabilme yeteneği)/merkezi sensitizasyon/merkezi fonksiyonel organizasyon Kindling ? Nociceptif (ağrı verici uyarıları alıp beyin merkezine iletme yeteneğine sahip) kolaylaştırma sistemlerinin aktive edilmesi, Lance et al 8 ’ın iddiasına göre, ağrı kesici geri tepmeli başağrılarının olası bir açıklaması da, aşırı dozda semptomatik ilaçların kullanılması sebebiyle kısmen bastırılmış ya da dengesi bozulmuş olan antinociceptif sistemin daha da fazla bastırılması olabilir. Kronik ilaç kullanımı sonucunda postsynapsis sinir alıcılarının hacmi ve fonksiyonlarında görülen değişiklikler, hastalarda ortaya çıkan bu inatçı başağrısının bir diğer sebebi olarak gösterilebilir (merkezi sensitizasyon ve uzun dönemli esneklik). Sara hastalığında görülen “kindling”e benzer bir belirtinin de kronik başağrılarında etkili olması muhtemeldir.
5 Aşırı ağrı kesici kullanımı sonrasında vücudun ön bölgesindeki iliklerde bulunan kolaylaştırıcı nociceptif hücrelerin (“on cells”) aktive edilmesi de bir neden teşkil edebilir. Ventromedia iliğindeki hücreler, nociceptif refleks tepkilerini kolaylaştırır 4 . Çok iyi anlaşılamamasına rağmen bu tür mekanizmalar ağrı kesicilerin yol açtığı başağrılarına fizyolojik bir açıklama getirebilir. REFERANSLAR 1. Bowlder I, Kikan J, Gansslen­Blumberg S, et al: The association between analgesic abuse and headache coincidental or causal? Headache 28:494,1988 2. Dichgans J, Diener HO, Gerber WD, et al: Analgetika­induzierter dauerkopfschmerz. Dtsch Med Wschr 109:369, 1984 3. Ferrari A, Sternieri E: Chronic headache and analgesic abuse: In ten years of headache research in Italy. In DeMarinis M, Granella F(eds): 30 Years of Headache Research in Italy. CIC Edizioni Internazionali. Rome, 1996, pp 44­54 4. Fields HI, Heinricher MM : Brainstem modulation of nociceptor­driven withdrawal reflexes. Ann N Y Acad Sci 563:31­44, 1989 5. Hering R, Glover V, Patichis K, et al: 5­HT in migraine patients with analgesic rebound headache. Cephalalgia 13:410­412, 1993 6. Isler I I: Migraine treatment as a cause of chronic migraine. In rose FC(ed): Advances in Migraine Research and Therapy. New York, Raven Press, 1982,p 159 7. Kudrow L: Paradoxical effects of frequent analgesic use. In Crithley M, Friedman A, Gorini S, (eds): Advances in Neurology, vol 33. New York, Raven Press, 1982 p 335 8. Lance E, Parkes C, Wilkinson M: Does analgesic abuse cause headaches de novo? Headache 28:61, 1988 9. Mathew NT, Kurman R, Perez F: Drug induced refractory headache: Clinical features and management. Headache 30:634­638, 1990 10. Mathew NT, Kurman R, Perez F: Intractable chronic daily headache: A persistent neurobiobehavioral disorder. Cephalalgia 9(suppl 10):180­181, 1989 11. Michultka DM, Blanchard EB, Appelbaum KA, et al: The refractory headache patient II high medication consumption (analgesic rebound) headache. Behav Res Ther 27:411­420, 1989 12. Pini L, Bigarelli M, Vitale (:, et al: Headaches associated with chronic use of analgesics: A therapeutic approach. Headache 36:433­439, 1996 13. Rapoport AM, Stang P, Gutterman DJ, et l: Analgesic rebound headache in clinical practice: Data from a physician survey. Headache 36:14­19, 1996 14. Rapoport AM, Weeks RE, Sheftell FD, et al: Analgesic rebound headache: Theoretical and practical implications. Cephalalgia 5(suppl 3): 448,1985 15. Saper JR, Jones JM: Ergotamine dependency. Clin Neuropharmacol 9:244, 1986 16. Sicuteri F: Is acute tolerance to 5­hydroxytryptamine opioid dependent? Its absence in migraine sufferers. Cephalalgia 3:187­190, 1983 17. Sicuteri F: Natural opioids in migraine. In Crithley M(ed): Advances in Neurology. New York, Raven Press, 1982,p 523­533 18. Sicuteri F: Opioid receptor impairment­ Underlying mechanisms in “ pain diseases”? Cephalalgia 1.77­82, 1981 19. Silverman K, Evans SM, Strain EC, et al: Withdrawal syndrome after the double blind cessation of caffeine consumption. N Engl J Med 327:1109­1114, 1992
6 20. Srikiatkhachorn A, Anthony M: Platelet 5­HT and 5­HT2 receptors in patients with analgesic induced headache. Cephalalgia 15(suppl 14): 83, 1995 21. Srikiatkhachorn A, Govitrapong P, Limthavon C: Up­regulation of 5­HT2 serotonin receptor, a possible mechanisms of transformed migraine. Headache 34: 8­11, 1994 22. Wang W, Timsit­Berthier M, Schoenen J: Negative correlation between sensation seeking behavior and intensity dependence of auditory of anditory evoked potentials in migraine. Cephalalgia 15(suppl 14): 65, 1995
7