docViral Hepatit Dergisi 2000-3 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği
download 
Şikayet Transkript
Viral Hepatit Dergisi 2000-3 - Viral Hepatitle Savaşım Derneği
VİRAL HEPATİT DERGİSİ Cilt: 6 Sayı: 3 Yıl: 2000 Editör: Prof. Dr. Emin TEKELİ Yayın Kurulu: Prof. Dr. İsmail BALIK Prof. Dr. İftihar KÖKSAL Prof. Dr. Hakan LEBLEBİCİOĞLU Prof. Dr. Reşit MISTIK Doç. Dr. Necla TÜLEK Prof. Dr. Gaye USLUER Yayın Sekreteryası: Dr. M. Aydın ÇEVİK Yrd: Doç. Dr. Serhat BİRENGEL Arzu ALTINYOLLAR Yazı İnceleme Kurulu : Ayhan AKBULUT Ulus AKARCA Filiz AKŞİT Mustafa ALTINDİŞ Bilgehan AYGEN Selim BADUR Yücel BATUR İbrahim BAYDAR Bülent BAYSAL Altınay BİLGİÇ Vedat BULUT A.Tevfik CENGİZ Yılmaz ÇAKALOĞLU Halil DEĞERTEKİN Abdülkadir DÖKMECİ İlyas DÖKMETAŞ İsmail Hakkı DÜNDAR Can Polat EYİGÜN Murat GÜNAYDIN Faruk MEMİK Ayhan Gazi KALAYCI Sabahattin KAYMAKOĞLU Atilla ÖKTEN Necati ÖRMECİ Hatice ÖZENCİ Yusuf ÖZBAL Şadi YENEN Hasan ÇOLAK Hasan ÖZKAN Alaattin PAHSA Ömer POYRAZ Fatma SIRMATEL Mehmet TAŞYARAN Nurdan TÖZÜN Rüçhan TÜRKYILMAZ Sercan ULUSOY Şemsettin USTAÇELEBİ Özden UZUNALİMOĞLU Yazışma Adresi: Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Tel: (0 312) 312 30 25 • Fax: (0 312) 324 03 28 • E.mail: [email protected] Yapım : Kuantum P.A.P (0212) 292 92 27 (3H) Baskı : Lebib Yalkın - Nisan 2001 Hesap Numarası: Türkiye İş Bankası, Samanpazarı Şubesi / ANKARA • VHSD - 785627 Viral Hepatit Dergisi VHSD tarafından ücretsiz dağıtılmaktadır. Bu derginin basımı ve dağıtımındaki katkılarından dolayı Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketine teşekkür ederiz. VİRAL HEPATİT DERGİSİ YAZI KURALLARI 1. ”Viral Hepatit” Dergisi, Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD)’nin süreli bilimsel yayın organı olarak yılda üç sayı olarak yayınlanır. Derginin amacı, viral hepatitler konularında yapılan klinik ve deneysel araştırmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yazılar ile okuyucu arası bilgi alışverişini sağlamak; özellikle VHSD’nin kuruluş amacı olan konularda ülkemizin bilimsel gelişimine katkıda bulunmaktadır. Dergide basılan çalışmalarla ilgili görüşler ve bunlara yayın sahibinin cevaplarına “Editöre Mektup” bölümünde yer verilir. 2. Derginin yayın dili Türkçe’dir. Yazıların Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlüğüne ve yeni yazım kılavuzuna uygun olması gerekir. 3. Yayın Kurulu yayın koşullarına uymayan bilimsel yazıları yayımlamak, gerektiğinde düzeltmek üzere yazarına geri vermek, biçimce düzeltmek, yazarın iznini alarak kısaltmak yetkisine sahiptir. Yazılar teslim tarihi göz önüne alınarak Yayın Kurulu’nun belirlediği sıraya göre yayımlanır. Gönderilen yazılar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç inceleme kurulu üyesi tarafından değerlendirildikten sonra en az iki olumlu görüş karşılığında yayınlanmaya hak kazanır. 4. Yazılar A4 büyüklüğünde beyaz kağıda solda 3, sağda 2 cm boşluk bırakılarak ve 2 satır aralıklı olarak, bilgisayarda, imla ve yazım hataları olmayacak şekilde yazılmalı ve bilgisayar disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir. 5. Fotoğrafları parlak kontrast kağıda basılmış ve arkaları numaralandırılmış olmalıdır. Grafikler siyah çini mürekkebi ile aydınger kağıda veya beyaz kağıda şablonla çizilmelidir. Şekil, grafik ve fotoğraflar “Şekil 1, 2, 3 vb.” olarak sıralanmalı ve bu sıraya göre metinde belirtilmelidir. Her şeklin altına numarası ve açıklayıcı bir cümle yazılmalıdır. Tablolar için, tablonun sol üst tarafına numarası “Tablo 1, 2, 3” vb. olarak verilmeli, yanında açıklayıcı kısa bir başlık bulunmalıdır. 6. Yazılar, Türkçe başlık, İngilizce başlık, Yazar isim ve soyadları, Özet (50-100 kelime), Anahtar kelimeler, Summary (İngilizce başlık ve İngilizce özet) (50-100 kelime), Giriş, Gereç ve Yöntem, Bulgular, Tartışma, Kaynaklar kısımlarını içermelidir. Kaynaklar için örnek: • Badur S, Ağaçfidan A, Dedeoğlu F ve ark (6 isimden fazla olanlar için): HCV infeksiyonunun serolojik tanısında çeşitli ELISA ve RIBA tekniklerinin değeri ve PCR yöntemi ile HCV-RNA’sı araştırılması. Klinik Derg, 1992, 5: 70-73. • Yenen OŞ: Hepatit C virüsü (HCV) molekül özellikleri ve serolojik tanı, “K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit ‘94, 1.Baskı” Kitabında s 133, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. • Sykes G: Disinfection and Application, 2. baskı, S. 136, 1967, FN Spon Co, London. Kaynaklar, metinde geçiş sırasına göre sıralanmalı; metinde kaynak verilirken yazar adı kullanılıyor ise kaynak numarası yazar adının yanına yazılmalıdır. Dergi isimleri Index Medicus’daki kısaltmalar ile yazılmalıdır. 7. Daha önce sunulmuş bildiriler, yer ve tarih belirtmek koşuluyla yayımlanabilir. Bu durum ilk sayfa altında belirtilmelidir. 8. Yayınlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazarlara telif ücreti ödenmemektedir. Gönderilen yazılar iade edilmez. Editör’den Viral Hepatitle Savaşım Derneği yeni Yönetim Kurulu, 10 Kasım 2000 tarihinde yapılan VHSD Genel Kurulu’nda seçilerek göreve başlamıştır. Derneğimizin bilimsel yayın organı olan Viral Hepatit Dergisi’nin basımı ve üyelerimizin eline ulaşmasında yaşanan ve yaşanabilecek olası sorunlar, yeni yönetim kurulu tarafından üzerinde hassasiyetle durularak çözülmeye çalışılacaktır. Yönetim Kurulumuz, derneğimizin multidisipliner yapısını korumaya olduğu kadar, dergimizin bilimsel anlamda doyurucu ve özgün içerikli bir şekilde, daha çok sayıda yayımlanması konusuna önem vermektedir. Bu amaçla derginin 2001 yılından itibaren yılda 3 sayı olarak yayımlanması planlanmıştır. Toplum sağlığına hizmet veren dernekler içerisinde en saygın ve en fazla üyeye sahip derneklerden birisi olan VHSD’nin bugünlere gelmesinde uzun yıllar yönetim kurulu başkanlığını özveriyle yapan Sayın Prof. Dr. Kaya KILIÇTURGAY başta olmak üzere emeği geçen tüm yönetim kurulu üyeleri ve derneğe katkısı olan herkese şükranlarımı ifade etmek isterim. Değerli yazarların ve üyelerimizin, değerli çalışmalarını bizlerle paylaşması dergimizin saygınlığını korumada ve kalitesini artırmada temel oluşturacaktır. Bu bağlamda derneğimiz çalışmalarına aktif katılımın yansıması olarak, dergimize göndereceğiniz bilimsel çalışmalarınızı bekler, mutlu ve sağlıklı günler dilerim. Saygılarımla Prof. Dr. Emin TEKELİ 21. YÜZYILDA KRONİK VİRAL HEPATİT Erol AVŞAR*, Nurdan TÖZÜN* * Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı Üçüncü bin yılda bilim adamları atılan tüm olumlu adımlara rağmen hepatit virüslerine karşı mücadelede yenilmeye doymayan pehlivanın öyküsünü yazmaya devam edecek gibi gözükmektedir. Viral hepatitler tüm dünyada kendiliğinden düzelen, dahası bazen farkedilmeyen akut hepatitten ölümcül karaciğer kanserine kadar değişen kılıklarda gündeme gelmekte ve masum bir misafirlikten ileri evre siroza kadar insan yaşamını etkileyen senaryolara imza atmaktadır. Dünya nüfusunun en az 350-450 milyonu hepatit virüsü ile enfektedir. Bunların önemli bir kısmı kronikleşmekte, bir kısmında da hepatoselüler kanser gelişmektedir. Akut hepatit-kronik hepatitsiroz ile başlayan bu serüven kanser ya da ölümle sonuçlanan bir çıkmaz sokağa ulaşmaktadır. Son on yılda viral hepatit alanında önemli kilometre taşları alınmıştır. • Hepatit virüslerinin antijenik ve yapısal özellikleri belirlenmiş. DNA/RNA’ları tanımlanmış, dizi analizleri yapılabilmiştir. • Bilim adamlarının hepatit virüsünü en ince ayrıntılarına, moleküllerine, DNA’sına dahası aminoasit dizilerine kadar bölme sevdasının gerisinde Roma çağından beri geçerli olan “Divide et Imperia” (böl ve yönet) arzusu yatmakta, yani virüsü en ince ayrıntılarına kadar tanıma tutkusu onu giderek fragmante etmeye gerekçe kazandırmaktadır. • Virüslerin hasar mekanizması ve kalıcı hasara götüren biyolojik olayların üzerindeki esrar perdesi kısmen kalkmış, sitokinler, viral replikasyon, apoptoz, hücre içi sinyalleşme ve gen ekspresyonu gibi konular daha iyi anlaşılmıştır. • Hastalığın doğal seyri az çok bilinmektedir. • Antiviral tedavilerde yüzyılın “liste başı” ilacı olan Interferon’un yanısıra yeni denenen antiviraller -özellikle nükleozid analoglarıtek başına ya da kombine tedavide umut verici olmuştur. 1. On yıldır en fazla deneyim kazanılan ve en etkili gözüken ilaç tüm eksiklikleri ve olumsuzluklarına rağman interferondur. 2. Diğer antiviraller, özellikle nükleozid analogları tek başına ya da kombine olarak kullanıldığında kalıcı cevap oranını arttırmada oldukça etkili gözükmekte ve 21. yüzyılın gündemini hayli meşgul edeceğe benzemektedir. 3. Karaciğerin özel yapısı, ilaçların first pass yeri olması, gen tedavisi için kullanılan virüslerin hepatotropik olması, karaciğer hücre membran reseptörlerinin özelliği bu sıradışı organı birçok hedef tedaviye elverişli kılmaktadır. Bu nedenle gen tedavisi ve DNA-RNA’ya yönelik tedaviler önümüzdeki yıllarda daha ön plana geçecek gibi gözükmektedir. 21. yüzyılda viral hepatit alanında en büyük beklenti hastalığın kökünün kazınmasıyla sonuçlanacak aşı ve benzeri ajanların tüm hepatit virüsleri için geliştirilmiş ve yaygınlaştırılmış olmasıdır. HBV aşısının tüm dünyada yaygın olarak her yeni doğana uygulanması ile yakın bir gelecekte HBV’ye bağlı karaciğer hastalıkları, tıpkı bir zamanların çiçek hastalığı gibi tıp tarihi kitaplarına gömülecek; ancak son derece değişken, inatçı, her saldırıda kılık değiştirerek kaçmayı başaran HCV için aşı geliştirilmesi biraz zaman alacaktır. HBV ile birlikte işbirlikçisi delta virüsü de yok olurken, Hepatit G virüsündeki gelişmeler de HCV’yi izleyecektir. Karaciğerden çok diğer organlara ilgi duyan ve karaciğerde “masum izleyici” rolü oynayan HGV virüsü ise bugün için sadece yelpazede bir kanat olarak dikkati çekse de beklenmeyen hastalıklara yol açtığının anlaşılması hiç de şaşırtıcı olmayacaktır. HEPATİT B VİRÜSÜ QUO VADIS? Dünya nüfusunun yaklaşık %5’i HBV ile enfektedir. Bunların %25-40’ında siroz ve/veya HCC gelişmekte ve başlıca ölüm nedeni olmaktadır. Blumberg’ın Avustralya yerlilerinin kanında HbsAg’yi bulmasından sonra HBV’nin moleküler yapısı ile ilgili sırlar çözülmüş s,c,x,p genlerinin yapıları ve işlevleri tanımlanmış, mutasyonları, çoğalma mekanizmaları gün ışığına çıkarılmış, HBV aşısının geliştirilmesi ve universal aşılama programının yaygınlaştırılmasıyla birlikte bilim adamlarının heyacanı ve ilgisi HBV’den HCV ve diğer virüslere yönelmiştir. Bu konuda ümit verici çalışmalar HBV taşıyıcılığının %30’u bulduğu uzakdoğuda, yaygın aşılama programından sonra HCC insidansının azalmaya yüz tutmasıyla doruğa ulaşmıştır. Kronik HBV’de son on yılda önem kazanmış, önümüzdeki yıllarda da hepatit tutkunlarını heyecanlandıracak konular: Mutant virüsler sorunu, moleküler tanı yöntemleri ve yeni antivirallerdir. A. Mutant virüsler HBV’nin son yıllarda epidemiyolojisi ve seyri değişim göstermiştir. Endemik bölgelerde HBV’nin vertikal ve horizontal veya parenteral - seksüel yolla geçtiği bilinmektedir. Aşılama programının yaygınlaşmasıyla birlikte yenidoğan çağında alınan, erken yaşlarda mutasyona uğrayan, düşük DNA titreli ve dolayısıyla da tedaviye iyi cevap veren HBV türleri tabloya hakim olmaya başlamıştır. Virüsün immün saldırıdan kurtulmak için geliştirdiği kaçış yolları olan precore, core, core promoter mutasyonları hastalığı, tedavi ve prognozu önemli ölçüde etkilemektedir. HBV virüsü DNA virüsü olmasına rağmen reverstranskriptaz aktivitesini kullanarak pregenomik bir mRNA yolu ile çoğalır. Ancak kopyalamayı sağlayan bu enzimin nükleotid dizisinin doğruluğu okuma (proofreading) aktivitesi olmadığından çoğalma ve transkripsiyon aşamasında HBV DNA’da çok sayıda mutasyon olma eğilimi vardır. Mutasyonlar virüsün biyolojik davranışını değiştirirler. Örneğin; precore bölgesinde 1896 pozisyonun da tek bir nükleotid değişikliği nedeniyle oluşan stop codon mutasyonu HBe Ag sentezine engel olur. HBe minus mutant adı verilen bu tip değişik yapıdaki virüslerin daha ağır hastalığa yol açtığı, fulminant seyir gösterebildiği, IFN tedavisine direnç kazandırdığı ileri sürülmüşse de daha sonra IFN’a cevapsızlığın daha çok hastanın yaşı ve lezyonun ağırlığı ile ilgili olduğu, hatta Türkiye gibi HBe (-) mutantların hakim olduğu ülkelerde bu hastaların tedaviye daha iyi cevap verdiği, ancak tedavi sonrası nükslerin sık olduğu anlaşılmıştır. Core mutasyonlarının daha geç ortaya çıkıp ilerleyici karaciğer hasarına yol açabileceği bilinmekte; ancak tedaviye cevabı ne ölçüde etkilediği bilinmemektedir. HBV de iyi bilinen bir diğer mutant da HBV aşısı ve / veya HBIG yapılan bebeklerde ortaya çıkan S gen mutasyonlarıdır. HBV’ye karşı bağışıklığın geliştirilmesinde, transplant öncesi ve sonrası grefin reenfeksiyonunun önlenmesinde ve HVB’nin toplumdan eradikasyonunda önemli bir handikap olan S mutantlar ancak poliklonal HBIG kullanılması ile önlenebilecek gibi gözükmektedir. Hepatit virüsü gibi immün saldırıyı püskürten bir virüs için bu mutasyonlar ne ilk ne de sondur. Örneğin p geni mutasyonları yeni bir umut gibi gözüken 2’ 3’ dideoxy 3’thiocytidin (3TC) (lamivudine) ile tedavi sırasında viral revers transkiptazın YMDD motifinde ortaya çıkmakta ve Lamivudine direnç geliştirerek tedavinin geleceğini karartmaktadır. X geni mutasyonlarının ise anlamı daha da az bilinmektedir. Bunların viral replikasyonu azaltarak yararlı mı olduğu yoksa temelde transaktivasyonda rolü olan x geninin karsinogenezi mi hızlandırdığı zaman içindeki çalışmalarda ortaya çıkacaktır. Her ne şekilde olursa olsun viral mutantların ortaya çıkması replikasyonun durması ya da hastalığın reaktivasyonu, tedaviye cevap ya da direnç oluşması veya nötralizan antikor oluşması açısından bir dönüm noktasıdır. Mutant virüslerle nasıl başedileceği geleceğin sorunlarının başında gelmektedir. B. Tanı Yöntemleri Günümüzde ortaya çıkan ve aşılması gereken ikinci bir sorun da laboratuvar testlerinin bizlere ne ölçüde yardımcı olduğudur. Seçenekler arttıkça ve daha duyarlı olduğu ileri sürülen testler uygulamaya girdikçe kaos ve yanlış kullanım artmaktadır. • HBV DNA’nın moleküler biyolojik yöntemler veya PCR ile saptanması virüs replikasyonunun mutlak göstergesi midir? • HBV DNA’nın hibridizasyon ile saptanması viral partiküllerin ml’de 10 kopyanın üzerinde olduğunu gösterir ki bu da tedaviye alınma ya da izleme için yeterlidir. Nükleik asit amplifikasyon testleri ancak varyantların, escape mutantların ya da diğer mutantların saptanmasının ya da dizi analizinin gerekli olduğu özel durumlarda yarar sağlar. Tanı yöntemlerinde sadeleşmeye gitmek masrafı da azaltacaktır. C. Tedavide beklentiler HBV’de tedavinin amacı virüsün temizlenmesi, semptomların kontrolü, inflamasyonun azalması ve uzun vadede siroz ve HCC’nin önlenmesidir. Bugün için etkinliği en iyi bilinen ajan olan interferon alfa yine de ideal ilaç olmaktan uzaktır. Eldeki verilere göre ALT’si yüksek, HBV DNA’sı “hibridizasyon” yöntemi ile düşük titrede (<200 pg/ul) pozitif, immün yetmezliği olmayan, histolojisi aktif hastalarda seçilmiş tedavi olan IFN haftada 3 gün 9-10 milyon ünitelik bir dozda 4-6 ay süre ile kullanıldığında yaklaşık %30-40 civarında HbeAg ve HBV DNA kaybını sağlamakta, bunların %5-10’u serokonversiyonu izleyen on yıl içinde nüksetmekte, %10’unda ise HbgAg yok olmaktadır. Oysa kendi seyrine bırakılan bir kronik hepatitte yıllık HBe serokonversiyonu %10, HBs serokonversiyonu %0.5-2.3 olup prekor mutant olanlarda bu olasılık daha da azdır ve hastalığın hızla siroza ilerlediği ileri sürülmektedir. Tedavi ile serokonversiyon sağlanan ve non replikatif faza geçen olgularda yaşam süresinin uzadığı ve tedavinin bu açıdan cost-effektive olduğu bildirilmiştir. Ayrıca tedavinin uzun dönemde siroza gidişi durdurduğu ve HCC’yi de önlediğinin geniş serili prospektif çalışmalarla kanıtlanması halinde antiviral tedavinin bu grupta ne denli önemli olduğu anlaşılacaktır. IFN tedavisinin yüksek maliyetinin yanısıra bazı hasta gruplarında etkisiz oluşu, bazılarında da ciddi yan etkilere yol açması bilim adamlarını yeni arayışlara yöneltmiştir. Dekompanse sirozu olan, immün suprese hastalar, mutant virüsle enfekte olanlar, dual veya triple virüs enfeksiyonları, ALT’si normal veya viral yükü yüksek hastalarda, transplant sonrası reenfeksiyonlarda ivedi ve kesin çözümlere gereksinim vardır. HBV’de yeni umutlar arasında nükleozid analogları yüreklere biraz su serpmiştir. HBV tedavisinde yeni umutlar Birinci jenerasyon nükleozid analoglarından vidarabine, ARA-A asiklovir ile yapılan başarısız denemelerden sonra ikinci kuşak nükleozid analogları geliştirilmiştir. Bunlardan ilki olan fialuridine ağır mitokondrial hasar ile birlikte ölümle sonuçlanan klinik tablolara yol açınca süratle kullanımdan kaldırılmıştır. Bu olay “cehennemin yolunun iyi niyet taşları ile döşeli olduğunun” göstergesidir... Bu kötü deneyimden sonra, DNA polimerazın retrovirüslerin revers transkriptazına benzer yapısından yola çıkarak geliştirilen nükleozid analogları ileride ıslah edilmek kaydıyla, şimdilik amaca hizmet eder gibi görünmektedir. HIV için kullanılırken HCV’ye etkinliği tesadüfen ortaya çıkan lamivudine, dört yıllık bir deneyimin de verdiği rahatlıkla ve emniyet duygusuyla fialuridine felaketinden sonra neredeyse dört elle sarıldığımız bir antiviral ajanı olmuştur. Bir yıllık tedavide HBV DNA’yı neredeyse yok eden lamivudine 358 kronik HBV’li hastanın %98’inde HBV DNA’yı suprese etmiştir. Hem de birinci ayın sonunda ulaşılan bu mucizevi sonuçlardaki başarı ne yazık ki iki önemli handikapla gölgelenmektedir. Tedavi bitiminde ALT ve HBV DNA yükselmekte ve zaman içinde P geni ile S geninin örtüştüğü yerde ortaya çıkan mutasyonlar (YMDD) lamivudine direnç yaratmaktadır (%12). Farklı etki mekanizmaları nedeniyle lamivudin’in IFN ile kompine edilmesi mantıklı gelmekteyse de Shalm ve ark.’nın geniş çalışmasında IFN+Lamuvidine kombinasyonu monoterapiye üstün bulunmamıştır. Daha sonra yapılan çalışmalar ise kombine tedavideki cevabın daha iyi olduğu yönünde mesaj vermektedir. Diğer taraftan lamivudine tedavisi ile ortaya çıkan YMDD mutasyonlarının önemi iyi bilinmektedir. Kronik hepatit B enfeksiyonunda lamivudinin ilk tercih edilmesi gereken iki özel durum. Dekompanse siroz ve transplant hastalarıdır. Dekompanse sirozlu hastalarda interferon çok tehlikelidir ve kullanılmamalıdır. Bu hastalarda lamivudine ile klinik evrelerde gerileme ve laboratuvar testlerde iyileşme rapor edilmiştir. Bunun yanında böbrek ve karaciğer nakli sonrası gelişen reenfeksiyon veya de novo enfeksiyonların tedavisinde de lamivudine oldukça etkili bulunmuş ve rejeksiyona neden olmadığı gösterilmiştir. Lamivudinin oral kullanılması, biyoyararlılığının yüksek olması, HBV-DNA’yı kısa sürede baskılaması, teratojenik olmaması diğer antivirallerle kombine edilebilmesi ilacın avantajlarıdır. Ama aynı lamivudinin iki dezavantajı mevcuttur. Bunlardan biri tedavi süresidir. Halen lamivudine tedavisinin süresi konusunda tam bir görüş birliğine varılamamıştır. Wild tip hastalarda bu süre HBe/AntiHBe serokonversiyonuna kadar olabilir. Ama prekor mutantlı hastalarda tedavi süresi tam olarak belirlenememiştir. Literatürde halen 4 yıldır tedavi olan hastalar vardır. Lamivudine’nin uzun süre belki de hayat boyu kullanılmasının daha doğru olacağı düşünülmektedir. Lamivudinin 2. dezavantajı ise tedavinin 7-8. aylarında ortaya çıkan dirençli suş gelişimi sorunudur. Bu hastalarda tedavi süresinin uzunluğu ile dirençli suşların ortaya çıkması koreledir. Dirençli suşların önemi ve bu hastalarda tedavinin devam edip etmeyeceği halen muamma olmaya devam etmektedir. Ama genel eğilim tedavinin devamı yönündedir. Siklik guanidin türevi famsiklovir pensiklovirin oral formu olup, özellikle transplant hastalarında reenfeksiyonu önleme amacıyla kullanılmıştır. 333 kronik HBV’si olan hastada yapılan bir çalışmada 500 mg famsiklovir, onaltı hafta süreyle kullanılmış ve HBV DNA tedavinin bitiminden sekiz ay sonraki takiplerde bile düşük bulunmuştur. Famsiklovirin etkisi lamivudinden zayıf, kemik iliğine yan etkisi daha fazladır. Yeni nükleozid analoglarından lobucavir, BNS 200 475 ve Adefovir Dipivoxil ile Faz III çalışmaları devam etmektedir. Famsiklovir ile yapısal benzerlik gösteren bir diğer nükleozid analoğu gansiklovir’dir. Kronik hepatit B tedavisinde oral gansiklovirin kullanıldığı bir çalışmada oldukça iyi sonuçlar elde edilmiştir. Aynı çalışmada ilaca ait ciddi yan etkilerin görülmediği ve diğer antivirallerle kombine edilebileceği bildirilmiştir. Gansiklovirin bir diğer endikasyonu da aynen famsiklovirde olduğu gibi transplant sonrası enfeksiyonlardır. Nükleozid analogları ile diğer bir şok lobucavir de yaşanmıştır. Hayvan çalışmalarında çok etkili bulunan lobucavir ile ilgili insan çalışmalarına başlanıldığı sırada uzun süre tedavi alan hayvanlarda HCC ve vaginal tümör gelişimi bildirilmiş ve insan çalışmaları durdurulmuştur. Nükleozid analogları içinde en yeni ve etkili olanı adefovir dipivoxil’dir. Adefovir dipivoxil hem invitro hem de invivo koşullarda HBV-DNA’yı baskılamaktadır. Adefovir dipivoxil, özellikle lamivudine tedavisi sırasında ortaya çıkan dirençli suşların tedavisinde umut verici görünmektedir. 21. yüzyılda geliştirilecek olan nükleozid analoglarından beklenen özellikler şunlar olmalıdır: 1. Viral DNA veya RNA’yı inhibe ederken mitokondrial hasara yol açmamalı. 2. Supercoiled ccc DNA’yı etkili olmalı. 3. İlaç kesildiğinde nüks olmamalı. 4. Uzun dönem kullanıldığında viral mutant olmamalı. 5. Yan etkileri minimal veya hiç olmamalı. D. Diğer Tedaviler a. Kombine tedaviler: Eldeki silahların gücünün kısıtlı olması, bazen de geri tepmesi, bilim adamlarını yeni arayışlara yöneltmiştir. Kombine tedaviler arasında en popüler olanı Lamivudine+IFN’dan söz edilmiştir. Diğerleri arasında kortikosteroid uygulama/kesme + IFN alfa ve gama, IFN alfa ve beta, asiklovir+IFN, indometasin+IFN, ursodeoxycholic acid+IFN, ancak marjinal iyileşmelere yol açan, bazıları potansiyel tehlike taşıyan tedavi yöntemleridir. Bu tedavilerin maddi ve yan etkileri oldukça yüksektir. b. İmmün sistemi hedefleyen tedaviler: Umut bağlanan tedaviler arasında HBV aşısı, hematopoietik büyüme faktörleri ve immün sistemin manipülasyonuna yönelik tedavilerdir. GM-CSF ve G-CSF tek başına ya da IFN ile birlikte HBV ve HCV de ümit verici sonuçlara ulaştırmıştır. GM-CSF hem IFN’nin antiviral etkisini de arttırmakta hem de hematopoiezi uyararak IFN’nin olumsuz etkisini gidermektedir. Gelecekteki çalışmaların bir kısmını bu konu oluşturacaktır. Thymosine alfa ile yapılan ilk çalışmalar istenilen sonuçları vermediyse de IFN ile kombine olarak yapılan tedaviler gelecek yıllarda güncelleşeceğe benzemektedir. HBV’nin immün klirensinin mekanizmalarının daha iyi anlaşılmasından sonra gözler immün sistemin manipülasyonuna odaklanmıştır. Geleceğin tedavileri arasında antisense oligonükleotidler, genetik olarak hazırlanmış ribozimler ve aşılar çekici gözükmektedir. Bu ajanların amacı HBV’nin replikasyonu sırasındaki ara ürünleri yok etmektir. Recombinant HbsAg aşısı ile yapılmış olan az sayıdaki pilot çalışmanın cesaret vermesinden sonra HBcAg’ye özgü spesifik antijenik epitoplar kullanılarak geliştirilen aşılar olumlu sonuçlar vermiştir. Antijenik peptitler veya aşı kullanılarak HBV DNA’nın eliminasyonu sağlanabilmektedir. HBV transgenik sıçanlarda oniki aylık HBV aşısı tedavisi HBsAg klirensini %83, HBeAg klirensini %89 oranında sağlamıştır. Aşı hem sitolitik mekanizmaları uyararak hem de HBV proteinlerine non sitolitlik bir inaktivasyon yaparak IL-2 ve gama IFN ile birlikte HBV yüzey transkriptini suprese etmektedir. Bu konuda daha da ilgi uyandıran, HBV klirensinde daha önemli rolü olan CTL cevabını uyaran core aşılarıdır. Diğer taraftan DNA immünizasyonu CTL cevabını fazla uyararak viral klirensi kolaylaştırmaktadır. Prizmanın bir başka yüzünde bağışıklığın edinsel yolla geçirilmesi (adoptif transfer) yöntemi yer alır. Kemik iliği nakli yapılacak kişilere HBV’ye karşı bağışıklığı olan donörden alınan iliğin nakli alıcıda HBV’nin eliminasyonunu sağlayınca HBV’ye bağışık donörlerden alınan periferik kan lenfosit enjeksiyonlarının da benzer etkisi olduğu görülmüştür. Gelecekte HBV’nin kemik iliği nakli ile tedavisi pahalı ve riskli gibi gözükmekte ise de uygulanabilir olduğu saptanmıştır. Ribozimler: RNA’yı parçalayabilen küçük RNA molekülleri olup doğrudan doğruya RNA’nın transkripsiyonuna engel olurlar. Bir ribozim birçok hedef RNA’yı parçalayabilir. Böylece ribozimler gen ekspresyonu ve viral replikasyonu inhibe ederler. Ancak bunların in-vivo ve in-vitro etkinlikleri farklıdır. Ribozimlere bugün için yarı otomatik saldırı silahı gözüyle bakılmaktadır. Antisenseoligonükleotidler ise RNA’ya özel olarak bağlanarak RNA-DNA (antisens DNA) veya RNARNA hibridleri oluşturan ve RNA replikasyonu, ters transkripsiyon ve messenger RNA translasyonunu durduran nükleik asitlerdir. Hücre içi RNA ase’lar bunların antisense etkisini artırır. Antisense oligonükleotidlerin ayrıca non antisens etkileri yani hücre içinde normalde latent olan endonükleazların aktivasyonu, otofosforilasyon protein kinaz aktivasyonu gibi etkileri vardır. Antisens teknoloji tarımda fevkalade başarılı sonuçlara ulaştırmakta, örneğin; domatesin yumuşamasına yol açan poligalaktozaminaz geni bloke edilince kaliteli domates elde edilebilmekte; ancak istenmeyen non antisens etkileri tıp alanındaki kullanımını kısıtlamaktadır. Bu yöntemlere yine de sihirli mermi gözüyle bakılmaktadır. İleride hücrenin spesifik RNA yapılarına yüksek affinite gösteren, küçük moleküllerin hedef RNA’yı parçalayacakları yöntemler ağırlık kazanacak gibi durmaktadır. DNA mutantları ve viral peptid değiştiriciler Bu hücre içi immünizasyon yöntemi hücre içindeki normal yapılara karşı hareket eden peptid veya proteinlerin intrasellular olarak sentezlenmesine dayalı bir yöntemdir. Çeşitli uzunluktaki değişik polipeptitler viral core’un carboxy terminal bölgesi ile füzyon yaparlar ve DNA mutantları meydana gelir. Bu tedaviler, peptitlerin bağlanma özellikleri; istenmeyen etkileri, direnç ya da uygulama vektörleri gibi sorunlar aşılınca IFN ya da nükleozid analogları gibi mevcut tedavilere ek olarak yarar sağlayabileceklerdir. Bütün bu uygulamalarda, deney ortamından canlı ortama geçişte farklılıklar yaşanmasına karşılık önümüzdeki yıllar bu konuda ilerlediğimizi mi yoksa kendi etrafımızda mı döndüğümüzü ortaya koyacaktır. HBV’DE ÇÖZÜM BEKLEYEN SORUNLAR • • Transaminazları normal histolojik aktivitesi hafif, HBV DNA ve HBeAg negatif olan hastalar, dekompanse sirozu olanlar, tedaviye cevapsız vakalar, ekstrahepatik manifestasyonlar (PAN, Glomerulonefrit) kemoterapi sonrası rebound olanlar, dual veya üçlü enfeksiyonu olanlar, organ nakli ve immün yetmezliği olanlar ile karaciğer nakli olanlar nüks konusu, bu hastalarda uzun vadede antiviral tedavi indikasyonu süresi ve etkinliğini belirleme açısından yeni deneyimleri zorunlu kılmaktadır. Karaciğer nakli olmadan önce yapılan HBIG’in ve nükleozid analogların kullanılmasının HBV reenfeksiyonunu önlemede yararlı olabileceği; ancak transplant sonrası uzun süreli belki de ömür boyu kullanılması gereken Lamuvidine veya Famsiklovir gibi ilaçlar ile rezistans gelişebileceği HBIG ile de S mutantlarının oluşabileceği bilindiğinden gelecekte bu sorunların da aşılması gerektiği ortadadır. HBV’DEN KORUNMA Taşıyıcılıktan kansere kadar uzanan tehlikeli serüvende en akılcı yol virüsün sınır kapılarından defedilmesidir. Ne yazık ki dünyada birçok hastalıkta olduğu gibi viral hetapitte de kalıcı hasarların tedavisine daha fazla yatırım yapılmış, ucuz ve güvenilir aşıların üretilip yaygınlaştırılması uzun yıllar almıştır. Bugün dünyada 80’in üzerinde ülkede tüm yenidoğanlara HBV aşısı uygulanmaktadır, ya da uygulanması için ilke kararı alınmıştır. Dahası bu aşılar A, B ve diğerlerini içeren karma aşılar haline getirilmeye çalışılmaktadır. Rekombinan yöntemlerle geliştirilen aşıların immünojenitesi yüksek, yan etkileri azdır. Annenin viral yükünün fazla olduğu durumlarda HBs gen mutasyonları gelişerek bebeklerin taşıyıcı olabileceği, özellikle HBIG ile bağışıklama güçlendirildiğinde bu olasılığın yüksek olduğu nitekim transplant hastalarında da HBIG uygulamasından sonra S mutantlarının görüldüğü bilinmektedir. Bunlar ya in-utero enfeksiyonla geçen ya da aşı/HBIG baskısıyla sonradan oluşan HBV variantlarıdır. HBV aşısının yaygınlaşmasıyla dünyada aşıyla önlenebilen yegâne kanser türü olan HCC’nin de sıklığının azaldığını bildiren yayınlar yüreklere umut serpmiştir. 2000’li yıllarda geliştirilecek 3. jenerasyon aşılardan beklenen %100 etkin olmaları, PreS1 ve PreS2 epitoplarını da içermeleri böylece kaçak mutant sorununu tümüyle ortadan kalkmasıdır. KRONİK DELTA HEPATİTİ Defektif bir virüs olan ve ancak HBsAg’nin varlığında replike olan HDV ilk tanımlandığı yıllarda büyük ilgiyi çekmiş, ancak daha sonraları adından daha az bahsedilir olmuştur. Delta hepatiti azalmakta mıdır? Efektif HBV aşılama kampanyalarının bu virüsü de eradike edeceği ne kadar doğruysa IV ilaç bağımlılarında dispozabl enjektörlerin yaygınlaşmasının HDV enfeksiyonunu önlediği de o denli gerçektir. HDV’nin superenfeksiyonunun kronikleştiği, her ne kadar HDV replikasyonunun HBV’yi suprese ettiği bilinse de özellikle endemik bölgelerdeki kronik Hdv enfeksiyonunun daha acımasız tablolara yol açtığı, vakaların %70’inin 3-4 yıl içinde siroza dönüştüğü bilinmektedir. Bugün için HDV’nin en az 3 genotipi olduğu, HDV’nin patojenitesinde genetik faktörlerin önemli olduğu kabul edilmektedir. HDV’nin tedavisinde 1 yıl süre ile haftada 3 gün 9-10 milyon ünite ile %36 oranında remisyon sağlandığı ancak 3-4 yıl içinde nükslerin görüldüğü bildirilmiştir. Kronik Delta hepatiti tedavisinde interferon dışında ribavirin levamisol ve lamivudine de denenmiştir. Ancak bu tedavilerin hiçbiri interferon ile elde edilen sonuçlara ulaşmamıştır. Sonuç olarak giderek sıklığı azalsa da kronik delta hepatiti için umut veren bir tedavi seçeneği henüz yoktur. HDV gelecekte HBV gibi tarihin karanlıklarına gömülmeye aday bir virüs olarak kalacaktır. KRONİK HCV HEPATİTİ Kronik hepatite yol açan HBV, HDV ve HCV şeytan üçgeninin en güçlü ayağı olan HCV virüsü post-transfüzyon hepatitlerinin en önemli nedenidir. 1989 yılından beri aşina olduğumuz ve kendisinden çok yaptığı kalıcı komplikasyonlarla tanınan HCV virüsü, non-A non-B hepatiti adı altında bir sepete koyduğumuz viral hepatitlerin yalnızca isim babası olmakta kalmamış aynı zamanda eskiden anonim olan bu hastaların kaderini değiştirmiştir. HCV ile ilgili aşamaların başlıcalarını 3 başlık altında toplamak mümkündür: 1. Virüsün yapısı elektron mikroskobu ile henüz tanımlanmamıştır. Ancak genomik yapısı, gen ürünleri ve işlevleri genotip ve quasispeciesleri tanımlanmış, özellikle non strüktürel NS5A bölgesinin kodlandığı proteinlerin virüsünün enfektivitesindeki rolleri daha iyi anlaşılmıştır. Ayrıca in vivo viral kinetik de daha iyi belirlenmiştir. 2. Viral hasarın mekanizması, viral persisitansa yol açan faktörler ve interferon tedavisine yanıtı belirleyen göstergeler daha elle tutulur biçimde ortaya konabilmiştir. 3. Yaklaşık %80’i kronikleşen HCV enfeksiyonunun tedavisinde yerleşik tedavi biçimi olan interferon’un vakaların ancak %25’inde uzun dönemde etkili olduğunun anlaşılması ile yeni geliştirilen antivirallerle kombine tedavi seçenekleri gündeme gelmiştir. Kronik HCV hepatiti ile istenmeden yaşanan birliktelik zaman içinde olumlu ve olumsuz birtakım sonuçlara götürebilir. HCV ile dual enfeksiyonu olan hastalarda HBV replikasyonu azalıyor gibi gözükmektedir. Diğer taraftan HCV’nin amansız seyri yani vakaların %80’inin kronikleşip bunların %30’unun siroza ilerlemesi bu hata affetmeyen hastalığa karşı hekimleri daha duyarlı olmaya zorlamıştır. Hastalığın ALT’si normal vireminin pozitif olduğu sinsi seyirli formu (HCV taşıyıcılığı) ile, viremi ile ALT yüksekliğinin paralel gittiği formunun uzun dönemdeki seyirleri arasında bir fark olup olmadığı iyi bilinmemektedir. Dahası HCV ile enfekte olmuş kişilerin uzun dönemdeki mortaliteleri de bilinmemektedir. Bu konuda en uzun süreli takibe sahip olan bir çalışma 1993 yılında Alter M ve ark. tarafından yayınlandığında yüreklere biraz su serpilmiştir. Posttransfüzyon hepatiti geçiren hastalar ile transfüze olmuş ancak hepatit geçirmemiş kontrol grubunun 18 yıllık izleniminin yapıldığı bu çalışmada her iki grupta mortalitenin aynı olduğu, karaciğer hastalığına bağlı ölümlerin seyrek olduğu ancak hepatit geçiren grupta karaciğer hastalığına bağlı ölümlerin daha sık olduğu bildirilmiştir. O sıralarda HCV’nin nispeten selim seyirli olduğunu düşündüren bu çalışma daha sonra retrospektif olduğu ve çeşitli defektler taşıdığı gerekçesiyle eleştirilmiştir. Bu bilgiler ışığında ALT’si normal ama viremisi olan hastaların tedavi edilmeme gerekçesi ileride sorgulanacak gibi gözükmektedir. HCV DE PATOGENEZ VE KLİNİK ÖZELLİKLER HCV enfeksiyonunun patagonezi iyi bilinmemektedir. Ancak akut enfeksiyonda CD4-CD8 kaynaklı poliklonal ve mültispesifik cevap alınması hücresel bağışıklık mekanizmasının ön planda rol oynadığı izlenimini vermektedir. Ayrıca akut enfeksiyonda Th1 kronik enfeksiyonda Th2 sitokin cevabının ön planda görülmesi virüs eradikasyonunda hücresel bağışıklığın rolünü destekler bulgulardır. Bu kadar güçlü bir hücresel bağışıklığa rağmen virüsün elimine edilememesinin nedenleri açık değildir. Son zamanlardaki düşünce HCV persista REKOMBİNANT HEPATİT B AŞISINA BAĞLI BİR KONVÜLZİYON OLGUSU VE BU AŞILARIN YAN ETKİLERİ Sedat KAYGUSUZ*, İftihar KÖKSAL* * Karadeniz Teknik Üniversitesi, Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Trabzon. Özet Hepatit B aşılaması hepatit B infeksiyonunun prevalansını azaltacak önemli bir uygulamadır. Bu aşılar en güvenli aşılar arasında yer almasına rağmen, birçok yan etki ile ilişkili bulunmuştur. Lokal reaksiyonların yanında nörolojik, oftalmolojik, dermatolojik, hematolojik, romatolojik ve sistemik birçok yan etkileri bildirilmiştir. Bu çalışmada, hepatit B aşıları ile ilgili yan etkiler gözden geçirilmiş ve rekombinant hepatit B aşısına bağlı bir konvülziyon olgumuz tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Hepatit B aşısı, yan etki, konvülziyon Summary A CONVULSION EVENT DEPENDENT ON RECOMBINANT HEPATITIS B VACCINATION AND ADVERSE EFFECTS OF THESE VACCINATIONS Hepatitis B vaccination is an important application to decrease the prevalence of hepatitis B infection. Although these vaccinations are one of the most reliable inoculations, there are connections found with many adverse effects. There are neurological, ophthalmologic, dermatological, hematological and systemic adverse effects found apart from local reactions. In this study, the adverse effects of hepatitis B are dealed and a convulsion event dependent on hepatitis B vaccination is argued. Key words: Hepatitis B, side-effect, convulsion Giriş Hepatit B virüs (HBV) infeksiyonu tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir halk sağlığı sorunu olmayı sürdürmektedir. Türkiye’deki prevalansı %3.9-12.5 arasında değişmekte olup, bu oran 2.5-6 milyon (ortalama 4 milyon) kişinin HBV taşıyıcısı olduğunu yansıtmaktadır (1, 2). Tüm dünyada 300 milyon HBV taşıyıcısı olduğu ve bunların da %25-30’unun siroz ya da hepatosellüler karsinom nedeniyle kaybedildiği kabul edilmektedir (2-4). Hepatit B aşısının uygulamaya girmesiyle beraber HBV infeksiyonlarının insidansında belirgin düşüşler gözlenmiştir. Toplumda bu kadar yaygın olan bu infeksiyon hastalığının aşı ile önlenmesi mümkündür. Bu nedenle öncelikle risk altında bulunan kişilerde olacak şekilde toplumun tüm bireyleri aşılanmalıdır. HBV’ye karşı aşılama ilk kez 1971 yılında Krugman ve arkadaşları tarafından başlatılmış olup, 1981 yılında plazma kökenli bir aşıya The Food and Drug Administration (FDA) tarafından lisans verilmiş ve 1982 yılında kullanıma girmiştir. Daha sonra rekombinant DNA teknolojisindeki ilerlemelere paralel olarak maya mantarı (Saccharomyces cerevisiae) genine HBsAg geni yerleştirilerek ilk rekombinant aşı elde edilmiş ve bu aşı 1986’da FDA lisansı almıştır. Daha sonra rekombinant DNA teknolojisi ile memeli hücrelerinden yeni bir rekombinant aşı elde edilmiştir (5, 6). Plazma kökenli aşılar ise günümüzde kullanılmamaktadır. ABD’de lisans almış en güvenilir aşılar arasında yer alan hepatit B aşılarının klinik kullanımının getirdiği toplumsal yararların yanında bazı yan etkileri de gözlemlenmiştir. Plazma kökenli aşılarda gözlemlenen yan etkilere, daha sonra rekombinant DNA teknolojisiyle üretilen aşılarda da rastlanmıştır. Bu yan etkilerin birçoğu kesin olarak aşıya bağlanamamış olmakla birlikte, aşı önemli bir etken olarak suçlanmış ve tetiği çeken unsur olarak düşünülmüştür. (7-10) Bu çalışmada, kliniğimizde memeli hücre kökenli bir rekombinant hepatit B aşısından (GenHevac B) sonra gözlemlediğimiz bir konvülziyon olgusu sunulmuş ve hepatit B aşılarının yan etkileri tartışılmıştır. Olgu 19 yaşında hemşirelik okulunda eğitim gören bir bayan öğrenci, hepatit B aşısı yaptırmak için başvurduğu sağlık kuruluşunda tetkik edilmiş, HBsAg ve anti-HBs antikorunun negatif olması nedeniyle aşı programına alınmış. Deltoid kasından rekombinant hepatit B aşısı (GenHevac B) ilk dozunu 20 mg olarak saat 12:00 civarında yaptırmış. Herhangi bir şikayeti olmayan hasta, aşıdan sonra normal işlerine devam etmiş. Saat 20:00 civarında yatan hasta 23:00 sularında uyanıp yatağından kalkmış ve daha önceki hayatında hiç olmayan, annesinin gözlemlediği generalize tonik-klonik tarzda tarif edilen kasılmaları olmuş. Bu sırada hastanın gözleri bir noktaya bakıyormuş ve ağzından köpük geliyormuş. Yaklaşık iki dakika kadar devam eden bu olaydan sonra 5 dakika daha baygınlığı süren hastanın bilinci açılmış. Götürüldüğü acil klinikte değerlendirilip semptomatik tedavi verilmiş. Evine gönderilen hastanın şikayetleri giderek azalmış. Bir sonraki gün kliniğimize başvuran hastanın değerlendirilmesinde herhangi bir semptom ya da bulgu olmadığı görüldü. Özgeçmişinde konvülziyon, travma ya da geçirilmiş bir hastalık öyküsü yoktu. Hastanın EEG’sinde herhangi bir biyoelektriki aktivite bozukluğuna rastlanılmadı ve diğer biyokimyasal testleri normal olarak değerlendirildi. Daha önce konvülziyon anamnezi olmayan ve EEG’sinde bir patoloji izlenmeyen hastada rekombinant hepatit B aşısı uygulamasından 11 saat sonra gözlenen ve başka bir nedenle izah edilemeyen bu konvülziyon tablosunun, literatürde de benzer vakaların yayınlandığı dikkate alındığında, aşı ile ilişkili bir komplikasyon olabileceği düşünüldü. Tartışma Rekombinant teknikle maya veya memeli hücrelerinde HBsAg geninin klonlanması ve ekspresyonuyla HBV’ye karşı hazırlanan hepatit B aşıları ruhsat almasından beri kullanılabilen en güvenli aşılar arasında yer almakta ve iyi tolere edilmektedirler. Bu aşılara karşı yan etkiler öncelikle lokal reaksiyonlar şeklinde görülmektedir (% 15-17). Bunlar kolda acıma, ağrı, selim tabiatlı ve geçici endürasyon, şişlik, kaşıntı, ekimoz, nodül oluşumu, halsizlik, yorgunluk, geçici ateş, baş ağrısı, baş dönmesi, bulantı, kusma gibi hafif genel semptomlardır. Bu yan etkiler genellikle 1-2 gün içerisinde kaybolmakta ve tekrarlanan dozlarda daha az görülmektedir (7, 11, 12). Rekombinant hepatit B aşılarının ciddi yan etkilerinin çoğu nörolojik olarak gözlemlenirken, aşının indüklediği oftalmolojik, dermatolojik, hematolojik, romatolojik veya sistemik komplikasyonlar da bildirilmiştir (13). Hepatit B aşısından sonra ortaya çıkan yan etkilerin çoğu immünkomplekslerle ilgilidir. Kompleman aktivasyonu, immünkompleks oluşması ve depolanması ile belli klinik tablolar meydana gelmektedir. Oluşan bu klinik tablolar, tesadüfen meydana gelebileceği gibi, aşıdan sonra ortaya çıkan gerçek bir hastalık ya da hastalığa karşı daha önceden varolan eğilimin aşılamayla tetiğinin çekilmesi ile görülmektedirler (7-10). Plazma kökenli hepatit B aşıları ile ilişkili olarak, konvülziyon, Bell’s palsy, Guillaine-Barre sendromu, radikülopati, optik nörit, myelit en sık rapor edilen yan etkilerdir (8). Daha sonra kullanıma giren rekombinant hepatit B aşılarında da aynı yan etkiler bildirilmiştir. Nörolojik olarak ensefalit, myelit, meningeal reaksiyon, menenjit, papillit, serebellar ataksi ve demyelinizasyon en sık görülen komplikasyonlardır (8, 13-30). Multipl skleroz (MS) olduğu bilinen hastalarda bazı nörolojik yan etkiler bildirilmesinin yanında MS’nin relapsı da meydana gelmiştir (31-36). Aşının MS’ye yol açtığı iddiası ise hâlâ tartışmalıdır (13). Aşılamayla santral sinir sistemi demyelinizan hastalıkları arasında kesin bir ilişki gösterilememiştir. Yapılan araştırmalarda 1.4 ile 1.7 arasında relatif bir risk olduğu gösterilmiş olup, daha önceden var olan ve asemptomatik bir hastalığın tetiğini çekebilme ihtimalini düşündürmektedir (32). Guillaine-Barre (GB) sendromu plazma kökenli aşılarla 9 vaka olarak bildirilmiştir. Aşı ile bu yan etki arasındaki ilişki net olmasa da GB sendromu veya GB benzeri ciddi reaksiyonlar beklenenden daha fazladır (8, 37-39). Plazma aşılarıyla bildirilen 5 konvülziyon olgusuna karşılık, bizim olgumuz meme hücresi kökenli rekombinant hepatit B aşısından sonra meydana gelmiştir (8). Konvülziyonu başka bir nedene bağlanamayan bu olgular gibi bizim olgumuzda da aşı dışında bir neden tespit edilemedi. Oftalmik komplikasyonlar sık bildirilen yan etkilerden birini oluşturmaktadır. Görme kaybı, optik nörit, papil ödem, santral ven oklüzyonu başlıcalarını oluşturmaktadır (8, 37, 40-47). Retinal ven oklüzyonu yapacak bir neden yokken rekombinant hepatit B aşısı sonrasında 4 olguda bu durum gözlenmiştir. Aşıdan başka izahı yapılamayan bu olgularda immünkompleksler, antijenik çapraz reaksiyonlar, hızlı hipersensitivite ve patojenik bir lenfosit grubunun simulasyonu şeklindeki 4 hipotez öne sürülmüştür (42). Baglivo ve arkadaşları 23 yaşındaki bir bayan hastada rekombinant hepatit B aşısıyla booster doz sonrası sol gözde progressif görme kaybı ve bilateral fotopsi ile seyreden "Multiple Evanescent White Dot Sendromu (MEWDS)" bildirmişlerdir (48). MPE (multifokal plaoid epiteliopati) maya kökenli aşıyla 2, memeli hücre kökenli aşıyla 1 olguda gösterilmiştir (49, 50). Hepatit B aşısı kullananlar arasında dermatolojik olarak eritema multiforme, pitriyazis rosea, eritema nodozum, ekzematöz reaksiyon, anetoderma, sklerotik plak gibi komplikasyonlar bildirilmiştir (51-57). Thiomerasole karşı allerjik reaksiyonlar görülebilir. Bu maddeyi içeren aşılarla lokal injeksiyon sonrası geç tip hipersensitivite reaksiyonuyla beraber generalize döküntü veya sistemik reaksiyonlar bildirilmiştir (58-60). Ancak sebep-etki konusundaki ilişkisi tartışmalıdır. Nitekim Hudson ve arkadaşlarının bildirdiği bir vakada thiomerasolün sensitize eden bir ajan olarak bildirilmediği ve içeriğinde bu maddenin olmadığı bir aşıya karşı reaksiyon görülmüştür (11). Ancak civa içerikli olan bu maddenin, özellikle daha yüksek dozlarda, gelişmekte olan fetüs ya da yenidoğan döneminde beyin hasarı, zeka geriliği, koordinasyon güçlüğü, körlük, felç, konuşma güçlüğü yapma potansiyeli mevcuttur. FDA (The Food and Drug Administration) civa içeren gıda ve ilaçların üretiminin yapılmamasını önermiştir (61). Liken planus en fazla bildirilen yan etkilerden birini oluşturmaktadır (62-72). Bazen HBV infeksiyonunun doğal seyrinde de görülebilen bu klinik tabloda keratinositik hücrelere karşı oluşan likenoid inflamasyon sorumlu tutulmakta ve HBV immünizasyonu, sitotoksik T lenfosit ilişkili mekanizmayla, bu tetiği çektiği düşünülmektedir. Lezyonlar tedaviyle düzelmiştir (73). Ayrıca aşının indüklediği gövdede, ekstremitelerde folliküler keratoz, yama tarzında saçlı deride alopesi ile karakterize Graham Little-Piccardi-Lasseur sendromu (GLPLS) bildirilmiştir (74). Bunlardan başka, hayatının ilk gününde rekombinant aşı uygulanan bir yenidoğanda bir yıl sonra literatürde ilk kez yayınlanan bir soliter mastositom olgusu bildirilmiştir (75). Diğer dermatolojik yan etkiler arasında ekzematöz reaksiyon, nodüller, sitolizis, bukkal aft, granülom ve döküntü, kaşıntı, ürtiker, anjiyödem, ödem, dispne gibi alerjik hipersensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (23, 76-87). 42 yaşındaki bir doktor hastanın ilk kez yapıldığı aşı sonrasında geçici kulak çınlaması olmuş, 1 ay sonrasındaki 2. aşıdan birkaç dakika sonra ise çınlamayla birlikte fluktuasyon gösteren bir sensorinöral işitme kaybı tespit edilmiş, 6 ay sonra bu şikayetleri geçmiştir (88). Benzer bir klinik tabloyu Biacebe ve arkadaşları da gözlemlemiştir (89). Birden çok mekanizmanın aşı sonrası işitme kaybıyla ilişkili olabileceği düşünülmüştür (88-91). Hepatit B aşısından sonra aşıyla ilgili olarak artrit, artralji, myalji, Reiter sendromu, Still hastalığı gibi romatizmal şikayetler bildirilmiştir (23, 53, 85, 92-108). Bildirilen artrit tabloları çoğunlukla reaktif artrit ve poliartrit (eroziv ya da noneroziv) şeklinde seyrederken, birçok vakada da aşıyla romatoid artritin tetiğinin çekildiği düşünülmüştür. Spesifik ya da nonspesifik immün sistem stimülasyonu ile lupus eritematozusun tetiğinin çekilmesi veya alevlenmesi sık görülen aşı yan etkilerinden bir tanesini oluşturmaktadır (23, 81, 109-114). Yine plazma kökenli bir aşıyla meydana gelen ve bağ dokusuna ait olarak vaskülit (hipersensitivite, nekrotizan, kutanöz, pulmoner), Takayasu arteriti ve PAN olguları da yayınlanmıştır (115-123). Anaflaksi, nadir olmakla birlikte, görülebilir ve epinefrin kullanımı gerekebilir. Birkaç çalışmada anaflaksi ile olan ilişki yayınlanmıştır (23, 124-126). Aşıyla ilişkili olarak görülen bir başka komplikasyon hematolojik komplikasyonlardır. Ewans sendromunun da içinde bulunduğu trombositopenik purpura ve hemorajik bulgular, hemolitik anemi, kriyoglubulinemi, eozinofili gibi immün sistem aracılıklı reaksiyonlar bildirilmiştir. Bu tip vakaların çoğunluğunu pediatrik yaş grubundaki hastalar oluşturmuştur (40, 47, 109, 127-134). Aşıyla ilgili olarak bildirilen birçok sistemik yan etkiler de mevcuttur. Dispne, bronşiyal spazm, astma alevlenmesi, ARDS gibi respiratuar komplikasyonlar, nefrotik sendrom, glomerulonefrit gibi renal komplikasyonlar, senkop, çarpıntı, hipotansif taka, taşikardi gibi kardiyak komplikasyonlar bildirilmiştir (23, 84, 135-138). HBV aşısından sonra yalancı pozitif HBs antijenemi bildirildiği gibi özellikle çocukluk yaş grubunda geçici HBs antijenemi ve akut hepatit B infeksiyonu da yayınlanmıştır (139-155). Aşı, kronik yorgunluk sendromu etyolojisinde de suçlanmış, ancak ilişki doğrulanmamıştır (156-158). Diyabetle ilişki araştırılıp ispat edilemeyen diğer bir konudur (159, 160). Aşılarla ilişkili olarak bildilen yan etkiler Tablo 1’de gösterilmiştir. Hepatit B aşılarının, gerek plazma kökenli ve gerekse rekombinant kökenli olsun, birçok yan etkileri söz konusudur. Bu yan etkilerin bir kısmı direkt aşıdan sonra görülmekte ve başka bir sebeple açıklanamamakta olup, bir kısım yan etki de aşının immün tetiği çekmesiyle ortaya çıkan eksezerbasyonlar olarak görülmektedir. Bu reaksiyonların hepatit B infeksiyonu sırasında da gözlenebilmesi, olayın immünkomplekslere bağlı immünolojik bir mekanizmayla gerçekleştiğini düşündürmektedir. Nadir rastlanan bu yan etkilerin birçoğu kendiliğinden ya da tedavi ile düzelse de aşıdan sonra beklenmeyen bir etkinin ortaya çıkması durumunda diğer nedenlerin araştırılması ile beraber aşıyla olabilecek ilişkinin de düşünülmesi ve araştırılması gerekmekte, zeminde özellikle otoimmün bir hastalık durumu olanlarda dikkatli olunmalıdır. Birçoğu ile ilişkisi tam saptanamayan bu nadir yan etkiler, aşılamanın önünde bir engel olmamalıdır. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Çakaloğlu Y, Ökten A, Yalçın Ş: Türkiye'de hepatit B virüsü infeksiyonu seroepidemiyolojisi. Gastroenteroloji Dergisi, 1990, 1 (1): 49-53. Taşyaran MA: HBV infeksiyonu epidemiyolojisi. "K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit' 98, 1.baskı" Kitabında s 94-100, 2000, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Kurt H: HBV infeksiyonunun klinik bulguları. "K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit' 98, 1.baskı" Kitabında s 101-106, 2000, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Robinson WS. Hepatit B virus and hepatit D virus. "GL Mandell, JE Bennett, R Dolin (eds), Priciples and Practice of Infectious Diseases, 5th edition" Kitabında s. 1652-1684, 2000, Churchill Livindgstone, New York. Krugman S, Giles JP, Hammond J: Viral hepatitis B (MS-2 strain): studies on active immunization. JAMA, 1971, 217: 42-45. Recommendations of Immunization Practices Advisory Committee. Update on hepatitis B prevention. Ann Int Med, 1987, 107: 353-57. McMahon BJ, Helminiak C, Wainwright RB, Bulkow L, Trimble BA, Wainwright K: Frequency of adverse reactions to hepatitis B vaccine in 43,618 persons. Am J Med, 1992, 92 (3): 254-6. Shaw FE, Graham DJ, Guess HA, et al: Postmarketing surveillance for neurologic adverse events reported after hepatitis B vaccination. Experience of the first three years. Am J Epidemiol, 1988, 127: 337-52. Shoenfeld Y, Aron Maor A: Vaccination and autoimmunity-'vaccinosis': a dangerous liaison? J Autoimmun, 2000, 14 (1): 1-10. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. Cohen AD, Shoenfeld Y: Vaccine-induced autoimmunity. J Autoimmun, 1996, 9: 699-703. Hudson TJ, Newkirk M, Gervais F, Shuster J: Adverse reaction to the recombinant hepatitis B vaccine. J Allergy Clin Immunol, 1991, 88 (5): 821-23. Wiederman G, Ambrosch F, Kremsner P, et al: reactogenicity and immunogenicity of different lots of a yeast-derived hepatitis B vaccine. Postgrad Med, 1987, 63 (suppl 2): 109-12. Herroelen D, De Keyser J, Ebinger G: Central-nervous-system demyelination after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Lancet, 1991, 338: 1174-75. Sriram S, Steinman L: Postinfectious and postvaccinal encephalomyelitis. Neurol Clin, 1984, 2: 341-53. Manna R, De Santis A, Oliviero A, et al: Leukoencephalitis after recombinant hepatitis B vaccine. J Hepatol, 1996, 24 (6): 764-5. Senejoux A, Roulot D, Belin C, Tsakiris L, Rautureau J, Coste T: Acute myelitis after immunization against hepatitis B with recombinant vaccine. Gastroenterol Clin Biol, 1996, 20 (4): 401-2. Marsaudon E, Barrault MF: Meningeal reaction after vaccination against hepatitis B. Presse Med, 1996, 25 (32):1561-2. Heinzlef O, Moguilewski A, Roullet E: Acute aseptic meningitis after hepatitis B vaccination. Presse Med, 1997, 26 (7): 328. Berkman N, Benzarti T, Dhaoui R, Mouly P: Bilateral neuro-papillitis after hepatitis B vaccination. Presse Med, 1996, 25 (28): 1301. Pirmohamed M, Winstanley P: Hepatitis B vaccine and neurotoxicity. Postgrad Med J, 1997, 73 (861): 462-3. Trevisani F, Gattinara GC, Caraceni P, et al: Transverse myelitis following hepatitis B vaccination. J Hepatol, 1993, 19 (2): 317-8. Kaplanski G, Retornaz F, Durand J, Soubeyrand J: Central nervous system demyelination after vaccination against hepatitis B and HLA haplotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1995, 58 (6): 758-9. Grotto I, Mandel Y, Ephros M, Ashkenazi I, Shemer J: Major adverse reactions to yeast-derived hepatitis B vaccines--a review. Vaccine, 1998, 16 (4): 329-34. Reutens DC, Dunne JW, Leather H: Neuralgic amyotrophy following recombinant DNA hepatitis B vaccination. Muscle Nerve, 1990, 13 (5): 461. Deisenhammer F, Pohl P, Bösch S, Schmidauer C: Acute cerebellar ataxia after immunisation with recombinant hepatitis B vaccine. Acta Neurol Scand, 1994, 89 (6): 462-3. Halsey NA, Duclos P, Van Damme P, Margolis H: Hepatitis B vaccine and central nervous system demyelinating diseases. Viral Hepatitis Prevention Board. Pediatr Infect Dis J, 1999, 18 (1): 23-4. Renard JL, Guillamo JS, Ramirez JM, Taillia H, Felten D, Buisson Y: Acute transverse cervical myelitis following hepatitis B vaccination. Evolution of anti-HBs antibodies. Presse Med, 1999, 28 (24): 1290-2. Song HK, Kim HC, Yun YH: Acute myelitis after hepatitis B vaccination. J Korean Med Sci, 1997, 12 (3): 249-51. Mahassin F, Algayres JP, Valmary J, Bili H, Coutant G, Bequet D, Daly JP: Acute myelitis after vaccination against hepatitis B. Presse Med, 1993, 22 (40): 1997-8. Tartaglino LM, Heiman-Patterson T, Friedman DP, Flanders AE: MR imaging in a case of postvaccination myelitis. Am J Neuroradiol, 1995, 16 (3): 581-2. Nadler JP: Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination. Clin Infect Dis, 1993, 17 (5): 928-9. Expanded programmed on immunization (EPI). Lack of evidence that hepatitis B vaccine causes multiple sclerosis. Wkly Epidemiol Rec, 1997, 72 (21): 149- 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 52. Diego Nunez MA, Gonzalez Menendez AE: Vaccination against hepatitis B and multiple sclerosis. An Esp Pediatr, 1999, 50 (1): 97. Campins Marti M, Moraga Lop FA: Hepatitis B vaccine and multiple sclerosis. An Esp Pediatr, 1998, 49 (6): 555-7. Lacour JP: Hepatitis, the vaccine, multiple sclerosis and lichen: the story and its morale. Ann Dermatol Venereol, 1998, l25 (6-7): 395-7. Hall A, Kane M, Roure C, Meheus A: Multiple sclerosis and hepatitis B vaccine. Vaccine, 1999, 17 (20-21): 2473-5. Anonymous. Hepatitis B vaccines: reported reactions. WHO Drug Information, 1990, 4: 129. Tuohy PG: Guillain-Barre syndrome following immunisation with synthetic hepatitis B vaccine. N Z Med J, 1989, 102 (863): 114-5. Christian MA: Influenza and hepatitis B vaccine acceptance: A survey of health care workers. Am J Infect Control, 1991, 19 (4): 177-84. Brezin A, Lautier-Frau M, Hamedani M, Rogeaux O, Hoang PL: Visual loss and eosinophilia after recombinant hepatitis B vaccine. Lancet, 1993, 28 (342): 563-4. Devin F, Roques G, Disdier P, Rodor F, Weiller PJ: Occlusion of central retinal vein after hepatitis B vaccination. Lancet, 1996, 8 (347): 1626. Granel B, Disdier P, Devin F, et al: Occlusion of the central retinal vein after vaccination against viral hepatitis B with recombinant vaccines. 4 cases. Presse Med, 1997, 26 (2): 62-5. Arya SC: Ophthalmic complications of vaccines against hepatitis B virus. Int Ophthalmol, 1997, 21 (3): 177-8. Berkman N: A case of segmentary unilateral occlusion of the central retinal vein following hepatitis B vaccination. Presse Med, 1997, 26 (14): 670. Albitar S, Bourgeon B, Genin R, et al: Bilateral retrobulbar optic neuritis with hepatitis B vaccination. Nephrol Dial Transplant, 1997, 12 (10): 2169-70. Fledelius HC: Unilateral papilloedema after hepatitis B vaccination in a migraine patient. A case report including forensic aspects. Acta Ophthalmol Scan d, 1999, 77 (6): 722-4 . Nagafuchi S, Tokiyama K, Kashiwagi S, Yayashi S, Imayama S, Niho Y: Eosinophilia after intradermal hepatitis B vaccination. Lancet, 1993, 16 (342): 998. Baglivo E, Safran AB, Borruat FX: Multiple evanescent white dot syndrome after hepatitis B vaccine. Am J Ophthalmol, 1996, 122 (3): 431-2. Bourges JL, Pisella PJ, Laurens C, Limon S: Multifocal placoid epitheliopathy and anti-hepatitis B vaccination. J Fr Ophtalmol, 1998, 21 (9): 696-700. Brézin AP, Massin KP, Boudin M, Gaudric A, LeHoang P: Acute posterior multifocal placoid pigment epitheliopathy after hepatitis B vaccine. Arch Ophthalmol, 1995, 113 (3): 297-300. Noble JP, de Gennes C, Bousquet O: Skin diseases related to hepatitis B vaccine. Gastroenterol Clin Biol, 1997, 21 (1): 87. Di Lernia V, Lo Scocco G, Bisighini G: Erythema multiforme following hepatitis B vaccine. Pediatr Dermatol, 1994, 11 (4): 363-4. Maillefert JF, Sibilia J, Toussirot E, et al: Rheumatic disorders developed after hepatitis B vaccination. Rheumatology, 1999, 38 (10): 978-83. Goolsby PL: Erythema nodosum after Recombivax HB hepatitis B vaccine. N Engl J Med, 1989, 321 (17): 1198-9. Di Giusto CA, Bernhard JD: Erythema nodosum provoked by hepatitis B vaccine. Lancet, 1986, 2 (8514): 1042. Gout O, Lyon-Caen O: Sclerotic plaques and vaccination against hepatitis B. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. Rev Neurol, 1998, 154 (3): 205-7. Daoud MS, Dicken CH: Anetoderma after hepatitis B immunization in two siblings. J Am Acad Dermatol, 1997, 36 (5): 779-80. Rees S, Gibson J, Forsyth A, Wray D: Thiomersal sensitivity in health care workers. Br Dent J, 1997, 183 (11-12): 395. Noel I, Galloway A, Ive FA: Hypersensitivity to thiomerosal in hepatitis B vaccine. Lancet, 1991, 338: 705. Cox NH, Forsyth A: Thiomersal allergy and vaccination reactions. Contact Dermatitis, 1988, 18: 229-33. A joint Statement of the American Academy of Pediatrics and the Public Health Service: Thiomerosal in vaccines. MMWR Weekly, 1999, 48 (26): 563-565. Trevisan G, Stinco G: Lichen ruber planus following HBV vaccination. Acta Derm Venereol, 1993, 73 (1): 73. Lefort A, Dachary D, Vergier B, Boiron G: Lichen planus and vaccination against hepatitis B. Ann Dermatol Venereol, 1995, 122 (10): 701-3. Rebora A, Rongioletti F, Drago F, Parodi: Lichen planus as a side effect of HBV vaccination. Dermatology, 1999, 198 (1): 1-2. Ferrando MF. Doutre MS, Beylot-Barry M, Durand I, Beylot C: Lichen planus following hepatitis B vaccination. Br J Dermatol, 1998, 139 (2): 350. Saywell CA, Wittâl RA, Kossard S: Lichenoid reaction to hepatitis B vaccination. Australas J Dermatol, 1997, 38 (3): 152-4. Gisserot O, Carsuzaa F, Marlier S, Morand JJ, Marrot E: Lichen planus after hepatitis B vaccination. 3 new cases. Presse Med, 1997, 26 (16): 760. Schupp P, Vente C: Lichen planus following hepatitis B vaccination. Int J Dermatol, 1999, 38 (10): 799-800. Rybojad M, Moraillon I, Laglenne S, et al: Lichen planus in children: 12 cases. Ann Dermatol Venereol, 1998, 125 (10): 679-81. Mérigou D, Léauté Labrèze C, Louvet S, Bioulac Sage P, Taïeb A: Lichen planus in children: role of the campaign for hepatitis B vaccination. Ann Dermatol Venereol, 1998, 125 (6-7): 399-403. Aubin F, Angonin R, Humbert P, Agache P: Lichen planus following hepatitis B vaccination. Arch Dermatol, 1994, 130 (10): 1329-30. Ciaccio M, Rebora A: Lichen planus following HBV vaccination: a coincidence? Br J Dermatol, 1990, 122 (3): 424. Pope JE, Stevens A Howson W, Bell DA: The development of rheumatoid arthritis after recombinant hepatitis B vaccination. J Rheumatol, 1998, 25 (9): 1687-93. Bardazzi F, Landi C, Orlandi C, Neri I, Varotti C: Graham Little-Piccardi-Lasseur syndrome following HBV vaccination. Acta Derm Venereol, 1999, 79 (1): 93. Poulton JK, Kauffinan CL, Lutz LL, Sina B: Solitary mastocytoma arising at a hepatitis B vaccination site. Cutis, 1999, 63 (1): 37-40. Lasheras CMD, Palacios DM, Gonzalez DP, Martin SMA, Cano RA, Asensio VA: A case of intense cytolysis following the administration of a hepatitis B vaccine. Rev Clin Esp, 1999, 199 (1): 49-50. McKenna KE: Eczematous reaction to hepatitis B vaccine. Contact Dermatitis, 1999, 40 (3): 158-9. Barbaud A, Trechot P, Reichert-Penetrat S, Weber M, Schmutz JL: Allergic mechanisms and urticaria/angioedema after hepatitis B immunization. Br J Dermatol, 1998, l39 (5): 925-6. Skowron F, Grezard P, Berard F, Balme B, Perrot H. Persistent nodules at sites of hepatitis B vaccination due to aluminum sensitization. Contact Dermatitis, 1998, 39 (3): 135-6. Germanaud J, Causse X, Trinh DH, Pfau-Fandard B, Trepo C: A case of severe 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. cytolysis after hepatitis B vaccination. Am J Med, 1995, 98 (6): 595-6. Grézard P, Chefaï M, Philippot V, Perrot H, Faisant M: Cutaneous lupus erythematosus and buccal aphthosis after hepatitis B vaccination in a 6-year-old child. Ann Dermatol Venereol, 1996, 123 (10): 657-9. Cosnes A, Flechet ML, Revuz J: Inflammatory nodular reactions after hepatitis B vaccination due to aluminum sensitization. Contact Dermatitis, 1990, 23 (2): 65-7. Wahl M, Hermodsson S; Intradermal, subcutaneous or intramuscular administration of hepatitis B vaccine: Side effects and antibody response. Scand J Infect Dis, 1987, 19 (6): 617-21. Lohiya G: Asthma and urticaria after hepatitis B vaccination. West J Med, 1987, 147 (3): 341. Wolf F, Grezard P, Berard F, Clavel G, Perrot H: Generalized granuloma annulare and hepatitis B vaccination. Eur J Dermatol, 1998, 8 (6): 435-6. Ajithkumar K, Anand U, Pulimood S, et al: Vaccine-induced necrobiotic granuloma. Clin Exp Dermatol, 1998, 23 (5): 222-4. Hütteroth TH, Quast U: Aluminum hydroxide granuloma following hepatitis B vaccination. Dtsch Med Wochenschr, 1990, 115 (12): 476. Bonfils P, Biacabe B, Potard G, Aidan D: Fluctuant perception hearing loss after hepatitis B vaccine. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac, 1996, 113 (6): 359-61. Biacabe B, Erminy M, Bonfls P: A case report of fluctuant sensorineural hearing loss after hepatitis B vaccination. Auris Nasus Laryn, 1997, 24 (4): 35760. Orlando MP, Masieri S, Pascarella MA, Ciofalo A, Filiaci F: Sudden hearing loss in childhood consequent to hepatitis B vaccination: a case report. Ann N Y Acad Sci, 1997, 830: 319-21. Wise RP, Kiminyo KP, Salive ME: Hair loss after routine immunizations. JAMA, 1997, 278 (14): 1176-8. Soubrier M, Dubost JJ, Bielsa C, Ristori JM, Bussiere JL: Erosive polyarthritis triggered by vaccination against hepatitis B. Presse Med, 1997, 26 (2): 75. Grasland A, Le Maitre F, Pouchot J, Hazera P, Bazin C, Vinceneux: Adult-onset Still's disease after hepatitis A and B vaccination? Rev Med Interne, 1998, 19 (2): 134-6. Maillefert JF, Farge P, Gazet-Maillefert MP, Tavernier C: Mental nerve neuropathy as a result of hepatitis B vaccination. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 1997, 83 (6): 663-4. Treves R, Lacoste L, Bontoux D, Pitrou E, Bertin P, Bonnet C: Erosive nodular rheumatoid arthritis triggered by hepatitis B vaccination. Presse Med, 1997, 26 (14): 670. Bracci M, Zoppini A: Polyarthritis associated with hepatitis B vaccination. Br J Rheumatol, 1997, 36 (2): 300-1. Gross K, Combe C, Kruger K, Schattenkirchner M: Arthritis after hepatitis B vaccination. Report of three cases. Scand J Rheumatol, 1995, 24 (1): 50-2. Birley HD, Arya OP: Hepatitis B immunisation and reactive arthritis. BMJ, 1994, 309 (6967): 1514. Fraser PA, Wilson JD: Reiter's syndrome attributed to hepatitis B immunisation. BMJ, 1994, 309 (6967): 1513. Rogerson SJ, Nye FJ: Hepatitis B vaccine associated with erythema nodosum and polyarthritis. BMJ, 1990, 301 (6747): 345. Hachulla E, Houvenagel E, Mingui A, Vincent G, Laine A: Reactive arthritis after hepatitis B vaccination. J Rheumatol, 1990, 17 VİRAL HEPATİTLERDE EKSTRAHEPATİK SENDROMLAR Özden UZUNALİMOĞLU Değişik tipte çeşitli virüsler karaciğerde nekroinflamasyonla karakterize “hepatit” yaparlar. Bu virüsleri klasik olarak hepatotropik ve non-hepatotropik olarak ikiye ayırırız. Non-hepatotropik virüsler, örnek olarak Epstein-Barr Virüsü (EBV), cytomegalovirüs (CMV) genellikle diğer organları da tutarak çeşitli hastalıklar yaparlar. Viral hepatit virüsleri diye adlandırılan A, B, C, D, E..... G gibi hepatotropik virüslerin de farklı mekanizmalar ile ekstrahepatik semptom ve lezyonlara sebep olduğu son 30 yıldan beri bildirilmektedir. Bu virüslerin ekstrahepatik lezyonlarının patogenezi, “immun mediated” mekanizmalar aracılığı ile indirekt veya sitopatik etkisi ile direkt kabul edilir. Genel olarak virüslerin bazı sebebi bilinmeyen hastalıklara ve tümörlere immünolojik mekanizmaları bozarak sebep olabildiği moleküler düzeyde yapılan çalışmalarda bildirilmektedir. Hepatit virüslerinin de hepatitle birlikte çeşitli hastalıklarla beraber olabileceği gösterilmiştir. Bu hastalıkların etkenleri çoğu zaman birden fazla olduğu için kavram olarak hepatit virüslerinin sebep olduğu karaciğer dışı lezyonları “viral hepatitlerde ekstrahepatik sendromlar” başlığı altında toplamayı uygun görmekteyiz. Bu virüslerin akut döneminde ortaya çıkan ekstrahepatik değişiklikler genellikle kronikleşmez ve kendi kendini sınırlar. Halbuki B, B+D ve C virüslerinin kronik infeksiyonlarında oluşan ekstrahepatik sendromlar kronik, tedavisi güç ve kalıcıdır. A Hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar Uzayan HAV infeksiyonlarında daha çok görülür. En sık görülen ekstrahepatik bulgular hematolojiktir: Kemik iliği hipoplazisi, bazen de aplazisi oldukça sık görülür. Bu durumda pansitopeni olabileceği gibi bir veya iki hücre serisi tutulabilir. Mekanizması immünolojiktir. Trombositopenide antitrombosit antikorlar gösterilmiştir, ayrıca otoimmün hemolitik anemi de tarif edilmiştir. Deri tutulumu: Eritamatöz, ürtikere benzer deri lezyonları olabilir. Histopatolojik olarak lökositoklastik vaskülittir. Ayrıca damar duvarında anti HAV IgM antikoru bulunan immün kompleksler gösterilmiştir. Sindirim sisteminde HAV enfeksiyonunda ince barsak mukozasında tunika propriada lenfosit artımı ile karakterize değişiklikler görülür. Asemptomatiktir. Safra kesesi duvarı kalındır, ödemlidir. Kolesistit bildirilmiştir. Bu kolesistitte histopatolojik olarak yoğun lenfosit infiltrasyonu mevcuttur. Ayrıca akut pankreatit görülebilir. A hepatitinde renal tutulum, eklem tutulumu, kriyoglobulinemi nadirdir, fakat birlikte olabilir. Çok nadir olarak nörolojik tutulum olabilir (1). Guillain-Barre sendromu, transvers myelit, optik nörit birlikteliği uzamış hepatit A olgularında gösterilmiştir. Özetle HAV infeksiyonunda muhtemelen immünolojik mekanizma ile, kendi kendini sınırlayan ekstrahepatik sendromlar görülebilir. B Hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar Hepatit B’ye bağlı kronik karaciğer hastalığı Türkiye’de bölgelere göre değişmek üzere ortalama %40-60 arasındadır. Kesinlikle “hepatotropik” olduğu düşünülen HBV’nin son on yıldır ekstrahepatik hücrelerde de bulunabileceği gösterilmiştir. Ekstrahepatik dokularda bulunan HBV’nin karaciğer hastalığının reaktivasyonunda ve HBV-sirozlarda yapılan karaciğer transplantasyonu sonrası allograftta tekrar HBV enfeksiyonu gelişiminde rol oynadığı kabul edimektedir. 1. Akut B hepatitinde Ekstrahepatik Sendromlar: a. Serum Hastalığına Benzer Prodrom: Ateş, deri döküntüsü ve/veya ürtiker, artralji ile karaterizedir. Preikterik dönemde çoğu kez 2-7 gün sürer, kronikleşmez. b. Popüller Akrodermatitis (Gianotti-Crosti Sendromu): Akut B enfeksiyonunda çocuklarda görülür. Cilt lezyonları liken planus ve Henoch-schönlein ile karışabilir. 2-3 ay sürerse de kronikleşme nadirdir. c. Akut B hepatitinde böbreklerde immün komplekslere bağlı lezyonlar olabilir ve geçicidir. 2. Kronik B Hepatitinde HBV ile İlişkili Sendromlar: a. Polyarteritis Nodosa (PAN): Çeşitli sistemleri tutan nekrotizan bir vaskülit olan PAN’da enfeksiyon oranı %30-70’dir (2,3). HBV’ye bağlı PAN’da karaciğer lezyonları genellikle siliktir. Ayrıca PAN’ın şiddeti ile karaciğer lezyonlarının şiddeti orantılı değildir. PAN’da hastalığın ciddiyeti genellikle hastada nekrotizan vaskülütin tutulma yerlerine bağlıdır. Santral sinir sistemi, böbrek ve gastrointestinal sistem tutulumunda mortalite yüksektir (4). HBV ile oluşan PAN patogenezisi, HBsAg içeren immün komplekslere bağlanmaktadır. Vaskülitli damarlardan biyopside HBsAg IgM, IgG ve C3 depolanması varlığı gösterilmiştir. Geniş serilerde HBV pozitif PAN ile HBV işaretleri negatif PAN’ın prognozunda fark görülmemiştir. HBV’ye bağlı PAN görülme oranı ülkeden ülkeye değişiktir. Avrupa’da ve Amerika’da daha yüksek iken, HBV enfeksiyonunun epidemik olduğu Uzakdoğu’da çok düşüktür. Türkiye’de PAN’da HBV enfeksiyon markerlarının %40-60 olduğu bildirilmektedir. b. HBV’ye Bağlı Glomerulonefrit: HBV’ye bağlı glomerulonefrit görülebilir. HBV’ye bağlı glomerulonefrit çocuklarda ve gençlerde membranöz glomerulonefrit (MGN) tipindedir ve MGN HBV’nin renal tutlumunda en sık görülen tiptir. Özellikle erkek çocuklarda ve gençlerde görülür. Glomerül kapillerlerinde HBV antijenlerinden en çok HBeAg depolanması ile birliktedir. Bu olgularda karaciğer lezyonları ikinci plandadır. Hastaların serumlarında HBsAg, HBeAg pozitiftir. C3, C4 düzeyleri düşüktür. Çocuklarda MGN hemen daima 6 ay ile 2 yıl arasında düzelir. Erişkinlerde çocuklarda olduğu kadar benign değildir. Geniş serilerde MGN 5 yıl içinde %95 spontan remisyona girer. Düzelme HBeAg serokonversiyonu ile birliktedir. Membranoproliferatif glomerulonefrit (MPGN) daha çok erişkinlerde olur. HBsAg kapiller duvarlarında ve mezengiumda depolanır. Daha uzun sürer. Tedaviye dirençlidir. c. HBV’ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi (EMK): HCV’ye bağlı olanlara göre nadirdir. HBV’de EMK, immün kompleks vasküliti ya da membranoproliferatif glomerulonefrit ile birlikte görülen nadir bir komplikasyondur. Levo ve arkadaşları EMK ve HBV’yi hastaların serum ve kriyopresipitatlarında HBsAg ve anti HBc antikorlarını tespit ederek raporlamışlardır (5). HBV’ye bağlı diğer sendromlar: Guillain-Barre sendromu tarif edilmiştir ve bu olgularda serumda ve serebrospinal sıvıda HBsAg içeren immün kompleksler gösterilmiştir. HCV’ye Bağlı Ekstrahepatik Sendromlar Kronik HCV enfeksiyonu, kronik karaciğer hastalığının %18-22’sinin sebebidir. Bu oran Türkiye’de yapılan invaziv girişimlerle, ameliyatlarla, kan ve kan ürünlerinin verilmesine bağlı olarak da artmaktadır. HCV enfeksiyonu %70 oranında kronikleşir. Karaciğer lezyonunda, HCV’nin sitopatik etkisi, HCV’nin genotipleri ev heterojenitesi, ayrıca hostun immün sistemi etkili görülmektedir. Kronik HCV enfeksiyonu çeşitli ekstrahepatik durumlarla kesin beraberliği gösterilmiştir. Bu nedenle HCV yaygın bir enfeksiyon yapmakta ve karaciğer hastalığından başka birçok sendromlara da neden olmaktadır. Son yapılan çalışmalarla bir çok hücre membranında bulunan CD81 ile HCV’nin yüzey proteini E2 bağlandığı gösterilmiştir. CD81 karaciğer hücreleri dışında birçok hücre membranında da bulunmaktadır. Diğer taraftan C virüsü ile ilişkili ekstrahepatik sendromların kliniğinde ve laboratuar bulgularında immün sistem ile ilişkili olduğu belirgindir. HCV B lenfositleri, monositler ve polinuklear lökositlerle ilişkilidir ve bu hücreleri enfekte etmektedir. Fakat T lenfositlerini enfekte etmez. Ekstrahepatik sendromlar; HCV’nin kesin bağlantısı olduğu durumlar kriyoglobulinemi, bazı glomerulonefrit ve vaskülit olgularıdır. Ayrıca sebebi belli olmayan hastalıklardan PAN, porphyria cutanea tarda, Sjögren sendromu, lichen planus, idiyopatik pulmoner fibrozis, Mooren tip korneal ülser, otoimmün tiroidit, tip II diabetes mellitus ve Behçet hastalığında olası bir bağlantı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. a. HCV’ye Bağlı Esansiyel Mikst Kriyoglobulinemi (EMK) Kriyoglobulinler soğukta presipite olan immün globulinler olup, klonal yapılarına göre 3 gruba ayrılırlar: Tip I kriyoglobulinler: Monoklonal IgM tipi soğuk protein aglütinasyonu olup, neoplastik hastalıklarda görülür. Tip II kriyoglobulinler mikst tip homojen immünglobulinler ile heterojen poliklonal IgG tipi serum protein aglutinasyonudur. Tip III kriyoglobulinler ise poliklonal IgG ve RF tipi protein aglutinasyonudur. Tip II ve III kriyoglobulinler esansiyel olabileceği gibi, sekonder olarak enfeksiyon hastalıkları, otoimmün hastalıklar ve lenfoproliferatif hastalıklarda görülebilir. Esansiyel mikst kriyoglobulinemi antijenik stimulus ile immün olayın tetiklenmesi sonucunda, dolaşımda immün komplekslerin artması ve bu immün komplekslerin küçük ve orta çaplı damar duvarlarında depolanması ile karakterizedir. Halsizlik-güçsüzlük, artralji, purpura, sistemik vaskülit, periferik nöropati, Raynaud sendromu, glomerulonefrit ve karaciğer hasarı gibi semptom ve klinik durumlara sebep olan bir hastalıktır (7,8). Hepatotropik virüslerin, özellikle HCV’nin hastalığın patogenezinden sorumlu olabileceğinden bahsedilmektedir. EMK’li hastalarda HCV enfeksiyon prevalansı %71-86 olarak bulunmuştur. HCV enfeksiyonunda kriyoglobulinemi prevalansı ise %13-54’tür (9). HCV enfeksiyonunda bu yüksek kriyoglobulinemi prevalansına rağmen hastaların ancak %10’u semptomatiktir. İdilman ve ark. Türk ve Amerikan hastalarda HCV ve kriyoglobulinemi birlikteliğini araştırmışlardır. Türkiye’de %23 iken Amerika’da bu oranı %34.2 bulmuşlardır. İki toplum arasında istatistiki farklılık saptamamışlardır (10). b. Membranöz ve Membranoproliferatif Glomerulonefrit Dolaşan otoantikorlar HCV enfeksiyonlu hastalarda HBV enfeksiyonlulardan daha sıktır. Glomerulonefrit HCV enfeksiyonunun ilk belirtisi olabilir. Glomeruler lezyonlar HCV enfeksiyonunda EMK ile birlikte olabilir ya da olmayabilir. HCV ile birlikte olan renal lezyonlar 3 tiptir: Kriyoglobulinemik MPGN, non kriyoglobulinemik MPGN ve MGN. c. Polyarteritis Nodosa (PAN) PAN HCV enfeksiyonunda HBV’ye oranla daha az sıklıkta ortaya çıkan PAN’lı hastaların yalnızca %20’si HCV için seropozitif bulunmuştur ve bunların %5’inde HCV RNA PCR ile pozitiftir (11). d. Porphyria Cutanea Tarda (PCT) PCT uroporfirinojen dekarboksilazın azalmış aktivitesi ile karakterizedir. Porfirianın en sık görülen formudur. Deri bulguları ve hepatik fonksiyon bozukluğu mevcuttur. Karaciğerde histolojik değişiklikler kronik persistant hepatit, kronik aktif hepatit, siroz ve siderozis gibi çeşitlilik gösterir. PCR ile HBV ve HCV prevalansı %40 ve %91’dir (12). e. Sjögren Sendromu Sjögren sendromu tükrük ve gözyaşı bezlerinin kronik lenfositik infiltrasyonu ve serumda otoantikorların varlığı ile karakterize, klinik olarak kserostomi ve kseroftalmi ile kendini gösteren otoimmün bir hastalıktır. HCV’de Sjögren sendromu prevalansı %14 olarak bildirilmiştir. f. Lichen Planus Hercai menekşe renginde, tepesi düz, kaşıntılı papüllerle karakterli bir hastalıktır. Lichen planuslu hastalarda %35 oranında kronik karaciğer hastalığına rastlandığı bildirilmektedir. HCV’nin bundan sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Fakat yapılan çalışmalar çelişkilidir. Yurdaydın ve ark. 41 lichen planus hastasında HCV-RNA oranını %4.8 bulmuşlardır. Bu oran normal popülasyona göre anlamlı yüksek değildir (13). g. İdiyopatik Pulmoner Fibroz HCV’nin immünolojik yolla akciğerde interstisyel dokuda, lenfosit subpopülasyonunu etkileyerek fibroza yol açtığı iddia edilmektedir. h. Mooren Tip Korneal Ülser Periferik korneayı tutarak görme kaybına yol açan kronik ve ağrılı bir hastalıktır. HCV ile ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. i. Otoimmün Tiroidit Kronik HCV enfeksiyonunda tiroid antikorları sıklığı rölatif olarak artmıştır. Tiroiditis olguları bildirilmiştir özellikle HCV enfeksiyonunun IFN tedavisinden sonra tiroiditis olma oranı artmaktadır. i. Tip II Diabetes Mellitus HCV’nin ekstrahepatik manifestasyonları arasında Tip II diabetes mellitusun da yer aldığı bildirilmiştir (14). J. Behçet Hastalığı Behçet hastalığında HCV sıklığı (%8.4-12.6), normal popülasyondan (%1) daha yüksek bulunmuştur (15,16). Behçet hastalarında anti HCV prevalansının yüksek bulunması HCV virüs enfeksiyonu ile Behçet hastalığının ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Hematolojik sendromlardan idiopatik trombositopenili hastalarda da anti HCV prevalansı yüksek olarak tespit edilmiştir ve aralarında bir ilişki olması muhtemeldir. Lenfotropik bir virüs olan HCV low-grade B hücre NHL’nin gelişiminde direkt bir rol oynayabilir. Ayrıca geniş bir spektrumda lenfoproliferatif hastalıklarda HCV enfeksiyonu birlikteliği gösterilmiştir. Hepatotropik Virüsler ve Otoimmünite Hepatit C ve hepatit D virüsleri gibi hepatotropik virüsler idiopatik otoimmün hepatitlere benzer otoimmün fenomenlere sebep olabilir. Hepatit C de LKM-I, hepatit D de LKM-3 antikorları tanısal problemlere neden olabilir. Hepatit C de LKM-I antikorları ya sitokrom P450 proteinlerine ya da henüz identifiye edilememiş mikrozamal antijenlere yönelmiştir. Hepatit D’deki LKM-3 antikorları ise UDP glukronil transferaza karşıdır. Hepatit D virüs enfeksiyonunda başka otoantikorlar da görülebilir (17). KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. Babacan F. over U Ahepatit, In. Kılıçturgay K (Ed). Viral Hepatit 94 Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, 1994.39-63. Heyward WI., Templin DW, et al Hepatitis B associated polyarteritis nodosa in Alaska eskimos. Chlinical and epidomilogie features and longterm follow no. Hepatology 1989, 9.97-101. Mc Mahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB, et al Hepatitis B, related Sequalae. Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen positive Alaska native carriers. Arch Intern Med 1990; 150-1052-1054. Fuillevin L., Jarrousse B, Lok C, et al. Long term follow up after treatment of polyarteritis nodosa an Chug Strauss angitis with comparison of steroids, plasma exchange and cyclophosplamide to steroid and plasma exchange. J. Rheumatol 1991, 18. 5677-5684. Levo Y. Gorevic PD, Kassab HJ, et al. Association between hepatitis B virus and essential mixed cryoglobulinemia. N Engl J. Med 1977; 296-1501-1504. Bozkaya H, et al. Remission of severe aplastic anemia associated with hepatitis B virus infection after viral clearance by Lamivudine treatment. UEGW 2000 Abstract. Wilson RA. Extrahepatic manifestations of Chronic hepatitis. Am J Gastroenterol 1996; 94:2-16. Pawlotsky JM, Thoraval FR, Simmonds P, Mellor J. et al. Extrahepatic immunological manifestations in chronic hepatitis C and HCV serotypes. Ann Intern Med 1995; 122-169-173. Cacoub P, Luned F, Musset L, et al. Hepatitis C virus and cryoglobulinemia. N. Engl J. Med 1993, 2. 1121. Idilman R, Uzunalimoğlu Ö ve ark. iki toplum arasında kriyoglobulin sıklığının karşılaştırılması. XIII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi Özet Kitabı. Cansas CW, Conn DR, Cjaza AJ, et al. Frequency and significance of antibodies to HCV in polyarteritis nodosa. J Rheumatol 1993; 20:304-309. Navas S, Bosch O, Castillo I, et al. Porphyria cutenea tarda and hepatitis C and B viruses infection: A retrospective study. Hepatology 1995; 21:279-282. Uzunalimoğlu Ö, Yurdaydın C et al. Hepatitis C virus, Lichen planus and Behçet Disease. Hepatology 1996 vol 24, 593 Abstract. Uzunalimoğlu Ö, Çetinkaya H, Dökmeci A, Bozkaya H, Bozdayı AM, Karayalçın S, Yurdaydın C. Diabetes Mellitus: Another extrahepatic manifestation of hepatitis C infection. XIII. Ulusal Gastroenteroloji Kongresi Özet Kitabı. Uzunalimoğlu Ö, Bozkaya H, Çetinkaya H, Bozdayı AM, Yurdaydın C, Erdi H, Gürler A, Çagsin S, Karayalçın S. Behçet hastalığı ve hepatit C virüsü arasında bir ilişki var mı? Turkish J Gastroenterology 1998; 9:10-13. Karabulut Y, Dolar E, Sancaoğlu H ve ark. Behçet hastalarında HCV sıklığı ve hastalığın seyrine etkileri. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi Özet Kitabı, 1997:16. Manns MP. Hepatotropic viruses and autoimmunity J Viral Hepatitis 1997; 4 (Suppl. 1): 7-10. KRONİK HEPATİT C ENFEKSİYONU OLAN HASTALARDA HEPATİT C VİRÜS (HCV) GENOTİPLERİNİN DAĞILIMI Fügen YARKIN*, Ali HAFTA ** * Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Viroloji Bilim Dalı, Adana ** Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Gastroenteroloji Bölümü, Mersin Özet Kronik hepatit C hastalarında hepatit C virüs (HCV) genotiplerinin dağılımını belirlemek amacıyla kronik HCV enfeksiyonu olan 72 hasta çalışmaya dahil edildi. HCV genotipleri I/1a, II/1b, III/2a ve IV/2b’nin tespiti için Okamoto’nun önerdiği tip spesifik primerlerle yapılan nested reverse transcriptase- polimerase chain reaction (RT-PCR) testi kullanıldı. Anti-HCV antikorları pozitif 74 hastanın 62(83.7)’sinde HCV RNA bulundu. HCV RNA pozitif 62 hastada HCV genotiplerinin prevalansı genotip 1b %82.2, genotip 1a %14.5 ve genotip 2a %3.3 olarak tespit edildi. Sonuç olarak, bölgemizde kronik hepatit C hastalarında HCV genotip II/1b’nin % 82.2 oranla en yaygın genotip olduğu görüldü. Anahtar kelimeler: Hepatit C virüs (HCV) genotipleri, kronik hepatit C Summary THE DISTRIBUTION OF HEPATITIS C VIRUS (HCV) GENOTYPES IN PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C INFECTION To investigate the distribution of HCV genotypes among patients with chronic hepatitis C, 72 patients with chronic HCV infection were included in this study. HCV genotypes I/1a, II/1b, III/2a and IV/2b were determined by nested reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) with genotype specific primers described by Okamoto. Of 72 patients positive for anti-HCV antibody, 62(%83.7) were found to have HCV RNA. Among HCV RNA positive 62 patients, the prevalence of HCV genotypes were detected as 82.2% for genotype 1b, %14.5 for genotype 1a and %3.3 for 2a. In conclusion, genotype II/1b with a rate of 88.2% was identified the most common genotype among patients with chronic hepatitis C in our area. Key words: Hepatitis C virus (HCV) genotypes, chronic hepatitis C Giriş Hepatit C virüs (HCV) bütün dünyada hepatit, siroz ve hepatosellüler karaciğer karsinomanın en önemli etkenidir (1,2). HCV, zarflı, tek iplikli, pozitif RNA virüsü olup Flaviviridae ailesinde yer alır. HCV genomu 9400 baz uzunluğundadır, 5’ ve 3’ uçlarında çok iyi korunan non-coding region’lar (NCR) bulunur. HCV, diğer RNA virüsleri gibi çok kolay genomik değişikliğe uğrar. En yüksek mutasyon oranı HCV genomunun E2 bölgesinin amino-terminal ucundaki hypervariable region 1 (HVR1)’de gözlenmiştir. Nükleik asit dizi analizine göre HCV’un altı majör genotipi ve 100’den fazla subtipi tanınmıştır. Farklı genotipler arasında yaklaşık %35 varyasyon bulunur (3,4). Genotip tayininde Okamoto ve Simmonds’un önerdiği sınıflandırmalar yaygın olarak kullanılmaktadır. Okamoto sınıflandırması HCV’un core bölgesine göre yapılmış olup genotip I-V olmak üzere beş genotip tanımlanmıştır. Bu genotipler HCV’un NS5 bölgesine göre yapılan Simmonds sınıflandırmasındaki sırasıyla 1a, 1b, 2a, 2b ve 3a genotiplerine karşılık gelmektedir (5,6,7,8). HCV genotiplerinin tanısı için HCV’un subgenomik bölgelerinin (5’ NCR, core, E1, NS5) polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile amplifikasyonu ve dizi analizi, restriction fragment length polymorfism (RFLP), reverse hibridizasyon line prob assay (LIPA), genotip spesifik primerlerle yapılan PCR ve serolojik genotipleme gibi birçok testler kullanılmaktadır (7,9,10,11). HCV’nin genotiplerinin coğrafi bölgelere göre dağılımında belirgin farklılıklar vardır. Avrupa, Amerika ve Japonya’da genotip 1 ve tip 2 en yaygın tiplerdir. Genotip 3 Güneydoğu Asya’da, tip 4 Ortadoğu, Mısır ve Orta Afrika’da, tip 5 Güney Afrika ve tip 6 Asya’da en sık rastlanan genotiplerdir. Akdeniz ülkelerinde en prevalan genotip 1b olarak bildirilmektedir (4, 8,12,13). Bazı araştırıcılar HCV genotip 1b ile enfekte hastalarda siroz ve hepatosellüler karsinoma gelişme riskinin yüksek olduğunu ileri sürmektedir. Ayrıca, birçok çalışmada HCV genotip 1b diğer genotiplerle kıyaslandığında antiviral tedaviye daha dirençli bulunmuştur (14,15,16,17). Bu çalışma bölgemizde kronik hepatit C hastalarında HCV genotiplerinin dağılımını belirlemek amacıyla planlanmıştır. Gereç ve Yöntem Bu çalışmada histolojik olarak kronik hepatit tanısı konmuş toplam 74 hastaya ait serum örneklerinde anti-HCV antikorları ELISA kiti (Murex) ile, HCV RNA varlığı ise nested reverse transcriptase-polimerarase chain reaction (RT-PCR) testi ile araştırıldı. HCV genotipleri I/1a, II/1b, III/2a ve IV/2b’nin tespiti için Okamoto’nun önerdiği genotip spesifik primerler kullanıldı (18,19). Serum örneklerinden RNA’nın ekstraksiyonu için 400µl lizis tamponu (4M guanidinium isothiocyanate, 25Mm Na-Citrate, %0.5 sarcosyl ve 0.1 M mercaptoethanol) 100µl hasta serumu ile karıştırılıp 60°C’de 1 saat ve bir gece 370C’de inkübe edildi. Bu karışıma 500µl phenol: chloroform (1:1) ilave edilip vortekslendikten sonra 13.000 g’de 15 dakika santrifüj edildi. Phenol: chloroform ile ekstraksiyon işlemi bir kez daha tekrarlandı. RNA’nın presipitasyonu için yeni tüpe aktarılan üst faza eşit miktarda soğuk izopropil alkol ilave edildi ve 14.000 g’de 15 dakika santrifüj edildi. Çökelti 1 ml %70’lik soğuk etanolde süspanse edildi ve 13.000 g’de 10 dakika santrifüj edildi. Daha sonra çökelti 50µl TE buffer ile çözüldü. Viral RNA’nın cDNA’ya transkripsiyonu için 5µl RNA örneği, 200µM dNTP, 50pm primer 256, 20U reverse transcriptase (Promega), 20U ribonükleaz inhibitör (Promega) ve 1xRT buffer (Promega)’dan oluşan 20µl reaksiyon karışımı hazırlandı ve 43°C’de 1 saat inkübe edildi. Daha sonra karışımdaki reverse transcriptase enziminin inaktivasyonu için örnekler 99°C’de 5 dakika inkübe edildi ve sonra +4°C’ye soğutuldu. cDNA’nın amplifikasyonu için nested PCR yapıldı. Birinci PCR için cDNA ürünü üzerine 2.5U Taq polymerase, 50pm primer 186, 10mM Tris-HCI pH 8.3, 50mM KCI ve 1.5 mM MgCI2 ilave edilerek son volüm 50µl olacak şekilde hazırlandı. Reaksiyon karışımı, M.J. Research PTC-150 tipi bir thermal cycler’da 40 siklus; her siklus 94°C’de 1 dakika denatürasyon, 55°C’de 1 dakika annealing ve 72°C’de 1 dakika elongasyon olmak üzere inkübe edildi. Daha sonra 72°C de 8 dk. son elongasyona tabi tutuldu. İkinci PCR için 5µl amplifikasyon ürünü, 200µM dNTP, 2.5U Taq polymerase, 50pm sense primer 104, her genotip spesifik primer’den 50pm, 10mM Tris-HCI pH 8.3, 50mM KCI ve 1.5 mM MgCI2’dan oluşan toplam 50µl’lik karışım 35 siklus, her siklus 94°C’de 1 dakika , 60°C’de 1 dakika ve 72°C de 1.5 dakika olmak üzere amplifiye edilidi ve daha sonra 72°C de 8 dk’da. son elongasyon yapıldı. Amplifikasyon ürünleri %2’lik agaroz jelinde yapılan elektroforez ile analiz edildi. Sonuçlarla ilgili istatistik işlemleri SPSS for Windows paket programında yapıldı. Veriler student-t testi ile karşılaştırıldı. P değerinin 0.05’ten küçük değerleri anlamlı olarak kabul edildi. Bulgular Çalışmaya dahil edilen toplam 74 kronik hepatit C hastasının 53 (%72)’ü erkek ve 21’i (%28) kadın idi. Anti-HCV antikorları pozitif olan 74 hastanın 62 (%83.7)’sinde HCV RNA varlığı tespit edildi. HCV RNA pozitif bulunan 62 hastanın 51’inde (%82.2) HCV genotip 1b, 9’unda (%14.5) genotip 1a ve 2’sinde (%3.3) genotip 2a tespit edildi (Tablo 1). HCV genotip 1b ile enfekte olan ve olmayan vakaların yaş ortalaması, cinsiyet dağılımı, ALT ve AST ortalamaları arasında fark bulunmadı (p < 0.05). Tartışma HCV, viral hepatitin majör sebebidir. HCV enfeksiyonlarının çoğu asemptomatik seyreder, ancak vakaların yaklaşık %85’inde kronik hepatit gelişir ve bu hastaların da yaklaşık %20’sinde siroz görülür. Sirozlu hastalarda hepatosellüler karsinoma gelişme riski her yıl için %1.5 olarak bildirilmektedir (1,2,20). HCV ile enfekte hastalarda kronik enfeksiyon gelişmesinde rol alan konak ve viral faktörler olarak hastanın yaşı, hastalığın süresi, alkol kullanımı, karaciğerin histolojik özelliği, diğer hepatit virüsleri ile ko-enfeksiyon, virüsün bulaşma yolu ve viral yük yanı sıra HCV’un genetik değişkenliği de hastalığın progresyonunu etkiler gözükmektedir (21,22). HCV’un hümoral ve sellüler immün cevaba yönelik proteinleri kodlayan gen bölgelerinin mutasyona uğraması immün sistemden kaçmasına sebep olabilir (2). Buna karşılık HCV genotiplerinin klinik önemi halen tartışmalıdır (23,24). Diğer taraftan, HCV genotipi interferon tedavisine cevabın bağımsız prediktörü olarak kabul edilmektedir (25,26). İnterferon ile interferon ve ribavirin kombinasyon tedavisinin farklı HCV genotipleri ile ilişkisini araştıran çalışmalar HCV genotip 1b ile enfekte hastalarda diğer genotiplerle enfekte olanlara göre anti-viral tedaviye kalıcı cevap oranının daha düşük olduğunu göstermiştir (26,27,28). Genotip 1b enfeksiyonu olan hastalarda uzun süreli (12 ay) ve yüksek dozda uygulanan tedavi ile daha yüksek oranda kalıcı cevap elde edilmektedir (28,29). Ayrıca kombinasyon tedavisinde kalıcı cevap oranı tek başına interferon tedavisine göre daha yüksektir (26). Bu sebeple HCV genotip tayini tedaviye cevabın değerlendirilmesinde ve tedavi rejimini belirlemede faydalı olabilir (26,27,30,31,32). Ülkemizde HCV genotiplerinin prevalansı ile ilgili çalışmalardan Ankara’dan Tuncer ve ark. (33) HCV enfeksiyonu olan toplam 58 hastanın %72’sinin genotip 1b, %21’inin tip 1a, %5’inin tip 2 ve %2’sinin tip 4 ile enfekte olduğunu bildirirken, Uzunalimoğlu ve ark. (34) ise 39 hastanın %87’sinde genotip 1b, %5’inde tip 1a ve %8’inde tip 4 bulmuşlardır. Yine Ankara’dan Hızel ve ark. (35) HCV ile enfekte 24 hastada HCV genotiplerinin dağılımını hastaların %70.5’inde genotip 1b, %8.4’ünde tip 1a, %8’inde 4c/4d, %4.3’ünde 1b/4a, %4.3’ünde 1b/4c/4d ve %4.3’ünde tip 3a olarak tespit etmişlerdir. İstanbul’dan Türkoğlu ve ark.(36)’nın çalışmasında toplam 239 hepatit C hastasında genotip 1b %70, tip 1a %5.8, tip 2a %3.7, tip 3a %4, tip 4 %2.5 ve karışık enfeksiyon %5 oranlarında tespit edilirken hastaların %9’unda HCV genotipi sınıflandırılamamıştır. İzmir’den Abacıoğlu ve ark. (37) yaptıkları çalışmada 26 hepatit C hastasının %85’inde tip 1b, %12’sinde tip 1a ve %3’ünde tip 4 olduğunu bildirmişlerdir. Diyarbakır’dan Yalçın ve ark. (38) toplam 50 kronik hepatit C hastasının 28’inde HCV RNA pozitif bulmuşlar ve bu hastaların da tamamının (%100) HCV genotip 1b ile enfekte olduğu bildirmişlerdir. Bu bulgular ülkemizde çeşitli bölgelerdeki hepatit C hastalarında görülen baskın HCV genotipinin 1b olduğunu göstermektedir. Çalışmamızda kronik HCV enfeksiyonu olan toplam 62 hastanın 51 (%82.2)’inde HCV genotip 1b, 9(%14.5)’unda genotip 1a ve 2 (%3.3)’sinde genotip 2a pozitifliği bulundu. Bu bulgu ülkemizdeki diğer araştırmacıların sonuçları ile uyumludur. Avrupa’da yapılan benzer çalışmalardan Almanya’dan Ross ve ark. (39) toplam 395 kronik hepatit C hastasının %44.5’inin genotip 1b ve %36.2’sinin genotip 1a ile enfekte olduğunu, İtalya’dan Giannini ve ark. (40) ise hepatit C enfeksiyonu olan 213 hastada en çok görülen genotipin %54 oranla tip 1b olduğunu bildirmektedir. Çalışmamızda hastaların yaş, cinsiyet, serum ALT ve AST düzeyleri HCV genotip 1b ve diğer genotiplerle enfekte olan gruplar arasında karşılaştırıldığında önemli bir farklılık göstermediği tespit edildi (Tablo 1). Sonuç olarak bölgemizde hepatit C hastalarında HCV genotip II/1b’nin %82.2 oranla en yaygın genotip olduğu bulunmuştur. KAYNAKLAR 1. 2. Cheney C, Chopra S, Graham C: Hepatitis C. Infect Dis Clin North Am, 2000, 14:633-667. Boyer N, Marcellin P: Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. C. J Hepatol ,2000, 32:98-112. Davis GL: Hepatitis C virus genotypes and quasispecies. Am J Med, 1999, 107:21-26. Forns X, Bukh J: The molecular biology of hepatitis C virus, genotypes and quasispecies. Clinics in Liver Disease,1999, 3:693-716. Simmonds P: Viral heterogeneity of the hepatitis C virus. J Hepatol, 1999, 31 Suppl 1:54-60. Okamoto H, Tokita H, Sakamoto M et al: Characterization of the genomic sequence of type V (or 3a) hepatitis C virus isolates and PCR primers for specific detection. J Gen Virol, 1993, 74: 2385-2390. Okamoto H, Kobata S, Tokita H, et al: A second-generation method of genotyping hepatitis C virus by the polymerase chain reaction with sense and anti-sense primers deduced from the core gene. J Virol Methods, 1996, 57:31-45. Fang JWS, Chow V, Lau JYN: Virology of hepatitis C virus. Clinics in Liver Disease, 1997, 1:493-514. Pawlotsky JM: Diagnostic tests for hepatitis C.J Hepatol,1999, 31 Suppl 1:71-79. Ohno T, Mizokami M, Wu RR, et al: New hepatitis C virus genotyping system that allows for identification of HCV genotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4, 5a and 6a. J Clin Microbiol, 1997, 35:201-207. Schroter M, Feucht HH, Schafer P et al: Serological determination of hepatitis C virus subtypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, and 4a by a recombinant immunoblot assay. J Clin Microbiol, 1999, 37:2576-2580. Naoumov NV: Hepatitis C virus infection in Eastern Europe. J Hepatol, 1999, 31 Suppl 1:84-87. Trepo C, Pradat P: Hepatitis C virus infection in Western Europe. J Hepatol, 1999, 31 Suppl 1:80-83. Zein NN, Persing DH. Hepatitis C genotypes: Current trends and future implications. Mayo Clin Proc, 1996, 71:458-462. Hino K, Sainokami S, Shimoda K et al: Genotypes and titers of hepatitis C virus for predicting response to interferon in patients with chronic hepatitis C. J Med Virol, 1994, 42:299-305. Zein NN, Rakela J, Krawitt EL et al: Hepatitis C virus genotypes in the United States: Epidemiology, pathogenicity, and response to interferon therapy. Collaborative Study Group. Ann Intern Med, 1996, 125:634-639. Pistello M, Maggi F, Vatteroni L et al: Prevalence of hepatitis C virus genotypes in Italy. J Clin Microbiol, 1994, 32:232-234. Ichimura H, Tamura I, Kurimura O et al: Hepatitis C virus genotypes, reactivity to recombinant immunoblot assay 2 antigens and liver disease. J Med Virol, 1994, 43:212-215. Okamoto H, Mishiro S: Genetic heterogeneity of hepatitis C virus. Intervirology 1994, 37:68-76. Reid AE, Koziel MJ, Aiza I et al: Hepatitis C virus genotypes and viremia and hepatocellular carcinoma in the United States. Am J Gastroenterol, 1999, 94:1619-1626. Hollinger FB: Factors contributing to the evolution and outcome of cirrhosis in hepatitis C. Clinics in Liver Disease, 1999, 3:741-755. Ramalho F, Costa A, Pires A et al: Correlation of genotypes and route of transmission with histologic activity and disease stage in chronic hepatitis C. Dig Dis Sci 2000,45:182-187. Zeuzem S, Franke A, Lee JH et al: Phylogenetic analysis of hepatitis C virus isolates and their correlation to viremia, liver function tests, and histology. Hepatology, 1996, 24:1003-1009. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. Yamada M, Kakumu S, Yoshioka K et al: Hepatitis C virus genotypes are not responsible for development of serious liver disease. Dig Dis Sci, 1994, 39:234-239. Trepo C: Genotype and viral load as prognostic indicators in the treatment of hepatitis C. J Viral Hepat, 2000, 7:250-257. Barnes E, Webster G, Whalley S: Predictors of a favorable response to alpha interferon therapy for hepatitis C. Clinics in Liver Disease,1999, 3:775-791. Fried MW: Clinical application of hepatitis C virus genotyping and quantitation. Clinics in Liver disease, 1997, 1:631-646. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al: Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group. N Engl J Med, 1998, 339:1485-1492. Ideo G, Bellobuono A, Mondazzi L, et al: Alpha interferon treatment in chronic hepatitis C. Clin Exp Rheumatol, 1995, 13 (Suppl13P):167-173. Morishima C, Gretch DR: Clinical use of hepatitis C virus tests for diagnosis and monitoring during therapy. Clinics in Liver Disease, 1999, 3:717-740. Mondelli MU, Silini E: Clinical significance of hepatitis C virus genotypes. J Hepatol, 1999, 31 Suppl 1:65-70. Zein NN, Persing DH: Hepatitis C genotypes: Current trends and future implications. Mayo Clin Proc, 1996, 71:458-462. Tuncer S, Özkuyumcu C, Arıkan S ve ark: PCR ve hepatit C virüs genotipi ile serolojik reaktivite arasındaki ilişkinini değerlendirilmesi. Viral Hepatit Derg, 1996, 1:10-18. Uzunalimoğlu Ö, Mayumi M, Çetinkaya H ve ark: Türkiye’de hepatit C virüs genotipleri. I. Ulusal Hepatoloji Kongresi Kitabı, s 7, 1995, İstanbul. Hızel N, Boyacıoğlu S, Tunçbilek S ve ark: Hemodiyaliz hastaları ve diğer hastalarda hepatit C virüs genotipleri. II. Ulusal Hepatoloji Kongresi Kitabı, s 6, 1997, İstanbul. Türkoğlu S, Bozacı M, Çakaloğlu Y ve ark: İkinci kuşak “core genotiplemesi” ile hepatit C virüsü genotiplerinin araştırılması. III. Ulusal Hepatoloji Kongresi kitabı, s 41, 1999, İstanbul. Abacıoğlu H, Akbaylar H, Tankurt E ve ark: Hepatit C virüs genotipleri. I. Ulusal Hepatoloji Kongresi Kitabı, s 8, 1995, İstanbul. Yalçın K, Değertekin, Akkiz H: Güneydoğu Anadolu’da HCV’ye bağlı kronik hepatitlerde HCV genotipleri. Turk J Gastroenterol , 1999, 10:249-252. Ross RS, Viazov S, Renzing-Kohler K et al: Changes in the epidemiology of hepatitis C infection in Germany: Shift in the predominance of hepatitis C subtypes. J Med Virol, 2000, 60:122-125. Giannini C, Giannelli F, Monti M et al: Prevalence of mixed infection by different hepatitis C virus genotypes in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. J Lab Clin Med, 1999, 134:68-73. KRONİK VİRAL HEPATİT TEDAVİSİNDE İNTERFERONUN HEMATOLOJİK PARAMETRELERE ETKİSİ Dinç DİNÇER, Kadir DEMİR, Sabahattin KAYMAKOĞLU, Yılmaz ÇAKALOĞLU, Fatih BEŞIŞIK, Ziyaettin DURAKOĞLU, Salih TÜRKOĞLU*, Selim BADUR* ve Atilla ÖKTEN * İstanbul Tıp Fakültesi Gastroenterohepatoloji BD, Mikrobiyoloji* ABD Bu çalışma 16. Ulusal Gastroenteroloji Haftasında (10-15 Ekim 1999 Antalya) Sunulmuştur Özet Günümüzde kronik viral hepatit tedavisinde interferon standart tedavidir. İnterferonun birçok yan etkilerinden biri de kemik iliği supresyonudur. Çalışmamızda kronik viral hepatit tedavisinde uygulanan interferon tedavisinin hematolojik yan etkileri ve bu yan etkilerin uygulanan doz ile ilişkisi araştırılmıştır. İnterferon tedavisi sırasında meydana gelen kemik iliği supresyonu derecesi ile hasta yaşının, cinsinin ilişkili olmadığı, interferon dozunun ise korale olduğu bulunmuştur. Periferik kan hücreleri en düşük seviyelere tedavinin 2. ve 3. ayları arasında ulaşılmıştır. Sadece iki hastada lökopeni nedeni ile doz azaltılmıştır. Sonuç olarak; kronik viral hepatit tedavisinde interferonun yol açtığı hematolojik yan etkiler tedavinin devamına engel değildir, ancak bazı hastalarda doz azaltımı gerekebilir. Anahtar kelimeler: Viral hepatit, interferon, yan etkiler Summary Nowadays interferon is the standard therapy for chronic viral hepatitis. There are a lot of side effects of interferon, as the bone marrow suppression is one of them. We aimed to investigate haemotological side effects of interferon in viral hepatitis and relationship between side effects and dosage of interferon. Age and sex did no influence the bone marrow suppression rate. Dosage of interferon was directly correlated with bone marrow suppression rate. The lowest peripheral blood cells counts were observed between the 2nd and 3rd month of therapy. Only in two patients dosage was reduced, because of leucopenia. As a result; in therapy of chronic viral hepatitis with interferon, haemotological side effect is not a handicap for continuation of the therapy. Dosage reducing can be needed. Key words: Viral hepatitis, interferon, side effects Giriş Günümüzde kronik viral hepatitlerin standartlaşmış ve tüm dünyada kabul görmüş tedavi şekli interferondur. İnterferonlar vücudumuzda doğal olarak oluşan endojen glikoproteinlerdir. Virüs infeksiyonlarına yanıt olarak hücrelerde üretilirler. a, b, g olmak üzere üç tipi vardır. Viral hepatitlerin tedavisinde kullanılan interferon-a‘dır. İnterferon RNA ve DNA hepatit virüslerinin replikasyonunu engeller. Bu etkisini; virüsün hücreye yapışmasını, kılıfını bırakmasını inhibe ederek ve anti-viral ürünleri hücrelere taşıyan ribonükleaz ve proteinleri indükleyerek gösterir (1). İnterferon genellikle iyi tolere edilmekle birlikte bir takım yan etkileri de mevcuttur. En sık olarak tedavinin başlangıç döneminde gelişen "Flu-Like Syndrome" olarak bilinen grip benzeri şikayetlerdir. Uzun dönemde ciddi yan etkiler % 3-10’ dur. Bu yan etkiler alopesi, depresyon, diare, kilo kaybı, hipo-hipertiroidi, otoimmün reaksiyonlar ve kemik iliği supresyonudur (2-4). Çalışmamızda kronik viral hepatitin tek başına interferon ile tedavisi sırasında meydana gelen hemogram değişiklikleri ve bu yan etkinin tedavinin devamına etkisi araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu amaçla; kronik viral hepatit nedeni ile interferon uygulanmış ve tedavileri tamamlanmış olan 135 hasta çalışmaya alındı. Hastalarda, HBsAg, HBsAg (+) olanlarda anti-delta total ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay) ile, anti-HCV II. jenerasyon ELISA ile, HCV-RNA “reverse transcriptase nested” PCR, HBV DNA hibridizasyon yöntemi ile araştırıldı. Hastaların tedavi öncesi, tedavinin birinci, ikinci, üçüncü, altıncı ve tedavi bittikten sonraki birinci ayda hematokrit, lökosit, nötrofil ve trombosit değerlerine bakıldı. Bu değerlerdeki değişimlerle interferon dozu arasındaki ilişki araştırıldı. Takipler sırasında, lökosit sayısı 2500/mm3’ün, nötrofil sayısı 1500mm3’ün, trombosit 60.000’mm3ün, hemotokrit değeri ise % 30’un altına indiğinde doz azaltımına gidildi. Bulgular: Yüz otuzbeş hastanın 97’si (%72) kronik B hepatiti, 26’sı (%19) kronik C hepatiti, 12’si (%9) kronik delta hepatiti idi. Hastaların yaş ortalaması 35.2±10.8 yıl, 43’ü (%32) kadın, 92’si (%68) erkek idi. Tedavi öncesinde hastaların %2.2’sinde anemi, %5.2’sinde lökopeni, %20’sinde trombositopeni vardı. Anemik hastaların % 66’sında tedavi sırasında anemi, lökopenisi olanların %5.2’sinde lökopeni, trombositopenisi olanların %20’sinde trombositopeni belirginleşti. Tedavi öncesi hemogramları normal olanların tedavi sırasında %16.6’sında anemi, %57’sinde lökopeni, %24’ünde trombositopeni gelişti. Hastalarımızın hiçbirinde interferon kesilmesine gerek duyulacak hemotolojik yan etki olmadı. Sadece iki hastada lökopeni nedeni ile doz yarıya inildi. Tedavi öncesi değerler ile karşılaştırdığımızda hemotokrit, nötrofil ve trombosit sayılarındaki en fazla düşme tedavinin ikinci ayında, lökosit değerlerinde ise üçüncü ayda gözlendi (Tablo 1). Tedavi bitiminden bir ay sonraki değerler tedavi öncesi değerler ile karşılaştırıldığında sadece lökosit değerlerinde anlamlı düşme mevcuttu (p<0.01). Yaş ve cins ile interferonun hemograma etkisi arasında anlamlı ilişki yoktu. İkinci aydaki lökosit ve trombositteki düşme uygulanan interferon dozu arttıkça anlamlı olarak daha belirginleşmekteydi (her iki parametre için de p<0.05). Toplam interferon dozu ile hemotolojik yan etkiler arasında anlamlı ilişki yoktu (p>0.05). Tartışma: Günümüzde viral hepatitlerin standart tedavisi interferon-a’dır (a -13). Bu çalışmada kronik viral hepatit tedavisinde uygulanan interferonun hemotolojik parametrelere olan etkisi araştırılmıştır. İnterferon kemik iliği supresyonu yaparak hemotolojik yan etkilerini oluşturmaktadır. Hemopoetik semptomlar sık ve doz ile ilişkilidir. Konvansiyonel sitotoksik ilaçların yaptığı myelodepresif dönemle karşılaştırıldığında, interferonun myelodepresif dönemi atipiktir. Bununla beraber, periferik kan değerlerine olan etkisi kemik iliğine olan etkisinden daha belirgindir. Myeloid prekürsörlerin maturasyonundaki durma sitotoksisite bulguları ve hücre sayısında azalma olmadan ortaya çıkar (5). Bu durum tedavinin kesilmesi veya doz azaltılması sırasında lökosit sayısının çok kısa bir zamanda normal düzeye gelmesini açıklamaktadır. Granülosit sayısı primer olarak etkilenmekte ve hastaların % 20’sinde 1500/mm3’ün altına inmekle birlikte kişisel faklılıklar da olabilmektedir. Kemik iliği supresyonu kanser hastalarında, yaşlılarda ve yüksek doz ile tedavi edilen hastalarda daha belirgin olmaktadır. Çoğu hastada granulositopeni tedavinin başlangıcında gelişmekte ve tedavi devam edilmesine rağmen WHO‘nun belirlediği grade 2 veya 3 derecesine ulaşmaktadır. Bakteriyel infeksiyonlar granulositopeni olmasına rağmen nadirdir ve geliştiği zaman nötrofil sayısında yükselmeye yol açar. Sonuç olarak lökopeni nadiren tedavinin devamına engel olabilecek bir sorundur. Trombositopeni ise % 5-10, anemi ise % 5 oranını geçmemektedir (6). Duche ve ark. (7). çalışmasında 12-24 hafta süre ile interferonla tedavi edilmiş 72 kronik C hepatitli hastanın 23’ünde (%32) hemotolojik yan etki görülmüş. Üçyüz kırk hasta üzerinde yapılan bir çalışmada; lökosit ve trombosit değerlerindeki en fazla düşme tedavinin iki ile dördüncü ayı arasında meydana gelmiş. Yaş, cins, etyoloji ve interferon tedavisinin süresi ile lökosit ve trombosit değerlerindeki düşme oranı arasında bir ilişki saptanamamış, interferon dozu ile lökosit ve trombosit değerlerindeki düşme oranı arasında anlamlı ilişki saptanmış (8). Çalışmamızda da yaş ve cins ile kemik iliği supresyonu düzeyi arasında anlamlı bir fark bulunmamış (p>0.05), periferik kan hücrelerinde azalma en belirgin olarak tedavinin ikinci ve üçüncü aylarında görülmüş, interferon dozu ile ikinci aydaki lökosit ve trombosit değerlerindeki düşme arasında korelasyon bulunmuş (her iki parametre için p<0.05) ve yine tedaviyi kesecek kadar hemotolojik yan etki görülmemiş, sadece iki hastada lökopeni nedeni ile doz yarıya inilmiştir. Sonuç olarak; kronik viral hepatit tedavisinde interferonun yol açtığı hemotolojik yan etkiler tedavinin devamına engel değildir, ancak bazı hastalarda doz azaltımı gerekebilir. Tedavi sırasında hemogram değerlerindeki en belirgin azalma tedavinin ikinci ve üçüncü aylarında gelişmektedir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Dianzani F, Antonelli G, Capobianchi MR: The biological basis for the clinical use of interferon. J. Hepatol 1990, 11 (Supp 1):5-10. Davis GL, Balart LA, Schiff ER, et al: Treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alfa. A multicenter randomized, controlled trial. N Eng J Med, 1989, 321: 1501-1506. Fried MW, Hoofnagle JH: Threapy of hepatitis C. Semin Liver Dis 1995, 15: 82-91. Watanabe U, Hashimoto E, Hisamitsu T, et al: The risk factor for the development of throid disease during interferon-alfa threapy for chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 1994, 89:399-403. Quesada, JR: The interferon system, 1. Baskı, s.415, 1987, Univ. Of Texas Press, Austin. Dianzani F: The interferon system, 1. baskı, s. 65, 1993, Health Sciences Press, London. Duche A, Decocq G, Capron CD, Andrejak M: Evaluation of side effects of interferon-alpha in 72 patients treated for chronic active hepatitis C. Threapie, 1995, 50 (5): 419-423. Colomboto P, Oliveri F, Leandro G, Baldi M, Capalbo M, Rocca G, et al: Platelet and white blood cell counts during threapy with different types of alpha interferon in patients with chronic viral hepatitis. Ital J Gastroenterol Hepatol, 1997, 29(5): 441-447. HBV-DNA PCR SONUÇLARININ, HBV SEROLOJİK GÖSTERGELERİYLE KARŞILAŞTIRILMASI Tercan US*, Yurdanur AKGÜN*, Birsen KANAN* Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Eskişehir Özet Polimeraz Zincir Reaksiyonu (Polymerase Chain Reaction, PCR) gibi moleküler tanı yöntemlerinin kullanıma girmesi ile, hepatit B infeksiyonlarının tanı ve takibinde kriter olarak kabul edilen serolojik göstergelerin yorumlanmasında bazı değişiklikler olmuştur. Bu çalışmada, hasta serumunda PCR yöntemi ile çalışılan HBV-DNA sonuçları ile, Enzyme Immunoassay (EIA) yöntemi ile elde edilen HBV serolojik göstergeleri (HBs Ag, HBe Ag, Anti-HBe) arasındaki ilişki araştırılmıştır. PCR ile HBV-DNA, 231 hastanın 63‘ünde (%27,3) pozitif olarak bulunmuştur. HBs Ag (+) 140 serum örneğinde (%83,5), HBV-DNA negatif iken 62’sinde (%98,4) HBV-DNA pozitif olarak saptanmıştır. Sırasıyla HBe Ag (+) 43 (%62,3), HBe Ag (-) 20 (%12,3) ile Anti-HBe (+) 23 (%13,6), anti-HBe(-) 40 (%64,5) serum örneğinde HBV-DNA pozitifliği gösterilmiştir. Buna karşılık HBe Ag (+) 26 örnekte (%37,7), HBV-DNA (-) bulunmuştur. Sonuç olarak, HBV infeksiyonlarının izlenmesinde ve kronik hepatit B tedavisinde kriter olarak kabul edilen serolojik göstergelerin yanısıra, mutlaka HBV-DNA’nın da bakılmasının daha doğru olacağı görülmüştür. Anahtar Kelimeler: HBV-DNA, PCR, Serolojik markırlar Summary COMPARISON OF HEPATITIS B VIRUS (HBV)-DNA BY PCR WITH SEROLOGICAL PARAMETERS OF HBV. With the introduction of molecular biological techniques such as Polymerase Chain Reaction (PCR) into the routine applications, importance and relevance of serological assays in following the prognosis and treatment regimens of Hepatitis B virus infections started to be changed. In this study, the results of PCR analysis performed to test the presence of HBV viral DNA compared with serological markers of HBV tested via micro enzyme immunoassay. HBV-DNA was found positive in 63 (27,3%) patients of 231 with PCR. HBs Ag (+) 140 (83,5%) samples did not contain viral DNA whereas HBV-DNA positive 62 (98,4%) samples had HBsAg, lt was showed HBV-DNA pozitivity respectively in HBe Ag(+) 43 (62,3%), HBe Ag (-) 20 (12,3%), Anti-HBe (+) 23 (13,6%) and Anti HBe (-) 40 (64,5%) serum samples. But HBe Ag (+) 26 (37,7%) samples did not have HBV-DNA. In conclusion, to obtain a detailed information about the prognosis and affect of the treatment regimen in HBV infections PCR analysis of viral DNA along with serological markers should be advised . Key Words: HBV-DNA, PCR, Serological markers Giriş Hepatit B enfeksiyonu tüm dünyada ve özellikle yurdumuzda önemli bir halk sağlığı sorunudur. Dünyada 400-500 milyon, ülkemizde ise 4 milyon civarında taşıyıcısı bulunan hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonların da kronikleşme oranı %5-10’dur (1,2). Taşıyıcılarda enfeksiyon asemptomatik kalabildiği gibi %20-40 oranında siroz, primer hepatosellüler karsinoma ve kronik karaciğer hastalığı ortaya çıkabilmektedir (3,4). Kronik HBV enfeksiyonları sağaltım giderleri ve iş kaybı nedeniyle büyük ekonomik kayıplara yol açmaktadır. Bu nedenle HBV enfeksiyonlarında kronik hepatit tanısının konulması ve özellikle viral replikasyon olup olmadığının belirlenmesi son derece önemlidir. HBV’nin aktif replikasyonunu doğrudan gösteren en duyarlı ve güvenilir belirleyicinin HBV DNA olduğu bilinmektedir. Bu amaçla uygulanan moleküler tanı yöntemlerinden biri olan PCR, 1983’de düşünülen ancak 1990’lı yıllarda kullanıma giren, nükleik asitlerin çoğaltılması esasına dayanan diagnostik bir testtir. PRC, düşük titrede viremi olsa bile, onu ortaya çıkarabilecek kadar duyarlı bir yöntemdir (5,6). Bu çalışmada, hem bölgemizde PCR yöntemi ile HBV-DNA araştırılmasının rutin olarak laboratuvarımızda çalışılmasını sağlamak, hem de HBV-DNA sonuçları ile EIA yöntemiyle elde edilen HBV serolojik göstergeleri arasındaki ilişkiyi belirlemek hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı PCR laboratuvarına başvuran HBV enfeksiyonu ön tanılı 231 hastanın serum örneği çalışma kapsamına alınmıştır. EİA testi: HBV serolojik göstergeleri (HBsAg, HBeAg, Anti-HBe) mikro-enzim immünassay yöntemiyle (Organon Technika , Hollanda) araştırılmıştır. PRC yöntemi: HBV-DNA’sı, hasta serum örneklerinden proteinaz K/Fenol ekstraksiyonu yöntemi ile saflaştırılmıştır (7). 1.Serumdan HBV-DNA ekstraksiyonu: 1.5ml lik mikrosantrifüj tüplerinin içine, 100 ml serum, 300 ml TE tamponu (tris EDTA SDS tamponu), 25 ml Proteinaz K (20mg/ml) konularak karıştırıldı ve iki saat 45oC’de bekletildi. İnkübasyon süresi sonunda tüpler 5-10 sn santrifüjde çevrilerek, kenarlarda ve kapakta oluşmuş damlacıkların düşmesi sağlandı. Doymuş fenol çözeltisinden (+4oC’de) tüplere 400 ml konulup, vortekslendikten sonra, mikrosantrifüjde (12.000xg) 5 dakika santrifüj edildi. Üstteki sıvı faz alınarak, üzerine 1/1oranında fenol-kloroform karışımından sıvı faz ile eşit miktarda konularak vortekslendikten sonra, 12.000 xg de 5 dakika santrifuj edildi. Üsteki berrak faz başka bir tüpe alınarak, yapılan bu işlem bir kez de kloroform/ izoamil alkol karışımı (9/1) ile tekrarlandı. Son olarak elde edilen berrak fazın üzerine 50 ml 3 M sodyum asetat ve 600 ml %70’ lik etil alkol (20oC) eklenerek, 30sn vortekslendikten sonra, bir gece -20 oC de bekletildi. Daha sonra 15 dakika mikrosantrifuj (16.000 xg) yapıldıktan sonra üstteki sıvı dökülerek elde edilen çökelti kendiliğinden kurumaya bırakıldı. Daha sonra nükleik asit çökeltisi 50 ml distile suda eritildi. 2. PCR çoğaltma işlemi: 0,5 ml’lik mikrosantrifüj tüpü içine sırasıyla 10 x PCR tamponu 5 ml, 2.5m dNTP (10mM) 1ml MgCl2 , 0.5ml primer I (25 pM), 0.5ml primer 2 (25pM), 31.25 ml bidistile H2O, 0.25ml Taq polimeraz (1.25 ü), 10ml DNA ekstraksiyon ürünü konuldu. Kullanılan primer setleri, HBV genomunun S, P bölgelerini kodlayan primer çifti (Biometra) olup, primer 1:5’-TTA-GGG-TTTAAA-TGT-ATA-CCC-3 ve Primer 2: 5’-CAT-CTT-CTT-GTT-GGT-TCT-TCT-G-3’ baz sırasına sahiptir. Amplifikasyon için kullanılan solüsyonlar Boehringer M. firmasından sağlanmıştır. Çoğaltma işlemi için kullanılan otomatik Thermal-cycler (Perkin-Elmer Cetus 9700) içine yerleştirilen mikrosantrifuj tüpleri 95oC’de 1 dk (denatürasyon) 55oC’de 1dk (bağlanma) ve 72oC’de 1 dk (uzama) olmak üzere 30 siklusa tamamlanacak şekilde inkübe edildi. 3. PRC ürününün saptanma aşaması: 397 baz çifti büyüklüğündeki amplifikasyon ürününün saptanması, yatay agaroz-jel elektroforez işlemi ile gerçekleştirildi. Her numuneden 10 ml alınıp üzerine 3 ml yükleme tamponu eklenerek, 0.5 gr/ml etidyum bromid içeren %1.5 agaroz jelde 150 V’da 30 dakika süreyle elektroforez işlemi tatbik edildi. Etidyum bromid ile boyanan DNA bandı, hasta örnekleriyle beraber elektroforeze konan moleküler ağırlık markırı (fX 174, Hae III ile kesilmiş) ile karşılaştırılarak pozitif ve negatif kontrollerle birlikte değerlendirildi. Değerlendirme U.V translüminatörde yapıldı. 397 baz çiflik DNA bandının saptanması pozitif PCR sonucu olarak alındı ve UV monitör ile görüntülendi (Resim 1). Bulgular Çalışma kapsamına alınan 231 hastanın, 63’ünde (%27.3) HBV-DNA pozitif bulunmuştur (Tablo 1). HBs Ag pozitifliği ile HBV-DNA pozitifliği arasındaki ilişki (Tablo 2) incelendiğinde, HBV-DNA (+) bir hastada (%1.6) HBs Ag’nin negatif, HBs Ag(+) 140 hastada (%83.5) HBV-DNA nın negatif olduğu görülmüştür. HBV-DNA ile HBe Ag, Anti-HBe işaretleri arasındaki ilişki tablo 3. de yer almaktadır. Buna göre, HBe Ag (+) 26 (%37.7) hastada HBV-DNA negatif iken, HBe Ag (-) 20 (%12.3) hastada HBV-DNA pozitif bulunmuştur. Anti HBe (+) 146 (% 86.4) hastada DNA negatif iken, 23 (%13.6) hastada HBV-DNA pozitif olarak saptanmıştır. Tartışma Hepatit B virüs tanısında yaygın olarak kullanılan serolojik belirliyicilerden olan HBs Ag, HBe Ag ve anti-HBe, değerlendirilmelerinde son yıllarda bazı değişiklikler olmuştur. İnfeksiyonun göstergesi olan HBs Ag nin varlığı her zaman viral replikasyonun bir kanıtı değildir. HBe Ag pozitifliği, hem kronik ve fulminant hepatite dönüşme riski açısından hastanın kendisi, hem de bulaştırıcı olması nedeniyle çevresi için önemli sayılmış ve aktif replikasyonun belirleyicisi olarak ele alınmıştır. AntiHBe (+)’liği hastalarının gerek klinik, laboratuvar ve histolojik değerlendirilmeleri, gerekse PCR ile HBV-DNA’nın bu hastalarda saptanabilmesi, bu antikor varlığının yorumunda yeni görüşlerini ön plana çıkmasına neden olmuştur (8). Bu çalışmada, 231 hastanın (202’si HBs Ag(+), 29’u Hbs Ag(-) 63’ünde (%27.3) HBV-DNA, PCR yöntemiyle pozitif saptanmıştır. Elazığ’da yapılan bir çalışmada (9) %42.5 oranında HBV-DNA (+) liği, İzmir’de (10) yapılan bir çalışmada ise %45.7 lik pozitiflik gösterilmiştir. Canyılmaz ve ark. (11) ise 322 HBs Ag (+) hastanın 72’sinde (%22.56), Pekbay ve ark. (12) %39.8 HBV-DNA pozitifliği saptamışlardır. HBs Ag bilindiği gibi, küresel, tübüler ve/veya kor bölgesi içerir. Bu çalışmada HBV-DNA saptanamayan HBs Ag (+) serumların kor bölgesi içermeyen antijenik yapılardan oluştuğu düşünülmektedir. Bu çalışmada HBV-DNA (+) hastaların birinde (%1.6), HBs Ag (-) olarak bulunmuştur. Thiers ve Ark. (13) benzer şekilde HBsAg (-) üç olguda, Wang ve Ark (14) transaminazları normal, HBs Ag (-) donörlerin % 4’ünde Pao ve Ark. (15) ise %11’inde HBV-DNA varlığı göstermişlerdir. Bu araştırmalar, tüm serolojik göstergeleri negatif kişilerin de HBV taşıyabileceklerini ve bulaştırıcı olabileceklerini akla getirmektedir. Bu bulgu, özellikle HBs Ag negatif kanların uygulanmasından sonra alıcılarda ortaya çıkan post-transfüzyonel HBV infeksiyonlarının izahında önemlidir. Hindistan’da yapılan bir çalışmada HBe Ag (+) serumların tümünde, Anti-HBe (+) serumların %60.9’unda, HBe (-) ve Anti-HBe (-) serum örneklerinin %52’sinde HBV-DNA pozitif bulunmuştur (16). Garcia ve Ark (17) çalışmasında ise HBe Ag (+) olguların %74.1’inde, Anti HBe (+) lerin ise %42 sinde HBV-DNA tespit etmişlerdir (17). Bu çalışmada, HBe Ag (+) serumların %62.3’ünde, HBe Ag (-) lerin %12.3’ünde, Anti-HBe (+) lerin %13.6’sında ve Anti-HBe (-) serumların %64.5’inde HBV-DNA varlığı gösterilmiştir. Erensoy ve ark. (10) yaptıkları çalışmada, HBeAg (+) hastaların %90.6 sında, Anti-Hbe (+) lerin %20’sinde, HBV-DNA’yı pozitif saptamışlardır. Bizim çalışmalarımızda HBV-DNA pozitifliğinin daha düşük, diğer bulgularının ise benzer olduğu görülmektedir. Japonya’da yapılan bir çalışmada, HBe Ag (-), Anti HBe (+) hastaların tümünde HBV-DNA PCR ve hibridizasyon yöntemiyle gösterilmiştir. Bu hastaların tamamında prekor mutasyonu, %87.3’ünde ise X gen bölgesinde mutasyon tesbit edilmiştir. Aynı çalışmada prekor mutasyonun virüs için kurtuluş mutasyonu olduğu, X-gen mutasyonlarının ise replikasyonu azalttığı belirtilmiştir (18). Sonuç olarak günümüzde gittikçe yaygınlaşan PCR gibi moleküler tanı yöntemlerinin, serolojik testlerin yetersiz kaldığı durumlarda tanıya gidilmesinin yanısıra, antiviral tedavinin izlenmesi gibi rutin işlemlerde, ayrıca çeşitli mutasyanların gösterilmesindeki gerekliliği ortadadır. Bu nedenle diğer laboratuvar göstergelerin yanında mutlaka HBV-DNA‘sının da araştırılmasının daha doğru olacağı görülmüştür. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Moradpour D, Wads JR: Understanding Hepatitis B virus infection. N Eng J Med 1995, 332:1092-1093. Taşyaran MA: HBV Enfeksiyonu Epidemiyolojisi, Viral Hepatit 98 Kılıçturgay K (Ed),1998,794. Rubini SJ: Hepatitis Viruses. Howard BJ (Ed) Clinical and Pathogenic Microbiology, 1987: 817-828. Robinson WS: Hepatitis B virus and Hepatitis D virus. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (Eds) Principles and Practdice of Infections Diseases, 4 th edition, New York, Churcill Livingstone, 1995:1406-1439. Brehot C: Polymerase chain reaction for diagnosis of hepatitis B and C viral hepatitis. J Hepatol 1993;17 (Supp 13): 35-41. Türkoğlu S, Badur S: İnfeksiyon hastalıkları tanısında PCR Türk Mikrobiyol Cem Derg. Yayını No: 22.1995, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul, S.II. Yakusuka O, Taguwam Omata M: PCR delection hepatitis B virus. Persing DH, Smith TF, Tenoven FC, White TS (eds), Diagnostic Molecular Microbiology, Principles and Applications kitabında, 1993,332, ASM Washington DC. Badur S: Viral hepatitlerinin tanısında moleküler biyoloji yöntemleri, Kılıçturgay K (Ed), Viral Hepatit 98; 359-371. Aşçı ve Ark: Serumda HBV-DNA’sının PCR yöntemi ile taranması ve HBV serolojik göstergeleriyle karşılaştırılması. Viral Hep Derg 1996: 2(1):6-9. Erensoy S, Özacar T, Zeytinoğlu A, Anda B, Bilgiç A: Serumda HBV-DNA’sının, hepatit B seroloji göstergeleriyle karşılaştırılması infeksiyon Derg. 1995: 9 (1-2): 157-160. Canyılmaz D, Çubukçu K ve ark: 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Özet Kitabı 6-10 Ekim, 1997; S: 446. Pekbay A, Günaydın M ve Ark: 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi Özet Kitabı 6-10 Ekim, 1997, S: 437. Thiers V, Nakajima E, Krem Dorj D et al: Transmission of hepatitis B from hepatitis B seronegative subjects, Lancet, 1988, 2: 127-1275. Wang JT, Wang TH, Seu C et al: Delection of HBV-DNA by PCR in plasma of volunteer bloods negative for hepatitis B surface antigen. J Infect Dis 1991: 163: 397-402. Pao CC, Yao DS, Lin C et al: Serum HBV-DNA in HBV seropositive and seronegative patients with normal liver function. Am J Clin Pathol. 1991,95: 591-596. Gupta BP, Jayasuryan N, Jamee LS: Direct delection of HBV from dried blood spots by PCR. J Clin Microbiol, 1992 30(8): 13-16. Garcia F Jr, Garcia F, Berna L MC et al: Evaluation of enzyme immunoassay for HBV-DNA based on anti-double-stranded DNA. J Clin Microbiol, 1995, February, 1995, 33(2):413-415. Fukuda R, Thanh NX, Ishimura N et al : X gene and precore region mutations in the Hepatitis B virus genome in persons positive for antibody to HBe Ag.J Infect Dis,1995; 172; 1191-1197. TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU OLGULARDA HEPATİT B VE C VİRÜS İNFEKSİYONU PREVALANSI Vahap OKAN*, Mustafa ARAZ*, Fikret DEMİRCİ*, Tekin KARSLIGİL**, Ahmet SEZER*, Hasan MİCOZKADIOĞLU*, Şebnem AKTARAN*, Yalçın KEPEKÇİ* Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları* ve Mikrobiyoloji** Anabilim Dalları, GAZİANTEP Özet Çalışmamızda Gaziantep yöresindeki Tip 2 diabetli olgularda Hepatit B ve C infeksiyonu sıklığının araştırılması; yeni ve eski diabetik hastaların sonuçlarının karşılaştırılması amaçlandı. Çalışmaya 237 (149 kadın, 88 erkek) tip 2 diabetes mellituslu olgu alındı. Yeni tanı konanlar veya diabet süresi 12 aydan kısa olanlar yeni diabetik grup (n=55, %23); daha eski diabet tanısı almış olanlar eski diabetik grup (n=182, %77) olarak sınıflandırıldı. ELİSA yöntemi ile HBsAg, Anti-HBs, HBeAg, Anti-HBe, Anti-HBc Total, Anti-HBc IgM ve Anti-HCV markırları araştırıldı. Tüm olgular içerisinde HBsAg 14(%5.9), anti-HCV 17(%7.1) olguda ve her ikisi birlikte 1(%0.4) olguda pozitif bulundu. HBsAg yeni diabetik grupta 5(%9.1), eski diabetik grupta ise 9(%4.9) olguda pozitifti (p>0.05). Anti-HCV pozitifliği ise yeni diabetik grupta 1(%1.8) olguda saptanırken, eski diabetiklerde 16(%8.8) olguda pozitifti (p<0.05). Sonuç olarak HCV infeksiyonu sıklığı eski diabetik grupta yeni diabetik gruba göre anlamlı derecede fazla olduğundan, HCV’nin diabeti tetikleyen bir virüs olmadığı, ancak sıklıkla birlikte bulunduğu düşünüldü. Diabetik olguların hepatit markırları mutlaka araştırılmalı ve hastalar hepatit bulaş yolları konusunda bilgilendirilmelidir. Anahtar kelimeler: Hepatit B, hepatit C, diabetes mellitus Summary THE PREVALENCE OF HEPATITIS B AND C VIRUS INFECTIONS IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS The aim of this study was to investigate the prevalence of Hepatitis B and C virus infections in patients with type 2 diabetes mellitus (DM) in Gaziantep City and to compare the prevalence rates of new and old diagnosed diabetic patients. 237 patients (149 female, 88 male) with type 2 DM were included in the study. Patients with duration of diabetes less than 12 months and who were newly diagnosed, were classified as the new diabetic group (n=55, %23); patients with duration of diabetes more than 12 months were classified as the older diabetic group (n=182, %77). HBsAg, Anti-HBs, HBeAg, Anti-HBe, Anti-HBc Total, Anti- HBc IgM and Anti-HCV were studied with ELISA method. HBsAg in 14(%5.9), anti-HCV in 17(%7.1) patients were found positively and both of them were positive in 1(%0.4) patient. HBsAg was positive in 5(%9.1) patients of the new diabetics and in 9(%4.9) patients of the older diabetics (p>0.05). Anti HCV was positive in 1(1.8%) patient of the new diabetics and in 16(%8.8) patients of the older diabetics (p<0.05). Because of a significantly higher prevalence of HCV infection in the older diabetic group than the new diabetics, we suggested that HCV infection was not a trigger for type 2 diabetes mellitus, but it is frequently associated with type 2 diabetes. The serum markers of hepatitis must be investigated in type 2 diabetic patients and they must be informed about transmission ways of hepatitis. Key words: Hepatitis B, hepatitis C, diabetes mellitus Giriş Hepatitis B ve C virüs markırları epidemiyolojik olarak birçok hastalıkla birlikte bulunabilir. Ayrıca immün sistemi baskılayan hastalıklarla birlikteliği sıktır (1,2). Birçok çalışmada hepatitis B ve hepatitis C infeksiyonun diabetes mellituslu olgularda daha sık olarak saptandığı bildirilmiştir (37). Çalışmamızda Gaziantep yöresinde tip 2 diabetes mellituslu olgularda Hepatit B ve C virüs markırlarının sıklığının araştırılması ve yeni diabetiklerle eski diabetiklerin karşılaştırılması amaçlandı. Gereç ve Yöntemler Çalışmaya Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı polikliniğinde takip edilen 237 tip 2 diabetes mellituslu olgu alındı. Olguların yaş, cins ve diabet süreleri kaydedildi; HbA1c, ALT, AST düzeyleri ölçüldü. Yeni tanı konanlar veya diabet süresi 12 aydan kısa olanlar yeni diabetik; diabet süresi 12 aydan daha uzun olanlar eski diabetik olarak sınıflandırıldı. Alkol alışkanlığı, kan transfüzyonu ve önceden geçirilmiş operasyon hikayesi olanlar ve hemodiyaliz tedavisi alanlar çalışma dışı bırakıldı. Tüm olguların HBsAg, Anti-HBs, HbeAg, Anti-HBe, Anti-HBc IgM, Anti-HBc Total ve Anti-HCV markırları üçüncü jenerasyon ''Enzyme-linked Immunosorbent Assay''-ELISA yöntemi kullanılarak araştırıldı. Hepatit B infeksiyonu için seropozitivite Anti-HBs, Anti-HBe veya Anti-HBc Total değerlerinden herhangi birisinin pozitif olması olarak kabul edildi. İstatistiksel değerlendirme iki yüzde arasındaki farkın önemlilik testi ve iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi ile yapıldı. Bulgular Çalışmaya 237 (149 kadın, 88 erkek) tip 2 diabetes mellituslu olgu alındı. Tüm olguların yaş ortalaması 51.9±9.3 yıl, diabet devam süresi 80.8±212.1 ay, HbA1c düzeyi %8.9±1.9 bulundu. Yeni diabetik grubun (n=55; 23E, 32K) ortalama yaşı 48.8±8.7 yıl, diabet devam süresi 1.1±1.9 ay, HbA1c düzeyi %8.5±2.0 idi. Eski diabetik grubun (n=182; 65E, 117K) ortalama yaşı 52.8±9.2 yıl, diabet devam süresi 104.7±71.6 ay, HbA1c düzeyi %9.0±2.8 bulundu. Tüm olgular içerisinde HBsAg pozitifliği 14(%5.9), anti-HCV pozitifliği 17(%7.1) olguda saptanırken, her ikisinin de pozitif olduğu 1(%0.4) olgu vardı. Yeni diabetik grupta HBsAg pozitifliği 5(%9.1) olguda, eski diabetik grupta ise 9(%4.9) olguda saptandı (t=1.68, p>0.05). Tüm olgularda hepatit B için seropozitivite 130(%54.9) olguda saptanırken, eski diabetik grupta 103(%56.6), yeni diabetik grupta 27(% 49.1) olgu seropozitifti (t=1.14, p>0.05). Seropozitivite hastanın yaşı, cinsi, diabet süresi ve HbA1c düzeyi ile ilişkili bulunmadı (p>0.05). Anti-HCV yeni diabetiklerde 1(%1.8) olguda pozitifken, eski diabetiklerde 16(%8.8) olguda pozitif bulundu (t=2.3, p<0.05). Anti-HCV 149 kadın olgunun 9(%6.0)’unda, 88 erkek olgunun ise 8(%9.1)’inde; HBsAg ise her iki cinste de 7'şer (kadın %4.7, erkek %8.0) olguda pozitifti (her ikisi için p>0.05). B ve C hepatit markırlarının tümü negatif olan (seronegatif) olgu sayısı 74(%31.2) bulundu. Bunun 54(%29.7) tanesi eski diabetik, 20(% 36.4) tanesi yeni diabetikti. (t=1.2, p>0.05) (Tablo 1). HBsAg pozitif olan 14 olgunun 1(%7.1)’inde ALT düzeyi tek başına, 3(%21.4)’ünde ise ALT ve AST düzeyleri birlikte yüksek bulundu. Bu 4 olgunun 3 tanesi eski diabetik, bir tanesi yeni diabetik grupta idi. HBsAg negatif saptanan olgular içerisinde 8(%3.6) olguda ALT düzeyi; 18(%24) olguda ise hem ALT, hem AST düzeyi yüksekliği saptandı. Anti-HCV pozitifliği olan 17(%7.2) olgudan 2(% 11.8)’sinde tek başına ALT, 7(% 41.2)’sinde ise hem ALT hem AST düzeyi yüksekti. Bunlarda 1 olgu yeni diabetik gruptayken, diğerleri eski diabetik gruptaydı. Tartışma Çalışmamızda tüm olgularda HBsAg pozitifliği %5.9 olarak saptanırken, yeni diabetik grupta %9.1; eski diabetik grupta ise %4.9 bulundu. İki grup arasında anlamlı fark yoktu (p>0.05). Yeni diabetiklerde HBsAg pozitifliğini daha fazla bulmamız olgu sayımızın azlığına bağlı olabilir. Ülkemizden Azal ve arkadaşları (4) da çalışmamızdakine benzer şekilde tip 2 diabetik olgularda HBsAg sıklığını %3.6 bulmuşlar ve sağlıklı kontrol grubuyla fark saptamamışlardır. Hepatit B için seropozitivite çalışmamızda %54.9 olarak bulunurken, Azal ve arkadaşları %46.4 olarak bildirmişlerdir. Khuri ve arkadaşları (3) kontrol grubunu yüksek riskli grup olan hastane personelinden seçtikleri çalışmalarında, diabetli olgularda seropozitiviteyi çalışmamıza benzer şekilde yüksek bulmuşlar (%25’e karşılık %51); seropozitivite ile hastanın yaşı, diabet süresi, tedavi şekli ve mikrovasküler komplikasyonların varlığı arasında ilişki saptamamışlardır. Anti-HCV pozitifliği tüm olgularda %7.2 olarak saptanırken, yeni diabetiklerde %1.8, eski diabetiklerde %8.8 olarak bulundu. Eski ve yeni diabetikler arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0.05). Ülkemizde diabetik hastalarda HCV infeksiyonu sıklığı %4.0-10.9 arasında değişmektedir. Açıkgöz ve arkadaşları (8) tip 2 diabetik hastalarda Anti-HCV pozitifliğini %4.0 olarak bildirmişler; Anti-HCV pozitif ve negatif hastalar arasında AST, ALT ve HbA1c düzeylerinde anlamlı fark bulurken, hastaların yaşı ve diabet süresi ile ilişki saptamamışlardır. Yeni tanı konan diabetik grupla eski diabetik grup arasında Anti-HCV pozitifliğindeki anlamlı fark çalışmamızın önemli bir sonucudur. Kurt ve arkadaşları (5) Anti HCV pozitifliğini diabetik olgularda %6.8, sağlıklı bireylerde ise %0.75 olarak saptamışlardır. Ancak bunların diabetik olgularının bir kısmı tip I diabetes mellituslu olgulardan oluşmuştur. Akalın ve arkadaşları (7) diabetik populasyon içinde HCV infeksiyonu prevalansını %10.9 olarak saptamışlar ve karaciğer enzim yüksekliği olan diabetik olgularda HCV infeksiyonunun ekarte edilmesi gerektiğini belirtmişlerdir. Mason ve arkadaşları (6) diabetik olgularda HCV infeksiyonu sıklığını %21, HBV infeksiyonu sıklığını ise %12 olarak saptamışlar; diabetiklerde artmış HCV infeksiyonu sıklığı nedeniyle HCV infeksiyonunun diabet gelişimi için bir risk faktörü olabileceği sonucuna varmışlardır. Çalışmamızda da diabetik hastalarda HCV infeksiyonu sıklığı HBV infeksiyonuna göre daha yüksek bulundu. Ancak Anti-HCV pozitifliği yeni diabetiklerde eski diabetiklere göre daha düşük olduğundan HCV infeksiyonunun DM gelişimi için bir risk faktörü olmadığı sonucuna varıldı. AntiHCV sıklığı eski diabetiklerde yeni tanı konulanlara göre daha yüksek olduğundan DM’nin HCV infeksiyonuna yatkınlığı arttırdığı düşünülebilir. Mangia ve arkadaşları (11) da HCV infeksiyonunun DM gelişimi için bir risk olmadığını göstermişlerdir. Buna karşılık kronik hepatit C’li olgularda DM sıklığının arttığı bilinmektedir. Grimbert ve arkadaşları (12) kronik hepatitis C'li hastalarda diabetes mellitus sıklığını %24 olarak saptamışlar ve başka karaciğer hastalıklarından daha sık olduğunu ileri sürmüşlerdir. Fraser ve arkadaşları (10) da kronik hepatitis C'li olgularda B hepatitli olgulara göre daha yüksek oranda diabet birlikteliği saptamışlardır. Allison (13) ve arkadaşları sirotik popülasyon içinde diabetes mellitus ve hepatit C virüs infeksiyonu arasında anlamlı bir birliktelik bulmuşlardır. Caronia ve arkadaşları (14) da HCV infeksiyonu ile tip 2 diabetes mellitus arasında anlamlı ilişki saptamışlardır. El-Zayadi ve arkadaşları (16) ise Mısır’da kronik hepatit C'li hastalarda diabetes mellitus sıklığını, HCV seronegatif olanlara göre 3 kat daha yüksek bulmuşlardır. Çalışmamızda eski diabetiklerde daha yüksek Anti-HCV pozitifliği bulmamız HCV infeksiyonunun diabet için bir tetik mekanizması olmadığını, ancak diabet süresi arttıkça daha sık olarak birlikte olduğunu göstermektedir. Diabetik olgularda HCV infeksiyonuna yatkınlık artışı söz konusu olabilir. Diabetik hastalar hepatit bulaş yolları konusunda daha fazla eğitilmeli ve diabetik olgularda hepatit B ve C markırlarına mutlaka bakılmalıdır. KAYNAKLAR 1. 2. 3. Alberti A, Bortolotti F: Hepatitis C, "Bircher J, Benhamou JP, McIntyre N, Rizzetto M, Rodes J (eds), Oxford Textbook of Clinical Pathology, 1.Baskı" Kitabında s. 903-922, 1999, Oxford University Press, New York. Robinson WS: Biology of human hepatitis viruses. "Zakim D, Boyer TD (eds), Hepatology a Textbook of Liver Disease, 3.Baskı" Kitabında s. 1146-1191, 1996, W.B. Saunders Company, Philadelphia. Khuri KG, Shamma'a MH, Abourizk N: Hepatitis B virus markers in diabetes 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. mellitus. Diabetes Care, 1985, 8: 250-253. Azal Ö, Özata M, Bolu E ve ark: Diabetes mellitusta hepatitis B virüs markerları ve karaciğer fonksiyon testleri. Türk Diabet Yıllığı, 1991-1992, 347-355. Kurt H, Dağcı Ilgın Ş, Çorapçıoğlu D ve ark: Diabetes mellitusta hepatit C virüs infeksiyonu prevalansı. Türk Diabet Yıllığı, 1997-1998, 12-16. Mason AL, Lau JY, Hoang N, et al: Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology, 1999, 29: 328-333. Akalın A, Efe B, Kebapcı F, Gülbaş Z, Erenoğlu E: Prevalence of hepatitis C virus infection in diabetic patients. Turkish J Endocrinol and Metabolism, 1998, 3: 167-170. Açıkgöz S, Aydın N, Karasakal M ve ark. Tip II diabetik hastalarda hepatit C prevalansı. 34. Ulusal Diabet Kongresi ve 3. Uluslararası Obezite Sempozyumu, Ankara 1998, Özet Kitabı 130. Mangia A, Schiavone G, Lezzi G, et al: HCV and diabetes mellitus: Evidence for a negative association. Am J Gastroenterol, 1998, 93: 2363-2367. Grimbert S, Valensi P, Levy-Marchal C, et al: High prevalence of diabetes mellitus in patients with chronic hepatitis C. A case-control study. Gastroenterol Clin Biol, 1996, 20: 544-548. Fraser GM, Harman I, Meller N, Niv Y, Porath A: Diabetes mellitus is associated with chronic hepatitis C but not chronic hepatitis B infection. Isr J Med Sci, 1996, 32: 526-530. Allison ME, Wreghitt T, Palmer CR, Alexander GJ: Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J Hepatol, 1994, 21: 1135-1139. Caronia S, Taylor K, Pagliaro L, et al: Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology, 1999, 30: 1059-1063. El-Zayadi AR, Selim OE, Hamdy H, Dabbous H, Ahdy A, Moniem SA: Association of chronic hepatitis C infection and diabetes mellitus. Trop Gastroenterol, 1998, 19: 141-144. ATIK SULARIN TARIMDA ARITILMADAN KULLANILDIĞI DİYARBAKIR HEVSEL BAHÇELERİNDE ÇALIŞANLARDA HEPATİT-E Uz.Dr.Ali CEYLAN*, Yrd.Doç.Dr.Melikşah ERTEM*, Dr. Tuncer ÖZEKİNCİ** Prof.Dr.Ersen İLÇİN* * Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı, Diyarbakır. ** Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Özet Atık suların tarımda arıtılmadan kullanılması toplum sağlığını tehdit eden önemli bir sorundur. Atık suların arıtılmadan kullanılması hem çalışanların hem de toplumun sağlığını etkiler. Bu çalışmada atık sularla sulama yapan 179 kişiden 46 kişide Hepatit E sıklığı araştırılmıştır. Atık sularda çalışanlarda bulunan anti-HEV seropozitivite sıklığı kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır. Çalışanlarda anti-HEV seropozitivite %34.8, kontrol grubunda %4.4 bulunmuştur. HEV geçiren bireylerin çoğunun 20-34 yaş gruplarında olduğu saptanmıştır. Çalışma sonucunda bu tip bir sulamanın Hepatit E için önemli bir risk oluşturduğu sonucuna varılmıştır. Bazı koruyucu önlemler acilen alınmalıdır. Bu önlemler; atık suların arıtılmadan tarımda kullanılmasının önlenmesi, sulamanın daha az sağlık riski oluşturduğu pamuk, ayçiçeği gibi alanlara kaydırılması ve daha iyisi atık suların arıtılması olarak sayılabilir. Anahtar kelimeler: Atık sular, tarım, Hepatit E Summary HEPATITIS E AT STAFF WHO WORKS AT HEVSEL FIELDS IN DİYARBAKIR WHERE USING UNTREATED WASTEWATER IN AGRICULTURE Untreated wastewater usage in agriculture is an important health threatening issue. Untreated wastewater usage influence both workers and public health. In this study we researched the Hepatit E in 46 workers of 179 who use untreated wastewater in agriculture. We compared the results of workers with a control group (45 person with the same age) who were neighbour of them. In workers anti-HEV sero-positivity percentage was 34.8% while in neighbours it was 4.4%. Most of the cases ages were between 20 and 34 years. This type of irrigation was found having great risk of HEV infection. Some preventive measures should be taken; like forbidding irrigation with wastewater or suggest to workers to produce more reliable products like cotton, sunflower, treating wastewater etc. Key words: Untreated wastewater, agriculture, Hepatit E. Giriş Su kaynaklarının kısıtlılığı, atık sularda bulunan verimi arttıran maddelerin bulunması, atık suların arıtılması tekniklerindeki gelişmeler ve atık sularla sulamanın üreticiler tarafından sosyo-kültürel olarak kabulü, atık suların tarımda kullanımını arttıran bazı nedenlerdir (1). Bununla birlikte atık suların tarımda kullanılmasının toplum sağlığına getireceği sağlık riskleri de bulunmaktadır. Atık suların tarımda arıtılmadan kullanılması özellikle bağırsak parazitlerinde ve diğer oral fekal bulaşan hastalıklarda artışlara neden olmaktadır. Hepatit-E oral fekal bulaşan, kliniği diğer akut viral hepatitlerinkine benzeyen ve gelişmekte olan ülkelerde sporadik olguların yanı sıra yaygın epidemiler yapabilen bir akut hepatit şeklidir (2). Hepatit-E, oral fekal bulaşması bakımından atık suların arıtılmadan tarımda kullanılmasıyla yaygınlığı artabilecek bir hastalıktır. Hepatit E özellikle gelişmekte olan ülkelerde yaygın bir sorundur. Çeşitli coğrafi bölgelerde sporadik viral hepatitlerin %60’ından HEV sorumludur (3). Ülkemizde yapılan çalışmalarda Anti-HEV prevalansı %6 civarında bulunmuştur (4). Kronik seyredebilen bir hastalık için bu oran oldukça yüksektir. Bu çalışma, atık suların arıtılmadan tarımda kullanılmasının neden olabileceği sağlık risklerini ortaya koymak amacıyla planlanmıştır. Bu amaçla Diyarbakır‘da atık suların arıtılmadan kullanıldığı Hevsel bahçelerinde çalışan bireylerde anti-HEV sıklığı, bir kontrol gurubu kullanılarak araştırılmıştır. Gereç ve Yöntem Bu çalışma, kanalizasyon sularının (evsel atık suların) arıtılmadan tarımda kullanıldığı Diyarbakır Hevsel bahçelerinde yapılmıştır. Hevsel bahçelerinde 2369 dekar alan atık sularla sulanmakta ve çoğunlukla mevsimine göre çiğ yenen sebzeler ağırlıkta olmak üzere sebze üretimi yapılmaktadır. Bu bahçelerde üretilen sebzeler Diyarbakır’da semt pazarlarında ya da seyyar satıcılarda tüketime sunulmaktadır. Çalışma kesitsel tipte bir araştırma olup Hevsel bahçelerinde atık sularla sulama yapan 60 aileden kan vermeyi kabul eden ve bahçede çalışan 46 kişide (179 kişiden) anti-HEV antikorlarına bakılmıştır. Bu bireylere kontrol grubu olarak aynı bahçelerde çalışmayan ama bu ailelere komşu olan 60 aileden 45 kişi (181 kişiden) seçilmiştir. Atık sularla sulama yapan gruba "çalışan" diğerlerine "kontrol" grubu denilmiştir. Kontrol değişkeni olarak yaş, cinsiyet, eğitim ve aynı yerde oturma gibi özellikler alınmıştır. Bireylere araştırmanın amacı anlatılmış ve kan vermeyi kabul eden bireylerden 5cc venöz kan toplanmıştır. Alınan kanların serumları ayrılarak anti-HEV IgG düzeylerine Mikro-ELISA (Biyoser G:D 6280 SrI Milano kiti ile) tekniği ile bakılmıştır. 320 nm’ nin üzeri değerler (+) kabul edilmiştir. Çalışma grubu ile kontrol grubu arasındaki anti-HEV (+) frekans farkları x2 testi ile analiz edilmiştir. Analizler Epi-info versiyon 6.0 bilgisayar programı ile yapılmıştır. Bulgular Tablo 1’de gösterildiği gibi çalışan grupla kontrol grubunun yaş, cinisyet, eğitim düzeyleri birbirlerine benzer alınmıştır. Her iki grupta da incelenen erkek ve kadın sayıları eşit alınmıştır. Yine çalışan ve kontrol grubunun okur yazarlık yüzdesi birbirine benzer çıkmıştır (p>0.05). Tablo 2’de çalışan grupla kontrol arasında anti-HEV(+) sıklığı bakımından önemli farklılık olduğu gösterilmiştir (p:0.0002). Kontrol grubunda anti-HEV sıklığı %4.4 ( 2 kişi) iken çalışma grubunda %34.8 (16 kişi) bulunmuştur. Grafik 1’de anti-HEV(+) bulunan ve çalışan grupta olan 16 kişinin yaş gruplarına göre dağılımına bakıldığında 30-34 yaş grubunda 5 kişi, 25-29 yaşta 3, ve 20-24 yaşta 3 vaka saptanmıştır. Tartışma Atık suların tarımda arıtılmadan kullanılması özellikle oral fekal bulaşan hastalıklar bakımından sağlık risklerini doğurmaktadır. Tarımda çalışan bireyler ve aileleri bu konuda özel risk gruplarıdır. Nitekim tarımda çalışan bireyler ve ailelerinde enteroviral hastalıklarda artış olduğu belirtilmektedir (5). Bununla birlikte atık suların arıtılarak kullanıldığı yerlerde Hepatit A sıklığının artmadığı gösterilmiştir (6). Yine atık suların arıtılarak kullanıldığı yerlerde enterik hastalıklarda artış olmadığı belirtilmiştir (7). Ancak atık suların arıtılmadığı durumlarda atık sularla sulama yapılan bölgede yaşayanların gönüllülerle karşılaştırılması yapılmış ve gönüllülerde Cox, ECHO gibi virüsler daha az sıklıkta saptanmıştır (8). Bir başka çalışmada arıtılmamış atık sularda hepatit E miktarına bakılmış ve önemli miktarda HEV bulunmuştur (9). Literatürde tarımda atık suların kullanılması ile anti-HEV sıklığı arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmaya rastlanmamıştır. Çalışmamızda da çalışan grupta kontrol grubuna göre anti-HEV sıklığı çok daha yüksek çıkmıştır. Araştırmanın yapıldığı yerde atık sular arıtılmadan kullanılmakta, atık sular kanalizasyon şebekesinden direkt olarak bahçelere verilmektedir. Çalışan gruptaki anti-HEV sıklığı ülkemizde yapılmış birçok çalışmada gösterilen oranın üzerinde bulunmuştur. Anti-HEV sıklığı; İstanbul’da %6, Trabzon’da %3, Erzurum’da %6.1, Diyarbakır’da %7.7 ile 34 arasında olduğu belirtilmektedir (10). Araştırmanın yürütüldüğü Diyarbakır’da çeşitli zamanlarda ve değişik araştırmacılarca yapılan çalışmalarda Anti-HEV sıklığı Tablo 3’te gösterildiği gibi çok farklı çıkmıştır. Örneğin kan donörlerinde %7 bulunan Anti-HEV sıklığı sağlık ocağına başvuranlarda %23 bulunmuştur (11). Buna benzer şekilde saha çalışmalarında daha düşük sıklıkta bulunduğu gözlenmektedir. Diğer su ve besinlerle bulaşan hastalıklarda olduğu gibi AntiHEV seropozitifliği Türkiye’nin diğer illerine göre yüksek çıkmıştır. Bu araştırmalar ışığında, Diyarbakır Hepatit E hastalığının yüksek endemik olduğu bir il olarak kabul edilebilir. Bu durumda atık sularla çalışan işçilerin HEV enfeksiyonuna yakalanma riski artmaktadır. Nitekim araştırma kapsamına giren 45 işçinin 16’sında (%34.8) anti-HEV pozitifliği kontrol grubuna göre yüksektir. Bu tip çalışmalarda kit bulma sıkıntısı örneklem büyüklüğüne etki eden önemli bir sorundur. Bu nedenle çalışma 91 kişiyle sınırlı kalmıştır. Ancak çalışma özel bir risk grubunda yürütüldüğünden çıkan sonuç bu özel risk grubunu tanımlamak için yeterli kabul edilebilir. Anti-HEV pozitifliği yaş ilerledikçe artması beklenen bir sonuçtur. Nitekim çalışmamızda da yaş ilerledikçe anti-HEV sıklığında artış gözlenmiştir. İleri yaş gruplarındaki düşüş örnek hacminin azlığından çıkmış tesadüfi bir sonuç olarak değerlendirilmiştir. Atık suların arıtılmadan tarımda kullanılması toplum sağlığını da önemli ölçüde etkilemektedir. Özellikle çiğ yenen sebzelerin üretilmesi çiftçilikle uğraşanların yanında toplum sağlını da tehdit etmektedir. Toplum ve çalışanların sağlığını etkilememesi için atık suların arıtılarak kullanılması gerekmektedir. Ağaçların sulanması, pamuk gibi endüstri bitkilerinin sulanması toplum sağlığına zararlı etki yapmadığı belirtilmektedir (16). Çalışma bölgesinde çiğ yenen sebzeler de üretilmekte ve hem çalışanların hem de toplumun sağlığı kötü yönde etkilenmektedir. Diyarbakır Hevsel bahçelerinde uygulanan bu sulama önemli bir toplum sağlığı sorunu olarak kabul edilmelidir. Sonuç olarak; anti-HEV seropozitifliği atık suları tarımda sulama amacıyla kullanan bireylerde karşılaştırma grubuna göre yüksek bulunmuştur. Bir başka deyişle atık suların arıtılmadan tarımda kullanılması çalışanların sağlığını önemli ölçüde risk altına sokmaktadır. Öncelikle bu gruba yönelik koruyucu önlemlerin alınması gerekmektedir. Kısa vadede atık sularla sulama yasaklanmalı, engellenmelidir. Atık suların arıtılması çalışmalarına başlanmalı ve bir an önce sonuçlanmalıdır. Bunlar da yapılamıyorsa bireylere pamuk, ayçiçeği gibi endüstri bitkileri üretmeleri öğretilmeli ve sağlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Mara D, Cairncross S. Human Wastes as a Resource. In: Guidlines for the safe of wastewater and excreta in agriculture and aquaculture. WHO Geneva 1989, 23-35. 2. Kılıçturgay K. E Virüs Hepatiti. In: Viral Hepatit’94 (edit:Kılıçturgay K.) Viral Hepatit Savaşım Derneği yayını. Nobel Tıp Kitabevi İstanbul 1994, 249-55. 3. Yüce A, Koçak N Hepatit E. Katkı Pediatri Dergisi 1998; 19(6): 632-35 4. Thomas DL, Mahley RW, Badur S, Palaoğlu KE, Quin TC. Epidemiology of Hepatitis E virus infections in Turkey. Lancet 1993; 341: 1562. 5. Fattal B, Margalith M, Shuval HI, Wax Y, Morag A. Viral antibodies agricultural populations exposed to aerosols from wastewater irrigation during viral disease outbreak. Am J Epidemiol 1987; 125: 899-906. 6. Trout D, Mueller C, Venczel L, Krake A. Evaluation of occupational transmission of Hepatitis A virus among wastewater workers. J Occup Environ 2000; 42(1):83-7. 7. Shuval HI, Wax Y, Fattal B. Transmission of enteric diseases associated with wastewater irrigation: A prospective epidemiological study. Am J Public Health 1989; 79(7):850-52. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Margalith M, Fattal B, Shuval HI, Morag A Prevalence of antibodies to enteroviruses and varicella-zoster virus among residents and overseas volunteers at agricultural settlements in Israil. J Med Virol 1986; 20(2): 18997. Jothikumar N, Aparna K, Kamatchiammal S, Paulmurugan R, Saravanadevi S, Khanna P. Detection of hepatitis E virus in raw and treated wastewater with the polymerase chain reaction. Appl Environ Microbiol 1993 Aug;59(8):2558-62 . Öztürk R. E Tipi Virüs Hepatiti Klinik Gelişim Dergisi (Viral hepatitler özel sayısı). 1999; 12(11-12): 1059-1066. Yükselen AV, Değertekin H, Badur S. Diyarbakır il merkezinde Hepatit E. Viral Hepatit Dergisi 1997; 3(1): 76-78. Aydın K, Köksal İ, Çaylan R, Ayaz C, Usta T, Günel A. Hepatit E Seropozitifliğinin İki Bölgede Karşılaştırılması. Viral Hepatit Dergisi 1996; 1:35-37. Çümen B. Diyarbakır ili 5 Nisan Mahallesindeki 15-44 Yaş Grubu Kadınlarda Anti-HEV Seropozitifliği. Yayınlanmamış Uzmanlık Tezi Diyarbakır 1995. Hoşoğlu S, Ayaz C, Kökoğlu ÖF, Geyik MF, Demirel M. Endemik bölgede yaşayan erişkinlerde Anti-HEV prevalansının etkileyen faktörler. Viral Hepatit Dergisi 1997; 3(1): 79-82. Merdan S. Diyarbakır ili İki Semtinde 7-17 Yaş Grubu Çocuklarda Anti-HEV Pozitifliğinin Karşılaştırılması. Yayınlanmamış Uzmanlık Tezi Diyarbakır 1996. Rachel MA, Mara DD. Analysis of wastewater for use in agriculture WHO pub. Geneva, 1996; pp.2-4. HEMŞİRELERİN VİRAL HEPATİT ETKENLERİNE İLİŞKİN BİLGİ VE UYGULAMALARININ ARAŞTIRILMASI Yrd.Doç.Dr. Nedime KÖŞGEROĞLU * Doç.Dr. Demet KAYA ** Arş.Gör.Elif FIÇICI* * Osmangazi Üniversitesi Sağlık Hizmetleri Meslek Yüksekokulu, ESKİŞEHİR ** Abant İzzet Baysal Üniversitesi Düzce Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, DÜZCE Bu çalışma 1.Congress of the FOHNEU, Brussels, 10 – 12 September 1997’de Sunulmuştur. Özet Günümüzün en önemli sağlık sorunlarından olan viral hepatitler açısından risk grubunda olan hemşirelerin bu infeksiyonlara yol açan etkenler, bulaşma yolları ve korunma ilkeleri ile ilgili bilgilerini irdelemeyi amaçlayan bu çalışmada; hemşirelerin bilgi eksiklikleri olduğu ve bunun da uygulamaya yansıdığı veya yansıyabileceği saptandı. Bunun önlenebilmesi için hizmet içi eğitimin gerekliliği vurgulandı. Anahtar Kelimeler: Viral Hepatit, Hemşire Summary KNOWLEDGE AND PRACTICES OF NURSES ABAUT THE AGENTS OF VIRAL HEPATITIS Viral hepatitis is one of the serious health problems, especially effecting the risk groups including the nurses. In this study the knowledge of nurses about the agents of viral hepatitis, transmission routes and preventive measures are not found satisfactory and this problem is thought to effect their practices. To avoid this; education programmes are recommmended. Key Words: Viral Hepatitis; Nurse Giriş Viral hepatitler, Hipokrat’tan beri tıbbi kayıtlarda söz edilen, halen tüm dünyada önemini koruyan infeksiyonlardır. Bugün A, B, C, D, E tipi hepatit virüslerine F, G, GB gibi yenileri eklenmekte ve alfabe ilerlemektedir. A ve E hepatitleri; özellikle sanitasyon koşullarının bozuk olduğu toplu yaşanan yerlerde fekal-oral bulaşma sonucu ortaya çıkabilirken; B, C, D hepatitlerinde bulaşma, özellikle parenteral, vertikal veya cinsel ilişki ile olmaktadır (1,2). HAV gelişmekte olan ülkelerde, altyapı sorunu çözümlenmemiş bölgelerde endemilere neden olabilmektedir. Ülkemizde HAV infeksiyonu çocukluk döneminde geçirilen bir hastalık olarak kabul edilmekte ve üniversite çağına gelmiş öğrencilerin %90’ında Anti-HAV pozitifliği tesbit edilmektedir. Ortadoğuda %85-97’ye varan Anti-HAV prevalansının, Norveç gibi gelişmiş ülkelerde %5 olduğu belirtilmektedir (1-3). HBV infeksiyonu dünyanın bütün ülkeleri için en önemli sağlık sorunlarından biri olmaktadır. Hastalığın kronikleşme eğilimi, kronik karaciğer hastalıklarına, siroza ve hepatoselüler karsinomaya neden oluşu dolayısıyla önem kazanmaktadır. HCV de HBV’ye benzer özellikleri taşıyan diğer bir viral hepatit etkenidir (4-6). Viral hepatitlerin özellikle belli risk grubu altında olan kişileri tehdit ettiği ve bu risk grupları içinde hekim, hemşire gibi, hastalarla direkt ve yoğun ilişki içinde olan sağlık çalışanlarının yer aldığı bilinmektedir. Çalışmamız, hepatit açısından risk grubu oluşturan hemşirelerin viral hepatitlere ilişkin bilgi ve uygulamalarını belirlemek amacıyla Osmangazi Üniversitesi Eğitim, Araştırma ve Uygulama Hastanesi’nde yapılmıştır. Gereç ve Yöntem Araştırma, Osmangazi Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Uygulama Hastanesi’nde yapılmış olup, üniversite hastanesinde çalışan 375 hemşire araştırmanın evrenini oluşturmuştur. Tesadüfi örnekleme yöntemi ile seçilen 100 hemşire araştırmanın örneklemini oluşturmuştur. Çalışma grubunu oluşturan hemşire gruplarına yaş, eğitim, çalışma süresi ve çalıştığı klinikler gibi bağımsız değişkenleri içeren soruların yanında konuya yönelik literatür bilgisinden yararlanarak hazırlanan soruları kapsayan anket formu teke tek görüşülerek uygulanmıştır. Hemşirelerin bilgi ve uygulamalarına yönelik sorulara ayrı ayrı puan verilmiştir. Bilgi puanlarını içeren toplam 12 soru 12 puan üzerinden değerlendirilirken, uygulama sorularından alınan 5 soru 10 puan üzerinden değerlendirilmiş ve her hemşirenin ayrı ayrı uygulama ve bilgi puanları toplanarak aritmetik ortalamaları alınmıştır. Elde edilen verilerin değerlendirilmesinde ki-kare ve yüzdelik testleri kullanılmıştır. Bulgular Tablo 1’de araştırmaya katılan hemşirelerin sosyo-demografik özelliklerinin dağılımı verilmiştir. Buna göre hemşirelerin 59 (% 59)’unun 18-23 yaş arasında olduğu, 46 (%46)’sının ön lisans mezunu olduğu, 61 (% 61)’inin cerrahi servislerinde görev yaptığı, 51 (% 51)’inin 0-3 yıl arasında çalıştığı görülmektedir. Araştırmaya katılan hemşirelerin, "Viral hepatit etkenlerinin kaç tipi olduğu"na yönelik sorulan bilgi sorusuna 44 (% 44)’ünün doğru yanıt verdiği, 66 (% 66)’sının ise eksik veya yanlış cevap verdiği görülmüştür. Tablo 2’de, hemşirelerin "Viral hepatit etkenlerinin bulaşma yollarının neler olduğu"na yönelik sorulan bilgi sorularına verdikleri yanıtlarının dağılımı verilmiştir. Buna göre hemşirelerin 84 (% 84)’ü Hepatit A virüsünün fekal-oral yolla, 84 (%84)’ü Hepatit B virüsünün parenteral yolla, 59 (%59 )’u ise Hepatit C virüsünün parenteral yolla sıklıkla bulaştığını belirtmiştir. Viral hepatit etkenlerinin bulaşması konusunda; hemşirelerin 95 (% 95)’i HBV açısından kendilerini risk altında gördüklerini belirtirken, 68 (%68)’i HCV, 65 (%65)’i ise HAV infeksiyonu açısından risk altında olduklarını belirtmişlerdir. Araştırmaya katılan hemşirelerden 36 (%36)’sı hepatitli olduğunu bildikleri bir hasta ile temas edip etmediklerini sorgulayan soruya olumlu yanıt vermişler, 64 (%64)’ü ise böyle bir hasta ile karşılaşmadıklarını belirtmişlerdir. 100 hemşireden 45’i HBV’ne ait viral göstergelerini bildiğini belirtmişler ve bunların 2 (%4.4)’sinde Hbs Ag pozitifliği, 21 (%46.7)’inde Anti HBs pozitifliği saptanmıştır. Diğer 22 hemşirenin ise tüm göstergeleri negatif bulunmuştur. Tablo 4’de hemşirelerin aşılanma durumlarını ve aşı tiplerini bilme durumlarının dağılımı verilmiştir. Buna göre hemşirelerin aşılanma durumlarına bakıldığında 21 (%21.0) kişinin aşılanmış olduğunu, 79 kişinin (%79. 0) ise aşılanmamış olduğu saptanmıştır. Aşı tiplerini ise hemşirelerin %80’nin bildiği görülmektedir. Tablo 5’de hemşirelerin viral hepatitlerden korunmaya yönelik verdikleri bilgilerin dağılımı verilmiştir. Buna göre hemşirelerin 32 (%40)’si aşılanma, 9 (%11)’u immünglobulin ile bağışlanma, 23 (%28.8)’ü eldiven giyme, 16 (%20)’sı antiseptik solüsyon kullanma ve el yıkamanın korunmada önemli olduğunu belirtmişlerdir. Tablo 6’da hemşirelerin viral hepatitlere ilişkin bilgi ve uygulamalarının dağılımı verilmiştir. Buna göre hemşirelerin 17 (%42.5)’sinin bilgi ve uygulama puanları yüksek çıkarken, 53 (%88.4)’ünün hem bilgi hem uygulama puanları düşük çıkmıştır. Aradaki fark istatiksel açıdan da önemli bulunmuştur. (x_= 10.88, SD=1, P<0.001). Bu sonuç, bilginin uygulamaya olumlu yansıdığını, bilme oranı düştükçe uygulamanın da düşük olduğunu göstermektedir Araştırmamıza katılan hemşirelerin 89 (%89)’u çalışma süreleri içinde viral hepatitlere yönelik hizmet-içi eğitime katılmadıklarını belirtmektedirler. Hemşireler bu konuya yönelik hizmet-içi eğitim almak isteyip istemedikleri sorulduğunda, 78 (%78)’i "evet isterim" yanıtı vermişlerdir Tartışma Salgın yapan sarılıkların belgelenmiş tarihi Hipokrat dönemi metinlerine kadar uzanmakta, etkenin virüs olabileceği ise XX. yüzyılın başlarında ifade edilmektedir. Bugün viral hepatit tablosunun gelişiminden sorumlu en az beş ajanın varlığı bilinmekte olup, bu ajanların moleküler yapıları, oluşturdukları hastalıklar ve epidemiyolojik özellikleri tanımlanmıştır (1,2). Araştırmamıza katılan hemşirelerden % 44’ü , "Viral hepatit etkenlerinin kaç tipi olduğu" sorusuna doğru yanıt vermiş, % 66’sı ise eksik veya yanlış cevap vermiştir. Hepatit virüsleri epidemiyolojik özellikleri açısından farklılıklar göstermektedir. HAV infeksiyonlarında bulaşma genellikle fekal-oral yolla olmaktadır. Viremi döneminin kısa süreli oluşu nedeniyle parenteral bulaşma daha nadirdir. HBV’nin bulaşması ise genellikle parenteral yol ile olmaktadır. Virüsün perinatal, horizontal ve cinsel temasla geçişi diğer bulaşma yollarıdır. HCV de HBV gibi özellikle parenteral yolla bulaşmakta, IV ilaç bağımlıları, multipl transfüzyon yapılan hastalar, transplant alıcıları ve hemodiyaliz hastaları yüksek risk grubunu oluşturmaktadır. HCV’nin cinsel temasla ve perinatal bulaştığı gösterilmiş, ancak horizontal bulaşma ile ilgili kesin bulgular ortaya konmamıştır (1-3,7,8 ). Çalışmamızda, hemşirelerin "Viral hepatit etkenlerinin bulaşma yollarının neler olduğu"na yönelik sorulan bilgi sorularına verdikleri yanıtlarının dağılımı incelendiğinde hemşirelerin %84’ü Hepatit A virüsünün en sık fekal-oral yolla, %84’ü Hepatit B virüsünün parenteral yolla , % 59’u Hepatit C virüsünün parenteral yol ile bulaştığını belirtmiştir. Hemşirelerin hiçbiri bulaşmada vertikal geçiş olabileceğine ilişkin bir bilgi vermemiştir. Oysa HBV ve HCV infeksiyonlarında vertikal bulaşma bugün kesinlik kazanmıştır. Özellikle ülkemizde her yıl doğan 1.5 milyon bebekten 92.000’nin vertikal geçiş yoluyla Hepatit B infeksiyonuna yakalandığı ve 23.000’nin siroz ve karaciğer kanserinden kaybedildiği bildirilmektedir (6,9). Ayrıca hemşirelerin viral hepatitlerin bulaşmasında horizontal yayılım ile ilgili bilgi vermemişlerdir. Yapılan çalışmalar aile içinde HBV infeksiyonun bulaşma riskinin yüksek olduğunu, özellikle ortak makas, havlu, çarşaf, jilet kullanımı ile riskin arttığını göstermektedir (10). HBV ve HCV’nun bulaşmasında cinsel temasın önemini bilen kişi sayısı azken, HAV’nun solunum yolu ile bulaştığını belirten 4 kişi ve bulaşma yolları hakkında bilgisi olmayan 7 kişi tespit edilmiştir. Viral hepatit etkenlerinin bulaşması konusunda; hemşirelerin %95’i HBV açısından kendilerini risk altında gördüklerini belirtirken, %68’i HCV, %65 ’i ise HAV infeksiyonu açısından risk altında olduklarını belirtmişlerdir. Araştırmaya katılan hemşirelerden %36’sı hepatitli olduğunu bildikleri bir hasta ile temas edip etmediklerini sorgulayan soruya olumlu yanıt vermişler, 100 hemşireden 45’i HBV’na ait viral göstergelerini bildiğini belirtmişler ve bunların 2 (%4.4 )’sinde Hbs Ag pozitif, 21 (%46.7)’inde Anti HBs pozitif bulunmuştur. Araştırmamızda hemşirelerin 23 (%51.1)’ünün HBV ile karşılaştığının görülmesi sağlık çalışmalarının hem kendileri hem de bakım verdikleri hastalar için risk oluşturduğunu göstermesi açısından önemli bir bulgudur. Viral hepatit etkenlerinden özellikle HBV ve HCV’nun sağlık çalışanlarını tehdit ettiğini gösteren çalışmalar vardır. Hastane çalışanlarında HBV infeksiyonu görülme sıklığının normal popülasyona oranla 3-8 kat fazla olduğu bildirilmektedir. (1,2,5,6,11). Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi sağlık çalışanlarında HBV taşıyıcılığı % 8.6 oranında bulunmuştur. (9). Çalışmamızda hemşirelerin % 36’sı hepatitli olduğunu bildikleri hasta ile temastan söz ederken, çoğunun HBV göstergelerini tespit için serolojik test yaptırmadıkları, dolayısıyla risk altında olmalarına ve bunu bilmelerine karşın immünite durumları hakkında bilgileri olmadığı görülmektedir. Çalışmamızda, hemşirelerin aşılanma durumları ile aşı tiplerini bilme durumlarının incelendiğinde % 21’inin aşılanmış olduğunu, % 79’unun ise aşılanmamış olduğu dikkat çekmektedir. Köksal ve arkadaşları(5) sağlık çalışanlarının viral hepatite karşı aşılanmaya ilişkin bilgi ve tutumlarını belirlemeye yönelik yaptıkları çalışmada, sağlık çalışanlarının % 21. 8’inin hepatit aşısı yaptırmasına karşın, %78.2’sinin aşı olmadıklarını belirlemişlerdir. Bu bulgu bizim araştırmamızın sonuçlarını destekler niteliktedir. Köksal ve ark (5) aynı çalışmasında, hepatit aşısı olup olmama durumlarının meslek gruplarına göre dağılımlarını incelediğinde hekimlerin % 35, hemşire ve ebelerin %22.5, laborantların %10 ve Tıp Fakültesi öğrencilerinin ise % 6 oranında aşılandığı gösterilmiştir. Çalışmamızda, viral hepatitlerden korunmaya yönelik verdikleri bilgilerin dağılımı incelendiğinde hemşirelerin 32 (% 40)’si aşılanma, 9 (% 11)’u immünglobulin ile bağışıklanma, 23 (%28.8)’ü eldiven giyme, 16 (% 20)’sı antiseptik solüsyon kullanma ve el yıkamanın korunmada önemli olduğunu belirtmişlerdir. Viral hepatitlerden korunmada aşı ve/veya immünglobulin uygulanması yapılabilmektedir. Hepatit A virüsüne maruz kalma öncesinde ya da inkübasyon sürecinde immünglobulin verildiğinde koruyuculuk sağlandığı kanıtlanmıştır. 1991’den beri Avrupa’da ruhsatlandırılarak kullanıma uygun hale getirilen Hepatit A aşısının son yıllarda ülkemizde kullanımı yaygınlaşmıştır. Aşı, 2 yaşın üzerindeki çocuklara 1 ay ara ile 2 doz ve 6 –12 ay sonra rapel doz yapılırsa 20 yıla kadar süren bir bağışıklanma sağlayabilmektedir. Endemi riski yüksek yerleşim birimlerinde hastalanmamış bağışık olmayan çocuklar için 0.20-0.06 ml./kg. şeklinde immünglobulinin uygulanması önerilmektedir. (2,12). Hepatit B aşısının %95 oranında koruyucu olduğu bilinmekte olup, bu koruyuculuğun en az 5 yıl devam ettiği belirtilmektedir. HBV aşısı yaklaşık 10 yıldan beri yaygın olarak kullanılmakta ise de son yıllarda tüm dünyada bebeklerin aşılanması ile HBV infeksiyonunun kontrol altına alınabileceği düşünüldüğünden günümüzde çocukluk çağı aşıları içinde yer alma eğilimi göstermektedir. Aşının, doğumu izleyen 1. ay içinde ilk doz birer ay ara ile 2. doz ve 6. ayda 3 doz şeklinde uygulanması ve 2-4 yıl sonra rapel yapılması önerilmektedir. Hepatit D virüsüne karşı özel bir aşı bulunmamakta; Hepatit B’ye karşı aşılanma kişiyi delta hepatitine karşı da korumaktadır(1,2,6). HCV infeksiyonunun önlenmesinde immünglobulinin etkinliği net olarak gösterilmemiş, hatta bazı immünglobulin ürünleri ile HCV geçişi olduğu gösterilmiştir. HEV’na karşı geliştirilmiş bir aşı preparatı da bulunmamaktadır. (2,12). HAV’nun, 400C de aylarca , 500C de 60 dakika ve PH 3’de dayanıklı olup, 1: 4000 formulinde 72 saatte 1 mg klor etkisinde 30 dakikada 1000C kaynatmayla 5-20 dakikada inaktive olduğu bilinmektedir. Virüsün bu özelliklerinden yararlanarak risk gruplarının ve sağlık çalışanlarının kendilerini koruyabilmesi mümkündür. HAV ve HEV gibi virüslere karşı için en etkin korunma kişilerin hijyen ve asepsi ilkelerine uyması ve el yıkama alışkanlığının kazanılması ile olacaktır(1-3). Hepatit B virüsünün, 200C’de 20 yıldan fazla dayanıklı olduğu, bu nedenle dondurma çözme plazma fraksinasyon gibi işlemlerde dayanıklı olduğu bilinmektedir. 600C nin üzerinde ısıya dayanıklı olmayan HBV’nun 1000C 10 dakikalık işlemlerle infektivitesinin bozulduğu; ancak antijenitesinin etkilenmediği belirtilmektedir. HBV asit pH 2.4 ortamlarda 6 saat stabil kalabilmektedir. HBV taşıyıcılarının kullandıkları aletler yarım saat %0.5’lik çamaşır suyunda bırakılırsa ya da 1000C de 10 dakika kaynatılırsa ya da sodyumloril sülfatlı deterjanla muamele edilirse virüsün yok edilmesi mümkün olacaktır. HBV taşıyıcılarının kanı ve diğer vücut sıvıları ile bulaşmış yüzeylerin %10 çamaşır suyu silinmesi korumada önemlidir. Hepatit B virüsünden korunma için geçerli tüm koşullar diğer parenteral yolla bulaşan hepatit etkenleri için de geçerlidir. Ayrıca hepatitli hastaların kan ve vücut sıvıları ile temas durumunda sağlık çalışanlarının mutlaka eldiven giymesi ve el yıkama davranışı geliştirmeleri önerilmektedir (1-3 ). Araştırmamızda elde edilen sonuçlarımıza göre, hemşirelerin bilgi ve uygulamalarının dağılımı incelendiğinde hemşirelerin 17 (%42.5)’sinin bilgi ve uygulama puanlarının yüksek olduğu, 53 (%88.4)’ünün hem bilgi hem uygulama puanları düşük olduğu belirlenmiştir. Aradaki fark istatiksel açıdan da önemli bulunmuştur. (x2= 10.88, SD=1, P<0.001). Bu sonuç, bilginin uygulamaya olumlu yansıdığını, bilme oranı düştükçe uygulamanın da düşük olduğunu göstermesi açısından önemlidir. Araştırmamıza katılan hemşirelerin %89’u çalışma süresi içinde viral hepatitlere yönelik hizmet-içi eğitime katılmadıklarını belirtmekte olup, bu konuya yönelik hizmet-içi eğitim olmak isteyip istemedikleri sorulduğunda, %78’ i "evet isterim" yanıtı vermişlerdir. Bilgi ve uygulama puanlarında elde edilen sonuç hemşirelerin bu konuda bir hizmet-içi eğitim almadıklarından kaynaklanabilir. Tıp bilimi dinamik bir süreç sergilemekte ve her gün varolan bilgilere yenileri eklenmektedir. Hemşirelik hizmetlerinin sunumunda değişen bilgi sürecine uyum yapmada bilgilerin sürekli yenilenmesine olanak sağlayacak nitelikte hizmet-içi eğitim programlarına gereksinim vardır. Bu gereksinim 1936 yılında 3017 sayılı S.S.Y.B. Teşkilat ve Memurları Kanunu’nun 83. Maddesinde belirtilmektedir (13). Bu maddeye göre hemşire dahil tıpla ilgili mesleklerde çalışanların mesleki bilgilerini kaybettikleri belirlendiğinde sınıf ve derecelerinin indirilebileceği belirtilmektedir (5). Bu durum sağlık personelinin gelişimi ve insan yaşamının önemi açısından olduğu kadar sürekli hizmet-içi eğitimin gerekliliğini vurgulaması açısından oldukça önemlidir. Bizim çalışma sonuçlarımız da bu gerekliliği göz önüne sermesi ve önlemlerin ivedilikle alınması konusunu gündeme getirmesi açısından dikkat çekicidir. KAYNAKLAR 1. Kılıçturgay K : "Viral Hepatit 98" : Viral Hepatitle Savaşım Derneği, Sağlık ve Sosyal Yardım Vakfı,1998, İstanbul. 2. Yenen OŞ : Viral Hepatitler , AW Topçu, G Söyletir, M Doğanay (eds) İnfeksiyon Hastalıkları,1.Baskı, s. 641- 700,1996, İstanbul. 3. Özsoylu S: Akut Hepatitler . Hacettepe Üniversitesi Katkı Pediatri Dergisi, 1988, 9(5):448-456. 4. Adrian M : Kronik Hepatit B: .Sendrom Dergisi, 1996, 8 (1):11-14. 5. Köksal S, Tabak F, Vehid S, Erginöz H :Sağlık çalışanlarının viral hepatite karşı aşılanmaya ilişkin bilgi ve tutumları: IV. Ulusal Halk Sağlığı Kongresi, 1994, 567-569. 6. Erefe İ, Bahar Z : Viral Hepatit A ve B enfeksiyonları epidemiyolojisi: Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi, 1986, 2 (1) :44-84. 7. Dana F, Becherer PR, Bruce R :Hepatit C virüsü: Sendrom Dergisi, 1994, 6 (12): 58-61. 8. Özgüneş N : Hepatit markerları ve önemi: Sendrom Dergisi, 1994, 6(4):11-18. 9. Batur İ. Erefe I : Sağlıklı adolesan kız öğrencilerde viral hepatit etmenleri ile karşılaşma: Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi,1987, 3(3):19-27. 10. Bahar IH, Bahar Z, Erefe I: Bornova’nın bir mahallesinde gebe kadınlarda hepatit B prevalansı: Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi,1990, 6(2):1-10. 11. Daniel JS : Hepatit C’nin bugünü: Sendrom Dergisi,1992, 4(3) :79-82. 12. Becherer PR :Viral Hepatit: Sendrom Dergisi,1996, 8 (1): 59-63. 13. Bayık A: Hemşirelik mesleğini ilgilendiren yasaların mesleğin statüsüne olan etkileri açısından irdelenmesi: Ege Üniversitesi Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi, 1989, 5(1):11-19. FARKLI HEPATİT B AŞILARININ SEROKONVERSİYON ORANLARININ KARŞILAŞTIRILMASI Yunus GÜRBÜZ*, Ediz TÜTÜNCÜ*, Güven ÇELEBİ*, Rüçhan TÜRKYILMAZ* SSK Ankara Eğitim Hastanesi Özet Bu çalışmada farklı ticari markaların ve aynı kişide farklı aşı kullanımının serokonversiyon oranlarına etkisi araştırılmıştır. HBsAg(+) kişilerin aile bireyleri, sağlık personeli, taşıyıcı anneden doğan bebekler gibi risk grubuna giren ve hepatit B’ye karşı aşı programına dahil edilen 666 kişinin immün yanıtı retrospektif olarak değerlendirilmiştir. Bu grubun %89,2’sinde klasik aşılama programıyla koruyucu antikor titresi elde edilirken; serolojik yanıt kadınlarda ve kırk yaşın altında daha iyi bulundu. Kullanılan üç farklı marka aşı ile de benzer serokonversiyon oranları elde edildi. Aşılama programında farklı markaların birbirlerinin yerine kullanımının yanıtı olumsuz yönde etkilemediği saptandı. Anahtar Kelimeler: Hepatit B, Aşı, Serolojik Yanıt, Engerix B, GenHevac B, Hepavax B. Summary COMPARISON OF SEROCONVERTATION RATES OF DIFFERENT HBV VACCINES In this study, seroconvertion rates of three different HBV vaccines were compared. 666 vaccinees were consisted of the relatives of HBV carriers, healthcare workers and newborns delivered from carrier mothers. Seroconvertion of antiHBs in this high risk group were 89,2 % after 3 doses of HBV vaccine. Serologic response was higher in women and under 40 years of age. Seroconvertion rates of different brand names of HBV vaccine were found to be similar. Also it is found that different brand names of vaccines could be used one after the other in the same vaccination schedule. Key Words : Hepatitis B, Vaccine, Serologicresponse, Engerix B, GenHevac B, Hepavax B. Giriş Kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomaya yol açabilen hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu bütün dünyada önemli bir sağlık problemidir (1). Ülkemizde yapılan değişik çalışmalarda % 3,4% 23 oranları arasında HBV taşıyıcılığı bildirilmiş olup, taşıyıcılık havuzundaki olguların % 4578’inden perinatal bulaş sorumludur (2-4). Yaşamın erken döneminde alınan enfeksiyonun, erişkin yaştakilerden daha çok kronikleştiği gösterilmiştir (5). Hepatit B’ye karşı uygulanan aşı yeni enfeksiyonların çıkmasına ve enfeksiyon komplikasyonlarına engel olur. Ülkemizde halen rekombinan teknikle üretilen farklı ticari markalı aşılar ithal edilip kullanılmaktadır. Sosyal Sigortalar Kurumunun ucuz ilaç satın alma politikası nedeniyle zaman içinde farklı aşılar satın alınmakta, bazı durumlarda aynı kişiye farklı aşı kullanımı söz konusu olmaktadır. Kliniğimizde yaptığımız bu çalışmada farklı ticari markaların ve aynı kişide farklı aşı kullanımının serokonversiyon oranlarına etkisini araştırdık. Gereç ve Yöntem Bu çalışmada SSK Ankara Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğine başvuran, HBsAg(+) kişilerin aile bireyleri, sağlık personeli, taşıyıcı anneden doğan bebekler gibi risk grubuna giren ve hepatit B’ye karşı aşı programına dahil edilen 666 kişinin immün yanıtı retrospektif olarak değerlendirildi. Diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, malignite gibi immün sistemi baskılanmış kişiler risk grubu olarak aşılandı ancak değerlendirmeye alınmadı. Ayrıca gebelerde aşının güvenilirliği tam bilinmediğinden gebelere aşı uygulanmadı. Çalışmaya alınan kişilerin 244’ü erkek, 422’si kadın ve ortalama yaş 21,06 ± 13,45 idi. Aşılananların HBsAg ve AntiHBs’leri negatif olup daha önce HBV aşısı uygulanmamıştı. Aşı programlarında üç farklı aşı kullanıldı; Engerix B (SmithKline Beecham), GenHevac B (Pasteur Merieux) ve Hepavax B ( Green Cross-Onco). Aşı 0., 1. ve 6. aylarda 20 mg’lık dozlar halinde deltoid kas içine uygulandı. Her bir vizitte aşılanan tüm kişilerin aşı olmasına engel bir rahatsızlığı olup olmadığı ve HBV ile temas durumu araştırıldı. Aşı şemasında sapma olanlar çalışmaya alınmadı. Aşı şeması tamamlandıktan 1 ay sonra AntiHBs’ye bakıldı. AntiHBs tayininde standart ELİSA (Wellcozyme antiHBs, Murex) yöntemi kullanıldı. Koruyucu titre olarak 10 mIU/ml ölçü alındı. İstatistiksel değerlendirme SPSS for Windows paket programı kullanılarak yapıldı. Bulgular Toplam 666 kişiye üç doz aşı uygulandı. Aşı iyi tolere edildi ve ciddi yan etkiye rastlanmadı. Üç doz aşı alan infant, çocuk ve erişkinlerin % 60-95’inde koruyucu düzeyde AntiHBs pozitifliği ortaya çıktı. İmmün sistemi sağlam bu kişilerin yaklaşık % 10,8’inde klasik hepatit B aşılama programıyla koruyucu antikor titresi elde edilemedi. Serolojik yanıt kadınlarda (% 91,2) , erkeklerden (% 85,7) daha iyi idi ve istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p<0,05) (Tablo 1). Kırk yaşın üzerinde serolojik yanıt daha düşüktü (p<0,05) (Tablo 2). Kullanılan tüm aşılarla (Engerix B, GenHevac B ve Hepavax B) iyi sonuç alındı. (%91, %84,4 ve %92,5 sırasıyla) ve serokonversiyon oranları arasında anlamlı fark bulunmadı (p>0,05) (Tablo 3). Aynı ve farklı aşılarla aşılananlar arasında serokonversiyon oranlarında farklılık saptanmadı (p>0,05) (Tablo 4). Tartışma Bu çalışmada saptanan serokonversiyon oranları, daha önce rekombinan aşılarla yapılan çalışmalara benzer bulundu (6,8). Kadınlarda serokonversiyon oranı anlamlı bir şekilde yüksekti (p<0,05). Aşıya karşı ileri yaşlarda azalan antiHBs yanıtı gözlemledik; bu bulgular Gellin ve ark. ile Dienstag ve ark.’nın çalışmaları ile uyumlu idi (7,8). Farklı üreticilerin ürünleri olan bu aşılar başarılı sonuç verdi ve aralarında serokonversiyon oranları yönünden anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05). Daha önce belirtildiği gibi ülkemiz HBV enfeksiyonu yönünden orta derecede endemi göstermektedir. Ülkemizde bugün için uygulanan korunma stratejisi tüm yenidoğanların aşılanması ve erişkin yaşta risk gruplarının aşılanması şeklindedir. Fakat biz bu iki grubun yanısıra okul çağındaki genç erişkinlerin rutin aşılama programına alınmasının, HBV prevalansını aşağı çekmede gerekli olduğu kanısındayız. Bu çalışmamızda aşılama programına alınanların %10,8’inde antiHBs serokonversiyonu gelişmediği görülmüştür. Pre S, pre S1 ve Pre S2 içeren aşıların kullanımıyla bu serokonversiyon oranlarını artırmak mümkün olabilir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. Progress in the control of viral hepatitis. Memarandum from a Who Meeting. Bull.WHO 1998, 66; 443. Özgüven Ö, Sebik F, Bayat AH: Ege bölgesinde sağlıklı erişkin popülasyonunda hepatitis B yüzey antijeni (HBsAg) sıklığı. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi 1984,23;169.. Arıoğul S: Kan donörlerinde HBsAg prevalansı. Infek Derg, 1987,1;289-290 Ertuğrul N, Apaydın N, Çağatay M, Gürbüz Y, Türkyılmaz R. Hepatit B 5. 6. 7. 8. 9. virüsünün aile içi yayılımı. İkinci Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu, Ankara, Türkiye. 4-3 Kasım 1994, Abs. No: B14 Chang MH, Chen DS, Hsu HC, Hsu HY, Lee CY. Maternal transmission of hepatitis B virus in childhood hepatocelluler carcinoma. Cancer 1989, 64; 2377-80. Zimmerman R.K, M.D, MPH; Ruben F.L, M.D; Ahwesh E.L, M.A. Hepatitis B virus infection, hepatitis B vaccine, and hepatitis B immune globulin. The Journal of Family Practice, vol. 45, no.4 (oct), 1997, 295-315. Gellin BG, Greenberg RN, Hart RH, et al. Immunogenecity of two doses of yeast recombinant hepatitis B vaccine in healty older adults. The Journal of Infectious Disease, 1997, 175;1494-7. Dienstag JL, Werner BG , Polk BF, et al. Hepatitis B vaccine in healthcare personnel : Safety, immunogenecity, and indicators of efficacy . Ann Intern Med, 1984, 101;34-40. Yerushalmi B., Raz R., Blondheim et al. Safety and immunogenicity of a noval mammalian cell-derived recombinant hepatitis B vaccine containing Pre-S1 and Pre-S2 antigens in neonates. Pediatr Infect Dis J, 1997, 16; 587-92 SAMSUN İL MERKEZİNDE HEPATİT B İNFEKSİYONU SEROPREVALANSI Yrd.Doç.Dr.Cihad DÜNDAR*, Uz.Dr.Hasan HAMZAÇEBİ**, Dr.Murat TOPBAŞ*, Dr.Hakan GÜNDÜZ**, Prof.Dr.Yıldız PEKŞEN* * Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı ** Samsun Bölge Hıfzısıhha Enstitüsü Müdürlüğü VI. Ulusal Halk Sağlığı Günleri’nde (6-9 Ekim 1999-MALATYA) bildiri olarak sunulmuştur. Özet Dünyanın tüm ülkeleri için en önemli sağlık problemlerinden biri olan viral hepatitlerden kronikleşme özelliği olan iki virüsten Hepatit B’nin 450 milyon, Hepatit C’nin 100 milyon kadar taşıyıcısı olduğu tahmin edilmektedir. Diğer virüslerin de eklenmesiyle akut ve kronik hepatitler ve onların sekelleri nedeniyle viral hepatitler topluma dev ekonomik maliyetler getirmekte ve sağlık yönetimleri için çözümlenmesi en güç sorunlardan biri olarak ortaya çıkmaktadırlar. Kesitsel nitelikteki bu araştırma, Samsun ili merkez ilçesinde ikamet eden 15 yaş üzeri nüfustan, 30 küme örneklem yöntemi ile belirlenen 420 erişkin birey üzerinde yapılmıştır. Kişilerin epidemiyolojik bilgileri, yüz yüze uygulanan anket formları ile toplanmış; alınan kan örneklerinde ELISA yöntemi ile HBsAg, Anti HBs, Anti HBc Total araştırılmıştır. Çalışma grubundan elde edilen seropozitiflik oranları HBsAg için % 3.1, Anti HBs için % 23.6 ve Anti HBc için % 35.7’dir. Nüfusun % 17.6’sının infeksiyonu geçirmek suretiyle bağışık olduğu, % 6.0’nın aşı ile bağışık olduğu, % 15.0’inin izole anti HBc pozitifliği bulunduğu; yaş gruplarına göre HBV ile karşılaşma durumları değerlendirildiğinde, yaş arttıkça karşılaşmanın azaldığı, taşıyıcı ve kronikleşmenin orta yaş grubunda fazla olduğu saptanmıştır. Cinsiyete göre HBV ile karşılaşma durumu istatistiksel farklılık göstermezken, yaş grupları arasında anlamlı fark bulunmuştur (X2=14.95, p<0.05). Anahtar Kelimeler: Hepatit B, seroprevalans Summary SEROPREVALENCE OF HEPATITIS-B INFECTIONS IN SAMSUN CITY Viral hepatitis infections constitute an important part of the world health problems.It has been estimated that there are 450 million carriers of HBV and 150 million carriers of HCV, diseases which both have the particularity to become chronic. Together with other acute and chronic forms as well as their complicating disabilities, viral hepatitis cause an enormous cost for the community and is revealed as one of the health problems, the most difficult to solve. This cross-sectional study was carried out on 420 individuals, being older than 15 years and residing in Samsun city. The study group was determined by 30 cluster samples. Epidemiological information was collected by face to face questionnaire and blood samples were taken. HbsAg, Anti HBs and Total Anti HBc were investigated using the ELISA method. The seropositivity ratios of HbsAg, Anti HBs and Anti HBc in the study group were 3.1 %, 23.6 % and 35.7 % , respectively. It was determined that 17.6 % of the investigated population were immunized by infection. Vaccine immunization rate was 6.0 % and 15.0 % had isolated Anti HBc positivity.In respect of age groups, the HBV encountering rate was reduced with growing age.The highest number of carriers and chronic cases were found in the middle age group.While there was no statistical gender difference in the HBV exposition rate, there was a significant difference between the age groups ( X2 = 14.95, p < 0.05 ). Key Words: Hepatitis B, Seroprevalance Giriş Viral hepatitler, özelleşmiş klinik, biyokimyasal, immünoserolojik ve histomorfolojik bulgularının başlıca kaynağını karaciğer hücre nekrozu ile inflamasyonunun ve etken virüsün niteliklerinin oluşturduğu sistemik virüs infeksiyonlarıdır. Viral hepatit tablosundan sorumlu 6 adet (A, B, C, D, E, G) etken tanımlanmıştır. Dünyanın tüm ülkeleri için en önemli sağlık problemlerinden biri olan viral hepatitlerden kronikleşme özelliği olan iki virüsten Hepatit B’nin 450 milyon, Hepatit C’nin 100 milyon kadar taşıyıcısı olduğu tahmin edilmektedir. Yine bu iki virüsün dünyada ölüm nedenlerinin ilk 10’u içerisine giren hepatosellüler karsinoma ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Diğer virüslerin de eklenmesiyle akut ve kronik hepatitler ve onların sekelleri nedeniyle viral hepatitler topluma dev ekonomik maliyetler getirmekte ve sağlık yönetimleri için çözümlenmesi en güç sorunlardan biri olarak ortaya çıkmaktadırlar (1). Tek önemli rezervuarı insan olan Hepatit B virüsü (HBV)’nün yayılmasında taşıyıcılık kavramı oldukça önemlidir. 4 ana bulaşma paterni vardır: İnfekte kan ya da vücut salgıları ile parenteral temas (perkutan), cinsel temas, infekte anneden yeni doğana bulaşma (perinatal-vertikal), infekte kişilerle cinsellik içermeyen yakın temas (horizontal) (2). Türkiye Hepatit B prevalansı yönünden orta endemisite grubuna girmektedir ve normal toplumda toplam seropozitiflik oranı (HBsAg + Anti-HBs) % 26.2-68.8’dir. Bu verilere bakıldığında ülkemizde en azından her üç kişiden birinin HBV ile infekte olduğu görülmektedir (3). HBV infeksiyonu geçirenlerin yaklaşık % 5-12’si asemptomatik taşıyıcı durumuna gelmektedir. Asemptomatik taşıyıcılar kuşkusuz toplum sağlığı için çok önemli olduğundan, bunların erken devrede saptanması, izlenmesi, temas edenlere aşı ve immünglobülin uygulanmasına karar verme gibi durumlar için serolojik göstergelerin araştırılmasına gereksinim vardır (4). Bu çalışmada Samsun ili merkez ilçe populasyonunda hepatit B seroprevalansının saptanması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem Kesitsel nitelikteki bu araştırma, 15.2.1999-20.3.1999 tarihleri arasında Samsun ili merkez ilçesinde ikamet eden 15 yaş üzeri nüfustan, sağlık evleri baz alınarak 30 küme örneklem yöntemi ile belirlenen 420 erişkin birey üzerinde yapılmıştır. 15-19, 20-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69 ve 70 yaş üzeri olmak üzere yedi adet yaş bandı belirlenmiş ve her bir kümede, her yaş bandından eşit sayıda kadın ve erkeğin örneğe alınması sağlanmıştır. Kişilerin epidemiyolojik bilgileri, yüz yüze uygulanan anket formları ile toplanmış; gerek anketlerin uygulanması, gerekse kan örneklerinin alınması intern hekimlerce gerçekleştirilmiştir. HBV infeksiyonu ile karşılaşıp, karşılaşmadıklarının belirlenmesi amacıyla çalışmaya katılan bireylerin tümünden alınan kan örnekleri, serumları ayrıldıktan sonra çalışma gününe dek -70°C’ de saklanmış, saha çalışması bitiminde ELISA yöntemi ile HBsAg, Anti HBs, Anti HBc Total araştırılmıştır. Laboratuvar testlerinin tamamı Samsun Bölge Hıfzısıhha Enstitüsü Mikrobiyoloji laboratuvarında yapılmış ve tüm HBV göstergeleri için General Biologicals Corp.® Marka kitler ve C040040 model TKA otomatik ELISA analizörü® kullanılmıştır. HBV göstergeleri yorumlanırken, Tablo 1’ de sunulan kombinasyonlara göre değerlendirme yapılmıştır (5). Bulgular Araştırma kapsamına alınan 210 (% 50)’u kadın, 210 (% 50)’u erkek toplam 420 bireyin yaş ortalaması kadınlarda 43.7±1.3 yıl erkeklerde ise 44.2±1.4 yıldır. Cinse göre yaş ortalamaları arasında istatistiksel bir fark bulunmamaktadır (t=0.27, p>0.05). Çalışma grubundan elde edilen seropozitiflik oranları HBsAg için % 3.1, Anti HBs için % 23.6 ve Anti HBc için % 35.7 olup, Tablo 2’ de sunulmuştur. Çalışma grubunun yukarıda belirtilen dört parametreye göre Tablo 1’de belirtilen yorumlama esasları doğrultusunda HBV ile karşılaşma durumları değerlendirildiğinde; populasyonun % 58.3’ünün etkenle hiç karşılaşmadığı, % 3.1’nin taşıyıcı/kronik olduğu, % 17.6’sının infeksiyonu geçirmek suretiyle bağışık olduğu, % 6.0’sının aşı ile bağışık olduğu, % 15.0’inin izole anti HBc pozitifliği bulunduğu tespit edilmiştir. Serum HBV göstergelerine göre çalışma grubunun dağılımı Tablo 3’ de sunulmuştur. Yaş gruplarına göre HBV ile karşılaşma durumları değerlendirildiğinde; yaş arttıkça karşılaşmanın azaldığı, taşıyıcı ve kronikleşmenin orta yaş grubunda fazla olduğu, infeksiyon geçirerek elde edilen bağışıklığın ilerleyen yaşlarda daha az olduğu, aşılı birey oranının her yaş grubunda düşük olduğu ve izole anti HBc pozitifliğinin orta yaşlarda yüksek olduğu gözlenmiştir (Tablo 4). Yaş gruplarına göre HBV ile hiç karşılaşmama durumu istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (X2=14.95, p<0.05) Tablo 5’de sunulduğu gibi, cinsiyete göre HBV ile karşılaşma durumları değerlendirildiğinde; kadınlarda virüsle hiç karşılaşmayanların 125 (% 59.5), erkeklerde 120 (% 57.1) kişi olduğu; taşıyıcılık, infeksiyon geçirmiş olma ve izole Anti HBc pozitifliğinin de çok yakın oranlarda olup, aralarında istatistiksel bir farklılık bulunmadığı saptanmıştır (X2=0.29, p>0.05). Tartışma Samsun il merkezini temsil eden araştırma grubunda seropozitiflik oranları HBsAg için % 3.1, Anti HBs için % 23.6 olmak üzere toplam seropozitiflik % 26.7 olarak tespit edilmiştir. Mıstık R. Ve Balık İ.’ nin (6) yaptığı bir meta analiz çalışmasında; Türkiye’nin çeşitli bölgelerinde yapılan değişik çalışmalarda elde edilen HBsAg ve Anti HBs seropozitiflik oranları ortalama olarak sırasıyla % 6.1 ve % 34.6 olarak verilmiştir. Toplam seropozitiflik oranı ise Türkiye ortalamasının alt sınırına denk düşmektedir (3). Samsun ili verilerinin Türkiye ortalamasından daha aşağıda oluşu, genellikle HBV seropozitifliği araştırmalarının hastane personeli, hastaneye başvuranlar, askerler ve kan donörleri üzerinde yapılmış olmasıyla açıklanabilir. Bu bireyler HBV infeksiyonları için risk grubu içinde yer almakta ve ortalamayı yükseltmektedirler. Ayrıca kullanılan laboratuvar yönteminin farklılığı da araştırma sonuçlarını etkilemektedir. Anti HBc seropozitifliği oranı ise % 35.7 olup, Elazığ ilinde yapılmış bir saha araştırmasında elde edilen % 34.3’lük ve Türkiye’nin değişik yörelerinde yapılmış hastane çalışanları üzerindeki araştırmalardan elde edilen % 23.1-% 53.8 arasında değişen oranlarla uyumluluk göstermektedir (7,8). HBV ile karşılaşma durumları değerlendirildiğinde; populasyonun % 58.3’ünün etkenle hiç karşılaşmadığı saptanmıştır. Ülkemizde yapılmış değişik çalışmalarda HBV ile karşılaşmamışların oranının % 26.0-% 51.8 arasında değiştiği göz önüne alınırsa, Samsun ili bu oran ile HBV infeksiyonu açısından göreceli olarak iyi bir noktadadır (9). Anti HBs ve Anti HBc pozitifliği bulunan 74 kişi (% 17.6) infeksiyonu geçirmek suretiyle bağışıklık kazanmıştır. Hastane personelleri üzerinde yapılan araştırmalarda bu oran % 19.4 - % 22.3 olarak belirtilmektedir ve çalışmamız verileri ile uyum göstermektedir (10,11). Araştırmaya alınanlardan 25 (% 6.0)’inin aşılı olduğu görülmekle birlikte, ülke genelinde bu oranı kıyaslayacak veri bulunamamıştır. İzole anti HBc pozitifliği olan 63 (% 15.0) olgu saptanmıştır. Çeşitli araştırmalarda %2 ile % 12 arasında ve orta-yüksek endemisiteye sahip bölgelerde daha sık görüldüğü tespit edilen izole Anti HBc pozitifliğinin; yanlış pozitiflik, düşük düzeyde taşıyıcılık, anti HBs oluşmaması veya zamanla kaybolması, pasif transfer, pencere dönemi ve immün yanıt bozukluğu gibi çeşitli sebepleri vardır (12). Epidemiyolojik açıdan önemi ise bu bireylerin bir kısmının taşıyıcı olma riski bulunmasıdır. Bu nedenle HBV aşısı yaparak ya da Anti HBcIgM, Aminotransferaz ve HBV-DNA ölçümleri yaparak diğer pozitiflik sebeplerinin ekarte edilmesi gerekmektedir (13). HBV ile karşılaşma durumu yaş gruplarına göre değerlendirildiğinde; 30 yaştan sonra taşıyıcı/kronik olma ve izole anti HBc pozitifliğinin arttığı, 70 yaştan sonra ise azaldığı görülmektedir. 70 yaş üzeri gruba ait değerler göz ardı edildiğinde, yaş grupları arasında HBV ile karşılaşma oranları arasında istatistiksel fark kalmamaktadır (X2=6.8, p>0.05). Bu yaş grubunda HBV karşılaşan oranı % 25’lere düşmüş durumdadır. Ancak yaş ilerledikçe HBV infeksiyonu ve diğer sebepler sonrasında gelişen patolojiler nedeniyle doğal seleksiyona uğrayan ileri yaş grubunun, rölatif olarak HBV ile karşılaşmamış görüntüsü verebileceği hatırlanmalıdır. Ülkemizde yaş ile HBV karşılaşma durumunu inceleyen bir saha çalışmasında HBsAg seropozitifliğinin yaşla birlikte arttığı; değişik yaş gruplarında yalnızca HBsAg pozitifliğinin araştırıldığı bir çalışmada ise çocuk ve gençlerde ortalama % 3.6 seropozitiflik oranına karşılık, 30 yaş civarında % 11.5’e, 70 yaş civarında % 15.2’ye yükseldiği saptanmıştır (7,14). Cinsler arasında HBV ile karşılaşma durumlarına bakıldığında; her iki cinste de birbirine çok yakın oranların bulunduğu ve aralarında istatistiksel bir farklılık bulunmadığı saptanmıştır. Ülkemizde çocuk ve erişkinlerde yapılan HBV seropozitiflik araştırmalarında da cinsiyete göre farklılık olmadığı belirtilmiştir (4, 7, 15). Sonuç Samsun il merkezi popülasyonunda saptanan % 3.1’lik taşıyıcı/kronik prevalansı ülkemizde yapılan birçok araştırmadan düşük bulunmuştur. Orta endemisite gösteren bir ülkede bu prevalans, Samsun ili için olumlu bir bulgu olmasına karşılık, Türkiye’de donör ve belirli meslek gruplarında yapılan çalışmalardan çok, saha araştırmalarına ihtiyaç olduğu açıktır. Aşılanmış birey oranı tüm araştırma evreninin ancak % 6’sıdır. Ülkenin en az yarı nüfusunun HBV ile karşılaştığı göz önüne alındığında, aşılanmanın ne denli gerekli olduğu bir kez daha vurgulanmış olmaktadır. Bu nedenle Sağlık Bakanlığı’nın HBV aşısını bebeklik dönemi aşı programına almış olması sevindiricidir, ancak erişkin popülasyonun da bu konuda bilinçlendirilmesi ve özendirilmesi gerekmektedir. İzole Anti-HBc Total pozitifliğinin HBsAg pozitifliğine oranla beş kat yüksek olması, viral hepatitin serolojik tanısında tek başına HBsAg bakılarak yapılan değerlendirmelerin ne denli yanıltıcı olduğunu göstermektedir. Unutulmaması gereken nokta, izole Anti HBc Total pozitif olguların içinde HBV DNA’sı pozitif olan ve bulaştırıcı olma olasılığı taşıyan kişilerin bulunma riski olduğudur. KAYNAKLAR 12345678910- Yenen OŞ. Viral Hepatitler. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (eds.) İnfeksiyon Hastalıkları. 1. Baskı, s.641-700, 1996, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul. Taşyaran MA. Epidemiyoloji. Kılıçturgay K. (ed.) Viral Hepatit’98. 1. Baskı, s. 94-100, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Badur S. Ülkemizde viral hepatitlerin durumu. Kılıçturgay K. (ed.) Viral Hepatit’94. 1. Baskı, s. 15-37, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Taşyaran MA, Akdağ R, Akyüz M ve ark. Erzurum bölgesi çocuklarında parenteral bulaşan hepatit virüslerinin seroprevalansı. Klimik Dergisi, 1994, 76-78. Benenson AS. Control of Communicable Disease Manual. 16th edition. Washinton DC, Apha Publishing Company. 1995;221-227. Mıstık R, Balık İ: Türkiye’de Viral Hepatitlerin Epidemiyolojisi, K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit’98, 1. Baskı, s.10-39, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Akbulut A, Kılıç SS, Felek S ve ark. Elazığ İli ve Yöresinde Hepatit B Prevalansının Araştırılması. Viral Hepatit Dergisi, 1995;1:29-33. Otkun M, Akata F, Uzun C ve ark. Trakya Üniversitesi Eğitim Araştırma Hastanesi çalışanlarında Hepatit B virüsü infeksiyonu prevalansı. Klimik Dergisi, 1994; 76-78. Berktaş M, Dalkılıç AE, Yavuz MT ve ark. Y.Y.Ü. Tıp Fakültesi Araştırma Hastanesi personelinde Hepatit B seroprevalansı. Viral Hepatit Dergisi, 1995;2:87-89. Uysal Ü, Ellidokuz H, Bengü N ve ark. Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesi hemşirelerinin Hepatit B yönünden incelenmesi. Tekeli E, Willke A. (eds). Türk 1112131415- Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongre Özet Kitabı, 395, 1997. Sünbül M, Saniç A, Eroğlu C ve ark. Sağlık personelinde Hepatit B göstergelerinin seroprevalansı. Tekeli E, Willke A. (eds). 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongre Özet Kitabı, 427, 1997. Bilgiç A, Erensoy S. Viral Hepatitlerde alışılagelmişin dışında serolojik profiller. Viral Hepatit Dergisi, 1998; 63-70. Sünbül M, Eroğlu C, Barut Ş ve ark. HBsAg ve Anti HBs Negatif, Anti HBc pozitif olgularda Hepatit B aşısına yanıt. Viral Hepatit Dergisi, 1999;1:34-36. Turgut H, Kaleli İ, Yalçın AN ve ark. Değişik gruplarda HBsAg olumluluğunun araştırılması. Tekeli E, Willke A. (eds). 8. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongre Özet Kitabı, 428, 1997. Pamukçu M, Mutlu G, Yeğin O. Hastane personelinde Hepatit B virüs markerleri prevalansı. İnfeksiyon Dergisi, 1990; 4: 149. ISPARTA’DA DEĞİŞİK YAŞ GRUPLARINDA HEPATİT B BELİRLEYİCİLERİNİN SEROPREVALANSI Mustafa DEMİRCİ*, Buket Cicioğlu ARIDOĞAN*, Pınar TAŞKIN*, Mustafa ARDA* * Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, ISPARTA Özet Isparta yöresinde hepatit B virüs (HBV) belirleyicilerinin seroprevalansını belirlemek amacıyla bu çalışma planlandı. Hastanemize başvuran ve hepatit ön tanısı almayan hastalarda HBsAg, antiHBs, anti-HBc total, anti-HBc IgM, HBeAg ve anti-HBe değerleri belirlendi. HBV markerleri EIA (Abbott-axsym) yöntemi ile saptandı. HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total, anti-HBc IgM, HBeAg ve anti-HBe pozitifliği sırasıyla 38/1092 (%3.5), 152/1092 (%13.9), 11/1092 (%1.0) ve 2/1092 (%0.2) saptandı. HBsAg pozitif olanlarda %23.7 HBeAg, %76.3 anti-HBe pozitif bulundu. Anahtar Kelimeler: HBV, seroprevalans Summary SEROPREVALANCE OF HEPATITIS B MARKERS IN DIFFERENT AGE GROUPS IN ISPARTA Our aim was to determine the seroprevalance of hepatitis B virus (HBV) markers in living in Isparta HBsAg, anti-HBs, Anti-HBc total, anti-HBc IgM, HBeAg and Anti-HBe values were determined, attending to our hospital and didn’t taken prediagnose of hepatitis with patients. HBV markers were asayed through EIA (Abbott-axsym) method. HBsAg, anti-HBs, Anti-HBc total, anti-HBc IgM, were positive in, 38/1092 (3.5%), 152/1092 (13.9%), 11/1092 (1.0%) and 2/1092 (0.2%) study group, respectively. Positive of HBeAg and Anti-HBe 23.7% and 76.3% were found with HBsAg positive group. Key words: HBV, seroprevalance Giriş Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu, dünyada önemini koruyan sağlık sorunlarından birisidir. Hastalığın akut formu önemli mortalite ve işgücü kaybına neden olduğu gibi kronik dönemde; kronik taşıyıcılık, kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma gibi önemli komplikasyonlara yol açmaktadır (1-2). Ülkemizde Hepatit B orta derecede endemik (%2-7) olarak bulunmaktadır. Çocukluk döneminde hastalığa yakalananların %20-90 kronikleşirken, erişkin dönemdekilerin %10-15 kronikleşmektedir. Hepatit B perkütan, horizontal, perinatal ve seksüel yollardan bulaşabilmektedir. Akut hepatitin en önemli bulaşma kaynağı, sağlam görünen HBsAg taşıyıcıları ile akut Hepatit B geçiren hastalardır. Bundan dolayı toplumda, riskli olmayan gruplarda da seroepidemiyolojik durumun araştırılması gerekmektedir (3-5). Bölgemizde, HBV belirleyicileri üzerine yeterli çalışma yoktur. Bu çalışmada, Isparta ilinde değişik yaş gruplarındaki kişilerde HBV belirleyicilerinin, seroprevalansının araştırması amaçlandı. Gereç ve Yöntem Araştırmaya 4-78 yaş grubunda 605 kadın ve 487 erkek olmak üzere toplam 1092 kişi alındı. Isparta ve çevresinde oturan ve hastaneye sarılık dışı nedenlerle başvuran bu kişilerden alınan kan örneklerinin serumu ayrıldı ve çalışılıncaya kadar 200C saklandı. Alınan kan örneklerinde mikro-ELISA (Abbott-axsym) yöntemiyle önce HBsAg, anti-HBs, anti-HBc total çalışıldı daha sonra HBsAg pozitif saptananlarda HBeAg ve anti-HBe, anti-HBc total pozitif sapnananlarda anti-HBc IgM’den oluşan Hepatit B belirleyicileri çalışıldı. Bu belirleyicilerden herhangi birinin pozitifliği seropozitiflik olarak değerlendirildi. Değerlendirme aşamasında istatistiksel yöntem olarak c2 testi kullanıldı. Bulgular Çalışmaya alınan kişiler arasında, hepatit B serokonversiyon oranı %18.6 olarak saptandı. Bu oranın yaşla artışı anlamlı değildi (p>0.05). HBsAg pozitiflik oranı %3.5 olarak saptandı. Oran yaşla artmakla birlikte bu artış da anlamlı değildi (p>0.05). Çalışmada pencere dönemi, eksik serokonversiyon veya hatalı ölçüm olarak karşımıza çıkan izole anti-HBc total pozitifliği %1.0 olarak saptandı. Anti-HBc IgM pozitifliği sadece iki kişide %0.2 görüldü. Düşük düzeyde bulaştırıcı olarak kabul edilen, HBsAg pozitiflerde anti-HBe pozitifliği %76.3 olarak saptandı. Yalnız Anti-HBs pozitifliği 24 kişide, %45.8’i aşılı olmak üzere %2.2 olarak bulundu. Yaş gruplarına göre Hepatit B belirleyicilerinin oranları Tablo 1’de verilmiştir. Cinsiyete göre seropozitiflik değerlendiriliğinde 605 kadından 106’sında (%17.5), 487 erkekten 97’sinde (%19.9) seropozitiflik saptandı. HBsAg seropozitivitesi erkeklerde % 4.3 iken, kadınlarda %2.9 olarak saptanmıştır. Hepatit B seropozitifliği ve HBsAg pozitifliğinin erkeklerdeki yüksekliği istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). Tartışma Hepatit B infeksiyonları bütün dünyada yaygın olarak bulunmaktadır. Hastalık kronikleşerek primer hepatosellüler kanser ve siroz’a neden olabilmektedir. Hastalığın bulaşmasında dört farklı yol bilinmesine karşın, gelişmekte olan ülkelerde ve ülkemizde infekte kan, tükürük ve seröz sıvıların defektli cilde bulaşması şeklinde gerçekleşen horizontal bulaşın en önemli bulaş yolu olduğu sanılmaktadır (3-5). Yapılan değişik çalışmalar göstermektedir ki, ülkemizde toplumun %20-60 kadarı Hepatit B virüsü ile karşılaşmaktadır (3,4). Yapılan çalışmada, çalışma grubunun %18.6’sında seropozitiflik saptanmıştır. Bu oran ülkemiz için bildirilen değerlerin altında olmasına karşın 20 yaş ve üstündeki saptanan serokonversiyon oranları ülkemiz değerlerine yakın olarak saptanmıştır. Bu oran kadınlarda %17.5 olarak bulunurken erkeklerde %19.9 değerlerinde görülmüştür. Aralarında istatistiksel bir farkın olmaması da hastalığın cinsiyet farkı gözetmediğini vurgulamaktadır. Ülkemizde değişik yaş grupları, meslekler ve bölgelerde yapılan çalışmalarda %1.7-19.2 oranlarında HBsAg pozitifliği belirtilmektedir. HBsAg pozitifliği en çok Karadeniz, Doğu ve Güneydoğu Anadolu Bölgelerinde görülmektedir (3,6-8,11,12). Çalışmada saptanan oran düşük olmakla birlikte ülkemiz değerleri ve bölgemizde yapılan çalışmalarla uyumludur. Isparta’da Sözen ve ark. (13) tarafından kan donörlerinde yapılan bir çalışmada HBsAg pozitifliği %3.7 olarak saptanmış. Özeren G. (14) ise okul çocuklarında %2.3 oranında pozitiflik saptamıştır. Erişkin ve çocukları ayrı ayrı araştıran bu iki çalışmada saptanan oranların farklılığı istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0.05). Bu değerlerde ülkemiz değerleri içinde olmakla birlikte, düşük düzeylerdedir. Bölgemizde taşıyıcılık oranlarının düşük çıkması kapalı bir toplum olmasından ve sosyoekonomik düzeyin iyi olmasından kaynaklanabilir. HBsAg seropozitifliği erkeklerde (%4.3) kadınlardan (%2.9) yüksek saptanmakla birlikte aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0.05). Taşıyıcılarda bulaştırıcılığın düzeyini saptamada klasik belirleyici olan HBeAg ve anti-HBe değerleri çalışmada araştırılmış, bu değerler, HBsAg pozitiflerde %23.7 HBeAg ve %76.3 anti-HBe pozitifliği şeklinde bulunmuştur. Anti-HBe’nin yüksek oranda saptanması bölgemizde taşıyıcıların bulaştırıcılığının düşük düzeylerde olduğunu göstermektedir. Ancak HBsAg pozitif olanlarda viral replikasyonun bir göstergesi olan HBV DNA bu çalışmada araştırılamamıştır. Alışılmışın dışında serolojik göstergeler arasında en fazla saptanan izole anti-HBc pozitifliği çalışmada %1.0 oranlarında saptanmıştır. İzole anti-HBc pozitifliği yapılan çalışmalarda %3 ile %11.9 arasında değişmektedir. İzole anti-HBc pozitifliği değişik nedenlerden kaynaklanabilmektedir. Sıklıkla yalancı pozitiflik, akut Hepatit B infeksiyonlarında pencere döneminde, genetik olarak HBV’nin diğer antijenlerine karşı antikor oluşumunun yetersizliği, AntiHBs’nin zaman içinde kaybolması, immünsüprese hastaların azalmış immün yanıtı ve HBcAg ile benzer antijenik özellik taşıyan virüslerin (Hepatit C virüsü gibi) infeksiyonunda saptanabilir (15). Anti-HBc pozitifliğinin bu grupta etiyolojisini araştırdığımızda, 4 kişide sarılık geçirme öyküsü, 2 kişide pencere dönemi, 1 kişide kronik renal yetmezlik saptanmıştır. 4 olguda özellik saptanamamıştır. Aşılama kampanyaları ile dünyada olduğu gibi ülkemizde de anti-HBs pozitifliğinin yükseleceği bilinmektedir. Çalışmada saptanan oran henüz bölgemizde aşı yaptırma bilinçlenmesinin istenen düzeyde olmadığını göstermektedir. Dünya Sağlık Örgütü tüm ülkelere 1997 yılına kadar hepatit B aşısını ulusal aşılama programlarına dahil etmeleri çağrısında bulunmuş ve ülkemizde Sağlık Bakanlığı 1998 sonbaharından itibaren yeni doğan dönemini aşılamaya başlamıştır (8,9). Bu çalışmalar özenle yürütülür ise yararları en kısa sürede görülecektir. Yaklaşık 3 000 000 HBV taşıyıcısı bulunan ülkemizde, taşıyıcıların saptanması ve bunların aile bireylerinin aşılanması yanısıra, diğer risk altındaki grupların da aşılanması gereklidir. Bu enfeksiyon hastalığının yayılmasını, önemli düzeyde engelleyecek olan aşılama politikalarının özenle yürütülmesi gerekmektedir. KAYNAKLAR Hsu. HH, Feinstome SM, Hoofnagle JH. Acute Viral Hepatitis. In: Mandel GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of infectious diseases. p: 1136-1153, 1995. Churchill Livingstone, New York. Krawıtt EL. Chronic Hepatitis. In: Mandel GL, Bennet JE, Dolin R, eds. Principles and practice of infectious diseases. p: 1153-1159, 1995. Churchill Livingstone, New York. Badur S: Ülkemizdeki viral hepatitlerin durumu. Kılıçturgay K (ed), “ Viral Hepatit 94”. s:15-37, 1994. Viral Hepatit Savaşım Derneği, İstanbul. Balık İ. Hepatit B epidemiyolojisi. Kılıçturgay K (ed), ‘Viral Hepatit 94’. s: 91-101, 1994. Viral Hepatit Savaşım Derneği, İstanbul. Yenen OŞ: C Hepatit virüsü, moleküler özellikleri ve serolojik tanı. Kılıçturgay K (ed), ‘Viral Hepatit 94’, s: 133-162, 1994. Viral Hepatit Savaşım Derneği, İstanbul. Özgüven ŞV, Hacıbektaşoğlu A, Barut A, Haznedaroğlu T: Değişik yaş ve risk gruplarında Hepatit B virüs infeksiyonu sıklığı. Nefroloji ve Hipertansiyon Derg. 1991; 1(1-2):37-44. Çakaloğlu Y, Ökten A, Yalçın S: Hepatit B virüsü infeksiyonu seroepidemiyolojisi, Türkiye Klinikleri Gastroenterohepatoloji Dergisi, 1990; 1:49-53. Poyraz Ö, Sümer H, Öztop Y, Saygı G, Sümer Z: Sivas yöresinde genel toplumda hepatit A, B ve C virüs belirleyicilerinin araştırılması, İnfeksiyon Dergisi, 1995; 9(1-2): 175-178. Simons F, Van Damme P: Prevention and control of hepatitis B in central and eastern Europe and the Newly Independent States, Siofok, Hungary. Vaccine, 1997;15:1595-1597 Garuz R, Torrea JL, Arnal JM, Forcen T, Trinxet C, Anton F, Antonanzas F, Vaccination against hepatitis B virus in Spain: a cost-effectiveness analysis, Vaccine, 1997;15:1652-1660. Doğanay M, Patıroğlu T, Utaş C, Özbakır Ö, Ünal A, Utap S, Aygen B, Yücesoy M: Değişik gruplarda HBsAg, anti-HCV ve anti-HDV pozitifliğinin karşılaştırılması, Mikrobiyoloji Bülteni, 1993;27:107-112. Mıstık R, Töre O, Kılıçturgay K: Bursa yöresindeki hepatit B yüzey antijen pozitifliğinin dağılım özellikleri, Mikrobiyoloji Bülteni, 1991;25:167-172. Sözen H, Kılıç S, Yaylı G. Isparta yöresinde kan donörlerinde HBV ve HIV prevalansı (abs). Laleli Y. ed. 3. Türkiye AIDS kongresi kitabı’nda. s:63,1997. AIDS Savaşım Derneği, Ankara. Özeren G. Okul çağı çocuklarda Hepatit B seroprevalansı. Tıpta uzmanlık tezi, 1999. Isparta. Mert A, Şentürk H, Süve İ, Tabak F, Akdoğan M, Kurtoğlu E, Öztürk R, Aktuğlu Y. HBsAg ve AntiHBs negatif, Anti-HBc pozitif olguların çeşitli yönlerden incelenmesi. Viral Hepatit Derg. 1996;2:92-95 KIRIKKALE İLİNDE DEVLET HASTANESİ VE KIRIKKALE ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ HASTANESİ POLİKLİNİKLERİNE BAŞVURANLARDA HEPATİT B SEROPREVALANSI Teoman Z. APAN*, R.Cenap YILDIRIM**, Akın YILDIZ***, Binnur BEGON**** * Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji A.D., Yard.Doç.Dr. ** Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı A. D., Yard.Doç.Dr. *** Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları A. D., Prof.Dr. **** Kırıkkale Devlet Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Uzmanı Özet Bu çalışmanın amacı, Kırıkkale ilinde Devlet Hastanesi ve Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Polikliniğine herhangi bir nedenle başvuran hastalarda HBsAg ve Anti-HBs seroprevalansını saptamaktır. Araştırmaya, Devlet Hastanesi (2237 kişi) ve Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Polikliniklerine (1285) baş vuran 1-70 yaş arasında, toplam 3522 kişi dahil edilmiştir. Araştırma Haziran 1998Eylül 1999 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir. Her iki kurumda araştırmaya dahil edilenlerin cinsiyet oranı benzerdir. Başvuran kişilerden alınan kan örneklerinde HBsAg ve Anti-HBs düzeyleri, mikro ELISA yöntemi ile saptanmıştır. Elde edilen veriler, EPI INFO 6.0 istatistik paket programına girilmiştir ve istatistiksel analizler aynı programda yapılmıştır. Bu iki kuruma başvuranlarda HBsAg seroprevalansı %1.3 ve Anti-HBs seroprevalansı %10.1 bulunmuştur. HBsAg seroprevalansı Devlet Hastanesi (%1.2) ve Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesine (%1.3) başvuranlarda yaklaşık değerlerdir. Anti-HBs seroprevalansı Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesine başvuranlarda %8.9 iken, Devlet Hastanesine başvuranlarda ise %10.8’dir. Erkeklerde HBsAg seroprevalansı %1.1, Anti-HBs seroprevalansı %10.6 iken, kadınlarda bu değerler erkeklerde saptanan değerlere yakın olup sırasıyla %1.4 ve %9.7’dir. 1-5 yaş grubunda %0.6 olan HBsAg seroprevalansı 15-49 yaş grubunda %2.4’e, 1-5 yaş grubunda %1.6 olan Anti-HBs seroprevalansı 15-49 yaş grubunda 19.8’e yükselmektedir. Çalışmamızda tespit edilen HBsAg seroprevalansı, Türkiye geneline ve gelişmekte olan ülkeler seviyesine göre düşük bulunurken, Anti-HBs seroprevalansı Türkiye geneli ile benzerlik göstermektedir. Anahtar Kelimeler : Hepatit B, Seroprevalans, Yaş, Cinsiyet. Summary THE HBsAg AND ANTI-HBs SEROPREVALANCE OF THE PATIENTS WHO HAVE APPLIED, THE POLICLINICS OF KIRIKKALE GOVERNMENT HOSPITAL AND KIRIKKALE UNIVERSITY MEDICAL FACULTY The aim of our study is to determine the HBsAg and Anti-HBs seroprevalance of the patients who have applied, for any reason, the policlinics of Kırıkkale Government Hospital and Kırıkkale University Medical Faculty. The research included totally 3.522 people were between the age of 1 and 70 who have applied to Kırıkkale Government Hospital (2.237 people) and the Kırıkkale University Medical Faculty (1.285 people). This research was carried out between June 1998 and September 1999. HBsAg and Anti-HBs levels in the blood samples, which were obtained from the applicants, were determined by using Micro ELISA Method. The data obtained with this method have been input the EPI INFO 6.0 Statistical Packet Program and Statistical Analysis have been arranged by using the same method. Of the patients who applied to these two institutions, HBsAg seroprevalance has been found out as 1.3% and Anti-HBs seroprevalance has been found out as 10.1%. While HBsAg seroprevalance is 1.1% for men and Anti-HBs seroprevalance is 10.6% for women the same values are close to the ones obtained for men, and they are 1.4% and 9.7% in sequence. The rate of HBsAg seroprevalance, which is 0.6% in 1-5 age group, has risen to 2.4% in 15-49 age group. On the other hand, the rate of Anti-HBs seroprevalance, which is 1.6% ,n 1-5 age group, has risen to 19.8% in 15-49 age group. Where as HBsAg seroprevalance which was obtained by means of this study has been regarded low nationwide and according to the level of developing countries.Anti-HBs seroprevalance has shown similarity if we consider it nationwide. Key Words : Hepatitis B, Seroprevalance, Age, Sexulity. Giriş Hepatit B virüsü (HBV), tüm dünyada önemli bir halk sağlığı problemi olarak karşımıza çıkmakta ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) raporlarında en önemli viral hastalıkların başında gelmektedir. Günümüzde her yaş grubundan 500 milyon insan bu virüsün pençesi altında bulunmakta ve bu sayı gerekli önlemlerin alınamaması nedeni ile her geçen gün daha da büyümektedir (1,2). HBV’nin en önemli ve tek rezervuarı insandır. Hepatit B’nin yayılmasında en büyük etken taşıyıcılardır. Parenteral, perinatal, horizontal ve cinsel temas olmak üzere HBV’nin dört ana bulaşma yolu vardır (2,3,4). HBV enfeksiyonun bulaşması, genelde çocuk ve yaşlılarda kan transfüzyonu ile olmakta iken, gençlerde ise uyuşturucu madde kullanılması enfeksiyonun yayılımında ön plana geçmektedir(5). HBV dünyada en fazla ölüm sebeplerinden ikinci sırayı alan hepatosellüler kanserlerin birincil sebebi olup, HBsAg pozitif olan şahıslarda bu riskin negatif olanlara göre 200 kat fazla gözlendiği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (6,7). Tüm dünyada 300 milyondan fazla kronik HBsAg taşıyıcısı bulunduğu ve bunların %25’inde hepatosellüler kanser veya siroz geliştiği hesaplanmaktadır (810). Hepatit B virüs ile temas eden kişilerin ortalama %20’sinde akut viral hepatit gelişmekte, %80’inde ise hastalık belirtisiz seyretmektedir. Belirtisiz olgular genellikle taramalar sırasında tespit edilmektedir (11,12). Serolojik olarak hepatit B virüsünün belirlenmesi ancak 20. yüzyılın ikinci yarısında gerçekleştirilmiş ve HBV’nin oluşturduğu hastalığın diğer ikterik hastalıklardan ayırt edilmesi mümkün olmuştur. Türkiye’de görülen enfeksiyon hastalıkları arasında viral hepatitler önemli bir yer tutmaktadır. Türkiye’de bölgeden bölgeye değişmekle birlikte HBsAg prevalansı %4-10, Anti-HBs prevalansı %20.6-52.3 arasında değişen oranlarda bulunmuştur. Bu verilere göre Türkiye orta endemisite bölgesinde yer almaktadır (2,4). Amaç Bu çalışma, Kırıkkale ilinde Devlet Hastanesi ve Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Polikliniğine herhangi bir nedenle başvuran hastalarda HBsAg ve Anti-HBs seroprevalansını belirlemek amacı ile planlanmıştır. Gereç ve Yöntem Araştırmaya, Devlet Hastanesi (2237 kişi) ve Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Polikliniklerine (1285) herhangi bir nedenle başvuran 1-70 yaş arasında toplam 3522 kişi dahil edilmiştir. Araştırma Haziran 1998-Eylül 1999 tarihleri arasında gerçekleştirilmiştir. Kişilerden alınan kan numuneleri iki saat içerisinde santrifüj edilerek serumları ayrılmıştır. Bu serumlar analiz edilecekleri zamana kadar -20 santigrad derecede derin dondurucuda saklanmıştır. Alınan kan numunelerinden elde edilen serum örneklerinde HBsAg ve Anti-HBs düzeyleri mikro ELISA yöntemi ile Organon hazır kitleri kullanılarak çalışılmıştır. Toplam 3522 serum örneğinde HBsAg ve Anti-HBs sonuçları her iki kurum için 3 farklı grup altında toplanmıştır. Bu grupların tanımladığı özellikler aşağıda sunulmuştur: 1. HBsAg (+), Anti-HBs (-) 2. Anti-HBs (+), HBsAg (-) 3. HBsAg (-) ve Anti-HBs (-) Çalışma sonucu elde edilen veriler, EPI INFO 6.0 istatistik paket programına girilmiştir ve istatistiksel analizler aynı programda yapılmıştır. Bulgular İnceleme kapsamına alınan kişilerin yaş ve cinsiyete göre dağılımı Tablo 1’de sunulmuştur. İncelenenlerin %43.2’si erkek, %56.8’i kadındır. İncelenen kişilerin yaş gruplarına göre dağılımı ele alındığında, incelenenlerin %33.1’i 1-5 yaş grubu, %25.5’i 6-14 yaş grubu, %22.7’si 15-49 yaş grubu ve %18.7’si 50 ve üzeri yaş grubundadır. Araştırmaya alınan kişilerin kurumlara göre yaş ve cinsiyet dağılımları Tablo 2’de sunulmuştur. İncelenenlerin cinsiyete göre dağılımı incelendiğinde, Kırıkkale Devlet Hastanesine başvuranların %43.8’i erkek iken, %56.2’si kadındır. Tıp Fakültesi Hastanesi Polikliniklerine başvuranların %42.2’si erkek iken, %57.8’i kadındır. Her iki kurumdan inceleme kapsamına alınan kişilerin erkek/kadın oranları birbirine yakındır. Araştırma kapsamına alınanların laboratuar sonuçlarına göre dağılımı Tablo 3’te sunulmuştur. İncelenenlerin laboratuvar sonuçları değerlendirildiğinde, Kırıkkale Devlet Hastanesi ve Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Polikliniğine başvuranların %88.6’sında HBsAg ve Anti-HBs markerları negatif bulunmuştur. Bu iki kuruma başvuranlarda HBsAg seroprevalansı %1.3 ve AntiHBs seroprevalansı %10.1 bulunmuştur. Laboratuar sonucu her iki kurum için ayrı ele alındığında HBsAg seroprevalansı Devlet Hastanesi (%1.2) ve Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesine (%1.3) başvuranlarda yaklaşık değerlerdir. Anti-HBs seroprevalansı Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesine başvuranlarda %8.9 iken, Devlet Hastanesine başvuranlarda ise %10.8’dir. İncelenenlerin HBsAg ve Anti-HBs seroprevalans durumunun cinsiyete göre dağılımı Tablo 4’de sunulmuştur. İncelenenlerin cinsiyete göre laboratuvar sonuçları ele alındığında, erkeklerde HBsAg seroprevalansı %1.1, Anti-HBS seroprevalansı %10.6 iken, kadınlarda bu değerler erkeklerde saptanan değerlere yakın olup sırasıyla %1.4 ve %9.7’dir. HBsAg seroprevalansı ve Anti-HBs seroprevalansı açısından cinsiyetler arasında fark yoktur (p>0.05). Her iki kuruma başvuranlar ayrı incelendiğinde, Devlet Hastanesine başvuranlarda HBsAg her iki cinste benzer iken (sırasıyla %1.2 ve %1.3), Anti-HBs seroprevalansı erkeklerde (%11.6) oran kadınlara (%10.1) göre yüksektir. Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Polikliniklerine başvuranlarda Anti-HBs seroprevalansı cinsiyete göre yaklaşık değerler (erkek: %8.8, kadın %9.0) iken, HBsAg seroprevalansı erkeklerde (%1.6) kadınlara (%0.9) göre daha yüksek bulunmuştur. İncelenenlerin yaş gruplarına göre HBsAg ve Anti-HBs seroprevalas durumu Tablo 5’de sunulmuştur. İncelenenlerin yaş gruplarına göre HBsAg ve Anti-HBs seroprevalansı incelendiğinde, her iki marker için seropozitiflik oranı yaş ile artmakta ve 15-49 yaş grubunda en yüksek seviyeye çıkmaktadır. 1-5 yaş grubunda %0.6 olan HBsAg seroprevalansı 15-49 yaş grubunda %2.4’e, 1-5 yaş grubunda %1.6 olan Anti-HBs seroprevalansı 15-49 yaş grubunda 19.8’e yükselmektedir. Yaş gruplarına göre HBsAg seroprevalansı farklı bulunmuştur (p<0.05). Buradaki fark 1-5 yaş grubundan kaynaklanmaktadır. Yaşa göre Anti-HBs seroprevalansı farklı bulunmuştur (p<0.05). Tartışma Bu araştırmada B Hepatitinin seroprevalansını saptamak amacıyla Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Polikliniklerine ve Devlet Hastanesine her hangi bir nedenle başvuran kişiler ele alınmıştır (13). HBV enfeksiyonunun prevalansı kan donörlerine, polikliniklere başvuran hastalara ve aşılama yapılacak kişilere uygulanan HBsAg ve Anti-HBs testleri sonucu belirlenmektedir. ABD’de HBV enfeksiyonunun yıllık prevalansı yaklaşık 600.000 veya her 100.000 kişide 320’dir. Kanada’da bu oran 100.000 kişide 240-700 arasındadır Almanya, İsveç, İsviçre, Norveç, Hollanda ve Danimarka’da da benzer oranlar tespit edilmiştir. Güney Avrupa ülkelerinde bu oran daha yüksektir. Yunanistan’da HBsAg oranı %5 iken İtalya’da %4’tür. Afrika’da HBV prevalansı yüksektir. Senegal’da %10.8 Uganda’da %7.2, Mısır’da %6.2’dir. Asya’da da prevalans yüksektir. Hindistan’da %5.9, Tayland’da %9.3, İran’da %9.8, Japonya’da %2.1, İsrail’de %1.8 ve Tayvan’da %14.7’dir. HBV endemisitesinin düşük olduğu (Kuzey Amerika, Avustralya, Batı ve Kuzey Avrupa gibi) gelişmiş ülkelerde HBV göstergelerinin prevalansı %10’un altındadır. Türkiye’nin de yer aldığı Ortadoğu, Akdeniz, Güneydoğu Avrupa, Orta Latin Amerika, Rusya ve Japonya gibi orta endemisite bölgelerinde HBsAg taşıyıcılık oranı % 2-7, HBV seropozitivitesi ise % 20-60 arasında değişmektedir. Asya ve Afrika gibi endemik bölgelerde ise 10 yaşına kadar nüfusun % 70-90’ının enfekte olduğu bildirilmektedir (14-17). Türkiye’de genel populasyonun HBsAg oranı % 8-12 arasında değişmekle birlikte çesitli araştırmalarda farklı popülasyonlarda HBsAg taşıyıcılık ve Anti-HBs oranı değişmektedir. Buna örnek olarak sağlık çalışanlarındaki oran HBsAg için %1.9-15.6 iken, Anti-HBs %20.8-51.8 arasında değişmektedir (5, 12, 14). Yapılan bu araştırmada bulunan değerler sırasıyla, HBsAg için %1.3 ve Anti-HBs %10.1 olarak tespit edilmiştir. Bu sonuçlar ABD ve Kanada gibi gelişmiş ülkelerde saptanan değerlere yakın olup, diğer gelişmiş ülkelerden daha düşüktür. Ayrıca Türkiye genelinde tespit edilen sonuçlara göre bu değerler düşüktür (14-15). Kırıkkale ilinde toplumun kendi içinde kapalı bir toplum olması ve il dışına çalışmak üzere gidip gelen kişi sayısının az olması nedeniyle saptanan değerlerin düşük olduğu düşünülmektedir. Ancak il genelini yansıtacak ve özellikle Anti-HBs pozitif bulunan kişilerin anamnezinin iyi alınarak seropozitifliğin aşı ya da geçirilmiş enfeksiyon sonucunda geliştiğini ortaya koyacak geniş kapsamlı araştırmalara ihtiyaç vardır. Araştırmamızda 1-5 yaş grubu çocuklarda HBsAg seroprevalansı %0.6 bulunurken, Anti-HBs seroprevalansı %1.6’dır. Türkiye genelinde yapılan çeşitli çalışmalarda HBsAg prevalansı, Bilgehan ve ark. yaptığı çalışmada %8.2, Kuru ve ark. çalışmalarında %3.3, Malatya İlinde yapılan çalışmada %2.1 ve Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde yapılan çalışmada %0.6 bulunmuştur. Bu araştırmada bulunan değer Ankara ilinde yapılan çalışma ile benzerlik göstermekle birlikte diğer çalışmalara göre düşüktür. B Hepatit görülmesinin bölgelere göre farklılık gösterdiği bilinmekte ve bölgesel olarak ele alındığında Ankara’da yapılan diğer çalışma ile aynı sonuca ulaşılması anlamlıdır (18,19,20). Benzer durumda 1-5 yaş grubundaki Anti-HBs seroprevalansını saptamak için yapılan araştırmalarda Atabek ve ark. %4, Malatya ilindeki araştırmada %9.6 ve Gazi Üniversitesi’nin yaptığı çalışmada %4.5 bulunmuştur. Bizim araştırmada tespit edilen %1.6 değeri yapılan tüm çalışmaların altındadır (19,20,21). Gazi Hastanesi Kan Merkezine başvuran kan donörlerinde HBsAg seroprevalansı %2.5 bulunmuştur. Araştırmamızda 15-49 yaş grubunda HBsAg seroprevalansı %2.4 tespit edilmiş olup, diğer araştırma ile benzerlik göstermektedir (22). Annenin gebeliği sırasında ve doğum esnasında bebeğine Hepatit B enfeksiyonunu bulaştırma riskinin yüksek olması nedeniyle 15-49 yaş grubundaki kadınlardaki durumun tespit edilmesi ve bu konuda gerekli önlemlerin en kısa sürede alınması gerekmektedir. Ankara Gölbaşı bölgesinde yapılan bir araştırmada, 15-49 yaş grubu kadınlarda HBsAg seroprevalansı %2.3, Anti-HBs seroprevalansı %15.9 bulunmuştur. Bu araştırmada HBsAg seroprevalansı %3.2 ve Anti-HBs seroprevalansı %20.0 ile diğer araştırmaya göre yüksek bulunmuştur (23). Araşırmada HBsAg ve Anti-HBs seroprevalansı 15-49 yaş grubunda yüksek bulunmuştur. Bu yaş grubunda HBsAg nin yüksek görülme sebepleri olarak; a. Subklinik veya latent akut enfeksiyon sonucunda serokonversiyon gelişmesi , b. HBsAg’nin zamanla tesbit edilecek düzeyin altına inmesi, c. HBsAg taşıyıcılarının, taşıyıcı olmayanlara göre karaciğer kanseri veya karaciğer sirozu riskinin yüksek olmasından dolayı ileri yaşlara ulaşamamaları sayılabilir. Sonuçların cinsiyete göre değerlendirmesi yapıldığında bu araştırmada iki cins arasında fark gözlenmemiştir. Pamukçu ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada da HBsAg seroprevalansında her iki cinsiyet arasında fark olmadığını bildirmiştir(10). Her iki kuruma başvuran kişilerin incelemesi yapılırken meslek grupları hakkında bilgi toplanması enfeksiyonun mesleklere göre dağılımını ortaya koymak ve risk altındaki meslek gruplarını belirlemek için yararlı olacaktır. Sonuç Hepatit B enfeksiyonundan korunmak amacıyla risk altındaki grupları belirlemek öncelik taşımaktadır. Bu amaçla toplumu temsil edebilecek, geniş katılımlı saha araştırmaları yapılmalıdır. Bununla birlikte risk gruplarının aşılanması, tedavi ve hastalık kontrol stratejilerinin geliştirilmesi ve Hepatit B’ye karşı koruyucu önlemlerin (prezervatif kullanım vb) alınması ile birlikte toplumdaki Hepatit B prevalansı düşme eğiliminde olacaktır. KAYNAKLAR 1. Mandell Williams S. Robinson: Hepatitis B Virus and Hepatitis D Virus. Mandell, Douglas, Bennett’s Principles and Practice of İnfectious Diseases (fourth edition) Churchill Livingstone New York 1995, p. 1406-38. 2. Şenol E. Hepatit B. Galenos.1998: 12:12-5. 3. Balık İ: Hepatit B Epidemiyolojisi "K Kılıçturgay (ed). Viral Hepatit 94. 1. Baskı" Kitabında s. 91, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. 4. Özalp İ., Tuncer M., Kanra G., Cengiz A.B. Hepatit B virüs Enfeksiyonu. Katkı Pediatri Dergisi. 1998: 19(6): 594-6. Takav marbaacılık. Ankara. 5. Akan E. Hepatit virüsler "Hepatit B Virüsü" Tıbbi Viroloji Saray Yayıncılık 3. Baskı İzmir 1996; sayfa: 513-538. 6. Robinson WS: Hepadnaviruses and Hepatocelluler Carcinoma, Cancer Detection and Prevention, 1989; 14 (2): 245. 7. Robinson WS, Kolfe l, Aoki N: Hepadnaviruses in Cirrhotic Liver and Hepatocellular Carcinoma, J Med Virol, 1990; 31: 18. 8. Coşkun Ş, Keskin M, Önal O. Normal ve Riskli Gruplarda Hepatit B İnfeksiyon Prevalansı. Viral Hepatit Derg, 1996; (2): 84-88. 9. Yoffe B, Noonan CA; Hepatitis B Virus, New and Evolving Issues, Digestive Diseases and Scienses, 1992; 37 (1): 1. 10. Ghendom Y: Perinatal transmission of Hepatitis B Virus in High Insidance Countries. J Virol. Methods, 1987; 17:69. 11. Robinson WS: Hepatitis B and Hepatitis Deltavirus p 107-1017. In Mandell GL, Douglas RG, Benett JE (eds), ‘Principles and practice of infectious diseases’ 1990, Wiley Medical Puplications. New York. 12. Ökten A: B Tipi Viral Hepatit ( klinik gidiş ve tedavi). P 107-119. In Kılıçturgay K (ed). " Viral hepatit 94" 1994. Viral Hepatit Savaşım Derneği; İstanbul. 13. Pamukçu M, Mutlu G, Yeğin O: Hastane Personelinde HBV Marker’ları Prevalansı, İnfeks Derg, 1991, 5(4):275. 14. Berktaş M, Dalkılç A.E, Yavuz M.T ve ark: Y.Y.Ü Tıp Fakültesi Araştırma Hastanesi Personelinde Hepatit B Seroprevalansı. Viral Hepatit Derg. 1995 (2), 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 87- 89. Murray PR, Kobayashi GS, Pfaller MA, Rosenthal KS: Medical Microbiology, 2. Baskı, Mosby-Year Book Inc. London. 1994; s. 711. Otkun M, Akata F ve ark: Genelev Çalışanlarında Hepatit B Seroprevalansını Etkileyen Risk Faktörleri. İnfeksiyon Derg, 1997, 11(2): 127-130. Mıstık R, Töre O, Kılıçturgay K: Bursa Yöresindeki Hepatit B Yüzey Antijen Pozitifliğinin Dağılım Özellikleri. Mikrobiyol Bült. 1991,25(2): 167-171. Kuru Ü., Şenli S., Türel L. ve ark. Hepatit B Virüs Enfeksiyonunun Yaşa Spesifik Seroprevalansı. 16. Pediatrik Gastroenteroloji ve Hepatoloji Kongresi, 26-28 Nisan 1994. Özet Kitabı. İstanbul. 1994: 109. Sönmez E., Kutlu N.O., Yakıncı C. ve ark. Malatya İl Merkezinde 0-6 Yaş Grubu Çocuklarda Hepatit B, C ve D Virüs Seroprevalansı. 43. Milli Pediatri Kongresi. 20-23 Eylül 1999. Ankara. 70. 0-5 Yaş Grubu Çocuklarda Hepatit B Seroprevalansı. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı AD Başkanlığının Yayınlanmamış Verileri. Atabek M.E., Ural H., Çoban H. ve ark. Konya Yöresindeki Çocuklarda Hepatit B ve Hepatit C Seroprevalansı. 43. Milli Pediatri Kongresi. 20-23 Eylül 1999. Ankara. 90. Özkan S., Yıldırım A., Aycan S., Öztürk G. Gazi Hastanesi Merkezine Başvuran Kan Donörlerinin HBV ve HCV Yönünden Serolojik Değerlendirmeleri. VI. Ulusal Halk Sağlığı Günleri. 6-9 Ekim 1999. Malatya 68. Maral I., Özkan S., Yıldırım U. ve ark. Gölbaşı Bölgesi Gökçehöyük Köyünde Yaşayan 15-49 Yaş Kadınlarda Hepatit B Seroprevalansı. VI. Ulusal Halk Sağlığı Günleri. 69. 6-9 Ekim 1999. Malatya. SEROPOZİTİF VE SERONEGATİF KİŞİLERDE HEPATİT B VİRÜS DNA’SININ POLİMERAZ ZİNCİR REAKSİYONU İLE ARAŞTIRILMASI Ayşen BAYRAM*, İclal BALCI* * Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Gaziantep Özet Bu çalışmada laboratuarımıza hepatit B öntanısı ile başvuran hastalarda hepatit B virüsü (HBV) göstergelerinin yanı sıra, HBV DNA’nın araştırılması ve çeşitli serolojik profilleri saptanan hastalarda HBV DNA’nın varlığının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. İlk aşamada ELISA yöntemi ile serolojik profilleri belirlenen serum örnekleri çeşitli gruplara ayrılmıştır. Daha sonra proteinaz K / fenol yöntemi ile DNA ekstraksiyonu yapılan örneklere PCR tekniği uygulanmıştır. Birinci grupta bulunan HBsAg’i ve HBeAg’i pozitif, anti-HBe’si negatif 72 serum örneğinin 55’inde (% 76.38), ikinci grupta bulunan HBsAg’i ve anti-HBe’si pozitif, HBeAg’i negatif 108 örnekten 37’sinde (% 34.26), üçüncü grubu oluşturan antiHBc anti-HBc IgG dışındaki bütün serolojik göstergeleri negatif olan 36 örneğin 11’inde (% 30.55) HBV DNA tespit edilmiştir. Kontrol grubu olarak çalışmaya alınan ve bütün serolojik göstergeleri negatif bulunan 30 örneğin ise hiçbirinde HBV DNA saptanmamıştır. Anahtar kelimeler: Hepatit B, HBV serolojisi, HBV DNA, polimeraz zincir reaksiyonu Summary THE INVESTIGATION OF HEPATITIS B VIRUS DNA IN SEROPOSITIVE AND SERONEGATIVE PATIENTS WITH POLYMERASE CHAIN REACTION The aim of this study was to search for HBV DNA along with hepatitis B virus (HBV) markers and to estimate its presence in patients with various serologic profiles referred to our laboratory with suspicion of hepatitis B infection. First the sera were classified into groups regarding to their serological profiles, which were carried out with ELISA technique. Following the extraction of DNA with proteinase K/ phenol method, PCR technique was applied to the specimen. HBV DNA was detected in 55 (76.38 %) out of 72 in the first group of patients with serological markers positive for HBsAg and HBeAg and negative for anti-HBe. In the second group, positive for HBsAg and anti-HBe and negative for HBeAg, 37 (34.26%) out of 108 were found to be positive for HBV DNA. In the third group, composed of sera only positive for antiHBc IgG, HBV DNA was detected in 11 (30.55 %) of 36 cases. HBV DNA could not be demonstrated in any of the control group composed of 30 seronegative patients. Key words: Hepatitis B, HBV markers, HBV DNA, polymerase chain reaction Giriş Hepatit B son yıllarda başta Dünya Sağlık Örgütü olmak üzere tüm dünyanın en az AIDS kadar önemsediği ve yakın gelecekte yeryüzünden eradike edilmesi planlanan hastalıkların başında gelmektedir. Bütün dünyada olduğu gibi, ülkemizin de önemli sağlık sorunlarının başında gelen hepatit B enfeksiyonları ile ilgili yoğun çalışmalar uzun yıllardan beri süregelmektedir. Günümüzde HBV ile ilgili laboratuvar çalışmalarında moleküler biyolojik teknikler kullanılarak HBV DNA’nın araştırılması gittikçe yaygınlaşmaktadır. Özellikle herhangi bir serolojik gösterge saptanamayan (seronegatif) kişilerden bulaşan posttransfüzyonel hepatit B olgularında ve HBV mutantları ile meydana gelen hepatit enfeksiyonlarında enfeksiyonun tek göstergesinin HBV DNA olduğunun kanıtlanması bu çalışmaların hız kazanmasına yol açmıştır. Çalışmamızın amacı, laboratuvarımıza hepatit B öntanısıyla başvuran hastalarda HBV’ye ait serolojik profillerin yanı sıra HBV DNA’yı araştırarak, çeşitli serolojik göstergelerin pozitif ya da negatif bulunduğu durumlarda HBV DNA’nın varlığının önemini değerlendirmektir. HBV DNA’nın tespit edilmesiyle serolojik testlerin yetersiz kaldığı durumlarda tanıya gidilmesinin yanı sıra, hastalığın prognozunun ve antiviral tedavinin etkinliğinin izlenmesi gibi hayati önemi olan işlemler de gerçekleştirilebilecektir. Gereç ve Yöntem Bu çalışmaya Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Laboratuarına 1998-1999 yılları arasında hepatit B öntanısı ya da taraması amacıyla başvuran hastaların serumları dahil edilmiştir. Serum örneklerinde HBsAg, HBeAg, anti-HBs, anti-HBe ve anti-HBc IgG göstergeleri mikro ELISA ve EIA yöntemleri ile ticari kitler (Bioelisa, Biokit S.A., Spain ve IMX System, Abbott Diagnostics, USA) kullanılarak, üretici firmaların önerdiği yöntemlerle araştırılmıştır. Hastalar belirlenen serolojik profillerine göre çeşitli gruplara ayrılmışlar, tüm serolojik göstergeleri negatif bulunan örnekler ise kontrol grubu olarak ele alınmışlardır. Serum örneklerinde HBV DNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile araştırılmıştır. PCR uygulaması öncesinde örneklerden proteinaz K-fenol yöntemi ile ekstraksiyon yapılmıştır. Elde edilen ürünler çoğaltma karışımı konmuş tüplere aktarıldıktan sonra "thermal cycler" cihazında (Personal Cycler 20, Biometra, U.S.A.) amplifikasyon gerçekleştirilmiştir. Amplifikasyonda HBV S genine ait primerler (5’TTAGGGTTTAAATGTATACCC-3’ ve 5’-CATCTTCTTGTTGTTTTCTTCTG-3’) kullanılmıştır. Çoğaltma işlemi sonrası elde edilen PCR ürünleri etidyum bromid içeren agaroz jele aplike edilerek yatay elektroforezde 120-130 V akım verilerek 20-30 dakika yürütülmüştür. Oluşan bantlar jelin transillüminatörde (Vilber Lourmat, Torcy, France) ultraviyole (UV) ışığı altında izlenmesiyle ortaya çıkmıştır. Bu bantlarının beklenen boyda olduğuna moleküler ağırlık markörünün (FX174 DNA, HaeIII Digest, Boehringer Mannheim) bantları ile karşılaştırılarak karar verilmiştir. Bulgular Hastaların 216’sında B tipi hepatit enfeksiyonunu düşündüren çeşitli serolojik profiller mevcut olup, bu hastalar serolojik profillerine göre üç gruba ayrılarak çalışmaya alınmıştır. Buna göre; HBsAg’i, HBeAg’i ve anti-HBcIgG’si (antiHBc total) pozitif bulunan hastalar birinci grup, HBsAg’i, anti-HBe’si ve anti-HBc IgG’si pozitif olanlar ikinci grup olarak belirlenmiştir. Anti-HBc IgG’si pozitif, bunun dışındaki diğer serolojik göstergeleri negatif bulunan hastalar ise üçüncü grup olarak ele alınmışlardır. Bütün serolojik göstergeleri negatif bulunan 30 serum örneği ise kontrol grubu olarak çalışmaya dahil edilmiştir (Tablo 1). Birinci grupta bulunan HBsAg (+), HBeAg (+), antiHBe (-), antiHBcIgG (+) 72 olgunun 55’inde (% 76.38), HBV DNA pozitif bulunmuştur. İkinci grupta yer alan HBsAg (+), HBeAg (-), anti-HBe (+), anti-HBc IgG (+)108 hastanın 37’sinde (% 34.26) HBV DNA’nın varlığı tespit edilmiştir. AntiHBc IgG dışındaki tüm serolojik göstergeleri negatif bulunan 36 "izole anti-HBc" olgunun 11’inde (% 30.55), HBV DNA pozitif olarak tespit edilmiştir. Kontrol grubunu oluşturan ve tüm serolojik belirleyicileri negatif bulunan 30 serum örneğinin hiçbirinde HBV DNA varlığı tespit edilmemiştir (Tablo 2). Çalışmada elde edilen sonuçlar chi square (x2) istatistiksel analizi ile değerlendirildi. Çalışılan hasta grupları içersinde birinci grup HBV DNA’nın tespit edilme sıklığı açısından ikinci ve üçüncü gruplara oranla istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.01). İkinci ve üçüncü gruplarda bulunan hastalar arasında HBV DNA’nın tespiti açısından istatistiksel bir fark bulunamadı (p> 0.05). Tartışma Ülkemizde 1972 yılından beri donörler, normal popülasyon ve risk grupları arasında yapılan çok sayıda çalışmanın sonuçlarına göre HBsAg seroprevalansı bölgeden bölgeye değişmek üzere % 3.9 - 12.5 olarak belirlenmiştir. Bu sonuçlar yurdumuzda 4 milyon civarında taşıyıcı bulunduğunu göstermektedir ki bu rakam gelişmiş ülkelere oranla oldukça yüksektir (1). HBsAg ile birlikte serumda HBeAg’nin saptanması aktif replikasyonun ve enfektivitenin kanıtı olarak ele alınmakta ve bu tip örneklerde genelde HBV DNA varlığına rastlanmaktadır. Kronik hepatit B veya asemptomatik taşıyıcı gibi HBsAg pozitif vakalarda serumun enfeksiyözitesini saptamada, antiviral tedavi endikasyonu koymada ve tedaviyi takip ederek hastalığın prognozunu değerlendirmede HBV DNA tespiti en uygun yol olarak gözükmektedir. Çalışmamızda HBsAg’i ve HBeAg’i birlikte pozitif bulunan 72 hastanın 55’inde (% 76.38) PCR yöntemi ile HBV DNA tespit ettik. Elde ettiğimiz bu sonuç HBeAg pozitifliği ile HBV DNA pozitifliği arasında paralellik olduğunu göstermektedir ve literatürdeki diğer çalışmaların sonuçları ile uyumludur (2 - 4). HBeAg-anti-HBe serokonversiyonunu takiben olguların büyük bölümünde virüs replikasyonunun bittiği kabul edilmektedir. Anti-HBe’nin nispeten düşük enfektivitenin ve hastalığın tamamen iyileşeceğinin bir göstergesi olarak kabul edilmesine rağmen, özellikle bazı çalışmalarda duyarlı PCR tekniği ile antiHBe ve HBV DNA’nın birlikte pozitif bulunduğu gösterilmiştir (5). Pawlotsky ve arkadaşları (6) inceledikleri olguların %82’sinde, Heper ve arkadaşları (7) olguların %32’sinde anti-HBe ve HBV DNA’yı birlikte pozitif bulmuşlardır. Bu durum anti-HBe pozitif olgularda serokonversiyondan sonra da replikasyonun devam ettiğini düşündürmektedir. Çalışmamızda incelediğimiz HBeAg’i negatif, HBsAg’i ve anti-HBe’si pozitif olan 108 hasta serumundan 37’sinde (%34.26) HBV DNA pozitif bulunmuştur. Bu sonuç HBsAg’i ve antiHBe’si pozitif olan hastalarda HBV DNA’ya bakılmasının hastalığın prognozunu değerlendirmede önemli bir kriter olduğunu göstermektedir. Anti-HBc IgG HBsAg taşıyıcılarında yüksek titrede bulunur, yıllarca hatta hayat boyu pozitif kalabilir. Hepatit B enfeksiyonunun tanısında serumda anti-HBc IgG’ye (anti-HBc) tek başına rastlanılması "olağan dışı serolojik profil" olarak adlandırılmasına rağmen, çok ender görülen bir olay değildir. Badur (8) İstanbul’da incelediği 760 kan donörünün %11.6’sında, Akbak (9) Ankara’da incelediği sağlıklı çocukların %2.5’inde tek başına anti-HBc varlığı saptamışlardır. HBsAg’nin saptanamayacak düzeyde var olduğu kronik enfeksiyonlar, HBV antijenlerine karşı hümoral immün yanıtta bir bozukluk ya da diyabetliler ve kronik böbrek hastalarında sık görülen bir durum olan anti-HBs oluşturamama söz konusu olduğunda serumda sadece anti-HBc oluşur (10, 11). Çalışmamızda anti-HBc dışındaki tüm serolojik göstergeleri negatif bulunan 36 serum örneği HBV DNA yönünden incelenmiştir. Tek başına anti-HBc’si pozitif olan 36 vakanın 11’inde (% 30.55) HBV DNA PCR yöntemiyle pozitif bulunmuştur. Elde ettiğimiz sonuç Neifer ve arkadaşları (12) ile Joller ve arkadaşlarının (13) bu tür olgularda yapmış oldukları çalışmaların sonuçlarına (sırasıyla % 36 ve % 39) göre bir miktar düşüktür. Bu durumun çalışmamızda ele aldığımız tek başına antiHBc olumlu vakaların, yalancı pozitifliklerin elimine edilmesi amacıyla tekrarlanan ya da indirgeyici testlere tabi tutulmamış olmasından kaynaklandığını düşünmekteyiz. Çalışmamızda kontrol grubu olarak değerlendirdiğimiz ve HBV’ye ait bütün serolojik göstergeleri negatif bulunan 30 serum örneğinden hiçbirisinde HBV DNA tespit edilmemiştir. Sonuç olarak zaman içinde gittikçe geliştirilen ve duyarlılıkları her gün daha da artan laboratuar yöntemleri enfeksiyon hastalıklarının tanısında karanlıkta kalan kısımları aydınlatmaktadır. PCR tekniği kullanılarak gerçekleştirilen çalışmalar HBV enfeksiyonlarının tanı kriterlerinin 1990’lı yıllara dek kabul edilenden çok daha farklı seyredebileceğini kanıtlamıştır. Bu duyarlı yöntemlerin geliştirilmesi ile HBeAg’nin replikasyon kriteri olarak görülmesi ve anti-HBs’nin belirmesiyle birlikte replikasyonun sonlanması gibi klasik birtakım bilgilerin zaman içinde değişebileceği görülmektedir. KAYNAKLAR 1. Yenen OŞ: Hepatit B, "A Willke Topçu, G Söyletir, M Doğanay (eds), İnfeksiyon Hastalıkları, 1.Baskı" Kitabında s 664-692, 1996, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul. 2. Badur S: İnfeksiyon Hastalıklarının Tanısında PCR, "A Willke, S Ünal, M Doğanay (eds), 7.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Ürgüp, 11-15 Eylül 1994" Kitabında s 49-61, 1994, Kent Matbaacılık, Ankara. 3. Ljunggren KK, Nordenfelt E, Kidd A: Correlation of HBeAg/Anti-HBe, ALT levels and HBV DNA PCR results in HBsAg positive patients. J Med Virol, 1993, 39:297-302. 4. Tansuğ Ş, Ünal Z, Düzgünsıvacı E, Güvel H: HBsAg pozitif olgular ve bu olgularda HBV DNA düzeylerinin değerlendirilmesi, "IV. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu" Program ve Kongre Kitabında s 147, 1998, Ankara. 5. Kurt H: HBV enfeksiyonu; klinik bulgular, "Kılıçturgay K (ed), Viral Hepatit’98 1.Baskı" Kitabında s101-106, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. 6. Pawlotsky JM, Bastie A, Lonjon I, et al.:What techique should be used for routine detection and quantification of HBV DNA in clinical samples? J Virol Meth, 1997, 65:245-253. 7. Heper S, Mıstık R, Özakın C, Töre O: Hepatit B virüs (HBV) markerleri ile HBV DNA ilişkisi: Bursa bölgesi sonuçları. Viral Hepatit Derg,1999, 5: 137-139. 8. Badur S: Posttransfüzyon hepatit sorunu. Türk Mikrobiol Cem Derg, 1991, 21:234. 9. Akbak M: Çocukluk yaş grubunda hepatit B seroprevalansı, risk faktörleri, bulaşma yolları ve HBV seropozitif çocuklarda aile taraması. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Uzmanlık Tezi, 1996, Ankara. 10. Badur S: Hepatit B virüsü (HBV) moleküler viroloji ve serolojik tanı, "K. Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit ’94, 1. Baskı" Kitabında s 65-90, 1994, Nobel Tıp Kitabevleri, İstanbul. 11. Bilgiç A, Erensoy S: Viral hepatitlerde alışılagelmişin dışında serolojik profiller. III. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu (7-9 Kasım 1996, Ankara)’nda Atölye Çalışması. Viral Hepatit Derg, 1998, 4(1):63-79. 12. Neifer S, Molz B, Sucker U, Kreuzpaintner E, Weinberger K, Jilg W: High percentage of isolated Anti - HBc - positive persons among prisoners. Gesundheitswesen, 1997, 59(6):409-412. 13. Joller Jemelka HI, Wicki AN, Grob PJ: Detection of HBs antigen in "Anti-HBc alone" positive sera. J Hepatol, 1994, 21(2):269-272. DÜZENLİ HEMODİYALİZ GÖREN VE AKUT HEPATİT TANISI ALMIŞ İKİ FARKLI GRUPTA ANTİ-HEV SEROPREVALANSI VE TOPLUMDA ÇOCUK-ERİŞKİN YAŞ GRUPLARI ARASINDA ANTİ-HEV VE ANTİ-HAV SEROPREVALANS KARŞILAŞTIRILMASI Sibel G. GÜNDEŞ*, Nail ÖZGÜNEŞ** * SSK Göztepe Eğitim Hastanesi ** Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Bölümü Özet Bu çalışma, bulaşma yollarının Türkiye’de yaygın olarak bulunan hepatit A infeksiyonlarına benzerliği nedeni ile, aynı sıklıkta bulmayı umduğumuz hepatit E infeksiyonlarının çokluk ve yetişkin dönem yaş gruplarındaki dağılımlarını karşılaştırmayı amaçlamıştır. Çalışmaya, aynı hastanenin çocuk hastalıkları bölümüne başvurup sağlıklı olduğu saptanan 8-14 yaş arası 94 çocuk, Kan Bankası’na başvurmuş bulunan 100 sağlıklı donör, 40 hepatit tanısı ile takip edilmekte olan hasta ve kronik böbrek yetmezlikli 40 dializ hastası kabul edildi. Donör grubunda anti-HAV serepozitiflik oranı %90, anti-HEV seropozitiflik oranı %6 iken, çocukluk yaş grubunda bu oranlar %90 ve %0 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak, elde edilen bulgular, benzer geçiş yollarına sahip olmakla birlikte, ülkemizde E hepatitinin, A hepatiti kadar yaygın olmadığını göstermektedir. Anahtar Kelimeler : Hepatit A virüsü, Hepatit E virüsü, seroprevalans Summary SEROPREVALENCE OF HEPATITIS E AND HEPATITIS A ANTIBODIES IN HEALTHY ADULT AND 814 AGE GROUPS The aim of this study was to assess the prevalence of seropositivity to hepatitis E virus (HEV) and hepatitis A virus (HAV) among two different age group, mainly adult and childhood. Studies were done in Department of Clinical Bacteriology and Infectious Diseases of Göztepe Education Hospital . Healthy adults were choosen between blood donors (100), whereas children between 8-14 ages were from outpatient clinics (94). The seroprevalence of anti-HEV and anti-HAV antibodies were studied also in a group of hepatitis (40) and hemodialysis (40) patients. Data suggest that there is 6 % anti-HEV,and 90 % anti-HAV positivity rate among blood donors. This ratios are 0 % for anti-HEV and 90 % for anti-HAV in childhood age group. Although both thought to be transmitted enterically, our records showed that HAV infection is much more prevalent than HEV infection. Key Words: Hepatitis E virus, hepatitis A virus, prevalence Giriş ve Amaç Viral hepatitler, tüm dünyada en önemli sağlık sorunlarından birini oluşturmaktadır. Ülkemizde de yıllık viral hepatit sayısının 300 000'in üzerinde seyrettiği kabul edilmektedir (1). E hepatiti, fekal- oral yoldan bulaşan, hepatit E virüsü (HEV) isimli hepatotrop bir virüsün oluşturduğu, kliniği diğer akut viral hepatitlerinkine benzeyen ve gelişmekte olan ülkelerde sporadik olguların yanısıra yaygın epidemiler yapabilen bir akut viral hepatit formudur (2). Genç erişkinlerde seroprevalansın yüksek olması, özellikle üçüncü trimesterdeki hamilelerde %20 oranında mortal seyretmesi hastalığın en önemli özelliklerindendir (3). Ülkemizde E hepatiti konusunda çalışmalar 1994 senesinde başlamış olmakla birlikte yaygınlığı ve önemi konusunda halen yeterli verilerimiz yoktur. Dünyada da sporadik ne A ne B hepatiti (NANBH) olgularının bir kısmından sorumlu tutulan HEV antikorlarının incelenmesi amacı ile çeşitli çalışmalar başlatılmış olmakla birlikte henüz evrensel bir standardizasyon sağlanamamıştır. Subklinik olguların yüksek olduğu tahmini, endemik olmayan bölgelerden bildirilen sporadik vakalar, hedef yaş grubunun 17-40 olması, fekal-oral geçişin yanısıra parenteral geçişinde olabileceğini düşündürtmekte ve mortalite oranı %1 ile hepatit A 'nın 10 katına ulaşmaktadır (4). Bu çalışma HEV infeksiyonları konusunda yapılmış olan sınırlı sayıdaki örneklere yeni veriler eklemek; en az üç sene hemodiyalize girmiş bulunan hastalar ve hepatitli hasta gruplarında antiHEV seroprevalansını saptamak ve sağlıklı normal popülasyonda anti-HEV ile anti-HAV antikor oranlarını karşılaştırma amacını taşımaktadır. Materyal ve Metod Çalışma amacı ile beş ana grup seçilmiştir. Yüz kişilik ilk grup, 1994 Mart-Ağustos ayları arasında Göztepe SSK Eğitim Hastanesi Kan Bankası bölümüne kan vermek için başvurmuş bulunan sağlıklı, normal yetişkinlerden seçilmiştir. Bu 100 kişi 18-45 yaş arası olup, ayrıca tarama amacı ile yapılan serum HBs antijeni, HBc IgM ve HIV antikorları negatif bulunan olgular idi. % 53'ü erkek, %47'si kadın olan bu grup için anti-HEV IgG ile birlikte karşılaştırma yapmak amacı ile, anti-HAV IgG antikorları da çalışıldı. İkinci grup olarak aynı hastanede en az üç sene süresince diyalize girmiş bulunan ve bu bölüm tarafından takip edilmekte olan 40 hasta seçildi. Bu grup, anti-HAV IgM, anti-HBc IgM, anti-HCV ve anti-Delta IgM antikorları çalışılarak negatif bulunan hastalardan seçildi. Bu grupta sadece anti-HEV antikorları çalışıldı. Yetişkinlerin son grubu ise akut viral hepatit geçirmekte olan hastalar arasından seçildi. Bu grubu oluşturan 40 kişinin 25 tanesi antiHBc IgM, 10 tanesi HCV RNA, beş taneside anti-HAV-IgM pozitif idi. Bu grupta da anti-HEV antikorları çalışıldı. Son grubu oluşturmak üzere aynı hastanenin çocuk polikliniğine başvurmuş olup, yapılan tahliller sonucunda sağlıklı bulunan 8-14 yaş arası 94 çocuk seçildi. Bu grupta total anti-HEV ve anti-HAV IgG antikorları mikro-Eliza yöntemi ile çalışıldı. Tüm serum örnekleri çalışma öncesinde -20oC'de saklandı. Anti-HEV ve anti-HAV çalışma kitleri Abbott laboratuarlarından temin edildi. Cut-off değerinin altındaki absorbans değerleri negatif kabul edilirken, bu değerde ya da daha yüksek olanlar pozitif kabul edildiler. Pozitif örnekler, absorbans değerleri cut-off değerinin +/- %10 arasında bulunanlar ile birlikte iki defa çalışıldı. Böylece gri zon dediğimiz bölgedeki sonuçların sağlaması yapıldı. Bulgular Çalışmamızın sonunda 100 sağlıklı, normal kişiye ait serum örneklerinin 6'sında (%6), 40 dializ hastasının ikisinde (%5), ve serolojik yöntemlerle A, B, C hepatiti tanısı konmuş 40 hasta serumunun 3'ünde (%6.1) anti-HEV antikorlarının varlığı saptanmıştır. Her üç grup arasında da sonuçlar açısından anlamlı bir farklılık yoktur. Çalışmaya alınan 7-14 yaş arasındaki sağlıklı çocuk olgularda ise anti-HEV pozitifliğine rastlanmamıştır. Anti-HAV-Ig G pozitifliği 100 erişkinin 90'ında (%90), 94 çocuk olgusunun 85'inde (%90.4) gösterilebilmiştir. Elde edilen bulgular tablo. 1'de sunulmuştur. Tartışma ve Sonuç Bu çalışma, geçiş yollarının benzer olduğunu kabul ettiğimiz HEV ve HAV infeksiyonlarının, ülkemizde farklı yaş ve hasta gruplarında karşılaştırarak prevalanslarını öğrenmeye yönelik olarak planlandı. Bu amaçla 100 sağlıklı erişkin, hemodiyalize girmekte olan 40 erişkin kronik böbrek hastası, hepatit tanısı ile takibi devam etmekte olan 40 yetişkin ve 94 sağlıklı çocuk seçildi. Birinci ve dördüncü gruplar tamamen toplumun küçük bir kopyası olarak kabul edildiler, çünkü çalışmaya alınan bireylerin hiçbirisinin bir risk grubunda olmamasına dikkat edildi (homoseksüalite, ilaç ve uyuşturucu bağımlılığı, profesyönel donör, hemofili, dializ hastası, ağır yetmezlik tabloları ve akut hastalıklar gibi…) NANBH olgularının seçilerek, dört hafta ara ile anti-HEV titrelerinin varlığı ya da direkt titre artışının çalışılması daha akla yatkın görünse de bu gruptaki hasta sayısının azlığı ve çalışmayı takip eden iki sene süresince yeterli sayıda vakaya ulaşamamamız sebebi ile bu grubu çalışmadan çıkarmak zorunda kaldık. Bu grup yerine, diğer hepatotrop virüslerle karşılaşmış olan kişilerin HEV ile de karşılaşma olasılığının yüksek olabileceği savıyla akut A, B, C hepatitli olgular çalışmaya dahil edildi. Gönüllü kan donörleri bilinen bazı virüslere karşı tarandıkları için bizim verilerimizin genel popülasyonun seroprevalansının altında olduğu düşünülebilir. Gene de, çocukluk ve erişkin yaş grupları arasında anti-HAV pozitifliği açısından anlamlı bir farklılık yok iken, anti-HEV pozitifliğinin çocukluk yaş grubuna göre (%0) erişkinde daha yüksek çıkması (%6), bu virüs ile daha ileri yaşlarda, geç karşılaşıldığını göstermektedir. Her iki grupta da anti-HAV pozitifliği, anti-HEV pozitifliğine göre anlamlı derecede yüksektir (p<0.01). Bu da toplumumuzda A hepatitinin, E hepatitine göre daha sıklıkla görüldüğünü ve asıl tehlikenin A hepatiti tarafından oluşturulduğunu göstermektedir. Bu oranlar daha önce Türkiye içinde yapılan diğer çalışmalar ile uyumludur. 1993 yılında Thomas, Mahley ve Bodur'un (5) 25 yaş üzerindeki grup çalışmasında HEV 'ye karşı bulunan antikor oranı %5.6 iken, yaşamlarının ikinci dekadında bulunan 106 kişide bu oran %0'dır. Türkiye'nin farklı yerlerinden seropozitiflik oranları ortalama %6 olarak bildirilmekle beraber, özellikle Güney ve Güneydoğu bölgelerinden daha yüksek oranların bildirilmekte olduğunu görüyoruz. Bu bölgede yapılan en kapsamlı çalışmalardan birinde Merdan (6) Diyarbakır'da çocukluk çağında %10'un üzerinde bir seropozitiflik olduğunu göstermiştir. Erzurum'da yapılan benzer bir çalışmada ise bu oran %6.1 'dir (7). Tüm bu oranlar Asya, Afrika ve Güney Amerika'da epidemiler yapıp gelişmiş ülkelerde sadece sporadik vakalara sebep olan HEV'nin ülkemizde endemik olarak bulunduğunu gösterir (8, 9, 10). HEV'i ile HAV'nin benzer pek çok yanı olduğu gibi, ayrıldığı noktalar da mevcuttur; bunlar, HEV'nin dağılımının uniform olmaması, inkübasyonunun daha uzun olması, kolestazın belirgin olması, hamilelerde daha mortal seyretmesi, belirgin olarak genç erişkinleri etkilemesi ve hepatitli dönemde hemen hemen bütün hastalarda anti-HEV IgG saptanmasıdır. Gelişmekte olan ülkelerde olduğu gibi bizde de HAV ile daha çocukluk çağında iken karşılaşılmaktadır (11). Bu da ülkemizin hijyenik şartlarının ve altyapısının oldukça kötü olduğunun bir göstergesidir. Benzer predispozan faktörlere sahip olmasından dolayı, aynı sıklıkta rastlamayı umduğumuz anti-HEV'nin HAV'ye göre çok daha az görülmesi, HEV'nin gastrointestinal sistem içerisinde gelişen patogenezinin ve belki de geçiş yolları hakkında daha geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğunu düşündürtmektedir. Anti-HEV IgG'nin yetişkinlerde daha yüksek oranda bulunması, bu antikorun uzun süreler boyunca pozitifliğini koruduğunu ve artan yaşın virüsle karşılaşma olasılığını doğru orantılı olarak yükseltmesi ile açıklanabilir. Türkiye'den serolojik olarak kanıtlanmış akut hepatit E infeksiyonlarına dair çok az yayına rastlanmıştır. 1986 yılında Doğancı (12) Ankara Güvercinlik bölgesinde, ortak kullanılan sudan kaynaklanan bir epidemik NANBH salgını bildirmiş olmakla birlikte bu yayında etkene yönelik serolojik kanıt yoktur. Sırmatel (13), 1994 yılında ilk iki sporadik olguyu bildirmiştir. Bu konudaki çalışmaların büyük bir kısmının total HEV antikorları aramaya yönelik seroprevalans çalışmaları olduğu görülmüştür. Fekal-oral geçiş, olguların çok büyük bir oranında kabul edilmiştir. Vertikal geçişte bildirilmiş olmakla birlikte, bu konu ile ilgili çok fazla araştırma yapılmamıştır. Parenteral geçişin sorgulandığı en kapsamlı incelemelerden birisi 1995 yılında İspanya'da Jardi (14) tarafından yapılmış ve 50 hemodiyaliz hastasında anti-HEV seroprevalansı %6 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak, Türkiye'de seropozitifliği %90'larda seyreden HAV ile benzer bulaşma yollarına sahip olan HEV'nin, bu orana yakın bir seropozitifliğe sahip olması beklenirken, çalışma sonucunda bu oranın beklenenin çok altında gerçekleştiği görülmüştür. Bu da E tipi hepatitin Türkiye'de sanıldığı kadar yaygın olmadığını göstermektedir. Ancak kullanılan ELİSA kitinin henüz yeni olması, Türkiye için kesin insidans oranlarının verilmesini engellemektedir. Ayrıca, HEV antikorlarının kısa süre içerisinde kaybolabileceğine dair yayınlarda bulunmaktadır (15,16). Bu da normal popülasyon içerisinde HAV'na göre daha düşük pozitiflik oranının elde edilmesinin bir sebebi olabilir. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Balık İ. Dünyada ve Türkiye'de hepatit B epidemiyolojisi,"K. Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit 92, 1. Baskı" kitabından. 62, 1992, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. Editorial. The A to F of Viral Hepatitis. Lancet 1990;336:1158-59. Khuroo MS, Kamli S, Dar MY, et al. Vertical transmission of hepatitis E virus. Lancet 1995;345:1025-6. Purcell RH. Hepatitis E virus, ''Fields BN, Knipe DM (eds), Fields virology, 3 rd Edition'' kitabında s 2831-43, 1996, Philedelphia. Thomas DL, Mahley RW, Badur S, Paloğlu KE, Quinn TC. Epidemiology of hepatitis E virus infection in Turkey. The Lancet 1993;341:1561-62. Merdan S. Diyarbakır ili iki ayrı semtinde 7-17 yaş grubu okul çağı çocuklarında anti-HEV pozitifliğinin karşılaştırılması, uzmanlık tezi 1995, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, Diyarbakır. Taşyaran MA, Aktağ R, Akyüz M, Kaya A, Ceviz N, Yılmaz Ş. Erzurum bölgesi çocuklarında fekal-oral bulaşan hepatit virüslerinin seroprevalansı. Klimik derg 1994;2:74-75. Arankalle VA, Chadha MS, Mehendale SM, Banerjee K. Outbreak of enterically transmitted non-A, non-B hepatitis among children. Lancet 1988;ii:1199-1200. Skidmore SJ, Yarbough PO, Gabor KA, Reyes GR. Hepatitis E virus: The cause of a water borne hepatitis outbreak. J Med Virol 1990;30:36. Loc ASF, Kwan WK, Moeckli R, Chan RT, Reyes GR, Lou CL, Chung HT. Seroepidemiological survey of hepatitis E in Hong Kong by recombinant-based enzyme immunassays. Lancet 1992;340:1205-8. Babacan F, Söyletir A, Eskitürk A. Age and seasonal distribution of acute hepatitis A infection and of anti-HAV IgG prevelance. J Turk Microbiol Soc 1990;20:131. Doğancı L, Hacıbektaşoğlu A, Yenen OŞ, Gün H, Çifter B, Koç Ö, Kocabalkan F: Ankara Güvercinlik bölgesinde saptanan su kaynaklı bir non-A, non-B hepatit epidemisi. GATA bülteni 1989;31:141. Sırmatel F, Badur S, Baydar İ. ve ark. İki sporadik E hepatiti vakası. T Klin Gastroenteroloji 1994;5:273. Badur S, Thomas D, Dedeoğlu F, Yenen Ş, Yüksel D, Işık NH, Kaymakoğlu S. Anti-hepatitis E virus antibodies in normal populations and acute NANBH cases in Turkey. Turk Journal of Infect 1994;8:1-4. Tabor E. The three viruses of non-A, non-B hepatitis. Lancet 1985; 743-45. ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ DİŞ HEKİMLİĞİ FAKÜLTESİ ÇALIŞANLARINDA ANTİ HAV VE ANTİ HEV SEROPREVALANSI Ayşe. E. AKTAŞ*, Nimet YİĞİT*, Ahmet AYYILDIZ*, Nedim YILMAZ* * Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji ABD. 9.Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Kongresi’nde (3-8 Ekim 1999 Antalya) poster olarak sunulmuştur. Özet Bu çalışmada Diş Hekimliği Fakültesi’nde görevli 49 diş hekimi, 9 hemşire ve 30 personelden oluşan 87 kişinin serumlarında mikro ELISA yöntemi ile anti-HAV ve anti-HEV araştırılmıştır. Çalışmamız sonucunda 85 kişide anti-HAV IgG (%97,7), 26 kişide anti-HEV (%29,9) olumlu bulunmuştur. Anahtar kelimeler: HAV, HEV, sağlık çalışanları, seroprevalans Summary ANTI HAV AND ANTI HEV SEROPREVALANCE IN THE STAFF OF DENTISTRY FACULTY ATATÜRK UNIVERSITY In this study, anti-HAV and anti-HEV were studied with micro-ELISA method in the sera of 87 staff; 49 dentists, 9 nurses and 30 health-care workers, working in the Faculty of Dentistry, Atatürk University. The findings revealed that anti-HAV IgG was found to be positive in 85 subjects (97,7%), and anti-HEV in 26 subjects (29.9%). Key words: HAV, HEV, health-care workers, seroprevalance Giriş Hepatit A virüsü tüm dünyada yaygın olup, gelişmekte olan ülkelerde diğer enterik virüslerde olduğu gibi, çocukluk çağının tipik bir hastalığı olan viral hepatitin etkenidir. Ülkemizde de çocuklarda akut viral hepatite en sık neden olan etkendir. Genel olarak dört geçiş yolu tespit edilmiştir. 1- kişiden kişiye, 2- besinler ve su ile, 3- ender de olsa parenteral, 4- perinatal (1). Yapılan çalışmalarda anti-HAV prevalansının gelişmekte olan ülkelerde erken yaşlarda; gelişmiş ülkelerde ise daha geç yaşlarda arttığı görülmektedir (2). Anti-HAV IgM antikorları klinik bulgularla birlikte yükselmeye başlamakta ve 3-6 ay devam etmektedir. Hayat boyu bağışıklığı sağlayan anti-HAV IgG antikorları da semptomların başlamasından sonra yükselmekte ve muhtemelen hayat boyu kalmaktadır (1-3). Hepatit E virüsü (HEV) gelişmekte olan ülkelerde başta gelen hepatit etkenlerinden biridir. Bu enfeksiyon için esas olarak dışkı ile kontamine olmuş içme suları önemli bir kaynaktır (5). HEV’in ana bulaş yolunun fekal oral olduğunun bilinmesine rağmen son yıllarda yapılan çalışmalarda transplesantal ve transfüzyonal bulaşın olabileceğine dair yayınlar mevcuttur (4-6). HEV daha çok genç ve orta yaşlarda hastalığa neden olup, çocuk ve ileri yaştakilerde daha az görülmektedir. Hastalığın serolojik göstergelerinden anti-HEV IgM nekahat dönemi içinde kaybolur. Anti-HEV IgG antikorlarının ise ne kadar süre pozitif kaldığı konusunda çelişkili bulgular vardır. Kısa süreli olduğunu söyleyenler olduğu gibi uzun süreli pozitif kaldığını bildirenler de vardır (7-8). Bulaşma yolları klinik bulgular ve enfeksiyon seyri Hepatit A ve Hepatit E de büyük benzerlik göstermektedir. Çalışmamızda hemen hemen tüm hepatit tiplerinde risk grubu olan sağlık personelinde Hepatit A ve Hepatit E seroprevalansını saptamayı amaçladık. Gereç ve Yöntem Atatürk Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi’nde çalışan 48 doktor, 9 hemşire, 30 yardımcı personel (memur, hizmetli vb.) toplam 87 sağlık personeli çalışmaya dahil edildi. Bu kişilerden uygun şekilde 5 ml kan alınıp serumları ayrıldı ve hemen çalışıldı. Hepatit A ve Hepatit E antikorları ELISA yöntemi ile (ORGANON TECNICA kitleri kullanılarak) araştırıldı. Bulgular Çalışma kapsamına aldığımız 87 kişiden hiç birinde anti-HAV IgM pozitif değildi. Anti-HAV IgG ise 48 doktorun 47’sinde (%97,9), 9 hemşirenin 9’unda (%100), 30 personelin 29’unda (%96,7), toplam 87 kişinin 85’inde (%97,7) pozitif bulundu. Anti-HEV 48 doktorun 12’sinde (%25), 9 hemşirenin 4’ünde (%44,4), 30 personelin 10’unda (%33,3), toplam 87 kişinin 26’sında (%29,9) pozitif bulundu. Bulgularımız toplu olarak Tablo 1’de görülmektedir. Tartışma Hepatit A hâlâ bütün dünyada yaygın bir hastalık olup özellikle gelişmekte olan ülkelerde ve hijyen koşullarına uyulmayan toplumlarda daha sıktır (1-2). HAV infeksiyonunun çocukluk çağında çoğunlukla asemptomatik geçirilmesi, ayrıca her viral hepatit olgusunun serolojik olarak değerlendirilememesi nedeni ile ülkemizde Hepatit A insidansının kesin olarak belirlenmesi güçtür (9). Son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalarda değişik gruplarda anti-HAV prevalansı bildirilmektedir. Kurt ve ark. (10). Ankara’da 193 sağlık personeli üzerinde yaptıkları araştırmalarında anti-HAV’ı %89,5 oranında, yine Başaran ve ark. (11). İstanbul Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Hastanesi’nde 115 sağlık personeli üzerinde yaptıkları taramada 104 kişide (%90,4) pozitif bulmuşlardır. Çeşitli bölgelerden bildirilen sonuçlar toplu halde Tablo 2’de görülmektedir. Biz de toplam 87 kişiden 85’inde (%97,7) anti-HAV totali pozitif bulduk. Epidemiyolojik olarak hepatit A enfeksiyonuna benzeyen fakat serolojik olarak farklı olan Hepatit E virüs (HEV) enfeksiyonu ile ilgili olarak ülkemizde 1990 yılların başlarından itibaren çeşitli çalışmalar bildirilmeye başlanmıştır. Sonuçlar arasında oldukça büyük farklar göze çarpmaktadır. Çocuklarda genellikle daha düşük olan oranlar yaşla birlikte artmaktadır (Tablo 3). Hoşoğlu ve ark. (12) Diyarbakır’da yaptıkları araştırmada 102 kişiden 20’sinde (%19,6) anti-HEV pozitifliği tesbit ederken, Gültekin ve ark. (13) 77 sağlık personelinden 9’unda (%11,7) anti-HEV pozitifliği saptamışlardır. Bizim çalışmamızda toplam 87 kişinin 26’sında (%29,9) anti-HEV pozitif bulunmuştur. Bu da oldukça büyük bir orandır. Bulaşma yolunun özelliğinden dolayı HEV, HAV ile koenfeksiyon yapabilir (14). Bölgemizdeki Diş Hekimliği çalışanlarında anti-HAV ve anti-HEV oldukça yüksek oranlarda bulunmuştur. Her iki hepatit türünün de altyapı problemlerinin halledilmesi, suların fekal kontaminasyondan korunması gibi toplumsal ve hijyene dikkat edilmesi gibi bireysel önlemler ile azaltılabileceği inancındayız. KAYNAKLAR 1. Akbulut A. HAV İnfeksiyonu.”K.Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit 98, 1. baskı” kitabında s 41, 1998, Viral Hepatit ile Savaşım Derneği, İstanbul. 2. Hollinger FB, Glambichi AP. Hepatitis A Virus. In Mandell GL, Douglas RG, Bennet SE (ed). Principles and Practice of Infectious Diseases, 1990, p:1383, Churchill Livingstone Inc, London. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. Swenson PD. Hepatitis Viruses. Balows A (ed). Manual of Clinical Microbiology, 5th edition p:959, 1991, ASM Washington DC. Aydın K. HEV İnfeksiyonu. Epidemiyoloji. K. Kılıçturgay (ed). Viral Hepatit 98, 1. baskı kitabında , s:193-198, 1998. Viral Hepatit ile Savaşım Derneği, İstanbul. Zuckerman AS. Hepatitis E Virus. The Main Cause of Enterically Transmitted Non-A, Non-B Hepatitis. BMS, 1990, p:1475-1476. Bradley DW. Hepatitis E; Epidemiology, Etiology and Molecular Biology. Med. Viral 1992, 2:19-28. Kılıçturgay K. E Virüs Hepatiti. “Kılıçturgay K. (ed), Viral Hapatit 94” kitabında s:249-255, 1994 Viral Hepatit Savaşım Derneği, İstanbul. Arıbaş ET, Altındiş M. E Hepatiti: İç Anadolu Tıp Dergisi, 1996, Cilt:6, Sayı:1, s:46-48. Palandüz A, Salman N. Çocukluk Çağında A Hepatitinden Korunma. Viral Hepatit Dergisi. 1996 (2), s: 62-65. Kurt H, Türçapar N, Battal İ, Tekeli ME, Meço O. Yüksek Risk Grubunda olan Sağlık Çalışanlarında Viral hepatit (A,B,C,D) Enfeksiyon Sıklığı. Viral Hepatit Dergisi, 1997, 2:56-59. Başaran G, Büyükbeşe MA, Öztürk R. Hastane Personelinde Hepatit A İnfeksiyonunun Risk Fakörlerinin Araştırılması. XXVIII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, 1998 Kongre Özet Kitabı, s:4-78. Hoşoğlu S, Ayaz C, Özen A, Çüme B, Geyik MF, Demirel M, Kökoğlu ÖF. Endemik Bölgelerde Laboratuvar Çalışanlarında anti-HEV prevalansı. Viral Hepatit Derg., 1998, 2:137-139. Gültekin M, Öğünç D, Çolak D, Dündar L. Sağlık Personelinde Hepatit E Virüs Antikor Prevalansı. Mikrobiyol. Bült., 1996, 30:73-77. Aydın K, Köksal İ, Çaylan R ve ark. Hepatit E Seropozitifliğinin İki Bölgede Karşılaştırılması. s:151. II. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu Kitabı, 1994, Ankara. AKUT VİRAL HEPATİT A VE B OLGULARINDA FERRİTİN VE DEMİR DÜZEYLERİ, DEMİR BAĞLAMA KAPASİTESİ Ayçin ÖZDEMİR*, Nur EFE İRİS*, Taner YILDIRMAK*, Elvin DİNÇ*, Funda ŞİMŞEK* * SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi Özet Bu çalışma akut viral hepatitli olgularda demir metabolizmasındaki değişimleri değerlendirmek için planlandı. Akut Viral Hepatit A veya B tanısı almış 53 hasta ve 20 kişiden oluşan kontrol grubunda serum ferritin, demir düzeyleri, total demir bağlama kapasitesi (TDBK), karaciğer enzimleri prospektif kesitsel olarak araştırıldı. Hastalardan hastaneye yatışta ve iyileşme döneminde iki kez kan örneği alındı. Ferritin ölçümleri Spectria Irma test ile RIA prensipleriyle çalışıldı. Serum demir ve TDBK düzeyleri Olympus otoanalizörde DMA yöntemi ile tayin edildi. Bizim çalışmamızda hastaneye yatışta; 25 HAV infeksiyonlu hastanın 15 (%60) tanesinde, 28 HBV infeksiyonlu hastanın 19 (%67.8) tanesinde ferritin düzeyleri kontrol grubuna göre yüksek bulundu. Tedavi öncesi demir ve TDBK ile hematokrit düzeyleri ve yaş ortalaması bakımından gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunamadı. Bu çalışmanın sonuçları; akut viral hepatitli hastalarda yüksek serum ferritin düzeylerinin hepatik nekrozu yansıttığını ve bu hastalarda ferritin düzeylerinin izlenmesinin hastalığın takibinde yararlı olabileceğini göstermektedir. Anahtar kelimeler: Hepatit, serum ferritin Summary THE LEVELS OF SERUM FERRITIN, IRON AND TOTAL IRON BINDING CAPACITY OF ACUTE VIRAL HEPATITIS A AND B CASES This study has been planned to evaluate if there is any changes in iron metabolism during acute viral hepatitis. The levels of serum ferritin, iron, total iron binding capacity (TDBK) and liver enzymes have been detected in 53 hospitalized patients with the diagnosis of acute viral hepatitis A or B and in the control group consist of 20 people. Two blood samples were taken from the patients, one is at the begining of the illness and the other one is during the recovery period. Ferritin measurements were held with the Spectria Irma Test based on immunoradiometric assay principles. The levels of TDBK and serum iron were determined by the DMA Iron Procedure at Olympus auto-analyzer. In our study; 15 (60%) cases of 25 HAV infected group and 19 (67.8%) cases of 28 HBV infected group had high ferritin levels. There could not be found a significant difference between the groups before the treatment, when we consider iron, TDBK, the levels of hematocrit and the average age. The results of this research suggests that the high serum ferritin levels of the patients with acute viral hepatitis reflect the hepatic necrosis, and the observation of the ferritin levels of these patients can be very valuable during follow up. Key words: Hepatitis, serum ferritin Giriş Vücudun en fazla demir depolayan organı olan ve demir metabolizmasında primer rol oynayan karaciğerin hastalıklarında serum demir ve ferritin düzeylerinde değişiklikler olmaktadır. Akut karaciğer hastalıklarında serum demir düzeyleri ikterik dönemde genellikle çok yüksek seviyelere ulaşır. Buna karşılık serum transferrin ve “total demir bağlama kapasitesi” düşer (1). Serum ferritin seviyeleri akut viral hepatitlerde ve akut hepatosellüler nekrozun diğer formlarında yükselir (1). Saptanan demir ve ferritin seviyelerindeki bu anormallikler nekahat döneminde hızla düzelir. Ferritindeki bu yüksekliğin hasarlanmış hepatositlerden ferritin salınmasına bağlı olduğunu destekleyen çalışmalar son yıllarda değer kazanmıştır (1,2,3). Diğer yandan, HBV’nün replike olduğu hücrelerde ferritin sentezini arttırdığı yönünde görüş bildirenler de vardır (4). Demir birçok mikroorganizmanın üremesi için gerekli bir faktördür. Virüsler demire gerek duymamalarına karşın, infeksiyonlu konak hücreler viral partikülleri sentezlemek için demire ihtiyaç duyarlar. Buna bağlı olarak da demir tutucu savunma sistemi virüslerin saldırısına uğramış konağı korunmak için harekete geçer (5). Son 35 yıldır yüzlerce çalışma infeksiyonların oluşmasında ve ilerlemesinde demirin rolünü araştırmaktadır (6,7). Biz de çalışmamızda; SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği’nde yatarak takip edilen Akut Viral Hepatit tanısı almış hastalarda, demir, demir bağlama kapasitesi ve ferritin düzeylerinde meydana gelen değişiklikleri araştırdık. Amacımız; akut viral hepatitlerde serum ferritin ve demir düzeyleri ile serum demir bağlama kapasitesini değerlendirmek, serum ferritin ve serum demir düzeylerinde saptanan değişikliklerin transaminazlarla ve diğer karaciğer enzimleriyle ilişkisini araştırmaktır. Materyal - Metod Çalışmamızda SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniğinde Aralık 1999 ve Mart 2000 tarihleri arasında yatarak takip edilen Akut Viral Hepatit A veya B tanısı almış hastalarda; demir, demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve ferritin düzeylerinde meydana gelen değişiklikler değerlendirildi. Hasta ve kontrol gruplarında karaciğer enzimleri, hepatit markerları, hemogram, serum ferritini, serum demiri ve serum demir bağlama kapasitesi ölçümleri sabah yemek öncesi alınan kan örneklerinde çalışıldı. Hastaneye yatışta ve iyileşme döneminde iki kan örneği alındı. Ferritin düzeylerinde yükselmeye yol açan; Hodgkin hastalığı, lösemi, meme kanseri, gastrik malignite gibi ek hastalığı olan ya da sık kan transfüzyonu yapılan olgular çalışmaya alınmadı. Standart laboratuvar testleri; SSK Okmeydanı Eğitim Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı ve Hematoloji Laboratuvarında bilinen yöntemlerle ölçüldü. Serum demir ve total demir bağlama kapasitesi Olympus otoanalizörde DMA yöntemi ile tayin edildi. Ferritin ölçümleri Spectria Irma test ile IRA prensipleriyle yapıldı. Hepatit markerları 3. Kuşak ELISA ile hastanemiz merkez laboratuvarında çalışıldı. Çalışmamızda elde edilen sonuçların istatistiksel analizleri Ki – Kare testi (c2) ve Student-t testi kullanılarak yapıldı. Bulgular Çalışmamıza aldığımız akut viral hepatitli olguların; hastalığın başlangıcında ve nekahat döneminde, serum AST, ALT, g-GT, ALP, total ve direkt bilirubin ve ferritin düzeyleri yüksek olarak bulunmuştur. Ayrıca nekahat döneminde serum demir ve TDBK düzeyleri kontrol grubunun değerlerinden anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. HAV infeksiyonlu 12’si kadın 13’ü erkek 25 hastanın yaş ortalaması 21.8 ± 7.07 (15-35), HBV infeksiyonlu 12’si kadın 16’sı erkek 28 hastanın yaş ortalaması 37.8 ± 12.86 (18-70) olarak tespit edildi. 25 HAV infeksiyonlu hastanın 15 (%60) tanesinde, 28 HBV infeksiyonlu hastanın 19 (%67.8) tanesinde ferritin düzeyleri tedavi öncesi kontrol grubuna göre yüksek bulundu. Tedavi öncesi demir ve TDBK ile hematokrit (Htc) düzeyleri ve yaş ortalaması bakımından gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmadı (p>0.05). Hepatitli olgularda AST, ALT, g-GT, ALP, total ve direkt bilirubin düzeyleri ile ferritin düzeyleri nekahat döneminde hastalığın başlangıç değerlerine göre anlamlı derecede düşük, demir ve TBDK ise anlamlı derecede artmış olarak bulundu. Hepatit A ve B gruplarının hastaneye yatışta ve nekahat döneminde AST, ALT, g-GT, ALP, total ve direkt bilirubin düzeyleri ve ferritin düzeyleri, ayrıca nekahat döneminde demir ve TDBK değerleri kontrol grubunun değerlerinden anlamlı olarak daha yüksektir (Tablo 1). Tartışma ve Sonuç Akut ve kronik karaciğer hastalıklarında serum ferritin düzeyleri yüksek bulunmaktadır. Bizim çalışmamızda da; 25 HAV infeksiyonlu hastanın 15 (%60) tanesinde, 28 HBV infeksiyonlu hastanın 19 (%67.8) tanesinde ferritin düzeyleri tedavi öncesi kontrol grubuna göre yüksek bulundu. İnflamatuar olaylarda, aktive RES hücrelerinde ferritin sentezi artar, dokulardan demir salınımı azalır. Ferritinin demir bağlama kapasitesini arttırmasındaki mekanizmanın RES hücrelerinden demir atılımını azaltmasına bağlı olduğu düşüncesi kabul görmektedir (8). İnflamasyon sırasında ferritin sentezindeki artış, turpentine enjeksiyonu yapılan farelerde araştırılmış; 6. ve 24. saatlerde ferritin sentezinde iki pik şeklinde artış olduğu gözlenmiştir (9). Akut ve kronik karaciğer hastalıklarında serum ferritini sıklıkla vücut demir depolarıyla uyumsuzluk gösterir ve yüksektir. Ayrıca yapılan çalışmalarda akut ve kronik karaciğer hastalıklarında serum ferritin düzeyleri ile transaminazlar arasında pozitif korelasyon olduğu görülmüştür (1,2,3). Bazı araştırmacılar, serum ferritin yüksekliğinin karaciğer hücre nekrozu ile hücre içindeki ferritinin seruma geçmesi sonucu oluştuğunu, bu düşünceyi destekleyen bulgunun da serum ferritininin bu hastalarda serum transaminazları ile paralel biçimde yükselmesi olduğunu ileri sürmüşlerdir. Akut hepatitli hastalarda serum ferritininin, serum demiri ile birlikte diğer hepatik hücre nekrozu ve/veya disfonksiyonunu gösteren testlerle benzerlik gösterdiği tespit edilmiştir. Bazı çalışmalarda ise, HBV’nin replike olduğu hücrelerde ferritin sentezini arttırdığı, serum ferritin düzeylerinin, serum transaminazlarından bağımsız olarak yükseldiği, HBsAg’nin pozitif olduğu karaciğer hücrelerinde demir miktarının da fazla olduğu, dolayısıyla serum ferritinindeki yükselmenin, konağın HBV infeksiyonuna karşı cevabının bir göstergesi olduğu ileri sürülmüştür (10). N. Milman ve N. Graudal yaptıkları çalışmada akut viral hepatitli 6 hastada serum ferritin ve biyokimyasal karaciğer testlerini (serum bilirubin, AST, ALT, g-GTP ve ALP) hastalığın başlangıcından iyileşmeye kadar belli aralarla izlemişler; bu dönemde ferritin, bilirubin ve transaminaz seviyelerinde birlikte bir düşüş olurken, g-GTP ve ALP seviyelerindeki düşüşün daha uzun sürede olduğunu tespit etmişlerdir. Ferritindeki bu yükselmeyi karaciğer hücre hasarına bağlamışlardır (11). Hengevelt P. ve arkadaşları, akut viral hepatitli hastalarda yüksek serum ferritin ve demir seviyeleri tespit etmişlerdir. Serum ferritin konsantrasyonunun normale dönmesinin serum g-GTP ile paralellik gösterdiği, bununla birlikte serum demir seviyelerinin uzun zaman yüksek kaldığını gözlemişlerdir. Karaciğer dokusundan yapılan kimyasal analizlerde, hastalığın ilk iki haftasında, karaciğerde depo demir konsantrasyonunu düşük bulmuşlardır. Bunu da, yüksek demir seviyelerinin, parçalanmış hepatositlerden demirin ayrılması nedeniyle olduğu şeklinde açıklamışlardır (12). Abaylı ve arkadaşları; yaptıkları çalışmada akut B tipi viral hepatitli hastalarda ferritin düzeylerini anlamlı olarak yüksek bulmuşlardır. Serum ferritin seviyelerindeki bu artışın hücre nekrozuna bağlı olabileceği gibi, HBV’nin özel etkisiyle de olabileceği görüşündedirler (13). Lustbader ve arkadaşları; hemodiyaliz hastalarında ferritin seviyelerini çalışmışlar, HBV varlığında yüksek serum ferritin seviyelerinin infeksiyonun persistan seyredeceğinin göstergesi olabileceğini savunmuşlardır. Yine ferritin düzeyindeki yükselmenin HBV’nin karaciğer hücrelerindeki replikasyonuna bağlı olduğu yönünde görüş bildirmişlerdir. Virüs kendisi siklik pozitif feedback mekanizmasıyla ferritin sentezini stimüle edebilmekte ve bunun sonucunda intrasellüler ferritin ve demir konsantrasyonunu arttırabilmektedir (10). Yaptığımız çalışmada, yukarıda adı geçen araştırmaları da göz önüne alarak, akut viral hepatitli hastalarda, serum ferritin ve demir düzeylerini, demir bağlama kapasitesini ve bunların diğer karaciğer enzimleri ile ilişkisini araştırdık. Akut viral hepatit A ve B infeksiyonlarında; hastaneye yatışta ve nekahat döneminde AST, ALT, gGT, ALP, total bilirubin ve ferritin düzeyleri kontrol grubunun değerlerinden anlamlı olarak yüksek bulundu. Nekahat döneminde demir ve demir bağlama kapasitesi, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında anlamlı olarak yüksek bulundu. Hastaneye yatışta; demir, TDBK ve yaş ortalaması bakımından kontrol grubuyla anlamlı bir farklılık bulunamadı. İyileşme döneminde AST, ALT, g-GT, ALP, total ve direkt bilirubin ve ferritin düzeyleri, anlamlı derecede düştü, TDBK ise anlamlı derecede arttı. Cohen ve arkadaşları HBV taşıyıcılarında yaptıkları çalışmada; serum ferritin ve demir seviyelerini yüksek bulmuşlar, bunu virüsün hepatositlerde ferritin sentezini stimüle etmesine bağlamışlardır (14). Bizim çalışmamızda ise hem HBV infeksiyonlu grupta, hem de HAV infeksiyonlu grupta ferritin düzeyleri yüksek olarak bulundu. Bu da ferritindeki yükselmenin; HBV’nün özel etkisinden çok hücre nekrozuna bağlı olabileceği yönündeki görüşü desteklemektedir. Akut ve kronik karaciğer hastalıklarında serum demir düzeylerinde yükselmelerin olduğunu gösteren çalışmalar vardır (12, 13, 15). Biz çalışmamızda, hastalığın akut döneminde demir düzeylerinde yükselme gözlemledik. Ancak iyileşme döneminde demir ve TDBK’inde kontrol grubuna göre anlamlı olarak yükselme tespit ettik. Çalışmamızda her iki hepatit grubunda da ferritin düzeyi ile g-GT arasında orta derecede, AST ve ALT arasında zayıf pozitif, total ve direkt bilirubin düzeyleri arasında orta düzeyde pozitif korelasyon bulunmuştur. Bu da Hengeveld ve arkadaşlarının yaptıkları çalışma ile uyum göstermektedir (12). Akut viral hepatitli hastalarda serum ferritin, serum demir ve TDBK düzeylerinin bilinmesinin bu hastalıkların tanısında, iyileşme ve kronikleşmesinin takibinde, transaminazlar gibi yararlı testler olarak kullanılabileceği görüşündeyiz. Akut viral hepatitlerde ferritin düzeylerindeki artışın, HBV’nin hücre içi replikasyonu sonucu olduğunu savunan pekçok çalışma vardır. Bizim çalışmamızda HAV infeksiyonu geçiren grupta da ferritin düzeyleri yüksek olarak bulunmuştur. Bu nedenle biz akut viral hepatitlerde ferritin düzeylerindeki artışın karaciğer hücre nekrozu sonucu olduğu yönündeki görüşü desteklemekteyiz. Akut ve kronik karaciğer hastalıklarında serum ferritin ve serum demir düzeylerindeki yükselmenin oluşum mekanizması ve taşıdığı anlam konusunda yapılacak başka çalışmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Prieto J, Barry M, Sherlock S: Serum ferritin in patients with iron overload and with acut and chronic liver diseases. Gastroenterology, 1975, 68:525-33. Chapman RW, Bassedine MF, Laulicht M, Gorman A, Thomas HC, Sherlock S, Hofobrand AV: Serum Ferritin and Binding of Serum Ferritin to Concanavalin A as Tumor Marker in Patients with Primary Liver Cell Cancer and Chronic Liver Disease. Digestive Disease and Sciences, 1982, 27: 111-116. Milman N, Gradual N: Serum Ferritin in Acut Viral Hepatitis. Scand. J. Gastroenterology,1984, 19:38-40. Felton C, Lustbader ED, Merten C, Blomberg BS: Serum Iron Levels and Response to Hepatitis B Virus. Proc. Natl. Acad. Sci, 1979, 76: 2438-2441. Weinberg ED: The role of iron in infections. Current Opinion in Infectious Diseases 1995, 8:164-169. Mietzner TA, Morse SA: The role of iron-binding proteins in the survival of pathogenic bacteria. Ann Rev Nutr, 1994, 14:471-493. Weinberg ED: The development of awarenees of iron-withholding defense. 8. 9. 10. 11. 15. 12. 13. 14. 15. Perspect Biol Med, 1993, 36:215-221. Jurado RL. Iron, Infection, and Anemia of Inflammation. Clinical Infectious Diseases 1997; 25 888-95. Konijn AM, Carmel N, Levy R, Hershko C. Ferritin Synthesis in Inflammation. British Journal of Haematology, 1981:49, 361-370. Lustbader ED, Hann HWL, Blumberg BS: Serum Ferritin as a Predictor of Host Response to Hepatitis Virus Infection. Science 1983, 220: 423-425. Milman N, Graudal N: Serum ferritin in acute viral hepatitis. Scand J Gastroenterol, 1984, 19,38-40. Olubuyide IO, Festing MF, Chapman C, Higginson J, Whicher JT: Discriminant analysis of biochemical parameters in liver disease. Trop Gastroenterol, 1997 Jan, 18:1, 15-9. Hengeveld P, Zuyderhoudt FM, Jöbsis AC, van Gool J: Some aspects of iron meabolism during acute viral hepatitis. Hepatogastroenterology, 1982 Aug, 29:4, 138-41. Abaylı H, Erikçi S, Baykal Y ve ark: Akut, kronik hepatitli ve sirozlu hastalarda serum ferritin, serum demir düzeyleri. GATA Bülteni, 1994, 36: 33-39. Cohen C, Berson SD, Shulman G, Budgeon LR: Liver iron stores and hepatitis B antigen status. Cancer, 1985 Nov1, 56:9, 2201-4. Olubuyide IO, Festing MF, Chapman C, Higginson J, Whicher JT: Discriminant analysis of biochemical parameters in liver disease. Trop Gastroenterol, 1997 Jan, 18:1, 15-9. KIRIKKALE İLİNDEKİ BERBERLERDE HEPATİT B VE HEPATİT C SEROPREVALANSININ SAPTANMASI Teoman Z. APAN*, R. Cenap YILDIRIM**, Dilek KILIÇ*** * ** *** Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fak. Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD. Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fak. Halk Sağlığı AD. Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fak. Enfeksiyon AD. Özet Bu çalışma Kırıkkale ilindeki 93 erkek berberde Hepatit B ve Hepatit C virüs infeksiyonunun prevalansını tespit etmek ve risk altında olanları belirlemek amacıyla yapıldı. Çalışmaya alınanların HBs Ag, Anti HBc IgG, Anti HBs, Anti HCV düzeyleri ELISA (Murex-Abbot) yöntemiyle belirlendi. Uygulanan anket formu ile cinsel davranışları, daha önce cerrahi müdahale uygulanıp uygulanmadığı, kan transfüzyonu akupunktur veya dövme yaptırıp yaptırmadığı, uyuşturucu madde kullanıp kullanmadığı, sakal tıraşını nerede olduğu, sarılıklı kimselerle teması olup olmadığı soruldu. HBs Ag pozitiflik oranı %7.5, Anti HBc IgG oranı %25.8, HBV prevalansı %50.5 ve Anti HCV oranı %2.2 olarak bulundu. HBs Ag ve HBV prevalansının yaşla birlikte arttığı tespit edildi. Hayat kadınlarıyla birlikte olma ile HBs Ag pozitifliği ve daha önce diş tedavisi olma ile HBV prevalansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu. Sonuç olarak çalışma grubuna katılan berberlerin sayısı az olmakla birlikte bu meslek grubunda HBV ve HCV infeksiyonu için mesleki bir riskin söz konusu olabileceği, ancak riskli davranışların da bulaştan sorumlu olabileceği düşünüldü. Anahtar kelimeler: Hepatit B virüs, Hepatit C virüs Summary DETERMINATING THE HEPATITIS B AND HEPATITIS C SEROPREVALANCE OF THE BARBERS IN KIRIKKALE CITY This study was conducted to determine the risk and the prevalance of hepatitis B and hepatitis C virus in 93 male barber in Kırıkkale. For this purpose, HBs Ag, Anti HBc IgG, Anti HBs, Anti HCV levels were determined with ELISA (Murex-Abbot). The questionaire was applied to definite the sexuel habitide, whether they had been previous surgical procedures, blood transfusion, acupuncture or tatoo, intravenous drug abuse, place where hair and bear cut was done, contact with icteric patients. The rate HBs Ag positiviness was found as 7.5%, Anti HBc IgG rate was 25.8%, HBV prevalence was 50.5% and Anti HCV positiviness was 2.2%. The HBs Ag positiviness and HBV prevalence were found to be correlated with age. The sexuel intercourse with protitutes and previous dental procedures with hepatitis B prevalence was significantly correlated. In conslusion; barbers may have increased risk for hepatitis B and C infection, although their behavier and surgical procedures that were carried out before may responsible for their infection rate. Key words: Hepatitis B virus, Hepatitis C virus Giriş HBV infeksiyonu, kronikleşen en yaygın viral infeksiyonlardan biridir (1). Hepatit B virüsü (HBV), kan ya da vücut sıvılarıyla parenteral temas, perinatal bulaş, horizontal bulaş (infekte kişilerle temas) ve cinsel temas yoluyla olmak üzere 4 ana yolla bulaşmaktadır. Buna bağlı olarak, belirli risk gruplarında, toplumun diğer kesimlerine göre daha sık infeksiyona neden olmaktadır. Sağlık personeli, hemodiyaliz hastaları, hayat kadınları, intravenöz ilaç bağımlıları ve infekte annelerden doğan bebekler bu risk gruplarını oluşturmaktadır (2,3,4). İnfeksiyonun bilinen tek kaynağının insan olması, HBs Ag taşıyıcılığını ve HBV infeksiyonunun prevalansını önemli kılmaktadır (1). Toplumda HBs Ag olumluluğunun araştırılması, infeksiyonun yaygınlaşmasında rol oynayan bu kişilerin belirlenmesini ve gerekli koruyucu önlemlerin alınmasını sağlayacaktır (5,6). HBs Ag pozitiflik oranı, dünyada farklı coğrafi alanlarda ve aynı ülkede farklı popülasyonlarda %0.1-20 arasında değişen belirgin farklılıklar göstermektedir (3). Tüm dünyada 350 milyondan fazla, ülkemizde ise 4.5 milyon taşıyıcı olduğu sanılmaktadır (5). Genellikle parenteral yolla bulaşan Hepatit C virüsü (HCV) için de bulaşma yolları HBV ile aynıdır (7,4,8-10). Kan ve kan ürünleri transfüzyonu veya bunlarla temasın olması, intravenöz ilaç bağımlılığı, çok eşlilik, sosyoekonomik düzeyin düşük olması ve toplu kurumlarda yaşanması HBV için olduğu gibi HCV için de risk faktörleridir (7,3,11-15). Tüm dünyada yaygın olarak görülen HCV infeksiyonu, görülme sıklığı yönünden ülkeler arasında, hatta aynı ülkede bölgeler arasında farklılıklar göstermekle birlikte, sağlıklı kişiler veya kan donörleri arasında yapılan çalışmalarda %0.2-6 arasında değişen seropozitiflik bildirilmektedir (16,17). Bu araştırma; Kırıkkale ilindeki berberlerde Hepatit B ve Hepatit C seroprevalansını tesbit etmek ve anket form ile hepatit potansiyeli açısından risk altında olanları belirlemek amacıyla yapılmıştır. Gereç ve Yöntem: Bu araştırma, 1 Nisan-30 Haziran 2000 tarihleri arasında, iki aşamalı olarak gerçekleştirildi ve Kırıkkale ilindeki 93 berber araştırma kapsamına dahil edildi. Uygulanan anket formu ile kişilerin cinsel davranışları (hayat kadınları ile birlikte olma, homoseksüel davranış), cerrahi bir müdahale uygulanıp uygulanmadığı (diş çekimi, ameliyat olma), kan transfüzyonu, akupunktur veya dövme yaptırıp yaptırmadığı, uyuşturucu madde kullanıp kullanmadığı, sakal tıraşını nerede ve nasıl olduğu, sarılık geçiren veya geçirmekte olan biri ile teması olup olmadığına ilişkin sorular sorularak bilgi edinildi. Çalışmanın ikinci kısmında, hepatit markerlarına bakmak için deneklerden kan örneği alındı. Serumlar analiz edilecekleri zamana kadar -20°C derecede derin dondurucuda saklandı. Alınan kan numunelerinden elde edilen serum örneklerinde HBs Ag, Anti-HBs, AntiHBc IgG ve Anti-HCV düzeyleri mikro ELISA yöntemi (Murex-Abbott) ile çalışıldı. Anti HCV belirlenmesi için kullanılan testler ikinci kuşak ELISA kitleriydi. Çalışma sonucu elde edilen veriler, SPSS for Windows 8.0 istatistik paket programına girildi ve istatistiksel analizler aynı programda yapıldı. Gerekli verilere ki-kare testi uygulandı. Bulgular: Çalışma grubuna alınanların yaşları 18-72 arasında (yaş ortalaması 33.3±11.5) tespit edildi. Berberlerin 89’u (%95.7) kendi işyerinde sakal tıraşı olduğunu, 68’i (%73.1) hayatının bir döneminde diş çekimi yaptırdığını, 21’i (%22.6) herhangi bir nedenle ameliyat geçirdiğini ifade etti. Kişilerin cinsel davranışları ile ilgili sorgulandığında; 26’sının (%28) hayat kadınları ile cinsel ilişkide bulunduğu tespit edilirken, hiçbirinde homoseksüel davranış özelliği tespit edilmedi. Anket sorgulamasında başka riskli bir özellik saptanmadı. Berberlerin serolojik marker sonuçları Tablo 1’de sunulmuştur. Araştırma kapsamına alınan kişilerde HBs Ag ve HBV seroprevalansının yaş gruplarına göre dağılımı Tablo 2’de sunulmuştur. Yaş grupları ile HBs Ag (X2:9.167, p<0.05) ve HBV (X2:7.461, p<0.05) arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulundu. HBs Ag pozitifliği ve HBV seroprevalansının yaş ile birlikte arttığı tespit edildi. HBs Ag seropozitifliği en sık 48-57 yaş grubunda (%57.1), HBV seroprevalansı ise en sık 28-37 yaş grubunda (%31.9) bulundu. Hayat kadınları ile birlikte olan 26 kişiden 5’inde (%19.2) HBs Ag pozitiflik bulunurken, ilişkiye girmeyen 67 kişiden 2’sinde (%3) HBs Ag pozitif olarak tespit edildi. Berberlerin hayat kadınları ile birlikte olma durumu ile HBs Ag’nin pozitif bulunması arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulundu (X2:6.230, p<0.05). Hayat kadınları ile ilişkiye girdiğini ifade eden 26 kişide HBV prevalansı %50 (13 kişi) iken, girmeyen 67 kişide bu oran %50.7 (34 kişi) olarak bulundu. Aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (X2:4.781, p>0.05). Diş tedavisi öyküsü olan 68 kişiden, HBs Ag pozitif bulunanların ve HBV ile karşılaşanların sayısı sırasıyla 7 (%10.3) ve 37 (%54.4) olarak tespit edildi. Diş tedavisi öyküsü olmayan 25 kişide ise bu rakamlar sırasıyla 2 (%8) ve 10 (%40) olarak tespit edildi. Diş tedavisi ile HBs Ag pozitiflik oranı arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmazken (X2:3.400, p>0.05), HBV prevalansı ile diş tedavisi arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı olarak tespit edildi (X2:5.371, p<0.05). Herhangi bir nedenle operasyon geçiren 25 kişide, HBs Ag pozitiflik ve HBV ile karşılaşanların sayısı sırasıyla 2 (%8) ve 10 (%40) iken, operasyon öyküsü olmayan 68 kişide aynı rakamlar sırasıyla 5 (%7.4) ve 30 (%57.5) olarak bulundu. Operasyon öyküsü ile HBs Ag pozitifliği (X2:2.783, p>0.05) ve HBV (X2:3.653, p>0.05) prevalansı arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. HCV (+) tespit edilen sadece iki kişi mevcut olup ikisi de 28-37 yaş grubundaydı. Bu kişilerin HBV serolojik markerları negatif olarak bulundu. Her ikisinde de diş tedavisi ve operasyon öyküsü tespit edildi. Ancak hayat kadınlarıyla beraber olma öyküsü hiçbirinde saptanmadı. Anti HCV pozitifliği ile operasyon öyküsü arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı iken (X2:7.008, p<0.049), diş tedavisi ile Anti HCV öyküsü arasındaki ilişki istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (X2:0.661, p>0.05). Tartışma HBs Ag taşıyıcılık oranı pek çok batı Avrupa ülkesinde %0.1-0.5, Akdeniz ülkelerinde %1-5, Afrika, Güney Asya ve İsrail hariç Orta Doğu ülkelerinde ise %25’in üstünde tespit edilmiştir (3,18,19). Türkiye’de, normal popülasyonda HBs Ag pozitifliği için %4.4-12.5 arasında değişmektedir ve Türkiye HBs Ag ve HBV prevalans oranlarıyla orta endemisite bölgesindedir (2,4,18,20). Ülkemizde HBs Ag taşıyıcılık oranları doğudan batıya doğru azalmaktadır (6,20-22). Türkiye’de çeşitli bölgelerde yapılan çalışmalarda bulunan HBs Ag pozitiflik ve HBV prevalans oranları Tablo 3’de gösterimiştir. Bizim çalışmamızda berberlerde HBs Ag pozitiflik oranı %7.5, HBV seroprevalansı ise %50.5 olarak bulundu. HBs Ag pozitifliğinin ve HBV ile karşılaşma oranının yaşla birlikte arttığını tespit ettik. Yaşla birlikte bu oranların arttığı başka çalışmalarda da gösterilmiştir (1,5). Tansuğ ve arkadaşları HBs Ag pozitifliğinin 21-25 yaşta, Turgut ve arkadaşları 20-30 yaşta, Kalkan ve arkadaşları ise 30-40 yaşta en yüksek düzeye ulaştığını tespit etmişlerdir (1,5). Bizim çalışmamızda HBs Ag pozitifliğinin 4. ve 5. dekatta pik yaptığı tespit edildi. Kırıkkale bölgesinde daha önce yapılan bir çalışmada Boyunağa ve arkadaşları normal erkek popülasyonda HBs Ag pozitiflik oranını %3.6, HBV prevalansını ise %10.5 olarak tespit etmiştir (24). Bizim sonuçlarımız bu rakamlara göre oldukça yüksektir. Bunun nedeninin bu meslek grubunda kanla ve daha önce başka insanlar için kullanılmış jilet, makas, havlu gibi kesici aletlerle sık temas olabileceği düşünülmüştür. Hayat kadınlarıyla cinsel ilişki öyküsü de bu HBs Ag oranını artırmış olabilir. Bununla birlikte tespit oranlarımız Türkiye ortalaması içindedir (4,7,22,38). İzole Anti HBc pozitifliği bizim çalışmamızda %25.8 olarak bulundu. Ağırbaşlı ve arkadaşlarının donörlerde yaptıkları bir araştırmada izole Anti HBc IgG pozitifliği %34, Badur ve arkadaşlarının yine donör kanlarında yaptıkları bir araştırmada bu oran %11.6, Kalkan ve arkadaşlarının psikiyatri hastalarında yaptıkları bir çalışmada ise %12.6 olarak tespit edilmiştir (7,20). Rutin HBs Ag taramalarından sonra dahi, transfüzyon sonrasında gelişen hepatitlerin %0.3-10’undan HBV sorumlu bulunmuştur. Bu nedenle özellikle donörlerde Anti HBc IgG bakılması gerektiği bildirilmektedir (20,39). Bu antikor, infeksiyozitenin geç dönemini veya tespit edilemeyecek kadar düşük Anti HBs titreleri ile birlikte bağışıklığı yansıtabilir (3). Duyarlı testlerin geliştirilmesinden sonra, HCV infeksiyonunun tüm dünyada yaygın olduğu bulunmuştur. Ancak dağılım homojen değildir. Zaire ve Suudi Arabistan’da %6, Japonya ve Mısır’da %15, Almanya’da %0.43, Fransa’da %0.68, Amerika Birleşik Devletleri’nde %0.5-1.4 gibi oranlar bildirilmiştir (17,20,21). Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda sağlıklı kişiler veya kan donörleri arasında anti HCV sıklığı %0.3-1.8 arasında değişmektedir (Tablo-4). Ancak risk gruplarında, bu oran çok daha yüksek değerlere çıkabilmektedir (11). Transplantasyon yapılan hastalarda Anti HCV pozitifliği %28-48, hemodiyaliz hastalarında %2.4-47.2, ağız cerrahisi bölümünde çalışan diş hekimlerinde %9.3 olarak bildirilmiştir (7,8,11,41). Bu risk grupları kan ve kan ürünleriyle sık temas eden, cerrahi müdahale sık yapan veya yapılan gruplardır. Çalışmamızda Anti HCV prevalansı %2.2 olarak tespit edildi. Bu değer normal popülasyon ve donör kanlarında elde edilen değerlerine göre daha yüksektir. Bunun nedeni kan, jilet, havlu, makasla temas sonucu infeksiyon riskinin artmış olmasından veya çalışma grubunun küçük olmasından kaynaklanabilir. Ayrıca Anti HCV pozitif olarak tespit edilenlerin her ikisinin de diş tedavisi ve operasyon öyküsünün olması bu pozitifliği açıklayabilir. Sonuç olarak berberlerde yaptığımız HBV ve HCV taramasında; HBV için bu ilde daha önce yapılan çalışmaya göre daha yüksek prevalans saptanması ve Anti HCV için bulunan değerinin Türkiye’de tespit edilen değerlerin daha üzerinde olması, mesleki riski açıklayabilir. Ancak özellikle HCV için elde edilen orandan, daha önceki operasyonlar, HBV prevalansından ise yine aynı öykünün yanı sıra hayat kadınlarıyla beraber olma sorumlu olabilir. Ayrıca daha fazla sayıdan oluşan gruplarda çalışmanın yapılması daha sağlıklı veriler sağlayabilir. KAYNAKLAR 1. Tansuğ Ş, Düzgünsıvacı E, Ünal Z, Güvel H. Hepatit B virüs infeksiyonunun seroepidemiyolojik araştırılması-İzmir. Viral Hepatit Derg 1999, 2: 96-109. 2. Hepatitis B epidemiyolojisi. Kılıçturgay K (ed) Viral Hepatit 94 1.Baskı 1994, s 91-101 Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. 3. Kawai H, Feinstone SM. Acute viral hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. Philedelphia: Churchill Livingstone; 2000: 1279-1296. 4. Yenen OŞ. Viral hepatitler. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (ed) İnfeksiyon Hastalıkları Nobel Kitapevi 1996, 641-691. 5. Turgut H, Kaleli İ, Yalçın AN, Çetin BÇ, Çelik A, Akşit F. Değişik gruplarda HBs Ag olumluluğunun araştırılması. Viral Hepatit Derg 1999, 2: 140-141. 6. Özgüneş N, Gündeş SG, Ceyhan T. Donör kanlarında Hepatit B prevalansı. Viral Hepatit Derg 1999, 1: 40-41. 7. Kalkan A, Kuloğlu M, Bahçecioğlu İH, Namlı M, Felek S. Psikiyatri hastalarında Hepatit B ve Hepatit C seroprevalansı. Viral Hepatit Derg 1999, 1: 46-50. 8. Yakıncı G, Rota S, Aylı D, Çırak M, Sultan N. Hemodiyaliz hastalarında Anti HCV pozitiflik nedenlerinin araştırılması. Viral Hepatit Derg 1998, 2: 131-133. 9. Durmaz R, Tecimer C, Durmaz B, Günal S, Temel İ, Kızılkaya N. Anti HCV pozitivity among different risk groups in Malatya, Turkey. İnfeks Derg 1992, 6: 247-249. 10. Özyılkan E, Tatar G, Köseoğlu T, Özkuyumcu C, Kayhan B, Telatar H. Virüslere bağlı kronik karaciğer hastalıklarında hepatit B virüs üzey antijeni, anti HDV, anti HCV sıklığı Mikrobiyol Bült 1993, 27: 308-313. 11. Berktaş M, Bozkurt H, Yavuz MT, Türkdoğan KM, Andiç Ş, Dalkılıç AE. Hepatit kliniği gösteren hastalar ve kan donörlerinde Hepatit C virüs antikor seroprevalansı. Viral Hepatit Derg. 1999, 1: 56-58. 12. Çakaloğlu Y. Hepatit C virüs infeksiyonu (C hepatiti) Epidemiyoloji-patogenezklinik-tedavi, Kılıçturgay K (ed) Viral Hepatit 94 1. Baskı 1994, s 191 Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Pereira BJG, Milford EL, Kirkman RL, Levey AS. Transmission of hepatitis C virus by organ transplantation. N Eng J Med, 1991, 325: 454-460. Esteban JI, Gonzales A, Hernandez JM, et al. Evaluation of antibodies to hepatitis C virus in a study of transmission associated hepatitis. N Eng J Med 1990, 323: 1107-1112. Klein RS, Freeman K, Taylor PE, Stenes CE. Occupational risk for hepatitis C virus infection among New York City dentists. Lancet 1991, 338: 1539-1542. Badur S. Hepatit C virüsü infeksiyonunun serolojik tanısı. Klinik Derg 1990, 3: 58-62. Bayat N, Dinç E, Akdik İ, Ağaç E, Çetmeli G, Şimşek F, Özdemir A. Kan donörlerinde anti HCV pozitifliği. Viral Hepatit Derg 1999, 1: 54-55. The Europian Regional Study Group. Epidemiology and eradication strategy or hepatitis in Europe. Vaccine 1990, 8: 113-116. Franks AL, Berg CJ, Kane MA, Browne BB, Sikes K, Elsea WR, et al. Hepatitis B virus infection among children born in the United States to Southeast Asian refuges. N Engl J Med 1989, 321: 1301-1305. Ağırbaşlı H, Yalman N, Devecioğlu Ö, Anak S, Bilgen H, Gedikoğlu G. Hematolojionkoloji hastalarının donörlerinde Hepatit B, Hepatit C, HIV ve VDRL taraması. Viral Hepatit Derg 1998, 2: 145-148. Özbakkaloğlu B, Arısoy AS, Tosun YS, Esen A, Akçalı S, Kurutepe S. Kronik şizofreni tanılı hastalarda Hepatit B ve Hepatit C infeksiyon prevalansı. Viral Hepatit Derg 1999, 2: 88-90. Tosun YS, Özbakkaloğlu B, Benzergil S. Hastane personelinde hepatit B seroprevalansı. Viral Hepatit Derg 1998, 2: 115-117. Uçar B, Akgün Y, Akgün N ve ark. Eskişehir ilinde yaşayan okul çocuklarında hepatit B seroepidemiyolojisi. Viral Hepatit Derg 1997, 1: 60-65. Boyunağa H, Apan T, Güliter S. Kırıkkale dahilinde hepatit B seroprevalansının araştırılması. XXVIII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi Özet Kitabı, 1998, poster no: 04-85. Abacı IM, Düşünsel R, Patıroğlu T, Çetin N, Kılıç H. Gebelerde ve bebeklerinde hepatit B virüs belirleyicileri ve doku antijenleri ile ilişkisi. Mikrobiyol Bült 1995, 29: 170-178. Kurt H, Türkçapar N, Battal İ. Yüksek risk gruplarında olan sağlık çalışanlarında viral hepatit (A,B,C,D) sıklığı. Viral Hepatit Derg 1997, 20: 56-59. Sünbül M, Saniç A, Eroğlu C, Akçam Z, Hökelek M. Sağlık personelinde Hepatit B göstergelerinin seroprevalansı. Viral Hepatit Derg 1998, 1: 22-25. Göz M, Cengiz AT, Kıyan M, Dolapçı Gİ, Mısırlıgil A, Özyedek Z, Özdöl Ç. Berber ve kuaför serumlarında ELISA ile HBs Ag’nin araştırılması. XXVI. Türk Mikrobiyoloji Kongresi Özet Kitapçığı, 11-15 Nisan 1994, Antalya, s:239. Dökmetaş İ, Yalçın AN, Bakır M, Poyraz Ö, Elaldı N, Yalman N. Sağlık personelinde hepatit B ve hepatit C seroprevalansı. Mikrobiyol Bült 1995, 29: 278-283. Coşkun Ş, Keskin M, Önal O. Normal ve risk gruplarında hepatit B infeksiyon prevalansı. Viral Hepatit Derg 1996, 2: 84-88. Kuru U, Turan O, Sağlam Z, Ceylan Y. Prevalence of hepatitis B virus infection in pregnant Turkish women and their families. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996, 15: 248-251. Kaleli İ, Kaleli B, Özen N, Akşit F. Gebelerde HBs Ag ve Anti HBs pozitifliği. XXVII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Kongre Özet Kitabı, Antalya 1996, 175. Kuru U, Senli S, Kuru N, Başkent A, Uluocaklı O. Age specific seroprevalence of hepatitis B virus infection. Turk J Pediatr 1995, 37: 331-338. Aydın N, Eyigör M, İrcan A, Gürel M. Aydın bölgesinde hepatit 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. belirleyicilerinin seroprevalansı. IV. Ulusal Viral Hepatit Sempozyumu, Kongre Özet Kitabı 1998, 127. Akbulut A, Kılıç SS, Felek S, Kalkan A, Papila Ç. Elazığ ili ve yöresinde hepatit B prevalansının araştırılması. Viral Hepatit Derg 1995, 1: 29-33. Özbilge H, Seyrek A, Ulukanlıgil M, Aslan G. Değişik gruplarda hepatit B seroprevalansının araştırılması. XXVIII. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Kongre Özet Kitabı, poster no (04-85). Murt F, Ayaz C. Hastane personelinde viral hepatit B ve C sıklığı. İnfeksiyon Derg 1995, 9: 309-311. Türk M, Mandıracıoğlu A, Doğan F, Kırca Ü. İzmir Konak Doğumevi polikliniğinde izlenen gebelerde HBs Ag pozitifliği araştırılması. Viral Hepatit Derg 1998, 2: 123-126. Devecioğlu C, Dikici B, Yıldırım İ, Boşnak M. Kan ve kan ürünleri verilen hastalarda Hepatit A, B, C ve E seropozitifliği. Viral Hepatit Derg 1999, 2: 65-68. Gürbüz AK, Doğalp K, Gülşen M ve ark. Hepatit C virüs infeksiyonunda aile içi geçiş. Gastroenterol 1993, 4: 405-408. Ertem S, Özütemiz Ö, Aydın A ve ark. İzmir’de genel kadınlarda Anti HCV prevalansı. Gastroenterol 1993, 4: 591-593. Balık İ, Onul M, Kandilci S, Tekeli E, Tunçbilek S. Çeşitli gruplarda hepatit C virüs antikorlarının prevalansı. T. Klin Gastrohepatol 1990, 1: 55-58. Yenice N, Çolakoğlu E, Gül K, Canoruç F. Diyarbakır’da kan donörlerinde hepatit C virüs antikor prevalansı. Gastroenterol 1993, 4: 41-42. Uzunalimoğlu Ö, Dönderici Ö, Çetinkaya H, Karayalçın S, Sipahi N. Kronik karaciğer hastalığında HCV antikor prevalansı. Gastroenterol 1990, 1: 15. Yenen OŞ, Badur S. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in blood donors and risk groups in İstanbul, Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991, 10: 93. Sakarya S. Ülkemizde çeşitli risk gruplarında C hepatit sıklığı. GATAHaydarpaşa, Uzmanlık tezi, İstanbul, 1993. Doğanay M, Patıroğlu T, Utaş C ve ark. Değişik gruplarda HBs Ag, Anti HCV ve Anti HDV pozitifliğinin karşılaştırılması. Mikrobiyol Bült 1993, 27: 107. Arslan H, Tunçbilek S, Hızel N, Boyacıoğlu S, Özdemir N, Haberal M. Hemodiyaliz ve hemodiyaliz dışı hastalarda hepatit C virüs genotipinin dağılımı. Viral Hepatit Derg 1998, 2: 127-130. ADANA BAYINDIRLIK VE İSKAN MÜDÜRLÜĞÜ ÇALIŞANLARININ VE AİLELERİNİN HEPATİT B TAŞIYICILIĞI VE TAKİBİ İLE HEPATİT B AŞILARINA KARŞI İMMÜN CEVABIN PROSPEKTİF OLARAK DEĞERLENDİRİLMESİ. Dr. Atiye FEDAKAR*, Op. Dr. Ali FEDAKAR** * ** Kocaeli Üniversitesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Kocaeli SSK Hastanesi Kalp Damar Cerrahisi Özet Hepatit B virüs enfeksiyonu dünyada ve ülkemizde oldukça yaygın enfeksiyon hastalıklarından biridir. Akut, kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler kanserin en önemli sebebidir. Bu çalışmada Adana Bayındırlık ve İskan Müdürlüğü çalışanları, eş ve çocukları olmak üzere toplam 153 kişinin hepatit B virüs taşıyıcılığı ve takibi ile hepatit B virüs aşılarına karşı immün cevabın prospektif olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya katılan 153 kişiden antiHBs(-) olan 124 kişi aşılama programına alındı. 3.doz aşılama sonunda %96’sında yeterli antikor cevabı oluştu. Çalışmaya katılan toplam 49 ailenin 14’ünde aile içi bulaş saptandı. Bunlardan 6 olgu HbsAg taşıyıcısıydı. Taşıyıcıların takibinde 1 hasta fulminan hepatit nedeniyle ex oldu. Bir hastada kronik aktif hepatit, 2 hastada ise kronik persistant hepatit gelişti. Anahtar kelimeler: Hepatit B taşıyıcılığı, Aşı, İmmün cevap. Summary Hepatitis B virus (HBV) infection is one of the most common contagious disease in our country and all over the world. Acute and chronic hepatitis are significant causes of cirrhosis and hepatocellülar carcinoma. İn this study , totally 153 people working in Ministry of public work in Adana, also their partners and children were tested for HBV markers , they are followed up and their immunologic response to hepatitis vaccines are investigated prospectively. The serum samples of 124 people were determined as AntiHBs negative, i.e; they were planned to vaccinate. As three vaccination dose programme completed, %96 of people were immunized. Fourteen of 49 family tested in this study were infected from other family members and six of them were HBs Ag (+) carrier. One of the carriers died because of fulminant hepatitis. Chonic active hepatitis and chronic persistent hepatitis developed in one patient and two patient , respectively. Key words: HBsAg carriage , Vaccine , İmmun response Giriş Tüm dünyada akut ve kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomun en önemli nedeni hepatit B virüs enfeksiyonudur. Ülkemizde bölgelere göre değişmekle birlikte HBsAg prevalansı % 4-10, AntiHBs prevalansı %20.6-%52.3 arasında bildirilmektedir. Ülkemizde nüfusun %4-10’u (3-5 milyon) hepatit B virüs taşıyıcısıdır (1,2). Dünyada ise hepatit B virüs taşıyıcılarının 350 milyon civarında olduğu kabul edilmektedir (1). HBV dünyadaki primer hepatosellüler karsinom (PHC) olgularının %80’inden sorumlu olup HBV taşıyıcılarında rastlanma sıklığının 200-400 kat daha fazla olduğu gösterilmiştir (3). Erişkin dönemde geçirilen HBV enfeksiyonlarının %5-10’u kronikleşebilmekte, kronikleşen olguların %15-20’sinde siroz, bunların bir bölümünde de PHC gelişme riski vardır. HBV ile infekte olguların %1 inde ise fulminan hepatit gelişebilmektedir (4,5,6,). HBV’nin bulaşma yolları parenteral, perinatal, horizontal , seksüel, olmak üzere dört ana grupta toplanır (7). Hepatit B bulaşımında en büyük etken HBV taşıyıcılarıdır. Hepatit B infeksiyonlarından korunmada en etkin yol aşılamadır. Sadece risk gruplarını aşılamanın HBV infeksiyonunun genel insidansı üzerine olumlu bir etkisi gösterilememiştir. Yine, erişkinlerin aşılanma programlarının da belirgin bir etkisi olmadığı düşünülmektedir. Bu nedenlerle Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) prevalansın %8 üzerinde olduğu ülkelerde 1994’den itibaren, geri kalan ülkelerde de 1997’den itibaren bütün yenidoğanların aşılanmasını önermektedir (22). Ülkemizdede hepatit B aşısı 1998 Haziran ayından itibaren rutin aşılar arasına girmiştir. Ülkemizde yenidoğana uygulanan aşı şeması 0,1 ve 6. aylardadır (25). Risk grupları başta olmak üzere toplumun her kesimi hastalığın kontrolü açısında aşılanmalıdır (23). Bu çalışmada Adana Bayındırlık ve İskan Müdürlüğü Kurum Tabipliğine başvuran toplam 153 kişinin HBsAg yönünden taranması ve HBV taşıyıcılarınında prospektif olarak değerlendirilmesi planlanmıştır. Gereç Yöntem: Adana Bayındırlık ve İskan Müdürlüğü çalışanlarının eş ve çocuklarında HBsAg ve antiHBs Ab’ları Biyomerieux ticari kitleri kullanılarak ELİSA yöntemi ile Adana Hıfzısıhha Laboratuvarında araştırıldı. Çalışma 1997 Kasım 1998 Ağustos arasında yapıldı.Seronegatif olguların aşılanması amacıyla 20mg hepatit aşısı (Engerix, Hepavax gibi) 0,1,6 aylarda deltoid kas içine uygulandı. Aşılamadan bir ay sonra antiHBs titrelerine bakılarak koruyuculuğun oluşup oluşmadığı araştırıldı. Hepatit B taşıyıcılarının ayrıca PCR yöntemi ile HBV DNA düzeylerine ve karaciğer fonksiyon testlerine bakıldı. Hastaların PCR tetkikleri, Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji Laboratuvarında yapıldı. Taşıyıcı olup karaciğer fonksiyonları yüksek olan 4 hastaya karaciğer biyopsisi uygulandı. Bulgular: Çalışmaya katılan hastaların 41’i kadın, 51’i erkek ,61’i çocuk olmak üzere 49 aileden toplam 153 kişi olup, yaşları 2-50 arasında değişmekteydi (ort.25.9±12.81). Hastaların hepatit markerlerinin cinsiyete göre dağılımı Tablo 1 ve Grafik 1’de gösterilmiştir. Bunlardan HBsAg ve antiHBs (-) olan toplam 124 kişiye 0,1,6 aşı şeması uygulandı. Üç doz aşılama sonucu 4 hastada yeterli antikor titreleri oluşmadı (<10IU/L). Bu hastalar tekrar aşılandı. Aşılamaya alınan 124 kişinin %96’sında yeterli antikor cevabı oluştuğu gözlendi. Biri çocuk ve 2 yetişkin erkek olguda dördüncü dozda (%2.4), bir erkek hastada da beşinci doz (%0.8) aşı sonunda yeterli antikor titreleri oluştu. (Tablo2, Grafik 2) Çalışmadaki toplam 49 ailenin 14’ünde aile içi bulaş saptandı. Ondört ailede (%3.92) 6 olgu HBsAg taşıyıcısıydı (%10). Taşıyıcıların karaciğer fonksiyon testleri ve PCR ile HBV DNA’larına bakıldı. HBV DNA(+) olan iki hastanın takibinde bir hastada fulminan hepatit (%0.6) diğer hastada kronik aktif hepatit (%0.6) gelişti. Fulminan hepatitli hasta kısa sürede karaciğer yetmezliğine bağlı olarak exitus oldu. Yine taşıyıcılardan iki hastada karaciğer fonksiyon testlerinin yüksek olması (SGPT= 70-75İÜ, SGPT= 78-80 İÜ) nedeniyle yapılan karaciğer biyopsisi sonucunda kronik persistan hepatit tanısı kondu. İki hastaya 6 ay süre ile interferon tedavisi uygulandı. Aile içi bulaş saptanan 6 hastanın üçü aynı aileye mensuptu diğer taşıyıcıların üçünde eş veya çocuklarının birinde antiHBs(+)di. HBsAg (+) olup eş ve çocuklarının HBs Ag(-) antiHBs(-) olgular aşılama programına alındılar. Tartışma Hepatit B son yıllarda başta DSÖ olmak üzere tüm dünyanın en az AIDS kadar önemsediği ve yakın gelecekte dünyadan eradike edilmesi planlanan hastalıkların başında gelmektedir. Hepatit B maalesef uzun yıllar çok fazla önemsenmemiş, aşısı piyasaya çıkalı (1982) uzun süre geçmesine rağmen aktif profilaksi ve diğer mücadele metodları dünya çapında ele alınmamıştır (24). Ülkemiz Hepatit B virüs taşıyıcılık oranı ile orta endemik bölgeler arasında yer almaktadır. Akdeniz çevresindeki ülkelerde taşıyıcı annelerde bir hepatit markeri olan HBeAg pozitifliğinin düşük olması nedeniyle anneden bebeğe geçiş nadirdir. Türkiye de bu ülkeler içinde yer almaktadır. Hastalıktan en etkin korunma aşılamayla gerçekleşmektedir (25). Maliyeti yüksek olmakla birlikte HBV komplikasyonlarının tedavi masrafları hesaplandığında aşılamanın daha üstün olduğu görülmektedir (23). Bu çalışmada %96 serokonversiyon oranı hepatit B aşılarının oldukça yüksek düzeyde immünojen olduğunu göstermektedir. Bu çalışmamızdaki sonuçlar ülkemizde yapılan diğer çalışmalarla benzerlik göstermektedir. Leblebicioğlu ve ark (8) 0,1,2 ve 12 aylarda aşı uygulamasıyla %90.9 oranda serokonversiyon sağlandığını bildirmektedir. Turunç ve ark (9) tarafından yapılan çalışmada 0,1 ve 6 aylarda aşı uygulanımı ile serokonversiyon oranı %98.7 olarak bulmuşlardır. Hepatit B aşısı olanların %5-10’unda koruyucu antikor oluşmamaktadır (10). Aşıya yanıt vermeyen normal erişkinlerin bir bölümünde, özellikle endemik bölgelerde, düşük düzeyde HBV infeksiyonu (immünolojik olarak gösterilemez) sorumludur (22). Normal bireyler arasında yanıtsızlıktan sorumlu öteki faktörler ise sigara içme, ileri yaş, şişmanlık, erkek cinsiyet HIV taşıyıcılığı, hemodiyaliz hastası olma gibi immün süpresyona neden olan durumlar ve aşının uygunsuz yere (deltoid dışı bir kasa) yapılması olarak bildirilmiştir. Yine birçok araştırma genetik yapının da antikor cevapsızlığında etkili olduğunu göstermektedir (11-12). HLA DR3 ve HLA-B 8 antijenine sahip olanlarda aşıya yanıt yeterli olmamaktadır (13,14). Çalışmamızda 0,1,6 aylarda üç doz aşı uygulanmıştır. Dört hastada %3.2 oranında serokonversiyon gelişmemiştir. Bu hastalardan üçünde dördüncü dozdan sonra (%2.4) bir hastada (%0.8) beşinci doz aşı rapelinden sonra yeterli serokonversiyon cevabı oluşmuştur. Bizim çalışmamızda aşı sonrası antikor yanıtı oluşmayan 4 hastanın 3’ü erkek olup bunlardan 2’si ileri yaştaydı. (ort.44) Çalışmamızda HBsAg pozitifliğinin çocukluk döneminde %0.65 oranında toplum ortalamasından daha düşük olarak bulundu. Kadınlarda erkek hastalara göre daha az HBsAg pozitifliği saptandı (sırasıyla %1.96, %7.19). Bağışıklık oluşturma bakımından kıyaslarsak kadınlarda (%5.23) erkeklerden (%3.27) daha etkin şekilde oluştu. Salih Hoşoğlu ve ark (26) yaptığı bir çalışmada kadınlarda aşılama sonucu gelişen geometrik ortalamasının antikor titresi (GOAT) 296 IU/I, erkeklerde 215 IU/I olarak bulunup aralarında istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu gösterilmiştir. Benzer bazı çalışmalarda kadınlarda antikor cevabının daha iyi olduğunu gösterilmiştir (15). HBV’nin aile içinde bulaşması yetersiz sağlık koşulları, yakın temas, kalabalık ortamda yaşama, eğitim düzeyinde düşüklük, aynı tıraş bıçağını veya diş fırçasının kullanımı gibi birçok faktörle gerçekleşmektedir (16,17,18,19). Genellikle kabul edilen görüş horizontal geçişin seksüel ve parenteral geçişe göre daha zor olduğu ve daha uzun bir temas gerekmesine rağmen (16,21) ülkemizde HBV’nin bulaşmasında daha çok horizontal geçişin önemli olduğu gösterilmiştir (4). Bizim çalışmamızda 49 aileden 14’ünde aile içi bulaş saptandı. Bu 14 aileden 6 olgu HBsAg taşıyıcısıydı. Çalışmamızda vakaların eşleri ile diğer aile bireyleri arasında fark saptanmaması seksüel bulaşmanın etkin olmadığını göstermiştir. Sadece risk gruplarını aşılamanın HBV infeksiyonunun genel insidansı üzerine olumlu bir etkisi gösterilememiştir. Yine erişkinlerin aşılanma programlarının da belirgin bir etkisi olmamaktadır. Bu nedenlerle DSÖ prevalansın %8 üzerinde olduğu ülkelerde 1994’den itibaren, geri kalan ülkelerde de 1997’den itibaren bütün yeni doğanların aşılanmasını önermektedir (22). Ülkemizde ise yaklaşık 2 yıldır hepatit B aşısı rutin aşılar arasında uygulanmaktadır (25). Sonuç olarak toplumun her kesimi aşılanmalıdır. Aşılama programına başlamadan önce HBsAg, AntiHBs’ ye bakılarak taşıyıcı ve bağışık hastalar tespit edilmeli. Hasta antiHBs pozitif ise gereksiz aşı yapılmamalı, HBs Ag(+) ise yakın takibe alınmalı kendisi ve ailesi geniş bir şekilde bilgilendirilmelidir. Taşıyıcıların aile bireylerinin hepatit markerlerinin bakılması ve gerekiyorsa mutlaka aşılama programına alınması gerekir. Aşılama programı biten hastanın 1 ay sonra AntiHBs titresine bakılarak yeterli serokonversiyon oluşturup oluşturmadığı araştırılmalıdır. KAYNAKLAR 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 21. 22. 23. Balık İ.Hepatit B epidemiyolojisi –Viral Hepatit 94 kitabı(Kılıçturgay K ed)s. 91-101,1994,Viral Hepatitle Savaşım Derneği,İstanbul. Neyzi O.Cinsel yolla bulaşan hastalıklar .İstanbul 1997, s.103-108. Alter MJ, Mast EE.The epidemiyology of viral hepatitis in the United States. Gastroenterol Clin .Nort Am,1994,23:437-457. Yenen OŞ:Hepatit B,’’AW Topçu, G Söyletir,M Doğanay(editörler 20)), infeksiyon hastalıkları’’kitabında s.664, 1996 Nobel Tıp kitabevleri LTd Şti. İstanbul. Ökten A.B tip viral hepatit (Klinik gidiş ve tedavi) Viral Hepatit 94 kitabı (Kılıçturgay K ed) s.107-118,1994,Viral Hepatitle Savaşım Derneği,İstanbul. Sherlock S.Diseases of liver and biliary system .6 th ed. Oxford:Blackweel Sci Publ 1981;244-264. Balık İ:Dünyada ve Türkiye’de hepatit B epidemiyolojisi ‘’K Kılıçturgay (ed) Viral Hepatit 94’’kitabında, s 91-101,1994, Viral hepatit savaşım Derneği, İstanbul. Leblebicioğlu H, Günaydın M, Furtun F, Saniç A, Nas Y, Emirler N: Tıp Fakültesi öğrencilerinde hepatit B aşılaması. Mikrobiyol. Bült, 1995,29:284-289. Turunç M, Çavuşlu Ş. Keskin ve ark: Rekombinant Hepatit B aşı uygulamasına yanıtların prospektif değerlendirilmesi. Klinik dergi. 1994,7:89-92. Hess G.Hingst V, Cseke J ,Bock H,Clemens R: Influence of vaccination schedules and host factors on antibody response following hepatitis B vaccination.Eur J Clin Microbiol İnfect Dis 1992,11:334-340. Del Canho R, De Vries RRP, Schalm SW, Human leucocyte antigens (HLA) in neonates with inadequate response to hepatitis B vaccination. Vaccine, 1993,11:983. Oates BC, Sidebottom AJ, Maxwvell SRJ: Efficacy of hepatitis B vaccination: knowledge among clinical medical stedents.Brit Med J, 1993,307:301. Turunç M, Çavuşlu Ş, Keskin K ve ark: Rekombinant Hepatit Başı uygulamasına yanıtların prospektif değerlendirilmesi. Klinik derg, 1994, 7:89-92. Delconto R, De Vries RRP, Scholm SW: Human leucocyte antijen (HLA) in neonates with in adequate response for to hepatitis B vaccination. Vaccine, 1993: 983-988. Catteral AP, Murray–Lyon IM: Strategies for hepatitis B immunisation. Gut, 1992, 33:576-579. Palabıyıkoğlu İ, Kocagül A, Öztürk Durmaz N, Acar N, Erbaş O: Hepatit B virüsünün aile içi geçişi. Gastroenteroloji, 1994, 5(4): 603-606. Çakaloğlu Y, Ökten A, Yalçın S ,Bodur S, Çetin ET: HBs Ag taşıyıcılarının aile üyelerinde hepatit B virüsü infeksiyonunun sıklığı.: VIII. Türk Gastroentoroloji Kongresi.s:.95.24-28 Ekim 1989. Samsun. İşler M, Akın D, Ertem S, Tekeşin O, Bodur Y: Hepatit B virüs infeksiyonunun aile içi geçişinin araştırılması. Türk Gastroenterolojis Dergisi (Türk j Gastroenterol) 1995, 6:9-12. Özkan M, Yıldız I, Çorbacıoğlu D: Bir çocuk yuvasında hepatit B göstergeleri sıklığı .Haydarpaşa Numune Hast. Tıp Derg.1994,34:15-7. Davis LG, Weber DJ, Stanley ML: Horizontal trassmission of hepatitis B virus. Lancet, 1989.22:889-93. AW Topçu, G Söyletir, M Doğanay (editörler), İnfeksiyon hastalıkları kitabında s.688,1995 Nobel Tıp kitabevleri LTd Şti. İstanbul. Efferson T, Demicheli V. Is vaccination against hepatitis B efficient? A review 24. 25. 26. of world literature. Health Econ 1994,3:25-37. Balık İ.www.İnfeksiyon org.Hepatit B ve medya. T.C.Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Hepatit B Hk.4.06.98 tarih B 100TSH011000S sayılı yazısı. Hoşoğlu S, Ayaz C, Özen A, Kökoğlu ÖF, Geyik MF: Hepatit B aşısında antikor cevabını etkileyen faktörler. Viral Hepatit Derg 1997(1):38-41.
Benzer belgeler
viral hepatit dergisi - Viral Hepatitle Savaşım Derneği
Yard. Doç. Dr. Serhat BİRENGEL
Arzu ALTINYOLLAR
Yazı İnceleme Kurulu:
Ayhan AKBULUT
Ulus AKARCA
Filiz AKŞİT
Mustafa ALTINDİŞ
Bilgehan AYGEN
Selim BADUR
Yücel BATUR
İbrahim BAYDAR
Bülent BAYSAL
Altı...
