viral hepatit dergisi - Viral Hepatitle Savaşım Derneği

VİRAL HEPATİT DERGİSİ
Cilt: 7
Sayı: 3
Yıl: 2001
Editör:
Prof. Dr. Emin TEKELİ
Yayın Kurulu:
Prof. Dr. İsmail BALIK
Prof. Dr. İftihar KÖKSAL
Prof. Dr. Hakan LEBLEBİCİOĞLU
Prof. Dr. Reşit MISTIK
Doç. Dr. Necla TÜLEK
Prof. Dr. Gaye USLUER
Yayın Sekreteryası:
Uzm. Dr. Mustafa Aydın ÇEVİK
Yard. Doç. Dr. Serhat BİRENGEL
Arzu ALTINYOLLAR
Yazı İnceleme Kurulu:
Ayhan AKBULUT
Ulus AKARCA
Filiz AKŞİT
Mustafa ALTINDİŞ
Bilgehan AYGEN
Selim BADUR
Yücel BATUR
İbrahim BAYDAR
Bülent BAYSAL
Altınay BİLGİÇ
Vedat BULUT
A.Tevfik CENGİZ
Yılmaz ÇAKALOĞLU
Halil DEĞERTEKİN
Abdülkadir DÖKMECİ
İlyas DÖKMETAŞ
İsmail Hakkı DÜNDAR
Can Polat EYİGÜN
Murat GÜNAYDIN
Faruk MEMİK
Ayhan Gazi KALAYCI
Sabahattin KAYMAKOĞLU
Atilla ÖKTEN
Necati ÖRMECİ
Hatice ÖZENCİ
Yusuf ÖZBAL
Alaattin PAHSA
Ömer POYRAZ
Fatma SIRMATEL
Mehmet TAŞYARAN
Nurdan TÖZÜN
Rüçhan TÜRKYILMAZ
Sercan ULUSOY
Şemsettin USTAÇELEBİ
Özden UZUNALİMOĞLU
Şadi YENEN
Hasan ÖZKAN
Hasan ÇOLAK
Yazışma Adresi:
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi İbni Sina Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı
Tel: (0 312) 312 30 25 • Fax: (0 312) 324 03 28 • E.mail: [email protected]
Yapım
Kuantum P.A.P (0212) 292 92 27-28
Baskı
Lebib Yalkın - Eylül 2001
Hesap Numarası:
Türkiye İş Bankası, Samanpazarı Şubesi / ANKARA • VHSD - 785627
Viral Hepatit Dergisi VHSD tarafından ücretsiz dağıtılmaktadır.
Bu derginin basımı ve dağıtımındaki katkılarından dolayı
Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi’ne teşekkür ederiz.
VİRAL HEPATİT DERGİSİ YAZI KURALLARI
1. ”Viral Hepatit” Dergisi, Viral Hepatitle Savaşım Derneği (VHSD)’nin süreli bilimsel yayın organı
olarak yılda üç sayı olarak yayınlanır. Derginin amacı, viral hepatitler konularında yapılan
klinik ve deneysel araştırmalar, ilginç olgu bildirimleri, derlemeler türünden yazılar ile okuyucu
arası bilgi alışverişini sağlamak; özellikle VHSD’nin kuruluş amacı olan konularda ülkemizin
bilimsel gelişimine katkıda bulunmaktadır. Dergide basılan çalışmalarla ilgili görüşler ve
bunlara yayın sahibinin cevaplarına “Editöre Mektup” bölümünde yer verilir.
2. Derginin yayın dili Türkçe’dir. Yazıların Türk Dil Kurumu’nun Türkçe sözlüğüne ve yeni yazım
kılavuzuna uygun olması gerekir.
3. Yayın Kurulu yayın koşullarına uymayan bilimsel yazıları yayımlamak, gerektiğinde düzeltmek
üzere yazarına geri vermek, biçimce düzeltmek, yazarın iznini alarak kısaltmak yetkisine
sahiptir. Yazılar teslim tarihi göz önüne alınarak Yayın Kurulu’nun belirlediği sıraya göre
yayımlanır. Gönderilen yazılar, isimleri gizli tutulan konuyla ilgili üç inceleme kurulu üyesi
tarafından değerlendirildikten sonra en az iki olumlu görüş karşılığında yayınlanmaya hak
kazanır.
4. Yazılar A4 büyüklüğünde beyaz kağıda solda 3, sağda 2 cm boşluk bırakılarak ve 2 satır
aralıklı olarak, bilgisayarda, imla ve yazım hataları olmayacak şekilde yazılmalı ve bilgisayar
disketi ile birlikte 3 nüsha halinde gönderilmelidir.
5. Fotoğrafları parlak kontrast kağıda basılmış ve arkaları numaralandırılmış olmalıdır. Grafikler
siyah çini mürekkebi ile aydınger kağıda veya beyaz kağıda şablonla çizilmelidir. Şekil, grafik
ve fotoğraflar “Şekil 1, 2, 3 vb.” olarak sıralanmalı ve bu sıraya göre metinde belirtilmelidir.
Her şeklin altına numarası ve açıklayıcı bir cümle yazılmalıdır. Tablolar için, tablonun sol üst
tarafına numarası “Tablo 1, 2, 3” vb. olarak verilmeli, yanında açıklayıcı kısa bir başlık
bulunmalıdır.
6. Yazılar, Türkçe başlık, İngilizce başlık, Yazar isim ve soyadları, Özet (50-100 kelime), Anahtar
kelimeler, Summary (İngilizce başlık ve İngilizce özet) (50-100 kelime), Giriş, Gereç ve
Yöntem, Bulgular, Tartışma, Kaynaklar kısımlarını içermelidir. Kaynaklar için örnek:
• Badur S, Ağaçfidan A, Dedeoğlu F ve ark (6 isimden fazla olanlar için): HCV infeksiyonunun
serolojik tanısında çeşitli ELISA ve RIBA tekniklerinin değeri ve PCR yöntemi ile HCV-RNA’sı
araştırılması. Klinik Derg, 1992, 5: 70-73.
• Yenen OŞ: Hepatit C virüsü (HCV) molekül özellikleri ve serolojik tanı, “K. Kılıçturgay (ed),
Viral Hepatit ‘94, 1.Baskı” Kitabında s 133, 1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
• Sykes G: Disinfection and Application, 2. baskı, S. 136, 1967, FN Spon Co, London.
Kaynaklar, metinde geçiş sırasına göre sıralanmalı; metinde kaynak verilirken yazar adı
kullanılıyor ise kaynak numarası yazar adının yanına yazılmalıdır. Dergi isimleri Index
Medicus’daki kısaltmalar ile yazılmalıdır.
7. Daha önce sunulmuş bildiriler, yer ve tarih belirtmek koşuluyla yayımlanabilir. Bu durum ilk
sayfa altında belirtilmelidir.
8. Yayınlanan yazıların bilimsel ve hukuki sorumluluğu yazarlarına aittir. Yazarlara telif ücreti
ödenmemektedir. Gönderilen yazılar iade edilmez.
Editör’den
Degerli meslektaşlarım,
Bilindiği gibi dergimizin formatı ve hakemli sistemi değişmitir. Bu değişiklik derginin hem
fiziksel hem de içerik açısından kalitesini arttırmaya ve sizlere dergi kanalıyla verilecek hizmetin
değerini yükseltmeye yönelik bir çabanın ifadesidir. Burada hemen ifade etmeliyim ki bu
çabalarımız nedeniyle olumlu tepkiler almaktayız.
Takdir edersiniz ki iyi bir dergi olabilmenin yolu, o derginin hedeflerine uygun danışma kurulu
üyelerinin oluşturulması, oluşan bu kurulun sorumluluklarını layıkıyle yerine getirmesi iyi olur.
Makale-yazar-kabul yazısından oluşan üçgen her zaman kısa sürede oluşmaz. Kimi zaman yazar
editöre, danışmanlara sitem eder. Eder çünkü, yazısı zamanında dergide çıkmamıştır. Diğer yanda
danışma kurulu üyesi görevini yapmanın huzuru içinde olmak ister. Bunun için kendisine
gönderilen bilimsel yazıyı en iyi biçimde gözden geçirir, basılmaya uygun hale geldikten sonra
dergiye öyle gönderir. Düzen böyle olunca da gecikme nedeniyle geçici kırgınlıklar olabilir.
Bizler kaliteli, ilkeli, camiamızın hizmetinde uzun ömürlü bir dergimiz olsun istiyoruz. Bunun için
çok çalışalım, emek verelim, iyi bir ürününüz olsun istiyoruz. Kısa vadede kaybettiklerimizin
önemli olmadığını, uzun vadede doğruların bizim olmasını istiyoruz. Sizlerin müsbet yaklaşımı
sayesinde dergimiz günden güne gelişip olgunlaşacak, ileride indekslere kabul edilecek düzeylere
gelecektir.
O günleri görmek ümidiyle.....
Saygılarımla
Prof. Dr. Emin TEKELİ
İçindekiler
Fulminan ve Subfilminan Seyir Gösteren 50 Viral Hepatit Olgusunun Değerlendirilmesi.............................. 355
Paşa Göktaş, Serpil Akın-Ertem, Diler Coşkun, Seyfi Özyürek, Emin Karagül, Fatma Metin
Kronik Hepatit C’li Hastalarda İnterferon Alfa 2b- Ribavirin Kombinasyon Tedavisi..................................... 360
İsmail Balık, Osman Memikoğlu
Kronik B Hepatitinde İnterferon-a Standart Monoterapisi ile İnterferon-a+Lamivudin Kombinasyonunun
364
Etkinlik ve Güvenirlilik Yönünden Karşılaştırılması....................................................................................
Güven Çelebi Yunus Gürbüz, Rüçhan Türkyılmaz
Fulminan Karaciğer Yetmezliği Olgularının Değerlendirilmesi.................................................................... 371
Z. Özkurt, S. Erol, M. Ertek, S. Kölgelier, M. Parlak
Akut ve Kronik Viral Hepatitli Hastalarda Lipid Peroksidasyonu ve Oksidasyona Direncin İncelenmesi.......... 374
Birgül Kaçmaz, Elmas Öğüş, Hatice Paşaoğlu, Dilek Kılıç, Necla Tülek, Fatih Bakır
Akut Viral Hepatit Olgularının Değerlendirilmesi...................................................................................... 379
Zülal Özkurt, Serpil Erol, Mustafa Ertek, Mehmet A. Taşyaran
Hepatit B Aşılama Sonuçları................................................................................................................... 383
Şaban Gürcan, Ömür Aydın, Reşit Mıstık
Hepatit B Aşısına Yanıtsız Olgularda Doku Tiplerinin İncelenmesi.................................................... ......... 385
Hatice Hasman, Ali Şengül, Nurcan Baykam, Başak Dokuzoğuz, Levent Doğancı
Hepatit B virüsü İnfeksiyonunun Seroprevalansı...................................................................................... 388
Mehmet S. Tekerekoğlu, İbrahim H. Özerol, Yunus Bulut, Melek Ayan, Rıza Durmaz
Hepatit B Virüs DNA’sının Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) ve Hibrit Yakalama Sistemi ile Belirlenmesi..... 390
C. Eroğlu, A. Pekbay, Ş. Esen, S. Havuz, M. Sünbül, M. Günaydın, H. Leblebicioğlu
HCV İnfeksiyonunda ELISA, RIBA ve b-DNA Yöntemlerinin Karşılaştırılması............................................... 393
Tekin Karslıgil, Ragıp Belgin, İclal Balcı, Fahriye Ekşi
İstanbul Üniversitesi Bakırköy Sağlık Yüksekokulu Birinci Sınıf Öğrencilerinin Hepatit B virüsü İle
397
Karşılaşma ve Hepatit B İle İlgili Bilgi Durumlarının İncelenmesi...............................................................
Gülçin Bozkur, Meral Madenoğlu Kıvanç, Afet Öztürk, Hacer Karanisoğlu
Hemodiyaliz Hastalarında Hepatit G/GB Virüs-C İnfeksiyonu..................................................................... 400
Yücel Üstündağ, Hande Arslan, Nedret Hızel, Sedat Boyacıoğlu, Nurhan Özdemir
Anti HCV Seropozitif Hemodiyaliz Hastalarının Çocuklarında Anti-HCV Seroprevalansı................................. 405
Bünyamin Dikici, M. Emin Yılmaz, Mehmet Boşnak, Yasin Sarı, İ. Hamdi Kara
Şanlıurfa İlinde HBsAg, Anti-HBs ve Anti-HCV Seroprevalansı................................................................... 408
Gönül Aslan, Mustafa Ulukanlıgil, Adnan Seyrek
Kuzey Kıbrıs Bölgesi Kan Donörlerinde Askerlerde ve Normal Populasyonda Hepatit B, C ve HIV
411
Enfeksiyonu Sıklığı................................................................................................................................
Mustafa Altındiş, Sebahattin Yılmaz, Tansel Dikengil
Mersin İlinde HBsAg, Anti-HBs, Anti-HCV ve Anti-HDV Seroprevalansı....................................................... 416
Nuran Delialioğlu, Candan Öztürk, Gönül Aslan
Dört Yaş ve Altı Çocuklarda Hepatit B Seroprevalansı.............................................................................. 419
Işıl Maral, Seçil Özkan, Ufuk Beyazova, M. Ali Bumin
FULMİNAN VE SUBFULMİNAN SEYİR GÖSTEREN 50 VİRAL
HEPATİT OLGUSUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ
Paşa GÖKTAŞ, Serpil AKIN-ERTEM, Diler COŞKUN, Seyfi ÖZYÜREK,
Emin KARAGÜL, Fatma METİN
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İSTANBUL.
* 11th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases-2001
İstanbul’da bildiri olarak sunulmuştur.
Özet
Bu çalışmada, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve
Klinik Mikrobiyoloji Kliniği’nde Ekim 1990-2000 arasında izlenen fulminan ve subfulminan seyirli 50
viral hepatit olgusu değerlendirilmiştir. İyileşen ve kaybedilen olgularda yaş, etyoloji, ansefalopati
öncesi sarılık süresi, protrombin zamanı ve bilirubin düzeyi gibi prognoza etki eden faktörler
karşılaştırılmıştır. Olguların 7 (%14)’si, A, 37 (%74)’si B, 6 (%12)’sı non-A non-B hepatiti olarak
saptanmıştır. Genel mortalite oranı %68 olarak bulunmuştur. A hepatitli olguların 5(%71)’i
iyileşirken, B hepatitli olguların 29 (%78’)u ve non-A non-B hepatitli olguların 3 (%50)’ü
kaybedilmiştir. İyileşen 16 olgunun hepsi, 40 yaş altında saptanmıştır. İyileşen olguların 7
(%22)’sinde, kaybedilen olguların 25 (%78)’inde ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden
uzundur. Protrombin zamanı iyileşen olguların 2 (%12)’sinde, kaybedilen olguların 15 (%88)’inde
50 saniyeden uzun olarak saptanmıştır. Çalışmamızda, bilirubin düzeyinin prognoza etkisi net
olarak gösterilememiştir.
Anahtar Kelimeler: Fulminan hepatit, prognostik faktörler.
Summary
EVALUATIN OF 50 VIRAL HEPATITIS CASES WITH FULMINANT AND SUBFULMINANT COURSE
In this study, 50 cases of viral hepatitis with fulminant and subfulminant course were evaluated
which were followed by Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology in
Haydarpasa Numune Research and Education Hospital, between October 1990 and October 2000.
The ones who survived and who died were compared according to the factors like age, etilogy,
duration of jaundice until onset of encephalopathy, prothrombin time and serum bilirubin level
which were known to effect prognosis. Seven (14%), 37 (74%) and 6 (12%) of the cases were
A,B and non-A non-B hepatitis respectively. Mortality ratio was found to be 68%. While 5 (71%)
of hepatitis A cases were surviving, 29 (78%) of hepatitis B cases and 3 (50%) of non-A non-B
hepatitis cases died. All of the 16 surviving cases were under the age of 40. Duration of jaundice
until onset of encephalopathy was longer than 7 days in 7(22%) of cases who survived, 25(78%)
of cases who died. Prothrombin time was longer than 50 seconds in 2 (12%) of cases who
survived and 15 (88%) of cases who died. The effect of serum bilirubin level on prognosis wasn’t
clearly shown in our study.
Key Words: Fulminant hepatitis, prognostic factors.
Giriş
Fulminan hepatit, daha önce kronik karaciğer hastalığı belirti ve bulguları olmayan kişilerde
hepatik ansefalopati ile birlikte gelişen akut karaciğer yetmezliği olarak tanımlanmaktadır (1, 2).
Etyolojide sıklıkla infeksiyöz ajanlar, ilaçlar ve toksinler bulunmakta, Budd-Chiari Sendromu,
iskemi ve hipertermi gibi çeşitli nedenler nadiren yer almaktadır (2, 3). İnfeksiyöz ajanların
başında, primer hepatotrop virüsler olan A, B ve non-A non-B (NANB) hepatit virüsleri yer
almakta, virüs tipleri bölgelere göre farklı dağılımlar göstermektedir.
Fulminan karaciğer yetmezliğinde mental durum değişiklikleri, beyin ödemi, sistemik ve portal
dolaşım değişiklikleri, renal ve pulmoner yetmezlik, asid-baz ve elektrolit bozuklukları,
infeksiyonlar ve koagülopati sık karşılaşılan komplikasyonlardır (1, 2, 3). Bu olgularda mortalite
yüksek oranlarda olup, etyolojide yer alan herhangi bir ajana yönelik etkin tedavi
bulunmamaktadır. Fulminan hepatite neden olan etkene göre prognoz değiştiğinden, etyolojik
ajan temel alınarak, her olgu bireysel olarak değerlendirilmeli ve tedavi yönlendirilmelidir (1).
Bununla birlikte, orthotopic karaciğer transplantasyonu spontan iyileşme olasılığı düşük olgularda
hayat kurtarıcı olabilmektedir (1, 2, 4).
Bu çalışmada, kliniğimizde son 10 yılda izlenmiş fulminan ve subfulminan viral hepatit olgularında,
klinik ve labaratuvar özellikler ile iyileşen ve kaybedilen olgularda prognoza etki eden faktörlerin
incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya, kliniğimizde Ekim 1990 ve Ekim 2000 yılları arasında izlenen 50 fulminan ve
subfulminan seyirli viral hepatit olgusu alınmış, virüs dışı nedenlerle fulminan seyir gösteren veya
kısa sürede kaybedilmesi nedeniyle yeterli inceleme yapılmayan olgular değerlendirme dışı
bırakılmıştır.
Tüm olgular genel olarak yaş, cinsiyet, hastanede yatış süresi, virüs tipi ve bulaş yolu, klinik ve
laboratuvar özellikleri açısından değerlendirilmiş, iyileşen ve kaybedilen olgularda yaş, etyoloji,
ansefalopati öncesi sarılık süresi, protrombin zamanı ve serum bilirubin düzeyi gibi prognoza etki
eden faktörler karşılaştırılmıştır.
İstatistik analizlerde Student’s t testi kullanılmıştır.
Bulgular
Fulminan ve subfulminan viral hepatitli 50 olgunun 15’i kadın, 35’i erkek olup, yaş ortalaması
33.57’dir. Olguların hastanede yatış süresi ortalama 25.4 gün olarak belirlenmiştir (1-119 gün
arası).
1990-95 arası ilk beş yıllık dönemde izlenen, toplam 620 akut viral hepatit olgusunun 34
(%5.48)’ünün, 1995-2000 arasında izlenen toplam 559 akut viral hepatit olgusunun 16
(%2.86)’sının fulminan ve subfulminan seyirli olduğu belirlenmiş, ikinci beş yıllık dilimde akut viral
hepatit olgularının fulminan seyir oranında belirgin azalma gözlenmiştir (t=2.231, p<0.05).
Olguların 11 (%22)’inde olası bulaş yolu tanımlanabilmiş, 7 olguda alkol ve 1 olguda Romatoid
artrit nedeni ile kortikosteroid kullanımı öyküsü alınmıştır.
Serum AST ve ALT düzeyleri %84 (42/50) olguda 1000 IU/L üzerinde olup, total protein 20
(%40) olguda 6 gr/dl’nin, albümin düzeyi 27 (%54) olguda 3 gr/dl’nin altında bulunmuştur.Yüzde
40 olguda hipoglisemi, %20 olguda renal fonksiyon bozukluğu olduğu belirlenmiştir. Olguların
klinik ve laboratuvar bulgu özellikleri Tablo I’de yer almaktadır.
Serolojik incelemelerde, 7 (%14) olguda anti-HAV IgM, 37 (%74) olguda anti-HBc IgM pozitif
saptanmış olup, HBsAg, anti-HBc IgM, anti-HAV IgM ve anti-HCV negatif olan 6 (%12) olgu NANB
hepatiti olarak kabul edilmiştir. Bu olgularda EBV ve CMV infeksiyon göstergeleri negatif olarak
belirlenmiş, hepatotoksik madde kullanım öyküsü bulunmamıştır.
Anti-HBc IgM pozitifliği ile fulminan hepatit B olarak tanımlanan 37 olgunun 17 (%45.9)’sinde
HBsAg negatif saptanmıştır.
Olguların mortalite oranı %68 (34/50) olup, 25 (%73.5) olgu ilk on gün içinde kaybedilmiştir.
İyileşen olguların hepsi 40 yaşın altındadır. A hepatitli olguların %71’i iyileşirkin, B hepatitli
olguların %78’i ve NANB hepatitli olguların %50’si kaybedilmiştir. İyileşen olguların %22’sinde,
kaybedilen olguların %78’inde ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden uzun olup, iki grup
arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıdır (t=2.73, p<0.05). Protrombin zamanı iyileşen
olguların %12’sinde, kaybedilen olguların %88’inde 50 saniyeden uzun saptanmış, aradaki fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (t=2,13, p<0.05). İyileşen ve kaybedilen olguların
prognostik faktörler yönünden dağılımı Tablo II’de yer almaktadır.
Tartışma
Çalışmaya alınan fulminan ve subfulminan 50 viral hepatitli olgunun kliniğe geliş anında, tümünde
belirgin ikter, %76’sında flapping tremor, %59’unda fetor hepaticus, %71’inde karaciğer
matitesinde küçülme ve %14’ünde asit saptanmıştır.
%84 olguda serum AST ve ALT düzeylerinin 1000 IU/L’nin üzerinde olduğu, ortalama 3.53 günde
hızla düştüğü gözlenmiştir. Serum transaminaz değerlerinin prognoz üzerine etkileri belirgin
olmamakla birlikte, fulminan seyirli olgularda kısa sürede hızlı düşüş olduğu bilinmektedir (3).
Yoshiba ve ark. (4), fulminan viral hepatit olguları ile ilgili incelemlerinde, serum
transaminazlarının B hepatitlerde belirgin olarak daha yüksek olduğunu, C hepatitlerin tümünde,
NANB hepatitlerin çoğunda iki veya daha fazla pik değerlerinin gözlendiğini bildirmişlerdir.
Fulminan hepatitlerde aşırı katabolizmadan dolayı, kronik karaciğer hastalarına oranla daha ciddi
protein kaybı ve dolayısıyla hipoalbüminemi gelişmektedir (1,3). İzlediğimiz olguların da %40’ında
total protein, %54’ünde albümin değerlerinin normal sınırların altında olduğu gözlenmiştir.
Olgularımızın %40’ı belirgin hipoglisemi ile klinik seyir göstermiştir. Hepatik glukoz salınımında ve
glukoneogenezde yetersizlik, serum insulin konsantrasyonunda değişmelerden dolayı fulminan
hepatitli olgularda hipoglisemiye eğilim vardır ve klinik seyirde yakından izlenmesi gereklidir (1).
Fulminan hepatitlerde, olgunun geliş anında var olan ve klinik seyirde değişmeden kalan statik
değişkenler ve hastalığın seyri esnasında değişim gösteren dinamik değişkenler olmak üzere iki tip
klinik değişken, prognozun değerlendirilmesinde klinisyene yardımcı olmaktadır (2, 5).
Statik değişkenlerden olan, olguların yaşı ve etyoloji fulminan hepatitlerin prognozu ile yakından
ilişkilidir. İyileşme oranları 10 ve 40 yaş arası olgularda %30-35 iken, 10 yaş altı ve 40 yaş üzeri
olgularda %10 olarak bildirilmektedir (2, 5, 6). Olgularımızda 40 yaş altındakilerin iyileşme oranı
%43 olarak belirlenmiş olup, kaybedilen olguların tümü 40 yaşın üzerinde saptanmıştır. Çalışma
grubumuzda 10 yaş altı olgu bulunmamaktadır. O’Grady ve ark (5). 11-40 yaş arasındaki 147
olguda iyileşme oranını iyileşme oranını %32.6, 11 yaş altındaki 29 olguda %10.3 ve 40 yaş
üzerindeki 104 olguda %7.8 bildirmektedirler.
Etyoloji en önemli statik değişken olup, ölüm oranları A hepatitinde %0.4, B hepatitinde %1,2 ve
NANB hepatitinde %2.5 olarak bildirilmektedir. (2, 5, 6). Literatürde, A hepatitlerin %0.140.35’inde fulminan seyir olabileceği bildirilmekte, ancak son yıllarda özellikle Kuzey Avrupa
ülkelerinde bu oranın arttığı ve fulminan hepatitlerin %20’ye yakınının A hepatit olduğu rapor
edilmektedir (7). Bu duruma, hepatit A virüsü ile yaşamın ileri dönemlerinde karşılaşma ve
olumsuz seyrin yaşla parallellik göstermesinin neden olduğu düşünülmektedir. Çalışmamızda
olguların %14’ü A hepatiti, %74’ü B hepatiti ve %12’si NANB hepatiti olarak belirlenmiş, genel
mortalite oranı %68 olarak bulunmuştur. A hepatitli olguların %71’i iyileşirken, B hepatitli
olguların %78’i ve NANB hepatitli olguların %50’si kaybedilmiştir. O’ Grady ve ark (5) bir
çalışmada iyileşme oranlarını hepatit A’da %44.7, hepatit B’de %23.3 ve NANB hepatitlerde %9;
bir başka çalışmalarında ise (8), hepatit A’da %66.7, hepatit B’de %38.9 ve NANB hepatitlerde
%20 olarak bildirilmektedir. Gimson ve ark (9), A hepatitlerde iyileşme oranı %43.4, B
hepatitlerde %16.6 ve NANB hepatitlerde %9.3 olduğunu, hepatit A olgularda karaciğer hasarının
ve protrombin zamanı maksimum uzama değerinin daha az, serebral ödem gelişiminin daha
nadir görüldüğünü bildirmiştir.
Çalışmamızda olguların %74 gibi büyük bir kısmında hepatit B virüsü, fulminan hepatit etkeni
olarak saptanmıştır. Frohburg ve ark (10), 33 fulminan hepatit olgusunun %94’ünde viral etyoloji
saptadıklarını ve bunların %67’sinin hepatit B olduğunu rapor etmişlerdir.
37 hepatit B’li olgumuzda tanı anti-HBC IgM pozitifliği ile konulmuş olup, bu olguların 17
(%45.9)’sinde HBsAg negatif saptanmıştır. Fulminan hepatitlerde, HBsAg’nin negatif olması ve
tanının anti-HBc IgM pozitifliği ile konulması sık karşılaşılan bir durumdur. Bunun, aşırı immun
yanıt sonucu HbsAg’nin hızla temizlenip ölçülemeyecek düzeylere inmesi, anti-HBs ve anti-HBe
titrelerin artması ile olduğu düşünülmektedir (11). Bernuau ve ark (12), 115 fulminan hepatit B’li
olguyu değerlendirmiş, HBsAg pozitif olan olgularda iyileşme oranını %17, HBsAg negatif
olgularda bildirmişler, serumda HBsAg’nin negatif olmasının iyi bir gösterge olabileceği
belirtmişlerdir.
Son yıllarda, prekor mutant HBV suşları ile fulminan hepatitler arasında ilişki kurulmuştur. Prekor
mutant hepatit B virüslerinin HBeAg/anti-HBe serokonversiyonu esnasında görüldüğü
bildirilmektedir (13-15). Mutant virüs ile ciddi hepatit seyri bildirilmekle birlikte nedeni tam olarak
açıklanmıştır. Olgularımızdan 14’ünde anti-HBe, 1’inde HBeAg pozitif olarak saptanmıştır. Bu
durumda etkenlerin bir kısmının prekor mutant HBV suşları olabileceği düşünülmüştür.
Çalışmada olguların %12’sinde etken saptanamamış ve NANB hepatiti olarak değerlendirilmiştir.
NANB virüsleri fulminan hepatitlerin %45’inde sorumlu olarak bildirilmekte, diğer etkenlerden
daha mortal seyrettiği belirtilmektedir (5,9,16). Taiwan gibi A ve B hepatitinin endemik olduğu
ülkelerde, erişkin hepatitlerinin ancak %10’unun A veya B hepatiti olduğu, %25’inin olasılıkla
NANB hepatiti, kalanlarının ise HBsAg taşıyıcılarındaki reaktivasyon veya bunlarda HDV yada
NANB virüslerle süperinfeksiyon gözlenen tanımlanmamış hepatitler olduğu bildirilmektedir. Chu
ve ark (17), fulminan NANB olgularının yarısında, fulminan seyir gösteren HBsAg taşıyıcılarının ise
%20’sinde hepatit C virüsünün etken olduğunu rapor etmişlerdir. Féray ve ark (18), fulminan
hepatit olgularında tek başına HCV-RNA pozitifliği saptamadıklarını, ancak HBV-HCV
koinfeksiyonunun fulminan hepatit riskini artırabileceğini bildirmişlerdir. Taiwan’da yapılan benzer
araştırmada (19), fulminan hepatitlerde multipl viral ajanların rol oynayabileceği belirtilmektedir.
Gordon ve ark (20) ise, başlangıç laboratuvar bulgularının bilgi vermediği, 3 hafta sonra HCV-RNA
ve anti-HCV’nin pozitifleştiği, HCV’ye bağlı bir fulminan hepatit olgusu bildirmektedir.
Çalışmamızda NANB hepatiti olarak değerlendirilen olguların hiçbirinde anti-HCV pozitifliği
saptanmamış, ancak bu olgularda HCV-RNA bakılamamıştır.
Çeşitli çalışmalarda, fulminan seyirli NANB hepatiti olarak değerlendirilen olgularda HBV’nin
sorumlu olabileceği gösterilmiştir (21-23). Yanı sıra NANB hepatitlerinde, non A, non B, non C,
non D, non E virüsü olarak yorumlanabilecek başka bir ajanın da sorumlu olabileceği fikri
doğmuştur (24, 25).
Fulminan hepatitlerde dinamik değişkenler; hepatit ansefalopatinin derecesi, protrombin zamanı,
serum faktör V, bilirubin, a-fetoprotein, kreatinin düzeyi ve arteriyel pH olarak bildirilmektedir (2).
Serum bilirubin düzeyinin 18 mg/dl’nin üzerinde olması olumsuz prognoz göstergesi olarak kabul
edilmektedir (2,5). Olgularımızın total bilirubin düzeyleri ortalama olarak 23.7 mg/dl’dir. Bilirubin
değeri 18 mg/dl altında olan 19 olgunun 15 (%79)’i, 18 mg/dl üzerinde olan 31 olgunun 19
(%61)’u kaybedilmiştir. Bulgular değerlendirildiğinde, serum bilirubin düzeyinin prognoza olumsuz
etkisi net olarak gösterilememiştir.
Ansefalopati öncesi sarılık süresinin 7 günden kısa olması iyi prognoz göstergesi olarak kabul
edilmektedir (3). O’Grady ve ark (5), ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden kısa olan
olgularda iyileşme oranını %34, uzun olanlarda %6.7 olarak bildirmektedir. Çalışmamızda da
benzer bulgular elde edilmiş, ansefalopati öncesi sarılık süresi 7 günden kısa olan olguların
%50’si, 7 günden uzun olanların %22’si iyileşmiştir.
Protrombin zamanı prognozu belirleyen önemli bir dinamik değişken olarak çalışmamızda da
gözlenmiştir. İyileşen olgularımızın %12’sinde, buna karşın kaybedilen olgularımızın %88’inde
protrombin zamanı 50 saniyeden uzun olup, iki grup arasında istatistiksel olarak belirgin fark
vardır.
Statik ve dinamik değişkenler spontan iyileşme olasılığın tahmininde önemli veriler sağlamaktadır.
Fulminan hepatitli olgularda, bu değişkenlerin dikkatle belirlenmesi ve değerlendirmelerin
sürdürülmesi tedavi yaklaşımlarında kolaylık sağlayabilir.
Çalışmamızda, HBV’nin fulminan hepatit olgularında önde gelen etken olduğu, HBV’nin etken
olması, ileri yaş gibi statik ve ansefalopati öncesi sarılık süresi, protrombin zamanı gibi dinamik
değişkenlerin olumsuz prognozdan belirgin derecede sorumlu olduğu sonucuna varılmıştır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Fingerote RJ, Bain VC. Fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 1993; 88:
1000-1010.
Hoofnagle HJ, Carithers RL et al. Fulminant hepatic failure: Summary of a
workshop. Hepatol 1995; 21: 240-52.
Sherlock S, Dooley J. Fulminant hepatic failure, in: Diseases of the liver and
biliary system, 9th ed. Blackwell Scientific Publications 1993; p: 102-103.
Yoshiba M, Dehara K et al. Contribution of hepatitis C virus to non-A, non-B
fulminant hepatitis in Japan. Hepatol 1994; 19(4): 829-35.
O’Grady JG, Alexander GJM et al. Early indicators of prognosis in fulminant
hepatic failure. Gastroentreol 1989; 97: 439-45.
Hoofnagle JH. Fulminant viral hepatitis, in: Principles and Practice of Infectious
Diseases, eds: Mandell, Douglas, Benett, 3rd ed. Churchil Livingstone USA
1990; p: 1015.
O’Grady JG. Management of acute and fulminant hepatitis A. Vaccine 1992;
10 (Suppl 1): 521-3.
O’Grardy JG. Gimson AES et al. Controlled trials of charcoal hemoperfusion and
prognostic factors in fulminant hepatic failure. Gastroentreol 1998; 94: 1186-92.
Gimson AE. White YS et al. Clinical and prognostic differences in fulminant
hepatitis type A,B and non-A non-B. Gut 1983; 24 (12): 1194-8.
Frohburg E, Stolzel U et al. Prognostic indicators in fulminant hepatic failure.
J Gastroenterol 1992; 30: 571-5.
Yenen OŞ. Viral Hipatitler. İnfeksiyon Hastalıkları, ed:Topçu AW, Söyletir G,
Doğanay M. Nobel Tıp Kitabevleri İstanbul 1996; s: 664-91.
Bernuau J, Goudeau A et al. Multivariate analysis of prognotic factors in
fulminant hepatitis B. Hepatol 1986; 6 (4): 648-51.
Omata M, Ehata T et al. Mutations in the precore region of hepatitis B virus DNA in
patients with fulminant and severe hepatitis. N Eng J Med 1991; 324: 1699-1704.
Liang TJ, Hasegawa K et al. Does the precore mutant of HBV cause fulminant
hepatitis? Hepatol 1992; 15: 166-7.
Carman WF, Fagan EA et al. Association of a precore genomic variant of
hepatitis B virus with fulminant hepatitis. Hepatol 1991; 14: 219-222.
Takahashi Y, Shimizu M. Aetiology and prognosis of fulminant viral hepatitis in Japan: A
multicenter study. The study group of fulminant hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 1991;
6 (2): 159-64.
Chu CM, Sheen IS, Liaw YF. The role of hepatitis C virus in fulminant viral hepatitis in an
area with endemic hepatitis A and B. Gastroenterol 1994; 107: 189-95.
Féray C, Gigou M et al. Hepatitis C virus RNA and Hepatitis B virus DNA in serum and iver
of patients with fulminant hepatitis. Gastroenterol 1995; 104: 549-55.
Wu JC, Chen CL et al. Multiple viral infection as the most common cause of fulminant and
subfulminant viral hepatitis in an area endemic for hepatitis B: Application and limitations
of the polymerase chain reaction. Hepatol 1994; 19: 836-40.
Gordon FD. Anastopoulos H et al. Hepatitis C infection: A rare cause of
fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 1995; 90: 117-20.
Kuwada SK, Patel VM et al. Non-A, non-B fulminant hepatitis is also non-E and
non-C. Am J Gastroenterol 1994; 89: 57-61.
Sallie R, Rayner A et al. Occult HBV in NANB fulminant hepatitis. Lancet
1993; 341: 123.
Fukai K, Yokosuka O et al.Etiologic considerations of fulminant non-A,non-B viral hepatitis
in Japan: Analyses by nucleic acid amplification method. J. Infect Dis 1998; 178: 325-33.
Liang TJ, Jeffers L et al. Fulminant or subfulminant non-A, non-B viral hepatitis:
The role of hepatitis C and E viruses. Gastroenterol 1993; 104: 556-62.
Sallie R, Silva AE et al. Hepatitis C and E in non-A non-B fulminant hepatic
failure: A polymerase chain reaction and serological study. J Hepatol 1994; 20: 580-88.
KRONİK HEPATİT C’Lİ HASTALARDA İNTERFERON ALFA 2bRİBAVİRİN KOMBİNASYON TEDAVİSİ
İsmail BALIK, Osman MEMİKOĞLU
Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı, ANKARA
Bu çalışma 9-11 Kasım 2000 Ankara, V. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu’nda tebliğ
edilmiştir.
Özet
Hepatit C virüs infeksiyonları dünyada ve ülkemizde yaygın görülen infeksiyonlar arasındadır.
Siroz ve karaciğer kanserinin en sık nedenleri arasında yer alır. Son zamanlara kadar kronik
hepatit C tedavisinde interferon alfa tek seçenek idi. Bu tedaviye yanıt ortalama %20
dolaylarındaydı ve sıklıkla nüks görülüyordu. İnterferon alfa 2b ve ribavirin (INF+RIB)
kombinasyonu çalışmalarından elde edilen sonuçlar daha ümit verici görülmeye başlaması
nedeniyle biz de kombinasyonun etkinliğini araştırmak için bu çalışmayı 1996 yılında başlattık. Bu
çalışmaya 14 kadın, 12 erkek toplam 26 hasta alındı. Çalışma popülasyonu 16’sı hiç tedavi
almayan (naive), 10’u da interferon tedavisine rağmen yanıt alınamayan ya da nükslü kronik
hepatik C’li hastalardan oluşuyordu. Hastalarda HCV RNA’sı PCR ile pozitif ve ALT-AST düzeyleri
normalin 2-3 katı yükseklikteydi. Hastalara rekombinan interferon alba-2b (Intron A) haftada 3
günde 3MÜ subkutan ve ribavirin 1000-1200 mg peroral 6 ay boyunca uygulandı. Altıncı ayın
sonunda (tedavi sonu yanıt) 22 hastada yanıt (HCV RNA negatif, ALT-AST normal) alınırken, üç
hasta yanıtsızdı. (HCV RNA pozitif, ALT-AST yüksek). On ikinci ayda yapılan kontrolde tedaviye
yanıt veren 22 hastanın 3’ünde nüks (HCV RNA pozitif, ALT-AST yüksek) görüldü. Daha önce
tedavi almamış 16 hastanın 13’ünde kalıcı yanıt alınırken, 1’inde hiç yanıt alınamadı, 1’inde nüks
görüldü. Daha önceden interferon tedavisi alan 10 hastanın 6’sında tam yanıt alınırken, 2’sinde
nüks görüldü, 2’sinde de yanıt alınamadı. Sonuç olarak, INF+RİB kombinasyon tedavisinin, INF
monoterapisine göre daha etkin olduğu ve kadın ve genç hastalarda tedaviye yanıtın daha iyi
olduğu gözlenmiştir.
Anahtar Kelimeler: Kronik viral hepatit C, interferon, alfa, ribavirin.
Summary
CHRONIC HEPATIT C TREATMENT WITH INTERFERON ALPHA 2b-RIBAVIRIN COMBINATION
THERAPY
Hepatitis C virus (HCV) infections have been a common health problem not only all over the
world but also in Turkey as well. It is the most common etiologic agent of hepatocellular
carcinoma and cirrhosis. Interferon alpha is the only choice of treatment of chronic hepatitis C
infections till nowadays. The result of this treatment is about %20 and relaps is commonly seen.
Results of combination therapy with interferon alpha2b and ribavirin (IFN+RIB) are more
successful, so we aimed to efficiency of combination therapy and then start investigate in 1996.
The study group is consist of 26 patients in which 16 patients did not initially received a course of
interferon monotherapy and in which 10 patients were relapsed.The patients’ HCV RNA were
positive by PCR and AST-ALT were 2-3 folds than normal. Three million units of recombinant
interferon alpha2b (Intron A) is given subcutaneously three times a week and ribavirin 1000-1200
mg is administered orally for 6 months. 22 patients responded at the end of 6 months (HCV RNA
negative, ALT-AST high). 3 of 22 patients relapsed at the end of 6 months (HCV RNA positive,
AST-ALT high). Thirteen of 16 patients that are not take any interferon treatment before are
sustained responders. The remaining 3 patients are; 1 was nonresponder, 1 was relapsed and 1
was excluded from the study because of adverse effects. Six of 10 patients who were initially
failed to respond a course of interferon monotherapy achieved a sustained response 2 of 10
patients were relapsed and the remainning 2 patients failed to achive any response. As a result,
INF+ RIB combination therapy is more effective than a course of INF monotherapy and female
and young patients response is better than others.
Key Words: Chronic hepatitis C, interferon-alpha, ribavirin.
Giriş
Viral orjinli karaciğer hastalıkları ülkemizin en önemli sağlık sorunlarından biridir. Tüm dünyada,
yaklaşık 500 milyon insanın hepatit C virüsü (HCV) ile enfekte olduğu tahmin edilmektedir.
Hepatit C enfeksiyon gerek akut, gerekse kronik aşamalarında büyük oranda asemptomatik
seyretmektedir. Akut hepatit C’de iyileşme oranının ancak %15 kadar olması, kalan yaklaşık %85
vakanın kronikleşme, siroz ve hepatosellüler karsinoma ilerlemesi nedeniyle önemli bir hastalıktır
(1).
Kronik C hepatit tedavisinde standart ilaç olan interferon-alfa (IFN-a) ile kalıcı yanıt oranının %1020 gibi tatmin edici olmaktan uzak boyutlarda olması, doğal olarak yeni potansiyel antiviral
ajanlarının tek başlarına veya IFN-a ile birlikte denenmesi sonucunu getirmiştir. Bir nükleozoid
anaoğlu olan ribavirinin kronik C hepatitinde kullanımına dair 1991’den bu yana yayınlar
mevcuttur. Ribavirinin tek başına kullanımının yarar sağlamadığı konusunda şüphe yoktur. Ancak
IFN-a ile kombine kullanımı, daha önceden tedavi görmemiş hastalarda tek başına IFN-a ile elde
edilen kalıcı yanıt oranının iki katının üzerine çıkarmakta ve daha önceden IFN-a tedavisi ile yanıt
alınıp nüks olmuş hastalarda da %70-80’e varan oranlarda kalıcı yanıt elde edilmesini
sağlamaktadır (2).
IFN-a 2b ve ribavirin kombinasyonu çalışmalarından elde edilen sonuçlar daha ümit verici
görülmeye başlaması nedeniyle biz de kombinasyonun etkinliğini araştırmak için bu çalışmayı
henüz bu kombinasyonla ilgili çalışmaların dünyada devam ettiği dönemlerde, 1996 yılında
başlattık. Elde ettiğimiz verileri meslektaşlarımızla paylaşmanın yararlı olacağı düşüncesiyle bu
makaleyi ele aldık.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışmaya anti HCV veya HVC RNA’sı pozitif, karaciğer enzim yüksekliği normalin 2-3 katı olan,
bilinen başka hastalığı olmayan (TSH normal, HIV ve HBsAg seronegatif, hemoglobin A1c <%8,
alfa fetoprotein normal sınırlarda, hamilelik testi negatif) yaşları 25-65 arasında değişen hastalar
çalışmaya alındı.
1996-1999 arasında yaşları 28-64 arasında değişen (ortalama 47.1) 14 kadın, 12 erkek toplam 26
hasta alındı. Çalışma popülasyonu 16’sı naive (daha önceden tedavi almamış) 10’u IFN-a 2b
tedavisine rağmen yanıt alınmayan ya da nükslü hastalardan oluşmaktaydı. Hastaların HCV RNA’sı
PCR ile pozitif ve ALT-AST düzeyleri normalin 2-3katı (117.9-76 U/L) yükseklikteydi. Hastalara
rekombinan IFN-a 2b (Intron A) haftada 3 gün, günde 3 Milyon Ünite (MÜ) subkutan ve ribavirin
1000-1200 mg (<60kg 1000mg, >60kg 1200mg) peroral 6 ay boyunca uygulandı.
Tedavi sonunda ALT normal ve HCV-RNA negatif ise tedavi sonu yanıt, ALT yüsek ve HCV RNA
pozitif ise yanıtsızlık, hem tedavinin hem de tedavi sonrası 6 aylık izlemenin sonunda ALT normal
ve HCV RNA negatif ise kalıcı yanıt, yanıtlı hastada tedaviden sonraki 6 ay içinde ortaya çıkan ALT
yükselmesi ve HCV RNA pozitifliği nüks olarak değerlendirildi.
Bulgular
Çalışma sırasında, daha önceden tedavi almamış bir kadın hasta hemoglobin düzeyinde ciddi bir
düşme görüldüğü için 5. ayda çalışmadan çıkarıldı. Altıncı ayın sonunda 22 hastada (%88) yanıt
(HVC-RNA negatif, ALT-AST normal sınırlarda) alınırken, üç hastada (%12) yanıt alınamadı (HCVRNA pozitif, ALT-AST yüksek). On ikinci ayda yapılan kontrollerde tedaviye yanıt veren 22
hastanın 19’unda (86.4) kalıcı yanıt (ALT normal ve HCV RNA negatif), 3’ünde (%13.6) nüks
(HCV-RNA pozitif, ALT-AST yüksek) gözlendi. Daha önceden tedavi almamış 15 hastanın 13’ünde
(%86.7) kalıcı yanıt alınırken, birinde (%6.7) yanıt alınamamış, birinde de (%6.7) nüks
görülmüştür. Daha önceden interferon tedavisi alan ancak yanıt alınamayan 10 hastanın 6’sında
(%60) kalıcı yanıt alınırken, ikisinde (%20) nüks gözlenmiş, ikisinde de (%20) yanıt
alınamamıştır. Çalışmayı tamamlayan kadın hastaların 12/15 (%80) tam yanıt alınırken, 2/15
(%13.3) yanıt alınamadı ve 1/15 (%6.7) hastada da nüks görüldü. Erkek hastalarda bu oran
sırasıyla 9/12 (%75), 1/12 (%8.3) ve 2/12 (%16.7) olarak bulundu. Altıncı ayın sonunda tedaviye
yanıt alınan hastalardan 13’ü (%59.9) 50 yaşın altındayken, 9’u (%41.1) 50 yaşın üstündeydi.
6.ayın sonunda hiç yanıt alınamayan hastaların ve yanıt alınıp 12. ayda nüks görülen hastaların
hepsi de 50 yaşın üstündeydi.
Tartışma
Epidemiyolojik ve klinik bilgilere göre HCV, dünyada kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler
karsinomanın en önemli sebeplerinden birisidir. Türkiye’de anti HCV seropozitifliği %1
dolayındadır. Ancak kronik hepatit-sirozlu hasta havuzunda HCV’nin kapladığı yer giderek
artmaktadır (%25)(3).
Anti HCV pozitif ve ALT 6 aydan fazla yüksek ve histolojik tanısı kronik hepatit olan ve karaciğer
hastalığı kompanse dönemde olan her hasta tedaviye alınmalıdır. Hepatit C’li hastada tedavinin
amacı kalıcı yanıt (hem tedavinin hem de tedavi sonrası 6 aylık izlemenin sonunda ALT normal ve
HCV RNA negatif) sağlamaktadır. HCV RNA’nın negatifliğini esas alan kalıcı yanıt sağlanmış
hastalarda daha sonra nüks olma ihtimali %10’nun altındadır. (3). Hepatit C tedavisinde tek
başına etkin olduğu gösterilmiş ilaç grubu interferon, özellikle interferon alfa’dır. Ancak hızlı
gelişmelerin yaşandığı hepatit C tedavisi konusunda yeni yaklaşımlar geliştirilmiştir. Bunlardan en
önemlisi, interferon ile kombine ribavirin tedavisidir. Antiviral ilaçlar içinde bir guanozin analoğu
olan ribavirin ile çalışmalar yapılmış ancak tedavinin kesilmesinden sonra hastaların büyük
çoğunluğunda erken nüks geliştiği görülmüştür (3, 4).
İnterferon alfa ve ribavirin kombine tedavisinin gerek naive hastalarda gerekse IFN-a tedavisine
yanıtsız kalan ve nüks eden hastalarda etkili olduğu gösterilmiştir. Yapılan pilot çalışmalarda nüks
görülen hastalarda %80 devamlı kalıcı cevap sıklığı görülürken, cevap sıklığı görülürken, cevap
vermeyenlerde bu oran %10-25 bulunmuştur (3).
Chamello, Bracoiner, Lai M-Y ve Reichard ile arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmalarda naive
hastalarda devamlı kalıcı yanıt sıklığı sırasıyla %47, 50, 43 ve 36 bulunmuştur (5,6,7,8).
Ülkemizde, IFN-a tedavisine cevapsız veya nükslü ve gerekse naive hastalarda IFN-a ve ribavirin
kombine tedavisi uygulaması çok merkezli bir çalışma olarak devam etmektedir. Yüz yetmiş sekiz
hastayı içeren erken sonuçlara göre; bu hastalarda kombine tedavi ile tedavi sonrası cevap oranı
yüksektir (%64) ancak bu yanıt alınan hastaların da yarısından çoğunda (%65) tekrar nüks
gelişmektedir (3).
Biri Avrupa’da diğeri ABD’de yapılan ve toplam 1744 hastayı içeren 2 büyük merkezli, randomize
ve kontrollü çalışmaların sonuçları Tablo-2-3’de özetlenmiştir (9-10).
Naive hastalarda kombinasyon tedavisini tercih etmenin nedenlerini arasında, tedaviye yanıtı en
çok etkileyen iki faktör; HCV genotipi ve viral yük başta gelmektedir. Genotip 1b ve 4’de tek
başına IFN-a tedavisinin etkinliğinin çok az olduğu bilinmektedir ve ülkemizde de genotip 1b’nin
görülme oranı %90 civarındadır. IFN-a tedavisinin tek başına yetersizliğinin bir diğer nedeni de
viral yükün 2 Eq/m1 veya üzerinde olmasıdır. Ülkemizde de hastaların %50’sinden fazlasında
HCV-RNA yükü bu değerin üzerindedir (3,11). Bu verilere de dayanarak çalışmamızda genotip
tayini ile viral yük tayini ekonomik nedenlerle yapılmamıştır. Ancak tedavi sonunda yanıt
oranlarımızın iyi olması bize genotip 1b dışındaki tiplerle infekte olma ve viral yükün düşük olması
ihtimalini düşündürmektedir.
Çeşitli çalışmaların sonuçları 40 yaş altındaki kronik hepatit C enfeksiyonu olan hastalarda
tedaviye yanıtın daha iyi olduğu gösterilmiştir. Bizim çalışmamızda da yanıt alınan hastaların yaş
ortalaması 46.3 olarak bulunmuştur. Bu da bizim çalışmamızdaki iyi oranlar bulmamızdaki bir
diğer neden olabilir. Yanıt alınamayan ve nüks görülen hastaların yaş ortalaması sırasıyla 60 ve
60.6 bulunmuştur. Kronik hepatit C tedavisinde olumlu prediktif faktörlerden birisi de kadın
cinsiyettir (3). Çalışmamıza katılan 14 kadın hastanın 12 tanesinde tedavi sonu yanıt alınmıştır.
Nükslü hastalarda yapılan çok merkezli 345 hasta içeren bir çalışmada, 6 aylık IFN-a 2b
(3MU/haftada 3 gün) ve ribavirin (1000-1200 mg/gün oral) kombine tedavisi ele sağlanan tedavi
sonu ve kalıcı yanıt oranları sırasıyla %82 ve %49, tek başına IFN-a 2b ile tedavi edilenler
sırasıyla %47 ve %5 bulunmuştur (11).
Yanıtsız hastalarda İFN-a ve ribavirinle kombine yapılan bir çalışmada genotipe ve hastalık
evresine bağlı olarak %5 ile 29 arasında değişen kalıcı yanıt bildirilmektedir (3).
Sonuç olarak Türkiye’de hastaların çoğunluğunun genotipi 1b ve viral yük 2x10-6Eg/ml’nin
üzerinde olması; bugüne kadar yapılan çalışmada interferon monoterapisi ile alınan olumsuz
sonuçları açıklamaktadır. Artık ülkemizde hem naive hem de nükslü hastalarda mutlaka interferon
ve ribavirin kombine tedavisinin uygulanması, kronik C hepatitinin standart tedavisi olarak kabul
edilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Birengel S. Akut Viral Hepatit C. Gastroenterohepatoloji (Türkiye Klinikleri
Journal of Gastroenterohepatology). 2001, 12 (2): 129-133.
Şentürk H. Kronik C Hepatit Tedavisinde Ribavirin+İnterferon Kombinasyonu, Çakaloğlu
Y, Ökten A, Kronik Viral Hepatitlerde Tedavi Yaklaşımları.Bilimsel Tıp Yayınevi.1998:63-68
Çakaloğlu Y. Kronik C Hepatit Tedavisi. Kılıçturguy K, Badur S, Viral Hepatit
2001. Viral Hepatitle Savaşım Derneği. 2001: 213-225.
Reichard O, Anderson J, Schvarcz R, Weiland O. Ribavirin treatment for
chronic hepatitis. C. Lancet 1991, 337: 1058-1061.
Chamello L, Cavaletto L, bernardnello E, et al. The effect of interferon-alfa and ribavirin
combination therapy in naive patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 1995, 23
(suppl.2): 17-21.
Bracoiner J, Paulsen O, Engman K, Widell A. Combined alpha-interferon and ribavirin
treatment for chronic hepatitis C virus infection. Scand j Infect Dis. 1995, 27: 325-329.
Lai M-Y, Kao J-H, Yang P-M, et al. Long-term efficacy of ribavirin plus interferon alfa in
the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996, 111: 1307-1312.
Reichard O, Norkrans G, Fryden A, et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled
trial of interferon alfa-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis C. Lancet 1998,
351: 83-87.
Poynard T, Marcellin P, Lee SS, Niederau C, Minuk GS, Ideo, G, Bain V, Heathcote J,
Zuezem S, Trepo C, Albrecht J, for the International Hepatitis Interventional Group
(IHIT). Randomised trial of interferonalfa 2b plus ribavirin for 48 weeks or of 24 weeks
versus interferon alfa2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with
hepatitis C virüs. Lancet 1988, 352: 1426-1432.
McHutchinson Jg, Gordon SC, Schiff ER, Schiffman ML, Lee WM, Rutgi VK,
Goodman ZD, Ling M-H, Cort S, Albrecht JK, for the hepatitis Interventional
Therapy Group. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as
initial treatment for chronic hepatitis C. Nengl Med 1998, 339: 1485-1492.
Davis G, Esteban_Mur R, Rustgi V, Hoefs J, Gordon SC, Trepo C, Schiffman ML,
Zuezem S, Craxi A, Ling M-H, Albrecht J, for the International Hepatitis
Interventional Therapy Group. Interferon alfa-2 balone or in combination with
ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998,
339: 1493-1499.
KRONİK B HEPATİTİNDE İNTERFERON-a STANDART
MONOTERAPİSİ İLE İNTERFERON-a + LAMİVUDİN
KOMBİNASYONUNUN ETKİNLİK VE GÜVENİLİRLİK
YÖNÜNDEN KARŞILAŞTIRILMASI
Güven ÇELEBİ, Yunus GÜRBÜZ, Rüçhan TÜRKYILMAZ
SSK Ankara Eğitim Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği
Özet
Kronik hepatit B tedavisinde alfa-interferonun etkinliği sınırlıdır. Daha etkin tedavi yöntemleri
sürekli araştırılmaktadır. Son yıllarda, klinik denemelerde en sık kullanılan ilaç bir nükleozid
analoğu olan lamivudindir. Bu çalışmanın amacı, immun sistemi normal erişkin hastalarda; 24
haftalık interferon-alfa monoterapisi ile 24 haftalık lamivudin + interferon-alfa kombinasyonunu
karşılaştırmaktır. Daha önce interferon veya antiviral tedavi almamış, HBeAg(+) veya HBeAg(-)
toplam 27 (14+13) olgu değerlendirilmiştir. Tedavi sonunda hiçbir olguda HBsAg kaybı
oluşmamıştır. Monoterapi alan grupta HBV-DNA negatifleşmesi %57,1 ve kombinasyon tedavisi
alan grupta %84,6’dır. Tedavi sonrası 6. ay izlemleri tamamlanan 13 (6+7) olgunun sonuçlarına
göre; tek başına interferon tedavisi %66 oranında kalıcı yanıt oluşturmuştur, kombinasyon
tedavisi kalıcı yanıt sağlayamamıştır (p £ 0,009). Her iki tedavi formu da iyi tolere edilmiştir.
Anahtar Sözcükler: Hepatit B, lamivudin, alfa-interferon.
Summary
COMPARISION OF ALPHA-INTERFERON MONOTHERAPY AND ALPHA-INTERFERON PLUS
LAMIVUDINE COMBINATION FOR EFFICACY AND SAFETY IN CHRONIC HEPATITIS B
Alpha-interferon therapy has a limited effect in chronic hepatitis B patients. More effective
therapy routes have been continuously investigated. Lamivudine, a nucleoside analogue, is the
most favorable drug recently used in clinical trails. The aim of this study was to compare the
efficacy of alpha-interferon monotherapy (duration 24 weeks) with alpha-interferon plus
lamivudine combination (duration 24 weeks) in immunocompetent and adult patients with
chronic hepatitis B. 27 patients (14 HBeAg positive and 13 HBeAg negative), who had not taken
interferon or antiviral agents before the study, were evaluated. Loss of HBsAg occured in none of
the patients. Loss of HBV-DNA was 57,1% in monotherapy group and 84,6% in combination
group at the end of the treatment. According to post treatment follow-ups (24 weeks after
cessation of therapy) of 13 patients, sustained HBV-DNA response was obtained in 4 of 6 patients
(66%) in monotherapy group and none of the 7 patients (0%) in lamivudine group (p £ 0,009).
Both therapy forms were well tolareted.
Key Words: Hepatitis B, lamivudine, alpha-interferon.
Giriş
Kronik HBV enfeksiyonu dünya üzerinde 350 milyondan fazla kişiyi etkilemektedir (1,2). Bu
hastaların bir kısmında siroz ve hepatosellüler karsinoma gibi ölümcül komplikasyonlar
gelişmektedir (3-7). HBV enfeksiyonunu, hastaların çoğunluğunda ve kesin olarak eradike
edebilecek bir tedavi yöntemi henüz bulunamamıştır. Kronik hepatit B tedavisinde kullanılan FDA
onaylı tek ilaç interferon alfadır (8,9). Ancak, interferonun terapötik etkinliği sınırlıdır ve bu etki
sadece seçilmiş hasta gruplarında ortaya çıkmaktadır (4,10). İnterferonun yetersiz etkinliği
nedeniyle, kronik hepatit B tedavisinde diğer seçenekler araştırılmaktadır. Viral enfeksiyonların
tedavisinde kullanılan nükleozid analogları bunların başında gelmektedir. Kronik hepatit B
tedavisinde; nükleozid analogları arasında etkinliği ve güvenilirliği en fazla olan ilaç, lamivudindir
(11). Lamivudin, son iki yıldır kronik hepatit B tedavisinde kabul görmüş ve pek çok ülkede onay
almıştır (12).
Bu çalışmada daha önceden interferon veya antiviral tedavi almamış, immun sistemi normal,
erişkin hasta grubunda 24 haftalık a-interferon monoterapisi ile 24 haftalık a-interferon +
lamivudin kombinasyonu etkinlik ve güvenilirlik yönünden karşılaştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem
Hasta seçim kriterleri
Bu klinik çalışmaya, yaşları 15-60 arası olan kronik hepatit B’li hastalar alındı. Çalışma protokolüne
Temmuz 1998’ de başlandı. En az 6 aydır HBsAg pozitifliği bilinen, HBV-DNA’sı pozitif olan, son 6
ay içinde en az 3 kez normalin 1.5 katı veya daha yüksek ALT değeri tespit edilen, daha önceden
interferon ya da antiviral tedavi almamış, immun sistemi normal olgular protokole alındı. HBeAg
pozitifliği veya negatifliği, hasta seçim kriteri olarak kullanılmadı.
HBV enfeksiyonu ile birlikte anti-HCV, anti-HDV veya anti-HIV pozitifliği bulunan olgular çalışma
dışında tutuldu. Diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, otoimmun hastalık, kalp yetmezliği,
siroz, immun yetmezlik, psikoz-depresyon gibi ciddi psikiyatrik hastalık ve malign hastalığı olanlar
çalışmaya alınmadı. Gebelik veya emzirme döneminde olan kadın hastalar ve son 6 ay içerisinde
immun sistemi baskılayıcı ilaç kullanım öyküsü olan hastalar çalışma dışında tutuldu.
Başlangıçta; lökosit sayısı < 3000/mm3, trombosit sayısı < 100000/mm3, serum albümini < 3
gr/dl; serum total bilirubini > 2 mg/dl ve PT değeri üst sınırdan 2 sn daha uzun olanlar çalışma
dışında tutuldu.
Tüm hastalar batın USG ile değerlendirildi. Hem olası diğer ayırıcı tanılar, hem de hemanjiyom
gibi biyopsiye engel oluşturabilecek durumlar dışlandı. Çalışma protokolü kriterlerini taşıyan ve
biyopsi yapılmasına engeli olmayan olgular, kliniğimize yatırıldı. Tüm olguların biyopsi öncesinde
ve tedaviye başlamadan önce yazılı onayları alındı.
Karaciğer aspirasyon biyopsileri tek merkezde, aynı patolog tarafından değerlendirildi. Patolojik
incelemede kronik HBV enfeksiyonu dışında malignite, siroz gibi bulguların saptandığı olgular
çalışmadan çıkarıldı. Karaciğer histolojisi normal olan olgular protokolün dışında tutuldu.
Çalışma Yöntemi
Hastalar rastgele yöntemle iki gruba ayrıldı. I. grup, INF-a monoterapisi; II. grup, INF-a +
lamivudin kombinasyonu aldı. Birinci gruba; IFN-alfa 2b (24 hafta süreyle, haftada 3 gün, 10
milyon IU/gün SC yolla) verildi. İkinci gruba 24 hafta süreyle; IFN-alfa 2b (SC yolla, haftada 3
gün, 10 milyon IU/gün) + lamivudin (oral yolla, her gün 150 mg) verildi.
Tedavinin başında, sonunda ve tedavi bitiminden 6 ay sonra; serolojik olarak HBsAg , anti-HBs,
HBeAg, anti-HBe ve HBV-DNA; tam kan sayımı, ALT, AST, total protein, albümin, total bilirubin,
direkt bilirubin, üre, kreatinin, T3, T4, TSH ölçümleri yapıldı.
Tedavinin başında antinükleer antikor (ANA), serum demiri, total demir bağlama kapasitesi ve
serum ferritini ölçüldü. Tedavinin sonunda veya daha sonra kontrol karaciğer biyopsisi yapılmadı.
HBV-DNA ölçümleri, hastanemiz mikrobiyoloji kliniğinde PCR (polymerase chain reaction)
yöntemiyle yapıldı. Hastanemizde bulunmadığından, hibridizasyonla kantitatif HBV-DNA ölçümü
yapılamadı. Hastalar, tedaviye başlandıktan 1 hafta sonrasına kadar, tedaviye uyum ve ilacı tolere
etme yönünden kliniğimizde yatırılarak izlendi. Birinci haftadan sonra her 4 haftada bir ayaktan
değerlendirildi. Bu izlemler, 24 haftası tedavi süresi olmak üzere toplam 52 hafta sürdürüldü. Her
izlemde; ALT, AST, üre, kreatinin, lökosit, trombosit, Hb ve Htc değerleri ölçüldü. Yan etkiler
yönünden hastalar sorgulandı, gerektiğinde fizik inceleme yapıldı ve bulgular kaydedildi.
İzlemlerde; ilacı/ilaçları kullanmayan ya da düzensiz kullandığı tespit edilen hastalar bu
protokolden çıkarıldı.
Tedaviye yanıt kriterleri
HBsAg ve HBV-DNA’nın negatifleşmesi ve ALT’nin normale dönmesi "tam yanıt" olarak
nitelendirildi. "Kısmi yanıt" ise; HBsAg pozitifliğinin devam etmesiyle birlikte HBV-DNA’nın
negatifleşmesi olarak tanımlandı. HBV-DNA pozitifliğinin sürmesi "yanıtsızlık" olarak
değerlendirildi. HBV-DNA’nın negatifleşmesi "temel yanıt kriteri" olarak kabul edildi. HBV-DNA
negatifleşen olgularda, ALT seviyesinin normalleşmesi ve HBeAg’nin negatifleşmesi (HBeAg+
olanlarda) yanıtı tamamlayıcı kriterler olarak değerlendirildi. Bu kriterlere göre; 24 haftalık
tedavinin bitiminde elde edilen yanıta, "tedavi sonu yanıt" denildi. Aynı şekilde, tedavi bitiminden
sonraki 6. ayda yanıt kriterleri halen varlığını sürdürüyorsa, "kalıcı yanıt" terimi kullanıldı.
İstatistik Değerlendirme
Çalışma sonunda elde edilen veriler; Ki-kare (chi-square) ve Mann-Whitney U- Wilcoxon Rank
Sum W Test ile değerlendirildi.
Sonuçlar
Hasta Popülasyonu
Çalışma protokolü kriterlerini taşıyan ve 24 haftalık tedavileri tamamlanmış, toplam 27 olgu
değerlendirmeye alındı (Tablo 1). Monoterapi (I. grup) ve kombine terapi (II. grup) alan olgu
sayısı sırasıyla 14 ve 13 idi. I. gruptaki 14 kişinin 3’ü kadındı, II. grubun tamamı erkekti. I.
gruptaki olgular, 15-38 yaşları arasındaydı, yaş ortalaması 27,5’ti. II.gruptakiler, 18-54 yaşları
arasındaydılar ve yaş ortalamaları 33,5 idi. Enfeksiyon yaşını tespit etmek için, akut hepatit B
tablosunun oluştuğu tarihi bilmek gerekir. Olguların çoğunluğunun, geçirilmiş akut hepatit öyküsü
yoktu. Bu yüzden enfeksiyon yaşının saptanması mümkün olmadı. Ancak HBsAg’nin ilk tespit
edildiği tarih temel alınırsa, her iki grup için ortalama süre (yıl) birbirine eşitti. Yukarıda sayılan
özellikler açısından, I. ve II. grup benzerdi ve aralarında istatistiksel fark yoktu.
Başlangıçta; I. gruptaki 14 kişinin 8’inde (%57,1) ve II. gruptaki 13 kişinin 7’sinde (%53,8)
HBeAg pozitifti. HBeAg negatif olanların tamamında anti-HBe pozitifti. Her iki gruptan birer kişide;
HBeAg ve anti-HBe’nin birlikte pozitifliği mevcuttu. Monoterapi grubundan; 2 olgunun knodell
skoru yetersiz biyopsi materyali nedeniyle belirtilmemişti; knodell skoru, 12 kişinin 5’inde (%41,7)
8’den küçük (minimal/hafif aktivasyon) ve 7’sinde (%58,3) 8 veya daha büyüktü (orta/ileri
aktivasyon). Kombinasyon tedavisi alanlardan; minimal/hafif aktivasyon saptanan 6 (%46,2),
orta/ileri aktivasyon saptanan 7 (%53,8) kişi vardı. Tedaviye başlamadan önceki ALT ortalaması;
I. grupta 143,5 IU/L, II. grupta 157,3 IU/L idi.
Tedaviye verilen yanıta en fazla etki eden bu faktörler yönünden, gruplar benzerdi ve aralarında
istatistiksel fark yoktu (Tablo 2).
Tedavi Yanıtları
Her iki grupta da hiçbir hastada HBsAg negatifleşmedi. Tedavi sonunda; INF alan 14 olgunun
8’inde (%57,1), INF+LAM alan 13 olgunun 11’inde (%84,6) HBV-DNA negatifleşti. Kombinasyon
tedavisi daha fazla oranda HBV-DNA negatifleşmesi sağladı ancak aradaki fark istatistiksel olarak
anlamlı değildi. I. grupta; başlangıçta HBeAg’ni pozitif olan ve tedavi sonunda HBV-DNA’sı
negatifleşen tüm olgularda HBeAg de negatifleşti. Tedavi öncesinde HBeAg’ni pozitif olan ve
tedavi sonunda HBV-DNA’sı kaybolmayan olguların hiçbirinde HBeAg negatifleşmedi. II. grupta
başlangıçta HBeAg’ni pozitif olan ve tedavi sonunda HBV-DNA’sı kaybolan 7 olgunun 6’sında HBeantijeni negatifleşti, diğer 1 olgunun HBe-antijen pozitifliği HBV-DNA’nın kaybolmasına rağmen
devam etti. Her iki grupta da HBe-antijen kaybolan olguların tamamında HBe-antikorları oluştu.
Başlangıçta her iki grupta 1’er olguda HBeAg ve anti-HBeAg’nin birlikte pozitifliği mevcuttu, bu
olguların her ikisinde de tedavi sonunda HBV-DNA ve HBeAg negatifleşti, HBe-antikorları
pozitifliğini sürdürdü. I. grupta; başlangıçtaki %57,1 olan HBeAg pozitifliği, tedavi sonunda
%35,7’ye düştü. II. grupta da benzer oranda bir düşme görüldü (%53,8’den %15,4’e düştü) ve
iki grup arasında istatistiksel fark yoktu (Tablo 2).
Başlangıçta HBeAg pozitifliği ile HBV-DNA klirensi arasındaki ilişki her iki grup için ayrı ayrı
değerlendirildi: I. grupta başlangıçta; HBeAg(+) olan 8 olgunun 3’ünde (%37,5) ve HBeAg(-) olan
6 olgunun 5’inde (%83,3) tedavi sonunda HBV-DNA negatifleşti.
II. grupta başlangıçta; HBeAg(+) olan 7 olgunun 6’sında (%85,7) ve HBeAg(-) olan 6 olgunun
5’inde (83,3) tedavi sonunda HBV-DNA negatifleşti. I. grupta başlangıçta HBeAg’ni negatif
olguların, pozitif olanlara göre daha fazlasında HBV-DNA klirensi oluştu, ancak aradaki fark
istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı.
I. gruptan 6 olgunun, II. gruptan 7 olgunun tedavi bitiminden sonraki 6. ay izlemleri tamamlandı.
Bunların hiçbirinde HBsAg kaybolmadı. I. gruptaki 6 olgunun 3’ünün tedavi sonunda HBV-DNA’sı
negatifti ve bunlar 6 aylık tedavisiz izlem sonunda da HBV-DNA(-) kaldılar, yani kalıcı yanıt
oluşturdular. I. gruptaki diğer 3 kişinin tedavi sonunda HBV-DNA’sı pozitifti ve bunlardan 1’inin
HBV-DNA’sı 6 aylık tedavisiz izlem sonunda negatifleşti. II. gruptaki 7 olgunun hepsinin tedavi
sonunda HBV-DNA’sı negatifti ancak bu olguların tümünde 6 aylık tedavisiz izlem sonunda HBVDNA tekrar pozitifleşti. Sonuç olarak; 52. hafta izlemleri tamamlanan I. gruptaki 6 olgunun 4’ünde
kalıcı yanıt oluştu, II. gruptaki 7 olgunun hiçbirinde kalıcı yanıt oluşmadı. Gruplar arasındaki bu
fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p< 0,009).
Tedavi şekli ve ALT değişimi arasındaki ilişki araştırıldı (Tablo 2, Şekil 1-2): Tedavi sonunda, I.
gruptaki tüm olguların ALT ortalaması 143,5’tan 72,5’e düştü, II. grupta bu düşüş daha belirgindi
(157,3’ten 60,3’e düştü).
I. grupta ALT düzeyleri: HBV-DNA negatifleşen 8 olgunun; 4’ünde normalleşti, 2’sinde normalin
1,5 katının altına indi, 1’inde azaldı ancak normalin 1,5 katının üstünde kaldı, 1’inde değişmedi.
HBV-DNA pozitif kalan 6 olgunun; 1’inde normale döndü, 3’ünde normalin 1,5 katının altına indi,
2’sinde tedavi başlangıcındaki seviyeye göre yükseldi. II. grupta ALT düzeyleri: HBV-DNA
negatifleşen 11 olgunun; 7’sinde normalleşti, 1’inde azaldı ama normalin 1,5 katının altına inmedi,
3’ünde yükseldi. HBV-DNA pozitif kalan 2 olgunun ALT düzeyi normale indi. Sonuçta; hem ALT
seviyesinde azalma miktarı hem de ALT’si normalleşen olgu sayısı yönünden kombinasyon
tedavisi daha üstün görünmektedir ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir.
Kalıcı HBV-DNA yanıtı oluşan ve relaps gelişen olguların ALT eğrileri incelendi: Kalıcı yanıt
sağlanan olgularda ALT normal sınırlar içinde kalmayı sürdürürken, relaps gelişen olgularda
ALT’nin yeniden yükseldiği görüldü (Şekil 3).
Tedavi gruplarından bağımsız olarak, tedavi sonunda HBV-DNA’nın kaybolması ile; knodell skoru,
başlangıçta HBeAg’nin pozitif veya negatif olması ve tedaviden önceki ALT seviyesi arasındaki
ilişki araştırıldı (Tablo 3, Şekil 4): Tedaviden önce; HBeAg(+) olan 15 olgunun 9’unda (%60),
HBeAg(–) olan 12 olgunun 10’unda (83,3) HBV-DNA tedavi sonunda negatifleşti. Görüldüğü gibi;
istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte başlangıçta HBeAg negatif olanların (pozitif olanlara
göre) daha fazlasında HBV-DNA negatifleşti. HBV-DNA yanıtı ile HBeAg serokonversiyonu 1 olgu
dışında birliktelik gösterdi: Tedavi öncesinde HBeAg pozitif olan ve tedavi sonunda HBV-DNA
yanıtı oluşmayan hiçbir olguda HBeAg negatifleşmedi. HBV-DNA yanıtı oluşan olguların ise
yalnızca 1’inde HBeAg negatifleşmedi.
Karaciğerinde; orta-ileri derecede aktivasyon saptanan 14 hastanın 9’unda (%64,2), minimal-hafif
derecede aktivasyon saptanan 11 hastanın 9’unda (%81,8) HBV-DNA tedavi sonunda kayboldu.
Başlangıç ALT değeri; normalin 2 katından daha yüksek (380 IU/L) olan 16 olgunun 13’ünde
(%81,2), 2 kattan daha az yüksek (< 80 IU/L) olan 11 olgunun 6’sında (%54,5) HBV-DNA tedavi
sonunda negatifleşti. ALT seviyesi normalin 2,5 katından daha yüksek olanlar (3100 IU/L) ile 2,5
kattan daha az yüksek (< 100 IU/L) olanlar arasındaki tedaviye yanıt oranları da benzerdi,
sırasıyla 11/14 (%78,5) ve 8/13 (%61,5). Olguların yalnız 3’ü kadın olduğu için cinsiyet ile yanıt
arasındaki ilişki değerlendirilemedi.
Grupların Yan Etki Yönünden Karşılaştırılması
Her iki tedavi şekli genellikle iyi tolere edildi. İlacı/ilaçları kesmeyi, ara vermeyi ya da dozunu
azaltmayı gerektirecek ciddi bir yan etki görülmedi. Özellikle tedavinin başlangıç döneminde ateş,
miyalji, titreme gibi semptomlarla seyreden grip benzeri tablo, tüm hastalarda görüldü. Her iki
hasta grubu da bu semptomları iyi tolere etti. Lamivudin alan olgularda, bu semptomların daha
hafif ya da daha ağır seyrettiği izlenimi edinilmedi.
Hematolojik yan etki yönünden Lökosit, Hb, Hct, trombosit takipleri yapıldı. Her iki grubun da
tedavi öncesinde lökosit, Hb, Hct, trombosit ortalama değerleri normal sınırlar içindeydi ve gruplar
arasında fark yoktu. Tedavi sonunda bu değerlerde belirgin bir değişme olmadı, tüm ortalama
değerler normal sınırlar içinde kalmayı sürdürdü. Hastalar tek tek ele alındığında tedavi süresince;
anemi gelişen olgu görülmedi, her iki gruptan az sayıda olguda geçici, trombositopeni ve lökopeni
gelişti. Ancak doz azaltmak veya tedaviye ara vermek gerekli olmadı. Sonuçta; her iki tedavi
şeklinde de kan tablosunu bozucu belirgin bir etki saptanmadı (Tablo 4).
Kanın biyokimyasal testlerinden; total protein, albümin, total bilirubin, direkt bilirubin, üre ve
kreatinin izlendi. Tedavi gruplarında, kan biyokimyası testlerinde belirgin bir anormallik gelişmedi
(Tablo 4).
Hastalar tiroid fonksiyonları yönünden takip edildi:
Tedavi öncesinde; I. gruptan 1 kişide T4, II. gruptan 1 kişide T3 değeri hafif yüksekti, ancak TSH
değerleri normaldi. Tedavi sonunda; monoterapi alan 2 kişide, T3 ve T4’ün birlikte hafif yüksekliği
görüldü, TSH’ları normaldi ve klinik olarak hipertiroidi bulgusu yoktu. INF+LAM tedavisi alanlarda,
tiroid fonksiyon testi bozukluğu daha sık görüldü. Bunların 7’sinde, tedavi sonunda anormal test
sonuçları ortaya çıktı: 3 olguda tek başına T3 yüksek, 1 olguda tek başına T4 yüksek ve 3 olguda
T3 ve T4 birlikte yüksekti. T3-T4’ün birlikte yüksek olduğu 3 olgunun 2’sinde TSH baskılanmıştı ve
TSH baskılanan olguların 1’inde klinik olarak hipertiroidi gelişti. Tiroid fonksiyon testlerindeki bu
tür anormallikler, tedavi kesildikten bir kaç ay sonra tamamen normale döndü.
Sonuç olarak; INF+LAM alan grupta, daha fazla oranda tiroid fonksiyon testi bozukluğu görüldü.
Ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.
Tartışma
Bizim çalışmamızda, olguların hiçbirinde tedavi sonunda HBsAg negatifleşmedi. 24 haftalık tedavi
sonunda; tek başına INF alan 14 olgunun 8’inde (%57,1), INF+LAM alan 13 olgunun 11’inde
(%84,6) HBV-DNA negatifleşti. Lamivudin alan grupta, daha fazla oranda HBV-DNA klirensi oluştu
ancak aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı. Gerçekten de lamivudin, tek başına veya
interferon alfa ile kombinasyon halinde verildiğinde 1-3 ay gibi kısa sürede ve hastalarının
%90’ından fazlasında HBV-DNA’yı baskılamaktadır (13-16). İnterferon alfa, bu kadar çabuk ve
yüksek oranlarda HBV-DNA süpresyonu sağlayamamaktadır. Bu açıdan değerlendirildiğinde
lamivudin, HBV’ye karşı oldukça etkindir. Ancak asıl mesele, tedavi sonunda elde edilen bu yüksek
yanıt oranının ilaç kesildikten sonra ne ölçüde devam edeceğidir. Lamivudin ile yapılan 6 aylık
denemelerin, ortak sonucu tedavi kesildikten sonra hastaların hemen hemen hepsinde HBVDNA’nın tekrar serumda belirmesidir (9,17,18). Bu çalışmada, tedavi bitiminden sonraki 6. ay
izlemleri hastaların çoğunda henüz tamamlanmamıştır. Bu yüzden kalıcı yanıtlar konusunda
sağlıklı yorumlar yapabilmek için henüz veriler yeterli değildir. Yine de, tedavi bitiminden sonraki
6 aylık tedavisiz izlem dönemi tamamlanan 13 olgunun sonuçları değerlendirilirse: INF grubundan
6 olgunun 2’sinde, INF+LAM grubundan 7 olgunun hepsinde PCR ile HBV-DNA pozitif
bulunmuştur. Gruplar arasındaki bu fark istatistiksel olarak anlamlıdır (p< 0,009). Eğer diğer
hastaların sonuçları da bu paralelde gelişirse, lamivudin kesildikten sonra görülen yüksek nüks
oranı maalesef bizim çalışmamızda da ortaya çıkacaktır. Eldeki yetersiz verilerin ışığında;
kombinasyon tedavisinin tek başına INF tedavisi kadar bile kalıcı HBV-DNA yanıtı oluşturamaması
dikkat çekicidir.
Bu çalışmaya alınan hastalar, HBeAg pozitifliği yönünden homojen değildir. Bu nedenle tedaviye
yanıt kriterleri belirlenirken, HBV-DNA’nın kaybolması temel ölçüt olarak alınmıştır. HBV-DNA
kaybolan olgularda; ALT’nin normalleşmesi ve HBeAg’nin negatifleşmesi (HBeAg+ olanlarda)
olumlu yanıtı tamamlayıcı öğeler olarak kabul edilmiştir. 24 haftalık tedavi sonunda; I. grupta
HBV-DNA negatifleşen 8 olgunun 4’ünde (%50), ALT değerleri de normalleşmiştir. Bu oran II.
grupta %63,6’dır (11 olgunun 7’sinde). Serum HBV-DNA ölçümü için hibridizasyon gibi kantitatif
veya PCR gibi kalitatif yöntemler kullanılabilmektedir. Bizim hastanemizde hibridizasyon yöntemi
bulunmadığından, bu çalışmada tüm HBV-DNA tesbitleri PCR yöntemiyle yapılmıştır. PCR son
derece duyarlı bir yöntemdir ve buna bağlı olarak bazı yanlış değerlendirmeler ortaya çıkabilir (1921).
Hibridizasyon yöntemiyle saptanma sınırının altında olan (negatif olan) çok az miktardaki HBVDNA, PCR yöntemiyle pozitif olarak saptanabilir. Bu durum, birincisi hasta seçimi sırasında aslında
HBV-DNA negatif (hibridizasyonla) olguların çalışmaya alınmasına sebep olabilir. İkincisi; tedavi
sonunda aslında negatifleşmiş (hibridizasyonla) HBV-DNA’nın PCR ile pozitif bulunarak, tedavi
başarısının daha düşükmüş gibi değerlendirilmesine neden olabilir.
Bütün bunlar olasılık dahilinde olmakla birlikte, her iki grup için de aynı yöntem kullanıldığından
ve olası sapmalar yönünden her iki grup eş olasılık taşıdığından; HBV-DNA tespitinde PCR
kullanılmasının, iki grup arasındaki başarı ve başarısızlık oranlarını çok fazla değiştirmeyeceği
kanısındayız. Ayrıca, HBV-DNA kalıcı yanıtı oluşan veya relaps gelişen olguların ALT değişim
eğrileri bu kanımızı doğrular niteliktedir. Çünkü HBV-DNA kalıcı yanıtı ile ALT normalizasyonu
genellikle birliktelik göstermektedir.
Yurt dışında yapılan çalışmaların çoğunda; tedavi öncesinde HBeAg(-) olguların interferona yanıt
oranları HBeAg(+) olanlara göre düşük bulunmuştur (22-24). Bundan dolayı tedavi öncesi HBeAg
pozitifliği, tedaviye yanıtı olumlu etkileyen prediktif faktörlerden biri olarak kabul edilmektedir.
Oysa, Türkiye’de elde edilen sonuçlar bunu desteklememektedir. İstanbul’da yapılmış ve hastalara
değişik dozlarda 6 ay INF-alfa verilmiş iki çalışmanın (n=24 ve n=29) uzun süreli sonuçlarına
göre, kalıcı yanıt oranları sırasıyla şöyledir: HBeAg(+) olgularda %14-21, HBeAg(-) olgularda
%30-27. Yine İstanbul’da, tek başına veya değişik kombinasyonlar halinde 6 ay süreyle INF-alfa
uygulanmış; 28 HBeAg(+) hastanın %43’ünde, 24 HBeAg(-) hastanın %62’sinde kalıcı yanıt elde
edilmiştir (8). Bizim çalışmamızda, tedavi sonrası izlem sonuçları olguların çoğunda henüz
tamamlanmadığından, kalıcı yanıtlar konusunda değerlendirme yapabilmek için veriler yeterli
değildir. Ancak elde edilen verilere göre kalıcı HBV-DNA yanıtı oluşan 4 olgunun 3’ünde
başlangıçta HBeAg negatiftir, HBV-DNA relapsı oluşan 9 olgunun yalnızca 2’sinde başlangıçta
HBeAg negatiftir. Hangi tedaviyi aldığına bakılmaksızın tüm olgular değerlendirildiğinde;
başlangıçta HBeAg(+) olanların %60’ında, başlangıçta HBeAg(-) olanların %83,3’ünde tedavi
sonunda HBV-DNA klirensi sağlanmıştır. Gruplar ayrı ayrı değerlendirildiğinde de, başlangıçta
HBe-antijeninin pozitif veya negatif olması HBV-DNA klirensi açısından anlamlı fark
oluşturmamıştır. Bu sonuçlar, İstanbul’dan bildirilen sonuçlar ile uyuşmaktadır. Eğer ülkemizde, iyi
planlanmış ve daha çok sayıda hasta ile yapılmış çalışmalar da benzer sonuçları gösterirse, belki
de kronik hepatit B’de tedavi yanıtını etkileyen prediktif faktörleri ülkemiz özelinde yeniden
belirlemek gerekecektir. Tedavi başarısına etki eden prediktif faktörlerden biri tedavi öncesi ALT
düzeyi, bir diğeri de histolojik aktivite indeksi (Knodell skoru) dir. ALT düzeyinin normalin 2,5
katından daha yüksek olması ve karaciğerde orta veya ileri derecede aktivasyon bulunması tedavi
başarısını olumlu etkilemektedir (24-26). Bu çalışmada; ALT düzeyi tedavi başında normalin 2,5
katından daha yüksek olanlar ile normalin 2,5 katından daha az yüksek olanların HBV-DNA klirensi
yönünden aralarında anlamlı fark olmadığı görüldü (sırasıyla; %78,5 ve %61,5). Bu ilişki, ALT
düzeyi 2 kattan daha yüksek olanlar ve olmayanlar şeklinde gruplandırılıp araştırıldığında da,
tedavi başarısı açısından gruplar arasında anlamlı fark bulunmadı. Karaciğerinde, minimal-hafif
derecede aktivasyon saptananlar ile orta-ileri derecede aktivasyon saptananlar arasında HBV-DNA
klirensi yönünden anlamlı fark görülmedi. Bu bulgular, literatürde yayınlananlar ile uyumlu
değildir. Bu durum, yukarıda tartışıldığı gibi; ülkesel, bölgesel veya hasta popülasyonu ile ilgili
farklılıklardan kaynaklanıyor olabilir. Ancak şunu belirtmek gerekir ki, sonuçlarla ilgili bir
genelleme yapmak için, bu çalışmadaki hasta sayısı yeterli değildir ve geniş serilerle, çok merkezli
ve iyi planlanmış çalışmalara gereksinim vardır.
İnterferon tedavisi sırasında istenmeyen etkiler nedeniyle hastaların %20’sinde dozu azaltmak,
%5’inde tedaviyi kesmek gerekmektedir (7,26). Bizim çalışmamızda hiçbir hastada, tedaviyi
kesmek, tedaviye ara vermek veya doz azaltmak gereği ortaya çıkmadı. Dolayısıyla, her iki tedavi
grubunda da ilaçların çok iyi tolere edildiği söylenebilir. İnterferona bağlı olarak ortaya çıkan grip
benzeri tablo, özellikle tedavinin ilk günlerinde hemen hemen tüm olgularda gözlendi.
İnterferonun sık görülen yan etkilerinden biri kemik iliği süpresyonudur (27). İlacı kesmeyi ve
dozu azaltmayı en çok gerektiren yan etki ise trombositopeni ve lökopenidir. Bu çalışmada; hiçbir
olguda tedaviye bağlı gelişen anemi görülmedi. Her iki grupta da az sayıda hastada geçici,
trombositopeni ve lökopeni oluştu. Lökosit, trombosit ve hemoglobinin ortalama değerleri
açısından iki grup arasında fark oluşmadı. Aynı zamanda bu ortalama değerler, normal sınırlar
içerisinde kaldı. Tedavi süresince, yalnız INF alanların 2’sinde, INF+LAM alanların ise 7’sinde tiroid
fonksiyon testlerinde anormallikler oluştu. Tedavi kesildikten birkaç ay sonra bu anormallikler
normale döndü. İstatiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte tiroid fonksiyon testi anormalliği
kombinasyon tedavisi alan grupta daha çok görüldü. İki tedavi şekli de iyi tolere edilmiştir ve
şimdiki verilere göre güvenilirdir. İnterferon ve lamivudinin birlikte kullanılması interferon yan
etkilerinin sıklık ve şiddetinde artış yaratmamıştır. Tedavi süresince tiroid fonksiyonları yakından
izlenmelidir.
Sonuç
Planlanan çalışma protokolü henüz tamamlanmamıştır, dolayısıyla bu çalışma için yalnızca 27 olgu
değerlendirmeye alınmıştır. Olgu sayısının azlığı nedeniyle kesin sonuçlar çıkarmak ve genelleme
yapmak olanaklı değildir. Ancak elde edilen ön sonuçların ışığında:
1- Her iki grupta da 6 aylık tedavi ve 6 aylık ilaçsız izlem sonunda HBsAg negatifleşmemiştir.
2- 24 haftalık tedavi sonunda, LAM+INF alan olgularda tek başına INF alanlara göre; HBV-DNA
klirensi ve ALT seviyesinde azalma daha fazla oranda görülmüştür. Ancak gruplar arasındaki
farklar istatistiksel olarak anlamlı değildir.
3- Tek başına interferon tedavisi %66 oranında HBV-DNA kalıcı yanıtı sağlamıştır. INF+LAM
kombinasyonu HBV-DNA kalıcı yanıtı sağlayamamıştır.
4- Her iki tedavi formu da hastalar tarafından iyi tolere edilmiş ve ciddi hiçbir yan etki
gelişmemiştir. İstatiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, LAM+INF grubunda daha fazla oranda
tiroid fonksiyon testlerinde bozukluk ortaya çıkmıştır. Tedavi süresince tiroid fonksiyonları dikkatle
izlenmelidir.
5- Tedavi yanıtını olumlu etkileyen tedavi öncesi özelliklerden HBeAg pozitifliği, ALT yüksekliği ve
yüksek Knodell skoru ile tedavi sonu HBV-DNA klirensi arasında anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.
Bu bulgular yabancı yayınlar ile uyumlu değildir, ancak benzer sonuçları içeren yurtiçi yayınlar
mevcuttur. Belki de tedavi yanıtını olumlu veya olumsuz yönde etkileyen prediktif faktörleri ulusal
düzeyde yeniden belirlemek gerekmektedir. Bu konuda geniş hasta serilerini içeren, iyi planlanmış
ve çok merkezli çalışmalara gereksinim vardır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Lee WM. Hepatitis B virus infection. New Engl J Med. 1997; 1733-45.
Krawitt EL. Chronic hepatitis. In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds).
Principles and practice of infectious disease. 4th ed. New York, Churchill
Livingstone, 1995; 1153-58.
Mahoney FC. Update on diagnosis management and prevention of hepatitis B
virus infection. Clinical microbiology reviews, 1999; 12: 351-66.
Robinson WS. Hepatitis B virus and hepatitis D virus. In: Mandell GL, Douglas
RG, Bennett JE (eds). Principles and practice of infectious disease. 4th ed. New
York, Churchill Livingstone, 1995; 1406-39.
Kaymakoğlu S. Kronik viral hepatitlerin doğal seyri nedir? In: Çakaloğlu Y,
Ökten A. (eds). Kronik viral hepatitlerde tedavi yaklaşımları. Ankara, Bilimsel
Tıp Yayınevi, Mart 1998, 18-25
Sonsuz A. Kronik hepatit B ve Delta süperenfeksiyonunun doğal seyri. 3. Ulusal
Hepatoloji Kongresi, Kronik B ve Delta hepatiti tanı ve tedavisi ulusal uzlaşma
toplantısı kitabı. Karaciğer Araştırmaları Derneği. İstanbul, 1999; 20-21.
Wong DKH, Cheung AM, Naylor CD. Effect of alpha-interferon treatment in
patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med.
1993; 119: 312-23.
Kaymakoğlu S. Kronik B hepatitinde INF tedavisi. 3. Ulusal Hepatoloji
Kongresi, Kronik B ve Delta hepatiti tanı ve tedavisi ulusal uzlaşma toplantısı
kitabı. Karaciğer Araştırmaları Derneği. İstanbul, 1999; 25-28.
Tassopoulos NC, Volpes R, Pastore G. Efficacy of Lamivudine in patients with
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Hepatitis B e antigen-negative/Hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant)
chronic Hepatitis B. Hepatology Mar 1999; 29(3): 889-96.
Wong JB, Koff RS, Tine F, Pauker SG. Cost-effectiveness of interferon-alpha 2b
treatment for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med
1995 May; 122(9): 664-75.
Karayalçın S. Kronik hepatit B’de nükleozid analogları (NA) ile tedavi. 3.
Ulusal Hepatoloji Kongresi, Kronik B ve Delta hepatiti tanı ve tedavisi ulusal
uzlaşma toplantısı kitabı. Karaciğer Araştırmaları Derneği. İstanbul, 1999; 29-39.
Akarca US. Kronik B hepatiti tedavisinde kombine tedavi. Hepatit B
tedavisinde lamivudin sempozyumu özet kitapçığı. Karaciğer Araştırmaları
Derneği, İstanbul. Ekim 1999; 15-16.
Jarvis B, Faulds D. A review of its therapeutic potential in chronic hepatitis B.
Drugs 1999 Jul; 58 (1): 101-41.
Lai CL, Chien RN, Leung NW. A one-year tral of lamivudine for chronic
hepatitis B. Asia hepatitis lamivudine study group. N Engl J Med 1998 Jul; 339
(2): 61-8.
Dienst
FULMİNAN KARACİĞER YETMEZLİĞİ OLGULARININ
DEĞERLENDİRİLMESİ*
Z. ÖZKURT, S. EROL, M. ERTEK, S. KÖLGELİER, M. PARLAK
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı, ERZURUM
* V. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu’nda (9-11 Kasım 2000 Ankara) poster olarak
sunulmuştur.
Özet
1993-2000 yılları arasında kliniğimizde fulminan karaciğer yetmezliği nedeniyle takip edilen 25
olgunun epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar özellikleri retrospektif olarak değerlendirildi.
Olguların 12’si erkek, 13’ü kadın olup yaş ortalamaları 29±16 idi. 12 olgu hiperakut, 11 olgu akut
ve 2 olgu subakut karaciğer yetmezliği olarak tanımlandı. 10 olguda etken HBV olup 15 olguda
hepatit göstergeleri negatifti, ilaç bitki ve toksik madde alımı öyküsü yoktu. En sık saptanan klinik
bulgular ikter (%100), ensefalopati (%100), kusma (%48), hepatomegali (%44), patolojik refleks
(%32), fetor hepatikus (%28), karaciğer matitesinde küçülme (%16), splenomegali (%16), GIS
kanaması (%4), assit (%4) idi. Ortalama bilirubin değeri 22±10, AST 1453±1181, ALT
2019±1059, protrombin zamanı (PT) 49±29, amonyak 263±156 idi. 6 olgu (%24) sağ kalırken
19’u (%76) kaybedildi. Sağ kalanlar ve exitusla sonuçlananların ortalama bilirubin değeri 16±8,
24±10 (p<0.05); PT 28±10, 56±28 (p<0.05) idi. Sağ kalanların tümünde ensefalopati evresi 1
veya 2 iken kaybedilenlerin tümünde 3 veya 4 olarak bulundu.
Sonuç olarak; FKY’de ensefalopati evresi, PT zamanı ve bilirubin değerleri prognozla ilişkili
bulundu.
Anahtar Kelimeler: Fulminan karaciğer yetmezliği, klinik, laboratuvar.
Summary
EVALUATION OF CASES WITH FULMINANT HEPATIC FAILURE (FHF)
Twenty five cases with fulminant hepatic failure hospitalized in our clinic between 1993-2000
were evaluated respect to clinical, epidemiological and laboratory features, retrospectively.
Twelve of cases were male, 13 female and mean of age was 29±16. Twelve of them were
determined as hiperacute, 11 were acute and 2 subacute FHF. In 10 cases, the cause of disease
was HBV, in 15 cases hepatit markers were negative and they had not taken any drug, plant, and
toxic substance. The most frequent signs were jaundice (100%), encephalopathy (100%),
vomiting (48%), hepatomegaly (44%), pathologic reflex (32%), foetor hepaticus (28%),
smalness of hepatic matiy (16%), splenomegaly (16%), bleeding of GIS (4%) and ascites (4%).
Mean bilirubin value was 22±10, AST: 1453±1181, AST: 2019±1059, PT: 49±29, ammonia:
263±156. While 6 cases were surviving, 19 cases died. Mean bilirubin value in survivors and
nonsurvivors was 16±8, 24±10 (p<0.05), PT 28±10, 56±28 (p<0.05) respectively. While
ensephalopathy grade in all survivors were 1 or 2, in all nonsurvivors 3 or 4.
Finnaly, ensephalopathy grade, prothrombin time and bilirubin value were determined connected
with prognosis.
Key Words: Fulminant hepatic failure, clinic, laboratory.
Giriş ve Amaç
Fulminan karaciğer yetmezliği (FKY) daha önce karaciğer hastalığı olmayan bir kişide
hepatositlerin masif nekrozu sonucu gelişen karaciğer fonsiyonlarında ciddi bozukluk ve hepatik
ensefalopati ile ortaya çıkan ciddi bir klinik tablodur (1). Hepatit virüslerinin yanı sıra diğer
hepatotrap virüsler, ilaçlar, toksik maddeler, metabolik hastalıklar, iskemi ve hipoksi FKY’de
başlıca nedenlerdir (2,3).
Bu çalışmada epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar özellikleri açısından FKY’li olguların
değerlendirilmesi amaçlandı.
Gereç ve Yöntem
Ocak 1993-Temmuz 2000 tarihleri arasında kliniğimizde FKY tanısıyla takip edilen 25 olgunun
epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar özellikleri retrospektif olarak incelendi.
Olguların tanıları anamnez, klinik, biyokimyasal ve serolojik bulgulara göre kondu. Klinik
gruplandırma, O’Grady’nin (4) önerdiği sınıflamaya göre yapıldı. Buna göre yedi gün içersinde
ensefalopati gelişen olgular hiperakut, 8-28 gün içinde gelişenler akut ve 29-72 gün içinde
gelişenler subakut karaciğer yetmezliği olarak tanımlandı. Ensefalopati evrelendirilmesi ise klinik
bulgulara göre yapıldı.
Bulgular
Çalışmaya alınan 25 olgunun 12’si (%48.0) erkek, 13’ü (%42.0) kadın olup yaş ortalamaları
29±16 idi. Hastanede yatış süreleri 2 saat – 55 gün arasında olup ortalama 9 gündü. 12 olgu
(%48.0) hiperakut, 11 olgu (%44.0) akut, 2 olgu (%8.0) subakut karaciğer yetmezliği olarak
tanımlandı.
Etyolojide 10 olguda (%40.0) etken HBV olup, bunların 9’u akut HBV infeksiyonu idi, 1 olguda ise
4 ay önce kolon kanseri nedeniyle geçirilmiş operasyon sonrası gelişen HBV infeksiyonu söz
konusu idi ve hasta kemoterapi almıştı.
Diğer olgularda HAV, HBV ve HDV’ye ait hepatit göstergeleri, HSV IgM ve CMV IgM negatifti, ilaç,
toksik madde alımı ve metabolik hastalık öyküsü saptanmadı.
Olguların 4’ünde (%16.0) son altı ay içinde diş tedavisi, 3’ünde (%12.0) operasyon, 1’inde
(%4.0) kan transfüzyonu, 1’inde (%4.0) operasyon ve kemoterapi öyküsü alındı.
Olgulara ait klinik bulgular Tablo 1’de, laboratuvar bulguları Tablo 2’de gösterilmiştir.
FKY tanısı ile takip edilen 25 olgunun 6’sı (%24.0) sağ kalırken 19’u (%76.0) kaybedildi. Sağ
kalan ve kaybedilen hastalara ait prognozla ilişkili bulguları Tablo 3’de karşılaştırıldı. Sağ kalan bir
olguda 6 ay içinde karaciğer sirozu gelişti, transplantasyon şansı bulabilen bu hastamız
transplantasyondan 6 ay sonra pnömoni nedeniyle kaybedildi. Sağ kalanlar ve ölenlerin ortalama
bilirubin ve protrombin zamanı (PT) değerleri arasındaki fark istatistik olarak anlamlı idi (p<0.05).
Ensefalopatiye giriş süresi ve yaş bakımından ise anlamlı fark bulunmadı (p>0.05). Bununla
birlikte sağ kalan olguların tümü 40 yaşın altında idi.
Tartışma
Fulminan karaciğer yetmezliği viral hepatitli olgularının %1’inden az bir kısmında gelişmektedir
(5). Ancak FKY oldukça dramatik bir tablo ile seyreden ve mortalitesi yüksek bir sendromdur (1).
FKY’de en iyi merkezlerde bile %5-10 civarında olan yaşam şansı ancak karaciğer
transplantasyonu sayesinde %50-75’e yükseltilebilmiştir (1,3).
İncelediğimiz FKY’li olgularda yaş ortalaması 29±16 olup cinsiyet açısından fark gözlenmedi.
Etyolojide olguların %40’ından HBV sorumlu bulundu. Diğer olgularda HAV, HCV, HDV’ye ait
serolojik göstergeler, HSV IgM ve CMV IgM negatifti. FKY’de pek çok ajan etyolojide rol
oynamakla birlikte en sık hepatit virusları etken olarak bildirilmektedir (1,2,5). Mungan ve ark. (6)
47 olgunun %87’sinde etyolojide akut viral hepatitlerin bulunduğunu ve en sık (%57) etkenin
HBV olduğunu bildirmişlerdir. Göktaş ve ark. sadece viral etkenlere bağlı FKY’li olguları
değerlendirmiş, %76’sında HBV, %17’sinde non-A non-B, %5.9’unda HAV’ı etken olarak
saptamışlardır (7). Pediatrik grupta Kavaklı ve ark. (8) etyolojide %43 HAV, %23 HBV
saptamışlar; Kalaycı ve ark. (9) da %20.8 oranında HBV’yi sorumlu bulmuşlardır.
Fulminan karaciğer yetmezliğinde prognozun etken, ensefalopati evresi ve ensefalopatiye giriş
süresi, yaş, bilirubin seviyesi ve protrombin zamanı ilişkili olduğu saptanmıştır (10). Non-A non-B
hepatiti, halotan ve idiosinkratik ilaç reaksiyonlarının kötü prognozla ilişkili olduğu bildirilirken HAV
ve HBV’ye bağlı FKY’de survi sırasıyla %44.7 ve %23.3 olarak bulunmuştur (10). Bizim
olgularımızda HBV’ye bağlı FKY’de mortalite %70 olarak bulundu. Kavaklı ve ark. (8) da HBV’ye
bağlı olgularda mortaliteyi %75 olarak bildirmişlerdir.
İkter ve ensefalopati tüm olgularımızda var olup ensefalopati evresi prognozla ilişkili bulunmuştur.
Sağ kalan 6 olgunun tümünde ensefalopati evresi 1 ve 2 iken, kaybedilenlerin tümünde evre 3 ve
4 idi. Hepatik ensefalopati başlangıçta kabus görme, kişilik değişikliği gibi gözden kaçan bulgularla
ortaya çıkabilir. Bu nedenle hastaneye başvurduklarında olgular genelde evre 3 veya 4 aşamasına
gelmiş bulunmaktadırlar.
Sarılık ile ensefalopati arasındaki sürenin de (ensefalopatiye giriş süresi) prognozla ilgili olduğu
bildirilmiştir, ancak bizim olgularımızda bu süre açısından sağ kalanlarla kaybedilenler arasında
anlamlı fark saptanmadı (p>0.05).
FKY’de yaş da prognoza etkili faktörler arasında bulunmuş, 10 yaş altı ve 40 yaş üstü kötü
prognoz göstergesi olarak kabul edilmiştir (10). Yaş değerlendirildiğinde sağ kalan ve kaybedilen
olgularımızın yaş ortalamaları arasındaki fark anlamlı bulunmasa da sağ kalanların tümünün 40
yaş altında olduğu dikkati çekmektedir.
FKY’de bilirubin değerinin yüksekliği de kötü prognoz göstergesi olduğu kabul edilmektedir (10).
Olgularımızda sağ kalan ve kaybedilenlerin bilirubin değerleri arasındaki fark istatistik olarak
anlamlı bulundu. Diğer çalışmalarda da benzer sonuçlar bulunmuştur (8,11,12). FKY’de karaciğer
fonksiyon bozukluğunu yansıtan önemli bir parametre de protrombin (PT) zamanı olup PT’nin 50
saniyeden uzun olması kötü prognoz göstergesidir (10). Sağ kalan ve kaybedilen olgularımızın
ortalama PT değerleri arasındaki fark istatistik olarak anlamlı bulunmuş olup sağ kalanların
hiçbirinde PT değeri 50 saniyeden uzun değildi.
Olgularımızın dördünde (%16.0) hipoglisemi saptandı. FKY’li olguların %50’sinde hipoglisemi
bulunabilmektedir. Massif hepatosit kaybı sonucu glikojen depolarının yok olması,
glikoneojenezde bozulma, insülinin hepatik degradasyonunun yeterli düzeyde olmaması gibi
nedenlere bağlı olarak oluşan hiperinsülinemi hipoglisemiden sorumludur (13,14).
Üç olgumuzda hipopotasemi saptanmış olup FKY’de potasyum düzeyi yetersiz alım ve yüksek
düzeyde glukozla beslenme gibi nedenlerle düşebilir.
FKY’li 25 olguda mortalite %76.0 olarak bulundu. Mortalite oranını Mert ve ark. (6) %90, Wilke ve
ark. (15) %88, Kalaycı ve ark. (9) %75, Mungan ve ark. (6) %63.8 olarak bildirmişlerdir.
Sonuç olarak FKY etyolojisinde bölgemizde HBV’nin önemli bir rolü olduğu ayrıca protrombin
zamanı, bilirubin değeri ensefalopati evresinin prognozla ilişkili olduğu gözlendi.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Batur Y. Fulminan karaciğer yetmezliği, "Kılıçturgay K. (Ed.), Viral Hepatit’98,
1. Baskı" Kitabında s 262-294, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Riegler JL, Lage JR. Fulminant hepatic failure. Medical Clinics of North
America, 1993; 77(5): 1057-77.
Bernal W, Wendon J. Acute liver failure; cilincal features and management. Eur
J Gastroenterol Hepatol 1999; 11(9): 977-84.
O’Grady JG, Schalm SW, Williams R. Acute liver failure: Redefining the
syndromes. Lancet 1993; 342: 273-75.
Kurt H. Hepatit B Enfeksiyonu, Klinik Bulgular. "Kılıçturgay K.(Ed.), Viral
Hepatit’98, 1. Baskı" Kitabında s 101-106, 1998, Viral Hepatitle Savaşım
Derneği, İstanbul.
Mungan Z, Ökten A, Yalçın S, Badur S. Fulminan ve subfulminan karaciğer
yetmezliğinde viral faktörler. İnfeksiyon Dergisi 1990; 4: 159-165.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Göktaş P, Coşkun D, Ertem S, Özyürek S, Karagül E, Selçuk S. Fulminan ve
subfulminan seyir gösteren 34 viral hepatit olgusunun değerlendirilmesi. Viral
Hepatit Dergisi 1995; 1: 46-51.
Kavaklı T, Ersoy B, Atlıhan F, Aydoğan A. Viral hepatite bağlı akut fulminan
hepatik yetmezlikli olguların değerlendirilmesi. İnfeksiyon Dergisi, 1995; 9:
313-316.
Kalaycı AG, İşlek İ, Akgün L, Leblebicioğlu H, Gürses N. Çocuklarda akut
fulminan hepatit. II. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre
Kitabı, Ankara, 3-4 Kasım 1994, s: 74.
O’Grady JG, Alexander GJM, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of
prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology, 1989; 97: 439-45.
Bendre SV, Bavdekar AR, Bhave SA, Pandit AN, Chitambar SD, Arankalle VA.
Fulminant hepatic failure: Etiology, viral markers and outcome. Indian Pediatr
1999; 36(11): 1107-12.
Okan G, Ağuş N, Çevik FC, Sarıca A. Akut viral hepatite bağlı fulminan
karaciğer yetmezliği gelişen olguların değerlendirilmesi. IV. Ulusal Viral
Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre Kitabı, Ankara, 1998: 117.
Felig P, Brawn V, Levixe RA et al. Glucose homeostasis in viral hepatitis. North
England J Med, 1970; 283: 1436-1470.
Fingerote RJ, Brain VC, Fulminant hepatic failure. Am J Gastroenterol 1993;
88: 1000-1010.
Wilke A, Akut viral hepatit sonucu oluşan 17 hepatik koma olgusunun
değerlendirilmesi. İnfeksiyon Dergisi, 1989; 3: 281-89.
Mert A, Tabak F, Dumankar A, Baliç İH, Bahçecioğlu İH, Aktuğlu Y. Fulminan
hepatit olgularımızın değerlendirilmesi. Klinik Gelişim, 1995; 8: 3871-3874.
AKUT VE KRONİK VİRAL HEPATİTLİ HASTALARDA LİPİD
PEROKSİDASYONU VE OKSİDASYONA DİRENCİN
İNCELENMESİ
Birgül KAÇMAZ*, Elmas ÖĞÜŞ**, Hatice PAŞAOĞLU**, Dilek KILIÇ***,
Necla TÜLEK*, Fatih BAKIR**
* S.B. Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik
Mikrobiyoloji Bölümü
** Biyokimya ve Klinik Biyokimya Bölümü, Cebeci, Ankara, Türkiye
*** Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji AD
Özet
Son yıllarda hepatik hasar ve fibrozisle sonuçlanan çeşitli karaciğer hastalıklarının patogenezinde
artan serbest radikallerin etkisi olduğunu gösteren çalışmalar vardır.
Bu çalışma, akut hepatit B (n: 22), kronik hepatit B (n: 8) ve kronik hepatik C’li (n: 7) hastalarda
lipid peroksidasyonu ve oksidasyona direnç araştırılmak üzere planlanmıştır. Elde edilen sonuçlar
sağlıklı kontrol grubuyla (n: 32) karşılaştırılmıştır.
Kontrol grubuna göre tüm hasta gruplarında anlamlı yüksek malondialdehit (MDA) düzeyleri tespit
edildi. Yüksek ALT düzeyleri ile MDA arasında korelasyon saptananazken (r: 0.192, p>0.05),
yüksek AST düzeyleri MDA arasında anlamlı korelasyon saptandı (r: 0.453, p>0.05).
Kronik HBV ve HCV’li hasta grubunda oksidasyona direnci, kontrol grubuyla karşılaştırıldığında
anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05). Akut viral hepatit B’li hastaların oksidasyona direnci, diğer
gruplara göre analmlı olarak düşük bulundu (p<0.05).
Sonuç olarak, bir ön çalışma olarak bu bulgular, serbest oksijen radikalleri ve antioksidan sistemin
viral hepatit patogenezinde rol aldığı söylenebilir.
Anahtar Kelimeler: Serbest oksijen radikalleri, hepatit B, hepatit C.
Summary
In recent years, there are a lot of studies predicting the free oxygen radicals in pathogenesis of
liver diseases.
In this study, lipid peroxidation and resistance to oxydation was investigated in the patient with
acute hepatitis B (n: 22), chronic hepatitis B (n: 8) and C (n: 7) and the results were compared
to healthy controls (n: 32).
In all patients, plasma malonel aldehid (MDA) levels were found significantly higher than that of
controls. Whereas there was no correlation between MDA and ALT levels (r=0.192, p>0.05), it
was found significantly correlation between MDA and AST levels (r=0.453, p<0.05).
When we was compared the chronic hepatitis groups according to the oxidation resistance, we
couldn’t find any differance (p>0.05), but it was significantly high in acute hepatitis B patients
(p<0.05).
Despite that these were a preliminary study, we can suggest that free oxygen radicals and
antioxidant system may play a role in pathogenesis of liver diseases.
Key Words: Free oxygen radicals,hepatitis B, hepatitis C.
Giriş ve Amaç
Hepatik hasar ve fibrozisle sonuçlanan çeşitli karaciğer hastalıklarının patogenezinde serbest
radikaller ve lipid peroksitleri giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Serbest radikaller, hemen
tüm hücre bileşenlerini etkileyebilmektedir.
Hücre membranlarının önemli bir bileşeni olan poliansature yağ asitleri serbest oksijen
radikallerine bağlı olarak lipit peroksidasyonuna (LP) uğrar. LP’nin ise hepatosit zedelenmesinin
ana nedenlerinden biri olduğu düşünülmektedir. LP’nin aldehitik ürünlerinden oln
malondialdehitin, kollagen gen ekspresyonunu ve üretimini artırdığı gösterilmiştir. Diğer taraftan
bu aldehitik ürünlerin profibrogenetik sitokinleri (transforming growth faktör-ß1 (TGF-ß1) gibi
salan Kupffer hücrelerini de aktive ettiği bilinmektedir. İzole perfüze karaciğer, izole hepatositler
ve subsellüler organeller üzerinde yapılan çeşitli araştırmalar serbest oksijen radikallerinin
karbonhidratlara, lipidlere, proteinlere ve DNA’ya hasar verdiğini, sonuçta hücresel fonksiyon ve
bütünlükte bozulmaya neden olduğunu göstermiştir. Bu yüzden serbest radikallerin karaciğer
hastalıklarındaki ve hepatik fibrozisteki rolü geniş olarak incelenmiştir (1, 2).
Bu çalışmada akut hepatit B, kronik hepatit B ve C’li hastalarda lipid peroksidasyonu (LP) ve
oksidasyona direnç araştırılmıştır. Bu amaçla akut viral hepatit B, kronik hepatit B ve C tanısı
almış hastalar çalışmaya alınmış, sonuçları sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışma Sağlık Bakanlığı Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi’nde yapılmıştır. Çalışma
gruplarımız Eylül 1999-Şubat 2000 tarihleri arasında hastanemizin İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik
Mikrobiyoloji Polikliniği’ne başvuran viral hepatit tanısı almış hastalardan oluşmuştur. Hastalar
akut viral hepatit B, kronik hepatit B, kronik hepatit C olmak üzere gruplandırılmıştır.
Akut viral hepatit B grubuna; yeni semptomları olan, başvurularında karaciğer enzimlerinden ALT
ve AST’de en az 4-5 kat kadar yükseklik tespit edilen, HbsAg ve anti HBc IgM pozitifliği saptanan
hastalar alınmıştır.
Kronik hepatit B grubuna; altı aydan uzun süreli HBsAg ve beraberinde, HBeAg veya anti-HBe,
anti-HBc total pozitifliği olan, ALT ve AST değerlerinde yükseklik bulunan ve histopatolojik olarak
kronik hepatit tanısı almış hastalar seçilmiştir.
Kronik hepatit C grubuna; altı aydan uzun süreli anti-HCV pozitifliği, ALT ve AST düzeylerinde
dalgalanmalar olan hastalar alınmıştır.
Antioksidan tedavi alanlar (E vitamini, C vitamini), sigara, alkol kullananlar, eşlik eden kronik
hastalığı olanlar (diabet, kalp hastalığı gibi) çalışmaya alınmadı. Kontrol grubu ise sağlıklı
kişilerden, hastaların yaş ve cinsiyet grubuna uygun olarak seçildi.
Hastalar ve kontrol grubundan sabah aç durumda iken EDTA’lı tüpe 2.5 cc venöz kan örnekleri
alınmış, iki saat içinde santrifüj ile plazması ayrılarak ve çalışılacak güne kadar -20°C’de
dondurularak saklanmıştır. Eş zamanlı olarak ALT (Alanin aminotransferaz), AST (Aspartat
aminotransferaz) ölçümleri biyokimya laboratuvarı ILAB 1800 otoanalizöründe yapıldı. Hepatit
markerları (HBsAg, anti-HBs, HBeAg, anti-HBe, anti-HBc total, anti-HBc IgM ve anti-HCV) ELISA
laboratuvarında AXSYM cihazıyla Abbot kiti kullanılarak çalışıldı.
Hunter Yöntemi İle Lipid Peroksit Ölçümü
Prensip: Bu çalışmada Hunter ve arkadaşları tarafından geliştirilen metod kullanıldı (3). Temel
prensip lipid peroksidasyonu sonucu oluşan ürünlerin tiyobarbitürik asit ile reaksiyona girerek
tiyobarbitürik asit reaktif substans (TBARS) denen molekülleri oluşturmasıdır. Bu moleküllerin
oluşturduğu pembe renkli kompleks 530 nm’de maksimum absorbans vermektedir.
Serumların oksidatif strese uğratılmaları sonucunda MDA ölçümü:
Bu amaçla Agil ve arkadaşları tarafından tarif edilen yöntem kullanılmıştır (4). Hasta ve kontrol
gruplarının total antioksidan düzeylerini ölçmek amacıyla serumlar oksidasyona uğratılmış ve
sonunda lipid peroksidasyon düzeylerinin ölçümü yapılmıştır. Böylece hastalarda lipid
peroksidasyon ürünlerinin oluşma miktarı ile lipid peroksidasyonuna direnç arasındaki negatif
korelasyondan yola çıkarak hastalardaki total antioksidan durum hakkında yorum yapmak
amaçlanmıştır. Hasta örneklerinin oksidatif strese maruz bırakılmaları amacıyla 1 ml serum
üzerinde 10 µmol/L konstansrasyonda 50µL bakır sülfat ve 300 ml/L konsantrasyonda 50 µL
hidrojen eklendi. Daha sonra her bir örnek 37°C’lik su banyosunda 1 saat inkübe edildi.
İnkübasyon sonrasında MDA değerleri Hunter yöntemi ile ölçüldü. Elde edilen sonuçlar
standartlarla elde edilen optik dansite-standart eğrileriyle karşılaştırılarak örneklerin oksidasyona
olan direnci bulundu.
Hastaların oksidasyon öncesi MDA ve oksidasyon sonrası MDA düzeyleri akut hepatit B, kronik
hepatit B, kronik hepatit C grupları arasında ve kontrol grubuyla karşılaştırıldı.
İstatiksel Analiz
Veriler, SPSS for Windows (Real State Corporation, İngiltere) programına girilmiş ve aynı
programda istatistiksel analizleri yapılmıştır. Analizde student’s t testi, Mann-Whitney U testi,
korelasyon ve regresyon analizi yapılmıştır.
Bulgular
Hasta ve kontrol grubunun yaş, cinsiyet dağılımı Tablo 1’de verilmiştir.
Hastaların ve kontrol grubunun LP değerleri Tablo 2 ve Şekil 1’de gösterilmiştir.
Gruplar arası oksidasyon öncesi LP değerleri karşılaştırıldığında kontrol grubuna göre tüm hasta
gruplarında LP düzeyleri anlamlı olarak yüksek bulundu (p<0.05). Akut viral hepatit B’li hastalarla
LP düzeyleri, diğer hasta gruplarından anlamlı olarak yüksek bulunurken (p<0.05), diğer gruplar
arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0.05).
Oksidasyon sonrası LP değerlerine göre, akut viral hepatit B’li hastaların diğer gruplara göre
anlamlı olarak oksidasyona direnci düşük bulundu (p<0.05). Diğer gruplar arası karşılaştırmada
istatistiksel olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Hastaların ve kontrol grubunun karaciğer enzim düzeyleri ortalaması Tablo 3’te gösterilmiştir.
Akut viral hepatit B’li hastaların ALT düzeyleri ile oksidasyon öncesi LP değerleri (r=0.394,
p>0.05) ve oksidasyon sonrası LP değerleri (r=-0.192, p>0.05) arasında korelasyon
bulunmamıştır. Yine akut viral hepatit B’li hastaların AST düzeyleri ile oksidasyon öncesi LP
değerleri arasında pozitif korelasyon bulunurken (r=0.453, p<0.05) oksidasyon sonrası LP
değerleri arasında korelasyon bulunmamıştır.
KHC’li hastaların karaciğer enzimleri ile oksidasyon öncesi LP ve oksidasyon sonrası LP değerleri
arasında korelasyon bulunmamıştır (r=0.112, p>0.05, r= 0.137, p>0.05).
KHB’li hastaların karaciğer enzimleri ile oksidasyon öncesi (r=0.035, r=0.034, p>0.05) ve
oksidasyon sonrası (r=-0.584, r=-0.609, p>0.05) LP değerleri arasında korelasyon bulunmamıştır.
Tartışma ve Sonuç
Hepatit B ve hepatit C infeksiyonları sırasında oluşan karaciğer hücre hasarının kronikleşmesinin
mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır. Yine kronikleşme ve asemptomatik infeksiyonların
gelişimi ile ilgili veriler de yeterli değidir. Son yıllarda hepatik hasar ve fibrozisle sonuçlanan çeşitli
karaciğer hastalıklarının patogenezinde artan serbest radikallerin etkisi olduğunu gösteren
çalışmalar vardır (1). Serbest radikaller tarafından başlatılan LP’nu çoklu doymamış yağ asitlerinin
(PUFA) oksidasyonunu içeren oldukça zararlı bir reaksiyondur. LP başladıktan sonra kendini
devam ettiren bir zincir reaksiyonu şeklinde sürer. LP, lipid hidroperoksitlerinin aldehit ve diğer
karbonil bileşiklere dönüşmesi ile sona ermektedir. Bu aldehit bileşiklerden olan MDA, membran
komponentlerinin polimerizasyonu ve çapraz bağlanmasına neden olur. Bu aldehit bileşiklerden
olan MDA, membran komponentlerinin polimerizasyonu ve çapraz bağlanmasına neden olur. Bu
durum ise iyon transportu, enzimatik aktivite, hücre yüzey determinantlarının agregasyon
durumları ile intrensek membran özelliklerini değiştirir. Bu nedenle LP’nun son ürünlerinden olan
MDA tayini hücresel hasarın derecesinin bir göstergesi olarak kabul edilir (5).
Kontrol grubuna göre tüm hasta gruplarımızda anlamlı olarak yüksek MDA düzeyleri tespit ettik.
Bu da hasta gruplarımızda oksidatif stresin ve doku yıkımının varlığını düşündürmektedir.
Çalışmamızda yüksek ALT ve AST değerlerine sahip olan akut hepatit B’li grupta diğer gruplara
göre en yüksek MDA düzeylerini bulduk. Hepatosellüler hasarın en iyi serum göstergeleri ALT ve
AST düzeyleridir. Yüksek ALT düzeyleri ile MDA arasında korelasyon bulamadık fakat yüksek AST
düzeyleri ile MDA arasında anlamlı bir korelasyon saptadık. ALT sadece hücre sitoplazmasında
bulunurken AST hem stiplazmada hem de mitokondride yerleşmiştir. Bu nedenle AST‘nin oksidatif
olaylara daha duyarlı olduğu düşünülmektedir.
Akut hepatit B’li grupta oluşan yüksek MDA’nın kaynağı sadece hücre membrandlarındaki
PUFA’nın peroksidasyonu değil aynı zamanda virüslerle aktive olan fagositler tarafından salınan
prooksidan sitokinler (TNF, IL-1) ve bilinmeyen başka mekanizmalar olabilir. Akut hepatitler
inflamatuvar bir cevapla seyreder ve serbest oksijen radikalleri inflamasyon sırasında üretilir.
Fagositlerin aktivasyonu, O2 tüketiminin hızındaki artışla karakterizedir bu yüzden de ‘respiratory
burst’ (solunumsal patlama) diye adlandırılır (6). Akut viral hepatitlerde yüksek viral replikasyon,
yüksek inflamatuar yanıt serbest radikallerin daha çok oluşumuna yol açabilir.
Kontrol grubuyla, sayıları az olmakla birlikte kronik HBV ve kronik HCV’li grubun MDA düzeyleri
arasında anlamlı bir fark gözlenmiştir. Kronik viral hepatitlerde artan serbest oksijen radikallerinin
üretiminden değişik mekanizmalar sorumlu tutulmaktadır. Bunlardan biri karaciğerin prooksidan
düşük molekül ağırlıklı demir kompartımanın artmasıdır. Demir Fenton reaksiyonu ile süperoksit
ve H2O2 varlığında OH radikali oluşumunu katalizler. HBV ve HCV’ye bağlı karaciğer hastalığında
demir metabolizmasının düzenlenmesinin bozulduğu saptanmıştır (7-8).
Serbest oksijen radikalleri üretiminden sorumlu diğer bir mekanizmada karaciğeri infiltre eden
mononükleer hücre ve Kupffer hücrelerinin aktivasyonudur. Bu hücrelerin her ikisi de oksijen
radikallerini üretebilir (9).
HBV ve HCV’nin bizzat kendilerinin direkt oksijen radikalleri üretimine etkisi konusunda literatür
taramasında bir yayın bulunamamıştır. Bu konuda yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.
Karaciğerin kronik patolojisinin onun sirkulasyon ve oksijenizasyonunda bozukluğa neden olduğu,
böylece LP oluşturduğu, sonuç olarak MDA konsantrasyonunu artırdığı şeklinde bir hipotez de
düşünülebilir (10). Hepatosit harabiyetindeki mekanizma PUFA’dan zengin mitokondriyal ve
mikrozmal membranlardaki LP ile başlar, MDA ve diğer sitotoksik aldehitlerin sentezindeki artışla
devam eder. Bu ürünlerin protein tiyol ve amino gruplarıyla reaksiyona girmesi sonucu ilerleyici
hepatosit nekrozu ve inflamatuvar olayda antiproteazların ihibisyonu, lanet prokollagenaz
aktivasyonu ve araşidonik asit döngü aktivasyonu gibi hücre fonksiyon değişiklikleriyle sonuçlanır
(11).
Romero ve arkadaşları kronik HCV’li hastalarda oksidatif stresin rolünü araştırmak amacıyla
yaptıkları bir çalışmada karaciğerin histopatolojik bulgusunun derecesinin ALT aktivitesinden çok
MDA konsantrasyonları ile korele olduğunu göstermişlerdir. Sonuç olarak kronik HC’li hastaların
klinik olarak değerlendirilmesinde MDA ölçümünün ek bilgi vereceğini ileri sürmüşlerdir (12).
Çalışmamızda MDA düzeyleri akut viral hepatitli grupta, kronik hepatitli gruptan anlamlı olarak
yüksek bulunmuştur. Akut viral hepatitte yüksek viral replikasyon artmış inflamasyona bağlı
olabilir. Kronik olanlarda bu süreç daha yavaş olarak ilerlemektedir. Çalışmada sayıları az olmakla
birlikte kronik hepatit B ve C infeksiyonlu gruplarda MDA düzeyleri arasında anlamlı bir fark
bulunmamıştır. Her iki viral infeksiyonda da kronik olgularda benzer mekanizmalar rol oynuyor
olabilir.
Serbest radikaller organizmada normal metabolik yolların işleyişi sırasında da oluşur.
Organizmada çeşitli yollarla oluşan serbest oksijen radikallerine karşı oksidatf hasarı önleyen,
sınırlayan ya da kısmen tamir eden antioksidan savunma sistemi bulunmaktadır. Sağlıklı
bireylerde oluşan serbest oksijen radikalleri ile antioksidan savunma sistemi dengededir. Serbest
oksijen radikallerinden yana bir dengesizlik durumunda ya antioksidan savunma zayıflamıştır ya
serbest oksijen radikallerinin üretimi artmıştır ya da her iki etki bir arada görülür.
Çalışmamızda hasta ve kontrol gruplarının total antioksidan düzeylerini ölçmek amacıyla serumlar
oksidasyona uğratılmış ve sonunda lipid peroksidasyon düzeylerinin ölçümü yapılmıştır. Böylece
hastalarda lipid peroksidasyon ürünlerinin oluşma miktarı ile lipid peroksidasyonuna direnç
arasındaki negatif korelasyondan yola çıkarak hastalardaki total antioksidan durum hakkında
yorum yapmak amaçlanmıştır.
Buna göre akut viral hepatit B’li hastaların diğer gruplara göre anlamlı olarak oksidasyona direnci
düşük bulunmuştur. Akut hepatit B grubunda bulduğumuz total antioksidan aktivitede anlamlı
azalma doku hasarıyla oluşan serbest radikallerden yana antioksidan savunma sisteminin
dengesindeki bozulmayı ortaya koyar.
Oksidasyona direncin düşük olması organizmanın enzimatik ve/veya nonenzimatik antioksidan
kapasitesinin düşük olduğunun göstergesidir. Bu durumun muhtemel sebepleri arasında bu
gruptaki hastaların kontrol ve diğer gruplara göre nonenzimatik savunma sistemindeki önemli
faktörlerden ve esansiyel olarak diyetle anılması gereken antioksidan vitaminlerin daha az oranda
alınması ve/veya akut dönemde organizmanın adaptasyon için yeterli mekanizmaları üretememesi
veya üretilen elemanların hızla kullanılması olabilir.
Virüsler, konakçı hücre prooksidan ve antioksidan dengesini hücresel prooksidanları (demir, nitrik
oksit gibi) artırarak değiştirebilir ve süperoksit dismutaz gibi antioksidan enzimlerin sentezini de
inhibe edebilirler (13-14). Akut viral hepatitlerde hızlı viral replikasyon belki de antioksidan
enzimlerin sentezini inhibe etmektedir. Bu konuda da yapılacak çalışmalara ihtiyaç olduğu
görülmüştür.
Kronik HBV ve HCV’li grubun oksidasyona dirençlerini kontrol grubuyla karşılaştırdığımızda anlamlı
bir fark bulamadık. Kronik karaciğer hastalıklarında sürekli bir inflamatuvar yanıt ve hücre
harabiyeti vardır. Bunlar sonucunda artan oksidatif stresle başa çıkmak için de vücut antioksidan
sistemlerini daha çok kullanmaya başlamış olabilir veya antioksidan sistemde, akut viral
hepatitlerden farklı olarak başka mekanizmalar rol oynayabilir.
Sonuç olarak, bir ön çalışma olrak değerlendirilebilecek bu çalışmada serbest oksijen radikalleri ve
antioksidan sistemin viral hepatit patogenezinde yer aldığı söylenebilir. Bunun bir neden sonuç
ilişkisi olduğu bilinmemektedir. Bu konuda yapılacak geniş kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğu
gösterilmiştir. Bu konuda yapılacak çalışmalar belki gelecekte kronik hepatit tedavisinde
antioksidan tedaviyi gündeme getirecektir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Britton RS, Bacon BR., Role of Free Radicals in Liver Diseases and Hepatic
Fibrosis. Hepato-Gastroenterology 1994; 41: 343-348.
Uysal M., Serbest Radikaller, Lipid Peroksitleri ve Organizmada Prooksidan-Antioksidan
Dengeyi Etkileyen Koşullar. Klinik Gelişim 1998; 11 (1-2): 336-341.
Hunter MIS, Nlemadim BC, Davidson DLW., Lipid peroxidation products and antioxidant
proteins in plasma and cerebrospinal fluid from multiple sclerosis patients. Neurochemical
Research 1985; 10 (12): 1645-1652.
Agil A, Fuller CJ, Ishwarla J., Susceptibility of plasma to ferrous iron, hydrogen peroxide
mediated oxidation: Demonstration of a possible fenton reaction. Clinical Chemistry
1995; 41: 220-225.
Cross C., Haliwell B., Boris E., Prior W., Oxygen radicals and human disease.
Annual International Medicine 1987; 107: 526-545.
Samuni A, Krishna C, Cook J, Black JDW., On radicalproduction by PMA-stimulated
neutrophils as monitored by luminal-amplified chemiluminescence. Free Radical Biology
and Medicine 1991; 10: 305-313.
Higueras V, Raya A, Rodrigo JM, Serra MA, Roma J, Romero FJ., Interferon decreases
serum lipid peroxidation products of hepatitis C patients. Free Radical Biology and
Medicine 1994; 16: 131-134.
Di Bisceglie AM, Axiotis CA, Hoofnagle JH, sBacon BR., Measurements of iron
status in patinets with chronic hepatitis. Gastroenterology 1992; 102: 2108-2113.
Yu BP., Celluler defences against damage from reactive oxygen species.
Physiological Review. 1991; 74: 139-162.
10.
11.
12.
13.
14.
Babior BM,The respiratory burst of phagocytes. Journal of Clinical Investigation 1984; 3:
599-601.
Socha P, Rujner J, Socha J., The role of oxygen radicals and their oxidants in
pathogenesis of chronic hepatitis. Ped. Pol 1992; (suppl. 1-2): 139-144.
Romero MJ, Bosch-Morell F, Romero B, Rodrigo JM, Serra MA, Romero FJ.,
Sreum malondialdehyde: Possible use for clinical management of chronic
hepatitis C patients. Free Radical Biology and Medicine 1998; 25 (9): 993-997.
Schwarz KB., Oksidatif stress during viral infection: A review. Free Radical Biology and
Medicine 1996; 21 (5): 641-649.
Mutlu-Türkoğlu Ü, Ademoğlu E, Türkoğlu S, Badur S, Uysal M, Toker G., The effects of
interferon-a serum lipid preoxidation and total thiol content in patients with chronic
active hepatitis-C. Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology
1997; 96 (3): 357-361.
AKUT VİRAL HEPATİT OLGULARININ DEĞERLENDİRİLMESİ
Zülal ÖZKURT, Serpil EROL, Mustafa ERTEK, Mehmet A. TAŞYARAN
Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı, ERZURUM
* V.Ulusal Viral Hepatit Simpozyumunda (9-11 Kasım 2000, Ankara) poster olarak
sunulmuştur.
Özet
1995-2000 yılları arasında kliniğimizde akut viral hepatit (AVH) tanısıyla yatan 241 olgu
epidemiyolojik, klinik ve laboratuvar özelliklerinin belirlenmesi amacıyla retrospektif olarak
değerlendirildi. Olgular 13-70 yaş arasında olup yaş ortalamaları 27±13 idi. Olguların 103’ü kadın,
138’i erkek olup 131’i (%54.4) HBV, 97’si (%40.2) HAV, 5’i (%2.1) HCV infeksiyonu, 2’si (%0.8)
HDV ko-infeksiyonu idi, 6 olguda (%2.5) etken belirlenemedi. Olguların %69.7’sinde bulaşma
yolu ve risk faktörü saptanamazken %10’unda kan transfüzyonu, %5.8’inde diş tedavisi,
%5.4’ünde ameliyat, %3.3’ünde yakın çevrede akut infeksiyon, %2.5’inde sağlık çalışanı olma
%2.1’inde ailede taşıyıcı öyküsü vardı. En sık görülen semptomlar halsizlik (%85.0), iştahsızlık
(%76.3), sarılık (%48.5), idrar renginde koyulaşma (%45.2), bulantı (%40.2), kusma (%25.3),
karın ağrısı (%10.3) idi. En sık bulgular ise hepatomegali (%84.2), sarılık (%48.5), splenomegali
(%34.0), ateş (%7.4) ve lenfadenopati (%4.1) idi. Ortalama total bilirubin değeri 11±7.7, ALT
1293±895, AST 1828±946 idi. 8 olguda hepatit B’ye bağlı fulminan hepatit gelişti, bunların 6’sı
exitus ile sonuçlandı. AVH’de mortalite oranı %2.4 olarak belirlendi. Hepatit B infeksiyonunda
ortalama hastalık süresi 36±13, hepatit A’da 20±8 idi (p<0.05).
Anahtar Kelimeler: Akut viral hepatit, klinik, laboratuvar.
Summary
EVALUATION OF CASES WITH ACUTE VIRAL HEPATITIS
Two hundred fourty one cases with acute viral hepatitis hospitalized in our clinic between 19952000 were evaluated respect to clinical, epidemiological and laboratory features, retrospectively.
The age of cases was 13-70 year (mean: 27±13). One hundred three of them were female and
138 were male. One hundred one of them (54.4%) were HBV infection, 97 (40.2%) HAV, 5
(2.1%) HCV and 2 HDV coinfection. In the six of cases, the causes of infection could not been
determined. Either a risk factor or the route of transmission was blood transfusion in the cases of
10%, tooth treatment 5.8%, operation 5.4%, contact with infected person in 3.3%, health care
workers in 2.5%, availability of a portor in the family in 2.1%. On the other hand, in 69.7% of
the cases could not been determined any transmission route or risk factor. The most frequent
symptoms were weakness (85.0%), anorexia (76.3%), jundice (48.5%), dark urine (45.2%),
nausea (40.2%), vomiting (25.3%), abdominal pain (10.3%). The most frequent sign were
hepatomegaly (84.2%), jundice (48.5%), splenomegaly (34.0%), fever (7.4%) and
lenfadenopathy (4.1%). Mean total bilirubin value was 11±7.7, mean ALT 1293±895 and mean
AST 1828±946. In eight cases with HBV infection, fulminant hepatit developed and six of them
died. Mortality rate was 2.4% in our study. Mean disease time was 36±13 days in hepatitis B,
and 20±8 days in hepatitis A (p<0.05).
Key Words: Acute viral hepatitis, clinic, laboratory.
Giriş ve Amaç
Akut viral hepatit (AVH) karaciğerin en sık görülen hastalığı olup klasik hepatit virüsleri A, B, C, D,
E, G’nin yanı sıra Ebstein Barr virüsü (EBV), sitomegalovirüs (CMV), Herpes simplex virüs (HSV)
gibi birçok virüs da hepatit etkeni olabilmektedir (1). Viral hepatitler bazen ciddi klinik seyir
göstermesi; HBV, HCV, HDV infeksiyonlarında kronikleşmenin olması, ayrıca siroz ve karaciğer
kanserine yol açabilmeleri nedeniyle tüm dünyada önemli bir sağlık sorunudur (2).
Sağlık Bakanlığı’na bildirilen yıllık AVH sayısı 15-20 bin civarındadır, ancak gerçek sayının bunun
en az on katı olduğu tahmin edilmektedir (3).
Bu çalışmada kliniğimizde akut viral hepatit tanısı ile izlenen 241 olgunun epidemiyolojik, klinik ve
laboratuvar özelliklerinin incelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Kliniğimize Ocak 1995-Temmuz 2000 tarihleri arasında AVH tanısı ile yatırılan 241 hastaya ait
mevsimsel dağılım, yaş, cins, risk faktörleri, olası bulaş yolları, klinik ve laboratuvar özellikleri ile
hastalık süreleri (semptomların başlıgıcından ALT ve AST düzeylerinin normale dönmesine kadar
geçen süre) kaydedildi. Tanı klinik bulgular ve biyokimyasal testlerin yanı sıra viral göstergeler
esas alınarak kondu. Viral göstergeler mikro ELISA yöntemi (Organon Technica) ile araştırıldı.
Akut hepatit A tanısı için anti-HAV IgM, hepatit B için HBsAg ve anti-HBc IgM, hepatit C için antiHCV ve HCV RNA, hepatit D için anti-HDV pozitifliği esas alındı. Ayrıca bu testlerin negatif olduğu
olgularda CMV IgM, HSV IgM ve EBV antikorları araştırıldı.
Bulgular
Çalışma kapsamındaki 241 olgunun 103’ü (%42.7) kadın, 138’i (%57.2) erkek olup ortalama
yaşları 27±13 idi, olguların %71.7’si 13-30 yaş döneminde idi. Yaşa göre dağılım Tablo 1’de
gösterilmiştir. AVH’li olguların 131’i (%54.4) HBV infeksiyonu, 97’si (%40.2) HAV, 5’i (%2.1) HCV
infeksiyonu, 2’si (%0.8) HDV ko-infeksiyonu idi, 6 (%2.5) olguda etken belirlenemedi. Olguların
etkenlere göre dağılım Tablo 2’de gösterilmiştir. HAV infeksiyonlarının 65’inin (%67.0) sonbahar
ve kış aylarında meydana geldiği gözlenirken diğer olgularda mevsimsel özellik saptanmadı.
Olguların %69.7’sinde bulaşma yolu ve risk faktörü saptanamazken %10’unda kan transfüzyonu,
%5.8’inde diş tedavisi, %5.5’ünde ameliyat, %3.3’ünde yakın çevrede akut infeksiyon, %2.5’inde
sağlık çalışanı olma, %2.1’inde aile taşıyıcı, %1.2’sinde şüpheli cinsel ilişki öyküsü vardı. Bulaş
yolları Tablo 3’de gösterilmiştir.
Akut viral hepatitli olguların semptomları arasında en sık görülenler halsizlik (%85.0), iştahsızlık
(%48.5), idrar renginde koyulaşma (%45.2), bulantı (%40.2), kusma (%25.3), karın ağrısı
(%10.3) idi. En sık saptanan bulgular ise hepatomegali (%84.2), ikter (%48.5), splenomegali
(%34.0), ateş (%7.4) ve lenfadenopati (%4.1) idi. Semptom ve bulguların dağılımı Tablo 4’te,
biyokimyasal bulgular Tablo 5’te gösterilmiştir.
Hepatit B olgularının 8’inde (%6.1) fulminan hepatik yetmezlik gelişmiş olup bunların 6’sı (%4.5)
exitus ile sonuçlanmıştır. AVH’de genel mortalite oranı %2.4 olarak saptandı.
Hepatit B’li olgularda ortalama hastalık süresi 36±13 gün iken, hepatit A’da bu süre 20±8 gün idi.
HBV infeksiyonunda hastalık süresinin HAV’a göre daha uzun sürdüğü gözlendi. (P<0.05). Olgu
sayısının azlığı nedeniyle HCV’li olgular hastalık süresi açısından değerlendirmeye alınmadı.
Tartışma
Akut viral hepatit tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de önemli bir sağlık sorunudur.
AVH’de cinsiyet farkı beklenmemekle birlikte erkek oranının daha yüksek bulunduğu bazı
çalışmalar vardır (4-10). Bizim çalışmamızda AVH’li olguların %42.7’si kadın, %57.2’si erkekti.
Çalışmamızda erkek hasta oranının daha fazla oluşunu parenteral geçişli hepatitler açısından
erkeklerin riskli davranışlara daha fazla maruz kalmasına bağlamaktayız.
Olgularımızın %71.7’sinin 13-30 yaş arasında bulunması ülkemizde AVH’in genç yaşta geçirilme
riskinin daha yüksek olduğunu ve korunmaya yönelik tedbirlerin daha erken dönemde alınması
gereğini ortaya çıkarmaktadır.
Hepatit A olgularının çoğunlukla sonbahar ve kış aylarında başvurduğu gözlenmiş olup benzer
sonuçlar diğer çalışmalarda da bildirilmiştir (4,7,11,12).
Ülkemizde erişkin grubunda AVH nedeniyle hastaneye yatırılanlarda en sık saptanan etken HBV’dir
(3). Bizim çalışmamızda da %54.4 oranıyla HBV’nin ilk sırada olduğu, bunu %40.2 ile HAV’ın
izlediği dikkati çekmektedir. Erişkin grubunu içeren diğer çalışmalarda da etyolojide HBV ilk, HAV
ikinci sırada yer almıştır; Badur ve ark. (3) hepatit B ve hepatit A oranlarını %55.0-%7.8,
Taşyaran ve ark. (4) %48.0-%28.0 Taşova ve ark. (5) %54.5-%15.0, Mert ve ark. (6) %49.7%30.9, Geyik ve ark. (8) %58.2-%22.5, İşler ve ark. (9) %59.4-%20, Kurt ve ark (10) %76.0%17.1, Göktaş ve ark. (13) %55.1-%30.4, Uzel ve ark. (14) %62.0-%22.0, Değertekin ve ark.
(15) %32.5-%30, Özgüneş ve ark. (16) %68-%26 olarak bildirmişlerdir. Hepatit A ülkemizde
daha çok çocukluk döneminde geçirilen bir infeksiyon olmakla birlikte son yıllarda genç
erişkinlerdeki görülme sıklığında bir artış gözlenmektedir. Taşyaran ve arkadaşlarının (4) 1994
yılında yapmış olduğu bir çalışmada hepatit A nedeniyle kliniğimizde yatırılarak izlenen AVH’li
olguların oranı %28.0 iken, bizim çalışmamızda bu oranın %40.2’ye yükseldiği görülmektedir.
Bunun nedeni hijyen ve sanitasyon şartlarının giderek düzelmesi nedeniyle infeksiyonun ileri
yaşlara kayması olabilir. Ayrıca hepatit A ileri yaşta geçirildiğinde semptomatik formun daha sık
olması sonucu bu infeksiyonu erişkinde ikinci sıklıkla görmüş olabiliriz.
Hepatit C infeksiyonunun akut döneminde tanımlanması oldukça güç olup genellikle kronik
dönemde tanı konmaktadır. Bunun nedeni olguların çoğunun anikterik veya subklinik
seyretmesidir. İkterli akut hepatit C (AHC) oranı %25’in altındadır (17). Olgularımız arasında AHC
oranı %2.1 olup, bu oran kliniğimizde 1994’de yapılan bir çalışmada %1.3 olarak bulunmuştur
(4). Diğer çalışmalarda %1.4-%7.5 arasında oranlar bildirilmektedir. (5,8,13,16,18).
HDV infeksiyonu AVH’li 2 olgumuzda (%0.8) saptanmış olup her ikisi de koinfeksiyon olarak
tanımlanmıştır. Bu oran diğer AVH olgu çalışmalarında %0.4-19.4 olarak bildirilmektedir. (3-5, 9,
10, 13, 15, 16, 18). Akut hepatit B’li olgularda HDV koinfeksiyon insidensi bizim olgularımızda
%1.5 iken bu oran diğer çalışmalarda %0-11.5 arasında bildirilmektedir (19-24).
Etyolojisini belirleyemediğimiz altı olguda (%2.5) etkenin HEV olabileceğini düşünmekteyiz.
Kliniğimizde 1994 yılında Taşyaran ve ark. yaptığı bir çalışmada HEV, AVH’li olguların %10.7’sinde
etken olarak saptanmıştır (4). Bu çalışmada HEV oranının yüksek saptanmasını çalışmanın
yapıldığı yılda bölgemizde görülen bir HEV epidemisinden olabileceğini düşünmekteyiz.
Olguların bulaş yolları ve risk faktörleri incelendiğinde %69.7’sinde herhangi bir bulaş yolu
saptanamamış olup, diğerlerinde ise ilk üç sırada kan transfüzyonu (%10.0), diş tedavisi (5.8), ve
cerrahi girişim (%5.4) yer almaktadır. ABD’de diş tedavisi ve cerrahi girişime ait bulaş
bildirilmemiş, kan transfüzyonuna ait rakamların ise oran verilmeyecek kadar düşük olduğu
belirtilmektedir (25). Ülkemizde yapılan diğer çalışmalarda da bu üç bulaş yolu sıklıkla
saptanmıştır (5, 10, 13, 26). Zorunlu olmadıkça kan transfüzyonundan kaçınılması, cerrahide ve
diş tedavisinde kullanılanılan aletlerin dezenfeksiyonu ve bunun denetlenmesi gereklidir. Altı
olgunun sağlık mensubu oluşu, bu grubun mutlaka aşılanması gereğini bir kez daha hatırlatmıştır.
Olguların büyük bir kısmında bulaş öyküsünün olmayışı, yurt içi ve yurt dışı çalışmalarda da bu
sonucun varlığı infeksiyonun hala bilinmeyen geçiş yolları olabileceğini düşürmektedir
(5,10,13,26).
Olgularımızın semptom ve bulguları ile laboratuvar sonuçları incelendiğinde herhangi bir özellik
dikkati çekmemiş olup literatürle uyumlu idi (4-6,8,9).
HBV’ye bağlı olgularının sekizinde (%6.1) fulminan hepatik yetmezlik gelişmesi ve altı olgunun
(%4.5) exitus ile sonuçlanması bu infeksiyonunun prognozunun diğerlerinden daha ciddi
olabileceğini ortaya koymaktadır. AVHB’de fulminan hepatik yetmezlik riski %1’den azdır (27).
Bizim olgularımızda daha sık görülmesinin sebebi bölge halkının sosyoekonomik yönden geri
olması olabilir. Bilindiği gibi protein malnütrisyonu fulminan hepatit için hazırlıyıcı bir faktördür
(28). AVH’de %2.4 olarak bulduğumuz genel mortalite oranını Taşyaran ve ark. %2.7, Geyik ve
ark.%2.6, İşler ve ark. %0.9 bulmuşlardır (4,8,9).
Hastalık süresi açısından karşılaştırıldığında AVHB’nin AVHA’ya göre daha uzun sürdüğü
gözlenmiştir. Diğer çalışmalarda da bu sonuç saptanmıştır (6,16).
Sonuç olarak; HAV infeksiyonunun sonbahar ve kış aylarında daha sık görüldüğü, yetişkin yaş
AVH olgularının çoğunda etkenin HBV olduğu, olguların büyük bir kısmında bulaş öyküsünün
bulunmadığı, AVHB’de fulminan hepatit nedeniyle ciddi klinik seyrin olabildiği ve hastalık süresi
açısından HBV infeksiyonunun HAV infeksiyonuna göre daha uzun sürdüğü saptanmıştır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Hsu HH, Feinstone SM, Hoofnagle JY. Acute viral hepatitis. In: Mandell GL,
Bennet JE, Dolin R eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. Fourth
Edition, s 1136-1151, 1995, Churchill Livingstone, New York.
Yenen OŞ. Viral hepatitler. Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M (Eds).
“İnfeksiyon Hastalıkları” Kitabında, 1. Baskı, s 641-700, 1996, Nobel Tıp
Kitabevleri, İstanbul.
Mıstık R, Balık İ. Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojisi: Bir meta analiz.
“Kılıçturgay K (Ed.), Viral Hepatit’98, 1.Baskı” kitabında, s 10-39, 1998, Viral
Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Taşyaran MA, Parlak M, Ertek M, Yılmaz Ş. Akut viral hepatitli olguların
analizi. Turgut Özal Tıp Merkezi Dergisi, 1995; 2: 37-39.
Taşova Y, Saltoğlu N, İnal AS, Yılmaz G, Dündar İH. Akut viral hepatit: 66
olgunun değerlendirilmesi. III. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program ve
Kongre Kitabı, Ankara, 7-9 Kasım 1996, P: 5.
Mert A, Dumankar A, Tabak F, Büyükbeşer MA, Köksal S, Seyhan C, Çungurlu
A, Bahçecioğlu İH, Aktuğlu Y. Akut viral hepatit olgularının değerlendirilmesi.
III. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre Kitabı, Ankara, 7-9
Kasım 1996, P: 2.
Akbulut A, Kılıçoğlu A, Felek S, Kalkan A, Kılıç SS. Akut viral hepatit A
olgularının değerlendirilmesi. IV. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program
ve Kongre Kitabı, Ankara, 1998, P: 83.
Geyik MF, Demirel M, Ayaz C, Kökoğlu ÖF, Hoşoğlu S. Akut Viral hepatitlerin
klinik ve laboratuvar yönünden değerlendirilmesi. IV. Ulusal Viral Hepatit
Simpozyumu, Program ve Kongre Kitabı, Ankara, 4-6 Kasım 1998, P: 9.
İşler M, Ertem S, Özgüder T, Batur Y. Akut viral hepatit olgularımızın
değerlendirilmesi. Gastroenteroloji Dergisi, 1994; 4: 582-586.
Kurt H, Tunçbilek S, Tekeli E. Akut viral hepatitli hastaların etyolojik dağılımı.
Viral Hepatit Dergisi, 1995-1: 38-41.
Kılıç H, Şahin İ, Arınç H, Yıldırım MS. HAV seroprevalansının yaş ve
mevsimsel analizi. III. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre
Kitabı, Ankara, 7-9 Kasım 1996, P: 12.
İris NE, Dinç E, Ağaç E, Çetmeli G, Önlen Y, Özgüneş N. A Hepatitinin
görülme sıklığının mevsimlere göre dağılımı. III. Ulusal Viral Hepatit
Simpozyumu, Program ve Kongre Kitabı, Ankara, 7-9 Kasım 1996, P: 13.
Göktaş P, Özsoy G, Dağ Z, Ertem SA, Özyürek S, Karagül E, Akut viral
hepatitli olgularda etyolojik dağılım. III. Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu,
Program ve Kongre Kitabı, Ankara, 7-9 Kasım 1996, P: 1.
Uzel S, Özsüt H, Eraksoy H, Dilmener M, Çalangu S. Akut viral hepatit: Klinik
ve biyokimyasal özellikler. XXVI. Türk Mikrobiyoloji Kongresi, Kongre Kitabı.
Antalya, 1994: 267.
Değertekin H, Yenice N, Kankılıç H, Canoruç F, Arıkan E. Akut viral hepatitis
vakalarında etyolojik ayırım. Gastroenteroloji Dergisi, 1991; 1: 6-8.
Özgüneş N, Yazıcı S, Üçışık C, Ceylan T, Saçlıgil C. Viral Hepatit Dergisi,
1998; 1: 54-55.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Şentürk H. HCV Enfeksiyonu, Klinik bulgular ve tanı. “Kılıçturgay K (Ed.), Viral
Hepatit’98, 1.Baskı” kitabında, s 162-165, 1998 Viral Hepatitle Savaşım
Derneği, İstanbul.
Kurultay N, Ural S, Alicoşkun, N, Türker M, Kaptan F, Gülfidan G. İzmir
Atatürk Eğitim Hastanesi’nde 1993-1996 yılları arasında İntaniye Kliniği’ne
yatırılan 230 akut viral hepatit olgusunun tiplendirilmesi. III. Ulusal Viral
Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre Kitabı, Ankara, 7-9 Kasım 1996, P:
3.
Badur S. Hepatit D virüsü. Klimik Dergisi. 1988; 1: 25-27.
Mert A, Şentürk H, Otağ F, Tabak F, Dumankar A, Akdoğan M, Özdemir S,
Sonsuz A, Aktuğlu Y. Hepatit B virüsü enfeksiyonunda Delta antikor sıklığı. III.
Ulusal Viral Hepatit Simpozyumu, Program ve Kongre Kitabı, Ankara, 7-9
Kasım 1996, P: 46.
Eyigün CP, Dayan S, Hacıbektaşoğlu A. Akut HBV infeksiyonunda delta virüs
koinfeksiyon insidensi. Türk Gastroenteroloji Dergisi, 1995; 6: 28-32.
Erbaş O, Gürbüz Y, Acar N, Acar Y, Aytan F. HBV Enfeksiyonlarında Delta
antikor sıklığı. Gastroenteroloji Dergisi, 1991; 2: 117-119.
Göral V, Kankılıç H, Değertekin H, Oruç FC. Akut ve kronik karaciğer
hastalıklarında anti-Delta antikor müsbetliği ve prognozla ilişkisi.
Gastroenteroloji Dergisi. 1991; 2: 353-357.
Ökten A, Çakaloğlu Y, Yalçın S ve ark. Hepatitis B virüsü infeksiyonunda delta
antikoru sıklığı (Anti-delta) ve klinik önemi. Klinik Gelişim, 1988; 2: 30-33.
Shapiro CN. Transmission of hepatitis viruses. Ann Intern Med 1994, 120: 82-84.
Mıstık R. Yetişkin akut viral hepatit B (AVHB)’de bulaş yolları. Viral Hepatit
Dergisi 1995, 1: 20-24.
Kurt H. Hepatit B Enfeksiyon, Klinik bulgular. “Kılıçturgay K (Ed.), Viral
Hepatit’98, 1.Baskı” kitabında, s 101-106, 1998, Viral Hepatitle Savaşım
Derneği, İstanbul.
Ökten A. Karaciğer hastalıkları. “Büyüköztürk K (Ed), İç Hastalıkları, 1. Baskı”
kitabında, s 811-825, 1992, İstanbul Tıp Fakültesi Vakfı, İstanbul.
HEPATİT B AŞILAMA SONUÇLARI
Şaban GÜRCAN*, Ömür AYDIN**, Reşit MISTIK**
* Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları
Anabilim Dalı, EDİRNE
** Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim
Dalı, BURSA
Özet
Çalışmaya, Uludağ Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Hastanesi (SUAM) Enfeksiyon
Hastalıkları Polikliniği’ne hepatit B aşı uygulanması isteğiyle başvuran 465 kişi alındı. 131 kişi
çalışmayı tamamladı. Değerlendirmeye alınan 131 kişinin aşıya yanıt oranı % 95.42 olarak
saptandı. 30 yaş üzerindeki 6 kişide (5 erkek, 1 kadın) (% 4.58) anti-HBs oluşmadı. 30 yaş ve
altındakilerde ise aşıya yanıtsızlık yoktu. Aşıya yanıt vermeyen kişilerde kadınlar ile erkekler
arasında anlamlı fark vardı (p<0.05).
30 yaş ve altındaki yaş grubunda, 30 yaş üzerindeki yaş grubuna göre oluşan anti-HBs
düzeylerinin istatistiksel olarak anlamlı oranda yüksek olduğu saptandı (p<0.05). Bundan dolayı,
30 yaş ve altındakilerde aşılama sonrası anti-HBs yanıtının araştırılmasına gerek olmadığı kanısına
varıldı.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B, anti-HBs, aşı.
Summary
THE RESULTS OF HEPATITIS B VACCINATION
This study enrolled 465 healthy adults which applied to the Uludag University, School of
Medicine, Department of Microbiology and Infection Disease, for hepatitis B vaccination. 131 of
these completed the study. The vaccine induced the anti-HBs seroconversion in 95.42 % of
them. In 6 adults (5 males, 1 female) all over 30 ages, no seroconversion was established
(6/131, 4.58 %). There was a significant difference among unresponded males and females
(p<0.05). All cases younger than 30 ages, responded to the vaccine.
The anti-HBs levels were significantly higher in the group younger than 30 ages, when compared
with the group older than 30 ages (p<0.05). Therefore, it was suggested that it is not necessary
to determine anti-HBs levels after vaccination in cases younger than 30 ages.
Key Words: Hepatitis B, anti-HBs, vaccine.
Giriş
Akut hepatit B, ülkemizde endemik olarak her mevsimde görülür. Hastaneye yatırılan akut viral
hepatitli olguların, çocuklarda % 1.3-30’undan, yetişkinlerde ise %39-85’inden hepatit B virüsü
(HBV) sorumludur (1). Sağlık Bakanlığı’na bildirilen akut viral hepatitlerin yıllık sayısı 15-20 bin
dolaylarındadır (2). Akut viral hepatit tanısıyla hastaneye yatırılan erişkinlerin yarıdan fazlasının
nedeni de HBV’dür (3).
Ülkemizde yapılan araştırmalardan elde edilen verilere göre, Türkiye’deki HBsAg seroprevalansı,
bölgeden bölgeye değişmek üzere, % 3.9-12.5 olarak belirlenmiştir (4).
HBV enfeksiyonunun morbidite ve mortalitesini azaltmak amacıyla aşılamaya daha çok önem
verilmesi gerekmektedir. Bu çalışmada, bölgemizde hepatit B aşılaması sonrasında oluşan antikor
yanıtının irdelenmesi amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Çalışmaya, Uludağ Üniversitesi Sağlık Uygulama ve Araştırma Merkezi (SUAM) Enfeksiyon
Hastalıkları Polikliniği’ne hepatit B aşı uygulanması isteği ile gelen olgular alınarak, HBV serolojik
göstergeleri (HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc IgG) enzim immunoassay yöntemi (EIA, Axsyme,
Abbott Laboratuvarları) ile çalışıldı. HBV ile karşılaşmayanlara (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc IgG
negatif olanlara) maya kökenli HBV aşısı (Engerix-B, SmithKline Beecham) 20 mg dozda, 0, 1 ve
6. aylarda deltoid kasa uygulandı. Aşılanan olgularda son aşıdan bir ay sonra (7. ayda) anti-HBs
düzeylerine bakıldı. Bir yönlü varyans analizi ve Fisher’in ki kare testi ile bulguların istatistiksel
analizi yapıldı.
Bulgular
Çalışmaya, 1997-1999 yıllarında Uludağ Üniversitesi SUAM Enfeksiyon Hastalıkları Polikliniği’ne
hepatit B aşı uygulanması isteğiyle başvuran 465 kişi alındı. 465 kişiden 309’u aşı sonrası anti-HBs
tetkiki yaptırmadığı için çalışmadan çıkarıldı. 156 olgunun 131’inin aşı başlangıcından 7 ay sonra,
25’inin ise 1-5 ay sonra anti-HBs tetkiki yaptırdığı görüldü. Bu nedenle bu 25 kişi de çalışma dışı
bırakılarak, 131 kişinin anti-HBs sonuçları değerlendirme kapsamına alındı.
Çalışmaya alınan 131 kişinin 48’i erkek, 83’ü kadındı. Bir yönlü varyans analizi yapıldığında oluşan
anti-HBs titreleri ile yaş grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu görüldü
(p<0.001). anti-HBs titrelerinin genç erişkinlerde daha yüksek düzeylerde oluştuğu saptandı.
Anti-HBs titreleri yönünden, 30 yaş ve altı ile 30 yaş üstü yaş grupları karşılaştırıldığında
aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olduğu görüldü.
Çalışmaya alınan tüm olgularda oluşan anti-HBs titrelerinde kadın ve erkek olgular arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05). Ancak yaş dekatları kendi içinde
değerlendirildiğinde, grubu oluşturan kadınlar ile erkeklerde oluşan anti-HBs titrelerinde sadece
31-40 yaş grubunda istatistiksel olarak kadınlar lehine anlamlı fark olduğu saptandı (p<0.05).
30 yaş üzerindeki 6 kişide (5 erkek, 1 kadın) anti-HBs oluşmadı. Aşıya yanıt vermeyen kişilerde
kadınlar (1/83; %1.2) ile erkekler (5/48; %10.4) arasında anlamlı fark vardı (p<0.05).
31-40, 41-50 ile 50 yaş ve üzerindeki kişilerden oluşan gruplarda ikişer kişinin anti-HBs
oluşturmadığı görüldü (2/23, 2/42, 2/12). Yanıtsızlık açısından bu gruplar arasında istatistiksel
olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05).
Tartışma
Dünyada yaygın olarak görülen hepatit B enfeksiyonu, aşı ile çoğunlukla önlenebilen ciddi bir
enfeksiyondur. Aşılama sonucunda sağlıklı kişilerin yaklaşık % 90’ında koruyucu düzeyde (≥10
mIU/mL) antikor oluşmaktadır (5). Çalışmamızda değerlendirmeye alınan 131 kişinin %
95.42’sinde (125 kişi) koruyucu düzeyde antikor oluştu. Börekçi ve ark (6) aşıya yanıt oranını %
96 olarak, Bilgiç ve ark (7) ise % 93.3 olarak saptamışlardır.
Çalışmada, 13-20 ve 21-30 yaş grubunda oluşan antikor titreleri, 30 yaş üzerindeki grupların
antikor titrelerine oranla dikkat çekici oranda yüksek bulundu. Anti-HBs titreleri yönünden 30 yaş
ve altındaki yaş grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu; fakat 30 yaş altındaki
gruplar ile üstündeki gruplar karşılaştırıldığında aralarında, istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu
görüldü. Genç erişkinlerin aşıya antikor cevapları daha yüksekti.
Çalışmada 6 kişide (% 4.58) anti-HBs oluşmadığı görüldü. Uygun olmayan kullanım şekilleri
(uygulama biçimi, doz vs.) dışında aşıya antikor yanıtını olumsuz etkileyen faktörler arasında ileri
yaş, şişmanlık, aşırı sigara içme ve bazı kronik hastalıklar sayılabilir. Kronik renal yetmezlik,
hemodiyaliz hastaları, uzun süreli insüline bağımlı Diabetes mellitus, HIV hastaları, kronik
karaciğer hastalığı olanlar ve hemofili hastaları aşıya yanıtı düşük olan veya yanıtsız gruplar
arasında sayılabilir (8). Bizim olgularımız arasında kronik hastalığı olan yoktu.
Aşıya yanıtsızlık 30 yaşın üzerindeki 77 kişinin 6’sında (%7.79) belirlendi; 30 yaş ve altındakilerde
ise aşıya yanıtsızlık yoktu. 30 yaş üzerinde aşıya yanıtsızlık erkeklerde daha belirgindi (5 erkek, 1
kadın) (p<0.05). Palmovic ve ark. (9) ile Gangly ve ark. (10) da erkeklerde aşıya yanıt oranının
kadınlardan daha düşük olduğunu tespit etmişlerdir.
Bazı genetik faktörlerin varlığı ve bazı HLA gruplarında da aşıya yanıt değişebilmektedir (8). Aşıya
yanıt vermeyen 6 olgunun 4’ünün 31-50 yaş arasında olması; genç-orta yaşlarda da, ileri yaş
grubunda olduğu gibi aşıya yanıtsızlık olabileceğini gösterebilir ve aşıya yanıtta bazı genetik
faktörlerin rol alabileceğini düşündürebilir.
Sonuç olarak, orta derecede endemik bir bölgede bulunan ülkemizde, toplumun hepatit B
enfeksiyonundan korunmasında aşı programı önemli bir yer tutmaktadır. Çalışmamızda 30 yaş ve
altındaki yaş gruplarında, 30 yaş üzerindeki gruplara oranla dikkat çekici yükseklikte anti-HBs
oluştuğu gösterilmiş, ayrıca bu gruplarda aşıya yanıt vermeyen hiçbir olgu saptanmamıştır.
Bundan dolayı, özel durumlar (antikor yanıtını olumsuz etkileyen faktörler) dışında 30 yaş ve
altındakilerde aşılama sonrası anti-HBs yanıtının araştırılmasına gerek olmadığını, böylece zaman
ve ekonomik açıdan kazanç sağlanabileceğini düşünüyoruz.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Balık İ: Hepatit B epidemiyolojisi, "K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit ’94, 1.
Baskı" kitabında, s 91-101,1994, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Yalçın M, Bardak M (eds.): Türkiye İstatistik Yıllığı 1987-1994, Sağlık
Bakanlığı Yayın No: 589, s 62-63, 1997.
Mıstık R, Balık İ: Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojisi: Bir meta analiz.
"K Kılıçturgay (ed), Viral Hepatit ’98, 1. Baskı" kitabında, s 10-39, 1998, Viral
Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Yenen OŞ. Hepatit B: "A Wilke Topçu, G Söyletir, M Doğanay (eds),
İnfeksiyon Hastalıkları, 1. Baskı" kitabında, s 664- 691, 1996. İstanbul.
Hasan MS, Agosti LM, Reynolds KK, et al: Granulocyte Macrophage
Colony-Stimulating Factor as an adjuvant for hepatitis B vaccination of healthy
adults. J Inf Dis, 1999; 180: 2023-2026.
Börekçi G, Özbal Y: Risk Altındaki Sağlık Personelinin Hepatit B Virus
İnfeksiyonuna Karşı Bağışıklanması, İnfeks Derg, 1993; 7: 269-272.
Bilgiç A, Erensoy S, Özacar T ve ark: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi
Çalışanlarına Hepatit B Aşılama Programı, İnfeks Derg, 1990; 4: 99.
Usluer G: "Hepatit B Profilaksisi kitabında" s9-11, 1997, SmithKline Beecham,
Eskişehir.
Palmovic D, Crnjakovic- Palmovic J: Vaccination against hepatitis B: Results of
the analysis of 2000 population members in Croatia, Eur J Epidemiol 1994; 10:
541-547.
Ganguly R, Marty PJ, Herold AH, Anderson M: Hepatitis B immunization in a
university student population, J Am Coll Health 1998; 46: 181-183.
ÖN ÇALIŞMA: HEPATİT B AŞISINA YANITSIZ OLGULARDA
DOKU TİPLERİNİN İNCELENMESİ
Hatice HASMAN*, Ali ŞENGÜL**, Nurcan BAYKAM*, Başak DOKUZOĞUZ*, Levent
DOĞANCI***
* Ankara Numune Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği,
ANKARA
** Gülhane Tıp Fakültesi İmmunoloji Bölümü, ANKARA
*** Gülhane Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ABD, ANKARA
Dünya Aşı ve Bağışıklama Kongresi’nde (26-30 Nisan, 1998, İstanbul) sunulmuştur.
Özet
Bu çalışmada rekombinant hepatit B aşısına (rHBA) yanıtsızlığın immunregülatuvar mekanizması
değerlendirildi. 0,1 ve 6. aylarda uygulanan üç doz rHBA’dan sonra 8 yanıtsız (anti HBs titreleri
<10mlU/ml) ve 3 düşük yanıtlı (anti-HBs titreleri 10-100 mlU/ml) olgunun HLA antijenleri
saptandı. HLA A, B, C, DR ve DQ antijenlerinin analizi için kompleman aracılı lenfositotosik
yöntem kullanıldı. Sonuçlar, aralarında akrabalık ilişkisi olmayan, HLA class-I antijenleri için 1294,
HLA class-ll antijenleri için 918 kişilik kontrol grupları ile karşılaştırıldı. HLA B50, C6, DR7, DR16,
DQ2, DQ5 ve DQ7 oranları bakımından çalışma ve kontrol grupları arasındaki fark, istatistiksel
açıdan anlamlı bulundu.
Anahtar Sözcükler: HLA, yanıtsızlık, hepatit B aşısı.
Summary
PRELIMINARY STUDY: DETECTION OF TISSUE TYPES FOR NONRESPONSIVENESS TO
HEPATITIS B VACCINE
In this study, immunoregulatory mechanism of nonresponsiveness to recombinant hepatitis B
vaccine was evaluated. HLA antigens of 8 non responders (anti HBs titers < 10 mlU/ml) and 3
hyporesponders (anti HBs titers 10-100 mlU/ml) after three dose vaccination at 0h,1th and 6th
months were detected. Complement mediated Iymphocytotoxicity assay was used for analyse of
HLA A, B, C, DR, DQ antigens. Results were compared with control group which was included in
1294 unrelated individuals for HLA class-I antigens and 918 unrelated individuals for HLA class-II
antigens. The difference of HLA B5O, C6, DR7 DR16, DQ2, DQ5, DQ7 rates were statistically
significant between study and control groups.
Key Words: HLA, nonresponsiveness, hepatitis B vaccine.
Giriş
Çoğu sağlıklı bireyde Hepatitis B surface antijenine (HBsAg) karşı rHBA ile yeterli antikor yanıtı
sağlanırken, bazı bireylerde bu yanıt yetersiz kalmakta yada hiç oluşmamaktadır. Bu durum,
Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu açısından, sağlık personeli, homoseksüeller, ilaç bağımlıları ve
endemik bölgelerde yaşayanlar gibi yüksek risk gruplarında önemli bir problemdir (1). Japonya,
Tayvan ve diğer bazı ülkelerde yapılan çalışmalarda, insanlarda HBsAg’ne karşı oluşan immun
yanıtın major histocompatibility complex (MHC) genlerinde düzenlendiği gösterilmiştir (2).
Şimdiye kadar yapılmış, insanlarda ve farelerde HBsAg’e karşı immun yanıtın genetik
regülasyonunu aydınlatıcı çalışmaların sınırlı olmasını dikkate alarak, çalışmamızı HLA doku
tiplerinin rHBA’na yetersiz immun yanıt ile olası ilişkisini araştırmak amacıyla planladık (3).
Gereç ve Yöntem
0, 1 ve 6. aylarda rHBA ile üç doz aşı sonrasında 8 yanıtsız (anti HBs <10 mlU/ml) ve 3 düşük
yanıtlı (anti HBs 10-100 mlU/ml) olgunun HLA antijenleri araştırıldı. Olguların tümünün ELISA
yöntemi ile HBs Ag, anti-HBs, anti-Hbc, HBe Ag, anti-HBe açısından ve PCR yöntemi ile HBV-DNA
açısından negatif oldukları gösterildi. Her bir olgudan elde edilen periferal venöz kanda bulunan
lenfositler Ficoll-Hypaque gradient santrifüj işlemi ile ayrıldı. Daha sonra ticari koşullarda
tanımlanan yöntemlere uygun olarak T ve B lenfositler ayrıldı. HLA A, B, C, DR and DQ
antijenlerinin analizinde kompleman aracılı lenfositotoksit yöntem kullanıldı.Test lenfositlerin
%50’sinden fazlasının fluoresan röfle vermediği durumda pozitif kabul edildi. Kontrol grubu,
aralarında akrabalık ilişkisi olmayan, HLA class-I antijenleri için 1294, HLA class-II antijenleri için
918 sağlıklı erişkinden oluşturuldu ve HLA A, B, C, DR and DQ antijenleri aynı yöntemle
tiplendirildi. Yanıtsız olgularda ve kontrol grubunda saptanan HLA sıklık oranları x2 testi
kullanılarak karşılaştırıldı. P<0.05 değerleri anlamlı kabul edildi.
Bulgular
Çalışmanın yapıldığı populasyondan elde edilen sonuçlar, HBsAg’ne düşük yanıt ya da yanıtsızlık
ile HLA B 50, C 6, DR 7, DR 16, DQ 16, DQ 2, DQ 5, DQ 7 doku tipleri arasında anlamlı bir ilişkili
olduğunu gösterdi. 11 yanıtsız ve düşük yanıtlı olgu arasında, DQ7 dışındaki HLA antijenlerinin
sıklık oranı, genel populasyonda saptanan orandan daha yüksek bulundu. Yanıtsız ve düşük yanıtlı
olguların %18.2’sinde DQ7 antijeni saptandı ve bu oran genel populasyona göre (%63.8) anlamlı
derecede düşük bulundu. Çalışma ve kontrol grupları arasındaki farklar istatistiksel olarak da
anlamlı bulundu (tablo1).
Tartışma
Hepatit B aşısına immun yanıt ve HLA doku tipleri arasındaki ilişki konusunda şimdiye kadar
yapılmış çalışmalar kısıtlı olup, elde edilen bulgular HLA gen ya da genlerini, oluşan immun yanıtı
kontrol ettiğini düşündürmektedir (3-11). HLA antijenleri tarafından sunulan HBsAg’nin T
hücrelerince tanınabilmesi için, HLA antijenleri ile uygun olarak bağlanma özelliğinde olması
gerekir (12). Tayvan’daki Çinli olgularda yapılan bir çalışmada hepatit B aşısına düşük yanıt oranı
HLA DRw14-DRw52 doku tipleri ile ilişkili bulunmuş ve HLA DRw14, DRw52 doku tiplerinin,
HBsAg’nin T hücrelerine defektif presentasyonu ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (13). Aşıya
yanıtsız Japon olgularda ise HLA bölgelerine bağlı immun supresyon genlerinden söz edilmiş; bu
genlerin HBsAg ile birlikte HLA Bw54, DR4, DRw53 antijenlerine düzensiz olarak bağlandığı ve
aşıya yanıtsızlığın bu doku tipleri ile ilişkili olduğu üzerinde durulmuştur (3). Durupınar ve
arkadaşlarının yaptıkları çalışmada ise, rHBA’na yanıtsız olgularda HLA A10, Cw4 sıklığının artmış
ve DR7 sıklığının ise azalmış olduğu gösterilmiştir (14). Plazma kökenli HBV aşısı uygulanan
Kafkasyalı yanıtsız olgularda da HLA DR3 ve HLA DR7 oranı daha yüksek bulunmuştur (15).
Ayrıca yapılan bir başka aşı denemesinde de, düşük yanıtlı 23 olguda HLA DR7’nin predominansı
ve DR1’in yokluğu gösterilmiştir (15). Çalışmalardan elde edilen bu sonuçlar, spesifik bir
haplotipin HBsAg’ne yanıtsızlıktan sorumlu olabileceğini göstermektedir. Bizim çalışmamızda,
yanıtsız ve düşük yanıtlı olgularda HLA B50, C6, DR7, DN16, DQ2, DQ5 doku tipleri sıklığının
genel popülasyona göre daha yüksek ve HLA DQ7 doku tipi sıklığının daha düşük olduğu gözlendi.
Hepatit B aşısına düşük yanıtlı olgularda, tetanus toksoidine ve influenza aşısına karşı da yetersiz
immun yanıt oluştuğu gösterilmiş ve farklı etnik gruplardaki bu spesifik düşük yanıtın
düzenlenmesinden HLA-DR bölgesindeki farklı allellerin sorumlu olabileceği, sonuçta bu durumun
genetik bir temele dayandığı öne sürülmüştür (2,17,18). Ancak farklı etnik gruplardaki HBsAg’ne
düşük yanıt ile farklı HLA-DR allelleri arasındaki bu ilişkinin nedenleri tam olarak anlaşılamamıştır.
HLA-DR lokusları içindeki polimorfizmin yüksek olması ve farklı etnik populasyonlardaki HLA tipleri
dağılımının farklı olması nedeniyle, HBsAg’nin immunojenik peptidleri class II molekülleriyle ilişkili
spesifik DR bölgesine uygun olarak bağlanamamakta ve bu da HBsAg’ne karşı spesifik immun
yanıtın eksikliğine yol açabilmektedir. (2,4). Son zamanlarda DNA aşıları ile ilgili olarak yapılan
çalışmalarda, her toplumda farklı HLA doku antijenleri olduğu ve bunlardan en sık rastlananların
sunabileceği HBV epitoplarının, DNA aşıları tarafından üretilmesinin planlanması gerektiği öne
sürülmüştür (12). Ayrıca zayıf peptid sunumu yapabilen class II moleküllerini kodlayan HLA DR2
ve HLA DR7’nin persistan HBV enfeksiyonu ile ilişkili olduğunun ve buna karşılık HLA-DRB*1302
ve onun bir süpertipi olan HLA-DR6 ailelinin persistansa karşı koruyucu olduğunun gösterilmesi,
kaliteli immun yanıtın oluşmasında HLA doku tiplerinin oynadığı rolün önemini bir kez daha ortaya
koymaktadır (19). Yine otoimmun hepatit ile HLA A1, B8, B14, C4A, DR3 ve DR4; akut hepatit ile
de HLA A2 doku tiplerinin ilişkili olduğu öne sürülmektedir (19). Alternatif olarak, her etnik
populasyon için spesifik olan DR bölgeleri ile ilişkili class II molekülleri, sıkı yapısal
konformasyonlar oluştururlar ve rHBA’nın antijenik peptidlerinin bu yapılara bağlanması
sonucunda, T hücre reseptörlerinin aktivasyonu sağlanamayabilir. Yapılan bir çalışmada DR14
antijeni saptanan düşük yanıtlı olguların tümü DR52 ile ilişkili bulunmuş; DR14 ve DR52
arasındaki bu %100 ilişkinin olasılıkla her iki allenin aşırı ve dengesiz bağlantısından
kaynaklanabileceğine dikkat çekilmiştir (2). Sonuçta, hepatit B aşısı yanında tetanus ve influenza
aşılarına karşı da oluşabilen immun yanıtsızlığın HLA doku tipleri ile olan ilişkisi hakkındaki
istatistiksel bulgular, bu yanıtsızlıkta genetik faktörlerin rol oynadığını düşündürmektedir ve söz
konusu genetik faktörler, altta yatan mekanizmaların anlaşılmasında da önemlidir (3). Bu sınırlı
çalışmada olgu sayısı karşılaştırma yapmak için yetersiz olmakla birlikte elde ettiğimiz veriler,
rHBA’na yanıtsızlığın HLA doku tipleri ile ilişkili olabileceğini düşündürdü. Ancak bu süreçteki
gerçek mekanızmaların tam olarak aydınlatılabilmesi ve olası defektlerin identifikasyonu için olgu
sayısı daha fazla çalışmalar gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1.
Chiou S, Yamachi K, Nakanishi T: Nature of immunological nonresponsiveness
to hepatitis B vaccine in healthy individuals. Immunology, 1988, 64: 545-50.
2.
Hsu HY, Chang MH, Ho HN et al: Association of HLA-DR14-DR 52 with low
responsiveness to hepatitis B vaccine in Chinese residents in Taiwan. Vaccine,
11(14): 1437-40.
3.
Watanabe H, Matsushita S, Kamikawaji H, Hirayama K, Okumura M,
Sasazuki: Immun supression gene on HLA-Bw54-DR4-DRw53 haplotype
controls nonresponsiveness in humans to hepatitis B surface antigen via CD8+
suppressor T cells. Human Immunol, 1988, 22: 9-17.
4.
Alper CA, Kruskall MS, Bagley DM et al: Genetic prediction of nonresponse to
hepatitis B vaccine. N Eng J Med, 1989, 321 (11): 708-12.
5.
Barnaba V, Franco A, Alberti A, Benvenuto R, Balsano F: Selective kiling of
hepatitis B envelope antigen-spesific B cells by class I-restricted, exogenous
antigen spesific T Imyphocytes. Nature, 1990, 345: 258-60.
6.
Benacerraf B: Role of MHC gene products in immune regulation. Science,
1981, 212: 1229-38.
7.
Gorzynski TJ, David CS: Immune-response gene-associated antigens (la/DR).
Structure and function in immunologically related diseases. Mayo Clin Proc,
1983, 58: 457-66.
8.
Milich DR, Alexander H, Chissari FV: Genetic regulation of the immune
response to hepatitis B surface antigene (HBsAg). III. Circumvention of
nonresponsiveness in mice bearing HBsAg nonresponder haplotypes. J
Immunol, 1983, 130 (3): 1401-7.
9.
Milich DR, Roels GGL, Chisari FV, 1983: Genetic regulation of the immun
response to hepatitis B surface antigen (HBs Ag). II. Qualitative characteristics
of the humoral immune response to the a, d, and y determinants of HBsAg. J
Immunol, 1983, 130 (3): 1395-400.
10.
Milich DR, Roels GGL, Louie RE, Chisari FV. 1984: Genetic regulation of the
1993
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
immun response to hepatitis B surface antigen (HBs Ag). IV. Distinct H-2linked Ir genes control antibody responses to different HBsAg determinants on
the same molecule and map to the I-A and I-C subregions. J Exp Med, 1984,
159: 41-56.
Stubs SH, Berasain C, Golvano JJ, Lasarte JJ, Prieto I, Sarobe P, Prieto J, Cuesta
FB: Overcoming class II-linked non-responsiveness to hepatitis B vaccine.
Vaccine, 1994, 12 (10): 867-71.
Akarca US: Kronik B hepatitinde interferon dışı tedaviler ve interferon ile
yapılan kombinasyonlar, “Kılıçturgay K, Badur S (eds), Viral Hepatit’2001,
1.Baskı” Kitabında s 152-73, 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği. İstanbul.
Hsu HY, Chang MH, Hsieh RP, Ni YH, Chi WK: Humoral and celluler
immune responses to hepatitis B vaccination in hepatitis B surface antigen-carrier
children who cleared serum-hepatitis B surface antigen. Hepatology, 1996 24
(6): 1355-1360.
Durupınar B, Ökten G: HLA tissue types in nonrespenders to hepatitis B
vaccine. Indian J Pediatr, 1996, 63 (3): 369-73.
Craven DE, Awdeh ZL, Kunches LM et al: Nonresponsiveness to hepatitis B
vaccine in health care workers. Results of reavaccination and genetic typings.
Ann Int Med, 1986, 105: 356-60.
Milich DR, Chisari FV: Genetic regulation of the immun response to hepatitis
B surface antigen (HBs Ag) I. H-2 restriction of the murine humoral immun
response to the a and d determinants of HBs Ag. J Immunol, 1982, 129 (1): 320-5.
De Vires RRP, Kreeftenberg HG, Loggen HG, Van Rood JJ. In vitro immune
responsiveness to vaccinia virus and HLA. N Eng J Md, 1977, 297 (13): 692-96.
Sasazuki T, Kohno Y, Iwamoto I, Tanımura M: Association between an HLA
haplotype and low responsiveness to tetanus toxoid in man. Nature, 1978,
272: 359-61.
Kılıçturgay K: Viral hepatitle immunopatogez, “Kılıçturgay K, Badur S (eds),
Viral Hepatit’2001, 1. Baskı” Kitabında s 304-15, 2001, Viral Hepatitle
Savaşım Derneği. İstanbul.
HEPATİT B VİRÜSÜ İNFEKSİYONUNUN SEROPREVALANSI
Mehmet S. TEKEREKOĞLU, İbrahim H. ÖZEROL,
Yunus BULUT, Melek AYAN, Rıza DURMAZ
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Malatya
Özet
Ocak 2000-Aralık 2000 arasında hastanemiz ELISA Laboratuvarı’na çeşitli kliniklerden gönderilen
5334 serum örneğinde HBsAg ve Anti-HBs araştırıldı. HBsAg %15, anti-HBs ise %33 oranında
pozitif olarak bulundu.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B, HBsAg, anti-HBs, prevalans.
Summary
SEROPREVALENCE OF HEPATITIS B VIRUS INFECTIONS
In 5334 serum samples sent from several clinics to ELISA laboratory of our hospital between
February 2000 and December 2000 were investigated for HBsAg and anti-HBs. Our results
showed that HBsAg and anti-HBs positivity rates were 15% and 33%, respectively.
Key Words: Hepatitis B, HBsAg, anti-HBs, prevalence.
Giriş
Hepatit B (HBV) infeksiyonu ülkemizde ve dünyada yaygın olarak görülmekte olup kronikleşen
viral infeksiyonların başında gelmektedir. Toplumun sosyo-ekonomik ve kültürel durumu
infeksiyonun bulaş, yayılım ve ortaya çıkışını etkilemektedir. HBV infeksiyonu yüksek morbidite ve
mortaliteye neden olması açısından halen ciddi bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir
(1-3). Dünyada 400 milyondan fazla HBV taşıyıcısı olduğu ve her yıl 250 binden fazla kişinin HBV
infeksiyonu nedeniyle öldüğü bildirilmektedir (4). İnfeksiyonun tek kaynağının insan olması,
hepatit B yüzey antijeni (HBsAg) taşıyıcılığını ve HBV infeksiyonunun toplumdaki seroprevalansını
önemli kılmaktadır (5). HBV infeksiyonlarının tanısında en çok kullanılan yöntemler, HBV
infeksiyonunun serolojik göstergelerinin tespitidir. HBsAg infeksiyonun, anti-HBs bağışıklığın
göstergesidir (6.7).
Bu çalışmada bir yıllık sürede bölgemizdeki HBV infeksiyonu şüpheli hasta serumlarında HBsAg ve
anti-HBs oranını tespit etmek amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Ocak 2000-Aralık 2000 tarihleri arasında hastanemiz Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji ELISA
Laboratuvarı’na Hepatit B infeksiyonu yönünden araştırılmak üzere gönderilen 5334 hasta
serumunda HBsAg ve anti-HBs seromarkırları ELISA yöntemi ile araştırıldı. HBsAg Organon kiti ile,
anti-HBs Biokit ile çalışılarak değerlendirildi.
Bulgular
HBsAg ve Anti-HBs markırları serolojisi Tablo 1’de görülmektedir.
Bir yıllık süre içerisinde test edilen 5334 hastanın serumunda 796 (%15) HBsAg pozitifliği
saptanırken, anti-HBs 1748 (%33) hasta serumunda tespit edilmiştir.
Tartışma
Hepatit B virüsü (HBV) akut ve kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomun en önemli
sebebidir. Dünyada 350-400 milyon kişi HBV’nun kronik taşıyıcısıdır. Bu taşıyıcılar siroz ve primer
karaciğer kanseri nedeniyle %25-30 oranında mortalite riskine sahiptir (8,9). Akut hepatitin %10
oranında koronikleştiği, bunların %3’ünde siroz geliştiği ve sirozlu olgularda hepatosellüler kanser
gelişme riskinin oldukça yüksek olduğu bildirilmektedir (2). Ülkemizde de hepatit B infeksiyonu
oldukça yaygın olarak görülmekte ve bir halk sağlığı sorunu olarak önemini korumaktadır (3,5).
HBsAg hastalığın inkübasyon periyodunda serumda pozitif olarak bulunur ve hastalık süresince
devam edip, konvelesans döneminde kaybolur.
Ülkemizde yapılan çalışmalarda normal populasyonda HBsAg pozitifliği %4-6 olarak bildirilmiştir
(10-12). Yapılan farklı çalışmalarda HBsAg taşıyıcılık oranı hemodiyaliz hastalarında %20,
hemşirelerde %7, hastane personelinde %3-14 ve genelev kadınlarında %9 oranında tespit
edilmiştir (13-17). Kendi çalışmamızda hastanemizde çeşitli kliniklere başvuran hastalardan
laboratuvarımıza gönderilen serumlarda HBsAg pozitifliğini %15 olarak tespit ettik.
Anti-HBs ise genellikle HBsAg serumda kaybolduktan sonra görülür. Akut infeksiyon ve
aşılamadan 1-3 ay sonra serumda saptanabilmektedir. Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda
normal populasyonda anti-HBs %14-24 oranında pozitif olarak bildirilmiş ve dağılımı hemodiyaliz
hastalarında %53, genelev kadınlarında %51, hastane personelinde %20, yurtta kalan
öğrencilerde %17, olarak bildirilmiştir. (11,16-19).
Sonuç olarak HBV infeksiyonuna bağlı akut hepatitlerin kronikleşme riskinin bulunması yanında,
bunların bir bölümünün siroza dönüşmesi ve hepatosellüler karsinom gelişme potansiyeli olması
nedeniyle HBV infeksiyonu tanısı konularak erken dönemde tedavi prosedürünün belirlenmesi
gerekmektedir. Tüm bunlar değerlendirildiğinde toplumun hepatit B infeksiyonu yönünden
taranarak taşıyıcıların ortaya çıkarılması, uygun tedavinin yapılması ve bağışık olmayan kişilerin de
aşılanarak oluşabilecek komplikasyonların önlenmesinin yararlı olacağı düşüncesindeyiz.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
William SR: Hepatitis B virus and hepatitis D virus. Mandell GL, Bennett JE,
Dolin R (ed), Principles and Practice of Infectious Diseases 5th ed., Churchill
Livingstone, New York 2000, 1672-1685.
Taşyaran MA: Hepatit B Epidemiyolojisi. “K Kılıçturgay (ed), Viral hepatit 98 1.
Baskı Kitabında” s 94, 1998 Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Alkan GN, Balcı İ: Hepatit ön tanılı hastalarda hepatit belirleyicilerinin
incelenmesi. Viral Hepatit Der, 1998, 1: 56-58.
Balık İ: Dünyada ve Türkiye’de Hepatit B Epidemiyolojisi. “K.Kılıçturgay (ed):
Viral Hepatit 92 Kitabında” s 62, 1992 Viral Hepatit Savaşım Derneği, İstanbul.
Akbulut A, Kılıç SS, Felek S, Kalkan A, Papila Ç. Elazığ ili ve yöresinde
hepatit B prevalansının araştırılması. Viral Hepatit Derg, 1995, 1: 29-33.
Koneman EW, Allen SD, Janda WM, Schereckenberger PC, Winn WC. Color
Atlas and Texbook of Diagnostic Microbiology. 5th ed. Philadelphia:
Lippincott. 1997: 1220-1221.
Hiroshi K, Stephen M.F. Acut Viral Hepatitis: In Mandell GL, Bennet JE,
Dolin R, (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed.
Philadelphia: Churchill Livingstone Inc. 2000: 1279-1285.
Koff RS: Hepatitis B today; clinical and diagnostics overview. Pediatr Infect Dis
J 1993, 12: 428-432.
Kane M: Global programme for control of hepatitis B infection. Vaccine 1995,
13: 47-49.
Durmaz Çetin B, Erdeniz S, Çetin GA, Seber E, Karavuş M. Gıda sektörü
çalışanlarında immunokromotografi yöntemi ile HBsAg araştırılması. Viral
Hepatit Derg 1988, 2: 120-122.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
Tansuğ Ş, Düzgünsıvacı E, Ünal Z, Güvel H. Hepatit B virüs infeksiyonunun
seroepidemiyolojik araştırılması. Viral Hepatit Derg 199 2: 96-109.
Poyraz O, Oztop Y, Gokoglu M. Frequency of appearance of HBsAg and
anti-HBS in hemodialysis patients. Mikrobiyol Bul 1992, 3: 261-265.
Sırmatel F, Balcı İ, Karaoğlu İ, Karataş M. Değişik toplumlarda hepatit B yüzey
antijeni taşıyıcılığı, Viral Hepatit Derg 1996, 2: 89.
Coşkun Ş, Keskin M, Önal Ö. Normal ve riskli gruplarda hepatit B infeksiyon
seroprevelansı, Viral Hepatit Derg 1996, 2: 84.
Ulusoy S, Bilgiç A. Hastane personelinde Hepatit B virüs serolojik
göstergeleri, İnfeksiyon Derg 1994, 8: 5.
Özbilge H, Ulukanlıgil M, Taşçı S, Aslan G. Değişik gruplarda hepatit B
seroprevalansı. Türk Mikrobiyol Cem Derg 30: 46-48.
Tuncel E, Çelebi S, Babacan M.The prevelance of hepatitis B in prostitutes
working a Erzurum brothel. Mikrobiyol Bul 1992 1: 50-55.
Kılıç H, Şahin İ, Arınç H, Yıldırım MS, Koç AN. Bir Ocak 1994-31 Aralık 1995
Tarihleri arasında 4427 hasta serumunda HBV markırların serolojik profili.
Viral Hepatit Derg 1997, 2: 121-123.
Akgün Y, Bolatlı T, Doğan N ve ark. Viral hepatit ön tanılı hastalarda hepatit B
virüsü seromarkırların dağılımı. 16. Türk Mikrobiyoloji Kongresi (11-15 Nisan
1994) Antalya. Kongre özet kitabı, 1994: 247.
HEPATİT B ViRÜS DNA’SININ POLİMERAZ ZİNCİR
REAKSİYONU (PCR) VE HİBRİT YAKALAMA SİSTEMİ
İLE BELİRLENMESİ
C. EROĞLU*, A. PEKBAY**, Ş. ESEN*, S. HAVUZ**, M. SÜNBÜL*, M. GÜNAYDIN**, H.
LEBLEBİCİOĞLU*
* Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları AD.
** Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD.
Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Samsun
Özet
HBV DNA’sının ölçülmesi kronik hepatit B infeksiyonuna yaklaşımda önemli bir parametredir. Son
birkaç yıldır serum HBV DNA’sının daha güvenilir olarak kantitasyonu için ticari ve laboratuvarda
hazırlanan moleküler testler bulunmaktadır. Çalışmamızda HBV DNA’sının saptanmasında in-house
(laboratuvarda hazırlanan) PCR ve hibrid yakalama sistemi (HCS, hybrid capture system, Digene)
değerlendirilmiştir. Hibrid yakalama sistemi serumun mililitresinde 1.4 x 106 ve 5.6 x 108 HBV
genomunu belirleyebiliyordu.
HBV DNA’sının belirlenmesi için 75 serum örneği PCR ve hibrid yakalama sistemi ile test edilmiştir.
Test edilen tüm serumların HBs antijeni pozitif idi.
HBV DNA pozitifliği PCR ile %36, hibrid yakalama sistemi ile %32 olarak saptandı. Hibrid
yakalama sistemi ile negatif olarak belirlenen 51 örneğin, 48 (%94.1)’i PCR ile negatif 3 (%5.9)’ü
pozitif olarak saptanmıştır. İki method arasında kikare testi ile istatistiksel olarak bir anlamlı
farklılık saptanmamıştır.
Sonuç olarak HBV DNA’sı saptanırken önce PCR çalışılması, eğer pozitifse hibrid yakalama sistemi
gibi bir kantitatif testin yapılması uygun olacaktır.
Summary
The measurement of hepatitis B virus (HBV) DNA levels in serum has become an important tool
for managing chronic HBV infection. Several molecular approaches, either commercially available
or homemade tests, have been used in the last few years to quantify serum HBV DNA levels
more accurately. We have evaluated in-house PCR and the hybrid capture system (HCS, Digene)
for HBV DNA detection. HCS HBV DNA method is able to quantify HBV DNA at between 1.4 x 106
and 5.6 x 108 HBV genomes per ml in sera.
In-house PCR and HCS HBV DNA were tested for HBV DNA determination in 75 sera. All samples
of tested were positive for HBs antigen.
The ratio of HBV DNA positivity was found to be 36% by in-house PCR and 32% by HCS HBV
DNA methods. Fiftiy- one of HCS HBV DNA negative specimens, 48 (94.1%) were negative and 3
(5.9%) were positive by in-house PCR. The results indicated that there was no statistically
meaningful difference between both methods by chi-square test.
As a result, while determining HBV DNA, samples should be first studied by PCR and then if it is
positive a quantitative test such as HCS will be appropriate.
Giriş
Hepatit B virüs infeksiyonları, korunma ve daha hassas moleküler biyolojik tanı yöntemleri
geliştirilmesine rağmen halen önemini korumaktadır. Hepatit B’ye bağlı kronik infeksiyonluların,
taşıyıcılardan ayrılması ve mümkünse tedavi edilmesi gerekmektedir (1,2). Zira kronik hepatit B
infeksiyonu sonrası hepatosellüler karsinoma ve siroz gibi öldürücü komplikasyonlar ortaya
çıkabilmektedir (3).
Kronik infeksiyonların değerlendirilmesinde serum HBV DNA pozitifliği ve DNA yükünün moleküler
tanı yöntemleri ile belirlenmesi çok önemlidir. HBV DNA’sının gösterilmesi için birçok metod
geliştirilmesine rağmen günümüzde rutin olarak en sık prob hibridizasyon ve hedef çoğaltma
yöntemleri kullanılmaktadır (4-6). Hidridizasyon yöntemlerinin duyarlılığı düşük ve özgüllüğü
yüksek iken çoğaltma yöntemlerinde tersidir. Ancak çoğaltma yöntemlerindeki bu yüksek
hassasiyet yalancı pozitifliğin de artmasına neden olmaktadır. Bu nedenle hangi yöntemlerin tanı
veya tedavi takibinde kullanılacağı belirlenmelidir.
Hepatit B virüs DNA’sının saptanması için kullanılan testlerin bir kısmı ticari olarak bulunurken bir
kısmı da laboratuvarda hazırlanabilmektedir (4-7). Çalışmamızda HBV DNA’sının serumda
gösterilmesi için laboratuvarda kolayca hazırlanabilen PCR (in-house) ve ticari olarak temin edilen
hibrid yakalama sistemi (hybrid capture system, Digene) karşılaştırılmıştır.
Gereç ve Yöntem
Serum ve HBV DNA İzolasyonu: Çalışmaya mikro ELISA (Abbot) yöntemi ile HBsAg pozitif 75
serum örneği alındı. DNA İzolosyonu için Thon ve ark. (5) tarif ettiği metod modifiye edilerek
kullanıldı; kısaca 50µ serum üzerine 5 µl proteinaz K (proteinaz K 10 mg/ml, TE (Tris 100 mM,
EDT 10 mM; pH: 8.0) solüsyonu eklendi. Bir saat 55°C’de tutulduktan sonra 95°C de 10 dakika
inkübe edildi. Karışım 4°C’de 15 dk 20 000 g’de santrifüje edildikten sonra 5µl’si hedef DNA
olarak 45µl’lik PCR karışımına katıldı (5).
PCR (in house): PCR amplifikasyonu için Thiers ve ark. (8) tanımladığı HBV’nin yüzey antijeninin
kodlandığı DNA bölgesine uyan P1 (429-450): 5’- CATCTTCTTGTTGGTTCTTCTG-3’ ve P2 (844822): 5’-TTAGGGTTTAAATGTATACCC-3’ primerleri kullanıldı. PCR karışımı 5µ örnek DNA, 36.75 µl
distile su, 5 µl PCR tamponu (10 x, 2.5 mM Mg+ içeren), 2 µl (50 şer pmol p1 ve p2) primer, 1 µl
deoksi nükleotit (200 mM her birinden) karışımı ve 0.25 µl (1.25 ünite) taq polimeraz içeriyordu.
Karışım hazırlandıktan sonra termal cycler (PTC 100 MJ Research)’da 94°C’de 1 dk, 55°C’de 1 dk,
72°C’de 2 dk olacak şekilde 45 siklus uygulandı. Komtaminasyonu azaltmak için standart
prosedürler sıkı bir şekilde uygulandı. Amplifiye edilen 415 baz çiftlik (bp) DNA agaroz jel
elektroforezi ile ayrılıp etidium bromid ile boyandı. Ultraviyole ışığı altında beklenen DNA bandı
görülen örnekler pozitif olarak değerlendirildi. (Resim 1).
Hibrid yakalama Sistemi: Kit prosedürünün önerileri doğrultusunda uygulandı. Hibrid yakalama
testi 5 pg (1.4x106 kopya/ml) ile 2000 pg (5.6x108 kopya/ml) arasındaki HBV DNA yükünü tespit
edebiliyordu.
İstatistiksel analiz: Bulguların istatistiksel analizi x testi ile yapıldı.
Bulgular
PCR ile 75 serumun 27 (%36)’sinde pozitiflik saptanırken hibrid yakalama ile 24 (%32)’ünde
pozitiflik saptandı (Tablo 1). PCR ile hibrid yakalama sistemine göre fazladan 3 (% 5.9) örnekte
daha pozitiflik saptandı. PCR’nin hibrid yakalama sistemine göre duyarlılığı %100, özgüllüğü
%94.1, pozitif prediktif değeri %88.9, negatif prediktif değeri %100 ve temel uyumu %96 olarak
saptanmıştır. PCR HBV DNA’nın pozitif saptanma oranını %4 artırmasına rağmen iki metod
arasında c testi ile istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı.
Tartışma
Virüs replikasyonunun en doğru göstergesi olması nedeniyle kronik hepatit B’nin tanı ve tedavi
takibinde HBV DNA saptanması büyük öneme sahiptir. Bu nedenle günümüzde rutin uygulamada
ALT yüksekliği, HBs antijeni pozitifliği olan ve kronik hepatit B düşünülen her hastada HBV DNA
araştırılmaktadır. Amaç HBV DNA’nın varlığının gösterilmesi ise daha hassas olan kalitatif
yöntemlerin kullanılması önerilmektedir. Eğer tedavi takibi yapılacaksa belirli bir hassasiyete
(≥1000 kopya/ml) sahip kantitatif testlerin kullanılması daha uygun olacaktır.
PCR metodu teorik olarak örneklerdeki tek genomu bile saptayacak kadar duyarlı olmasına
rağmen iyi standardize edilmiş uygulamalarda serumun mililitresinde 10-50 virüs kopyası
saptanabilmektedir (9,10). Hibrid yakalama sisteminin duyarlılık alt sınırı 1.4 x 106 kopya/ml
(5pg/ml) olarak standardize edilmiştir. Bizim sistemimizde ise serumun mililitresindeki 140000
HBV genomu (0.5 pg/ml) tekrarlanan deneylerde tespit edilebilmektedir.
Bu da göstermektedir ki iki yöntem arasında duyarlılık açısından belirgin fark vardır. Fakat bu fark
rutin uygulamada anlamlı bir fark olarak görünmemektedir. Duyarlılık alt sınırının 1.4 x 106
kopya/ml gibi oldukça yüksek bir değerde olması nedeniyle hibrid yakalama testi sonucunda
negatiflik elde edildiğinde virüsün örnekte hiç bulunmadığı anlamına gelmez. Virüs belirtilen alt
sınırdan daha düşük bir değerde bulunabilir.
Çoğu çalışmada olduğu gibi çalışmamızda da PCR ile HBV DNA pozitiflik oranı hibrid yakalamaya
göre yüksek bulunmuştur. (5, 7, 9-11). PCR daha ucuzdur ve hibrid yakalamanın pozitif olduğu
bütün örneklerde, pozitiflik olarak saptanmıştır. Buna rağmen PCR’nin standart olmaması ve
yüksek düzeyde yalancı pozitifliği uygulanabilirliğini sınırlamaktadır.
Sonuç olarak rutinde laboratuvardan HBV DNA istek sayısı Ülkemizde HBV prevalansı yüksekliği
nedeniyle oldukça fazladır ve bu testlerin yapılması yüksek maliyet gerektirmektedir. Bu nedenle
HBs antijeni pozitif kronik hepatit B düşünülen hastalarda HBV DNA belirlenirken örneklerin önce
daha duyarlı ve ucuz olan PCR gibi bir yöntemle çalışılması, eğer kantitatif değer gerekiyorsa
(tedavi takibi açısından, vb.gibi) hidrid yakalama sistemi gibi kantitatif bir yöntemin kullanılması
uygun olacaktır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Tiollais P, Pourcel C, Dejean A. The hepatitis B virus. Nature 1985, 317: 489-495.
Hoofnagle JH. a-Interferon therapy of chronic hepatitis B. J Hepatol 1990, 11:
5100-5107.
Müller R, Baumgarten R, Markus R, et al. Treatment of chronic hepatitis B with
interferon alfa-2b. J Hepatol 1990, 11: s 137- s 140.
Kaneko S, Feinstone SM, Miller RH, Rapid and Sensitive Method for the
Detection of Serum Hepatitis B Virus DNA Using the Polymerase Chain
Reaction Technique. J Clin Microbiol 1989, 27: 1930-1933.
Thon EV. Evaluation of SHARP Signal System for Enzymatic Detection of
Amplified Hepatitis B Virus DNA. J Clin Microbiol 1995 33: 477-480.
Ho SKN, Chan TM, Cheng IKP, Lai KN. Comparison of the Second-Generation
Digene Hybrid capture assay with the Branched-DNA Assay for Measurement
of Hepatitis B Virus DNA in Serum. J Clin Microbiol 1999, 37: 2461-2464.
Pas SD, Fries E, Man RAD, Osterhaus ADME, Niesters HGM, Development of
a Quantitative Real-Time Detection Assay for Hepatitis B Virus DNA and
Comparison with Two Commercial Assays. J Clin Microbiol 2000, 38: 2897-2901.
Thiers V, Kremsdorf D, Schellekens H, Goudeau A, Sninsky J, Nakajima E,
Mack D, Driss F, Wands J, Tiollais P, Brechot C. Transmission of hepatitis B
from hepatitis-B- seronegative subjects. Lancet ii: 1273-1276.
Dusheiko G, Xu J, Zuckerman AJ, Clinical diagnosis of hepatitis B infection:
Aplication of the polymerase chain reaction. In: Becker Y, Darai G (eds.)
Diagnosis of human viruses by polymerase chain reaction tecnology. Springer
verlag, Berlin 1992: 67-85.
Brechot C. Polymerase chain reaction for diagnosis of hepatitis B and viral
hepatitis. J Hepatol 1993; 17 (3): 35-41.
Yücesoy M, Bahar İH, Yuluğ N. Kronik B Hepatitlilerde Hepatit B Virüs
DNA’sının gösterilmesi. Mikrobiyoloji Bult 1995, 29: 39-46.
HCV İNFEKSİYONUNUNDA ELISA, RIBA VE b-DNA
YÖNTEMLERİNİN KARŞILAŞTIRILMASI
Tekin KARSLIGİL, Ragıp BELGİN, İclal BALCI, Fahriye EKŞİ
Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyolojisi ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim
Dalı, Gaziantep
Özet
Hepatit C virüs (HCV) infeksiyonunda kesin tanı, serolojik yöntemlerle antikor yanıtının
belirlenmesi ya da moleküler yöntemlerle HCV RNA’nın gösterilmesiyle konmaktadır. Bu
çalışmaya, viral hepatit etyolojisi araştırılan, 31 kadın 24 erkek toplam 55 hasta serumunda üç
farklı yöntem kullanılarak hepatit C virüsünün varlığı araştırıldı. HCV antikorları, enzim
immünoassay (ELISA) ve rekombinan immunoblot assay (RIBA) ile araştırılırken HCV-RNA, branch
DNA (b-DNA) sistemiyle tarandı. Olguların %85’i (47/55) ELISA ile, %76’sı (42/55) RIBA ile,
%76’sı (42/55) b-DNA ile pozitif bulundu. Bir olguda her üç yöntem de negatifdi (%2). Serumların
%58’i (32/55) her üç yöntemle de pozitif bulunurken, %13’ü (7/55) sadece ELISA ve RIBA
yöntemiyle, %5’i (3/55) sadece ELISA ve b-DNA yöntemiyle, %5’i de (3/55) sadece RIBA ve bDNA yönetimiyle pozitif saptandı. Beş olguda tek başına ELISA pozitifliği (%9), dört olguda da bDNA pozitifliği (%7) bulundu. RIBA ile pozitif bulunan 42 hastanın 39’unda (%93) kapsid
bölgesine ait bandın reaktif olduğu, diğer bantlara çeşitli oranlarda reaksiyon geliştiği saptandı.
İndetermine olguya rastlanmadı. ELISA yönteminin yüksek duyarlılığı, tanıda uygun bir yöntem
olduğunu göstermektedir. Ancak, her ne kadar NS5 bölgesinin ilavesiyle elde edilen 3. kuşak
ELISA yöntemlerinin duyarlılığı ve özgüllüğü artırılmış olsa da, HCV infeksiyonlarının tanı ve
takibinde yardımcı metodlara gerek duyulabilmektedir. Anti HCV’deki yalancı pozitifliğin
doğrulanması ve analitik incelemeler için RIBA’nın, henüz antikor oluşmamış olgularda tanıya
yardımcı olması, aktif infeksiyonun ayrılması ve tedavi takibinde ise moleküller yöntemlerin
kullanımı uygun olacaktır.
Anahtar Sözcükler: HCV, ELISA, RIBA, b-DNA.
Summary
COMPARISON OF ELISA, RIBA AND b-DNA IN HCV INFECTION
Diagnosisi of Hepatitis C virüs (HCV) infection depends on detecting of antibody response
through serologic methods or on detecting of HCV-RNA with molecular methods. In this study,
the existence of HCV infection was investigated in 31women and 24 men, totalling 55 patients by
three different methods. HCV antibodies were searched with enzyme immunoassay (ELISA),
recombinant immunoblot assay (RIBA), and HCV RNA was searched with branch DNA (b-DNA)
method. Anti-HCV positivity were 85% (47/55) by ELISA, 75% (42/55) by RIBA and b-DNA. In
one sample all three tests were negative (2%). Seropositivity were 58% (32/55) with 3 test and
13% (7/55), 5% 3/55) with ELISA and RIBA, ELISA and b-DNA, RIBA and b-DNA respectively. In
5 sample only ELISA (%9), in 4 sample only b-DNA (7%) were positive. In 39 out of 42 RIBA
positive sample (93%) capsid band was reactive. There were no indeterminate sample. Because
of the high sensitivity of ELISA, it suggests that a proper method. Although addition of NS-5 band
increases the sensitivity and specificity of 3th generation ELISA methods, it is the necessity to
additional method in diagnosis of HCV infection. For investigating a false positiveness and for
analitic information, RIBA can be used. The purpose of determining previous or active infection
before development of antibodies and also follow up to treatment molecular method should be
used.
Key Words: HCV, ELISA, RIBA, b-DNA.
Giriş
Hepatit C virüsü, flaviviridae ailesine mensup, 45-55 nm. büyüklüğünde, zarflı RNA virüsüdür (13). 9500 nükleotid uzunluğunda ve 3011 aminoasitlik bir poliproteini kodlayan genoma sahiptir
(1,3). Bu büyük molekülün proteolitik kesime uğramasıyla virüse ait proetinler oluşmaktadır. HCV
genomu, özellikle zarfla ilgili bölümde önemli dizi farklılıkları göstermekte, bu nedenle değişik
genotipler saptanmaktadır. Bu değişiklikler, genomun %33’ünü kapsamaktadır (1). Böylece virüs,
mutant şekiller geliştirerek immün sistemden kaçmakta, bu da infeksiyonun kronikleşmesine
neden olmaktadır. Yine oluşan değişiklikler tanı yöntemlerinin sonuçlarını, tedaviye verilen cevabı
ve aşı çalışmalarını etkilemektedir (1,2).
Hepatit C virüsü yalnız insanda infeksiyon yapmaktadır. Epidemiyolojik özellikleri Hepatit B
virüsüne benzer. Kan transfüzyonu ve seksüel temas yoluyla bulaşabildiği gibi, anneden bebeğine
de geçebilmektedir. İnfeksiyonun akut devresi genellikle belirtisiz seyretmekte, tanı kronik evrede
konulmaktadır. Olguların %75-90’ı kronikleşmekte, bunların %30’unda siroz gelişmektedir (1-3).
Etkenin alınmasından ortalama 10-15 yıl sonra kronik hepatit, 20 yıl sonra siroz, 30 yıl sonra
hepatoselüler karsinom gelişmektedir (1,3). Anti HCV seroprevalansı tüm dünyada %0.3-1.5
arasında, yurdumuzda ise sağlıklı bireylerde ve kan donörlerinde yapılan çalışmalarda %0.3-1.8
arasında saptanmaktadır (2-4).
Hepatit C virüsüne karşı serumda oluşan antikorların ELISA ile saptanması, serolojik tanıda önemli
bir yer tutmaktadır. NS5 bölgesinin de ilavesiyle elde edilen üçüncü kuşak ELISA’larda duyarlılık
%95’in üzerine çıkmıştır. HCV’nün henüz kültürü yapılamadığından tanı yöntemlerinde kullanılan
antijenler rekombinant DNA teknolojisiyle mayalarda üretilmektedir. HCV bulaşından sonra antiHCV antikorlarının ortaya çıkması için geçen süre çeşitli kaynaklara göre farklı olmasına rağmen
ortalama 12 hafta olup, 6 aya kadar uzayabilmektedir (2-5). HCV RNA’sı pozitif olan hastaların
%5-10’unda, immünsuprese hastaların da %20’sinde ve böbrek nakili hastalarda antikor yanıtı
gelişmemektedir (4). Tanıda taramalar için geliştirilmiş hızlı immünokromatografik yöntemler de
bulunmakta, ancak bunların duyarlılığı için ileri araştırmalara ihtiyaç duyulmaktadır (4). Kan
donörlerinde, hipergamaglobulinemi ve otoimmün hastalıklarda, yalancı pozitifliklerin kontrolü
amacıyla, antikorların analitik olarak değerlendirilmesini sağlayan Rekombinant Immunoblot Assay
(RIBA) yöntemi kullanılmaktadır (2-5). HCV RNA’sının saptanması, HCV infeksiyonunun tanısında
en erken ve en duyarlı yöntemdir. Bu amaçla, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR), b-DNA ve dotblot hidridizasyon yöntemleri kullanılmakta ve kantitasyon yapılabilmektedir. Ancak HCV’nin
oldukça düşük viremi ile karakterize olması zaman zaman bu metodların da yetersiz kalmasına
neden olmaktadır (2,4).
Biz çalışmamızda, viral hepatit etyolojisi araştırılan hastalarda farklı yöntemlerin HCV tanısına ne
oranda yardımcı olacağını araştırdık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamıza, Mayıs 1999-Haziran 2000 tarihleri arasında Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi
polikliniklerinden, hepatit ön tanısıyla laboratuvarımıza gönderilen ve akut hepatit A, hepatit B ve
Hepatit E serolojik göstergeleri negatif bulunan 31 kadın, 24 erkek toplam 55 hasta dahil
edilmiştir. Bu hastalarda Hepatit C virüsüne ait diğer belirleyiciler de araştırılmıştır.
HCV antikorları üçüncü kuşak ELISA (Dia-Sorin, İtalya) kitleriyle üretici firmanın önerisi
doğrultusunda çalışılmıştır.
Rekombinan Immunoblot Assay (RIBA) (HCV Blot 3.0 Genelabs Diagnostics, Singapur)
rekombinant HCV antijenlerinin (Core NS3-1, NS3-2, NS4 ve NS5) emredildiği nitroselülüz
şeritlerde üretici firmanın önerisi doğrultusunda çalışılmış ve bu bantlara karış hasta serumunda
oluşmuş antikorlar araştırılmıştır. Şerit üzerindeki antijen bantlarından bir bandın renk reaksiyonu
vermesi indetermine, iki veya daha fazla antijen bandının reaksiyon vermesi pozitif olarak
değerlendirilmiştir.
HCV-RNA, hidridizasyon Chiron Quantiplex HCV-RNA 2.0 Assay (b-DNA) sistemiyle taranmıştır. Bu
sistemde, sentetik oligonükleotid problar ve dallanmış DNA molekülleri kullanılarak hibridizasyon
yapılmakta ve sonuç MEq/ml cinsinden kantitatif olarak verilebilmektedir.
Bulgular
Çalışmamızda 55 hastanın 47’sinde ELISA ile, 42’sinde RIBA ile, 42’sinde de b-DNA ile pozitiflik
saptanmıştır. Bir olguda her üç yöntem de negatif bulunmuştur (Tablo 1).
HCV RNA’sı pozitif hasta serumlarınnı %83’ü ELISA ve RIBA yöntemleriyle pozitif bulunmuştur.
ELISA ile negatif bulunan sekiz hasta serumunun yedisinde (%87.5), RIBA ile negatif bulunan 13
hasta serumunun yedisinde (%53.8) HCV RNA pozitif bulunmuştur (Tablo 2).
Bu çalışmada, vireminin tespitini sağlayan HCV RNA sonuçları altın standart olarak kabul edilirse,
ELISA’nın duyarlılığı %83.3, özgüllüğü %77.7, RIBA’nın duyarlılığı %83.3, özgüllüğü %46.2
olduğu görülmektedir.
RIBA ile 55 hastanın 13’ünde kontrol bandının dışında bant reaktivitesine rastlanmamış, negatif
olarak değerlendirilmiştir. Pozitif bulunan 42 hastanın 39’unda (%93) kapsid bölgesine ait bandın
reaktif olduğu, diğer bantlara çeşitli oranlarda reaksiyon geliştiği saptanmıştır. İnditermine olguya
rastlanmamıştır (Tablo 3).
Tartışma
HCV infeksiyonunun tanısı, ELISA ile HCV ve karşı oluşmuş antikorların saptanması sonucu konur.
Diğer yöntemler genellikle rutin uygulamalarda kullanılmamaktadır.
Bunun nedeni bu tür yöntemlerin pahalı olması ve ekipmana gereksinim duymasıdır. NS-4
bölgesine ait C100-3 rekombinant antijenlerle yapılan 1. Kuşak ELISA yöntemleri, başta otoimmun
hastalıklar, alkolik karaciğer hastaları ve uzun süre saklanan veya tropikal bölgelerde yaşayan
insanların serumlarında yalancı pozitifliklerin çok fazla görülmesi nedeniyle güvenilirliğini yitirmiş,
yerini NS3 ve core bölgesine ait antijenleri de içeren 2.Kuşak yöntemlere bırakmıştır (2-4). NS-5
bölgesinin de eklenmesiyle oluşan 3. kuşak ELISA yöntemleri, daha az yalancı pozitiflik
saptanması ve serumların saklanma sürelerinin daha az etkilenmeleri nedeniyle daha duyarlı
yöntemlerdir (1). Anti-HCV antikorları, infeksiyondan 6 hafta sonra hastaların ancak %70’inde
saptanabilir düzeyde olmaktadır (2). Çalışmamızda, viral hepatit etyolojisi araştıralan ve A, B ve E
hepatitine ait serolojik gösterge bulunmayan 55 hastanın 47’sinde (%85) anti HCV saptanmıştır.
Anti HCV pozitif 47 hastanın 39’unda (%83) RIBA ile pozitiflik bulunmuştur. Badur ve ark, 1991
yılında 1. kuşak yöntemlerle yapmış oldukları çalışmada; düşük titredeki ELISA pozitifliklerinde
(O.D<1) %15, yüksek titredeki ELISA pozitifliklerinde de (O.D>2) %83.3 RIBA ile pozitif sonuç
almışlardır. (7). Çolak ve ark.nın 3. Kuşak yöntemlerle yapmış olduğu benzer bir çalışmada
olguların %87.9’unda ELISA pozitifliği saptanmış, bunların %79.2’sinde RIBA pozitif bulunmuştur
(8). Yine, Tuncer ve ark’nın çalışmasında ELISA ile RIBA arasında %80.7 uyum görülmüştür. (9).
Yurt dışında Goncales NS ve ark.’nın kan donörlerinde yapmış olduğu çalışmada ELISA pozitif
olguların %96.8’inde RIBA pozitifliği saptanmış, %3.2 indetermine olguya rastlanmıştır (10). Yine
Tobler ve ark., HCV 3.0 EIA ile pozitif buldukları 245 olgunun 165’ini (%67.3) RIBA-3 yöntemiyle
pozitif bulmuşlardır. Aynı çalışmada RIBA-2 ile indetermine bulunan 43 örneğin 32’sinde (%74) ve
RIBA-2 ile negatif bulunan 36 örneğin 4’ünde (%11) RIBA-3 ile pozitiflik saptanmıştır (11). RIBA
yöntemleri ELISA yöntemi ile alınan sonuçların doğrulanması amacıyla kullanılan analitik
yöntemlerdir ve rekombinant HCV antijenlerinin nitroselülöz membran üzerine aktarılmasıyla
hazırlanmıştır (2). ELISA’da olduğu gibi 1., 2 ve 3. kuşak RIBA yöntemleri geliştirilmiştir (2). Bu
yöntemlerin duyarlılığının ELISA’ya göre daha düşük olduğu belirtilmektedir (4). Yine RIBA’nın
ELISA ile düşük pozitif saptanan olgularda negatif veya indetermine sonuç verebildiği belirtilerek
bu yöntemin bir doğrulama yöntemi olup olamayacağı sorgulanmaktadır (6,12). Badur ve ark.’nın
çalışmasında ELISA ile 490 nm.de optik dansite < 1 olan pozitif hastaların sadece %15’inde RIBA
ile pozitif sonuç alınmış, %30 indetermine sonuca rastlanmıştır (7). Yaptığımız çalışmada ELISA ile
pozitif saptanan sonuçların tümünün OD. değeri 1’in üzerinde bulunmuştur. ELISA ve b-DNA ile
pozitif bulanan 35 olgunun üçünde (%8.6) RIBA negatif saptanmıştır. Bu nedenle RIBA’nın bir
doğrulama yöntemi olup olamayacağı sorgulanmalıdır. RIBA yönteminin analitik özelliği
araştırmalarda kullanılabilir. Çalışmamızda RIBA ile 42 hastanın 39’unda (%93) kapsid bölgesine
ait bandın reaktif olduğu saptanmıştır. Bu bölgenin (c22-3) antijenik özelliğinin daha fazla olduğu
ve daha iyi antikor cevabı oluşturduğu görülmektedir. Bu nedenle, aşı çalışmalarında
kullanılabilecek bir antijen olabileceği düşünülmektedir.
Hasta serumunda bulunan viral RNA’nın çeşitli yöntemlerle saptanması tanıyı kesinleştirmekte,
hastalığın tedavisi ve takibinde kantitatif olarak kullanılabilmektedir. Bu amaçla değişik metodları
kullanan çeşitli kitler geliştirilmiştir. PCR’nin yanı sıra ticari olarak, b-DNA (Chiron), Amplicor
(Roche) ve NASBA (nükleik acid sequence based amplification-Organon teknika) gibi
hibridizasyon ve amplifikasyon temeline dayalı kitler bulunmaktadır (2,3). Bu yöntemlerle
hastalarda serokonversiyon öncesinde pozitifliğin saptanması, anti-HCV pozitifliğin doğrulanması,
aktif infeksiyonun saptanması, hasta tedavi takibinin yapılması mümkün olmaktadır. Ancak bazı
hastalarda görülen viremi dalgalanmaları nedeniyle yanlış negatif sonuçlar da alınabilmektedir.
Yine, zaman alması ve pahalı olması yöntemin dezavantajlarını oluşturmaktadır. Çalışmamızda bDNA yöntemi kullanılarak HCV RNA’sı araştırılmıştır. Bu yöntem hibridizasyon temeline dayalı olup,
serumda 2 x 105 virüs/ml genomu saptayabilmektedir (3,6). Yöntemin duyarlılığı PCR temelli
yöntemlere oranla daha düşüktür (3). Çalışmada ELISA ile pozitif bulunan 47 hastanın 35’inde
(%74.5) b-DNA yöntemiyle HCV RNA pozitif bulunmuştur. %25 oranındaki negatif sonucun,
yöntemin duyarlılığına yada düşük düzeydeki viremiye bağlı olabileceği düşünülmektedir. Tuncer
ve ark. ELISA ile pozitif saptadıkları 222 olgunun 115’inin (%85.8) HCV RNA’sını pozitif
bulmuşlardır (9). Bu oran Çolak ve ark.’nın yapmış olduğu çalışmada %66.7 olarak saptanmıştır
(8). Dolayısıyla, viral etyolojisi araştırılan durumlarda anti-HCV pozitifliği saptanan olguların
yaklaşık %75’inde viremi saptandığı görülmektedir. Bu çalışmalarda yöntemler ve bu yöntemlerin
duyarlılıkları farklıdır. Yine, hastalığın hangi aşamada olduğu bilinmemektedir. Bu nedenle
çalışmalarda ELISA ve RIBA’ya ait verilen duyarlılık ve özgüllüğün tartışmalı olduğu
düşünülmektedir. Hastalığın erken döneminde ya da immünsüprese hastalarda HCV RNA pozitif,
ancak antikor cevabı gelişmemiş olgular duyarlılığı düşürürken, kullanılan moleküler yöntemin
duyarlılığı ya da düşük düzeydeki viremi ile seyreden olgular, özgüllüğü etkileyecektir.
Çalışmamızda, ELISA ve RIBA ile negatif bulunan 7 hastada (%12.7) HCV RNA pozitif
bulunmuştur. Bu sonuca, infeksiyonun başlangıç döneminde olunması, henüz antikor cevabının
gelişmemesi ya da hastanın immün sisteminin baskılanmış olması neden olabilir. HCV
infeksiyonunun laboratuvar tanısı, temel olarak ELISA yöntemi ile rekombinant HCV peptidlerine
karşı oluşmuş antikorların saptanması sonucu konulmaktadır. Ancak, klinik olarak viral hepatit
etyolojisi düşünülen hastalarda tek başına ELISA negatifliğinin anlamlı olmadığı, ileri
araştırmalarının gerekliliği görülmektedir. Yine, ELISA pozitifliğinin gerçek pozitiflik olduğunun
araştırılması da gerekmektedir. Bu konuda algoritmler oluşturulmaya başlanmıştır (5,6). Bu
algoritmler, bölgedeki HCV prevalansının düşük veya yüksek oluşuna göre düzenlenmiştir. Her iki
algoritmada da ilk önce ELISA ile anti-HCV taranması esastır. Düşük prevalansa sahip bölgelerde
anti-HCV negatifliği kabul edilirken yüksek prevalansa sahip bölgelerde, akut infeksiyon şüphesi
varsa HCV RNA önerilmektedir (5).
Sonuç olarak, HCV infeksiyonu tanısında öncelikle ELISA ile anti HCV araştırılmalı, pozitif olgularda
ya da başka nedene bağlanamayan HCV şüpheli durumlarda ileri araştırmalar (RIBA ve HCV RNA)
yapılmalıdır.
KAYNAKLAR
1.
2.
Samasti M.: Hepatit C virüsü; Günümüzde Virüs Hepatitleri, “Yücel A,
Tabak B (ed). Yayın No: 11, s 10-11, 1998, İstanbul Bulaşıcı Hastalıklarla
Savaş Derneği, İstanbul.
Serter D.: C Tipi Viral Hepatit; Virüs Riketsiya ve Klamidya Hastalıkları
kitabında, s 195-201, 1997, Nobel Tıp Kitabevleri Ltd Şti, İstanbul.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Abacıoğlu H: Hepatit C Virüsü, “S. Ustaçelebi (ed), Temel ve Klinik
Mikrobiyoloji 1. Baskı” kitabında s 881-888, 1999, Güneş Kitabevi Ltd. Şti.
Ankara.
Öztürk R.: Virüs Hepatitlerinin Laboratuvar Tanımı, “Yücel A, Tabak B (ed)”
Yayın No: 11, s 61-64, 1998, İstanbul Bulaşıcı Hastalıklarla Savaş Derneği,
İstanbul.
Thomas DL, Lemon SM: Hepatitis C, “Mandel GL, Bennet JE, Dolin R (ed)”
Mandel Douglas and Bennet’s Principles and Practice of Infectious Disease,
Fifth ed. p 1737-1759, 2000, by Churchiil Livingstone.
Türkoğlu S: Viroloji ve Seroloji, “Kılıçturgay K, Badur S (ed.)” Viral Hepatit
2001, 1. Baskı, s 182-192, 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği.
Badur S, Ağaçfidan A, Yılmaz G, Türkoğlu S ve ark.: HCV İnfeksiyonlarının
Tanısında Birinci Jenerasyon ELISA ve “Recombinant
Immunoblot Assay”
(RIBA) Testleri ile Elde edilen Bulguların Karşılaştırılması. Klimik Dergisi 1991;
4(2): 68-71.
Çolak D, Öğünç D, Gültekin M, Er D, Mutlu G: Hepatit C Virüsü (HCV)
İnfeksiyonunun Tanısında Enzim İmmuassay (EIA), Immunoblot (IB) ve
Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) Yöntemlerinin Karşılaştırılması. Viral
Hepatit Dergisi 1998, 4 (1): 5-8.
Tuncer S, Özkuyum C, Arıkan S ve ark.: PCR ve Hepatit C Virüs Genotipi ile
Serolojik Reaktivite Arasındaki İlişkinin Değerlendirilmesi. Viral Hepatit
Dergisi 1996, 2(1): 10-18.
Goncales NS., Costa FF., Vassallo J., Goncales FL Jr. Diagnosis of hepatitis C
virüs in Brazillian blood donors using a reverse transcpriptase nested
polymerase chain reaction: Compharison with enzyme immunoassay and
recombinant protein immunoblot assay. Rev. Inst. Med. Trop. Sao Paulo, 2000,
Sep-Oct; 42 (5): 263-7.
Tobler LH, Lee SR, Stramer SL, Peterson J, at al. Performance of second and
third-generation RIBAs for confirmation of third-genaration HCV EIA-reactive
blood donations. Transfusion 2000 Aug; 40(8): 917-23.
Cecille A, Wendling MJ, Panabieres O, Gut JP. Retrospective study of the
value of the RIBA-3 test in 68 patients with discordant serologies with regard
to hepatitis C obtained with third generation ELISA tests. Is there still a value in
RIBA-3. Pathol Biol (Paris) 1999 May; 47 (5): 508-11.
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ BAKIRKÖY SAĞLIK YÜKSEKOKULU
1. SINIF ÖĞRENCİLERİNİN HEPATİT B VİRÜSÜ İLE
KARŞILAŞMA VE HEPATİT B İLE İLGİLİ BİLGİ
DURUMLARININ İNCELENMESİ
Gülçin BOZKURT*, Meral MADENOĞLU KIVANÇ*,
Afet ÖZTÜRK*, Hacer KARANİSOĞLU*
* İstanbul Üniversitesi Bakırköy Sağlık Yüksekokulu Öğretim Elemanları
Özet
Bu çalışma 1999 Nisan-Mayıs aylarında İstanbul Üniversitesi Bakırköy Sağlık Yüksekokulu’nda
yapıldı. Araştırmanın amacı, öğrencilerinin hepatit B hakkındaki bilgilerini saptamak ve bu
konunun önemini vurgulamaktadır. Bu araştırmanın örneklemini 1. sınıf hemşire öğrenciler
oluşturdu (27 öğrenci). Öğrencilerden 3ml. kan örneği alındı ve laboratuvarda incelendi.
Araştırmanın sonucunda hemşire öğrencilerin HBs Ag ve Anti HBs yönünden %4.3’ü HBsAg pozitif
ve %82.7’si Anti HBs pozitif ve %17.3’ü her ikisi için de negatif bulundu.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B, HBsAg pozitifliği.
Summary
THE EVALUATION OF FIRST YEAR STUDENTS OF THE BAKIRKOY HEALTH COLLEGE OF THE
ISTANBUL UNIVERSITY IN TERMS OF CONTAMINATION WITH HEPATITIS B VIRUS AND LEVEL
OF KNOWLEDGE ON HEPATITIS B
This study was made between April-May 1999 within the Bakırköy Health College of the Istanbul
University. The aim of the study was to establish the knowledge of students on Hepatitis B and to
emphasize the importance of this subject. The sampling of the study was made amongst the first
year nurse students (27 students). 3ml blood sample was taken from each of subject students
and then samples were tested in the laboratory. For HBsAg and anti HBs was examined in
percentage terms. In result of the study, 4.3% of the students have been found to be HBsAgpositive and 82.7% of Anti-HBsAg positive and 17.3% of then found negative.
Key Words: Hepatitis B, HBsAg-positive.
Giriş
Hepatit B bütün dünyada yaygın bir halk sağlığı sorunudur. Dünya nüfusunun yarısının hepatit B
virüsü (HBV) ile karşılaşmış olduğu tahmin edilmektedir. Ülkemiz nüfusunun 1/3’ünün HBV
enfeksiyonu ile karşılaştığı ve %4-10’unun HBV taşıyıcısı olduğu bilinmektedir (1-6).
Hepatit B hastalığına özgün bir tedavinin hala olmamasına rağmen, bu hastalıktan korunmak
mümkün olabilmektedir. Aşı ile korunmanın sağlandığı hastalıklarda erişkin yaşlardaki bireylere
tarama sonucu aşı uygulanması, maliyet-etkinlik açısından doğru bir yaklaşım olarak
değerlendirilmektedir (3).
Hepatit B sağlık çalışanları için meslek hastalığı olarak her zaman güncelliğini korumuştur.
Hastalar ile daha yakın temas içinde çalışan hemşireler, yapmış oldukları işlerle bu hastalığı
hastalarından alabilecekleri gibi hastalarına da bulaştırabilir. Özellikle sık yapılan invaziv girişimler
riski arttırmaktadır (1, 4, 7).
Hemşireler toplumda ve yataklı tedavi kurumlarında bakım-tedavi, koordinasyon, eğitim
hizmetlerini yürütür. Gelişmekte olan ülkelerde kişilerin ve toplumun sağlığının korunmasına
yönelik olarak sağlık çalışanlarına daha çok iş düşmektedir. Hemşireler, toplumun
bilgilendirilmesinde yaygın rol almaktadır. Bunu yapabilmesi için hemşirelerin yeterli bilgi
birikiminin olması gerekmektedir (4, 8, 9).
Araştırma risk grupları içinde önemli bir yere sahip olan hemşirelerin hasta ile karşılaşmadan önce
korunmalarının sağlanabilmesi, eğitim öncesi bilgilerinin değerlendirilmesi ve konuya dikkati
çekmek amacı ile planlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Araştırma Nisan-Mayıs 1999 yılında yapılmıştır. Araştırmanın örneklerini İstanbul Üniversitesi
Bakırköy Sağlık Yüksekokulu Hemşirelik Bölümü 1. sınıfında okuyan 29 öğrencinin 27’si
oluşturmuştur. Bu öğrencilerde yapılan laboratuvar incelemelerinde 27 kişinin 23’ünün sonuçlarına
ulaşılabilmiş ve değerlendirilmiştir.
Öğrencilerin Hemşirelik Esasları dersi kapsamında aynı zamanda pratik yapabilmek için
birbirlerinden almış oldukları 3ml. kan örnekleri İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp FakültesiMikrobiyoloji Laboratuvarı ve İstanbul Samatya Sosyal Sigortalar Kurumu Hastanesi-Mikrobiyoloji
Laboratuvarı’nda HbsAg ve Anti HBs yönünden incelenmiştir. Ayrıca literatür bilgisine dayanarak
çoktan seçmeli ve açık uçlu 21 sorudan oluşan anket formu kullanılmıştır. Anket formunda
öğrencilerin sosyo-demografik özellikleri ve hepatit konusundaki bilgilerine yönelik sorular yer
almaktadır. Anket formu Hemşirelik Esasları dersinde bulunan 27 öğrencilerin kendileri tarafından
doldurulmuştur. Araştırmada elde edilen veriler yüzdelik testi ile değerlendirilmiştir.
Bulgular
Öğrencilerin demografik özellikleri Tablo 1’de verilmiştir.
Araştırma kapsamındaki öğrencilerin 17’si (%63) 19-20 yaş grubunda olup, 12’si (%44.4) Sosyal
Sigortalalar Kurumu’ndan sağlık sigortasına sahiptir.
Tablo 2 incelendiğinde 1 öğrencide (%4.3) HBsAg pozitif olduğu 19’unda (%82.7) anti-HBs pozitif
bulunurken, 3 kişide (%17.3) her ikisi de negatif bulunmuştur.
Bu çalışmada 8 kişinin (%29.7) hepatit B’den korunmak için aşılandığı, 19 kişinin (%70.3) ise
aşılanmadığı saptanmıştır.
Tablo 3’e bakıldığında 17 kişinin (%63) daha önce hiç hepatit B yönünden tetkik edilmediği
görülmektedir.
Tablo 4’te Viral hepatit hastalığına ait bilgi durumları incelendiğinde 20’sinin (%74.1) çok az bilgisi
olduğunu, 7’sinin (%25.9) hiç bilgisi olmadığını görülmektedir.
Öğrencilerin bulaşma yolları ile bilgileri incelendiğinde; 20 kişi (%74.1) hepatitlerin kan ile
bulaştığını belirtmiştir.
Tartışma ve Sonuç
Bulaşıcı hastalıklar içinde sağlık çalışanlarına ciddi riskler getiren viral hepatit B, korunma ve
bulaşma yollarının önlenmesi mümkün olan bir hastalıktır. Hastaların kan ve vücut sıvılarıyla sık
teması olan sağlık çalışanları büyük bir risk grubunu oluşturmaktadır. Yapılmış olan çalışmalarda
da sağlık çalışanlarından özellikle hemşirelerin daha fazla risk taşıdıkları belirlenmiştir (3, 10).
Tablo 2’de görüldüğü gibi öğrencilerde %4.3 oranında HBsAg pozitifliği saptanmıştır. Ülkemizde
yapılmış benzer özellikleri taşıyan 15-18 yaş adölesan çağda HBsAg pozitiflik oranının %12.2
olduğu görülmektedir (11). Bu sonuçların düşük olması taranan grubun küçük olması ile
açıklanabilir.
Bu grupta Anti HBs pozitifliği %82.7 olarak oldukça yüksektir. Anti HBs pozitifliğinin yüksek olması
bu kişilerin hepatit B virüsü ile geçmişte karşılaşmış oldukları veya aşılanma ile antikor
geliştirdiklerini göstermektedir (12).
Ayrıca grubun çoğunluğunun hepatit B’den korunmada aşının koruyuculuğuna inanmış olması,
grubun hepatit B konsunda daha önce bilgi almadıkları gözönünde bulundurulduğunda, bu
durumun aşı ile hastalıktan korunabileceği bilgisi ile ilişkisi olduğu düşünülebilir. Bu bilgi
korunmayı kolaylaştıracaktır.
Çalışma grubunun hepatit B konusunda daha önce sağlık eğitimi almamış oldukları
düşünüldüğünde, bunların %37’sinin hepatit taraması yaptırmış olmaları anlamlı kabul edilebilir.
Ancak tarama yaptıranların çoğunluğunun (%60) nedenini bilmemesi bilinçli bir yaklaşım
olmadığını göstermektedir (Tablo 3). Sezgin’in hemşirelerle yapmış olduğu aratırmada da
çalışanların %50’sinin hepatit B virüsü taraması yaptırmış olduğu saptanmıştır (1).
Çalışma grubunun özellikleri incelendiğinde; birinci sınıf öğrencilerini viral hepatit ile ilgili bilgileri
daha kazanmamış oldukları düşünüldüğünde, alınan birçok yanıt Viral hepatit B’nin kan yolu ile
bulaştığı bilgisinin (%74) oranında olması hastalık bilgisi almamış olan bu grup için yüksek kabul
edilebilir. Arısoy ve arkadaşları tarafından benzer özellikte yapılan araştırma sonucunda kan yolu
ile bulaşma öğrencilerin tamamı tarafından doğru bilinmiştir. Literatür de hepatit B’nin en çok kan
yoluyla bulaştığının ve diğer yolların daha az bilindiği belirtilmektedir (3,12).
Öğrenim ve meslek yaşamları süresince her an risk altında bulunan öğrencilerin hepatit B’nin
bulaşma yollarını bilmeleri gerekmektedir.
Sonuç olarak hemşirelik okullarındaki müfredat ders programlarında viral hepatitlere geniş yer
verilmesi, hemşirelik okullarında hastaların kan ve vücut sıvılarına karış “Centers of Disease
Control and prevention”ın önerdiği üniversal önlemlerin öğrencilere öğretilmesi, mezuniyet sonrası
hizmet içi eğitim programlarında da viral hepatitlerin güncelliğinin korunması, hemşirelerin
bilgilerini yenilemesi için mesleki yayınların takip edilmesi ve hepatit ile ilgili yayınların artırılması
gerekmektedir. Hastaların ihtiyaçlarını karşılarken sürekli ileşitim içinde olan hemşirelerin viral
hepatitleri konusunda çevrelerini bilgilendirmeleri için duyarlı olmaları, sağlık çalışanları içinde en
büyük riski taşıyan hemşirelerin hasta ile karşılaşmadan aktif bağışıklığının sağlanması
gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Sezgin A: Akut Viral Hepatitten Korunma Yolları Hakkında Hemşilerin Bilgi Düzeyinin
Saptanması İstanbul Üniversitesi Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Yüksek lisans tezi, s 40-45,
1989, İstanbul.
Hepatitis B vaccine nevs, “A. Meheus (ed.), Viral Hepatitis”, Smithkline Beecham, S.2, s
4-8, 1997, İstanbul.
Arısoy S A, Dinç G, Şanlıdağ T, Tünger Ö, Özbakkaloğlu B: Celal Bayar Üniversitesi Sağlık
Hizmetleri Meslek Yüksekokulu ve Manisa Sağlık Meslek Lisesi son sınıf öğrencilerinin
Hepatit B ve AIDS konusundaki bilgi, tutum ve davranışları, “K Kılıçturgay (ed.), Viral
Hepatit Dergisi, 1. Baskı”, C 5, S. 1, s 18-21, 1999, Viral Hepatitle Savaşım Derneği,
İstanbul.
Oktay S: Akut Viral Hepatitin Prodromal Dönemin Özellikleri. İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Doktora Tezi, s 1-8, 29-41, 1984,
İstanbul.
Akarca S: B Hepatiti Klinik, “S. Badur (ed.), Aktüel Tıp Dergisi, Viral Hepatitler
Sayısı”, Özlem Grafik Matbaacılık, 2: 3, s 130-133, 1997, İstanbul.
Andreoli T E, Benneh J C, Carpenter C J, Plum F, Smith J. H: Akut ve Kronik
Hepatit, “M. Tuzcu (ed.), Cecil Essentials of Medicine 3. Baskı”, W.B. Sounders
Company, s 327-333, 1993, Philadelphia.
Fincancı M: Aşı ile önlenebilen cinsel yolla bulaşan hastalıklar, “Neyzi O,
Yolsal N (ed.) Cinsel Yolla Bulaşan Hastalıklar Tanı ve Tedavi Rehberi”, İnsan
Kaynaklarını Geliştirme Vakfı, Aşama Matbaacılık, s 103-107, 1997, İstanbul.
Kılıçturgay K: Viral hepatitte immunopatogenez, “S Badur (ed.) Aktüel Tıp
Dergisi”, Özlem Grafik Matbaacılık, 2: 3, s 151-152, 1997, İstanbul.
Esen A: Akut viral hepatitte tedavi ve bakım, “İ Erefe (ed.), Ege Üniversitesi
Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi”, 2: 1, s 76-83, 1986, İzmir.
Değertekin H: Viral hepatitlerin dünyada ve ülkemizdeki epidemiyolojisi, “S
11.
12.
Badur (ed.), Aktüel Tıp Dergisi, Viral Hepatitler Sayısı”, Özlem Grafik
Matbaacılık, 2: 3, s 119-120, 1997, İstanbul.
Fadıloğlu Ç: Viral hepatitin klinik özellikleri, “İ Erefe (ed.), Ege Üniversitesi
Hemşirelik Yüksekokulu Dergisi”, 2: 1, s 119-120, 1986, İzmir.
Bilgiç A: Hepatit B virusu ve serolojik tanı, “S Badur (ed.) Aktüel Tıp Dergisi,
Viral Hepatitler Sayısı” Özlem Grafik Matbaacılık, 2: 3, s 130-133, 1997,
İstanbul.
ANTİ HCV POZİTİF HEMODİYALİZ HASTALARININ
ÇOCUKLARINDA ANTİ-HCV SEROPREVALANSI
Bünyamin DİKİCİ (1), M.Emin YILMAZ (2), Mehmet BOŞNAK (1),
Yasin SARI (2), İ.Hamdi KARA (3)
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi, (1) Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı,
(2) Nefroloji Bilim Dalı, (3) Aile Hekimleri Anabilim dalı, Diyarbakır.
Özet
Hepatit C virüsünün kronikleşme yeteneğinin yüksek olması ve hastalığa yakalananların yaklaşık
%40’ında etiyolojisi açıklayabilecek bir risk faktörünün bulunmaması nedeniyle bu virüsün bulaş
yollarının çok iyi irdelenmesi gerekmektedir.
Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Süleyman Demirel Hemodiyaliz Merkezi’nde anti-HCV seropozitif
olup aynı makinalarda hemodiyaliz programına katılan 33 kronik böbrek yetmezliği tanısı almış
hastanın toplam 114 aile bireyinde intrafamilyal HCV bulaşı araştırıldı.
33 hastanın, 21’i (%63,63) erkek, 12’si (%36.36) kadındı. Yaşları ortalama 39.08±17.22 yıl,
hemodiyaliz süresi ortalaması 20.58±22.71 aydı. Aile bireylerinin 19’u HCV hastalarının eşi
(%16.6), 95 olgu (%83.3) anne, baba, çocuk ya da aynı evi paylaşan diğer ebeveynlerden
oluşuyordu. Toplam 114 aile bireyinden hiçbirinde anti-HCV seropozitifliğine rastlanmadı.
Sonuç olarak anti-HCV seropozitif 33 hastanın hiçbirinde intrafamilial bulaş gösterilemedi. HCV’nin
gerek seksüel gerekse horizontal bulaşının çok düşük risk taşıdığı kanaatine varıldı.
Anahtar Kelimeler: HCV, horizontal bulaşım, intrafamilyal bulaşım.
Summary
ANTI-HCV SEROPREVALENCE IN CHILDREN OF ANTI-HCV POSITIVE HEMODIALYSIS PATIENTS
The transmission of hepatitis C virus has to be examined carefully since the disease is mostly
chronic and the risk factor in the etiology unknown at %40 of the patients.
Intra-familial HCV transmission was investigated in the blood of a total of 114 family members of
33 patients with chronic renal failure who were attending to the hemodialysis program in
Süleyman Demirel Hemodialysis Center of Dicle University Hospital.
Twenty-one (63,6%) of all 33 patients were male and 12 (36,6%) were female. Mean age of the
patients was 39.08±17.22 years and the duration of hemodialysis was 20.58±22.71 months.
Nineteen of the family members were husband or wife and the other 95 cases were children,
grandparent or other residents of the same house. All 114 family members did not have hepatitis
C seropositivity.
In conclusion intra-familial transmission was not shown in all 33 patients with ant HCV
seropositivity. It was thought that sexual transmission and horizontal transmission had low risk
for transmission.
Key Words: HCV, horizontal transmission, intra-familial transmission.
Giriş
Hepatit C virüsü (HCV) dünyanın hemen her yerinde endemik olarak bulunan, oluşturduğu akut
viral hepatit tablosu çoğunlukla asemptomatik seyreden, ancak kronik karaciğer hastalığına ve
hepatosellüler karsinomaya sebep olan, tanının çoğunlukla rutin kontroller sırasında, taramalarda
ya da kan verme sırasında anti-HCV bakıldığında konulabildiği bir virüs enfeksiyonudur.
Enfeksiyonun çoğunlukla asemptomatik seyretmesi risk guruplarının araştırılma gerekliliğini ortaya
koymaktadır. Değişik risk guruplarında yapılan çalışmalarda hastalığın en sık bulaşma yolunun
parenteral olduğu kabul edilmiştir. Bunun yanı sıra daha az sıklıkla vertikal, horizontal, seksüel
bulaşın olduğu kabul edilse de %40 olguda etiyolojiyi açıklayabilecek bir neden halen
bulunamamıştır.
Çalışmamızda anti-HCV seropozitif olup homediyaliz programına tabi tutulan 33 hastanın
belirlenebilen başka bir risk faktörü olmayan 114 aile bireyinde HCV bulaşı araştırıldı.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışmada Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Süleyman Demirel Hemodiyaliz Merkezi’nde anti-HCV
pozitif olup aynı makinalarda hemodiyaliz programına tabi tutulan 33 kronik böbrek yetmezlik
tanılı hasta ile aynı evi paylaşan 114 ev halkı değerlendirildi.
Hastalarla yüz yüze görüşülerek aynı evi paylaştıkları kişilerin sayısı, yakınlık derecesi hakkında
bilgiler alınarak yapılacak işlem ile ilgili bilgi verildi. Daha önce kan ve kan ürünü almış olma,
hastanede yatarak tedavi görme, parenteral ilaç bağımlısı olma gibi belirlenen risk faktörü olanlar
çalışma dışı bırakıldı. Diyarbakır il merkezinde oturanlar hastaneye davet edilerek kanları alındı.
Diyarbakır ili dışında oturanların aile bireylerinin kanları evlerine gidilerek alındı. Alınan kanlar
serumları ayrıldıktan sonra tüm bireylerin kanları alınıncaya kadar Dicle Üniversitesi Merkez
Laboratuarı’nda derin dondurucuda -25°C de bekletildi. Kan örnekleri 3.kuşak ELISA kiti (ELISA
III, Guiliane Diagnostic Sri Cod GD 62600, Italy) kullanılarak Tecan Minilyser cihazı ile çalışıldı.
İstatistiksel analizler: SPSS 7.5 PC programında yapıldı. Deskriptif analizler yapılarak, verilerek
Ort.±SD olarak verildi.
Bulgular
Toplam 33 hemodiyaliz hastasının 21’i (%63.63) erkek, 12’si (%36.36) kadındı. Yaşları 18-67 yıl
(ort.39.08±17.22 yıl), hemodiyaliz süreleri 8-38 (ort. 20.58±22.71) aydı (Tablo 1). Toplam 114
aile bireyinin 19’u HCV hastalarının eşi (%16,6), 95 olgu (%83.3) anne, baba, çocuk ya da aynı
evi paylaşan diğer ebeveynlerden oluşuyordu. Toplam 114 aile bireyinden hiçbirinde anti-HCV
seropozitifliğine rastlanmadı.
Tartışma
1989 yılında HCV’nin tanınmasından sonra kronikleşme yeteğinin HBV’ye göre çok daha fazla
olduğunun anlaşılması, karaciğer sirozu ve hepatosellüler karsinomaya daha yüksek oranda yol
açtığı, virolojisi, serolojisi, epidemiyolojisi ve klinik özelliklerinin tanınması ve risk faktörlerinin
saptanması ile ilgili gelişmelere rağmen bulaş yolları ile ilgili birçok bilinmeyen vardır.
HCV bulaşı için risk faktörü olan grupların başında kan ve kan ürünleri transfüzyonuna ihtiyaç
duyanlar gelmektedir. (Tablo 2). Tranfüzyonla ilgili anti-HCV insidansı İngiltere’de %0.5 (1),
ABD’de %3-4 (2), Japonya’da %8 (3), İspanya’da %10 (4), Tayvan’da %13 (5) oranlarında
bildirilmiştir. Kliniğimizde yaptığımız bir çalışmada kan ve kan ürünleri alan hastalarda anti-HCV
seroprevalansı %23.61 olarak bulunmuştu (6). Antalya bölgesinde talesemi hastalarında bu oran
%57,1 e kadar çıkmaktadır (7). Kan donörlerinin HCV için test edilmeleri pratik olarak
transfüzyona bağlı HCV enfeksiyonunu elimine etmiştir. HCV, non-disposabl iğneler ve şırıngaların
kullanılmaması veya geleneksel sağlık teknikleri ile, örneğin akupunktur gibi, iatrojenik olarak
bulaştığı, Mısır’da oldukça yaygın olan şistosomiyasis tedavisinde kullanılan ilacın (antimon
bileşiği) uygulaması sırasında kontamine olan iğnenin diğer hastalara da kullanılmasının önemli bir
bulaş yolu olduğu bildirilmektedir (8).
Posttransfüzyon veya sporadik non-A non-B hepatitinin en önemli etkenini HCV virüsü olduğu
gösterilen ABD’de, vakaların ancak %60’ında parenteral bir kaynak veya bulaşmada risk faktörü
olabilecek diğer nedenler belirlenirken, hastaların %40’ında herhangi bir risk faktörü söz konusu
değildir (9). Diğer bir deyişle %40 hastanın bulaş yolu tespit edilememektedir.
İntrafamilial bulaşı gösteren çalışmaların ortak özelliği, indeks hasta ile temas süresi ile bulaşma
riski arasında bir paralelliğin bulunmasıdır. İspanya’da Menendez ve arkadaşları anti-HCV
seropozitif 225 hastanın 530 aile bireyinde yaptıkları çalışmada HCV enfeksiyon sıklığını %4.9
oranında bulmuşlardır ve bu oran kan donörlerinde saptanan prevanlansın üstündedir (10).
İtalya’da seropozitif hemodiyaliz hastalarının aile üyeleri arasında anti-HCV sıklığı %7 oranında
tespit edilmişti (11). İntrafamilial bulaşma yolu ile ilgili ülkemizde yapılan çalışmalarda bildirilen
bulaşma oranları %0-4.2 arasında değişmektedir (12-15). Buna karşın HCV’nin yayılışında
intrafamilial bulaşın bir kaynak olmadığını ifade eden çalışmalar da bulunmaktadır (16). Benzer
şekilde Japonya’da ailelerinde hasta bulunma 1442 öğrenci arasında yapılan çalışmada
öğrencilerin tümü anti-HCV seronegatif bulundu (17). Japonya’dan yapılan başka bir çalışmada
yüksek endemik bölgelerde bile HCV’nin yayılmasında horizontal bulaşın önemli rol oynamadığı,
eğer intrafamilial geçiş varsa bunun oranının çok küçük olduğu vurgulandı (18). Bizim
çalışmamızda da araştırılan 114 olgunun hiçbirinde anti-HCV seropozitifliğine rastlanmadı (%0).
Vücut sıvılarda (tükürük, seminal sıvı vb) tespit edilen HCV-RNA konsantrasyonu oldukça düşük
titrede olduğundan bu sıvıların enfeksiyöz olup olmadığı tartışmalıdır (19-20). HCV-RNA seviyesi
<106 copy/ml olan annelerden doğan bebekler arasında HCV enfeksiyonunun maternal-fetal
bulaşması söz konusu değil iken, HCV-RNA düzeyi >106 copy/ml olan annelerden doğan bebekler
arasında bulaşma riski %36 oranına kadar yükselmektedir (21). Enfekte annelerin sütü ile
beslenen bebeklerde HCV enfeksiyon riski artmamaktadır. (22). Çalışma gurubumuzda Anti-HCV
seropozitif iken doğum yapan yada emziren olgu bulunmuyordu.
Vücut sıvılarında HCV viremisinin oranı ne kadar yüksek olursa olsun, epidemiyolojisinde cinsel
yolla bulaşmanın önemi tartışmalıdır (23). Bunun yanı sıra gerek seksüel olarak gerekse
nonseksüel intrafamilial geçişin kontrol gruplarına göre yüksek olduğu, ancak bu riskin çok küçük
olduğu belirtilmiştir (24). Ayrıca her zaman cinsel ilişki yoğunluğu ve cinsel ilişki süresi arasında
bir parelellik bulunamamıştır. Ülkemizde, İdilman ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada 79 antiHCV seropozitif hastanın, eşlerindeki seroprevalans %2.53 olarak tespit edilmiş ve evlilik süresi ile
HCV bulaşıcılığının, genel populasyondaki bulaşıcılıktan farklı olduğu gösterilememiştir (12).
İntrafamilial bulaşın araştırıldığı en kapsamlı çalışıldığı çok merkezli çalışmanın birinde 585 HCV
seropozitif hasta ile aynı evi paylaşan 1379 kişi üçüncü kuşak ELISA ile araştırılmış, sonuç olarak
seksüel geçişin HCV enfeksiyonunun intrafamilial geçişinde rol oynamadığı belirtilmiştir (25).
Çalışmamızda anti-HCV seropozitif 19 hastanın cinsel partnerlerinin hiçbirinde anti-HCV
seropozitifliğine rastlanılmadı (%0).
Sonuç olarak-Anti-HCV seropozitif 33 hastanın hiçbirinde intrafamilial bulaş gösterilemedi. HCV’nin
gerek seksüel gerekse horizontal bulaşının çok düşük risk taşıdığı kanaatine varıldı.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Contras M, Barbara JAJ, Anderson CC, et al. Low incidence of non-A, non-B
posttransfusion hepatitis in London confirmed by hepatitis C virus serology.
Lancet 1991; 337: 753-757.
Donahue JG, Munoz A, Ness PM et al. The declining risk of post transfusion
hepatitis C virus infection. N Eng J Med 1992; 327: 369-373.
Japanese Red cross Non-A, Non-B Hepatitis Research Group. Effect of
screening for hepatitis C virus antibody on incidence of post transfusion
hepatitis. Lancet 1991; 338: 1040.
Esteban JI, Gonzoles A, Hernandez JM, et al. Evaluation of antibodies to
hepatitis C virus in a study of transfusion-associated hepatitis. N Eng J Med
1990; 323: 1107-1110.
Wang TH, Wang JT, Lin JT, et al. A prospective study of post transfusion
hepatitis in Taiwan. J Hepatol 1991; 1338-1343.
Devecioğlu C, Dikici B, Yıldırım İ, Boşnak M. Kan ve Kan Ürünü Verilen
Hastaların Hepatit A, B, C ve E seropozitifliği. Viral Hepatit Dergisi 1999; 2:
65-68.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
Bolat Ö, Büyükakın gi, Ünal Ü. Antalya bölgesinde talesemi hastalarında HCV
araştırması. Viral Hepatitle Savaşım Derneği III. Viral hepatit sempozyum
program ve kongre kitabı, İstanbul, 1996, s 66.
Di Bisceglie AM. Hepatitis C. Lancet 1998; 251: 351-355.
Alter MJ, Hadler SC, Judson FN, et al. Risk factors for acute non-A, non-B
hepatitis in the United States and association with hepatitis C virus infection.
JAMA 1990; 264: 2231-2235.
Menendez SR, Garcia M.R, Sanchez San Roman S, et al. Intrafamilial spread
of hepatitis C virus, Infection 1991; 19: 431-433.
Mondello P, Patti S, Vitale M.G, et al. Anti-HCV antibodies is household
contacts of patients with cirrhosis ofliver-preliminary results. Infection 1991;
20: 51-52.
İdilman R, Baştemir M, Özer İ, ve ark. Hepatit B ve C virüsünün seksüel yolla
bulaşımı. 15. Ulusal Gastroenteroloji Haftası, 1998 İstanbul.
Akkız H, Çolakoğlu S, Ergün Y, et al. Sexual transmission of hepatitis C virüs.
7th International Congress for Infectious Disease. 1996.
Akkız H, Çolakoğlu S, Hafta A, et al.The significance of hepatitis C virus
infection in patients with chronic hepatitis B. 7th International Congress for
Infectious Disease, 1996.
Kaymakoğlu S, Ökten A, Çakaloğlu Y, Hepatit C Virüsünün Aile İçi Bulaşması,
Klimik Dergisi 1992; 5 (3): 1820-1821.
Arif M, al-Swayeh M, al-Faleh FZ, Ramia S Risk of hepatitis C virus infection
among household contacts of Saudi patients with chronic liver disease. J Viral
Hepat 1996; 3 (2): 97-101.
Tanaka E, Kiyosawa K, Tokunaga K, et al. Prevalence ofs antibody to hepatitis
C virus in Japanese schoolchilderen: A comparison with adult blood donors.
Am. J. Trop. Med,. Hyg. 1992; 46: 460-464.
Nakashima K, Ikematsu H, Hayashi j, Kishihara Y, Mutsutake A, Kashiwagi S
Intrafamilial transmission of hepatitis-C virus among the population of an
endemic area of Japan. JAMA 1995 Now 8; 274 (18): 1459-1461.
Hallam NF, Flatcher MI, Read SJ, et al. Low risk of sexual transmission of
hepatitis C virus. J Med Virol 1993; 40: 251-253.
Tanede S, Kawanishi K, Katayam K. Minimal hepatitis C infectivity in semen.
Ann Intern med 1992; 117: 171-172.
Otho H, Terazawa S, Sasaki N, et al. Transmision of hepatitis C virus from
mother to infants. N Eng J Med 1994; 330: 744-750.
Manzini P, Saracco G, Cerchier A, et al. Human immunodeficiency virus
infection as risk factor for mother-to-child hepatitis C virus transmission;
persistence of anti-hepatitis C virus in children is associated wich the mother’s
anti-hepatitis C virus immunoblotting pattern. Hepatology 1995; 21: 328-332.
Fabris P, Infantolino D, Biasin MR, Marchelle G, Venza E, Terribile Wiel Marin
V, Benedetti P, Tositti Ge, Manfrin V, de Lalla F High prevalence of HCV-RNA in
the saliva cell fraction of patients with chronic hepatitis C but no evidence of
HCV transmission among sexual partners. Infection 1999 Mar-Apr; 27(2): 86-91.
Saltoğlu N, Tasova Y, Burgut R, Dundar IH. Sexual and non-sexual
intrafamilial spread of hepatitis C virus: Intrafamilial transmission of HCV. Eur
J Epidemiol 1998 14 (3): 225-228.
Coporaso N, Ascione A, Stroffolini T. Spread of hepatitis C virus infection
within familes. Investigators of an Italian Multicenter Group. J Viral Hepat
1998 Jan; 5 (1): 67-72.
ŞANLIURFA İLİNDE HBsAg, ANTİ-HBs VE ANTİ-HCV
SEROPREVALANSI
*Gönül ASLAN *Mustafa ULUKANLIGİL *Adnan SEYREK
* Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiloyoji Anabilim Dalı,
Şanlıurfa
Özet
Dünyada kan yoluyla en fazla yayılan viral enfeksiyon olan hepatit B virüsü (HBV), yüksek
endemisiteli bölgelerde toplumun %10’undan fazlasını infekte etmektedir. HBV’ye benzer şekilde
parenteral yolla bulaşan ve kronikleşme eğilimi olan HCV’nin çeşitli toplumlarda seropozitivitesi
%0.2-13.6 arasında değişmektedir. Bölgemizdeki HBV ve HCV seroprevalans oranlarını belirlemek
ve oranlarımızı ülkemizin farklı bölgelerindeki oranlarla karşılaştırmak amacıyla hastanemiz
laboratuvarına başvuran olgularda HBsAg, anti-HBs, HCV düzeyleri mikro ELISA yöntemle analiz
edilmiştir. Toplam HBsAg pozitifliği %9.6, anti-HBs pozitifliği %46.17, HCV %2.6 olarak
saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B virüs, HBsAg, hepatit C virüs, seroprevalans.
Summary
SEROPREVALANCE OF HBsAg, ANTI-HBs AND ANTI-HCV IN SANLIURFA
Hepatitis B is a viral infection which is spread too much in the world. This disease has infected
more than 10% of the population in areas with high endemicity. HCV is spreading paranterally
and has highly chroniccity. The seropositivity of HCV is changing between 0.2%-13.6% in
different populations. We investigated levels of HBsAg, anti-HCV in cases who applied to our
laboratory to determine seroprevalance of HBV and HCV in our area, and compare with ratios in
different areas of our country.
Key Words: Hepatitis B virus, HBsAg, hepatitis C virus, seroprevalance.
Giriş
B hepatiti dünyada kan yoluyla en fazla yayılan viral enfeksiyon olup, virüsün bulaşıcılığının
HIV’den 100 kat daha fazla olduğu açıklanmaktadır. Dünya Sağlık örgütü HBV’nu sigaradan sonra
en önemli ikinci kanserojen madde olarak tanımlamaktadır (1-3).
Endemisitesinin düşük olduğu ülkelerde HBV taşıyıcılık prevalansının %2’den az, orta endemisite
bölgelerinde HBsAg pozitifliğinin %2-10 arasında değiştiği, erişkinlerde anti-HBs pozitifliğinin
%20-60 arasında bulunduğu bildirilmektedir. Yüksek endemisite bölgeler Afrika ve Asya’da
toplumun %10’undan fazlasının HBV ile infekte olduğu bildirilmektedir (4,5).
Orta endemik ülkeler arasında bulunan ülkemizde toplum genelinde HBsAg pozitifliği %5.8,
çocuklarda %2-12.1 arasında, HBV seroprevalansı %25-60, civarındadır (6). HCV
enfeksiyonlarınında HBV gibi parenteral yolla bulaştığı, kronikleşme eğiliminde olduğu ve
hepatoselüler karsinoma patogenezinden direkt olarak sorumlu olduğu bildirilmektedir. Çoğu
ülkede sağlıklı populasyonda HCV seropozitivitesi %0.2-1.5 arasında değişirken (7-16), Yemen ve
Mısır’da oranların %2.5-13.6 arasında olduğu bildirilmektedir (17-19).
Hızlı ve çarpık kentleşme, yetersiz altyapı, hızlı nüfus artışı ve sosyo-ekonomik ve kültür
düzeyinde düşüklük nedeniyle bölgemizde enfeksiyon hastalıkları ve paraziter hastalıklar oldukça
sık görülmektedir. Bölgemizde HBV ve HCV serolojisine yönelik sağlıklı epdemiyolojik veriler
bulunmamaktadır. Ancak yukarıda belirtilen olumsuz faktörlerin HBV ve HCV prevalansını olumsuz
yönde etkilediğini düşünmekteyiz. Çalışmamızda 1998-1999 hastanemiz laboratuvarına başvuran
olgularda HBsAg, anti-HBs ve anti-HCV pozitivitelerinin belirleyerek bölgemizindeki
seroprevalanslarını saptamayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamızda 18/05/1998-18/12/1999 tarihleri arasında hastanemizin çeşitli poliklinik ve
servislerinden, laboratuvarımıza gönderilen çeşitli yaş gruplarından toplam 9882 kişide HbsAg,
antiHBs ve anti-HCV parametreleri çalışıldı. Olgularımızın yaşları 0-97 arasında dağılmaktaydı. Kan
alma merkezinde alınan kanların 3000 rpm’de 3dk santrifüjleme işlemiyle serumlar ayrıldı, MikroELISA yöntemle (Organon Tektime) cihazda firmanın önerdiği prosedüre göre serum HBsAg, antiHBs ve anti-HCV parametreleri Organon Marka Kitler kullanılarak analiz edildi.
Bulgular
Çalışmamıza alınan toplum olgu sayısı 9882 olup 5306’sı (%53.7) kadın, 4576’sı (%46.3)
erkeklerden oluşuyordu. Olguların yaş dağılımına bakıldığında 0-97yaş arasında değişmekte,
ortalama yaş 44 yaş idi ve en küçük 1 ay, en büyük 97 yaş idi. Yaş düzenli bir dağılım
gösteriyordu. Toplam HBsAg pozitifliği %9.6, anti-HBs pozitifliği %46.17, HCV pozitifliği %2.6
olarak saptanmıştır. HBsAg’ni pozitif olguların cinsiyet dağılımı; Tablo 1’de görülmektedir.
HBsAg pozitifliği kadınlarda %7.1 olarak, erkeklerde %11.9, anti-HBs pozitifliği kadınlarda %44.1,
erkeklerde %48.4 olarak tespit edilirken, HCV pozitifliği kadınlarda%2.7, erkeklerde %2.4 olarak
tespit edilmiştir.
Tartışma
HBV’u kontamine kan ve kan ürünlerinin nakli (parenteral yol), cinsel temas, taşıyıcı ya da enfekte
anneden yenidoğana geçiş (perinatal) ve aile içi bulaşta söz konusu olan (cinsel temas dışı) yakın
temas (horizontal) yolu ile kişileri infekte eder (20). Ancak bilinen bu bulaşım yollarından
horizontal yolla bulaşma oranının oldukça yüksek olduğu bildirilmektedir. Viral Hepatitle Savaşım
Derneği tarafından organize edilen çalışmada 468 HBV enfeksiyonlu olgudan %55.6 sında bulaşın
parenteral, perinatal veya cinsel temas yoluyla olduğu, %44,4 olguda ise (klasik bulaşma yolları
dışında) horizontal yolla olduğu bildirilmektedir (21, 22). Bulaş yolunun ve ağırlıklı olarak bulaş
yaşının belirlenmesi ülkemizdeki hepatitle mücadele şekli konusunda belirleyici olacaktır.
Tunus’ta hepatit B, C, delta virüs seropidemiyolojisini belirlemek amacıyla yapılan çalışmada
HBsAg’nin pozitivitesi bölgelere ve çeşitli gruplara göre değişmekle birlikte %6.5, HCV
seroprevalansı ise %0.4 olarak bildirilmektedir (23).
Donörlerde anti-HCV seroprevalanslarının araştırıldığı çalışmalarda: Cengiz Ankara’da %0.5, Balık
%0.8, Yenen İstanbul’da 0.3, Turgut Diyarbakır’da %0.5, Elçi 3.2, Aktaş Erzurum’da %0.7, Bahar
İzmir’de 2.1, Kılıç Kayseri’de 1.4 olarak bildirilmektedir (24).
Asemptomatik HBV taşıyıcıları toplum sağlığı açısından çok önemlidir. Bu kişilerin erken dönemde
saptanması, gözlem altında tutulması ve tedavi edilmesi için serolojik markerlarının
araştırılmasının gerekliliği bilinmektedir. Toplumumuzda HBV taşıyıcıları ve kronik vakaların
seroprevalansının saptanmasında HBsAg pozitifliği önemli bir kriterdir.
Dünyadaki taşıyıcılık oranları ülkeden farklılık göstermekle olup, Türkiye’de de bölgelere ve
incelenen kişilerin yaş, meslek gruplarına, sosyo-ekonomik duruma göre değişmekle birlikte,
%1.1-12.4 arasında oranlar bildirilmektedir (25).
Balık “Pahalı hepatit B İmmunglobulini’ne karşı Güneydoğu Ig’i” isimli araştırmasında Kızılayın
Güneydoğu illerimizde (Urfa, Diyarbakır, Gaziantep, Adana) yaptığı kan bağışı kampanyası
sırasında toplandığı ve sadece bu bölgeden 500 kişinin kanlarından oluşan plazma havuzlarında
umulan düzeylerde anti-HBs tespiti üzerine bu plazmalardan IG üretimine geçilmesi planlanmıştır.
Bu çalışma bölgemizde HBV enfeksiyonlarının yaygınlığını gösteren çarpıcı bir kaynaktır (26).
Akbulut ve arkadaşları HBsAg pozitifliğinin yaşla birlikte artığını belirtirken, Sezer ve arkadaşları
HBsAg pozitifliğinin yaşa bağlı olmadığını bildirmişlerdir (27,28).
Bölgemizde HBsAg pozitifliği %9.6, anti-HBs pozitifliği %46.17, HCV pozitifliği %2.6 olarak
saptanmıştır. Bulgularımızın Doğu ve Güneydoğu bölgesindeki oranlarla uyumlu olduğu, ancak
batı illerinden oldukça yüksek olduğu göze çarpmaktadır.
Hızlı ve çarpık kentleşme, yetersiz eğitim ve altyapı, hızlı nüfus artışı ve sosyo-ekonomik düzeyde
düşüklük nedeniyle bölgemizde özellikle HBsAg, anti-HBs ve anti-HCV prevalansının olumsuz
yönde etkilendiğini düşünmekteyiz.
Sağlık Müdürlüğü ve diğer sağlık kuruluşları arasında koordinasyon sağlanarak bölgemizde risk
gruplarını da içine alan geniş kapsamlı epidemiyolojik çalışmaların planlanması, HBV ve HCV
enfeksiyonu, bulaş ve korunma yolları ve korunmada en güvenli yolun aşı olduğu eğitimi yerel
kitle ileşitim araçları aracılığıyla gündeme getirilmelidir.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Balık İ. Hepatit B Epidemiyolojisi . 2. Ulusal Viral Hepatit Sempozuyumu
Kitabı. Ankara: Nobel Tıp Kitabevi, 1994: 91-101.
Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chen S. Hepatocellular carcinoma and
hepatitis B virus; a prospective study of 22707 men in Taivan, Lancet 1981; 2:
1129.
Grosheide P. Van Damme P; Prevention and control of hepatitis B in the
community, WHO Viral Hepatitis Prevantion Board, Communnicable
Diseasse Series No.1. 1996, Edegen, Belgium.
Zuckerman JN, Zuckerman AJ.The epidemiology of hepatitis B Clinics in Liver
Disease 1999, 3 (2) 179-187.
Robinson WS: Hepatitis B virus and Hepatitis D virus. Mandel GL, Bennett JE,
dolin R (Eds). Principles and practice of Infectious Diseases , 4th edition, New
York, Churchill Livingstone, 1995: 1406-1439.
Badur S. HB’nun yapısı ve infeksiyonlarının seroepidemiyolojisi. “Viral
Hepatit B’nin toplumdaki yeri ve korunma” Simpozyumu, Haydarpaşa
Numune Hastanesi Bilimsel Toplantıları Simpozyumu, Haydarpaşa Numune
Hastanesi Bilimsel Toplantıları Simpozyum Kitabı, Yaylı G (eds), İstanbul, 1990.
Hess G, Massing A, Rossol S, Schutt H, Clemens R, Meyerzum Bushenfeld KH.
Hepatitis C virus and sexual transmission. Lancet, 1989, ii, 987.
Janot C, Courouce AM & Maniez M. Antibodies to hepatitis C virus in French
blood donors. Lancet, 1989, 30, 796-797.
Kamitsukasa H, Harada H, Yakura M, Fukuda a, Ohbayashi A, Saito I,
Myamura T, Choo QL, Houghton M & Kuo G. Infrafamilial transmisson of
hepatitis C virus. Lancet, 1989, ii, 987.
Kuhnl P, Seidl S, Stangel W, Beyer J Sibrowski W & Flik J. Antibody to
hepatitis C virus in Germany blood donors. Lancet, 1989, ii, 234.
Kuo G, Choo QL, Alter AJ, Gitnick GL, Redeker AG et al. An assay for
circulating antibodies to a major etiologic virus of human non A, non B
hepatitis. Science, 1989; 244, 362-364.
Shirshia G, Bellobuono A, Giovanetti A & Marconi M. Antibody to hepatitis C
virus in italian blood donors. Lancet, 1989; iii, 797.
Chen DS, Kuo GC, Sung JL, Lai MY, Sheu JC et al. Antibody to hepatitis C
virus infection in an area hyperendemici for hepatitis B and chronic liver
disease: the Taiwan experience. Journal of Infectious Diseases, 1990; 161,
817-820.
Kew MC, Houghton M, Choo QL & Kuo G. Hepatitis C virus in Southern
Africans blacks with hepatocellular carcinoma. Lancet, 1990; 335, 873-874.
Contreras M, Barbara JA, Andersson CC, Ranasinghe E, Moore C et al. Low
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
incidensce of non A, non B, post transfusion hepatitis in London corfirmed by
hepatitis C virus serology. Lancet, 1991; 337, 753-757.
Frommel D, Tekle-Haimanot R, Berhe N, Aussel L, Verdier M et al. A survey of
antibodies to hepatitis C virus in Ethiopia. American journal of tropical
Medicine and Hygiene, 1993; 49: 435-439.
Kamel MK, Ghaffar YA, Wasef MA, Wright M, Clark LC et al. High HCV
prevalence in Egyptian blood donors. Lancet, 1992; 340, 427.
Scott DA, Constantine NT, Callahan J, Burans JP, Olson JG et al. The
epidemiology of hepatitis C virus antibody in yemen. American Journal of
Tropical Medicine and Hygiene, 1992; 46: 63-68.
Darwish MA, Raouf TA, Rushdy P, Constantine NT, Rao MR et al. Risc factors
associated with a high seroprevalance of hepeatitis C virus infection in
Egyptian blood donors. American Journal of Tropical Medicine and Hygine,
1993; 49: 440-447.
Van Damme P, Cramm M, Van der Auwera JC, et al. Horizontal transmission
of hepatitis B virus. Lancet 1995, 345: 27-29.
Mıstık R. Yetişkin akut viral hepatit B (AVHB)’de bulaş yolları, Viral hepatit
Derg. 1995: 1: 20.
Kılıçturgay K, Mıstık R. Türkiye’de viral hepatitler (genel durum) p1-37. In
Kılıçturgay K (ed), “Viral Hepatit 94” 1994. Viral Hepatit Savaşım Derneği,
İstanbul.
Triki H, Said N, Salah AB, Arrouji A, Ahmet FB et al. Seroepidemiology of
hepatitis B,C and delta viruses in Tunisia. Transactions of the Royal Society of
Tropical Medicine and Hygiene. 1997, 91: 11-14.
Mıstık R, Balık İ. Türkiye’de viral hepatitlerin Epidemiyolojisi: bir meta analiz
K Kılıçturgay (Eds) Viral Hepatit 98, 1. Baskı, Bursa, 1998: 24.
Mıstık R, Balık İ, Viral Hepatit Savaşım Derneği Raporu, 1998.
Balık İ, Anter U. Pahalı hepatit B İmmunglobulini (HBIG)’ne karşı güneydoğu
İG’i. Viral Hepatit Dergi. 1995 (2). 61-64.
Akbulut A, Kılıç SS, Felek S, Kalkan A, Papila Ç. Elazığ ili ve yöresinde
hepatit B prevalansının araştırılması. Viral Hepatit Derg. 1995; 1: 29.33.
Sezer RE, Kılıç SS, Elazığ’da Fırat Üniversitesi Hastanesinde kan veren
gönüllülede ve hayat kadınlarda anti-HIV ve HbsAg taraması. Doğa 1991; 15.
280-282.
KUZEY KIBRIS BÖLGESİ KAN DONÖRLERİNDE, ASKERLERDE
VE NORMAL POPULASYONDA HEPATİT B, C ve HIV
ENFEKSİYONU SIKLIĞI
Mustafa Altındiş (1), Sebahattin Yılmaz (2), Tansel Dikengil (3)
1. Afyon Kocatepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD,
Afyon ve 12. dönem bedelli asker,
2. İnfeksiyon Hastalıkları uzmanı, 200 yatak Askeri Hast. Girne
3. İnfeksiyon Hastalıkları uzmanı, Nalbantoğlu Lefkoşa Devlet Hastanesi, Kıbrıs.
Özet
Sağlıklı bireylerde hepatit B (HBV), hepatit C(HCV) ve HIV enfeksiyon sıklığı dünyanın değişik
yerlerinde farklı olabilmektedir. Bu çalışmada, Ocak 2000-Ocak 2001 döneminde Lefkoşa
Nalbantoğlu ve Girne Akçiçek Devlet hastaneleri kan merkezlerine gelen asker donör ve Kıbrıs’ta
yaşayan sivil donörler ile Girne Askeri Hastanesi’ne sarılık dışı nedenlerle başvuran askerler ve
barış kuvvetlerine alınan sağlıklı normal bireylerde HBV, HCV ve HIV enfeksiyon belirleyicilerinden
HBsAg, antiHBs, antiHBcIgG, antiHCV ve HIV testleri ELISA yöntemi ile araştırılmış, toplam
17.545 vakada (13.546 erkek, 3.999 kadın, yaş ortalaması: 32.4±12.2) HBsAg %s 2.4, antiHBs
%9.4, antiHBc IgG %11.9 anti-HCV %0.4 olumlu bulunmuş, HIV pozitif bireye rastlanmamıştır.
HBsAg ve anti-HCV sırasıyla kan donörlerinde; %2.3 ve %0.4, askerlerde %2.7 ve %0.5, sağlıklı
erişkinlerde ise %3.1 ve %0.6 oranlarında pozitif bulunmuştur.
HBsAg ve antiHCV sıklığı sırasıyla erkeklerde %2.4 ve %0.5; kadınlarda %2.2 ve %0.4 pozitif
bulunmuş, cinsiyet arası farklılık istatistiksel olarak anlamsız değerlendirilmiştir. HBsAg ve antiHCV
pozitifliği 20-29 arası yaş grubunda sırasıyla; %2.1 ve %0.5, 30-39 yaş arasında %2.9 ve %0.6,
40-49 yaş arasında %3.3 ve %0.3 ve 50 yaş üzerinde %2.8 ve %0.3 oranlarında bulunmuştur.
Sonuçlar ülkemiz oranlarından düşük olmakla birlikte yakın bulunmuş, koruyucu eğitim ve risk
gruplarının aşılanması gerekliliği üzerinde durulmuştur.
Anahtar Kelimeler: Kıbrıs, donör, asker, Hepatit B, Hepatit C, HIV, prevalans, applying to Kyrenia
Military Hospital.
Summary
INCIDENCE OF HEPATITIS B, HEPATITIS C, AND HIV INFECTIONS IN BLOOD-DONORS,
SOLDIERS AND HEALTHY POPULATION IN NORTHERN CYPRUS
Hepatitis B, Hepatitis C and HIV infection incidence in healty individuals may be different in
various parts of the world. We performed a screening study among soldiers in term of January
2000-January 2001, soldier and civil donors from Cyprus applying to Lefkosa Nalbantoglu and
Kyrenia Akcicek Governent Hospitals and for various complaints except jaundice, and healthy
individuals applying to Kyrenia Military Hospital for HBsAg, antiHBs, antiHBclgG, antiHCV, and HIV
markers by ELISA. These are our results; 17.545 cases (13.546 male and 3999 female with a
mean age of 32.4±12.2) were included into the study. We found HBsAg positivity to be 2.4%,
antiHBs positivity to be 9.4%, antiHBc IgG 11.9%, anti-HCV 0.4% and there was no HIV-positive
case. HBsAg and antiHCV rates in blood donors, soldiers and healthy adults were like these in
order; 2.3% and 0.4%, 2.7% and 0.5%, and 3.1% and 0.6%.
Incidence of HBsAg and antiHCV were found to be 2.4 and 0.5 percent in males and 2.2 and 0.4
percent in female and the difference between sexes was meaningless statistically. HBsAg and
antiHCV positivity rates according to age-groups were 2.1 and 0.5 percent for ages of 20-29, 2.9
and 0.6 percent for ages of 30-39, 3.3 and 0.3 percent for ages of 40-49 and 2.8 and 0.3 percent
for over ages of 50. Although the results are a litte bit lower of our country’s data, there is not so
much difference. As a conclusion, vaccination of risk groups and education of protection from
these infections are important.
Key Words: Cyprus, donor, soldier, hepatitis B, hepatitis C, HIV, prevalance.
Giriş
Günümüzde yeryüzünde yaklaşık 400 milyon insanın hepatit B virüsü (HBV), 300 milyon bireyin
de hepatit C virüsü (HCV) ile enfekte olduğu bildirilmektedir. Her iki hepatit etkeni de gerek
morbidite-mortaliteye yol açması ve gerekse neden oldukları büyük ekonomik kayıplardan dolayı
dünyanın ciddi bir sağlık sorunudur. Dünyada her yıl yaklaşık bir milyon kişi, HBV enfeksiyonun
komplikasyonları sonucu ölmektedir (1,2). Orta endemisite bölgesinde yer alan ülkemizde yapılan
çalışmalar, sağlıklı bireylerde HBV taşıyıcılığının % 4.4-12.5, HCV seropozitifliğinin ise %0.3-4.0
arasında olduğunu göstermektedir (3,4). Öte yandan ilk defa 1981’de sağlıklı homoseksüel
erkeklerde tanınan AIDS ise kısa sürede hızlı bir yayılım göstermiş olup günümüzde dünya
üzerinde yaklaşık 100 milyon AIDS vakası olduğu hesaplanmaktadır (5).
HBV, HCV ve HIV enfeksiyonları; enfekte kan ya da vücut sıvıları (parenteral), anneden yeni
doğana (perinatal), enfekte kişilerle yakın temas (horizontal) ve cinsel ilişki şeklindeki dört ana
bulaşma paterni ile diğer bireylere taşınırlar. Serumda belirleyicilerinin varlığı ve bulaş yollarının
netleşmesi ile bu etkenlerin risk grupları da belirlenmiştir. Multipl transfüzyon veya hemodiyaliz
yapılanlar, uyuşturucu kullanıcıları, hepatit belirleyicileri pozitif annenin bebeği, eşi ve diğer aile
bireyleri, sağlık personeli, bakım evlerinde yaşayanlar, immun yetmezlikli hastalar, IV ilaç
bağımlıları, çok partnerlilik gibi değişik cinsel yaşam tercihi olanlar ve seks çalışanları,
sosyoekonmik düzeyi düşük olanlar ve toplu yaşanılan durumlarda bulunanlar bu enfeksiyonlar
açısından öncelikli risk altındadır (6).
Bu çalışmada, Kuzey Kıbrıs bölgesinde yaşayan kan donörü, asker ve normal populasyonda HBV,
HCV ve HIV enfeksiyon taramaları yapılarak Kıbrıs adası prevalansına bir ön çalışma olması
amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Bu çalışmada, Kuzey Kıbrıs’ta kan donörlerinde HBV, HCV, HIV sıklığını belirlemek amacıyla, Ocak
2000-Ocak 2001 döneminde Lefkoşa Nalbantoğlu ve Girne Akçiçek Devlet hastaneleri kan
merkezlerine kan vermek için getirilen askerler ve Kuzey Kıbrıs’ta yaşayan sivil kan donörlerinde
anılan enfeksiyonların serolojik belirleyicilerinden HBsAg, antiHCV ve HIV testleri mikropartikül
ELISA (Axsym, Abbott) yöntemi ile araştırılmıştır.
Girne Askeri Hastanesi’ne ise değişik yakınmalarla başvuran ve operasyon geçirecek askerlerde
preoperatif hepatit serolojisi (HBsAg, antiHBs, antiHBc, antiHCV) ve antiHIV araştırılmıştır. Ayrıca
Kuzey Kıbrıs Türk Bölgesi’nden Kıbrıs Barış Kuvvetleri’ne alınan genç bireylerin ilk rutin muayene
ve testleri Girne Askeri Hastanesi’nde yapılmakta olup bunlarda rutin biyokimya yanı sıra
enfeksiyon (hepatit-HIV) serolojisi de araştırılmıştır. Bazı sonuçların derlenmesinde arşiv
kayıtlarından yararlanılmış, verilerin istatistiksel analizi x2 testi ile yapılmıştır.
Bulgular
Çalışmaya yaşlaı 20-56 arası (13.546 erkek, 3.999 kadın, yaş ortalaması: 32.4±12.2) 17.545 birey
alınmış, toplamda HBsAg %2.7, antiHBs %9.4, antiHBc IgG %11.9, anti-HCV %0.4 olumlu
bulunmuş, HIV pozitif bireye rastlanmamıştır. HBsAg ve antiHCV sırasıyla kan donörlerinde; %2.3
ve %0.4, askerlerde %2.7 ve %0.5, sağlıklı erişkinlerde ise %3.1 ve %0.6 oranlarında pozitif
bulunmuştur (Tablo 1).
Donörler 11.234’ü (%79.4) asker, 2.911 (%20.3) sivil olmak üzere toplam 14.145 kişiden
oluşmakta olup asker ve sivil donörlerde HBsAg oranları sırasıyla %2.9 ve %2.2, antiHCV %0.4 ve
%0.4 olarak saptanmış, istatistiksel farklılık bulunamamıştır. (p>0.05).
Girne Askeri Hastanesi’ne değişik yakınmalarda başvuran ve kendilerinde preoperatif hepatit ve
HIV serolojisi araştırılan tamamı erkek toplam 1254 askerde HBsAg %2.7, antiHBs %11.8,
antiHBc IgG% 12.8, anti-HCV %0.5 oranlarında pozitif bulunmuştur.
Çalışma döneminde Barış Kuvvetleri’ne alınan toplam 2146 Kıbrıslı genç bireylerin testlerinde
HBsAg %3.1, antiHBs %8.8. antiHBc IgG %13.9, anti-HCV %0.6 oranlarında pozitif olarak
saptanmıştır. (Tablo 1).
Genelde HBsAg ve antiHCV sırasıyla erkeklerde %2.4 ve %0.5; kadınlarda %2.2 ve %0.4 pozitif
bulunmuş, cinsiyet arası farklılık istatistiksel olarak anlamsız değerlendirilmiştir. (Tablo 2). HBsAg
ve antiHCV pozitifliği 20-29 arası yaş grubunda sırasıyla; %2.1 ve %0.5, 30-39 yaş arasında %2.9
ve %0.6, 40-49 yaş arasında %3.3 ve %0.3 ve 50 yaş üzerinde %2.8 ve %0.3 oranlarında
bulunmuştur (Tablo 3).
Tartışma
Kan transfüzyonu ile bulaşan enfeksiyöz etkenler; kan dolaşımında uzun süre kalabilir, taşıyıcı
veya latent enfeksiyon konumuna geçebilir, kuluçka süreleri uzun olup, asemptomatik hastalığa
neden olabilir ve depolanmış kanda da dayanıklılıklarını koruyabilirler (7). Bu grubun başında viral
hepatit etkenleri gelmektedir. Türkiye’de ve dünyada HBV ve HCV enfeksiyon yaygınlığının
belirlenmesine kan donörlerinde saptanan pozitiflik oranları da fikir vermektedir. Bu çalışmalarda
HBsAg taşıyıcılığı ve antiHCV pozitifliği için büyük sayılara ulaşılmış ve enfeksiyonların yaygınlığı
doğruya yakın biçimde ortaya konmaya çalışılmıştır. Ancak hepatit B’de gerçek prevalansı
belirlemek antiHBs ve antiHBc antikorlarının da saptanması ile mümkün olabilecektir (8).
Ülkemizde bölgelere göre değişmekle birlikte 10.000’den fazla sivil donörü olan kan merkezleride
yapılan çalışmalarda HBsAg pozitifliği %4-10 arasında bildirilmiştir. Mıstık ve Badur’un ülkemiz için
yapmış olduğu bir metaanaliz çalışmasında, çeşitli bölgelerde asker donörler arasında 91.136
kişilik çalışmada HBsAg pozitiflik oranı %7.4, 612.221 bireyi kapsayan sivil donörlerde %5.1 ve
5.7, 20.267 kişiden oluşan normal populasyon çalışmasında saptanan HBsAg ve 4.027 kişi için
bakılan antiHBs pozitifliği sırasıyla %6.1 ve %34.6 olarak bildirilmiştir (8). Bizim çalışmamızda
donörlerin 11.234’ü asker, 2911’i sivil olup bunlarda HBsAg-antiHCV oranları sırasıyla %2.9-0.4 ve
%2.2- 0.4 olarak saptanmış, gruplar arasında istatistiksel farklılık bulunamamıştır (p>0.05).
Donör test sonuçlarımız yukarda verilen oranlara göre daha düşük belirlenmiştir.
Normal populasyon çalışmalarında Eskişehir (%10.8), Antalya (%10.0), Diyarbakır (%12.5),
Erzurum (%8.8), Adana (%7.9), Elazığ (%10.4), Gaziantep (%14.3), Van (%9.5) ve Sivas
(%14.8) bölgelerinde diğer illere göre HBsAg taşıyıcılığı daha yüksek bulunmuştur (8).
Çalışmamızda 14.145 kan donörü ve sağlıklı bireylerin de yer aldığı grupta toplam 17.545 olguda
HBsAg sırasıyla %2.3 ve %2.4 oranlarında pozitif bulunmuştur. Sonuçlarımız ülke
ortalamalarından oldukça düşüktür. Kıbrıs adası, HBV ve HCV enfeksiyon sıklığı açısından ülkemiz
ile gelişmiş ülkeler oranları arasında bulunmaktadır. ABD’de HBsAg oranı %0.3 ile %1.7 arasında
değişirken, Türkiye’de bu oran %3.7-21 arasındadır. World Healt Organisation (WHO) verilerine
göre HBsAg pozitifliği ABD’de %0.9, Tokyo’da %2.1, Moskova’da %4.2, Romanya ve Uganda’da
%10.8, Suudi Arabistan’da %8.8 olarak bildirilmiştir (9). HBsAg taşıyıcılığı İngiltere’de %0.2,
Yunanistan ve Güney İtalya’da %3’den fazla, Afrika’da ortalama %15, Alaskalı eskimolarda ise
%45’lere ulaşmaktadır (10).
Türkiye’de toplam HBV seropozitivite oranı %25-60 olarak saptanmıştır (3,8,9). Hepatit B
prevalansı yüksek olan ülkelerde donör kanlarında tek başına HBsAg araştırılmasının
posttransfüzyonel Hepatit B açısından yeterli olmayacağı, antiHBc’nin de taranması gerektiği
önerilmektedir (8,11-13). Bu amaçla ülkemizde HBsAg negatif kan donörlerinde yapılan farklı
çalışmalarda %29.5 ile %44.7 oranlarında antiHBc pozitifliği bildirilmiştir (13-15). Bizim
donörlerimizin bazılarında antiHBc de çalışılmış, fakat bu araştırmaya dahil edilmemiştir.
Ulusoy ve ark. (16) HBsAg pozitifliğini kadınlarda %4.76 erkeklerde %10.76 oranında bulduklarını
bildirmişlerdir. Çalışmamızda HBsAg, Anti-HBc ve anti-HCV sırasıyla erkeklerde %2.4 %9.5,
%12.8 ve %0.5; bayanlarda %2.2, %8.9, %9.0 ve %0.4 olarak saptanmış, cinsiyete göre HBV ve
HCV enfeksiyonları ile temas açısından anlamlı bir farklılığa rastlanmamıştır (p>0.05) Tablo 2).
Kılıç ve ark. Elazığ bölgesinde 1996 yılında 20-29 yaş grubunda; HBsAg’i %8.7, 30-39 yaşlarında
%12.9,50> bireylerde %13.9; Sezer ve ark. ise 1991 yılında 20-29 yaşlarında %6.8, 30-39
yaşlarında %5.9, 40-49 da ise %6.8 HBsAg pozitifliği bildirmişlerdir (17). Araştırmamızda genelde
oranlar düşük olmakla birlikte, en yüksek HBsAg 40-49 yaş (%3.3), en yüksek HCV ise 30-39 yaş
(%0.6) arası grupta saptanmıştır (Tablo 3).
Günümüzde anti-HCV testlerinin gelişmesi ile post transfüzyonel hepatitlerin yaklaşık %8590’ından hepatit C virüsünün sorumlu olduğu kanıtlanmış olup bu enfeksiyonunun önlenmesi için
donörlerde anti-HCV antikorlarının en yeni jenerasyon ELISA testleri ile taranması gerekmektedir
(18). Dünya üzerinde yaklaşık 300 milyon kişinin HCV ile enfekte olduğu ileri sürülmekte olup,
ülkemizde donörlere ELISA yöntemiyle yapılan bazı seroepidemiyolojik çalışmalarda anti-HCV
oranları %0.3-%3.2 arasında saptanmıştır (4.14). Çalışmamızda 14.145 donörde HCV pozitiflik
oranı %0.4’dür. Sonuçlarımız ülke oranlarına göre düşük sayılmakla birlikte bu bireylerin çoğunun
genç asker olması, daha önce pozitif bulunanların donasyon dışı bırakılması ve düzenli kan
alınması aşamasında yeni olguların saptanması nedeniyle bu rakam azımsanmamalıdır. Olguların
HBsAg ve antiHCV oranları incelendiğinde; kan donörleri en düşük prevalansa sahip olup bunları
askerler ve sağlıklı populasyondan Kuzey Kıbrıs Barış Kuvvetleri’ne katılan Kıbrıs’ta doğmuş ve
orada yaşayan bireyler takip etmektedir. Donörlerin bir kısmı ve askerlerin tamamına yakını
aslında Türkiye’den askerlik yükümlülüğü için Kıbrıs’a gelmiş kişiler olup ada populasyonundan
çok daha önce yaşadıkları bölgeyi temsil edebilirler. Bu nedenle Kıbrıs prevalansını en uygun
biçimde sağlıklı populasyondan Kuzey Kıbrış Barış Kuvvetleri’ne katılan genç erişkin bireylerin
sonuçları gösterebilir. Bu da HBsAg ve anti-HCV de sırasıyla %3.1 ve %0.6’dır (Tablo 1). ABD’de
donör taramalarında anti-HCV pozitiflik oranı % 0.5’nin altında, Kuzey Avrupa’da %0.01, Güney
Avrupa’da %1-15, Fransa’da % 0.68, Avustralya’da %0.55, Ukrayna’da %0.3-1.4, Afrika’da %8
olduğu bildirilmiştir (20-22).
Benzer yolla bulaşan bir diğer etken bir HIV’tür. WHO’nun 1998 verilerine göre tam gerçeği
yansıtamamakla birlikte dünyada HIV/AIDS’li yaşayan yetişkin ve çocukların sayısı 30.6 milyon
kadardır. 15 yaşındaki gençlerin Danimarka’da %38’i, İsveç’de %69’u cinsel deneyim
yaşamışlardır. 18-19 yaşlarında cinsel olarak aktif olanların oranı Amerika’da %54.1,Yeni
Zellanda’da %66.5, Avustralya’da %51.6’dır. Adölesanlar daha sonraki yaşlara göre cinsel
partnerlerini daha sık değiştirmektedir. Buna bağlı olarak bu yaş grubunda birden fazla partnerle
korunmasız cinsel ilişki cinsel yolla bulaşan hastalıkların görülme oranını artırmaktadır (5). Gerekli
önlemlerin alınmaması, korunma yöntemlerinin yaygınlaşamaması ve ilerlerde gizli kalan olguların
çıkacağı dikkate alındığında önümüzdeki yıllarda ülkemiz ve dünya için büyük sorun olarak
karşımıza çıkacağı düşünülmektedir. Çalışmamızda her ne kadar HIV pozitif olguya
rastlanmamışsa da Kıbrıs’ın bir turizm adası olması, seks işçilerinin özellikle de kayıtsız çalışanların
artması, toplumun bu konudaki bilgi ve bilinç düzeyinin az olması, genç bir nüfusa sahip olmamız,
nüfus hareketliliği ve damar içi uyuşturucu kullanımında son yıllarda yaşanan artışlar HIV/AIDS
yayılımında daha geniş kapsamlı önemler almayı gerekli kılmaktadır.
Adada kan donörlerinde HBsAg ve Anti-Ag ve Anti-HCV oranlarının ülkemiz ortalama
değerlerinden düşük saptanması dikkat çekici bulunmuş, buna gerekçe olarak kanların düzenli
donörlerden ve askerlerden alınması yanı sıra bölgede genel hijyen kurallarının daha iyi halde
olması ve donör sorgulama formunun titizlikle uygulanıyor olmasını sayabiliriz. Donasyon öncesi
enfeksiyon etkenleri tarama testlerinin kesinlikle güvenilir yöntemlerle araştırılması, pozitif ve
şüpheli bulunanların konfirmasyona gitmesi yine pozitif çıkanların daha sonra da kan vermemesi
konusunda uyarılması, kontrol ve tedavilerinin hatırlatılması gerekliliği düşünülmüştür.
Sonuçlarımız, Kuzey Kıbrıs Türk Cumhuriyet’ndeki HBV, HCV ve HIV enfeksiyonu ile ilgili ilk veriler
niteliğinde olup bu enfeksiyonların gerçek boyutlarının belirlenmesi için, daha geniş daha
araştırmalarına gereksinim olduğu düşünülmektedir. HBV belirleyicileri doğrultusunda aşılama ve
kontrol programları önerilmiş, HBV-HCV enfeksiyonları ve korunma konusunda bilgilendirme
çalışmaları planlanmıştır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Van Damme P, Torman sG, Beutels P, Van Doorslaer E: Hepatitis B prevention
in Eurupe: A priliminary economic evulation. Vaccine 1995, 13 (1): 54-57.
Kane M: Global programme for control of hepatitis B infection. Vaccine 1995,13 (1):47-49
Taşyaran M: HBV İnfeksiyonu Epidemiyoloji. “Kılıçturgay K, Badur B(eds) Viral
Hepatit’ 2001” kitabında. S:121-129, 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Akkiz H: Epidemiyoloji ve korunma (HCV). “Kılıçturgay K, Badur S (eds) Viral
Hepatit’ 2001” kitabında s 193-209, 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, İstanbul.
Gerberding JL: Incidence and prevalence of Human Immundeficiency Virus, Hepatitis B
virus, Hepatitis C virus and CMV among health care personnel at risk for blood exposure:
Final report from a longitudinal study. J Infects Dis 1994, 170: 1410-1417.
Hofnagle JH: Acurte viral hepatitis In: Mandell GL, Douglas RG, Bennet JE (ed). Principles
ve Practice of Infections Diseases 4th ed. 101-1007, 1995 Churcill-Livingstone, New York.
Otağ F, Erdoğan E: Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kan Merkezi donörlerinin 3 yıllık
tarama testleri sonuçları. Türk Mikrobiyol Cem Derg. 1998, 28: 85-90.
Mıstık R, Balık İ: Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojik analizi, “Kılıçturgay K, Badur
S (eds) Viral Hepatit’s 2001” kitabında s-9-57, 2001, Viral Hepatitle Savaşım Derneği,
İstanbul.
Özgüneş N, Gündeş SG, Ceyhan T: Donör kanlarında Hepatit B prevalansı.
Viral Hepatit Derg. 1999, 21: 40-41.
Sherlock S: Virüs hepatitis Disease of liver and bliary system 7th ed 1985: 271-271.
Bilgiç A: Transfüzyonla bulaşan viral hepatitler. II. Ulusal Kan Merkezleri ve
Transfüzyon Tıbbı Kursu, s:76, 1998 Kan Merkezleri ve Transfüzyon Derneği, İstanbul.
Hofnagell Jh: Postttransfusion hepatitis B. Transfusion. 1990, 30-384.
Yaylı G, Dündar V, Akgül A: Donör kanlarında AntiHBc Antikorlarının
araştırılmasının önemi. Türk Mikrobiyol Cem Der. 1993, 23: 91.
Mutlu AG, Fincancı M, Nazlıcan Ö, Mutlu B: Kan donörlerinde Hepatit B virüsü ile
karşılaşmış olmanın posttransfüzyonel hepatit C insidansına etkisi. Viral Hepatit Der.
1995, 2: 84.
Durupınar B, Özbiber Ş, Günaydın M, Leblebicioğlu H, Aydın M: Kan
vericilerde hepatit B antikoru seropozitifliği ve önemi. Klimik Dergisi. 1994, 7: 85.
Ulusoy E, Karabay O, Özdemir S, Teker B, Boynueğri S, Dündar E.: Trakya Üniversitesi
Hastanesinde Hepatit dışı nedenlerle başvuran poliklinik hastalarında Hbs Ag plevalansı.
Viral hepatit Derg. 1990, 1:40-43.
Kılıç SS, Akbulut A, Felek S, Kalkan A, Ocak S: Elazığ ili ve yöresinde hepatit
B prevalansının araştırılması. Fırat Üni Sağ Bil Derg. 1996, 10: 49-55.
Gülcan EM, Etemoğlu İ, Atılbaz Y, Öztürk H, Ulucaklı Ö: Kan donörlerinde bir 3. kuşak
ELISA testi ile anti-HCV sıklığının araştırılması. Viral Hepatit Derg. 1999, 1: 51- 53.
Yenice N, Çolakoğlu E, Gül K, Canoruç F: Diyarbakır’da kan donörlerinde
Hepatit C virüs antikor prevalansı. Gastroenteroloji, 1993, 4: 41.
Janot C, Cauroce A, Maniez M: Antibodies to hepatitis C virus in French blood
donors. Lancet 1989: 796.
Mison LM, Young IF, Q’Donoghue M, Cowley N, Thorlton N, Hyland CA:
Prevalance of hepatitis C virus and genotype distribution in an Australian
volunter blood donor population. Transfusion. 1997, 37: 73.
Alter MJ, Mast EE: The epidemiology of viral hepatitis in the United States.
Martin P, Lawrence SF. (eds) Gastroenterology Clinics of North America, 1st ed
s: 437, 1994 WB Saunders Com, Pennsylvania.
MERSİN İLİNDE HBsAg, ANTİ-HBs, ANTİ-HCV ve ANTİ-HDV
SEROPREVALANSI
Nuran DELİALİOĞLU*, Candan ÖZTÜRK*, Gönül ASLAN*
* Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı,
Mersin
Özet
Dünyada kan yoluyla en fazla yayılan viral enfeksiyon olan hepatit B virüsü (HBV), kronik
karaciğer hastalığı ve hepatosellüler karsinoma gelişme riski açısından önemli bir toplum sağlığı
sorunudur, HBV’ye benzer şekilde parenteral yolla bulaşan ve kronikleşme eğilimi olan hepatit C
virüs (HCV)’ninde hepatosellüler karsinoma patogenezinden direkt olarak sorumlu olduğu
bildirilmektedir. Hepatotropik eksik bir RNA virüsü olan hepatit D virüsü (HDV) ise çoğalabilmesi
için HBV virüsüne gereksinimi olan ağır gidişli akut ve kronik hepatitlere yol açmaktadır.
Bölgemizdeki HBV, HCV ve HDV seroprevalans oranlarını belirlemek ve oranlarımızı ülkemizin
farklı bölgelerindeki oranlarla karşılaştırmak amacıyla hastanemiz laboratuvarına başvuran
olgularda HBsAg, anti-HBs, anti-HCV, HDV-Ag ve anti-HDV düzeyleri ELISA yöntemiyle analiz
edilmiştir. Toplam HBsAg pozitifliği %13.6, anti-HBs pozitifliği %36.7, anti-HCV %3.9 ve anti-HDV
%9.2 olarak saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Hepatit B virüs, HBsAg, Hepatit C virüs, Hepatit D virüs, seroprevalans.
Summary
SEROPREVALANCE OF HBsAg, ANTI-HBs, ANTI-HCV AND ANTI-HDV IN MERSIN
The hepatitis B virus (HBV), which is the most widespread viral infection transmitted by blood, is
a significant public health problem in terms of chronic liver illness and hepatocellular carcinoma.
Similarly, hepatitis C virus (HCV), which is transmitted parenterally ant which has a tendency to
become chronic, is reported to be directly responsible for the pathogenesis of hepatocelluler
carcinoma. Hepatitis D virus (HDV), which is a hepatotrophic deficient RNA virus, leads to slowly
progressive acute and chronic hepatitises, which require the HBV in order to increase. With the
aim of determining these prevalence rates of HBV, HCV and HDV in the Mersin region and to
compare these with the rates in different parts of Turkey, the HBsAg, anti-HBs, anti-HCV, HDVAg and anti-HDV levels of patients attending our hospital’s laboratory were analyzed by ELISA.
Positivities of 13.6%, 36.7% and 3.9% and 9.2% were found for HBsAg, anti-HBs and anti-HCV
and anti-HDV respectively.
Key Words: Hepatitis B virus, HBsAg, hepatitis C virus, hepatitis D virus, seroprevalance.
Giriş
HBV, HCV ve HDV kan yoluyla bulaşan viral enfeksiyonlar olup virüslerin tek önemli rezervuarı
insandır. HBV ve HCV infeksiyonları kronik karaciğer hastalığı ve hepatosellüler karsinoma gelişme
riski açısından önemli bir toplum sağlığı sorunu olarak bildirilmektedir. HBV için taşıyıcılık virüsün
yüzey antijenin (HBsAg’nin) kanda 6 aydan daha uzun süre sebat etmesi olarak
tanımlanmaktadır. Bu tanıma uyan dünyada 400-500 milyon insan olduğu tahmin edilmektedir(13). Dünyada ülkelerin bulunduğu endemisite bölgesine bağlı olarak %2-60 arasında değişen
oranlarda HBV taşıyıcılık prevalansları bildirilmektedir(4,5). Çoğu ülkede sağlıklı populasyonda
HCV seropozitivitesi %0.2-1.5 arasında değişmektedir(6,7).
HDV ilk kez 1977’de İtalya’dan hepatotropik eksik bir RNA virüsü olarak bildirilmiştir.
Çoğalabilmesi için HBV virüsüne gereksinimi vardır. HDV infeksiyonu ağır gidişli akut ve kronik
hepatitlere yol açmaktadır(8). Çeşitli ülkelerde HDV oranları %0-29 arasında bildirilirken,
ülkemizde HDV taşıyıcılığı %4-11 olarak bildirilmiştir(9).
Üniversite hastanemiz yeni kurulmakta olduğundan bölgemizde HBV, HCV ve HDV serolojisine
yönelik sağlıklı epdemiyolojik verilere rastlayamadık. 15/05/1999-15/10/2000 hastanemiz
laboratuvarına başvuran olgularda HBsAg, anti-HBs, anti-HCV, HDV-Ag ve anti-HDV test
sonuçlarını irdeleyerek bölgemizdeki seroprevalanslarını saptamayı amaçladık.
Gereç ve Yöntem
Çalışmamızda 15/05/1999-15/10/2000 tarihleri arasında hastanemizin çeşitli poliklinik ve
servislerinden, laboratuvarımıza gönderilen çeşitli yaş gruplarından (yaşları 0-88 arasında dağılan)
toplam 6306 kişiden alınan kanlarda HBsAg, 6132 kişide anti-HBs, 4969 kişide anti-HCV ELISA
(Abbott, Axsym) yöntemiyle firmanın önerdiği prosedüre göre analiz edildi ve asemptomatik
HBsAg taşıyıcısı 270 kişide HDV-Ag ve anti-HDV parametreleri mikroELISA (Gulianna) tekniği ile
çalışıldı.
Bulgular
Çalışmamıza alınan olguların yaş dağılımına bakıldığında 0-88 yaş arasında değişmekte, ortalama
yaş 39, en küçük 2 ay, en büyük 88 yaş idi. Yaş düzenli bir dağılım gösteriyordu. Toplam HBsAg
pozitifliği %13.6, anti-HBs pozitifliği %36.7, anti-HCV pozitifliği %3.9, HDV-Ag %3.3, anti-HDV
%9.2 olarak saptanmıştır. Tablo 1’de; olguların HBsAg, anti-HBs, anti-HCV, anti-HDV ve HDV-Ag
dağılımı görülmektedir.
Tartışma
Toplumdaki HBV taşıyıcılığı ve infeksiyon prevalansının araştırılması konusunda son yıllarda
dünyada ve Türkiye’de yoğun çalışmalar yapılmaktadır. Dünyadaki taşıyıcılık oranları ülkeden
ülkeye farklılık göstermekte olup, Türkiye’de de bölgelere ve incelenen kişilerin yaş, meslek
gruplarına, sosyo-ekonomik durumuna göre değişmekle birlikte, %1.1-12.4 arasında oranlar
bildirilmektedir(10).
Ülkemizde, HBsAg taramalarının yapıldığı çalışmalar içinde en çok yer alan gruplardan birisi kan
donörleridir. Donörlerde HBsAg pozitifliği, Kızılay Kan Merkezleri’nde 1985-1997 yılları arasında
donörlerde %5.1 olarak, Bursa’da Mıstık %4.4, Diyarbakır’da Ayaz %8.9 ve Değertekin %11.5,
Elazığ’da Kılıç %8.8, Erzurum’da Arseven %8.8 olarak bildirmişlerdir(11). Adana’da Kılıç kan
donörlerinde %7.9 olarak bildirmiştir(12). Donör dışı normal populasyonda HBsAg prevalansı 3.114.3 arasında değişmektedir(11). Durmuş Trabzon’da HBsAg oranını %9 anti-HBs oranını %31.5
olarak bildirmiştir(13). Akbulut ve ark.ları Elazığ ilinde 1-68 yaş arasında 715 kişide HBsAg
pozitifliğini %11.5 olarak bulmuşlardır(14).
Asemptomatik HBV taşıcıları toplum sağlığı açısından çok önemlidir. Bu kişilerin erken dönemde
saptanması, gözlem altında tutulması ve tedavi edilmesi için serolojik markerlarının
araştırılmasının gerekliliği bilinmektedir. Toplumumuzda HBV taşıyıcıları ve kronik vakaların
seroprevalansının saptanmasında HBsAg pozitifliği önemli bir kriterdir.
Tek başına HBsAg pozitifliği taşıyıcılar hakkında fikir verebilir. HBV infeksiyonu seropozitifliğinin
bilinmesinde HBsAg yanında anti-HBsAg ve anti-HBc bilinmesi de önemlidir. Ülkemizde anti-HBs
pozitifliği yapılan çalışmalarda %20.6 ile 52.3 arasında değişmektedir. Böylece Türkiye’de HBV
infeksiyonu seroprevalansının (HBsAg+anti-HBs pozitifliği) %25-60 arasında olduğu
görülmektedir(15). Van’da Türkdoğan ve ark.’ları polikliniklere başvuran 347 kişide HBsAg
pozitifliğini %9.5 ve anti-HBs %44.4 ve HBV seropozitifliğini %54 olarak bulmuştur(16). Bizim
bölgemizde hastanemize başvuran hatalarda HBV seropozitifliği %50.3 olarak tespit edilmiştir. Bu
durum bölgemizde HBV infeksiyonun yüksek oranda geçirildiğini göstermektedir.
Dünya nüfusunun yaklaşık %3’ü kronik HCV taşıyıcısıdır. Bu oranın HIV infeksiyonunun 4 katı
olduğu göz önüne alınırsa gelecek birkaç yıl içinde HCV orijinli karaciğer yetmezliği ve
hepatosellüler karsinomadan ölüm oranları, AIDS sonucu ölümlerden daha yüksek olacaktır(17).
Kan donörleri arasında anti-HCV prevalansı Amerika Birleşik Devletleri’nin büyük bölümü ve Kuzey
Avrupa’da %0.2’den az, Avustralya ve ABD diğer bölgelerinde %0.5-0.8 arasında, Brezilya ve
diğer Güney Amerika ülkelerinde, Çin’de %5’in üstünde, Kuzey ve Orta Afrika’da ise %10’un
üstündedir(18). Ülkemiz donörlerde anti-HCV seroprevalansının araştırıldığı çalışmalarda; Cengiz
Ankara’da %0.5, Balık %0.8, Yenen İstanbul’da %0.3, Turgut Diyarbakır’da %0.5, Elçi %3.2,
Aktaş Erzurum’da %0.7, Bahar İzmir’de %2.1, Kılıç Kayseri’de %1.4 olarak bildirmişlerdir(11).
Kılıç Adana’da kan donörlerinde %0.54 olarak bildirmiştir(12). Yurdumuzda sağlık personelinde
anti-HCV prevalansı %0.0-2.9 arasındadır(11). Bölgemizde HCV pozitifliği %3.9 olarak
bulunmuştur.
HDV infeksiyonu; koinfeksiyon veya superinfeksiyon şeklinde ortaya çıkabilir. Fulminan hepatit
olgularının %3-25’inden sorumludur(19). Töre, Bursa bölgesinde asemptomatik taşıyıcılarda HDV
prevalansını %9.0 olarak (20), Alkan ve ark. Gaziantep bölgesinde %8.5 olarak bildirmiştir(21).
Bölgemizde HDV-Ag %3.3, anti-HDV %9.2 olarak saptanmıştır.
Bulgularımızın Ülkemizin farklı bölgelerinde yapılan çalışmalarla uyumlu olduğu saptanmakla
birlikte HBsAg ve anti-HCV seroprevalanslarında batı bölgelerimizin oranlarına göre yüksek
değerler tespit edilmiştir. Çalışma grubumuzun sağlıklı ve riskli grupların tümünü içermesinin
bunda etken faktör olabileceğini düşünmekteyiz. HDV yalnızca asemptomatik taşıyıcılardan oluşan
grupta çalışılmış olup bu oranlar Töre ve Alkan’ın çalışmalarıyla uyumlu bulunmuştur.
Sonuç olarak Sağlık Müdürlüğü ve diğer sağlık kuruluşları arasında koordinasyon sağlanarak
bölgemizde HBV ve HCV enfeksiyonu, bulaş ve korunma yolları ve korunmada en güvenli yolun
aşı olduğu öncelikle eğitim amacıyla yapılan konferanslarda ele alınmalıdır.
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Balık İ: Hepatit B Epidemiyolojisi. 2. Ulusal Viral hepatit Sempozyumu Kitabı,
s 91-101, 1994, Nobel Tıp Kitabevi, Ankara.
Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, Chen S: Hepatocellular carcinoma and
hepatitis B virus; a prospective study of 22707 men in Taivan.Lancet, 1981, 2:
1129.
Grosheide P.Van Damme P: Prevention and control of hepatitis B in the
community, WHO Viral Hepatitis Prevention Board, Communicable Diseases
Series No.1 1996, Edegen, Belgium.
Zuckerman JN, Zuckerman AJ: The epidemiology of hepatitis B. Clinics in
Liver Disease, 1999, 3 (2): 179-187.
Robinson WS: Hepatitis B virus and Hepatitis D virus, "Mandel GL, Bennet JE,
Dolin R (Eds). Principles and practice of Infectious Diseases, 4th edition" s
1406-1439, 1995, Churcill Livingstone, New York.
Hess G, Massing A, Rossol S, Schutt H, Clemens R, Meyerzum Bushenfeld KH:
Hepatitis C virus and sexual transmission. Lancet, 1989, 987.
Janot C, Courouce AM & Maniez M: Antibodies to hepatitis C virus in French
blood donors. Lancet, 1989, 30: 796-797.
Henry HH, Stephen MF, Jay HH: Acute viral hepatitis Mandell GL, Bennet JE,
Dolin R (Eds). Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition" s
1143-1144, 1995, Churchill Livingstone, New York.
Bayındır M, Eroğlu M, Yıldırmak T, Bodur H, Alpaut S: HBsAg pozitif akut
viral hepatitlerde D hepatiti sıklığı. Viral Hepatit Derg, 1996, 1: 44-46.
Mıstık R, Balık İ: Viral Hepatit Savaşım Derneği Raporu, 1998.
Mıstık R, Balık İ: Türkiye’de viral hepatitlerin epidemiyolojisi: Bir meta analiz.
"K. Kılıçturgay (Eds) Viral Hepatit 98, 1. Baskı" s 10-39, 1998, Viral Hepatitle
Savaşım Derneği, Bursa.
Kılıç N.B, Dündar İ.S: Çukurova bölgesindeki kan donörlerinde HBsAg ve
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
anti-HCV testlerinin sonuçları. Viral Hepatit Derg, 1996, 2: 119-122.
Durmuş G, Erem C, Sönmez M, Mocan Z ve ark: Trabzon bölgesinde hepatit
B virus enfeksiyonu seropidemiyolojisi. Yeni Tıp Der. 1996, 13: 228-231.
Akbulut A, Kılıç S.S, Felek S, Kalkan A, Papila Ç: Elazığ ili ve yöresinde
Hepatit B prevalansının araştırılması. Viral Hepatit Derg. 1995, 1: 29-33.
Taşyaran M.A: Epidemiyoloji. "K.Kılıçturgay (Eds) Viral Hepatit 98, 1. Baskı" s
94-100, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, Bursa.
Türkdoğan M.K, Berktaş M.Tuncer I ve ark: Van bölgesinde viral hepatit B
seroepidemiyolojisi. Viral Hepatit Derg, 1996, 1: 38-39.
Jon Cohes: The Scientific Challance of Hepatitis C. Science, 1999, 28: 26-31
Akkız H: Epidemiyoloji ve korunma." K.Kılıçturgay (Eds) Viral Hepatit 98. 1.
Baskı" s 148-161, 1998, Viral Hepatitle Savaşım Derneği, Bursa.
Leblebicioğlu H: HDV infeksiyonu klinik bulgular ve tanı. "K.Kılıçturgay (EDS)
Viral Hepatit 98, 1. Baskı" s 182-185, 198, Viral Hepatitle Savaşım Derneği,
Bursa.
Töre O: Kan donörleri arasında saptanan sağlıklı HBsAg taşıyıcılarında total
hepatitis D virüs antikoru araştırılması. Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Derg,
1988, suppl 14: 1.
Alkan GN, Balcı İ: Gaziantep yöresinde delta hepatit görülme sıklığı. VIII. Türk
Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Kongresi, Kongre Kitabı, s 444, 1997,
Antalya.
DÖRT YAŞ VE ALTI ÇOCUKLARDA HEPATİT B
SREPOREVALANSI
Işıl MARAL*, Seçil ÖZKAN*, Ufuk BEYAZOVA**, M.Ali BUMİN*
* G.Ü.T.F. Halk Sağlığı A.D.
** G.Ü.T.F. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.D.
* Bu çalışma Gazi Üniversitesi Araştırma Fonu tarafından desteklenmiştir.
(Proje kod no: TF/01/98-32)
* 19-23 Mayıs 1999 Ankara’da XXXV. Ulusal Pediatri Kongresi’nde bildiri olarak
sunulmuştur.
Özet
Kesitsel tipteki bu çalışmada, Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlam Çocuk Polikliniği’nin izleminde
olan 9 ay, 15 ay ve 2, 3, 4 yaş grubu çocuklarda hepatit B seroprevalansını saptamak
amaçlanmıştır. Her yaş grubu için en az 30 çocuğun incelenmesi hedeflenmiş ve toplam 155
çocuk incelenmiştir. Araştırma kapsamına giren çocukların anne ve babalarından araştırma için
izin alınmış ve çocuklardan 2-3 cc’lik venöz kan örneği alınmış ve kanlarda Hepatit B markerleri
(HbsAg, Anti HBs, anti HBc, HBeAg, ve anti HBe) ELISA yöntemiyle test edilmiştir.
Dokuz aylık 32, 15 aylık 33, 2 yaşında 33, 3 yaşında 29, 4 yaşında 28 çocuk olmak üzere toplam
155 çocuk incelenmiştir. İncelenen çocukların 7’sinde (%4.5) anti HBs pozitif saptanmıştır.
Bunlardan 5’i (%3.2) aşılı, 2’si (%13) ise hepatit B enfeksisyonu geçirmiştir. Enfeksiyonu geçiren
çocuklar 15 aylık ve 2 yaşındadır. Bir çocukta (15 aylık) ise HBsAg pozitif saptanmıştır.
Anahtar Kelimeler: Çocuklar, hepatit B, seroprevalans.
Summary
SREPREVELANCE OF HEPATITIS-B IN CHILDREN UNDER AGE FOUR
In this cross-sectinol study, we aimed to investigate hepatitis-B seroprevalence in children under
4 years old. Among the children who attended Well Child Clinic of Gazi University Facult of
Medicine, we randomly chose 155 children under age 4; 32 children at 9-month, 33 at 15-month,
33 at 2-year, 29 at 3-year, 28 at 4-year of age. After obtaining informed consent of their parents,
we collected 3 cc venous blood samples and determined Hepatitis-B markers (HBsAg, anti HBs,
antiHBc, HBeAg, anti HBe) in each sample by ELISA method. We also examined the follow-up
records of the children to obtain their relevant medical history.
We found anti HBs positivity in 7 children (4.5%). Five of them (3.2%) had been vaccianated
againsti Hepatitis-B, while 2 (1.3%), who were 15 month and 2 years old, had had hepatitis-B
infection previously. HBsAg was positive in one childs who was fifteen months old.
Key Words: Children, hepatitis-B seroprevalance.
Giriş
Çoğunluğu gelişmekte olan ülkelerde olmak üzere dünyada 350 milyondan fazla hepatit B virüs
(HBV) taşıyıcısı olduğu ve 2000 yılına kadar bu sayının 400 milyona ulaşacağı hesaplanmaktadır.
Ayrıca HBV enfeksiyonu kronik hepatit, siroz ve hepatosellüler karsinomaya yol açarak yılda 1
milyon kişinin ölümüne yol açmaktadır (1). Bütün bu verilerin de gösterdiği gibi, HBV enfeksiyonu
bütün dünyada ve özellikle gelişmekte ülkelerde önemli bir halk sağlığı sorunudur.
HBV enfeksiyonunun, parenteral, perinatal, horizontal ve cinsel temas ile bulaş yolları vardır (2).
Anneden bebeğe geçiş, perinatal yolla (vertikal yol) veya özellikle aile için yakın temasla,
horizontal yolla enfekte olma çoğunlukla süt çocukları veya 5 yaşından küçük çocuklarda görülür
(1).
HBV enfeksiyonunun yayılmasında ve bulaşmasında en büyük etken HBV taşıyıcılardır (1,2).
Türkiye toplumunun %4-10’luk bölümünün HBV taşıyıcısı olduğu kabul edilmektedir (2). Ancak
Türkiye’de çocukluk çağında özellikle perinatal ve horizontal bulaşın olduğu 5 yaş altında HBV
taşıyıcılığını ve HBV seropozitivitesini gösterecek az sayıda çalışma vardır.
Bu çalışmada Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Sağlam Çocuk Polikliniği’nin izleminde olan 4 yaş ve
altı çocuklarda HBV seroprevalansını saptamak amaçlanmıştır.
Gereç ve Yöntem
Ocak-Haziran 1997 tarihleri arasında uygulanmış kesitsel tipteki bu çalışma, Gazi Üniversitesi Tıp
Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Sağlam Çocuk Polikliniği’nin izleminde olan 9 ay, 15 ay ve
2, 3, 4 yaş grubu çocuklarda gerçekleştirilmiştir. Bu dönem içinde sağlam çocuk polikliniğine
başvuran çocuklardan yukarıda belirtilen yaş gruplarında olan en za 30 çocuğun incelenmesi
hedeflenmiş ve toplam 155 çocuk incelenmiştir. İncelenecek çocukların anne ve babalardan
araştırma için izin alındıktan sonra, çocuklardan 2-3 cc’lik venöz kan örneği alınıp, HBV markerları
(HBsAg, antiHBs, antiHBc, HBeAg ve anti HBe) mikro ELISA yöntemi ile test edilmiştir. Çocukların
özgeçmiş ve soygeçmişlerine ait bilgiler ise sağlam çocuk poliklinik dosyalarından elde edilmiştir.
Gazi Hastanesi Sağlam Çocuk Polikliniği randevulu sistemle çalışmakta dosya kayıtları titizlikle
tutulmakta ve saklanmaktadır. Dosyalarda, uygulanan aşılara, izlemlere ve erken tanı testlerine
ait bilgilerin yanı sıra çocuğa, anne ve babaya ait detaylı özgeçmiş ve soygeçmiş bilgileri de
bulunmaktadır. Gazi Hastanesi Sağlam Çocuk Polikliniği’nin izleminde olanlar daha çok Emekli
Sandığı güvencesinde olan kişilerdir.
Araştırmanın yapıldığı dönemde Hepatit B aşısı Türkiye’nin rutin aşılama şemasında
bulunmadığından Sağlam Çocuk Polikliniği’nde bu aşı rutin olarak yapılmamakta aileler kendi
istekleri ile veya tıbbi bir endikasyon durumunda hepatit B aşısı yaptırıyorlardı. Hepatit B aşısınının
uygulanabilmesi için ailelerin aşıyı eczanelerden almaları gerekiyordu. Sağlık güvencesi olanlar
aşıyı reçete ile eczanelerden ücretsiz olarak alabiliyorlardı.
Bulgular
Dokuz aylık 32, 15 aylık 33, 2 yaşında 33, 3 yaşında 29 ve 4 yaşında 28 çocuk olmak üzere
toplam 155 çocuk incelenmiştir. İncelenen çocukların yaş gruplarına ve cinsiyete göre dağılımı
Tablo 1’de sunulmuştur.
İncelenenlerin %57.4’ü erkek, %42.6’sı kızdır.
İncelenen çocukların hepatit B virüsü markerlerının seropozitiviteleri Tablo 2’de sunulmuştur.
İncelenen çocuklardan 1’inde (%0.6) HBsAg ve 7’sinde (%4.5) anti HBs pozitif saptanmıştır.
Anti HBs’si pozitif olan 7 çocuktan 5’i (%3.2) aşılı, 2’si (%1.3) ise Hepatit B Virüs Markerlerı pozitif
olan Tablo 3’de gösterilmiştir.
İncelenen 155 çocuktan birinin babasında, birinin annesinde çocuk doğmadan önce hepatit B
taşıyıcılığı saptanmıştır. Hepatit B aşısı yapılmış olan 5 çocuktan 2’si bu taşıyıcı anne ve babaların
çocuklardır. Geriye kalan 3 çocuk belirgin bir risk grubunda değildir ve hepatitis B’den korunmak
için ailelerin isteği ile aşılanmışlardır.
HBV enfeksiyonu geçiren çocuklar 15 aylık ve 2 yaşındadır. Bu 2 çocuğun dosyasında ailesinde ve
kendisine ait hepatit ile ilgili bilgi saptanmamıştır.
Tartışma
Gazi Hastanesi Sağlam Çocuk takibinde olan 4 yaş ve altı 155 çocuktan 1’inde (%0.6) HBsAg ve
7’sinde (%4.5) anti HBs pozitif saptanmıştır. Malatya il merkezinde Sönmez ve arkadaşları
tarafından yapılan bir çalışmada ise aynı yaş grubunda HBsAg pozitifliği %2.1, anti HBs pozitifliği
%9.6 olarak saptanmıştır (3). Konya bölgesinde Atabek ve arkadaşları tarafından yapılan bir
çalışmada ise 0-6 yaş grubunda HBsAg pozitifliği saptanmamıştır (4). İstanbul’da Kuru ve
arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada ise 1 yaş altındaki çocuklarda HBsAg pozitifliği %6.6
olarak saptanmıştır (5). Samsun’da yapılan çalışmada Çetinkaya ve arkadaşları bir ay ile 16 yaş
arasındaki çocuklarda HBsAg pozitifliğini %3.2, anti HBs pozitifliğini %13.3 olarak saptanmışlardır
(6). Türkiye’nin değişik bölgelerinde hastaneye başvuran çocuklar üzerinde yapılan bir çalışmalar
göstermektedir ki bölgelere belki de aynı bölge içinde sosyo-ekonomik farklılığa bağlı olarak
değişebilen hepatit B seroprevalans sonuçları mevcuttur.
Türkiye’de, HBV enfeksiyon seropozitivitesi, pediatrik onkoloji hastalarında Berberoğlu tarafından
%19.6 (7), hemofilili çocuklarda Kocabaş ve arkadaşları tarafından %26.8 olarak saptanmıştır (8).
Pediatri polikliniklerine başvuran ve HBV enfeksiyon riski yönünden toplumdaki çocuklardan daha
fazla risk taşıyanların karşılaştırılan gruplarda farklı oranlarda olması araştırmanın sonucundaki
seropozitiviteyi etkileyecektir.
Bu durumda HBV enfeksiyonunun perinatal ve horizontal geçisini daha iyi analiz edebilmek için
toplumu temsil edecek örnekler üzerinde aile bireylerinin serolojik durumlarını da incelemeye
alacak derinlemesine yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.x
KAYNAKLAR
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Kanra G, Cengiz AB. Hepatit B virüs enfeksiyonu. Katkı Petiatri Dergisi,
Kasım-Aralık 1998: 19 (6): 594-6.
Balık İ. Hepatit B Epidemiyolojisi. Kılıçturgay K. Viral Hepatit 94. Nobel Tıp
Kitabevi, 1994: S: 91-101. İstanbul.
Sönmez E, Kutlu NO, Yakıncı C, Bayındır Y, Örnek A, Bulut Y, Durmaz Y,
Durmaz R. Malatya il merkezindes 0-6 yaş grubu çocuklarda hepatit B, C ve
D virüs seroprevalansı. 43 Milli Pediatri Kongresi, Kongre özet kitabı, 20-23
Eylül 1999; S.70. Ankara
Atabek ME, Ural H, Çoban H, Karaeren Z, Aydın K, Erkul İ. Konya
yöresindeki çocuklarda Hepatit B ve C seroprevalansı. 43. Milli Pediatri
Kongresi, Kongre özet kitabı, 20-23 Eylül 1999; S.90. Ankara
Kuru U, Senli S, Turel L, Kuru N, Başkent A, Ulucaklı O, Age spesific
sereprevalence of Hepatitis B virus infection. Turkish Journal of Pediatrics,
1995 Oct-Dec; 37 (4): 311-8.
Çetinkaya F, Gürses N, Öztürk F. Hepatitis B seroprevalance among children
in a Turkish hospital. Journal Hospital Infection, 1995 March; 29 (3): 217-9.
Semra Berberoğlu, The seroprevalance of hepatitis B, hepatitis C and human
immunodeficiency virus infections in pediatric oncology patients in Turkey.
Postgraduate Medical Journal, 1996; 72: 609-611.
Kocabaş E, Aksaray N, Alhan E, Yarkın F, Köksal F, Kılınç Y. Hepatitis B and C
virus infections in Turkish children with hemophilia. Acta Pediatrica, 1997; 86:
1135.