Evre III Kronik Böbrek Yetmezliği Hastalarında Serum

Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229
Orijinal makale
Evre III Kronik Böbrek Yetmezliği Hastalarında
Serum Parathormon ile Anemi Arasındaki
İlişkinin Değerlendirilmesi
Ömer Önder SAVAŞ, Murat SUHER
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, ANKARA
ÖZET
Giriş ve Amaç: Bu çalışma ile Evre III kronik böbrek
yetmezliği hastalarında anemi ile serum parathormon
düzeyi arasındaki ilişkinin araştırılması ve bu ilişkinin
anemi üzerindeki etkisinin ortaya konması amaçlanmıştır.
Materyal ve Metot: Retrospektif olarak yapılan çalışmaya, 18 ile 70 yaş arasında 34 erkek, 40 kadın olmak
üzere toplam 74 kronik böbrek yetmezliği olan hasta
dahil edildi. Hastaların anemi parametreleri, serum parathormon düzeyleri, glomerüler filtrasyon hızları (GFH),
böbrek fonksiyon testleri, kaydedildi. GFH 30-60 ml/dk
arasında olanlar çalışmaya alındı. GFH değerlerine göre
sırasıyla 30-39, 40-49, 50-60 ml/dk olarak 3 gruba,
gruplar da anemisi olan ve olmayan olarak iki kategoriye
ayrıldı.
Sonuçlar: Hemoglobindeki değişime etki edebileceği
düşünülen tüm potansiyel etkenlere göre düzeltme yapıldığında hemoglobin ile ters korelasyon gösteren parathormonun anlamlı etkisinin devam ettiği (p=0,013) ancak
parathormon düzeyinin artmasıyla hemoglobin düzeyinin
azalması arasındaki bu ilişkinin de cinsiyetten bağımsız
olarak düşünülemeyeceği görülmüştür (p=0,031). Diğer
risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında parathormondaki her 100 pg/ml’lik artış kadınlarda hemoglobin
düzeyinde 0,6 g/dl’lik (%95 Güven Aralığı: 0,1-1,0), erkeklerde 1,44 birimlik (0,18-2,60) bir azalmaya neden
olmaktaydı. Anemisi olmayan gruba göre anemisi olan
grupta albümin düzeyi anlamlı olarak daha düşüktü
(p<0,001). Diyabet öyküsüne göre albümin düzeyinde
istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0,308).
Erkekler içerisinde diyabeti olmayanlara göre diyabeti
olanlarda anemi görülme sıklığı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0,037). Kadınlar içerisinde
diyabeti olmayan grup ile diyabeti olan grup arasında
anemi varlığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=1,000). Aynı zamanda diyabetik olan
olgular içerisinde kadınlara göre erkeklerde anemi varlığı
istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek idi (p=0,002).
Anahtar Kelimeler: Kronik böbrek yetmezliği; parathormon; anemi
ABSTRACT
Evaluation of the relationship between serum
parathormone levels and anemia in patients with
stage III chronic renal failure
Aim: Hematopoetic system is one of the several systems
affected in chronic renal failure. This study was designed
to evaluate the relationship between anemia and serum
parathormone levels in patients with stage III chronic
renal failure; thus we aimed to use this relationship to
prove the bone marrow toxicity of parathormone as a
cause of anemia in chronic renal failure.
Material and Method: Seventy four patients (34 men
and 40 women) between 18 and 70 years of age with
the diagnosis of chronic renal failure that were followed
up at the outpatient clinic were included in this
retrospective study. Parameters of anemia, serum
parathormone levels, glomerular filtration rates (GFR),
and kidney function tests were recorded. Patients with
GFR values between 30-60 ml/min were included in this
study. According to GFR, patients were separated into
three groups as 30-39 ml/min, 40-49 ml/min and 50-60
ml/min, respectively. Groups were also categorised in
terms of anemia.
Results: After adjusting all factors that could affect
hemoglobin, negative correlation between parathormone
and hemoglobin levels persisted (p=0.013), however it
was determined that this negative relationship should
not be considered regardless of sex (p=0,031). After
adjusting other risk factors, every 100 pg/ml increase in
parathormon caused a reduction of hemoglobin by 0,6
g/dl in women, (95% safety interval: 0,1-1,0) 1,44 g/dl
(95% safety interval 0,18-2,60) in men. Patients with
anemia had significantly lower values of albumin
(p<0,001). When diabetic and non-diabetic groups were
compared, the albumin level did not differ significantly
(p=0,308). Anemia prevalence was statistically higher in
men who had diabetes when compared with those
without diabetes (p=0,037); however prevalance of
anemia did not differ in women between patients with
and without diabetes (p=1,000). In diabetic patients
prevalence of anemia was significantly higher in men
when compared to women (p=0,002).
Key Words: Chronic renal failure; parathormone; anemia
Yazışma adresi:
Dr. Murat SUHER
Ankara Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi İç Hastalıkları Kliniği, Ankara
e-mail: [email protected]
Yazının geldiği tarih
: 28.11.2011
Yayına kabul tarihi
: 17.02.2012
GİRİŞ
Kronik böbrek yetmezliği (KBY) çeşitli hastalıklara
bağlı gelişen kronik, progresif ve geri dönüşümsüz
nefron kaybı ile karakterize olan bir nefrolojik
sendromdur1. KBY, en az 3 ay süren objektif böbrek
hasarı ve/veya glomeruler filtrasyon hızının (GFH)
60ml/dk/1,73 m²’nin altına inmesi durumu olarak
223
223
Ö.Ö. Savaş ve M. Suher
tanımlanmaktadır. Kronik Böbrek Hastalığı (KBH),
GFH’ya göre evrelendirilir. Evre 1, GFH‘nın iyi
korunduğu ancak proteinürisi/albüminürisi olan
hasta veya böbrek görüntülemesinde değişikliklerin bulunduğu durumlardır. Evre II, böbrek hasarı
ile birlikte azalmış GFH’ın bulunması (60-89 ml/
dk/1,73 m²) durumudur. Evre III’de GFH’da orta
derecede azalma (59-30 ml/dk/1,73 m²), Evre
IV’de ciddi GFH azalması (29-15 ml/dk/1,73 m²)
sözkonusudur. Evre V’de GFH’nin 15 ml/dk/1,73
m²’nin altına indiği renal replasman tedavisinin
(RRT) gerekli olduğu evredir1.
KBY’de şiddetle etkilenen sistemlerden biri
hematopoetik sistemdir. Klinik olarak en büyük
sorun anemi ve trombosit disfonksiyonlarından
kaynaklanır2.
Kronik böbrek yetmezliği hastalarında düzeyi
artan parathormon (PTH) anemiye yol açan faktörlerden birisidir3-5. Üremik anemi, çoğunlukla
azalmış eritropoez nedeniyle ortaya çıkar. Üremik
anemi için kritik klerens değeri 25 ml/dk/1,73
m²’dir6.
KBH’de anemi evre 3 KBY’de gözlenmekle
beraber evre 4’de kaçınılmazdır7. Üremik toksinler
hem eritrosit yaşam süresini kısaltmakta hem de
kemik iliğine toksik etki göstererek eritropoietinin
etkisini azaltmaktadır. Diğer bir anemi nedeni ise
sekonder hiperparatiroidizm sonucu ortaya çıkan
kemik iliği fibrozisine bağlı olarak eritropoezin
inhibisyonudur8.
GFH düşmeye başladığı andan itibaren renal
tübüllerden fosfor atılımı azalır. Kanda fosfor
artınca serum kalsiyum değeri düşerek kalsiyum
ile fosfor arasındaki denge korunmaya çalışılır.
PTH böbreklerde Ca2+ reabsorbsiyonunu, fosfat
sekresyonunu, bikarbonat klirensini, serbest su
klirensini, üriner akımı, vitamin D1α hidroksilaz
aktivitesini arttırır9,10.
Bu çalışma ile kreatinin klerensi 30-60 ml/dk
arasında olan Evre III KBY hastalarında anemi ile
serum PTH düzeyi arasındaki ilişkinin araştırılması
ve KBY hastalarında bu ilişkinin PTH’nin kemik iliği
toksisitesinin EPO düşüklüğünden bağımsız olarak
anemi üzerindeki etkisinin ortaya konması amaçlanmıştır.
MATERYAL VE METOT
Çalışmaya iç hastalıkları ve nefroloji polikliniklerinde takip edilen hastaların retrospektif olarak
incelenmesiyle 18 ile 70 yaş arası olan 34 erkek,
40 kadın olmak üzere toplam 74 hasta dahil edildi.
Kreatinin klerensine göre 30-39, 40-49, 50-60
ml/ olmak üzere 3 gruba ayrıldı. Hastaların, tam
kan sayımı, serum demir düzeyi, demir bağlama
kapasitesi, folat-ferritin düzeyi, vitamin B12 düzeyleri, sedimentasyon, serum PTH düzeyleri, GFH
224
224
Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229
değerleri, karaciğer fonksiyon testleri, böbrek
fonksiyon testleri, Na, K, Ca, Mg, P, vitamin D düzeyleri, CRP düzeyleri kaydedildi. MDRD formulüne
göre hesaplanan GFH 30-60 ml/dk arasında
olanlar çalışmaya alınırken; hemodiyaliz, aktif D
vitamini ve EPO tedavisi almış olanlar, aşikar
demir eksikliği anemisi olanlar, vit B12 ve folik asit
eksikliğine bağlı anemisi olanlar ve tiroid fonksiyon
testleri anormalliği bulunan hastalar çalışma dışı
bırakıldı. Olgular K/DOQI tanımlaması doğrultusunda anemisi olan ve olmayan şeklinde iki
kategoriye ayrıldı. (Erkek ve 50 yaş üstü postmenopozal kadınlarda Hb<12g/dl, 50 yaş ve altı
premenapozal kadınlarda Hb<11g/dl)
Çalışmaya aşağıdaki nedenlerden dolayı kontrol
grubu dahil edilmemiştir.
Kreatinin klerensi normal sınırlarda olan, anemisi olmayan sağlıklı kişilerde ve kontrol grubunu
oluşturması muhtemel diğer hastalarda rutin PTH
düzeyi istenmemesi.
Kreatinin klerensi normal ve anemisi olmayan
bireylerde PTH düzeyi isteminin gerekli olmaması
ve kreatinin klerensi normal olan bireylerde
bulunabilecek olası aneminin nedeninin diğer
anemi nedenlerinden biri olabileceği.
İstatistiksel Analiz
Verilerin analizi SPSS for Windows 11,5 paket
programında yapıldı. Sürekli değişkenlerin dağılımının normale yakın dağılıp dağılmadığı Shapiro
Wilk testi ile araştırıldı. Tanımlayıcı istatistikler
sürekli değişkenler için ortalama±standart sapma
veya ortanca (çeyrekler arası genişlik) olarak kategorik değişkenler ise vaka sayısı ve (%) olarak
gösterildi.
Gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın
önemliliği bağımsız grup sayısı iki olduğunda
Student’s t testi, ikiden fazla bağımsız grup arasındaki karşılaştırmalarda ise Tek Yönlü Varyans
analizi (One-Way ANOVA) kullanıldı. Gruplar arasında ortanca değerler yönünden farkın önemliliği
bağımsız grup sayısı iki olduğunda Mann Whitney
U testi, ikiden fazla bağımsız grup arasındaki
karşılaştırmalarda ise Kruskal Wallis testi kullanıldı. Tek yönlü varyans analizi veya Kruskal Wallis
test istatistiği sonucunun önemli bulunması halinde farka neden olan durumları belirlemek amacıyla
post hoc Tukey veya parametrik olmayan çoklu
karşılaştırma testi kullanıldı.
Kategorik değişkenler Pearson’un Ki-Kare veya
Fisher’in Kesin Sonuçlu Ki-Kare testi ile değerlendirildi. Sürekli değişkenler arasında anlamlı ilişki
olup olmadığı Pearson veya Spearman korelasyon
testleriyle araştırıldı.
Yaş, cinsiyet, GFH, albümin, Ca ve P düzeylerine göre düzeltme yapıldığında hemoglobindeki
değişim üzerinde PTH’nin anlamlı etkisinin devam
Ö.Ö.
Savaş ve M. Suher
Yeni Tıp Dergisi
2012;29(4):223-229
edip etmediği Çoklu Değişkenli Doğrusal Regresyon analiziyle araştırıldı. Her bir değişkene ait regresyon katsayısı ve %95 güven aralıkları hesaplandı.
P<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı
kabul edildi.
BULGULAR
Gruplar arasında yaş ortalamaları yönünden
istatistiksel olarak anlamlı fark olup Grup I ve
Grup II’ye göre Grup III’ün yaş ortalaması daha
düşüktü (p=0,002 ve p=0,013). Gruplar arasında
kadın ve erkek dağılımı yönünden anlamlı farklılık
olup Grup I’de Grup II’ye göre erkek yoğunluğu,
Grup I’e göre Grup II’de ise kadın yoğunluğu daha
yüksek oranda bulundu (p=0,018). Gruplar arasında HT, DM ve anemi sıklığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,140,
p=0,064 ve p=0,061). (Tablo 1).
Erkeklerin yaş ortalaması 61,5±9,6 (yıl), kadınların yaş ortalaması ise 62,3±8,9 (yıl) olup aralarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu
(p=0,729).
Erkeklerin %58,8’inde kadınların ise %25’inde
anemi mevcuttu. Tüm olguların ise %40,5’inde
anemi bulunmaktaydı.
Gruplar arasında trombosit düzeyleri yönünden
istatistiksel olarak anlamlı farklılık olup Grup I ve
Grup III’e göre Grup II’nin trombosit düzeyi daha
düşüktü (p=0,018 ve p=0,008). Gruplar arasında
Ca düzeyleri yönünden de anlamlı farklılık olup söz
konusu farka neden olan durum Grup I’e göre
Grup III’ün Ca düzeyinin daha yüksek olmasıydı
(p=0,009). Gruplar arasında ESR, Albümin, P,
Vitamin D, Ferritin ve Vitamin B 12 düzeyleri
yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık
bulunmadı (p>0,05). Gruplar arasında medyan PTH
düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı
farklılık görülmedi (p=0,112). Gruplar arasında
hemoglobin ortalamaları yönünden istatistiksel
olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,248) (Tablo 2).
Kadın ve erkekler arasında hemoglobin ortalamaları yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık olup erkeklere göre kadınların hemoglobin
ortalaması daha yüksekti (p<0,001). Gruplar arasında GFH ortanca değerleri yönünden istatistiksel
olarak anlamlı farklılık olup erkeklere göre kadınların GFH düzeyi daha yüksekti (p=0,028).
Gruplar arasında PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0,063).
Hipertansiyon öyküsü olan grupla hipertansiyon
öyküsü olmayan grup arasında sırasıyla; hemoglobin, GFH ve PTH düzeyleri yönünden istatistiksel
olarak anlamlı farklılık görülmedi (p>0,05).
Diyabet öyküsü olan grupla diyabet öyküsü
olmayan grup arasında sırasıyla; hemoglobin, GFH
ve PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak
anlamlı farklılık görülmedi (p=0,307; p=0,097 ve
p=0,291).
Hemoglobin ile GFH, Albümin ve Ca arasında
aynı yönlü istatistiksel olarak anlamlı korelasyon
saptandı (p<0,05). Hemoglobin ile PTH, Yaş, trombosit, ESR ve P arasında ise istatistiksel olarak
anlamlı ters yönlü korelasyon bulundu (p<0,05).
GFH ile PTH ve P arasında istatistiksel olarak
anlamlı ters yönlü korelasyon bulundu (p<0,05).
GFH ile Ca arasında ise istatistiksel olarak anlamlı
aynı yönlü korelasyon bulundu (p<0,05). PTH ile
albümin, Ca ve Vitamin D arasında istatistiksel
olarak anlamlı ters yönlü korelasyon bulundu
(p<0,05). (Tablo 3).
Hemoglobindeki değişime etki edebileceği
düşünülen tüm potansiyel etkenlere (yaş, cinsiyet,
GFH, Albümin, Ca ve P) göre düzeltme yapıldığında
daha önce hemoglobin ile ters korelasyon gösteren
PTH’nın anlamlı etkisinin devam ettiği (p=0,013)
ancak PTH düzeyinin artmasıyla hemoglobin düzeyinin azalması arasındaki bu ilişkinin de cinsiyetten
bağımsız olarak düşünülemeyeceği görülmüştür
(p=0,031). Diğer risk faktörlerine göre düzeltme
yapıldığında PTH’daki her 100 pg/ml’lik artış
kadınlarda hemoglobin düzeyinde 0,6 g/dl (%95
Güven Aralığı: 0,1-1,0) lik azalmaya neden olmaktaydı. Diğer koşullar sabit düşünüldüğünde erkeklerde her 100 pg/ml’lik PTH artışı hemoglobin
düzeyinde 1,44 g/dl lik (0,18-2,60) bir azalmaya
neden olmaktaydı. (Tablo 4).
Tüm olgular içerisinde DM (-) olan grup ile DM
(+) olan grup arasında anemi varlığı yönünden
istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi
(p=0,100). Erkekler içerisinde DM (-) olanlara göre
DM (+) olanlarda anemi görülme sıklığı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek bulundu (p=0,037).
Kadınlar içerisinde DM (-) olan grup ile DM (+)
olan grup arasında anemi varlığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=1,000).
Aynı zamanda diyabetik olan olgular içerisinde
kadınlara göre erkeklerde anemi varlığı istatistiksel anlamlı olarak daha yüksek idi (p=0,002).
Kadın ve erkekler arasında albümin düzeyleri
yönünden istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi (p=0,051). Anemi olmayan gruba göre
anemisi olan grupta albümin düzeyi anlamlı olarak
daha düşüktü (p<0,001). DM öyküsüne göre albümin düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık
yoktu (p=0,308).
225
225
Ö.Ö. Savaş ve M. Suher
Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229
Tablo 1. Olguların Demografik Özellikleri
Değişkenler
Yaş
Cinsiyet
Erkek
Kadın
HT
DM
Anemi
Toplam (n=74)
62,0±9,2
34
40
64
31
30
(%45,9)
(%54,1)
(%86,5)
(%41,9)
(%40,5)
Grup I (n=43)
63,8±7,5a
Grup II (n=20)
62,9±8,5b
25 (%58,1)c
18 (%41,9)c
40 (%93,0)
22 (%51,2)
22 (%51,2)
7 (%35,0)c
13 (%65,0)c
15 (%75,0)
4 (%20,0)
4 (%20,0)
Grup III (n=11)
53,0±11,9a,b
2
9
9
5
4
(%18,2)
(%81,8)
(%81,8)
(%45,5)
(%36,4)
p
0,002
0,031
0,140
0,064
0,061
a: Grup I ile Grup III arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,002), b: Grup II ile Grup III
arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,013), c: Grup I ile Grup II arasındaki fark istatistiksel
olarak anlamlı (p=0,018).
Tablo 2. Olgulara Göre Laboratuar Ölçümleri
Değişkenler
Trombosit (X103)
ESR
Albümin
Ca
P
Vitamin D
Ferritin
Vitamin B 12
PTH
Hemoglobin
Toplam
229 (82,5)
31,0 (32,5)
4,2 (0,6)
9,2 (0,6)
3,5 (0,7)
13,9 (12,6)
169,8(124,9)
270,0 (166,0)
97,7 (85,1)
12,4±1,96
Grup I
231 (64,5)a
34,0 (35,2)
4,2 (0,6)
9,1 (0,6)c
3,6 (0,7)
14,3 (12,6)
178,2(123,7)
278,0 (195,0)
102,0 (81,1)
12,1±1,97
Grup II
199 (65,0)a,b
27,0 (22,5)
4,3 (0,5)
9,3 (0,7)
3,4 (0,6)
13,9 (16,5)
153,4 (89,0)
218,0(168,1)
105,0 (82,8)
12,9±2,03
Grup III
258 (158,0)b
22,0 (51,5)
4,3 (0,7)
9,4 (0,4)c
3,4 (0,8)
13,2 (10,2)
144,5 (131,5)
272,5 (241,7)
63,8 (63,0)
12,7±1,73
p
0,039
0,489
0,502
0,047
0,298
0,986
0,243
0,205
0,112
0,248
a: Grup I ile Grup II arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,018), b: Grup II ile Grup III
arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı (p=0,008), c: Grup I ile Grup III arasındaki fark istatistiksel
olarak anlamlı (p=0,009).
Tablo 3. Hemoglobin, GFR ve PTH Düzeylerinin Birbirleri ve Laboratuar Ölçümleriyle Aralarındaki
Korelasyon Katsayıları ve Önemlilik Düzeyleri
Değişkenler
Hemoglobin
GFH
PTH
Yaş
PLT
ESR
Albümin
Ca
P
Vitamin D
Ferritin
Vitamin B 12
Hemoglobin
r
p
1,000
0,354
0,002
-0,348
0,003
-0,258
0,035
-0,310
0,008
-0,588
<0,001
0,548
<0,001
0,370
0,002
-0,487
<0,001
0,226
0,107
-0,047
0,699
0,071
0,566
GFH
r
0,354
1,000
-0,236
-0,201
-0,117
-0,189
0,198
0,308
-0,307
0,017
-0,133
-0,111
PTH
p
0,002
0,049
0,102
0,326
0,163
0,093
0,010
0,017
0,906
0,273
0,370
r
-0,348
-0,236
1,000
0,204
-0,101
0,139
-0,392
-0,348
0,166
-0,336
-0,119
-0,208
p
0,003
0,049
0,106
0,407
0,322
<0,001
0,004
0,210
0,016
0,328
0,091
Tablo 4. Yaş, Cinsiyet, GFR, Albümin, Ca ve P Düzeylerine Göre Düzeltme Yapıldığında Hemoglobindeki
Değişim Üzerinde PTH’nın Etkisi
Değişkenler
Regresyon Katsayısı
p değeri
Sabit Terim
Yaş
Erkek Olmak
GFH
PTH
Albümin
Ca
P
4,626
-0,017
-0,840
0,015
-0,006
0,646
0,731
-0,431
0,351
0,416
0,031
0,470
0,013
0,187
0,192
0,227
226
226
%95 Güven Aralığı
Alt Sınır
-5,237
-0,057
-1,603
-0,026
-0,010
-0,322
-0,378
-1,137
Üst Sınır
14,488
0,024
-0,077
0,057
-0,001
1,615
1,840
0,276
Yeni Tıp Dergisi
2012;29(4):223-229
Ö.Ö.
Savaş ve M. Suher
TARTIŞMA
KBY hastalarının neredeyse tamamında değişen
seviyelerde anemi olduğu yapılan çalışmalarda
ortaya konmuştur3,11-13. Eritrositlerin azalmış üretimi
ve sağkalımı anemi nedeni olarak saptanmıştır14-18.
Eritropoetinin ortamda azalmış olması ve eritropoezin değişen basamaklarındaki bazı inhibitörlerin varlığı, eritrosit üretimindeki azalmanın
sorumlusu olarak görülmüşlerdir19,20.
Bunun yanında üreminin eritroid koloni oluşumunu
in vitro ortamda inhibe ettiği gösterilmiştir3,4,20,21.
Böbrek yetmezliğinde ortaya çıkan biyokimyasal anormalliklerden biri de sekonder hiperparatiroididir22,23. PTH’nin üremik sendromun göstergelerinin ortaya çıkmasında etkili olan üremik toksinlerin başında geldiği bazı çalışmalarda ortaya konmuştur3,4,24. PTH eritropoezi etkileyebilmektedir ve
sekonder hiperparatiroidizmin KBY’de aneminin
ortaya çıkmasında payı olması mümkündür3.
Yaptığımız çalışmada PTH ve Hb arasında anlamlı ters yönlü korelasyon saptandı. Hb değişimine
etki etmesi muhtemel yaş, cinsiyet gibi potansiyel
etkenlere göre düzeltme yapıldığında ters korelasyon gösteren PTH’nin anlamlı etkisinin devam
ettiği görüldü. Bunun yanında PTH düzeyinin artmasıyla Hb düzeyinin azalması arasındaki bu ilişkinin cinsiyetten bağımsız olarak düşünülemeyeceği
görülmüştür. Çalışmamızda PTH ile Hb düzeyindeki
ilişkinin erkeklerde daha belirgin olduğu saptandı.
Bu fark çalışmaya dahil edilen kadın olguların
erkeklere oranla daha yüksek GFH’ye sahip olmalarıyla ilişkilendirildi. Bir çalışmada PTH’nin hematopoetik hücreler üzerinde inhibitör etki gösterdiği
saptanmıştır3. Levi ve ark.’nın yaptığı çalışmada
8U/ml paratiroid özü RNA sentezini inhibe etmiş, 2
U/ml’si fare embriyosu karaciğerinde eritroid öncüllerinde hem sentezini inhibe etmiştir25.
Meytes ve ark. eritropoez inhibisyonuna neden
olan PTH miktarını 7,5-30 U/ml olarak saptamıştır.
Bu miktar da yaklaşık olarak üremik hastalarda
görülen parathormon miktarına eşdeğer olup 150600 pg/ml civarında bir değere karşılık gelmekteydi4. Çalışmamızda olguların serum PTH değerleri
13,5-744 pg/ml arasındaydı (normal serum değeri
aralığı 11-67 pg/ml).
PTH’nin bazı değişik yollarla da anemi oluşmasına katkıda bulunduğu saptanmıştır. Yapılan çalışmalarda PTH’nin hemolize sebep olabileceği saptanmış ve bu şekilde eritrosit sağkalımını azaltabileceği vurgulanmıştır3,5. Ayrıca PTH’nin kemik iliğinde fibrozise sebep olarak eritrosit üretimini
azalttığı ortaya konmuştur19,21,26.
Olgularımızda klinik ve laboratuar olarak hemoliz saptanmadı. Bir başka çalışmada 12 hemodiyaliz hastasında subtotal paratiroidektomi sonrası
hastaların hematokrit ve retikülosit sayısı artmış,
kan transfüzyon ihtiyacı azalmıştır5. Total paratiroidektomi sonrası 4 üremik hastada hemoglobin
yüksekliği rapor edilmiş, hastaların birinde D vitamini tedavisi ile paratiroid aktivitesinin azaltılması
sonucu hemoglobin düzeylerinin 4 g/dl’den 9
g/dl’ye kadar çıktığı ifade edilmiştir5. İncelediğimiz
hastalar GFH’leri 30-60 ml/dk arasında olan rutin
hemodiyalize girmeyen, herhangi bir endikasyonla
akut diyalize alınmayan hastalardı. Hiçbiri D vitamini almıyordu. Bir çalışmada incelenen 28 hastanın 15’inde anemi, kemik iliği biyopsisi yapılan 8
hastanın 6’sında ise kemik iliği fibrozisi saptanmıştır. Paratiroidektomi sonrası hastalarda anemi
ve kemik iliği fibrozisinde gerileme izlenmiştir27.
Çalışmamızda serum PTH düzeyi ile Hb değeri
arasındaki ters yönlü ilişki ortaya konmuştur.
Diğer risk faktörlerine göre düzeltme yapıldığında
PTH’deki her 100 pg/ml artışın kadınlarda hemoglobin düzeyinde 0,6 g/dl’lik birimlik azalmaya neden
olduğu saptandı (p=0,013) (%95 güven aralığı:
0,1-1,0). Ayrıca diğer koşullar sabit düşünüldüğünde erkeklerde her 100 pg/ml PTH artışı hemoglobin düzeyinde 1,44 g/dl’lik bir azalmaya neden
olduğu saptandı (p=0,031) (%95 güven aralığı:
0,18-2,60).
KBY’de, PTH ve diğer üremik toksinlerin dışında
anemi ciddiyetini etkileyen başka faktörler üzerinde de durulmaktadır. Bunlardan en önemlisi diyabettir. Diyabet son dönem böbrek yetmezliğinin
(SDBY) tek başına en önemli nedeni ve dolayısıyla
böbrek kaynaklı aneminin en sık nedenidir28.
Diyabet hastalarında diğer nedenlere bağlı böbrek yetmezliklerine oranla iki kat daha fazla anemi
saptanmaktadır29. Al-Khoury ve ark. aneminin
diyabeti olan olgularda olmayanlara göre daha
erken evrelerde ortaya çıktığı ve daha ciddi olduğu
saptamıştır.
KBH evrelerinin herbiri kendi içinde değerlendirildiğinde ortalama GFH’de diyabetik ve diyabetik olmayan hastalar arasında belirgin fark
saptanmamış; bununla beraber her evrede iki hasta
grubu arasında hemoglobinde ortalama 1g/dl fark
saptanmıştır14. Büyük ölçekli bir başka çalışmada
diyabetik hastalarda evre 3’e kadar KBH hastalarında belirgin hemoglobin düşüşü saptanmamış,
diyabetik hastalarda sadece evre 3’de anlamlı
hemoglobin düşüşü saptanmıştır30.
Bizim yaptığımız çalışmada ise diyabet öyküsü
olan grupla olmayan grup arasında hemoglobin ve
PTH düzeyleri yönünden istatistiksel olarak anlamlı
farklılık saptanmamıştır. Olgularda anemi sıklığı
cinsiyet farkı açısından değerlendirildiğinde diyabeti
olmayan erkek olgulara oranla diyabeti olan erkek
olgularda istatiksel olarak anlamlı olan artmış
anemi sıklığı saptandı (p=0,037). Kadınlar içerisinde diyabeti olan grup ile olmayan grup arasında
227
227
Ö.Ö. Savaş ve M. Suher
anemi varlığı yönünden istatistiksel olarak anlamlı
farklılık görülmedi (p=1). İncelenen olguların yeterli
sayıda olmayışı, bu farklı sonucun doğrulanması
için daha geniş örneklemlere ihtiyaç olduğunu
düşündürmektedir. Diyabet hastalarında görülen
anemi sıklığı ve derinliği, tubulointerstisyel kompartmanı içeren böbrek hasarı ve buna bağlı
gelişen eritropoetinin relatif eksikliği ve direnci ile
ilişkilendirilmiştir14,31. Diyabeti olan KBH hastalarrında anemiye cevap olarak eritropoetin artışındaki yetersizlik, diyabeti olmayan veya glomeruler
hastalığa bağlı KBH olanlara göre daha belirgin
gibi gözükmektedir29.
Al-Khoury ve ark. serum albümininin hemoglobin değerinin zayıf da olsa bağımsız belirteçlerinden biri olduğu üzerinde durmuştur14.
Albüminin negatif akut faz reaktanı olması
kronik inflamasyonun ve malnutrisyonun bir belirtecidir ve bu durumlar anemi nedeni olarak düşünülmektedir14,32,33.
Anees ve ark.’nın hemodiyalize giren hastalarla
yaptığı bir çalışmada serum albümin ve hemoglobin değerlerinin düşüklüğü ile mortalite artışının
beraber seyrettiği gösterilmiştir33. KBY hastaları ile
yapılan bir başka çalışmada ise serum albümin
düzeyi düşüklüğü ile üremik komplikasyonlar arasında doğrudan ilişki olduğu gösterilmiştir32.
Shah ve Dumler tarafından yapılan çalışmada
KBY’li hastalarda albüminin akut faz reaktanı
olmasının dışında malnutrisyon ve kronik inflamasyonun bir belirteci olarak önemi vurgulanmış;
erken evre KBH’si olan hastalarda komplikasyonlar
ve kardiovasküler hastalıkların bağımsız belirteci
olduğu ve albüminin kardiyovasküler hastalıklar
açısından yüksek riskli popülasyonu belirlemede
kullanılabileceği vurgulanmıştır34.
Çalışmamızda hemoglobin ile GFH, albümin ve
total Ca arasında aynı yönlü istatistiksel olarak
anlamlı ilişki saptandı (p<0,05). PTH ile albümin,
total Ca ve Vitamin D arasında istatistiksel olarak
anlamlı ters yönlü ilişki bulundu (p<0,05). Kadın
ve erkekler arasında albümin düzeyleri yönünden
istatistiksel olarak anlamlı farklılık görülmedi
(p=0,051). Diyabet öyküsüne göre albümin düzeyinde istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu fakat anemi olmayan gruba göre anemisi olan grupta albümin düzeyi anlamlı olarak daha düşüktü.
Bazı çalışmalarda ACE inhibitörü kullanımının
EPO seviyesini düşürdüğü gösterilmiş ve anjiyotensin II ile EPO arasında muhtemel ilişki üzerinde
durulmuştur35-37.
Gossman ve ark. anjiyotensin II infüzyonunun
EPO düzeyini artırdığı göstermiştir38. Daha önce
eritrosit prekürsörleri ve BFU-E (burst forming unit
eritroid derived) hücreleri üzerinde AT-I (angiotensin II type I receptor) reseptörleri saptanması
228
228
Yeni Tıp Dergisi 2012;29(4):223-229
ve ACE inhibitörlerinin postrenal transplant eritrositozda standart tedavi olarak kullanılması ACE
inhibitörleri ve ARB’ lerin EPO üzerindeki inhibitör
etkisi açısından anlamlıdır38,39. Çalışmamıza dahil edilen
diyabetik hastalarda düşük oranda ACE inhibitörü
ve ARB kullanımı olması, bu ilaçları kullanan olguların da düzensiz olarak tedaviyi alması nedeniyle
Hb ve GFH arasındaki ilişkiyi değerlendirmede
dikkate alınmadı.
KBY’de artan parathormonun dışında üremik
toksinler de tanımlanmıştır. Triptofan, kinürenin
yolak metabolitleri, B2 mikroglobulin bunlara örnek
olarak verilebilmekle beraber40 L-triptofan metabolitleri dikkat çeken ayrı bir üremik toksin grubunu oluşturmaktadır41. KBY’li insan ve ratlarda Ltriptofan yan ürünlerinde artış olduğu gösterilmiştir. Doku ve plazmada artmış bu toksik yan ürünler antranilik asit, 3-hidroksiantranilik asit, kinolinik asit, kinürin, 3-hidroksikinürin, kinürenik asit
ve ksanürenik asit olarak sayılabilir. Bu yan ürünlerden bazıları (3-hidroksiantranilik asit, 3-hidroksikinürin) serbest radikal oluşumunu artırarak
hücre hasarına neden olabilmektedir40. Bu yan
ürünlerden antranilik asitin KBY’li hastalarda plazmada üre ve kreatinin ile doğru orantılı olarak
arttığı, hemodiyaliz sonrası da serum seviyesinin
yüksek kaldığı ve anemi nedenlerinden biri olarak
kabul edilebileceği yapılan çalışmalarda gösterilmiştir40,42. Yapılan bir çalışmada artmış kinolinik
asitin ratlarda eritropoetin üretimini ve kemik ilik
hücre proliferasyonunu azalttığı gösterilmiştir15.
Bunun yanında KBY’de eritrositlerin hemolize
karşı daha duyarlı olduğu gösterilmiştir16,40,43.
Albengres ve ark.’nın yaptığı çalışmada antranilik asit türevi olan glafenik ve floktafenik asitin
eritrosit ve plazma proteinlerine affinitesi olduğu44;
bir başka çalışmada antranilik asitin rat kalbindeki
ATP sentezini azalttığı gösterilmiştir45.
Üre ve kreatininle doğru orantılı olarak serumda arttığı gösterilmiş40 bu maddelerin KBY hastalarında rutin ölçülmesi şu an için mümkün değildir.
Dolayısıyla retrospektif olarak yapılan çalışmamızda bu parametreler değerlendirilememiştir.
Kemik iliği toksik etkilerinin boyutu PTH kadar
ortaya net konmamış, hemodiyaliz tedavisi ile
düzeylerinde belirgin düşüş sağlanmadığı gösterilmiş bu yan ürünler, tatmin edici tedavi yönteminin
olmadığı da düşünüldüğünde KBY’nde serum düzeyi
yükselmiş toksik maddeler içerisinde PTH kadar
dikkat çekici görünmemektedir.
SONUÇ
1. Parathormon düzeyinin artmasıyla hemoglobin düzeyinin azalması arasında anlamlı ilişki
saptandı.
Yeni Tıp Dergisi
2012;29(4):223-229
Ö.Ö.
Savaş ve M. Suher
2. Parathormondaki her 100 pg/ml’lik artışın
kadınlarda hemoglobin düzeyinde 0,6 g/dl’lik, erkeklerde 1,44 birimlik bir azalmaya neden olduğu
saptandı.
3. Anemisi olmayan hasta grubuna göre anemisi
olan grupta anlamlı olarak daha düşük albümin
seviyesi saptandı.
4. Erkekler içerisinde diyabeti olmayanlara göre
diyabeti olanlarda anemi görülme sıklığı daha yüksek bulundu, aynı zamanda diyabetik olan olgular
içerisinde kadınlara göre erkeklerde anemi varlığı
daha yüksekti.
5. Çalışmamızda PTH’nin kronik böbrek yetmezliği hastalarında aneminin nedenlerinden biri olabi-
leceği gösterilmiştir. Diğer anemi nedenleri ekarte
edilmiş böbrek yetmezliği hastalarında PTH seviyesine bakılarak tahmini hemoglobin düşüşünün
öngörülebileceği sonucu çıkmıştır. Ayrıca bu hastalarda serum albümin seviyesinin takibinin anemi
açısından önemli olduğu sonucuna varılmıştır.
Kronik böbrek yetmezliği hastaların takibinde
hipoalbüminemi açısından daha dikkatli olunması
gerekmektedir. Çalışmamız sonuçları doğrultusunda
ortaya çıkan ve rutin hasta takibinde önemli olan
bir başka konu ise diyabeti olan böbrek yetmezliği
hastalarının takibidir. Diyabetli hastalar anemi
açısından daha yakın takip edilmelidir.
REFERANSLAR
1. Süleymanlar G. Kronik Böbrek Hastalığı ve Yetmezliği: Tanımı,
Evreleri ve Epidemiyolojisi. J Int Med Sci 2007;3(38):1-7.
2. Güler N. Kronik Böbrek Yetmezliğinde Hematolojik Değişiiklikler. J
Int Med Sci 2005;1(21):33-8.
3. Meytes D, Bogin E, MA Andrew, Dukes PP, Massry SG. Effect of
Parathyroid Hormone on Erythropoiesis. J Clin Invest 1981;67(5):1263-9.
4. Mcdougall IC. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in
renal failure. Kidney Int 2001;59(78):67-72
5. Massry SG. Role of parathormon in the pathogenesis of the uremic
manifestations. Klin Wochenschr 1979;57(19):1085-8.
6. Bakkaloğlu S, Tumer N, Ekim M, Yalçınkaya F. Anemia and
Ertyhropoietin Treatment in Chronic Renal Failure. Office Journal of the
Turkish Nephrology Association 1998;2:54-8.
7. Chronic Kidney Failure Harrison’s Principles of Internal Medicine,
17th Edition, Fauci Anthony S MD, Braunwald Eugene, MD, Hauser Stephen
L,MD, Jameson Larry J, MD.274 ; Joanne M. Bargman, P:1761-71
8. İliçin G, Ünal S, Biberoğlu K, Akalın S, Süleymanlar G. Temel İç
Hastalıklar 3.baskı. Güneş Kitabevi 2003:769-77.
9. Mihai R, Farndon JR. Parathyroid disease and calcium metabolism.
Br J Anaesth 2000;85:29-43.
10. Usman A, Konan A, Sayek İ. Paratiroid Hastalıkları Ed: Sayek İ.
Temel Cerrahi. 3. Baskı, Güneş Kitabevi Ankara, 2004:1631-48.
11. Wallner SF, Kurnick JE, Ward HP, Vautrin R, Alfrey AC. The Anemia
of Chronic Renal Failure and Chronic Diseases: In Vitro Studies of
Ertyhropoiesis. Blood 1976;47(4):561-9.
12. Obrador GT. Anemia of Chronic Kidney Disease and End-Stage
Renal Disease: Are There unique Issues in Disadvantaged Populations? Ethn
Dis 2009;19:52-5.
13. Gilbertson DT, Peng Y, Bradbury B, Ebben JP, Collins AJ. Hemoglobin
Level Variability: Anemia Management among Variability Groups. Am J
Nephrol 2009;30(6):491-8.
14. Al-Khoury S, Afzali B, Shah N, Covic A, Thomas S, Goldsmith DJ.
Anemia in diabetic patients with chronic kidney disease-prevelance and
predictors. Diabetologia 2006;49:1183-9.
15. Pawlak D, Koda M, Pawlak S, Wolczynski S, Buczko W.
Contribution of quinolinic acid in the development of anemia in renal
insufficiency. Am J Physiol Renal Physiol 2003;284(4):693-700.
16. Brimble KS, Mcfarlane A, Winegard N, Crowther M, Churchill DN.
Effect of chronic kidney disease on red blood cell rheology. Clin Hemorheol
Microcirc 2006;34(3):411-20.
17. Linde T, Sandhagen B, Wikström B, Danielson BG. The required
dose of erythropoietin during renal anemia treatment is related to the
degree of impairment in erythrocyte deformability. Nephrol Dial Transplant
1997;12(11):2375-9.
18. Shaw AB. Hemolysis in chronic renal failure. Br Med J 1967;2:
213-6.
19. Fisher JW, Hatch FE, Roh BL, Allen RC, Kellen BJ. Eryhtropoietin
inhibitor in kidney extracts and plasma from anemic uremic human
subjects. Blood 1968;31(4):440-52.
20. Mcgonigle RJS, Wallin JD, Richard KS, Wallin JD. Erythropoietin
Deficiency and inhibiton of erythropoiesis in renal insufficiency. Kidney Int
1984; 25(2):437-44.
21. Mcgonigle RJS, Husserl F, Wallin JD, Wallin JD. Hemodialysis and
continious ambulatory peritoneal dialysis effects on erythropoiesis in renal
failure. Kidney Int 1984;25(2):430-6.
22. Arnaud CD. Hyperparathyroidism and renal failure. Kidney Int
1973;4:89-95.
23. Yasavul Ü. Kronik Böbrek Hastalığı ve Tedavisi. In: Yasavul Ü (Eds)
Hacettepe İç Hastalıkları Kitabı, Ankara, Hacettepe Üniversitesi Yayınları
2004;1286-308.
24. Meytes D, Shacked N, Blum M, Ramot B. Effect of excess
parathyroid hormone on human bone marrow fibroblasts. Nephron 1990;
55(1):6-9.
25. Levi J, Bessler H, Hirsch I, Djaldetti M. Increased RNA and heme
synthesis in mouse erythroid precursors by parathyroid hormone. Acta
Haematol 1979;61(3):125-9.
26. Weinberg SG, Lubin A, Weiner SN, Deoras MP, Ghose MK,
Kopelman RC. Myelofibrosis and renal osteodystrophy. Am J Med 1977;63
(5):755-64.
27. Bhadada SK, Bhansali A, Ahluwalia J, Chanukya GV, Behera A,
Dutta P. Anemia and bone marrow fibrosis in patients with primary
hyperparathyroidism before and after curative parathyroidectomy. Clin
Endocrinol 2009;70(4):527-32.
28. Deray G, Heurtier A, Grimaldi A, Launay VV, Isnard BC. Anaemia
and diabetes. Am J Nephrol 2004;24(5):522-6.
29. Astor BC, Muntner P, Levin A, Eustace JA, Coresh J. Association of
kidney function with anaemia: the Third National Health and Nutrition
Examination Survey (1988-1994). Arch Intern Med 2002;162:1401-8.
30. El-Ackhar TM, Ohmit SE, McCullough PA, Crook ED, Brown WW,
Grimm R, et al. Higher prevalence of anaemia with diabetes mellitus in
moderate kidney insufficiency: The Kidney Early Evaluation Program.
Kidney Int 2005;67(4):1483-8.
31. Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance: the role of
inflamation and pro-inflammatory cytokines. Nephrol Dial Transplant 2002;
17(Suppl 11):39-43.
32. Galic G, Tomic M, Galesic K, Kvesic A, Soljic M, Mozetic V, et al.
Hypoalbüminemia and complication incidence in hemodialysed uremic
patients. Coll Antropol 2009;33(2):559-66.
33. Anees M, Ibrahim M. Anemia and hypoalbüminemia at initiation of
hemodialysis as risk factor for survival of dialysis patients. J Coll Physicians
Surg Pak 2009;19(12):776-80.
34. Shah RN, Dumler F. Hypoalbüminemia–A marker of Cardiovascular
Disease in Patients with Chronic Renal Disease Stages II-IV. Int J Med Sci
2008;5(6):366-70.
35. Fyhrquist F, Karppinen K, Honkanen T, Saijonmaa O, Rosenlöf K.
High serum erythropoietin levels are normalized during treatment of
congestive heart failure with enalapril. J Intern Med 1989;226(4):257−60.
36. Kamper AL, Nielson OJ. Effect of enalapril on hemoglobin and
serum erythropoietin in patients with chronic nephropathy. Scand J Clin Lab
Invest 1990;50:611−8.
37. Gossmann J, Thürmann P, Bachmann T, Weller S, Kachel HG,
Schoeppe W, et al. Mechanism of angiotensin converting enzyme inhibitorrelated anemia in renal transplant recipients. Kidney Int 1996;50:973−8.
38. Gossmann J, Burkhardt R, Harder S, Lenz T, Sedlmeyer A,
Klinkhardt U, et al. Angiotensin II infusion increases plasma erythropoietin
levels via an angiotensin II type 1 receptor-dependent pathway. Kidney Int
2001;60:83-6.
39. Gupta M, Miller BA, Ahsan N, Ulsh PJ, Zhang MY, Cheung JY, et al.
Expression of Angiotensin II Type I Receptor on Erythroid Progenitors of
Patients With Post Transplant Erythrocytosis1 Transplantation 2000;70(8):
1188-94.
40. Tankiewicz A, Pawlak D, Pawlak K, Szewc D, Mysliwiec M, Buczko
W. Anthranilic acid-uraemic toxin damaged red cell’s membrane.
International Urology and Nephrology 2005;37:621-7.
41. Saito K, Fujigaki S, Heyes MP, Shibata K, Takemura M, Fujii H, et
al. Mechanism of increases in L-kynurenine and quinolinic acid in renal
insufficiency. Am J Physiol Renal Physiol 2000;279(3):565-72.
42. Pawlak D, Pawlak K, Malyszko J, Mysliwiec M, Buczko W.
Accumulation of toxic products degradation of kynurenine in hemodialyzed
patients. International Urology and Nephrology 2001;33:399-404
43. Loge JP, Lange RD, Moore CV. Characterisation of the anemia
associated with chronic renal insufficiency. Am J Med 1958;24:4-18.
44. Albengres E, Urien S, Riant P, Marcel GA, Tillement JP. Binding of
two anthranilic acid derivatives to human albümin, erythrocytes and
lipoproteins: evidence for glafenic acid high affinity binding. Mol Pharmacol
1987;31(3):294-300,
45. Baran H, Staniek K, Kepplinger B, Stur J, Draxler M, Nohl H.
Kynurenines and the respiratory parameters on rat heart mitochondria. Life
Sci 2003;72(10):1103-15.
229
229