Klinik çalışmalar ve gerçek yaşam verileriyle Diyabette Yeni tedavi

Klinik çalışmalar ve kılavuzlar ışığında
insülin infüzyon pompalarının
DM tedavisindeki yeri
Prof. Dr. Nevin Dinççağ
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
İç Hast. AD, Endokrinoloji ve Metabolizma Hast. BD
Diyabet yönetimi, insülinin keşfi ile başlar
Önce
Sonra
Daha iyi glukoz kontrolü
Daha iyi yaşam kalitesi
Hipoglisemi ve kilo artışının engellenmesi
İnsülinin Keşfi
İdrar Test Stripleri
İdrar Testi
1776
1900s
1921
1977 1978
Yıllar
Ann Intern Med. 2012; 157: 336-347
1999
Yapay
Pankreas
Diyabet yönetiminde teknolojik gelişim
Önce
Sonra
Glukoz
Sensörleri
Glukometreler
Lente
insülin
İdrar Test Stripleri
NPH
insülin
İdrar Testi
1776
1900s
1921 1930
1960
Yıllar
Ann Intern Med. 2012; 157: 336-347
Hızlı-kısa
etkili
analog
1977 1978
Uzunetkili
analog
1999 2000
Yapay Pankreas
İnsülinin Keşfi
İnsülin tedavisinde amaç
Fizyolojik insülineminin taklid edilmesidir
Öğün
Serum insulin (µU/mL)
60
Öğün
Öğün
Bolus
(prandiyel)
insulin
50
40
30
20
10
Bazal insülin
0
0
2
4
6
8
10
12
Zaman
14
16
18
20
22
24
Diyabet yönetiminde teknolojik gelişim
Önce
Sonra
İnsülin
Pompa
Tedavisi
Glukoz
Sensörleri
Glukometreler
Lente
insülin
İdrar Test Stripleri
NPH
insülin
İdrar Testi
1776
1900s
1921 1930
1960
Yıllar
Ann Intern Med. 2012; 157: 336-347
Hızlı-kısa
etkili
analog
1977 1978
Uzunetkili
analog
1999 2000
Yapay Pankreas
İnsülinin Keşfi
Sürekli Ciltaltı İnsülin İnfüzyonu (CSII)
İnsülin etkisi
Sabah
Bolüs
Öğle sonrası Akşam
Bolüs
Gece
Bolüs
Bazal infüzyon
Gece
Kahvaltı
Öğle yemeği Akşam yemeği
1970’lerde kullanılan pompalar
Büyüklük, güvenlilik, etkililik ??
Jeandidier N, et al. Diabetes & Metabolism 34 (2008) 425-438
• Sonraki yıllarda :
daha küçük,
daha dayanıklı,
kullanımı daha kolay modeller
Jeandidier N, et al. Diabetes & Metabolism 34 (2008) 425-438
1993 DCCT sonrası
‘Pompa Tedavisi’nin önemi artmıştır.
Sıkı glukoz kontrolü ile:
Retinopati % 76
Nöropati % 60
Bilinmiyor 2%
Nefropati % 56
Kardiyovasküler olay 42%
Nonfatal MI, İnme ve
kardiyak sebepli ölüm 57%
MDI 56%
DCCT. N Engl J Med. 1993; 329:977-986. DCCT/EDIC. N Engl J Med. 2005; 353:2643-53.CDC. National Diabetes Fact Sheet 2005.
DCCT de yoğun insülin tedavisi ile
kan şekeri kontrolü daha iyi olan grubun
% 42 ‘si pompa kullanıyordu.
Pompa Teknolojisinde Gelişmeler
•
Elektronik hafıza, çok farklı bazal insülin oranları,
farklı bolus seçenekleri.
20 Century Pumps
th
•
Güvenlik alarmları (titreşim&ses), çocuk
kilidi seçeneği, uzaktan kumanda.
•
Karbonhidrat içeriğine ve kan şekerine göre
insülin dozu ayarlamada yol gösterme
21st Century Pumps
•Consumer products
•User-focused design
•Connectivity
•
Setleri dayanıklı, kullanımı kolay, bükülmeye
dirençli, vücuda yapışan bölüm rahat, yerleştirmek
kolay
Jeandidier N, et al. Diabetes & Metabolism 34 (2008) 425-438
İnsulin Pompası Kullanımı *
40%
**
2 yaş - 75 yaş arasında
≈ 5000 kişi
pompa kullanıyor
35%
T1DM CSII
Kullanımı
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
NEDEN farklı ?
Ülke
• Hekimlerin SCII (POMPA) hakkındaki bilgi ve ilgi eksikliği
(T1DM’de hekimin, T2DM’de hastanın teknofobisi)
* Pickup, Insulin Pump Therapy and CGM, 2009, Oxford Diabetes Library & Medtronic , 2009)
** Medtronic Türkiye verileri, 2014
• Geri ödeme koşulları ve finansal kısıtlılıklar
Piyasadaki insülin pompaları
Accu-Chek
Combo
System
Asante
Snap
Insulin
Pump
System
MiniMed
Paradigm
Real-Time
Revel
System
(523/723)
MiniMed
530G with
Enlite
(551/751)
OmniPod
Insulin
Management
System
OneTouch
Ping
t:slim
Insulin
Pump
V-Go
Disposable
Insulin
Delivery
Device
Roche Health
Solutions
Asante
Solutions
Medtronic
MiniMed
Medtronic
MiniMed
Insulet
Corporation
Animas
Tandem
Diabetes
Care
Valeritas, Inc.
Grunberger G et al. Consensus Statement by the AACE/ACE Insulin Pump
Management Task Force. Endocrine Practice 2014;20:464-89
Yapay Pankreasa Giderken….
BUGÜN
AÇIK SİSTEM
İnsülin pompası +
Glukoz sensörü +
Bolus wizard +
Apps + Software +
Zaman + Maliyet + Eğitim +
Deneyim +
Ön görülemeyen yaşam
olayları
YARI-KAPALI DEVRE
(Yarı- otomatik sistem)
• Eşik değerde duran
• Önceden belirlenen
saatte duran
• Gece kapalı sistem
KAPALI DEVRE
(Tam otomatik sistem)
• Çalışmalar başladı
• Çift hormon
Açık Devre İnsülin Pompaları
CSII tedavisi (İnsülin Pompası)
glukoz kontrolünü iyileştirir
Chantelau E, et al. Diabetologia. 1989;32:421–426; Bode BW, et al. Diabetes Care. 1996;19:324–327;
Boland EA, et al. Diabetes Care. 1999;22:1779–1784; Bell DSH, et al. Endocrine Practice. 2000;6:357–360;
Chase HP, et al. Pediatrics. 2001;107:351–356.
CSII tedavisi
Ciddi Hipoglisemi Vaka Sayısını Azaltır
140
Pompa öncesi
Pompa sonrası
120
100
80
60
40
20
0
Bode
n=55
Ort yaş 42
Rudolph
n=107
Ort yaş 36
Chantelau, E et al., Diabetologia 1989, 32:421-6.
Rudolph JW et al., Diabetes 2000, 49 (Suppl 1) 501
Bode, BW et al., Diabetes Care 1996, 19:324-7.
Boland, EA et al., Diabetes Care 1999, 22:1779-84.
Maniatis AK, et al., Pediatrics 2001, 107:351-6.
Chanteleau
n=116
Ort Yaş 29
Boland
n=25
Ort yaş 14
Maniatis
n=56
Ort yaş 17
17 | MDT Confidential
CSII tedavisi
Gece Hipoglisemilerini azaltır
BENEFITS OF CONTINUOUS SUBCUTANEOUS INSULIN INFUSION IN CHILDREN WITH TYPE 1
Willi S. J Pediatr 2003;143:796-801
Pompa tedavisine devam etme oranı
Bode, et al.: Diabetes 1998; 47 (Suppl 1): 392.
CSII tedavisi
Daha İyi Metabolik Kontrol
Sağlanabilir
Ciddi Hipoglisemi Riski
Azalır
9
40
Konvülzüyon veya koma
geçiren hastalar (%)
8
A1C (%)
7
6
5
4
3
2
1
0
<7 yaş 7 - 11 yaş 12 - 18
yaş
Pompa öncesi
12 ay sonra
>24 ay sonra
35
30
25
20
15
10
5
0
Pompadan Pompadan
12 ay önce 12 ay sonra
Ahern JA et al. Pediatr Diabetes 2002;3:10-15
CSII tedavisi ve Kilo değişimi
| MDT Confidential
Bruttomesso, A et al , Continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) in the Veneto region: 21
efficacy,
acceptability and quality of life.
Diabetic Medicine 19 (8), 628-634 doi: 10.1046/j.1464-5491.2002.
Tip 1 Diyabet ve Beraberindeki Kötü Olaylar:
Uluslararası bir çalışma (Pompa v.s Enjeksiyon)
70
60
50
40
Yüzde
CSII
Enjeksiyon
30
20
(P<0.001)
10
n=332
0
Kazalar
Saygısızlık,
Tecavüz
Cox DJ, et al. Diabetes Care 2003;26:2329-2334
Bilinç Kaybı
Yardım
ihtıyacı
22 | MDT Confidential
CSII vs MDI
Glukoz, HbA1c ve insülin ihtiyacı
Mean Glucose
[mmol/l]
9,70 ± 1,8
9,16 ± 1,5 *
Mean BGFluctuations
[mmol/l]
4,55 ± 1,0
4,05 ± 0,8 **
HbA1c
[%]
8,24 ± 0,77
7,89 ± 0,77 ***
Insulin
[I.E./d]
47,3 ± 14,9
38,5 ± 9,8
MDI: 3 Injektionen Lispro-Insulin (präprandial) und
2-3 Injektionen NPH-Insulin
***
• n: 41 T1DM
• 4 ay
• Randomize,
kontrollü
çalışma
İnsülin
pompası ile
≈ 20% daha
az insülin
ihtiyacı
* p<0,05
** p<0,01
*** p<0,001
CSII: Lispro als Pumpeninsulin
Diabetes Care; 23 (9): 1232-1235, 2000
MDI(Çoklu insülin tedavisi) ile
karşılaştırıldığında, insülin
pompası HbA1c değerinin
düşürülmesinde daha efektiftir.
9.5
MDI
CSII
9
8.5
8
7.5
7
6.5
6
5.5
5
Bruttomesso
n=138
M. Dur . = 87
Bell
n=35
M. Dur.=36
Rudolph
n=107
M. Dur.=36
Chanteleau
n=116
M. Dur.=53
Boland
n=75
M. Dur.=42
Chase
n=56
M. Dur.=12
Litton
n= 9
M. Dur.=12
Adapted from Chantelau, E et al., Diabetologia 1989, 32:421-6. Bode, BW et al., Diabetes Care 1996, 19:324-7. Boland, EA et al.,
Diabetes Care 1999, 22:1779-84. Bell, DSH et al., Endocrine Practice 2000, 6:357-60.Chase24HP,
etConfidential
al., Pediatrics 2001, 107:351-6.
| MDT
Bruttomesso D. et al., Diabetic Medicine 2002;19:628-624. Litton J, et al. J pediatr 2002; 141-495. Rudolph, JW, Hirsch, IB.
Assessment of Therapy with CSII in an Academic Diabetes Clinic. Endocrine Practice 2002: 8: 401-405.
MDI vs. CSII: 2008 Meta-analizi
21 çalışma (10 çalışma çocuk, 12 çalışma erişkinde)
N: 1414 T1DM
Pompa tedavisine geçtikten sonra A1C düzeyinde
anlamlı azalma saptanmıştır
A1C farkı
%0.62
(%95 GA %0.47-0.78)
MDİ Lehine Sonuçlar
CSİİ Lehine Sonuçlar
Mean difference in A1C
Pickup JC, Sutton AJ. Diabet Med 2008;25:765-74
MDI vs. CSII: 2008 Meta-analizi
Ciddi Hipoglisemi
%
Study ID
Rate Ratio (95% CI)
Weight
Bode (poor control) (1996)
5.55 (3.57, 8.61)
5.84
Bode (good control) (1996)
10.50 (4.24, 26.01)
4.66
Kadermann (1999)
6.47 (3.09, 13.55)
5.11
Maniatis (2001)
1.29 (0.31, 5.42)
3.34
Rizvi (2001)
8.00 (1.84, 34.79)
3.26
Litton (2002)
5.75 (0.72, 45.97)
2.19
Linkeschova (2002)
13.92 (6.95, 27.86)
5.23
Bruttomesso (2002)
3.44 (1.62, 7.33)
5.07
Rudolph & Hirsch (2002)
3.81 (2.49, 5.84)
5.87
Plotnick (2003)
2.18 (1.05, 4.52)
5.13
Cohen (2003)
4.69 (0.52, 41.98)
2.04
Hunger-Dathe (2003)
3.62 (2.23, 5.85)
5.75
Weintrob (2003)
3.00 (0.62, 14.44)
3.04
Weinzimer (2004)
2.11 (1.50, 2.96)
6.03
McMahon (2004)
2.89 (1.67, 4.98)
5.60
Siegel-Czarkowski (2004)
7.07 (0.87, 57.46)
2.17
Alemzadeh (2004)
2.51 (0.67, 9.47)
3.58
Mack-Fogg (2005)
2.09 (1.12, 3.92)
5.40
Sciaffini (2005)
1.25 (0.34, 4.65)
3.61
Rodrigues (2005)
35.41 (21.94, 57.15)
5.75
Lepore (2005)
3.50 (2.04, 6.01)
5.61
Hoogma (2006)
2.50 (1.53, 4.08)
5.73
Overall (I-squared = 84.2%, p = 0.000)
4.19 (2.86, 6.13)
100.00
Randomize-kontrollü
çalışmalar ile Pompa
öncesi – sonrası
çalışmaları arasında bir
fark yoktur.
NOTE: Weights are from random effects analysis
.2
.5
Favours MDI
1
2
5
10
25
Favours CSII
Hız oranı 4.19 (%95 GA 2.86-6.13)
Pickup JC, Sutton AJ. Diabet Med 2008;25:765-74
CSII vs. MDI: 2010 Meta-analizi
• 23 çalışma,
• n: 976 (1-4 yıllık T1DM)
• A1C , CSII lehine anlamlı olarak azalmış;
(ort. fark: - %0.3 (%95 GA: -0.1 ile -0.4)
• CSII uygulanalarda ciddi hipoglisemi azalmış
• Yaşam kalitesinde CSII lehine düzelme olmuştur.
• Ağırlık farkı yok
Misso ML et al. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD005103
CSII vs. MDI: 2012 Meta-Analizi
T1DM’li Çocuk ve Adolesanlar
T1DM’li Erişkinler
T2DM’li Erişkinler
CSII lehine
MDI lehine
Yeh HC et al. Ann Intern Med 2012;157:336-47
CSII vs. MDI: 2012 Meta-Analizi
CSII lehine
MDI lehine
CSII uygulanan çocuk ve adolesanlarda
ciddi hipoglisemi sayısında
herhangi bir azalma saptanmamıştır.
Yeh HC et al. Ann Intern Med 2012;157:336-47
Yapay Pankreasa Giderken….
Açık sistem pompalarda kısıtlılıklar var
BUGÜN
AÇIK SİSTEM
İnsülin pompası +
Glukoz sensörü +
Bolus wizard +
Apps + Software +
Zaman + Maliyet + Eğitim +
Deneyim +
Ön görülemeyen yaşam
olayları
YARI-KAPALI DEVRE
(Yarı- otomatik sistem)
KAPALI DEVRE
(Tam otomatik sistem)
Sensör-destekli
pompalar• Çalışmalar başladı
•– Eşik
değerde duran
Düşük glukoz
eşiğinde • Çift hormon
•– Önceden
belirlenen
durma duran
fonksiyonu olan
saatte
pompalar
• Gece kapalı sistem
– Gece kapalı devre
sistemleri
Sensör Destekli Pompalar
Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction Study
(STAR- 3)
Geniş ölçekli, çok merkezli, randomize, kontrollü, en uzun
30 merkez
N: 485 T1DM
7-70 yaş,
A1c: %7.4-9.5,
öncesince CSII
kullanmayan,
son 3 aydır MDI tedavisi,
SMBG yapabilen,
ciddi hipoglisemi <2 /yıl)
1 yıl izlem
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2010;363:311-20
Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction Study
(STAR- 3)
Olgu özellikleri
her iki tedavi
kolunda da benzer
Yaş
DM süresi
Ağırlık
BKI
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2010;363:311-20
A1C
Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction Study
(STAR- 3)
• Tüm hastalarda A1C
düşüşü 3. Ayda en
başlamış
• Azalma SAP grubunda
1 yıl boyunca devam
etmiş
19-70 yaş erişkinlerde
A1C düşüşü daha iyi
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2010;363:311-20
7-18 yaş çocuklarda
A1C düşüşü
Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction Study
(STAR- 3)
Sensör kullanım süresi arttıkça
daha düşük A1C’ye ulaşılmış.
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2010;363:311-20
Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction Study
(STAR- 3)
SAP grubunda hiperglisemide bazale göre
daha belirgin azalma ve devamlılık
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2010;363:311-20
Sensor-Augmented Pump Therapy for A1C Reduction Study
(STAR- 3)
• SAP grubunda, MDI’a göre 4 defa daha iyi etkililik
• 1 yılın sonunda
hedef A1C (>%7) yakalayan hasta oranı
- SAP : % 44
- MDI: % 20
• Kilo artışı her iki tedavide benzer
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2010;363:311-20
INTERPRET Çalışması
Sensor-Destekli Pompanın Rutin Kullanımı
• Çok merkezli, 12 ay süreli gözlem çalışması
• N: 263 CSII ve CGM kullanan T1DM
- %38 E; ort. yaş 28.0 ± 15.7 yıl
- BKİ 23.3 ± 4.9 kg/m2;
- Diyabet süresi 13.9 ± 10.7 yıl;
• Başlangıçta ort. A1C %8.1 ± 1.4; hastaların %82’si
suboptimal metabolik kontrolde (A1C ≥%7).
• CSII süresi 2.6–3 yıl
• 12 ay süreyle sensör kullanımı ort. %30
Nørgaard K et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2013;15:,273-80
INTERPRET Çalışması
Sensor-Destekli Pompanın Rutin Kullanımı:
Sensör kullanımı ile A1C düzeyi iyileşmekte
A1C <%7 (koyu mavi) ve A1C <%7.5 (açık mavi) ulaşan hasta oranları
Nørgaard K et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2013;15:,273-80
INTERPRET Çalışması
Sensor-Destekli Pompanın Rutin Kullanımı:
Hipoglisemi Korkusu Anketi-II (HFS) Skorları
(Başlangıçta - siyah, 6 ay sonra – açık gri
TOTAL HFS
SKORLARI
ve 12 ay sonra – koyu gri)
DAVRANIŞ
SKORLARI
ENDİŞE
SKORLARI
Nørgaard K et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2013;15:,273-80
INTERPRET Çalışması
Sensor-Destekli Pompanın Rutin kullanımı:sonuç
• 12 ay sonra glisemik kontrolün iyileşmesi ile ilgili
faktörler:
– Başlangıç A1C değeri yüksek (p < 0.001)
– İleri yaş grubu (p < 0.001)
– Daha sık sensör kullanılması (p = 0.047).
• 12 aylık SAP kullanımı sonucunda hastaneye
yatış anlamlı olarak daha az,
• Hastaların tedavi memnuniyeti daha iyi ve
hipoglisemi korkusu daha az bulunmuş.
Nørgaard K et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2013;15:,273-80
Düşük Glukozda İnsülin
İnfüzyonunu Durduran Pompalar
247 hasta “Düşük Glukoz Eşiğinde Durma” özelliği olan ve
olmayan “Sensör-destekli Pompa” tedavisine randomize edilerek
3 ay izlenmiştir.
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2013;369:324-32
“Gece Hipoglisemide Kalma Süresini
Kısaltmıştır
Bergenstal RM et al. N Engl J Med 2013;369:324-32
MD-Logic Artificial Pancreas
uygulaması
• Daha az hipoglisemi
• Nokturnal hipoglisemilerin
‘daha sıkı kontrolü’
Çift Hormonlu
(İnsülin ve Glukagon) Pompalar
Erişkin T1DM lilerde Glukoz-Yanıtlı İnsülin ve
Glukagon Pompası (Çift Hormonlu Yapay Pankreas)
• N:15 T1DM’li erişkin ; Çoğu metabolik kontrolsüz.
• Çapraz dizaynlı çalışma;
• Dual-hormonlu kapalı devre sistemi vs. standart
insülin pompası
• Her bir tedavi st. 16:00’dan sabah st. 07:00’ye kadar, toplam
15 st. süreli
• Akşam egzersiz, orta boy akşam yemeği, gece ara öğünü ve
gece boyu izlem
• Glukoz sensör okumaları ve tahmini doz algoritmine göre 10
dk.da bir bazal insülin ve glukagon mini bolüsleri verilmiş.
• Kontrol standart pompa vizitlerinde rutin tedavi uygulanmış.
Eng AH et al. CMAJ 2013;185:297-305
Glukagon bolüsü verilmeden önce ve verildikten
sonra plazma glukoz konsantrasyonu ve bazal
insülin infüzyonu profilleri (medyan ve
çeyreklerarası değerler:”IQR”, n= 61 bolüs)
Eng AH et al. CMAJ 2013;185:297-305
Erişkin T1DM lilerde Glukoz-Yanıtlı İnsülin ve
Glukagon Pompası (Çift Hormonlu Yapay Pankreas)
Dual-hormonlu kapalı devre sisteminde:
• Plazma glukozu kontrolü sağlanan hasta oranı daha yüksek
(medyan; IQR: %70.7; %46.1-88.4% vs. %57.3; %25.2%–71.8; p=0.003).
• Plazma glukoz <70 mg/dL’ye maruz kalınan zaman daha az
(medyan; IOR: %0.0; %0.0–3.0 vs. %10.2; %0.0%–13.0; p=0.01).
• Ciddi hipoglisemi: 1 vs. 8 hasta, p=0.02
Sonuç olarak Dual-hormonlu kapalı devre sistemi, ileri
algoritm programı ile birlikte uygulandığında kısa süreli
glukoz kontrolünü sağlamış ve hipoglisemi riskini
azaltmıştır.
Eng AH et al. CMAJ 2013;185:297-305
• 5 nights each – closed loop 11PM-7AM
• Aim FBG of ~120 mg/dl
• Primary outcome - time in target range
(80-150 mg/dl)
Time in target range
3:00-7:00 AM
82%
39%
Time < 70 mg/dl
0.6%
2.0%
Fasting glucose
119+23 mg/dl
154+60 mg/dl
Yapay Pankreas?
Kovatchev B. ADA 2013, Chicago
Artificial Pancreas Programs in Development
• Halen çözülmesi gerekenler
• Daha hızlı insülinler
• Daha da iyi CGM duyarlılığı
• Daha da kısa «lag time»
Kovatchev B. ADA 2013, Chicago
• Günlük hayatta etkin, doğru ve
uygun glukoz kontrol
algoritmaları
• Kapalı devre haline gelmesi
küçük ama doğru adımlarla çok
uzak değil.
T2DM’lilerde randomize kontrollü çalışmalar
CSII vs. MDI
HbA1c (%)
Reference
Design
Baseline
Noh et al, Diabetes Metab Res
Rev. 2008;24(5):384-391.
30-week observational
study (N=15)
7.9
Parkner et al, Diabetes Obes
Metab. 2008;10(7):556-563.
Observational study, 3
successive nights
(N=10)
Berthe et al, Horm Metab Res.
2007;39(3):224-229.
CSII
5.0
MDI
P-value
NA
<0.001
Fasting plasma 99.1
glucose:
mg/dL
209 mg/dL
NA
<0.0001
Crossover study, 2 12week periods (N=17)
9.0
7.7
8.6
<0.03
Herman et al, Diabetes Care.
2005;28(7):1568-1573.
1 year parallel study
(N=107)
CSII: 8.4
MDI: 8.1
6.6
6.4
0.19
Raskin et al, Diabetes Care.
2003;26(9):2598-2603
24 week parallel study
(N=132)
CSII: 8.2
MDI: 8.0
7.6
7.5
NS
Wainstein et al, Diabet Med.
2005;22(8):1037-1046.
Crossover study, 2 18week periods (N=40)
CSII-MDI: 10.1 −0.8
MDI-CSII 10.2
+0.4
0.007
CSII: continuous subcutaneous insulin infusion; MDI: multiple daily injection; T2DM: type 2 diabetes mellitus
Obez T2DM lerde MDI vs CSII
• 20 çalışmanın meta analizi :
– CSII ile günlük kullanılan insülin miktarında
12 Ü/gün azalma
– Vücut ağırlığı ve kolesterol düzeyleri benzer
– Kilo alımı, MDI’ya göre daha az
– Hipoglisemi oranları benzer ancak CSII’da daha
hafif artış
– Yaşam biçiminde kolaylıklar
Colquitt JL, Green C; Health Technol Assses 2004; 8(43)
36 merkez , randomize kontrollü, 12 ay süreli
N: 331 T2DM (35-75 yaş)
• MDI ≥ 3 injeksiyon/ gün) Insulin alan T2DM
• 8.0% ≤ HbA1C ≤12%
• Insulin doz: 0.7 - 1.8 units/kg/gün (≤220 u/gün)
• SMBG ölçümü ≥ 2.5 kere/ gün
AMAÇ
*A1c değişikliği
*AUC in hipo/
Hiperglisemi
*Hasta memnuniyeti
* Güvenlik
*Hipoglisemik olay ve
DKA
Sustained efficacy of insulin pumptherapy, compared with multiple daily injections, in type 2 diabetes:12-month data from the
OpT2miserandomized trial. Ronnie Aronson,Yves Reznik, Ignacio Conget, Javier A Castañeda, Sarah Runzis, Scott W Lee, and Ohad Cohen
for the OpT2mise Study Group.
Diabetes Technology % theapeutics 18(1) 2016
CSII vs. MDI
A1C düşüşü 6. ayda 7.9 (CSII)vs. 8.6(MDI) (p<0.001)
A1C hedefini yakalayan %55(CSII) vs. % 28(MDI)
Sustained efficacy of insulin pumptherapy, compared with multiple daily injections, in type 2 diabetes:12-month data from the OpT2miserandomized trial.
Ronnie Aronson,Yves Reznik, Ignacio Conget, Javier A Castañeda, Sarah Runzis, Scott W Lee, and Ohad Cohen for the OpT2mise Study Group. DOI:
10.1111/dom.12642
CSII vs. MDI
Insulin doz
6. ayda CSII da günlük ins dozu daha az; 12. ayda her iki
kolda da benzer 98.3 ±57.9 U/gün (19% azalma) P<0.0001)
• 6. Ayda 24 st glukoz ort. CSII da daha iyi, 12. ayda Her iki
grupta da benzer ( CSII/CSII group 12.5% and MDI/CSII group 8.9%)
• 6. ayda AUC (hiperglisemi ) CSII da daha az, 12. ayda her iki
grupta da benzer düşüş(CSII/CSII group 39.1%; MDI/CSII gr. 36.2%).
Diabetes Technology % theapeutics 18(1) 2016
CSII ve Gebelik CSII vs. MDI
• Retrospektif dizayn, 387 tip 1 diyabetik gebe
CSII
Çoklu
enjeksiyon
p
İlk trimestr A1c (%)
6,0±0,71
7,6±1,38
<0,001
Son trimestr A1c (%)
6,49±0,52
6,81±0,85
0,002
DKA (%)
1,8
3,0
0,72
Ciddi hipoglisemik atak (%)
8,0
7,6
0,9
16,3±8,7
15,2±6,2
0,18
Kilo artışı (kg)
Kallas-Koeman MM et al. Diabetologia. 2014:57;681-9.
CSII ve Gebelik
CSII vs. MDI
• 2 randomize kontrollü çalışma sonuçlarında
– CSII grubunda ortalama doğum ağırlıklarında
hafif artış
– Makrozomi görülme oranları arasında fark yok
– Glisemik kontrol, konjenital anomali vb diğer
sonlanım noktaları açısından fark yok.
Farrar D, Tuffnell DJ, West J. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily
injections of insulin for pregnant women with diabetes. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul
18;(3):CD005542.
AVANTAJLAR
DEZAVANTAJLARI
•
Daha iyi glisemik kontrol
• Yemekle birlikte bolüs insülin
•
Daha az injeksiyon, kolay
uygulama
•
Daha az gün-gün insülin
absorbsiyon değişkenliği
•
Yaşam tarzı esnekliği, daha az
hipoglisemi korkusu, daha
yüksek tedavi memnuniyeti
•
Bazal-bolüs insülin dozlarını
dozlarının unutulması
• Yüksek maliyet
• Yüzeysel (cilt) infeksiyonlar
• DKA gibi komplikasyonlara yol
açabilen pompa yetersizliği
• Eksternal pompayı üzerinde
taşımanın getirdiği rahatsızlık
hafızada tutması ile tedaviye
• Psikolojik faktörler
uyumun değerlendirebilmesi
• Kilo artışı
•
Çocukta daha az hipoglisemi
•
İnsülin dozlarını
egzersiz/yolculukta
ayarlayabilme
• İnsülinin çökelmesi, bitmesi
• İnfüzyon yeri reaksiyonu, set sorunları
• Fiziksel/lojistik sorunlar
Diyabetli Doktorların Tedavi Şekli
ADA Üyeleri1
n=293
AADE Üyeleri1
52%
n=229
60%
Tüm Tip 1 DM*
Pompa Tedavisi
Injeksiyonlar
* Industry estimates at time of survey (9/98);
1Graff: Diabetes Educator 2000; 46:460-467
6%
•
•
•
•
•
•
•
İNSÜLİN
POMPA TEDAVİSİ İÇİN KILAVUZLAR
American Diabetes Association. Continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Care.
2004;27(Suppl 1):S110.
American Association of Diabetes Educators. Insulin pump therapy: Guidelines for successful
outcomes from its Consensus Summit on September 18, 2008. Available at:
http://www.diabeteseducator.org/export/sites/aade/_resources/pdf/Insulin_Pump_White_Pa
per.pdf. Accessed September 21, 2010.
American Academy of pediatrics. Position statement: Continuous subcutaneous insulin
infusion in very young children with type 1 diabetes. Pediatrics. 2006;118;e1244-e1249.
National Institute for Clinical Excellence Technology Appraisal Guidance No. 57, February
2003.
National Institute for Health and Clinical Excellence Review of technology appraisal guidance
57; NICE technology appraisal guidance 151, July 2008.
European Society for Paediatric Endocrinology; Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society;
International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes; European Association for the
Study of Diabetes. Use of insulin pump therapy in the pediatric age-group: Consensus
statement from the European Society for Paediatric Endocrinology, the Lawson Wilkins
Pediatric Endocrine Society, and the International Society for Pediatric and Adolescent
Diabetes, endorsed by the American Diabetes Association and the European Association for
the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2007;30:1653-1662.
AACE Insulin Pump Management Task Force. Statement by the American Association of
Clinical Endocrinologists Consensus Panel on insulin pump management. Endocr Pract. 2010
Sep-Oct;16(5):746-62.
Insulin Pump Management
Consensus Statement by the AACE/ACE
Insulin Pump Management Task Force
George Grunberger, MD, FACP, FACE*
Jill M. Abelseth, MD, FACE
Timothy S. Bailey, MD, FACP, FACE, ECNU
Bruce W. Bode, MD, FACE
Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE, FNLA
Richard Hellman, MD, FACP, FACE
Lois Jovanovič, MD, MACE
Wendy S. Lane, MD
Philip Raskin, MD, FACE
William V. Tamborlane, MD
ENDOCRINE PRACTICE: TBD
STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS CONSENSUS PANEL ON
INSULIN PUMP MANAGEMENT; ENDOCRINE PRACTICE Vol 16 , No. 5 September/October 2010
CSII ENDİKASYONLARI/AACE
Klinik karakteristik
Sınıf 1
Sınıf 2
Sınıf 3
MDI tedavisinde; uyumlu olmalarına rağmen glisemik hedeflere
ulaşamayan ve aşağıdaki kriterlerden birini taşıyan T1DM
 Labil diyabeti bulunanlar (dalgalı glisemi seyri, sık DKA)
 Sık ciddi hipoglisemi atağı geçirenler
 Dawn fenomeni bulunanlar
Özellikli popülasyon (prekonsepsiyon, gebelik, çocuk, yeme problemi
olan adelosanlar, atletler)
MDI kullanmakta olan ve yeterli değerlendirme sonrası yaşam stillerine
CSII tedavisinin daha uygun olduğuna inanan ve kullanmak isteyen
T1DM
İnsülin ihtiyacı bulunan seçilmiş T2DM eğer aşağıdaki kriterlerden bir
veya daha fazlasını taşıyorsa
 C-peptid pozitif ancak maksimum MDI rağmen suboptimal kontrol
 Dawn fenomeni varlığı
 Sık uzun mesafe seyahat etmek, vardiyalı çalışma, belirsiz çalışma
saatleri gibi düzensiz yaşam koşullarının bulunması
 Ciddi insülin direnci varlığı
 Diğerdiyabet tiplerinden seçilmiş hastalarda ( postpankreotektomi)
CSII ENDİKASYONLARI/NICE
 İnsülin pompası kullanımı aşağıdaki kriterleri taşıyan 12
yaşından büyük ve yetişkin tip 1 diyabetli hastalar için
önerilmelidir.
– Çoklu insülin enjeksiyonu kullanımına rağmen A1c düzeyi %
8,5 ve üzerinde olan hastalar
– Çoklu insülin enjeksiyonu kullanımına rağmen hedef A1c
değerine ulaşılmaya çalışırken önlenemeyen hipoglisemik
atak yaşayan hastalar
 Tip 2 diyabetli hastalar için insülin pompası kullanılması
önerilmemektedir.
 Continuous subcutaneous insulin infusion for the treatment of diabetes
mellitus. NICE technology appraisal guidance 151. Review date: February 2011
CSII ENDİKASYONLARI/TEMD
1. Tekrarlayan ve üçüncü kişilerin yardımını gerektiren hipoglisemi öyküsü
2. Çoklu insülin injeksiyon rejimleri ile sıkı glisemik kontrolün (A1C ≤%6.5)
sağlanamaması
3. Şafak olayı: Sabah APG düzeylerinin 140-160 mg/dl’yi aşması
4. Kan glukoz düzeylerinin günden güne belirgin değişkenlik göstermesi
5. Gebelik: Fetal anomalileri ve spontan abortusları önlemek için titiz glisemi
kontrolünün konsepsiyondan önce sağlanması zorunluluktur. Dolayısıyla CSII’ye
gebelikten birkaç ay önce başlanması önerilmektedir.
6. Yaşam düzeninin esneklik gerektirmesi: Vardiya sisteminde çalışan, sık seyahat
etmek zorunda olan veya güvenliğin önemli olduğu işlerde çalışan diyabetli
kişiler.
7. Düşük insülin gereksinimi: İnsülin gereksiniminin günde 20 IU’nin altında olması.
8. Bu koşulları taşıyan tip 1 diyabetli hastalar ile tip 2 diyabetli seçilmiş (2.-6. şıklara
uyan durumu olan ya da ciddi insülin rezistansı nedeniyle günlük insülin
gereksinimi 500 IU’nin üzerinde olan) hastalar pompa tedavisi için uygun
adaylardır.
 Türkiye Endokrinoloji ve Metabolizma Derneği; Diabetes Mellitus ve
komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu-2015
GEBELİKTE CSII KULLANIM
ENDİKASYONLARI
• Diyabetik gebelerde MDI ve CSII tedavisi kıyaslandığında her iki insülin
tedavi rejiminin bir diğerine üstünlüğünü gösterir sağlam kanıtlar
bulunmamaktadır.
STATEMENT BY THE AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS CONSENSUS PANEL ON
INSULIN PUMP MANAGEMENT; ENDOCRINE PRACTICE Vol 16 No. 5 September/October 2010
NICE kılavuzunda diyabetik gebelerde ya da gebelik planlayanlarda CSII
indikasyonlarının diğer yetişkin hastalar için belirlenenden farklı olmadığı ve
hasta seçimi için diğer diyabetik hastalara uygulanan kriterlerin uygulanması
önerilmiştir.
NICE technology appraisal guidance TA151,2008
• Eğer gebelik öncesi CSII tedavisi kullanılmakta ise bu tedavinin gebelikte
de devam edilmesi
• Gebelik sırasında ancak MDI kullanılmasına rağmen yeterli glisemik kontrol
sağlanamadığı durumlarda CSII önerilmektedir.
Diabetes and Pregnancy: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab,
November 2013, 98(11):4227–4249
AMAÇ:
 T1DM, T2DM, PGDM’lilerde CSII vs MDI yöntemlerinin yarar ve zararları farkları tam
manasıyla bilinmemekte
 İnsülin tedavisi uygulamasında umut vadeden yeni teknolojik gelişmeler
 Bu nedenle CSII vs. MDI ya da rt-CGM vs. SMBG yöntemlerinde etkililik ve/veya yan
etkileri açısından karşılaştıran sistematik yazılara ihtiyaç vardır.
33 randomize kontrollü çalışma
CSII vs.MDI(n:19); rt-CGM vs. SMBG(n:10); SAPvs.MDI+SMBG(n:4)
Kısıtlılıkları: Çoğu küçük, kısa süreli, Tip 1 ağırlıklı
Çocuk ve adelosan T1DM lilerde
• A1C üzerine azaltma etkileri anlamlı değil
• Güniçi hipoglisemi sıklığı, nokturnal hipoglisemi sıklığı, ciddi hipoglisemi sıklığı,
kilo artışı, yaşam kalitesi anlamlı değil
• Diyabet tedavisinden tatmin yönünde daha iyi sonuçlar açısından CSII daha iyi
Ann Intern Med. 2012; 157: 336-347
Erişkin T1DM lilerde
• A1C üzerine CSII sonuçlarında anlamlı iyilik
• Güniçi hipoglisemi sıklığı, nokturnal hipoglisemi sıklığı, ciddi hipoglisemi sıklığı,
kilo artışı, yaşam kalitesi anlamlı değil
• Diyabet tedavisinden tatmin yönünde daha iyi sonuçlar açısından CSII daha iyi
Ann Intern Med. 2012; 157: 336-347
Erişkin T2DM lilerde
• A1C üzerine azaltma etkileri anlamlı değil
• Güniçi hipoglisemi sıklığı, nokturnal hipoglisemi sıklığı, ciddi hipoglisemi sıklığı,
kilo artışı, yaşam kalitesi anlamlı değil
• Diyabet tedavisinden tatmin yönünde anlamlı farklı değil
Ann Intern Med. 2012; 157: 336-347
Gebe diyabetlilerde (PGDM’lilerde)
MDI vs. CSII
• A1C yi anlamlı azaltmakta her üç trimesterde de
farklılık yok (mean difference from baseline, -0.16%; 95% CI, -0.42 to 0.09;
p = 0.21). Kanıt kuvveti: düşük
• Maternal hipoglisemi, maternal kilo artışı, sectio sıklığı,
neonatal sonuçlar gibi gebeliğe ait diğer bulgulara her iki
yöntemin farklılığını gösterir kanıtlar yetersiz
Golden SH, Brown T, Yeh HC, et al. Comparative Effectiveness Review No. 57. Available at
www.effectivehealthcare.ahrq.gov/glucose.cfm.
• ADA+EASD klinik açıdan
güvenirliklerini araştırmaya zorlamalı
• Şirketler bilgileri paylaşmalı
• FDA, MAUDE güvenlik verileri zengin
ancak EUDAMED yan etkiler açısında
ulaşılabilir değil
• Birçok yan etki kullanıcı ile
ilişkilendirilmiş
• Ürün markete verildikten sonraki uzun
dönemli kullanım bilgileri kısıtlı
• Postmarketing Avrupa ve US
düzenleme sistemleri farklı
• Teknolojiye yaklaşımda standardize
edilmiş bir yaklaşım için spesifik bir
atılım gerekir
Diabetes Care 2015;38:716–722 | DOI: 10.2337/dc15-0168
Özetle tedavide başarı için
İnsülin Pompa Tedavisine Uygun Hasta seçilmeli
GRUP I
GRUP II
GRUP III
MDİ tedavisine iyi uyumlu ama
glisemik hedefe ulaşamayan
T1DM’liler
Maks. bazal-bolüs MDİ tedavisi
alan, glisemik kontrolü iyi veya
iyi olmayan T1DM’liler
İnsülin gereksinimi olan,
seçilmiş T2DM’liler
•
Brittle DM (geniş glisemik
dalgalanma, tekrarlayan
DKA)
•
Değerlendirmelere göre
pompadan yarar
görebileceği düşünülen
•
C-peptid pozitif fakat maks.
bazal-bolüs MDİ ile
suboptimal kontrol
•
Tekrarlayan ağır hipoglisemi
ve/veya hipoglisemiden
habersizlik
•
Yaşam tarzı gereksinimleri
pompaya daha uygun olan
•
Aşikar “dawn fenomeni”
yaşayan
•
Yaşam tarzı değişkenliği (sık
uzun mesafe seyahat,
vardiyalı çalışma, yemek
zamanı değişken)
•
Ağır insülin rezistansı nd
U500 insülin kullanması
gereken
•
Aşikar “dawn fenomeni”,
yüksek insülin sensitivitesi
Özel popülasyonlar
(Prekonsepsiyon, gebelik, yeme
bozukluğu olan
çocuk/adolesan, yarışmalı spor
atletleri)
Diğer DM tipleri (postpankreatektomi) seçilmiş hasta
Grunberger G et al. AACE Consensus panel Insulin Pump Management. Endocrine Practice 168(5), 2010
Özetle tedavide başarı için
CS II Tedavisini Uygulayan Hekimin önemli
• Hastaya zaman ayırabilen
• Tüm üyelerin koordineli çalıştığı Diyabet
Ekibi’nde olmak
• Teknolojiyi etkin bir şekilde kullanmak ve
verileri indirmek/kayıt etmek için elektronik
altyapının mevcudiyeti
• İnsülin tedavisinin (MDİ veya CSİİ) temel
prensiplerini anlamış olmak
Grunberger G et al. AACE Consensus panel Insulin Pump Management. Endocrine Practice 168(5), 2010
Sonuç olarak
• Pompa tedavisi avantaj ve dezavantajları
bilinmeli
• Hasta özellikleri değerlendirilmeli
• Hekimin bilgi ve tecrübesi dahilinde ekip
anlayışı içinde hizmet verilmeli
‘’23 Nisan
Ulusal Egemenlik ve Çocuk Bayramı’’ mız
kutlu olsun.
“ Bir millet, varlığı ve hakları için bütün kuvvetiyle, bütün maddi ve
fikri kuvvetleriyle ilgili olmazsa,
bir millet kendi varlığını ve bağımsızlığını sağlamazsa,
şunun bunun oyuncağı olmaktan kurtulamaz”
M. Kemal ATATÜRK