Wegener Granülomatozu

348|
Wegener Granülomatozu
| Nurşen DÜZGÜN
Wegener granülomatozu (WG) küçük (venül, arteriol ve kapillerler) ve orta çap arterleri tutan, başlıca üst ve
altsolunum yollarını ve böbreği etkileyen, sistemik nekrotizan granülomatöz, ANCA ilişkili bir vaskülit tipidir.
Hastalığı ilk kez Klinger farketmiş olup, ayrıntılı tanımı 1936 yılında Wegener tarafından yapılmıştır. American
College of Rheumatology (ACR) 1990 yılında WG’’lu hastaları diğer vaskülitlerden ayırmak için klasifikasyon
kriterleri hazırlamıştır. Ardından bir uzlaşma toplantısı olan Chapel-Hill Konsensus Konferansında (1992) küçük
damar tutulumu yanında orta çap damarların da hastalıktan etkilendiği, ve proteinase -3 (PR3) enziminin hedef
antijen olduğu sitoplazmik-ANCA (c-ANCA) varlığının çok sensitif olduğu kabul edilmiştir. Avrupa Vaskülit Çalışma
Grubu (European Vasculitis Study Group= EUVAS) hastalığın dönemlerini içeren bir tanımlama geliştirmiştir:
1. Lokalize (sınırlı) hastalık (üst ve alt solunum yollarına sınırlı WG)
2. Erken sistemik faz (organ yetmezliği olmaksızın)
3. Yaygın WG.
I. Epidemiyoloji
Wegener granülomatozu görülme sıklığı, 1980-86 yıllarında 0.7/milyon /yıl iken 1987-89 yıllarında 2.8/milyon/yıl
olması tanıda ANCA testinin kullanıma girmesi ile açıklanmaktadır. Almanya’da sıklık milyonda 8-12 oranında
bildirilmiştir. Genellikle kadın ve erkek yaklaşık eşit oranda etkilenir ve daha çok beyaz ırkın hastalığıdır. Tanı
sırasında ortalama yaş 40 civarındadır.
II. Etyopatogenez
Hastalığın sebebi bilinmemektedir. Genetik yatkınlık araştırmalarında WG ve diğer ANCA ilişkili vaskülitlerde çeşitli
HLA lokusu veya allelleri ile ilişki bildirilmiştir. Çevre faktörleri arasında başlıca mikroorganizma olan Staphylococcus
aureus, WG alevlenmeleri için bir risk faktörüdür ve antibiyotik tedavisi (cotrimoxazole) ile lokalize (sınırlı)
WG kontrol altına alınabilmektedir. Hastalığın başlangıç semptomlarının üst solunum yollarında olması patojenik
ajanın solunum yolu ile girdiği, daha sonra hücresel ve humoral immün reaksiyonları kapsayan inflamatuar cevabı
başlattığı düşünülmektedir.
WG’nun karakteristik patolojik bulgusu, granülom oluşumudur, pauci-immün vaskülit ve glomerülonefrit ile birlikte
Wegener triadını oluşturur. İmmünhistokimyasal çalışmalar pulmoner ve renal lezyonlarda primer olarak CD4+
T hücreler, makrofajları ve nötrofilleri göstermiştir. Granülomatöz inflamasyonda T hücrelerin ve monositlerin
yoğun bulunması, T hücre aracılı gecikmiş tip aşırı duyarlılık (hipersensitivite) reaksiyonunun, yani hücresel immün
yanıtın rol oynadığını desteklemektedir. Burun bölgesi lezyonlarında ve bronkoalveolar lavajda CD4+ T hücreler,
Th1 sitokin profili gösterilmiştir. Bu sitokinler monositleri ve nötrofilleri uyarır ve hücrelerin yüzeyinde sitoplazmik
otoantijenlerin ekspresyonunu arttırarak ANCA oluşumuna yol açabilir.
ANCA’nın tetiklediği vaskülit modeli için bazı hipotezler öne sürülmüştür. Staphylococcus Aureus gibi infeksiyon
ajanlarının artıkları veya enfeksiyon alanında üretilmiş olan proinflamatuar sitokinler (IL-1,TNF-β ve IL-8) ile uyarılan
nötrofillerden proteinaz 3 (PR3) veya myeloperoksidaz (MPO) gibi granül enzimleri salınmakta ve hücre yüzeyinde
ekspresyonları artmaktadır. İnvitro bulgulara göre PR3, bir otoantijen olarak davranıp antijen sunan hücre olan
dendritik hücreler ile etkileşerek T hücre cevabını başlatır ve Th1 orjinli sitokinler aracılığı ile granülom formasyonu
oluşur. Uyarılmış nötrofilde membran PR3 (mPR3) ile ANCA birleşmesi; nötrofil aktivasyonu, nötrofil- endotel
etkileşimi ve sonuçta nötrofil degranülasyonu ile açığa çıkan proteazlar ve toksik oksijen radikalleri endotel
hasarına yol açabilmektedir.
III. Klinik Bulgular
Ateş, halsizlik, terleme, kilo kaybı (>%10), myalji, artralji gibi genel yakınmalar yanında hastalığın seyri sırasında
|349
üst ve alt solunum yolu, akciğer, böbrek, cilt ve periferik sinir tutulumu gözlenir. Hastalığın başlangıcında ve
seyrinde gelişen klinik belirtilerin sıklığı Tablo 1’de gösterilmiştir.
Üst hava yolu (sinus, larenks trakea ve kulak) tutulumu hastalık başlangıcında hastaların %70’inde, hastalığın
seyri sırasında %90’ında görülür. Öyküde klasik tedaviye yanıt vermeyen inatçı sinüzit ve rinit olabilir. Sinus
mukozasında inflamasyonun neden olduğu yüz ağrısı ve hassasiyet, tekrarlayan epistaksisler, kanlı pürülan
burun akıntısı, ağız mukoza ülserleri, nazal septum perforasyonu veya hastalık için karakteristik olan nazal
deformite “eyer burun deformitesi” ortaya çıkabilir. Burun ve sinus bölgesinde Staf. Aureus infeksiyonları ve
Staf. Aureus kolonizasyonu WG alevlenmelerini tetikleyebilir. Biyopsiler hastalıktan şüphe edilen bölgenin
kenarından yapılmalıdır, orta kısım nekrozlu olduğundan sağlıklı sonuç alınmayabilir.
Üst solunum yolu bulgusu olarak subglottik trakeobronşiyal stenoz gelişebilir. Muhtemelen aktif hastalıktan veya
subklinik aktiviteden daha çok proliferatif lezyonların bir sonucu ya da her ikisinin de varlığında hava yolu
obstruksiyonuna yol açar. Azalmış egzersiz toleransı, eforla astım veya benzer yakınmalarla ortaya çıkabilir. Hasta
üst hava yolu daraldığı için konuşmaya başlamadan önce havayı emmek için bir süre bekler. Göğüs oskültasyonunda
gürültülü inspiratuar sesler (bazen steteskopsuz da işitilir) subglottik stenozun bir bulgusudur. Tanı için sıklıkla
otolarengolojist tarafından direkt bronkoskopik görüntüleme gerekir.
WG’da diş eti inflamasyonu lokal veya genel hiperplaziye neden olabilir.Bu lezyonlardan tanı amaçlı biyopsi
alınabilir. Farenks mukozasındaki inflamasyon kulak komşuluğunda östaki tıkanıklığı yaparak akut veya kronik
seröz veya pürülan otitis media gelişmesine yol açar. Sensorinöral işitme kaybı gelişebilir.
Pürulan ve granülomatöz sinüzitin orbita ile komşuluğu nedeni ile nazolakrimal kanal obstruksiyonu, kavernöz
sinüs trombozu ve görme bozukluğu gelişebilir. Ağrısız oküler eritem ile kendini gösteren episklerit, en sık görülen
göz problemidir ve çoğunlukla aktif hastalığın varlığına işaret eder. Retrobulber granülom varlığına bağlı propitozis
önemli bir bulgudur. Fokal vaskülite bağlı üveit ve optik nörit görülebilir.
Tablo 1. WG: Klinik belirtilerin sıklığı (E Reinhold-Keller verisi)
Organ/doku
Kulak-burun-boğaz
Böbrek
Akciğer
Göz
Kalp
Periferik sinirler
Santral sinir sistemi
Gastrointestinal
Cilt
Eklem/Artralji
c-ANCA pozitifliği
Hastalık Başlangıcında (%)
Hastalık seyrinde(%)
93
54
55
40
13
21
6
3
21
61
84
99
70
66
61
25
40
11
6
33
77
Üst hava yollarından sonra en sık olarak akciğerler tutulur, klinikte öksürük, nefes darlığı, hemoptizi ve daha az
sıklıkta plöritik ağrı görülür. Olguların 1/3’ünde pulmoner hemoraji önemli bulgudur ve hızlı ilerleyen glomerülonefrit
patolojisi ile birlikte “pulmoner-renal sendrom” ortaya çıkar, bu durum WG dışında Mikroskobik polianjitis (MPA),
Churg-Strauss sendromu CSS), lupus eritematozus ve Goodpasture sendromunda da görülebilir.
Olguların %65’inde akciğer grafisinde ve bilgisayarlı tomografide granülomatöz hastalığı gösteren nodüller veya
alveoliti ve hemorajiyi yansıtan yaygın interstisiyel infiltratlar bulunabilir. Plöral efüzyon gözlenebilir (%20). Nodüller
birden çok ve iki taraflı yerleşmiş olup sıklıkla kaviteleşebilir (Resim 1, Resim 2).
350|
Resim 1. Wegener granulomatozu;
akciğer grafisinde infiltratlar ve kavernler
Resim 2. WG; Akciğer tomografisinde kavern görünümü
(Resim 1 ve 2; Ankara Üniversitesi Tıp Fak. Romatoloji BD
arşivinden)
Böbrek tutulumu aktif idrar sedimenti (eritrosit silendirler,hematüri,piyüri) ve proteinüri varlığı ile ortaya çıkar.
Böbrek yetmezliği gelişebilir. Böbrek patolojisi fokal segmental glomerülonefrit tipindedir.Biyopside granülom
ve vaskülit sık görülmez. WG ve MPA organ tutulum örnekleri benzerdir. Her iki hastalıkta da hastaların yaklaşık
%60’’nda hızlı ilerleyen glomerülonefrit vardır. Pulmoner-renal sendromun en sık nedenlerindendir. Diğer bir
neden olan CSS’da renal yetmezlik ve pulmoner hemoraji daha az sıklıkta görülür.
Olguların yaklaşık yarısında vaskülitik cilt lezyonları (purpura,nodül,hemorajik bül) vardır. En sık gözlenen cilt
belirtisi lökositoklastik vaskülit patolojisi gösteren palpabl purpuradır. Ülsere olmuş papüller özellikle dirsek
ekstansör yüzünde yerleşim gösterirler. Hastaların yaklaşık %70’inde görülen artralji genellikle alt ekstremite
büyük eklemleri etkiler. Artrit daha az sıklıkta bulunur.
Periferik nöropati,özellikle mononöritis multipleks, nöral iskemiye neden olan küçük epinöral arter ve arteriollerin
inflamasyonu sonucu gelişir. Hem motor hem duysal lifler etkilenir ve olguların %15’inde görülür.
WG’da sinuslardan kaynaklanan granülomatöz kitleler serebruma yayılabilir ya da orbita içi kitleler oluşabilir.
Sinüslardan kranyuma yayılan granülomlara bağlı nadir de olsa diapedes insipitus gelişebilir. Pakimenenjit, pitüiter
gland tutulumu ve serebral vaskülit belirtileri, kraniyal nöropati seyrek değildir. Periferik nöropati, özellikle mononöritis
multipleks önemli bir bulgudur. Hastaların %15’inde görülür.
Yedi yaş üstü çocuklarda ve adolesanlarda bulgular erişkin hastalığına benzer. Subglottik stenoz ve nazal
deformite genç popülasyonda daha sık görülür.
“Sınırlı WG” formu, bazı olgular böbrek tutulumu olmadan, izole üst solunum yolu (kulak burun boğaz) ya da
akciğer bulguları gösterir. Bu olgularda sistemik belirtiler,deri ve göz bulguları vardır. Olguların yaklaşık %60’ında
ANCA pozitifdir. Takipte hastaların yaklaşık % 80’inde renal tutulum gelişebilir.
Hastalık aktivitesi ve hasarı, hastalık değerlendirme skoruna göre değerlendirilir (Birmingham Vasculitis Activity
Score=BVAS ve BVAS 2003 ve Vasculitis Damage Index=VDI). Hastalık dönemleri ve organ tutulumları
Tablo 2’de gösterilmiştir.
Tablo 2. Avrupa Vaskülit Çalışma Grubu (European Vasculitis Study Group= EUVAS)
Hastalık dönemi
Başlangıç faz (lokalize)
Erken sistemik faz
Yaygın hastalık
Hızlı ilerleyici hastalık
Refrakter hastalık
Organ tutulumu
ANCA
Üst ve alt solunum yolu
/+
Organ tutulumu yok, kreatinin <150 μmol/L
+
Kreatinin <500 μmol/L
+
Kreatinin >500 μmol/L
+
Tedaviye rağmen ilerleyici
+
|351
IV. Laboratuvar Bulguları
WG’da özellikle PR3 hedef antijenine karşı oluşan c-ANCA pozitifliği tanısal değere sahiptir (özgüllüğü
%80-100,duyarlılığı %28-92)). Ayrıca PR3-ANCA düzeyleri hastalığın yaygınlık derecesi ve aktivitesi ile koreledir
ve remisyon sürecinde alevlenme riski ile yüksek titrelerde ANCA ilişkili bulunmuştur. Yaygın WG olgularının
%95’inde PR3-ANCA pozitif iken lokalize hastalığı olanların yaklaşık %50’inde ANCA negatif bulunur.
Romatoid faktör %50-60 oranında pozitiftir. Serum IgE artışı bazı olgularda görülebilir. Böbrek tutulumu olan
hastalarda idrar sedimentinde anormallikler, proteinüri ve böbrek fonksiyon testlerinde bozukluklar gözlenir. Diğer
laboratuvar bulguları (CRP, eritrosit sedimentasyon hızı, lökositoz, trombositoz gibi) sistemik inflamasyonun
varlığını gösterir.
V. Tanı
Pulmoner ve renal semptomlara neden olan Wegener Granulomatozunun, Churg Strauss Sendromu, Goodpasture
sendromu ve SLE’dan ayrımı yapılmalıdır. Mikobakteriyel ve fungal infeksiyonlar da nekrotizan granulom ve
vaskülit gelişmesine neden olabilir. Gerekli olgularda histopatolojik inceleme için uygun doku/organ biyopsileri
(paranazal sinus mukozası,cilt, böbrek, açık akciğer biyopsisi gibi) yapılabilir. Tipik klinik bulgular, laboratuvar
bulguları, akciğer radyolojik bulguları ve c-ANCA pozitiflği saptanan olgularda tanı problemi olmaz. Wegener
Granülomatozu için American College of Rheumatology (ACR) 1990 klasifikasyon kriterleri Tablo 3’te, Chapel
Hill Konsensus Konferansı-1992 tanı ve klasifikasyon kriterleri Tablo 4’te gösterilmiştir.
Tablo 3. Wegener Granülomatozu Klasifikasyon Kriterleri
(American College of Rheumatology classification criteria-1990)
Anormal idrar sedimenti (eritrosit silendirler veya büyük büyütmede her alanda >5 eritrosit)
Nazal akıntı ve oral ülser
Anormal göğüs grafisi (nodüller, kaviteler veya sabit infiltratlar)
Biyopside granülomatöz inflamasyon
Wegener granülomatöz tanısı için 2 veya daha fazla kriterin varlığı gerekir.
Duyarlılık;%88.2,özgüllük;%92
Tablo 4. Wegener Granülomatozu İçin Tanı ve Klasifikasyon Kriterleri
(Chapel Hill Konsensus Konferansı-1992)
Solunum yolu granülomatöz inflamasyonu ve
Küçük ve orta çaplı damarları (kapillerler, venüller, arterioller, ve arterler) tutan nekrotizan vaskülit
Nekrotizan glomerülonefrit sık görülür
Proteinase -3 (PR3) için spesifik sitoplazmik ANCA pozitifliği
(c-ANCA),WG için çok sensitiftir
VI. Tedavi
Tedavi hastalığın safhasına ve aktivitesine göre planlanır. Ciddi organ tutulumu ve yaşamı tehdit eden durumlarda
remisyonu sağlamak için kortikosteroid duruma göre (1mg/kg/gün veya 3 gün arka arkaya İ.V. 1gr/gün) ile
birlikte siklofosfamid oral (2 mg/kg/gün) veya intravenöz aylık (15 mg/kg) verilir. Siklofosfamid aylık tedavi ile sık
alevlenmeler gözlendiği bildirilmektedir. Bu nedenle günlük oral siklofosfamid tedavi seçilmektedir. Remisyon
oluşunca kortikosteroid dozu giderek indirilmeli, siklofosfamidin kesilmesi, methorexate veya azathioprine ile
remisyonun sürdürülmesi önerilmektedir. Yaşamı tehdit etmeyen aktif olan ya da ‘erken hastalık’ durumunda
352|
remisyon sağlamak için kortikosteroid ve haftada bir kez düşük doz methotrexate verilebilir. Şiddetli renal hastalığı
olup diyaliz ihtiyacı olanlarda plazma değişimi (plazmaferez) önerilmektedir. Yüksek doz İ.V. immünglobulin ile
az yarar sağlanmıştır. Aktif ve tedaviye dirençli WG’unda remisyonu sağlamak için siklofosfamid ile birlikte antiTNF tedavisi (infliximab) veya Rituximab (anti-CD20 antikor) uygulamaları yapılmaktadır. Bu konuda randomize,
kontrollü iki çalışma (RAVE, RITUXVAS) halen devam etmektedir.
Sınırlı WG tedavisinde ve remisyonun sürdürülmesinde co-trimoxazole yararlı olabilir.
VII. Prognoz
Son yıllardaki tedavi protokolleri ile 10 yıllık yaşam %75’tir. Pulmoner, renal yetmezlik ve tedavi yan etkileri
(enfeksiyon gibi) mortalite nedenlerindendir.
Kaynaklar
1.
Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, Calabrese LH, Fries JF, Lie JT, Lightfoot RWJr. The American College
of Rheumatology 1990 criteria for the Wegener Granulomatosis. Arthritis Rheum 1990;33:101-7.
2.
Jenette JC, Fallk RJ,Andrassy K,Bacon PA, Churg J,Gross WL et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international
consensus conference. Arthritis Rheum 1994;37(2):187-92.
3.
Jayne D for the European Vasculitis Study Group (EUVAS). Uptodate on the European Vasculitis Study Group trials Curr. Opin Rheumatol
2001;13:541-9
4.
Szyld P, Jagiello P, Csernok E, Gross Wl, Epplen JT. On the Wegener granulomatosis associated region on chromosome 6p21.3. BMC
Med Genet 2006;7:21.
5.
Csernok E, Ai M, Gross WL,Wicklein D,Petersen A, Linder B,Lamprecht P,Holle JU, Hellmich B. Wegener’s autoantigen induces maturation
of dendritic cells and licenses them for Th1 priming via the protease -activated receptor-2 pathway. Blood 2006;107(11):4440-8.
6.
Csernok E. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and pathogenesis of small vessel vasculitides.Autoimmun Rev 2003;2 (3):158-164.
7.
Düzgün, Morris Y,Güllü S, Gürsoy A, Ensari A,Kumbasar OO.Diabetes insipidus presentation before renal and pulmonary features in a
patient with Wegener’s granulomatosis Rheumatol Int 2005;26:80-82.
8.
Rarok AA,Stegman CA,Limburg PC, Kallenberg CG, Neutrophil membrane expression of proteinase 3 (PR3) is related to relapse in PR3ANCA-associated vasculitis.J Am Soc Nephrol 2002;13(9):2232-8.
9.
Bosch X,Guilabert A, Font J. Antineutrophil cytoplasmic antibodies. Lancet 2006;368(9533):404-18.
10. Sanders JS,Huitma MG,Kallenberg CG,Stegeman CA.Prediction of relapses in PR3- ANCA-associated vasculitis by assesing responses
of ANCA titres to treatment. Rheumatology 2006;45(6):724-9.
11. Flosmann O, Bacon P, de Groot K, Jayne D, Rasmussen N, Seo P, Westman K, Luqmani R. Development of comprehensive disease
assesment in systemic vasculitis. Ann Rheum Dis 2006;66:283-92.
12. Reinhold-Keller E, Beuge N, Latza U, de GRoot K, Rudert H,Nölle B, Heller M, Gross WL. An interdisiplinary approach to the care of
patients with Wegener’s granulomatosis.Long-term outcome in 155 patients. Arthritis Rheum 2000;43(5):1021-32.
13. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JW, Feighery C, Gregorini G,Gross WL, Luqmani R, Jayne DR. Randomised controlled
trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction or remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody-associated
vasculitis Arthritis Rheum 2005;52:2461-9.
14. Booth A, Harper L, Hammad T Bacon P, Griffith M, Levy J, Savage C, Pusey C, Jayne D. Prospective study of TNF… alpha blockade
with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody -associated vasculitis. J Am Soc Nephrol 2004;15:717-21.
15. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroder DR, Specks U. Rituximab for refractory Wegener’s granulomatosis: Report
of prospective,open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2005;13:13.