New Approaches to the RA Therapy: Targeting Signaling Pathways

Romatoid Artrit Tedavisinde
Kinaz İnhibitörleri
Klinik Çalışmalar
Ahmet Gül
İstanbul Üniversitesi
İstanbul Tıp Fakültesi
RA Tedavisi – Biyolojik İlaçlar
van Vollenhoven RF. Nat Rev Rheumatol 2009;5:531–41
RA Tedavisi – Yeni Hedefler
Tocilizumab
Adapted from: Brennan & McInnes. JCI 2008; 11: 3537-45
Sitokin Uyarısı
Sitokinler
ve
Reseptörleri
Sitoplazma
Nükleus
Romatoid Artrit – Hedefe Yönelik Tedavi
• Küçük molekül tedavi hedefleri
–
–
–
–
–
–
p38 MAP kinazları
Janus kinazları (JAK-STAT yolu)
Dalak tirozin kinazı (Syk)
Bruton tirozin kinazı (BTK)
Fosfotidil inozitol-3 kinazı (PI3K)
Fosfodiesterazlar (PDE4)
Kelly and Genovese. Rheumatology 2013;52:1155-62
Protein Tirozin Kinaz İnhibitörleri
Phase III
Tofacitinib (Xeljanz)
Approved for RA
Phase II/III
Phase II
Opar A. Nat Rev Drug Discov 2010;9:257-8
Protein Tirozin Kinaz İnhibitörleri
Gomez-Puerta and Mocsai. Curr Top Med Chem 2013;13:760-73
Fostamatinib ile Syk Yolu İnhibisyonu
Fostamatinib ile Syk Yolu İnhibisyonu
• İki tane Faz II, randomize, plasebo-kontrollü çalışma
• Uzun süreli MTX tedavisine rağmen aktif RA hastaları
n=457
Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; 363:1303-12
Fostamatinib ile Syk Yolu İnhibisyonu
• Doz ile ilişkili istenmeyen etkiler
• Hipertansiyon (%29 vs %15)
– Daha önce bilinen hipertansiyonu olanlarda daha sık
Weinblatt et al. N Engl J Med 2010; 363:1303-12
R788 ile Syk Yolu İnhibisyonu
• Biyolojik tedavilere yanıtsız 219 aktif RA hastasında 3 aylık,
randomize, plasebo-kontrollü, Faz II çalışma
Genovese et al. Arthritis Rheum 2011; 63: 337-45
Fostamatinib ve Hastaya Dayalı Ölçümler
Weinblatt et al. J Rheumatol 2013;40:369–78
Fostamatinib ve Hastaya Dayalı Ölçümler
Weinblatt et al. J Rheumatol 2013;40:369–78
Janus Kinazları (JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2)
Quintás-Cardama et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:127-40
Janus Kinaz İnhibisyonu (JAK1, JAK2, JAK3 ve TYK2)
Kontzias et al. Curr Opin Pharmacol 2012, 12:464–470
JAK İnhibitörleri - Tofasitinib
• JAK3 (1 nM), JAK1 (26-63 nM) ve JAK2 (129501 nM)’yi inhibe eder
• ATP bağlanma bölgesini geri dönüşümlü inhibe
eder
• İn vivo olarak dimerler üzerinde daha fazla
etkilidir
Riese et al. Best Pract Res Clin Rheumatol 2010;24:513-26
Romatoid Artritte Tofasitinib Faz 3 Çalışmaları
A3921069† A3921064 A3921044 A3921046
Start
Standard
Scan
Sync
A3921045 A3921032
Solo
Step
MTX Naive
MTX IR
MTX IR
DMARD IR
DMARD IR
TNFi IR
Background
Treatment
None
MTX
MTX
DMARD
None
MTX
Distinguishing
Feature
X-Ray
Control
X-Ray
Various
DMARD
Mono
TNFi IR
Population
Adalimumab
Treatment
Duration
2 Years
1 Year
2 Years
1 year
6 Months
6 Months
Number of
Patients
958
717
797
792
610
399
†Ongoing
study – not submitted in the initial MAA
IR: Inadequate Response
Tofacitinib clinical trials. http://clinicaltrials.gov
Tofasitinib – Oral Standard Çalışması
Adalimumab 40mg 2 haftada bir
Randomize
Tofasitinib 5 mg BID
Tofasitinib 10 mg BID
Plasebo
Tofacitinib 5 mg BID
Plasebo
Tofasitinib 10 mg BID
3. Ay :
Plasebo
Yanıtsızlarda İlaç Değişimi
6. Ay:
Tüm Plasebo
Hastalarında İlaç Değişimi
van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012;367:508-19.
Tofasitinib – Oral Standard Çalışması
van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012;367:508-19.
Tofasitinib – Oral Standard Çalışması
van Vollenhoven et al. N Engl J Med 2012;367:508-19.
Tofasitinib – Oral Sync Çalışması
Randomize
Tofasitinib 5 mg BID
Tofasitinib 10 mg BID
Plasebo
Tofacitinib 5 mg BID
Plasebo
Tofasitinib 10 mg BID
3. Ay :
6. Ay:
Plasebo
Yanıtsızlarda
İlaç Değişimi
Tüm Plasebo
Hastalarında
İlaç Değişimi
Kremer et al. Ann Intern Med 2013;159:253-261
Tofasitinib – Oral Sync Çalışması
Kremer et al. Ann Intern Med 2013;159:253-261
Tofasitinib – Oral Sync Çalışması
Kremer et al. Ann Intern Med 2013;159:253-261
Tofasitinib – ACR20 Yanıtları
Placebo
Tofacitinib 5 mg BID
Tofacitinib 10 mg BID
ADA
Responder rate ACR20 (%)
100
80
***
***
75.8
71
***
***
65.7
60
***
***
59.8
***
61.8
58.3
***
*** 52.6
52.7
51.1
51.5
***
51.5
**
***
47.2
*
48.1
41.7
40
26.7
31.2
28.3
25.3
24.4
20
0
N=
186 395 371
1069
ORAL Start
Monotherapy
MTX naive
6 months†
120 241 242
1045
ORAL Solo
Monotherapy
DMARD-IR
3 months
157 311 309
1046
ORAL Sync
DMARD-IR
6 months†
106 196 196 199
1064
ORAL Standard
MTX-IR
6 months†
*p≤0.05; **p˂0.001; ***p<0.0001 vs placebo (unadjusted).
†Timepoint for ACR20 assessment (full analysis set, non-responder imputation).
154 309 309
1044
ORAL Scan MTXIR
6 months†
131 132 133
1032 ORAL Step
TNFi-IR
3 months†
24
Tofasitinib – DAS28(ESR) <2.6 Yanıtları
Placebo
***
Tofacitinib 5 mg BID
Tofacitinib 10 mg BID
ADA
Responder rate DAS28-4(ESR) <2.6
21.6
***
20
16.0
***
*
16
13.2
14.6
***
12.5
*
9.1
8.7
12
†
*
7.6
8
6.2
5.6
4.4
*
7.2
8.8
*
*
6.7
6.7
2.7
4
1.1
1.6
1.7
0
N=
186 395 371
1069
ORAL Start
Monotherapy
MTX naive
6 months†
114 232 229
148 263 270
1045
ORAL Solo
Monotherapy
DMARD-IR
3 months
1046
ORAL Sync
DMARD-IR
6 months†
92 177 176 178
1064
ORAL Standard
MTX-IR
6 months†
129 265 257
120 119 125
1044
ORAL Scan
MTX-IR
6 months†
1032
ORAL Step
TNFi-IR
3 months†
*p≤0.05; ***p<0.0001 vs placebo (unadjusted) †Statistical significance could not be declared in the Scan study due to the
step-down procedure.
‡Timepoint for DAS28(ESR)<2.6 assessment (full analysis set, non-responder imputation).
DAS, disease activity score; ESR, erythrocyte sedimentation rate.
25
Tofasitinib – HAQ-DI Yanıtları
Placebo
LS Mean Improvement from Baseline
HAQ-DI
0,7
Tofacitinib 5 mg BID
Tofacitinib 10 mg BID
***
Adalimumab
0.64
***
***
0.57
0.55
0,6
0.58
***
***
0.51
***
0,5
***
***
0.56
***
0.47
†
**
0.47
0.51
0.49
0,4
0,4
0,3
0.25
0,21
0,2
0.22
0.23
MCID
0,15
0,1
0
N=
146 294 300
Scan/
X-ray (6 M)
147
292
292
Sync/DMARD
(6 M)
98 188
185
190
Standard/ADA
(6 M)
118 117
125
109 237 227
Step/
TNF-IR (3 M)
Solo/
Mono (3 M)
**p≤0.001; ***p<0.0001 vs Placebo (unadjusted); HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire Disability Index; LSM=least squares
mean; MCID=minimum clinically important difference.
†Statistical significance could not be declared in the Scan study due to the step down procedure.
Arthritis Advisory Committee Meeting. Tofacitinib. May 9, 2012. Available from: www.fda.gov.
26
Tofasitinib – LTE (Uzatma) Çalışmaları
Wollenhaupt et al. J Rheumatol 2014
Tofasitinib – LTE (Uzatma) Çalışmaları
Wollenhaupt et al. J Rheumatol 2014
Tofasitinib – Hiperlipidemi ve Atorvastatin
McInnes et al. Ann Rheum Dis 2013
Romatoid Artritte Tofasitinib Tedavisinin Etkinliği
• Tofasitinib’in Faz III Etkinlik Çalışmaları
• Tek başına
• Diğer temel etkili ilaçlarla birlikte
• Biyolojik ilaçlara dirençli hastalarda
benzer etkinlik sonuçları
• Güvenlilik verilerinde yeni bulgu yok
• Atosvastatin ile birlikte kullanımında hiperlipidemi
bulgularında düzelme var, istenmeyen etkilerde artış yok
• Fırsatçı infeksiyonlar
– TB, H. zoster
RA Tedavisinde Protein Tirozin Kinaz İnhibitörleri
• JAK ve Syk yolu inhibitörleri ile umut vadeden
sonuçlar
– Etkinlik
• Biyolojik ilaçlara benzer etkinlik sonuçları
– Güvenlilik
• Kabul edilebilir güvenlilik profili
• Uzun süreli verilere ihtiyaç var
– Hedefe özgünlük göreceli ve bağlanma afinitesinde örtüşme
– Fırsatçı infeksiyonlar ?
– Syk inhibitörleri için hipertansiyon, JAK inhibitörleri için
hiperlipidemi konusunda uzun süreli veriye ihtiyaç var