Önceki Tedaviye Yanıtsız /Relaps Kronik Hepatit C Hastalarında

ÖNCEKİ TEDAVİYE YANITSIZ/RELAPS KRONİK
HEPATİT C HASTALARINDA TEDAVİ VE
ALTERNATİF TEDAVİLER
Prof. Dr. Neşe Saltoğlu
Hepatit C virüs enfeksiyonu dünyada önemli sağlık sorunu olarak bilinmektedir. Dünya
Sağlık Örgütü verilerine gore dünyada HCV
ile enfekte 180 milyon olgu bildirilmiştir. Her
yıl yaklaşık 3-4 milyon yeni olgu saptanmaktadır ve dünya nüfusunun %3’ü tedavi adayıdır. Dahası, bunların çoğunluğu durumlarının farkında değildir. Her yıl HCV ilişkili
sirozların %3-6’sında dekompansasyon görülür, bunlar karaciğer transplantasyonu için
potansiyel adaydırlar. Ayrıca HCV sirozlu
hastaların %4’ünde hepatosellüler kanser gelişimi görülür. Kronik hepatit C enfeksiyonu
ABD’de karaciğer transplantasyonun en önde gelen nedenidir. Yapılan bir çalışmada
HCV ilişkili hastaneye yatışlarda ölüm ve
maliyetin yıllık oranların %20 üzerinde ve
tüm hastaneye yatış oranlarından 3 kat yüksek olduğu belirlenmiştir. Yaşam beklentisinin hafif-orta şiddetli hepatiti olan orta yaşta
tedavi almayan erişkinde 3- 9 yıl, kompanse
sirozu olan hastada 16 yıl azaldığı ileri sürülmüştür (1).
Genelde kronik hepatit C virus enfeksiyonunun histolojik ve virolojik bulguları olan tüm
hastalar tedavi için potansiyel adaydırlar (2).
Kronik HCV’li bir hastanın tedavi kararı
hastalığın şiddetine, tedavi edilebilirliğine,
tedaviye relatif kontrendikasyonlar ile hastanın tercihine bağlıdır. Antiviral tedavi persiste eden karaciğer enzim yüksekliği olan,
HCV-RNA’sı pozitif, anormal karaciğer biyopsi sonuçları olan tüm hastalar için onaylanmıştır (3). Yapılan çalışmalarda karaciğer
enzimleri normal, HCV-RNA’sı pozitif ve
karaciğer biyopsi sonuçları anormal hastaların da tedaviye benzer yanıtlar verdiği bildirilmiştir. Bu nedenlerle HCV-RNA’sı pozitif,
karaciğer biyopsisinde bulguları olan hastalarda enzim yüksekliği olup olmadığına bakılmaksızın tedavi düşünülmelidir (4).
Bununla birlikte, önceki tedaviye yanıtsız ya
da tedavi sonrası nüks eden kronik hepatit C
hastaları günümüzde büyüyen sağlık sorunudur. Yanıtsızlarda siroz ve hepatosellüler
kanser insidansı önemli oranda yüksek bildirilmiştir (5). Bunlar sıklıkla genotipi 1 olan,
viral yükleri 2 milyon/kopya üzerinde hastalardır (6). Bu nedenlerle daha etkin tedavi
stratejilerine gereksinim vardır.
İnterferon (INF) alfa -2b 1986 yılında FDA tarafından kronik HCV için tek ilaç olarak
onaylanmıştır (7). Daha sonra bu tedaviye ribavirin (RBV) eklenmiştir. HCV tedavisinin
etkinliği INF-alfa+RBV kombinasyonu ile
son 10 yılda artmıştır (3). Son zamanlarda
IFN-alfa’yı içeren başlangıç tedavi pegile interferon (PEG)-IFN+RBV kombinasyon tedavisiyle değişmiştir. PEG-IFN-alfa kronik
HCV tedavisinde önemli bir yere sahiptir.
Pegilasyonunun amacı ilacın hem absorpsiyon hem de dağılımını iyileştirme ile etkin
konsantrasyonu uzun sure sağlamaktır. PEG
molekülleri PEG-IFN-alfa 2b (Peg-Intron,
Schering-Plough)’deki gibi lineer veya PEGIFN-alfa 2a’daki (Pegasys-Roche) gibi dallanmış olabilmektedir (2).
Kronik HCV de tedavinin amacı son dönem
karaciğer hastalığı, siroz ve hepatosellüler
Ca gibi ciddi hepatik komplikasyonların önlenmesidir. Hepatit C virüsünün başarılı eradikasyonunun karaciğer hastalığı progresyonu, fibrozisin ilerlemesini önlediği gösterilmiştir. Antiviral tedavi virus üretimini in-
139
hibe eder, yeni hücrelerin enfeksiyonu
ve/veya önceden enfekte hücrenin klirensini
çabuklaştırır. HCV tedavisi son 10 yılda
INF’ların, sonrasında da PEG-INF’ların kullanıma girmesi ile önemli oranda iyileşmiştir. PEG-INF ile ribavirin kombinasyonu alan
hastaların 2/3’ünde eğer güncel rehberlere
göre izlenir iseler viral eradikasyon görülebilir. Tedavinin sonuçlanmasından 6 ay sonra HCV RNA’nın negatif bulunması kür olarak kabul edilir. Virus tamamen yok edilemese bile tedavi hastalığın ilerlemesini yavaşlatır ve kronik HCV enfeksiyona bağlı
komplikasyonları geciktirir. Yanıt vermeyenlerde de histolojik iyileşme bildirilmiştir. Bu
başarılarına karşın, bu kombinasyona yanıt
alınmayan ya da önceki INF tedavilerine yanıtsız bir grup hastada tedavi seçenekleri sınırlıdır (8).
Kronik HCV de tedavi başarısı KVYın ölçülmesi ile değerlendirilebilir. KVY’ın uzun
sürmesi viral enfeksiyon için kür olarak düşünülür. Tüm hastalar tedaviye aynı klinik
yanıtı gösteremezler. Bazılarında tedavi sırasında HCV RNA belirlenemez iken tedavinin devamında ya da kesilmesinden sonra
HCV RNA serumda belirlenir hale geçer. Bu
hastaların tekrar tedavilerinin yönetimi oldukça güçtür.
Kronik HCV tedavisinin etkinliği pek çok faktöre bağlıdır. Özellikle viral genotip ve uygulanan kombine tedavi ve tedavinin süresi tedavi başarısı ile yakın ilişkilidir (2,5). Genotip-1 olan hastalarda PEG-IFN-alfa + RBV ile
KVY %36-46 iken; diğer genotiplerde (genotip 2/3) %61-76’lara kadar çıkmıştır. Tek başına PEG-IFN-alfa 2a alanlarda genotip 1’de
KVY %21 iken, genotip 2/3’te %45 olarak bulunmuştur. KVY ile ilişkili faktörler genotip
1’in dışında olması, alanin aminotransferaz
(ALT) seviyelerinin üç katın üzerinde, HCVRNA’nın 2 milyon kopyanın altında, vücut
yüzey alanının 2 m2 nin altında olması ile
köprüleşme nekrozu veya sirozun olmayışı,
yaşın 40’ın altında olması olarak belirlenmiştir. Hepatit C ile enfekte Afrika kökenli Amerikalılarda KVY oranı, Asya kökenli Amerika-
lılar ve Kafkas ırklarından düşük bulunmuştur. Beyazlar ile zencilerde karşılaştırmada
KVY oranı %39’a karşı %26’dır.
Günümüzde kronik C hepatitli hastalar için
seçilecek standart tedavi PEG-IFN-alfa+RBV
kombinasyonudur. Genotip 1 ve 4 olan hastalarda tedavi süresi 48 haftadır. Ribavirin
dozu 65 kg’ın altında olanlar için 800
mg/gün, 65-85 kg arasında olan hastalar için
1000 mg/gün, 85 kg’ın üzerinde olanlarda
1200 mg/gün olarak hesaplanmıştır.
Genotip 2 ve 3 olan hastaların tedaviye yanıtları genotip 1’den daha iyi bulunmuştur. Bu
hastalar 24 hafta PEG-IFN+RBV kombinasyonu ile tedavi edilmelidir. Ribavirin dozu
800 mg/gün olarak önerilir. KVY oranı genotip 2’de 3’ten iyi bulunmuştur. Genotip 2 veya 3 olan hastalarda viral yükü yüksek ya da
düşük olanlar arasında KVY’de fark bulunmamıştır. KVY oranları önceden tedavi görmemiş kişilerde %54’ler civarında bildirilmiştir. Genotip 1’de KVY %42’ye karşın, genotip 2/3’te %82 olarak değerlendirilmiştir.
Erken viral yanıtı görmek için 12. hafta sonunda erken viral yanıtın değerlendirilmesi
önerilir. Bununla birlikte bazı yayınlarda
dördüncü hafta sonundaki yanıtın da 48 haftalık tedaviye yanıtı belirlemede önemli olacağı bildirilmiştir. Oniki haftalık tedavi sonunda HCV-RNA’sı negatifleşmeyen veya 2
log azalma olmayan hastalarda tedaviye devam edilmesi uygun değildir. Tedavi süresini tamamlayan erken viral yanıtı olan hastalarda tedavi sonunda ve tedaviyi kestikten
sonra altıncı ayda KVY değerlendirilmelidir.
ÖNCEDEN TEDAVİ EDİLEN KRONİK
HEPATİT C HASTALARINDA YENİDEN
TEDAVİ
Önceden tedavi almış, KVY sağlanamayan
hastalarda eğer yeniden tedavi düşünülüyorsa öncelikle dikkatli bir inceleme yapılmalıdır. Bu hastalarda önceki tedavide kullandığı ilaçlar ve uygulanan tedavi süreleri
önemlidir.
140
Bu hastalar üç grupta değerlendirilir:
1. Yetersiz tedavi alanlar ya da tedaviyi uygunsuz kullananlar
2. Tedaviye yanıtsız olanlar
3. Relaps gelişenler
1. TEDAVİYİ YETERSİZ YA DA
UYGUNSUZ ALANLARIN YENİDEN
TEDAVİSİ
Uygunsuz tedavi alanlarda IFN ya da ribavirini ya önerilen süreden az veya önerilen dozun
altında kullanmaları nedeniyle tedavi yanıtı
etkilenmiş olabilir. Tedavi alan hastalarda erken viral yanıtı görebilmek için doz azaltmaksızın uygun dozda tedavi ile bu süreyi tamamlamak çok önemlidir. Bu konuda hastalar bilgilendirilmeli ve yeniden tedavi uygulanması
konusunda cesaretlendirmelidir. Tedavi uyumu kronik HCV’li hastaların tedavi başarısında en önemli faktördür (2). Uyumun belirlenmesinde 80/80/80 kuralı uygulanır. Bu kural
belirlenen sürenin %80’i içerisinde INF dozunun %80’i ve ribavirin dozunun %80’inin kullanılmasını içerir. Bir çalışmada uyumun
%80’in üzerinde olduğu durumlarda KVY
oranı %63 iken uyumun %80 altında olduğu
hastalar için bu oranı %52 olarak bildirilmiştir.
Bu, HCV genotip 1 hastalar için istatistiksel
anlamda önemlidir. Uyum, özellikle tedavisi
güç genotip 1 hastalarda hastayı motive etmek, tedaviye uyumunu arttırmak, yan etkileri azaltmak açısından da önemli bulunmuştur.
Uygunsuz tedavi alan hastalarda PEG-IFNalfa + RBV kombinasyonu ile yeniden tedavi
önerilir. Tedaviye başlamadan önce, önceki
yanıtın tipi, yeni tedavinin etkinliği ile önceki tedaviler arasındaki farklılıklar, karaciğer
hastalığının şiddeti, viral genotip, insan immünyetmezlik virüsü (HIV), hepatit B virüsü (HBV) ile enfekte olma gibi eşlik eden durumlar ve tedaviyi etkileyen diğer faktörlerle, önceki tedaviye tolerans ve hasta uyumu
değerlendirilmelidir. Tedavi kararında hastanın tedaviye uyumu ile kontrollere düzenli gelmesi önemlidir. Özellikle koenfeksiyonu olan hastalar mutlaka deneyimli merkezler tarafından izlenmelidir.
Tedavi uzun süreli olduğu için çevresel faktörler de hastalığın yönetiminde etkili olacaktır. Tedaviye uyumu arttırmada PEGINF+RBV ile ilişkili yan etkilerin yönetimi
çok önemlidir. İlaç yan etkileri hastanın yaşam kalitesini etkileyebileceği için tedavide
aile desteği konuşulmalıdır. Tedaviye uyumu arttırmak için ilaçlara bağlı çıkabilecek
yan etkiler hastaya açıklanmalıdır. Sık yan
etkiler “flu-like” semptomlar, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar, yorgunluk, döküntü, alopesi, uykusuzluk, anoreksi, tiroid hastalığı,
görme değişiklikleri, anemi, nötropeni ve
trombositopeni gibidir. Ribavirin doğumsal
defektlere ve/veya bebek ölümüne neden
olabileceğinden gebelerde kullanılamaz ve
hem kadın hem de erkek hastalar için tedavi
esnasında kontrasepsiyon uygulanması önerilir. Bu hastada tedavi sonrasında altı ayda
süre ile korunma uygulanması, kadın hastada gebe kalınmaması bildirilmelidir.
2. İNTERFERONLA TEDAVİ EDİLEN
YANITSIZ VEYA RELAPSI OLAN
HASTALARIN YENİDEN TEDAVİ
ÇALIŞMALARI
Önceki tedaviye yanıtsız veya relapsı olan ve
önceden PEG-IFN-alfa+RBV kombinasyonu
dışında tedavi alanların yeniden tedavisi düşünülmelidir. Seçilmiş olan hastalar PEGIFN-alfa+RBV tedavisinden yarar görebilir.
Özellikle IFN monoterapisi alanlar yeniden
tedavi açısından değerlendirilmelidir. Karaciğer hastalığının şiddeti yeniden tedavi kararında önemlidir. Şiddetli fibrozisi ve sirozu
olan hastalar karaciğer dekompansasyonu
açısından ciddi risk altındadır, Orta şiddette
fibrozisi olan hastalarda klinisyenler yeniden tedavi vermek için diğer faktörleri de
değerlendirmeye almalıdır (2).
Yeniden tedavi çalışmaları hasta seçim kriterleri ve kullanılan tedavi rejimlerine gore
farklılıklar gösterir. Jacobson ve ark. ları önceden INF+RBV ile tedavi yetersizliği saptanan 321 hastada fibrozis düzeyine bakılmaksızın PEG-INF+RBV ile tedaviyi değerlendirmişlerdir. Önceden tek başına INF alan
141
yanıtsızlarda KVY %21, önceden kombinasyon tedavi alan yanıtsızlarda KVY oranını
%8 olarak bulmuşlardır. Bir çalışmada relapsı olan hastalarda INF+RBV kombinasyonu
alanlarda yeniden tedavi ile KVY oranı %44
olarak bildirilmiştir (9). Sherman ve ark.nın
çalışmasında önceden INF alfa veya INF–alfa+RBV alan hastaların PEG-INF+RBV ile
yeniden tedavilerinde KVY genotip 1’de relapsta %35, yanıtsızlarda %20, genotip 2 ve
3’te %55-%39 olarak bildirilmiştir (10). Bu çalışmaların sonuçları standart INF alanların
karaciğer histolojisine bakılmaksızın yeniden tedavi için uygun adaylar olduğuna işaret etmektedir. Bu gruplar içerisinde önceden yanıt verip nüks edenlerin PEG-INF alfa+RBV kombinasyonuna daha iyi yanıt verdikleri, önceden yanıtsızlarda genotip 2 ve
3’ün daha iyi yanıt verdiği söylenebilir (11).
İleri hepatik fibrozlu hastada yeniden tedavi
EPIC3 ve HALT-C çalışmaları ilerlemiş fibrozu olan hastalarda yeniden tedavi sonuçları
ile ilgili önemli bilgiler vermektedir. EPIC çalışmasında %37’si PEG-INF alfa olmak üzere
önceden tedavi alan, fibrosis skoru Metavir
F2-F4 arası tüm hastalarda KVY %22 olarak
belirlenmiş, nüks edenlerde %38, önceden yanıtsız olanlarda %14 olarak bildirilmiştir (12).
Önceki alınan tedaviler sonraki tedavi yanıtlarını etkilemiştir. Önceden INF-alfa tedavisi
alan yanıtsız hastalarda KVY %12 iken, önceden tek başına PEG-INF alfa alanlarda PEGINF+RBV kombinasyonuna yanıtlar sırası ile
%18 ve %7 olarak saptanmıştır. Relapsı olan
hastalarda yanıt önceden tek başına INF-alfa
kullananlarda %43, önceden peg-INF kullananlarda %34 olarak belirlenmiştir. Bunun
dışında genotip ve düşük fibrosiste KVY da
önemli belirleyicilerden olup, genotip 2 ve 3
te KVY oranları daha yüksek bulunmuştur.
Ayrıca tedavi başlangıcındaki trombosit sayısının 100.000/mm3 altında olması KVY
oranlarını etkileyen olumsuz faktör olarak
değerlendirilmiştir.
HALT-C çalışmasında 1145 hasta değerlendirilmiştir. Yirminci haftada HCV RNA’sı nega-
tif saptananlar tedaviyi 48 hafta kullanmışlardır. Bu grupta nüks oranı %41 dir. Yirminci
haftada HCV-RNA’sı halen pozitif bulunan
hastalar uzun süreli idame tedavisine alınmıştır. Yetmişikinci haftada KVY oranı %18dir. Tedavi başlangıcındaki HCV RNA düzeyi
(1.500.000 kopya/mL altında) KVY ta belirleyici bulunmuştur. Yirminci haftada PEG-INF
alfa dozunun azaltılması KVY oranlarını etkiler iken, ribavirin dozunun azaltılması KVY
oranına etkili bulunmamıştır (13, 14).
ÖNCEKİ TEDAVİLERE YANITSIZ VEYA
KISMİ YANITI OLAN HASTALARIN
YENİDEN TEDAVİSİ
KHC’li hastaların önemli bir grubu, yaklaşık
%50’si, IFN’ye yanıtsızdır. Gerek tedavi sırasında gerekse izlemde yanıt saptanmayan
hastalara “tam yanıtsız hastalar” denir. HCVRNA düzeyinde 1 log veya daha fazla bir
azalma gözlenen hastalar “kısmi yanıtlı” olarak adlandırılır. KVY yokluğuna rağmen bu
hastalarda histolojik iyileşme bildirilmiştir.
Yanıtsız hastalarda siroz oranı yüksek bulunmuştur. Bunlar genellikle genotipi 1 ve
viral yükü 2 milyon kopya/mL’nin üzerinde
olan hasta grubudur. Dahası sirozu olan hastaların yaşam beklentisi düşük ve klinik
komplikasyon riski de yüksek olduğundan,
etkili tedavi stratejilerine ihtiyaç vardır (5, 6).
Başlangıç tedavinin etkisiz olduğu hastalarda yaklaşım başlangıç yanıta, başlangıç tedavinin etkinliğine ve konak-virüs faktörlerine
bağlıdır. Onikinci haftanın sonunda tedaviye
yanıt vermeyen hastalar tedaviye yanıtsız
olarak düşünülmelidir. Zira, tedavi sonunda
bu hastaların sadece küçük bir kısmında
KVY oluştuğu gözlenmiştir. Onikinci haftada virolojik yanıt verenlerin %65inde, yanıt
vermeyenlerin sadece %3ünde KVY gözlenmiştir. Bu nedenle tedavi başlangıcından
sonraki 12 hafta kuralı yanıtsız olacak hastaları önceden belirleyebilir.
IFN tedavisine yanıtsız hastalarda en iyi tedavi halen net olarak bilinmemektedir. Teda-
142
vi esnasında yanıtsız kalan hastaların standart doz IFN-alfa ile yeniden tedavileri etkili bulunmamıştır (15). KHC’li IFN-alfa monoterapisine yanıtsız, genotip 1 dışı hastalar
kombinasyon tedavi ile yeniden tedavi edilmelidir. Bu tedavi, karaciğer hastalığının kötüleşmesine daha duyarlı olan ve yaşlılara
göre daha uzun süreli yaşam beklentisi olan
ve tedaviye daha iyi yanıt veren, genotipi 1
olan genç hastalara da uygulanmalıdır. Çokmerkezli Avrupa çalışmasında, 24 hafta süreli IFN-alfa+RBV kombinasyon tedavisi ile relaps hastaların %31’inde, yanıtsız hastaların
ise %11’inde KVY sağlanabilmiştir.
Bir diğer çalışmada önceki tedaviye yanıtsız
KHC’li hastalarda tek başına IFN-alfa tedavisi ile IFN-alfa + RBV kombinasyonu karşılaştırıldığında kombinasyon grubunda tedavi sırasında önemli fark var iken, KVY’de
benzer sonuçlar alınmıştır. Yanıtsız vakalarda standart dozda IFN alfa+ RBV kombinasyon tedavisi çalışmalarının değerlendirilmesinde hastaların ancak %15 kadarında yarar
sağlanabilmiştir.
Bazı çalışmalarda, önceki tedaviye yanıtsız
hastalarda uzun süre ya da yüksek doz IFNalfa + ribavirin kombinasyon tedavisi ile
KVY’nin arttığı bildirilmiştir (15-17) .
Yapılan çalışmalarda, önceki tedavide başarısız olmuş hastalarda standart IFN alfa dozu
yerine indüksiyon tedavisi (haftada üç kez 10
milyon) +RBV kombinasyonu uygulaması ve
12 ay uzamış tedavi ile daha iyi sonuçların alınabileceği bildirilmiştir (18). Yüksek doz IFN
alfa ile birlikte RBV kullanımı konvansiyonel
tedaviye yanıtsız hastalarda tedavi için bir seçenek olabilir. Yüksek doz IFN indüksiyonu
ile ribavirin kombinasyonu önerilen hastalarda yeniden tedavide ribavirin relapsı azaltırken, yüksek doz IFN indüksiyon tedavisi erken viral yanıtı etkileyebilir (19). Ancak yanıtsız hastalarda etkisi hakkındaki sınırlı sayıda
yayında etkisi az ya da düşük olarak bildirilmiştir. Tedavi sonunda virolojik ve biyolojik
yanıtta etki görülmüş, ancak KVY oranı düşük bulunmuştur (15).
Altı ay süreli IFN-alfa + RBV kombinasyonunda viral genotip ve hastanın sirozunun
var olup olmaması ile ilişkili olarak KVY
oranları %6-29 oranlarında bildirilmiştir.
Nüks eden ya da yanıtsız hastalarda KVY’ın
IFN –alfa’nın dozundan çok tedavi süresinin
uzamasıyla ilişkili olduğunu bildiren çalışmalar da mevcuttur (15). İki yıl ve üzeri IFN
alfa tedavisi alan yanıtsız hastaların %2040’ında, HCV viral yükünün azalması ile
ilişkili karaciğer histolojisinde iyileşme bulguları vardır. Guerret ve arkadaşlarının çalışmasında, kronik HCV’si olan yanıtsız hastalarda persiste eden viremi ve transaminaz
yüksekliğine rağmen uzun süreli IFN-alfa tedavisinin karaciğer fibrozisini sınırladığı
gösterilmiştir (20).
Diğer çalışmalarda, önceki INF alfa monoterapisine yanıtsız hastaların yeniden INF alfa+RBV ile tedaviye kalıcı viral yanıtları
%13-15, peg-INF+RBV kombinasyon tedavisine yanıtları %16-40 oranlarında bulunmuştur (21-25).
INF tedavisine yanıtsız hastada yeniden tedaviye yanıtta ilişkili faktörler: Genotip 1 dışı enfeksiyon, yaşın 60’ın altında olması, başlangıçta düşük HCV-RNA düzeyi, karaciğer
biyopsisinde fibrozisin düşük olması ve “Afrika kökenli Amerikalı dışında olma” olarak
bildirilmiştir (14, 26).
Günümüzde, önceden IFN monoterapisine
yanıtsız hastalarda önerilen tedavi PEG-IFNalfa + ribavirin kombinasyonudur. Önceki
IFN-alfa monoterapisine yanıtsız hastaların
%25-40’ı, önceki IFN-alfa+RBV kombinasyonuna yanıtsız hastaların %6-20 kadarı PEGIFN-alfa+RBV ile yeniden tedavide KVY
oluşturur (10, 27). Bu iki çalışmanın sonuçları önceden standart INF alanların karaciğer
histolojisine bakılmaksızın yeniden tedavi
için iyi adaylar olduğunu gösterir. Önceden
INF+RBV kombinasyonu kullananlarda ise
Peg-INF +RBV ile yeniden tedavilerinde
KVY oranları %8 civarında bildirilmiştir.
Lim ve ark, ile Keeffe’nin çalışmalarında önceden INF-alfa+RBV tedavisi alan hastalarda
143
ise yeniden PEG-INF alfa+RBV kombinasyonu ile KVY oranları yaklaşık %10 olarak bulunmuştur(21, 28).
Poynard ve arkadaşları, IFN alfa + ribavirin
kombinasyonuna yanıtsız hastalarda PEGIFN alfa + RBV kombinasyonunun erken sonuçlarını bildirmişlerdir. Bu çalışmaya alınan 1400’den fazla hastanın %65’inde erken
viral yanıtı belirlemişlerdir. Erken virolojik
yanıt genotip 1 hastalarda %49 iken, genotip
2 ve 3’te %88 olarak bulunmuştur. Bu veriler
çalışmanın erken sonuçları olmasına rağmen, KVY sonuçları merakla beklenmektedir (12).
Tedaviye yanıtsız hastalarda bir diğer seçenek, tedaviye HCV’ye etkili diğer antivirallerin eklenmesi olabilir. Amantadinin tedaviye
eklenmesi ile sonuçlar değerlendirilmiştir.
Önceki IFN monoterapisine yanıtsız hastalarda IFN alfa+ribavirinle, IFN alfa+amantadin tedavi sonuçlarının karşılaştırıldığı bir
çalışmada, KVY düşük bulunmuş ve her iki
grup arasında önemli bir fark bulunmamıştır. Buna karşın, IFN-alfa + ribavirin tedavisi
kullanan yanıtsız hastalarda IFN-alfa+ribavirin+amantadinle 48-52 hafta süre ile üçlü
kombinasyon tedavi sonucunda kalıcı viral
yanıtın artabileceği bildirilmiştir (30, 31).
Amantadin ucuz ve iyi tolere edilen bir antiviral ajan olup, çalışmalar cevapsız hastalarda kombinasyon tedaviye ek olarak kullanımının kalıcı viral yanıt oranlarının artmasında yararlı olabileceği bildirilmiştir (32). Ancak bu sonuçları desteklemeyen çalışmalarda yayınlanmıştır (33-35).
Günümüzde kronik C hepatitli hastaların çoğu PEG-INF alfa+RBV kombinasyonu ile tedavi edilirler. Bununla birlikte hastaların
önemli kısmı ya tedaviye yanıt vermezler ya
da tedaviyi tolere edemezler, sonuçta hastaların yaklaşık yarısında KVY oluşmayacak ve
yeniden tedavi için aday olacaklardır (5, 36).
Halen önemli sorun PEG-IFN + RBV ile tedaviye yanıtsız vakalarda yeniden tedavi ile
ilgili henüz yeterli sayıda yayın olmayışıdır.
Peginterferon ve ribavirinle yeniden tedavi
birçok faktöre bağlıdır. Önceki tedavide kullanılan ajanlar, hastanın başlangıç tedaviye
yanıtı; relaps ya da yanıtsız olması ve HCV
genotipi ile ilişkilidir (36).
PEG-INF+Ribavirin tedavisine yanıtsız
hastaların yeniden tedavileri
Farklı doz pegile INF kullanılan çalışmalar:
Peg-INFalfa ile farklı doz (REPEAT) çalışmasında yüksek doz ve uzun süre tedavi sonuçları araştırılmıştır. PEG-INF alfa+RBV ile en
azından 12 hafta tedaviye yanıtsız 942 hastada bir kolda yüksek doz peg-INF alfa 360
mcg, 12. hafta takibinde 180 mcg ile devamı,
diğer grupta 180 mcg doz 72 veya 48 hafta
süreli kullanılmıştır. Sonuç olarak, 72 hafta
gibi uzun süreli tedavi alanlarda KVY oranları daha yüksek saptanır iken, indüksiyon
tedavinin ek bir yarar sağlamadığı bildirilmiştir (37).
Bunun aksine, RENEW çalışmasında yüksek
doz ile standart doz peg-INF alfa etkinliği
704 INF alfa+RBV tedavisine yanıtsız hastada değerlendirilmiştir. KVY oranı yüksek
doz peg-INF alfa alan grupta anlamlı derecede yüksek bulunmuştur, ilaca uyum ve güvenilirlik ise benzer bulunmuştur (29).
Alternatif interferon formülasyonları
uygulamaları
Yanıtsız veya nüksü olan hastalarda konsensus INF veya albinterferon tedavileri alternatif
uygulamalardır (5). IFN alfa+ RBV kombinasyonuna yanıtsız hastalarda bir diğer öneri,
günlük konsensus IFN + ribavirin kombinasyonudur. Kaiser ve arkadaşlarının iki farklı şemada konsensus IFN kullanılan çalışmalarında, tedavinin bir kolunda hastalar 18 µg/her
gün dört hafta, takiben 9 µg sekiz hafta, diğer
kolunda konsensus IFN’u dört hafta 27 µg, takiben sekiz hafta 18 µg/gün, her gün konsensus IFN almıştır. Çalışmanın erken sonuçlarında, tedavi sonunda yüksek doz konsensus
IFN alanlarda düşük doz alanlara göre tedavi
yanıtı %66’ya karşı %59 olarak saptanmıştır.
144
Konsensus INF ile yapılan diğer çalışmalarda önceki tedaviye yanıtsızların %26-30’unda, nüks edenlerin %58’inde KVY bildirilmiştir (5, 38-40).
DIRECT çalışmasında INF‘a PEG-INF ve ribavirin kombinasyonuna yanıtsız hastalar
uzun süreli günlük konsensus INF+ribavirinle tedaviye alınmışlardır. KVY oranları hepatik fibrozun şiddeti ile değişmektedir (41).
Albinterferon alfa, interferon alfa içeren yeni
rekombinan proteindir. Önceki INF tedavisine yanıt vermeyen 115 hastada denenmiştir. Haftada bir kez 1500 veya 1800 ug dozda
uygulanmıştır. Tedavi sonunda ortalama
KVY oranı %17 dir. EASL 2008 de genotip 1
hastalarda KVY oranı %11 olarak sunulmuştur (42).
Önceki tedaviye yanıtsız hastalarda KVY’yi
artırmak için bir başka çalışma da, thymalfasin + PEG-IFN-alfa 2a ve ribavirin kombinasyonu çalışmasıdır. Onikinci haftada viral yanıt %61, 24. haftada %48 olarak bulunmuştur.
Bu konuda da çalışmalar devam etmektedir.
VİROLOJİK YANITSIZ HASTALARDA
İDAME TEDAVİSİ
Mevcut tedaviler ile tüm hastalarda KVY
oluşması mümkün olmadığından kür oluşmayan hastalarda karaciğer patolojisini iyileştirmek amaçlanmıştır. Bu amaçla yapılmış
(EPIC, HALT-C ve COPİLOT) 3 büyük idame tedavi çalışmasında PEG-INF un güvenilirlik, etkinliği ve hepatik fibrozun histolojik
progresyonuna etkisi araştırılmıştır. Çalışmalar halen devam etmektedir. COPİLOT
çalışmasında PEG-INF alfa ile idame tedavisi portal hipertansiyonu olan hastalarda düşünülmelidir sonucuna varılmıştır. Bu çalışmalarının sonuçları hakkında net sonuca varabilmek için daha detaylı analiz yapılmasına ihtiyaç vardır.
Tedavi yanıtı iyi olmayanların yeniden tedavisi için optimal süre henüz belirlenememiş
olmakla birlikte uzun süreli tedavi gerekli-
dir. Tedaviye dirençli hastalarda idame tedavisi relapsları önleyebilir (36). HALT-C çalışması köprüleşme nekrozu veya sirozu olan
önceki INF tedavisine rağmen viremisi persiste eden hastalarda düşük doz PEG-INF’un
etkinliği ve güvenilirliğini araştırmak üzere
yapılan 3.5 yıldır süren çalışmadır. Bunun
sonuçları kronik hepatitli tedavisi zor hastalarda uzun süre INF tedavisinin sonuçlarını
ortaya koyabilecektir (13).
RELAPS HASTALARIN YENİDEN
TEDAVİSİ
Relaps, tedavi sonunda HCV-RNA’nın serumda belirlenemez düzeyde olduğu hastalarda tedavi sonu izlem sırasında “HCVRNA’nın yeniden belirlenmesi” olarak tanımlanır. Bu hastalarda tedavi bitiminde yanıt vardır, ancak KVYgözlenmemiştir. Relapsı olan hastalarda IFN +RBV kombinasyonu
ile yeniden tedavi “Food and Drug Administration (FDA)” tarafından onaylanmıştır.
EASL 1999 yılı konsensus raporunda da, relapsı olan hastaların yeniden IFN + ribavirinle tedavi edilmeleri önerilmiştir. Kombinasyon tedavisi alanlarda KVY oranları %4050’lere kadar çıkarken, tek başına IFN alanlarda bu oran %15-25 olarak bildirilmiştir.
Bununla birlikte genotip- 1 olan hastalarda
IFN monoterapisinde olduğu gibi kombinasyon tedavide de KVY oranları hala %30’ların
altındadır.
Çok sayıda çalışma, monoterapiye yanıtsız
hastalarda tek başına IFN-alfa ile yeniden tedavinin çok az değeri olduğunu gösterirken,
bazı çalışmalarda yüksek doz IFN ve uzun
süreli tedavi ile önceden altı aydan fazla tedavi alan ve relapsı olanların ortalama %1030’unda KVYsaptanmıştır. Bununla birlikte
relapsı olanların çoğunluğunda tedavi sonrası tekrar relaps bildirilmiştir (43). IFN monoterapisini izleyen relaps oranları IFN +
RBV ya da PEG-IFN +RBV ile yapılan kombinasyon tedavilerinden daha yüksektir. Saracco ve arkadaşlarının IFN monoterapisini
izleyen relapsı olan hastalarda yapmış oldukları randomize dört kollu, çok-merkezli
145
çalışmasında, kombinasyon tedavisinin etkinliğini artırmak için yüksek doz IFN alfa
ve/veya uzun süreli kullanım araştırılmıştır.
Çalışma sonucunda genotip 1 ve genotip 4
hastalarda KVY’nin artışında yüksek IFN
dozundan çok, uzun tedavi süresinin daha
etkili olduğu bildirilmiştir. Genotip 2 ve 3
grubunda yer alan hastalarda doza bağımlı
olmaksızın altı ay kombinasyon tedavisini
yeterli olarak bildirmişlerdir (44).
Başlangıç tedaviye yanıttan sonra nüks eden
hastalar genellikle diğer bir tedaviye yanıt
verebilir. IFN monoterapisi aldıktan sonra
relaps eden hastaların oranı başlangıç kombinasyon tedavilerinin gündeme gelmesi ile
önemli ölçüde azalmıştır. Sadece genotip 1
ve 4 olan hastalar 12 ay süre ile tedavi edilmelidir, genotip 2 ve 3 olan hastalar için altı
ay süreli tedavi yeterlidir” sonucuna varılmıştır.
Bu çalışmaların ortak sonucu olarak KVY
oranında genotipin cevabı etkileyen önemli
belirleyici olduğu söylenebilir. Bir başka çalışmada ise indüksiyon tedavinin yanıtsız
veya relaps hastalarda KVY oranını değiştirmediği, ancak genotip 1 dışı olanlarda yanıt
oranlarının daha fazla olduğu bildirilmiştir.
Yeniden tedavi edilen hastaların sadece
%50’sinde KVY gelişebileceği, bunun da genotip 1 olanlarda ancak %30 oranlarında olduğu bildirilmiştir. Özellikle HCV-RNA düzeyi yüksek olan ve genotip 1 hastalarda 12
ay süreli tedavi sonuçlarının altı ay süreli tedavi alan hastalardan daha iyi olduğu kanıtlanmıştır. Yanıtsız ya da relaps olan hastalarda yapılan bir çalışmada, bir gruba IFN alfa
+ RBV 24 hafta, diğer gruba ilave olarak 24
haftadan sonra 24 hafta daha IFN tedavisi
devam edilmiş, uzun süre IFN uygulanan
hastalarda KVY daha iyi bulunmuştur. Relapsı olan hastalarda KVY %67’ye karşın
%80 olarak belirlenirken, önceden cevapsız
hastalarda KVY %45’e karşı %63’tür.
Ülkemizde de genotipin büyük oranda 1 olması, tedavi başarısını etkilemektedir. Bu nedenlerle tedaviden önce genotiplerin belir-
lenmesi tedavi ve süresinin seçilmesi açısından son derece önemlidir.
Yapılan geniş seri çalışmalarda, monoterapi
ile relaps görülen vakalarda standart IFN +
RBV kombinasyonuna yanıt oranları %13-15
bulunmuştur. Bu hastaların PEG-IFN + RBV
tedavisine de iyi yanıt verebileceği (%16-28)
söylenebilir (28). PEG-IFN alfa + RBV kombinasyon tedavisi çalışmaları halen devam
etmektedir. Yakın zamanda yapılan tedavilerin KVY sonuçları da ortaya konulacaktır.
Relaps hastalarda (%56) yanıtsızlardan daha
iyi sonuçlar alınmıştır (45). Sonuç olarak,
PEG-IFN ile ribavirin kombinasyonu relapsı
olan hastalar için seçilecek tedavidir.
Önemli sorun PEG-IFN + RBV kombinasyon
tedavileri sonucunda relaps olan hastalarda
klinisyenin yaklaşımının ne olacağıdır. Kuşkusuz bu konudaki veriler oldukça sınırlıdır.
PEG-INF ile tedaviye yanıtsız hastada yeniden tedavide relapsta oran %36 iken yanıtsızlarda sadece %4 olarak bildirilmiştir (46).
Son zamanlarda yapılan çalışmalar önceki
INF alfa+RBV tedavisi başarısız hastalarda
konsensus interferon ve ribavirin ile yeniden
tedaviyi ya da yüksek doz veya uzun süreli
PEG-INF+RBV çalışmalarının etkili olabileceğini işaret etmektedir (28).
Kaiser ve arkadaşları PEG-INF alfa+RBV tedavisine yanıt veren ancak nüks olan hastalarda 72 haftalık konsensus INF 9 mcg gün
veya 180 mcg PEG-INF alfa 2a haftada bir
+RBV kombinasyon tedavilerinin sonuçlarını bildirmiştir. KVY oranı konsensus INF
alan grupta anlamlı ölçüde yüksek bulunmuştur (47). Leevy ve ark.nın çalışmasında
PEG-INF alfa+RBV ile tedaviye yanıtsız hastalarda konsensus INF+ribavirinle yanıtsızların %37sinde KVY bildirilmiştir, tedavi sonunda yanıt %42’dir. Günlük konsensus interferon tedavisi güvenilir ve iyi tolere edilmiştir.
• PEG-IFN + ribavirinle yeniden tedavi,
önemli derecede fibrozu veya sirozu olan
146
tedaviye yanıtsız veya relapsı olan ve önceden PEG-IFN kullanmamış hastalarda
düşünülmelidir.
• Yanıtsız veya nüks edenlerde tedavi süresi 24 hafta ile 72 hafta arasında değişir
(36).
• Önceden PEG-IFN+RBV tedavisi almış;
relaps/ yanıtsız hastalarda HCV enfeksiyonunu eradike etmek amacıyla PEGIFN + ribavirinle yeniden tedavi farklı
tipte bir IFN kullanılsa bile endike değildir (4).
• Yapılan çalışmalarda yeniden tedavi edilen gruplarda tedavi yanıtı önceki relapsı
olanlarda yanıtsız olanlardan önemli
oranda yüksek bulunmuştur (46).
HCV-RNA düzeyinde 1-2 log azalma bildirilmiştir. PEG-IFN + RBV kombinasyonuna
erken viral yanıt alınmayan hastalarda adjuvan tedavi olarak çalışmalar sürmektedir.
YENİ TEDAVİ ÇALIŞMALARI
Tedaviye yanıtsız hastalarda yeniden tedavide sadece antiviral ilaçların tedaviye eklenmesi değil, antifibrotik ajanlar, immünmodülatör ilaçlarla kombinasyonlar ve alternatif tedaviler de düşünülmelidir.
Spesifik antiviraller kullanarak yeniden tedavi çalışmaları özellikle üçlü kombinasyon
rejimler ilgi çekicidir.
Hepatit C’de tedavi seçeneklerinden biri
olan timosin bir immünmodülatördür.
HCV’ye direkt olarak etkisinden çok IFN ve
interlökin (IL)’in üretimini etkiler. Tymalfasin, PEG-IFN ve ribavirin üçlü tedavi daha
önceden IFN ve ribavirin kombinasyonuna
yanıtsız hastalarda kullanılmış, cesaretlendirici sonuçlar alınmıştır (48).
Tedaviye yanıtsız hastalarda yeni stratejiler
geliştirmek gereklidir. Proteaz inhibitörleri
yanıtsızlar için halen çalışılmaktadır, ancak
multi-rezistan suşların seçimi gibi bir risk
varlığı söz konusudur (49).
Bir diğer ajan olan NM283 olarak adlandırılan
ilacın faz I/II verileri yeni bir polimeraz inhibitörü ile IFN arasında bir sinerji bildirmiştir.
İlaçların kullanımı güvenli bulunmuş, bifazik
viral azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte
çalışmalar devam etmektedir ve çok sayıda
klinik testin yapılmasına ihtiyaç vardır.
ISIS 14803 intravenöz (IV) infüzyon ya da
subkütan yolla kullanılabilir. Preliminer çalışmalarda serum IFN’ye yanıtsız hastalarda
Telaprevir ile PEG-INF+ribavirin kombinasyonu açık uçlu çalışma (CAPSULE) sonuçları EASL 2008 de sunulmuştur. Tedavinin 12.
haftasında hastaların %89’unda HCV RNA
düzeyleri belirlenemez düzeydedir. Eğer bu
ajanla ve diğer hedefe spesifik antivirallerle
yapılan diğer çalışmalarda benzer sonuçlar
alınırsa önceki tedaviye yanıtsız ve yeniden
tedavi edilecek hastanın ne zaman ve nasıl
tedavi edileceği kararı oldukça karmaşık
olacaktır.
Hepatik inflamasyon ve fibrozisi hedefleyen
ajanların geliştirilmesi ilerlemiş karaciğer
hastalığı olan, viral yanıtı olmayan ya da
güncel tedavileri tolere edemeyen hastalar
için gelecekte önemli rol oynayabilir.
Kronik HCV için yeni tedavi yaklaşımlarına
gereksinim vardır. Bu nedenle, hastalığın
kontrolü ve yeni HCV antiviral ajanların gelişimi için HCV replikasyonunun anlaşılması ve viral kodlanan HCV NS3/4A serin proteaz ve NS5B RNA-bağımlı RNA polimeraz
kodlayan enzimlerin ideal hedef olarak belirlenmesi önemlidir.
Tedavinin etkinliği yanı sıra, tedavi süresi,
viral kinetikler, yan etkiler, tedaviye dirençli
hasta gruplarının tedavisi gibi tüm durumlar belirlenmelidir. Kombinasyon tedaviler
tek ajanla gelişen direncin önlenmesi ve hastalığın yönetimi için etkilidir.
Bu olasılıkları gösteren bir ya da daha fazla
yeni anti-HCV STAT-C ilaç naiv hastaların,
önceki tedaviye yanıtsız ya da relaps saptanan hastaların tedavisinde sonraki basamak
147
tedavi olabilecektir (l5). Yeni, HCV spesifik
ilaçların gelişimi için HCVnin yaşam siklusunun, özellikle genomik organizasyon ve
poliprotein prosesinin anlaşılması esastır. Bu
ajanlar oral yolla alındığında viral replikasyonu etkiler HCV proteaz ve HCV polimeraz enzim inhibitörleri için temel enzimlerdir. Proteaz inhibitörleri heyecan verici olmalarına karşın yarılanma zamanları kısadır. HCV proteaz inhibitörü BILN-2061 günde 2 kez monoterapi şeklinde kullanıldığında HCV genotip 1 hastalarda HCV-RNA yı
2-3 log azaltmıştır. HCV genotip 2’de daha
az etkilidir. Bununla birlikte kanıtlar monoterapi olarak kullanıldığında 14 gün içerisinde HCV RNA düzeylerinde 2.5 log dan fazla
azalmayı göstermiştir. Polimeraz inhibitörleri benzer yol ve sürede kullanımda viral
yükte orta düzeyde 1 log azalmayı göstermiştir. Bununla birlikte bu ajanla preklinik
olarak kardiyak toksisiteden dolayı daha
fazla çalışmaya gerek vardır. Faz 2 klinik çalışmalarda bu STAT-C ilaçların PEG-INF ve
ribavirinle ikili üçlü kombinasyonları denenmektedir. HCV polimeraz inhibitörü valopicitabinin genotipe bağımsız etki ettiği
görüldü.
Bu konuda en fazla ümit veren ajanlar arasında proteaz ve polimeraz inhibitörleri, antisens oligonükleotidler, ribozimler, küçük
interfering RNA hedefleyen yapılar gibi
RNA hedefli tedavilerin HCVnin yaşam siklusunu in vitro olarak etkilediği gösterilmiş
ancak in vivo etkisi gösterilmemiştir (49).
Yeni jenerasyon anti-HCV tedavi ajanları
dört bölümde kategorize edilebilir: yeni interferonlar ve interferon indükleyicileri, ribavirin alternatifleri, spesifik HCV inhibitörleri, immun tedaviler. İdeal olarak bu yeni
tedaviler KVY oranının arttırılması, tolerasyonu arttırma ve kabul edilebilirliği hedeflemektedir.
İnterferon alternatifleri:
INF tiplerinin ve subtiplerinin primer aminoasid sekanslarının bazı değişiklikleri antiviral aktiviteyi en azından önemli olarak art-
tırır. Konsensus INF bunun bir örneğidir,
INF insan serum albuminle birleştirilmiştir.
Bu kombinasyon uzun süre etkinlik sağlar.
Haftada bir yerine 2 haftada bir uygulanır.
İnfuzyon pompaları, kontrollü salınan injeksiyonlar, oral ve inhaler formulasyonlar gibi
diğer INF lar gelişme altındadır.
Ribavirin alternatifleri:
Viramidin daha düşük anemi riskine sahip
yeni ribavirin analoğudur. Karaciğeri hedefler, absorbe edildikten sonra ribavirine dönüşür.
İmmuniteyi değiştirenler:
HCV enfeksiyonuna bir başka yaklaşım spesifik immun yanıtı değiştirmektir. Endojen
INF alfanın yüksek düzeyleri kronik HCV
hastalarında faz 1 çalışmadadır.
Tedavi edici aşıların amacı viral replikasyonu kontrol eden HCV immun yanıtı stimüle
etmektir. Faz I ve II çalışmaları sürmektedir.
Birçok yeni çalışma ümit verici olsa bile yeterli sonuçlar zaman alacaktır. Optimal ilaç kombinasyonları, tedavi süreleri, kaçınılan ve
kontrol edilebilen toksisite hakkında henüz
yanıtlanmamış pek çok soru vardır. Bu yeni
ilaçların gelişimi en azından maliyetleri geçici
olsa da arttıracaktır. Gelecekte bir ya da daha
fazla yeni araştırma ürünü muhtemelen mevcut PEG-INF ve ribavirin kombinasyonları ile
birlikte kullanımda olabilecektir
Halen PEG-INF+RBV tedavisine yanıt vermeyen hastalarla ilgili onaylanmış bir tedavi
yoktur. Önceden yanıtsız ya da relaps olan
hasta saptandığında önceki tedavi ve seyri
belirlenmelidir. Eğer hasta standart INF monoterapisi ya da kombinasyon tedavisinden
sonra nüks etmiş ise PEG-INF+RBV tedavisinden yarar görebilir.
Eğer hasta yanıtsız ise, öncelikle yeniden tedavinin sonuçları iyileştireceğine dair karar
vermede hastanın ilk tedavisini uygun kullanıp kullanmadığı belirlenmelidir. Eğer hastanın ilk tedavi sırasında uyum sorunu olduğu
148
belirlenirse, ikinci kez tedaviden yarar sağlayacağına inanılır. Önceki doz uygun değil,
veya uygun olmayan doz azaltılması var ise
tekrar tedavi düşünülür. Yanıtsızlarda yeniden tedavi kararında karaciğer histolojisinin
incelenmesi yardımcı olacaktır. Standart tedaviden sonra nüks eden ya da yanıtsız hastalarda standart tedaviye alternatif yaklaşımlar veya hastanın planlanan klinik çalışmalarda değerlendirilmesi düşünülebilir. Klinik
çalışmalarda idame tedavisinin teorik olarak
siroz ve portal hipertansiyon riskini azalttığı
bildirilmiştir. Bununla birlikte çalışmaların
erken sonuçları çelişkilidir ve bu konuda yeterli kanıt yoktur. Direkt antiviral tedaviler
proteaz ve polimeraz inhibitörü ilaçlar klinik
çalışmaların erken fazında olup, henüz onaylanmamıştır. Bu ajanlar PEG-INF+RBV ile
kombinasyon şeklinde kullanılabilecektir.
Birçok yeni çalışma ümit verici olsa bile yeterli sonuçlar zaman alacaktır. Optimal ilaç
kombinasyonları, tedavi süreleri, kaçınılan
ve kontrol edilebilen toksisite hakkında henüz yanıtlanmamış pek çok soru vardır. Bu
yeni ilaçların gelişimi en azından maliyetleri
geçici olsa da arttıracaktır.
6.
Sonuç olarak, günümüzde tedaviye dirençli
hastalarda tedavi seçenekleri sınırlıdır, bununla birlikte PEG-INF alfa+RBV veya konsensus INF+RBV tedavileri komplike HCV
enfeksiyonlarında KVY oluşturabilir. İlave
olarak, HCV RNA pozitif kalan hastalarda
idame tedavilerinin sınırlı oranda etkili olduğunu gösteren çalışmalar devam etmektedir.
16.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
17.
18.
KAYNAKLAR
19.
1.
2.
3.
4.
5.
Saltoglu N. İdeal HCV tedavisine klinik yaklaşım. IX. Viral Hepatit Kongresi 3- 6 Nisan 2008, VHSD Yayını, 2008;
46-49.
Jou JH, Muir AJ. In the clinic. Hepatitis C. Ann Intern
Med. 2008 Jun 3;148(11):ITC6- 1-ITC6-16.
AASDL Practice Guidelines: Diagnosis, management,
and treatment of hepatitis C. Strader DB, Thomas DL,
Wright T, Seeeff LB. Hepatitis C. Disease Management
Guide, PDR 2005, Third Ed.
Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seelf LB. Diagnosis,
management and treatment of hepatitis C. AASLD Practice Guidelines. Hepatology 2004; 1147-58.
Leevy CBl. Consensus interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who were nonresponders to
pegylated interferon alfa-2b and ribavirin. Dig Dis Sci
2008; 53(7):1961-6.
20.
21.
22.
23.
149
Buti M, Esteban R. What to do when standart therapy fails. Forum (Genova) 2000;10: 63-9.
Davis GL, Lindsay KL. Treatment of chronic hepatitis C
infection: one step at a time. Lancet Infect Dis 2005; 5:
524-26.
Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus infection and HCV related chronic disease.
NIH Consensus Statement on Management of Hepatitis
C. 2002; 19:2-52.
Cavalletto L, Chmello L, Donada C, et al. The pattern of
response to interferon alpha predicts sustained response
to a 6-month alfa IFN and ribavirin retreatment for chronic hepatitis C. J Hepatol 2000;33:128-34.
Sherman M, Yoshida EM, Deschenes M, et al. Peginterferon
alfa-2a plus ribavirin in chronic hepatitis C patients who
failed previous interferon therapy. Gut 2006; 55: 1631-38.
Jacobson IM, Gonzales SA, Ahmed F, et al. A randomized
trial of pegylated interferon alpha-2a plus ribavirin in the
treatment of chronic hepatitis C. Am Gastroenterol 2005;
100: 2543-62.
Poynard T, Schiff E, Terg R, et al. Sustained viral response (SVR) is dependent on baseline characteristics in the
retreatment of previous alfa interferon/ribavirin (I/R)
nonresponders (NR); final results from the EPIC3 program. Program and abstracts of the 43rd Annual Meeting
of the European Association for the Study of the Liver;
April 23-27, 2008; Milan, Italy. Abstract 988.
Lee WM, Dienstag JL, Lindsay KL, et al. Evolution of the
HALT-C Trial: pegylated interferon as maintenance therapy for chronic hepatitis C in previous interferon nonresponders. Control Clin Trials 2004;25: 472-492.
Schiffman ML. Retreatment of chronic hepatitis C virus infection in patients who failed to achieve sustained virologic response. Minerva Gastroenterol Dietol 2004;50: 37-49.
Brass CA. Efficacy of interferon monotherapy in the treatment of relapsers and nonresponders with chronic hepatitis C infection. Clin Therapeutics 1998;20: 388-97.
Kao JH, Lai MY, Chen PJ, Cheng YM, Chen DS. Prolonged interferon treatment after combination interferon
and ribavirin therapy in patients with chronic hepatitis
C: A clinical trial of interferon relapser and non-responders. J Formos Med Assoc 2001; 100: 662-7.
Di Marco V, Vaccaro A, Ferraro D, et al. High-dose prolonged combination therapy in non-responders to interferon monotherapy for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2000;15: 953-8.
Malik AH, Kumar KS, Malet PF, et al. A randomized trial
of high-dose interferon alpha-2b, with or without ribavirin, in chronic hepatitis C patients who have not responded to standart dose interferon. Aliment Pharmacol Ther
2002;16:381-8.
Sievert W, Batey R, Mollison L, et al. Induction interferon
and ribavirin for re-treatment of chronic hepatitis C patients unresponsive to interferon alone. Aliment Pharmacol Ther 2003;17: 1197-204.
Guerret S, Desmouliere A, Chossegros P, et al. Long term
administration of interferon-alfa in non-responder patients with chronic hepatitis C: Follow-up of liver fibrosis
over 5 years. J Viral Hepatitis 1999;6: 125-33.
Lim JK, Imperial JC, Keeffe EB. Retreatment of chronic
hepatitis C virus infection. Rev Gastroenterol Disord
2004: 4(3):97- 103.
Lo Iocono O, Castro A, Diagos M, et al. Interferon alfa 2b
plus ribavirin for chronic hepatitis C patients who have
not responded to interferon monotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:463-9.
Ledinghen V, Trimoulet P, Winnock M, et al. Daily or
three times per week interferon alfa 2b in combination
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
with ribavirin or interferon alone for the treatment of patients with chronic hepatitis C not responding to previous interferon alone. J Hepatol 2002;36:819-26.
Kallinovski B, Liehr H, Moeller B, et al. Combination therapy with interferon-alpha 2 band ribavirin for the treatment of relapse patients and non-responders with chronic HCV infection. Z Gastroenterol 2001; 39: 199-204.
Fargion S, Bruno S, Borzio M, et al. Sustained response to
combination therapy in patients with chronic hepatitis C
who failed to respond to interferon. J Hepatol
2003;38:499-505.
Taliani G, Gemignani G, Ferrari C,et al. Nonresponder
Retreatment Group. Pegylated interferon alfa-2b plus ribavirin in the retreatment of interferon-ribavirin nonresponder patients. Gastroenterology 2006; 130(4):1098 -106.
Jacobson I. Management of interferon relapsers. Am J
Med 1999;107: 62-6.
Keeffe EB. Chronic hepatitis C: management of treatment
failures. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005 Oct;3(10 Suppl
2): S102-5.
Poynard T, Schiff ER, Terg R, et al. High early viral response with peg-intron /rebetol weight based dosing in
previous interferon/ribavirin HCV treatment failures;
early results of the EPIC trial. Hepatology 2004;40: 238 A
(Abstract 170).
Angelico M, Koehler-Horst B, ; Piccolo P, et al. for the
SMIEC II Investigators. Peginterferon [alpha]-2a and ribavirin versus peginterferon [alpha]-2a monotherapy in
early virological responders and peginterferon [alpha]-2a
and ribavirin versus peginterferon [alpha]-2a, ribavirin
and amantadine triple therapy in early virological nonresponders: the SMIEC II trial in naive patients with
chronic hepatitis C. Eur J Gastroentero & Hepatol 2008;
20(7), 2008: 680-687.
Oğuz D, Cicek B, Filik L, et al. Effect of interferon and ribavirin combined with amantadine in interferon and ribavirin non-responder patients with chronic hepatitis C
(genotype 1). World J Gastroenterol 2005;11:580-3.
Brillanti S, Levantesi F, Masi L, Foli M, Bolondi L. Triple
antiviral therapy as a new option for patients with interferon nonresponsive chronic heapatitis C. Hepatology
2000; 32: 630-63.
Carlsson T, Reichard O, Norkrans G, et al. Hepatitis C virus RNA kinetics during the initial 12 weeks treatment
with pegylated interferon-alpha 2a and ribavirin according to virological response. J Viral Hepat 2005; 12:
473–80.
Adinolfi LE, Utili R, Tonziello A, Ruggiero G. Effects of
alpha interferon induction plus ribavirin with or without
amantadine in the treatment of interferon non-responsive chronic hepatitis C: A randomised trial. Gut
2003;52:701-5.
Younossi ZM, Mullen KD, Zakko W, et al. A randomized,
double-blind controlled trail of interferon alpha-2b and
ribavirin vs. interferon alpha 2b and amantadine for treatment of chronic hepatitis C non-responder to interferon
monotherapy. J Hepatol 2001;34:128- 33.
Kemmer N, Neff GW. Managing chronic hepatitis C in
the difficult-to-treat patient. Liver Int 2007;27(10):1297310.
Jensen DM, Freilich B, Adreone P, et al. Pegylated interferon alfa-2a (40 KD) plus ribavirin (RBV) in prior non-responders to pegylated interferon alfa-2b (12KD)/RBV: final
efficacy and safety outcomes of the REPEAT study. Program and abstracts of the 58th Annual Meeting of the Ame-
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
150
rican Association for the Study of Liver Diseases; November 2-6, 2007; Boston, Massachusetts. Abstract LB4.
Cornberg M, Hadem J, Herrmann E, et al. Treatment with
daily consensus interferon (CIFN) plus ribavirin in nonresponder patients with chronic hepatitis C: a randomized open-label pilot study. J Hepatol 2006; 44: 291–301.
Böcher WO, Schuchmann M, Link R, et al. Consensus interferon and ribavirin for patients with chronic hepatitis
C and failure of previous interferon-alpha therapy. Liver
Int 2006; 26: 319–25.
Miglioresi L, Bacosi M, Russo F, et al. Consensus interferon versus interferon-alpha 2b plus ribavirin in patients
withrelapsing HCV infection. Hepatol Res 2003; 27:
253–9.
Bacon B, Regev A, Ghalib RH, et al. The DIRECT trial
(Daily-Dose Consensus Interferon and Ribavirin: Efficacy of Combined Therapy): treatment of non-responders to previous pegylated interferon plus ribavirin: sustained virologic response data. Program and abstracts of
the 58th Annual Meeting of the American Association for
the Study of Liver Diseases; November 2-6, 2007; Boston,
Massachusetts. Abstract 168.
Nelson DR, Rustgi VK, Balan V, et al. Sustained virologic
response with albinterferon alfa-2b/ribavirin treatment
in prior interferon therapy non-responders. Program and
abstracts of the 58th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 2-6,
2007; Boston, Massachusetts. Abstract 51.
Steindl-Munda P, Frenci P, Brunner H, et al. Impact of
high-dose interferon induction and ribavirin therapy in
patients with chronic hepatitis C relapsing after or not
responding to interferon monotherapy. Liver International 2003;23: 269-75.
Saracco G, Olivero A, Ciancio A, et al. A randomised 4arm multicenter study of alfa-2b plus ribavirin in the treatment of patients with chronic hepatitis C relapsing after interferon monotherapy. Hepatology 2003;36: 959-66.
Sagir A, Heintges T, Akyazi Z, Oette M, Erhardt A, Häussinger D. Relapse to prior therapy is the most important
factor for the retreatment response in patients with chronic hepatitis C virus infection. Liver Int 2007;27(7):954- 9.
Bronowicki JP, Larrey D, Tran A, Perronne C, Denis J,
Cadranel JF, Trépo C. Hepatitis C: which strategy in case
of treatment failure ? J Gastroenterol Clin Biol 2008;32:
S109-16.
Kaiser S, Lutze B, Sauter B, et al. Retreatment of HCV genotype 1 relapse patients to peginterferon/ribavirin therapy with an extended treatment regimen of 72 weeks
with consensus interferon/ribavirin versus peginterferon alpha/ribavirin. Program and abstracts of the 58th
Annual Meeting of the American Association for the
Study of Liver Diseases; November 2-6, 2007; Boston,
Massachusetts. Abstract 1310.
Poo JL, Sanchez-Avila F, Kershenobich D, Garcia-Samper
X, Gongora J, Uribe M. Triple combination of tymalfasin,
peginterferon alfa-2a and ribavirin in patients with chronic hepatitis C who have failed prior interferon and ribavirin treatment: 24-week interim results of a pilot study.
Gastroenterol Hepatol 2004;19(Suppl 6):79-81.
Thomas E, Fried MW. . Hepatitis C: current options for
nonresponders to peginterferon and ribavirin. Curr Gastroenterol Rep 2008 Feb;10(1):53- 9.
Pawlotsky J, Chevaliez S, McHutchison J. The hepatitis C
virus life cycle as a target for new antiviral therapies. J
Gastroenterology 2007; 132 ( 5) : 1979 – 1998.