GFR

RENAL DİSFONKSİYON
DEĞERLENDİRMELERİNDE İDRAR
ANALİZİ VE BİYOKİMYASAL
DENKLEMLERİN YERİ
Prof. Dr. Cevval Ulman
Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Biyokimya Anabilim Dalı
Manisa
Genel Bakış







Tanım
Rehberler
idrar analizi,
biyokimyasal GFR hesaplamalarının yeri,
GFR ile sınıflama
Farklı GFR hesaplama yöntemleri klinik
karşılaştırmaları,
Biz ne yapabiliriz
Genel Bakış





Tanım
CKD
Johns Hopkins Üniversitesi modeli böbrek
hastalıkları ve ölüm riski datasını kullanarak
Risk belirleme modelleri
20 yaş üstü ABD nüfusunun 2/3 ü kronik
böbrek hastalıkları için risk altında
Kuruluşlar

Kidney Dısease; Improving Global
Outcomes: KDİGO

Australian and New Zeland Society of
Nephrology:ANZSN

National Kidney Foundation: KDOQ1

European Renal Best Practice: ERBP
Rehberlerin amacı:







Hastalıkları önleme,
Tanıma,
Tahmin etme ,
Tedavi,
Risk yarar oranı ve maliyet etkinliği için
en yüksek kalitede kanıt ve veriyi
TANIMLAMAK, ÖZETLEMEK VE
DEĞERLENDİRMEKTİR.
Klinik ve laboratuvar rehberleri
1.
Medikal tedavinin standardizasyonunda ve
bakım kalitesinde artış yaratırken
2.
Hastaların, sağlık sunucularının,
sigortacıların ve sağlık planı uygulayıcılarının
risklerini azaltır.
3.
Maliyet etkinliğinin en iyi dengesini
sağlamak için kullanılırlar.



Dünyada rehberler
dünya çapında tıp dernekleri ve sağlık sistemi
yöneticileri tarafından hazırlanırken
kullanım alanları yerel bölgeler olduğundan
yerel ulusal kullanımlarda bölge ihtiyaçlarına
uygun değişiklikler gereklidir.
2012 KDIGO(Kidney Disease - Improving
Global Outcomes) CKD rehberi



Amerikan Ulusal Böbrek Vakfının yayınladığı
kronik böbrek hastalıkları derecelendirmesi ve
taraması rehberi
Amaç farkındalığı arttırmak
Yüksek riskli kişilerde KBH erken tanımak için
metodları ve GFR fonksiyonunu standardize
ederek tanı kriterlerini geliştirmek
Inker LA, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical
practice guideline for the evaluation and management of CKD Am J
Kidney Dis. 2014 May;63(5):






Kronik böbrek hastalığı sağlık üzerinde etkili
böbrek yapısı veya fonksiyonlarında en az 3 ay
süren anormallikler olarak tanımlanmıştır.
Sınıflamada
Sebep,
GFR ve
Albuminuri
kategorileri temel alınmaktadır.
Kronik böbrek hastalığı kriterlerinden
herhangi birinin 3 aydan daha fazla devam
ederek sağlığa etki etmesi tanı koydurucudur.
Böbrek hasar marker
Albuminüri(alb.atılımoranıAER≥30mg/24/s
alb/ Kreat=ACR≥30mg/g
İdrar sediment anormallikleri
Tübüler bozk. bağlı elektrolit anormallikler
Histolojik anormallikler
Radyografik Strüktürel anormallikler
Böbrek transplantasyonu hikayesi
GFR düşüklüğü
GFR< 60 ml dakika/1.73m2 (G3a-G5)
GFR 55ml/dak NSAE
Kronik böbrek hastalıklarında GFR
sınıflaması
GFR
 G1
 G2
 G3a
 G3b
 G4
 G5
GFR(ml/dak /1.73 m2) Tanım
≥90
normal veya yüksek
60-89
Hafif azalmış
45-59
hafiforta derece azalmış
30-44
orta ve ağır azalma
15-29
ağır azalma
<15
böbrek yetmezliği
KDİGO 2012 Farkları





sağlıklı kişilerde tarama yapılmasını önermiyor.
ACP Amerikan Hekimler birliği ACE anjiotensin
konverting enzim inhibitörü ve anjiotensin
reseptör blokeri kullananlarda proteinüri
taramasını önermiyor ?
2002 rehberinde KBH için herkese kan basıncı
ve albuminüri taraması ve
yüksek riskli gruba serum kreatinin ile
hesaplanan GFR ölçümü önerilmekteydi.
Yeni tarama sadece yüksek riskli gruplara
Kronik böbrek hastalıklarında
Albuminuri Sınıflaması
Sınıf
A1
AER-Albumin atılımh ACR(albümin / kreatinin) Sonuç
mg/24 saat
(mg/mmol) (mg/g)
<30
<3
<30
normal-hafif artış
A2
30-300
3-30
30-300
A3
>300
>30
>300
orta düzey artış
şiddetli artış
Bu rehberde albuminüri sınıflaması için 24
saatlik idrar düzeyleri ile en yakın düzeyleri
sağlayan sabah spot idrarı kullanımı kabul
edilmektedir.
1. tercih ACR idrar albümin/ idrar kreatin oranı
2. tercih idrar proteini / idrar kreatinin oranı
3. tercih otomatize sistemde strip protein
okuması
4. tercih manuel sistemde strip protein okuması

KDİGO2012 Öneriler



Laboratuvarların spot idrarda albümin ve
protein düzeyi dışında albümin / kreatinin
oranını ACR ve idrar protein/ kreatinin oranını
PCR raporlaması yapmasını öneriyor.
Mikroalbuminüri teriminin kullanımdan
kalkmasını öneriyor.
Klinisyenlerle idrar albümin pozitif veya protein
pozitif sonuçlarını mümkünse idrar albümin/
kreatinin oranı ile konfirme etmeleri üzerinde
anlaşmak öneriliyor.
KDİGO2012 Öneriler



Herhangi bir zamanda yapılan idrar albümin/
kreatinin ACR≥30mg/g düzeyini sabah spot
idrarı ile tekrarlamayı öneriyor.
Gerektiğinde zamanlı idrar biriktirerek albümin
ve total protein atılım hızının hesaplanması
öneriliyor
Eğer nonalbumin proteinürisinden
şüpheleniliyorsa spesifik protein ( alfa 1
mikroalbumin, bence Jones proteini gibi )
ölçümü öneriliyor.
KDİGO2012 Öneriler


İdrar albüminin idrar proteinine tercih sebebi
idrar albümin ölçümlerinde standardizasyonun
daha iyi olmasıdır.
Oysa idrar proteini ölçümünde standardizasyon
daha zordur.
İdrar protein ve albümin ölçümü
preanalitik faktörlere dikkat





Örneğin kadın hastalarda mensturasyon
kanının karışması,
egzersiz,
idrar yolu enfeksiyonunun varlığı, ortostatik
proteinüri)
ayrıca yaş, cins ve ırktan etkilendiği,
ölçüm sırasında da prozon etkisi
unutulmamalıdır.
preanalitik faktörlere dikkat



İdrar albümini ölçümünde ölçüm hemen
yapılmayacaksa + 4 derecede bir hafta
bekletme ve –70 derecede uzun süre bekletme
yapılabilir.
Ancak -20 derecede bekletmenin albümin
kaybına sebep olduğu için önerilmemektedir.
Ayrıca dondurulmuş örneklerin oda ısısına
getirilip analiz öncesi mutlaka karıştırılması
gereklidir.
İdrar Albumin Ölçümü
Standardizasyonu ülkemizde
tartışma konuları:



€eğişik test seçenekleri (albumin,
D
Albumin/kreatinin oranı vb)
İdrar numunesinin tipi konusundaki tereddütler
€
(spot, zamanlı, gecelik, 24 saat gibi)
Standardize edilmemiş albumin ölçüm
prosedürleri ve uluslararası referans materyal
eksikliği
TARTIŞMA KONULARI


Standart olmayan raporlama tipleri ve birimleri
(Birçok Avrupa ülkesinde 4 farklı raporlama
birimi kullanılmakta; mg/L; mg/L, mg/24saat,
ug/dk, mg/g kreatinin )
Hasta ve sahada çalışan doktorların raporları
algısının ölçülüp gerektiğinde eğitim
programları ile desteklemesi
Metodlar ve ölçüm hassasiyetleri ve
ölçüm hassasiyetleri


İ€drar stripleri 150mg/L altını tespit edemez.
(150 ile 300’ü de ayıramaz)
Immünassaylar (nefelometrik, turbidometrik ve
€
immünometrik) 2-10 mg/L hassasiyet ile ölçüm
yapar
İdrar parametrelerini iyi kullanmak






Nitrit pozitifliği
İdrar dansitesi >1018
Albumin pozitif
Manuel mikroskopi
Lenfosit akut rejeksiyon
Dekoy hücreleri
GLOMERÜL FİLTRASYON HIZI

Glomeruler filtrasyon hızı GFR olarak kısaltılır.
İdrar konst X idrar akışı
GFR= -----------------------------------------------Plazma konst




Kreatinin kastaki kreatin fosfatın yıkılması ile
ortaya çıkan insan vücudunun son ürünüdür.
Glomerüllerden serbestçe filtre olurken
peritübüller kapillerden aktif olarak geri emilir.
Bu da GFR hesabında %10-20 bir fazlalık
olarak karşımıza çıkar.
Buna duruma rağmen ölçüm ve kullanım
kolaylığı nedeni ile GFR hesaplaması için en
sık kullanılan markerdir.
GFR (Glomerül Filtrasyon Hızı)


€İnülin Klirensi (Altın Standart) Pratik
uygulamada yeri yok.
€Kreatinin Klirensi
eGFR belirlenmesinde kullanılan
Formüller





Cockgroft Gault
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
CKD-EPI (Chronic Kidney Disease
Epidemiology Collaboration)
Scwartz (Çocuklar)
Counahan-Barratt (Çocuklar) olarak sayılabilir.
MDRD (Modification of Diet in Renal
Disease)


Orijinal MDRD Çalışması formulü:
GFR (mL/dk/1 73 m2) = 186 x (Screa ) -1.154
x(Yaş) -0.203 x (0.742 eğer kadınsa) x (1.212
eğer siyah ırktan ise)
J Am Soc Nephrol. 2000. 11: p.155A.
Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461–70.
MDRD (Modification of Diet in Renal
Disease) Çalışmasına göre GFR
Belirleme Formulü


IDMS(isotope dilution mass spectrometry)izlenebilir metodlara göre MDRD Çalışması
formulü
GFR (mL/dk/1.73m2) = 175 x (Screatinin)-1.154 x
(Yaş)-0.203 (Yaş) x (0.742 eğer kadınsa) x
(1.212eğer siyah ırktan ise)
Cockcroft-Gault formülü kullanarak
kreatinin klirensi hesaplaması


GFR ml/dakika olarak hesaplanır. Kilogram
olarak hastanın kilosunun girilmesi gereklidir.
Kreatinin değeri mg/dl dir
Orijinal formül


Çarpım faktörü erkek için 1.23 kadın için 1.04


Bu formüle göre 20 yaşındaki bir kişi 14020=120 olacağından 80 yaşındaki bir kişiye
göre 140-80=60 aynı kreatinin düzeyi için iki
misli kreatinin klirensine sahip olmaktadır. Bir
başka değişle 80 yaşına kadar kişiler kreatinin
klirenslerinin yarısını kaybetmektedirler.
Yine bu formül kadınlarda erkeklere göre aynı
kreatinin düzeyinde ve aynı yaşta %15 daha az
kreatinin klirensine sahip olduğunu
söylemektedir.
KDİGO2012 Rehberdeki GFR
Önerileri:



Serum Kreatinin ve e GFR ilk yapılacak
ölçümdür.
Konfirmasyon gerektiğinde Sistatin C bazlı
eGFR testi önerilmektedir.
Klinisyenlere serum kreatinine bağlı e GFR
kullanımı ve eGFR’nin kısıtlılıklarını bilmeleri
önerilmektedir.
Klinik laboratuvarlara öneriler:



Serum kreatinini Enternasyonal standart
referans materyali kullanarak IDMS referans
metoduna göre minimum BİAS ile ölçün.
18 yaş üstü grup için eGFR Kreatinin
raporlaması yapın ve kullandığınız formülü
belirtin
eGFR kreatinin raporlamasında 2009 CKD-EPI
kreatinin formülünü kullanın. Diğer formüllerle
daha doğru sonuç verildiği gösterildiği sürece
kabul edilebilir.


Serum kreatinin için µmol/L kullanılıyorsa tam
sayıya mg/dl kullanılıyor ise tam sayının yüzde
birine yuvarlanmalıdır.
eGFR kreatinin ml/dak/1.73m2 olarak
yetişkinler için tam sayıya yuvarlanması
öneriliyor
Sınır Değer


eGFR kreatinin <45-59 ml/dak/1.73m2 olan
albuminürisi olmayan yetişkinler için eGFR
sistatin C. <60 ml/dak/1.73m2 olduğunda
Kronik böbrek hastalığı tanısı kesinleşir.
eGFR kreatinin ve eGFR sistatin c için <60
ml/dak/1.73m2 düzeylerinin AZALMIŞ olarak
raporlanması öneriliyor.


Sistatin C testinin yanında kullanılan formül
belirtilerek eGFR Sistatin C raporlaması
öneriliyor.
eGFR Sistatin c için 2012 CKD_EPI Sistatin C
veya CKD-EPI kreatinin-Sistatin C formülleri
kullanımı ve sonuçları tam sayıya yuvarlama
öneriliyor.
CKD-EPI 2009 (Chronic Kidney Disease
Epidemiologic Collaboration)




Sadece IDMS izlenebilir kreatinin metodları ile
kullanılabilir
eGFR = 141 x min(Scr/k, 1)a x max(Scr/k, 1)1.209 x0.993Yaş x 1.018 [Kadın] x 1.159 [Siyah
ırk]
Scr=serum kreatinin, k=kadınlar için 0.7 ve
erkekler için 0.9, a= kadınlar için -0.329 ve
erkekler için -0.411.
min=Scr/k minimumu ya da 1,
TCKD-EPI cystatin C (2012)

eGFR=
133×min(Scys/0.8,1)−0.499×max(Scys/0.8,
1)−1.328×0.996yaş[×0.932 kadınsa],

Scys serum Sistatin C,
min minimum Scr/κ veya 1
max maksimum Scys/κ veya 1.


CKD-EPI creatinine–cystatin C
(2012)

eGFR=135×min(Scr/κ,1)α×max(Scr/κ,1)−0.601×
min(Scys/0.8,1)−0.375×max(Scys/0.8,1)−0.711×
0.95yaş [×0.969 kadınsa][×1.08 siyah ırksa],

Scr serum kreatinine,
Scys serum Sistatin C,
κ 0.7 kadın için ve 0.9 erkek için
α −0.248 kadın için ve −0.207 erkek için
min minimum Scr/κ veya 1,
max maksimum Scr/κ veya 1.







Lesley Inker ve arkadaşlarının yaptığı bu
çalışmada 13 farklı çalışmadan gelen 5353
hasta sonucu geliştirme için, 5 çalışmadan
1119 hasta validasyon için kullanılmıştır.
Roche kreatinaz plus assay enzimatik serum
kreatinin testi Roche hitachi -P modülünde,
Sistatin C ise Siemens Dade Behring
Nefelometresinde ölçülmüştür. Her iki test de
uluslararası standardizasyona sahiptir.


Lesley Inker ve ark çalışmasının sonucunda
Kombine kreatinin-sistatinC formülünün tek tek
kreatinin veya sistatinC nin kullanıldığı
formüller den daha iyi performans gösterdiğine
ve teyid edici formül olarak KBH tanısı için
kullanılabileceği sonucuna varmışlardır.


Fransa’dan Nils Kuster ve ark. 1. ve 2. CKD de
MDRD ve CKD-EPI ölçümlerinin enzimatik
kreatinin ölçümü ile birlikte kullanıldığı bir
karşılaştırma yapmışlardır.
National Kidney Disease programının MDRD
için yüksek GFR sonuçlarının BİAS’ın çok
yüksek olduğu, bu nedenle 60 mL/dak/1.73 m2
düzeyi üzerinde raporlama yapılmaması
önerisinin CKD-EPI için hesaplanması
amaçlanmıştır.




12 enzimatik 4 kompanse Jaffe ölçüm metodu
kronik böbrek hastalığı sınıfını doğrulaması
eGFR 60 ile 90 mL/dak/1.73 m2 her iki formül
de analitik hataya yol açmaktadır.
kompanse Jaffe metodunun bu formüllerle
güvenilir olmadığı kullanılmaması
Enzimatik metod ve MDRD formülü ile 90
mL/dak/1.73 m2 ya kadar doğru sınıflama
CKD-EPI formülü ile 120 mL/dak/1.73 m2
doğru sınıflama yapabildiği rapor edilmiştir.
Çin’den Ying Zhu ve ark (2014 )




CKD-EPI2012cys ve CKD-EPI2012Scr-cys
formülleri 4 formül ile (Chinese adapted (CMDRD), MacIsaac, Ma, (CKD-EPI2009Scr)
referans metodla (99mTc-DTPA) karşılaştırmış
788 olguda (19-94 yaş arası yetişkinde) CKDEPI2009Scr’nin ROC eğrisi altında kalan alana
bakarak özellikle gençlerde daha iyi perform
CKD-EPI2012Scr-cys formülünün ise tüm
kohort için diğerlerinden biraz daha iyi
yaşlılar için daha fazla çalışmaya ihtiyaç var
EVALUATION BETWEEN ENZYMATIC AND JAFFE
CREATININE ASSAYS FOR ESTIMATION OF
GLOMERULAR FILTRATION RATE BY THE CKD-EPI
EQUATION IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS
F. Davran, H. Akbas




75 böbrek nakli hastası
modifiye izlenebilir Jaffe method(Cobas 8000,
Roche Diagnostic)
by an enzymatic method (CREA plus, Cobas
8000, Roche Diagnostic)
Jaffe ve enzimatik kreatinin ölçümü eGFR ile
korelasyon (r=0.91, r=0.93, p<0.05) göstermiş
Jones, ve Roser Avustralya




Enzimatik ve Jaffe kreatinin ölçümünü 10.000
hastada karşılaştırdıklarında
Aynı üreticinin Jaffe yerine enzimatik kreatinin
metodunu kullanmak BİAS ve analitik
spesifisite sebebi ile sonuçları etkilediği
Bu durum kreatinin kullanarak KBH tanısını
etkilese de hastaların monitorizasyonunu daha
az etkilemekte
Türkiye
eGFR hesabı için MDRD & CKD-EPI
formüllerinin karşılaştırılması
S. Ozdemir, Diskapı Yıldırım Beyazıt Ankara,



Kreatinin klirensi ölçülen 704 hasta
Kreatinine klirensi ve MDRD ile CKD-EPI
formullerinin korelasyonu (r=0,694, r=0,698,
p<0,01).
Kreatinine klirensi ve MDRD ile CKD-EPI
formulleri, istatistiksel olarak farklı bulunmuş
(p<0.001).
Klinik Öneriler



KDIGO yıllık ACR
6 kategorili GFR şeması kullanımı ile sınıflama
Tarama ve diabette böbrek hastalığı için risk
belirlemede pratik ve etkili bir kaynak
sağlayacak
eGFR Kısıtlılıkları






Formüllerin validasyonunun olmadığı alanlar
<18, gebelik, dializ, hızlı değişen böbrek
fonksiyonu
İlaç etkileşimleri
Vücut yüzey alanı normalizasyonu
İri kişilerde normalizasyon yapılmazsa GFR
hesaplanandan gerçekte yüksek, minyon
yapılılarda ise tam tersidir.
Doz ayarlamalarında çok önemli etki



Sistatin C kullanan eGFR metodları rehberlere
ilk kez girmiştir.
İdrarda albumin ölçümü protein ölçümüne
tercih edilmelidir.
Klinik anlamlılık düzeyi aşağıya çekilmiştir
COMPARISON OF GLOMERULAR
FILTRATION RATE IN A SPANISH GENERAL
POPULATION USING CKD-EPI AND MDRD
STUDY EQUATIONS




E. Fernandez Rodriguez ve ark., İspanya
İspanyadaki hafif ve orta derece KBH
insidansını araştırmak
Çölyak hastalığı prevalansının ölçüldüğü bir
kohort çalışmasının kanları kullanılarak (425
erkek ve 535 kadın18-89 yaş aralığında
National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes
Initiative (NFK-DOQI) rehberi kullanılmış.




Depolanmış dondurulmuş serumlardan IDMSkalibre edilmiş enzimatik metod.
eGFR CKD-EPI ve modifiye MDRD formül
KBH (3a and 3b K/DOQI ssınıflamasında CKD
-EPI formülü ile %4.2 MDRD formülü ile %6.0
CKD-EPI formülü ile MDRD ile Sınıf 3a’daki
50-60 yaş arası hastaların %38ini Sınıf 2
olarak (hasta değil) yaptı



Sonuç:
KBH prevalansı bölgede (3a ve 3b) genel
populasyonda CKD –EPI formülüne göre %4.2
MDRD formülü ile orta yaş kadınlarda KBH
Sınıf 3a’da daha fazla hesaplanıyor.
Eve Götürülecek Mesaj






e GFR için CKD EPI daha iyi bir formül
Kreatinin ölçümüm IDMS kalibre mi?
Albumin/Kreatinin sabah spot idrarda 24 saatlik
ile uyumlu
Klinisyenlerle anlaşıp eGFR hesabına geçebilir
miyim?
Sistatin C İstenir mi?
CKD EPİ-CYS-Kreatinin birlikte kullanımı?