talasemi intermedia - Talasemi Federasyonu

TALASEMİ VE HEMOGLOBİNOPATİLER
TALASEMİ İNTERMEDİA
Prof. Dr. Fatma Gümrük
Hacettepe Üniversitesi , Hacettepe Tıp Fakültesi,
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları A.B.D., Pediatrik Hematoloji Ünitesi, Ankara
[email protected]
Talasemi minor ile talasemi major (TM) arası klinik ile karakterize talasemilere talasemi
intermedia (TI) olarak adlandırılmaktadır. Klinik ve hematolojik olarak olarak TM kadar ağır
olmayan ancak Talasemi minor den de daha ağır seyirle karakterize hastalar TI kabul
edilmektedirler. Ancak gunumuzde molekuler ve genetik tekniklerdeki ilerlemeler ile TI ya
yol açan molekuler genetik defektlerin belirlenmiş olması TI kliniğinin daha iyi
tanımlanmasını ve ayırd edilmesini sağlamıştır.
TI da klinik çok heterojendir erişkin hayata kadar tamamen asemptomatik hastalar
olabileceği gibi hastaların büyük çoğunluğu genellikle transfuzyon gereksinimi olmaksızın
sadece hafif bir anemi ile karakterizedirler. Daha ağır klinik ile karakterize TI lı hastalar ise
genellikle 2-6 yaş arasında tanı alırlar nadiren veya transfuzyon gereksinimleri olmaksızın
yaşamlarını devam ettirirler ancak buyume ve gelişmelerinde gecikmeler eşlik edebilir
TI lı hastalarda uygun tedavi yapılabilmesi için TI kliniğin erken donemde belirlenmesi TM
tanısı alarak gereksiz erken tranfüzyon ve transfüzyon komplikasyonlarını önleyecek dir.
Ancak her zaman TM-TI ayrımı kolaylıkla yapılamamaktadır bu nedenle klinik, hematolojik,
genetik ve molekuler teknikler kullanılarak uygun tedavi yapılabilmesi için ayırd
edilmelidirler. TM ve TI ayırd edici tanıda kullanılacak klinik, hematolojik, genetik ve
molekuler kriterler Tablo-1 de verilmiştir.
247
Prof. Dr. Fatma GÜMRÜK
Tablo-1: TM ve TI ayırd edici tanıda kullanılacak klinik, hematolojik, genetik ve molekuler
kriterler .
Talasemi Major
Talasemi Intermedia
Klinik
Tanı (yıl)
Hb (g/dl
Hepatomegali/splenomegali
<2
<7
ağır
>2
8-10
Hafif-orta
Hematolojik
HbF (%)
HbA2 (%)
>50
<4
10-50 (100%)
>4
Genetik
Ebeveynler
Moleküler
Mutasyon tipi
α-talasemi varlığı
Herediter fetal Hb persistansı
δβ-thalassaemia
Gγ XmnI polymorfizmi
Her ikiside HbA2 Biri veya herikisi atipik taşıyıcı
yüksek
β- -- Yüksek HbF β-talasemi
talasaemi
-- Sınırda yüksek HbA2
Ağır
-
Hafif/sessiz
+
+
+
+
TI lı hastaların coğunda altta yatan molekuler defekt hafif veya sessiz beta talasemi
mutasyonların homozigot veya heterozigot beraberliğidir. Homozigot veya heterozigot
beta talasemi mutasyonları ile birlikte Beta globin genindeki bu mutasyonlar dışında δβ–
talasemi, γδβ-talasemi, herediter fetal hemoglobin persistansı (HPFH), beta gen
kumesindeki büyük delesyonlar ve alfa gen sayısındaki değişikliklerde TI kliniğe neden
olan molekuler defektlerdir .
Talasemi İntermedia Klinik
Talasemi intermedia da klinik ağırlğı belirlemede; tanı yaşı, aneminin derecesi, buyume
geriliği ve kemik iliği hiperplazisinin ağırlığı , kan transfüzyon gereksinimi ve splenektomi
gereksinimi olup olmaması gibi kriterler kullanılarak hafif, orta ağır diye sınıflandırma
yapılmaktadır ancak yaygın kullanılan bir sınıflama sistemi değildir.
TM de olduğu gibi TI da da klinik ağırlığın derecesi inefektif eritropoez, anemi ve demir
birikimi ile igilidir. Altta yatan molekuler patoloji, alfa gen sayısı, inefektif eritropoezin
derecesi, kronik anemik durum ve buna bağlı artmış gastrointestinal demir absorpsiyonu
ve demir birikiminin organ komplikasyonlarının ağırlığına göre bazı klinik komplikasyonlar
TM görüldüğünden daha sık bazı komplikasyonlar ise daha nadir olarak gözlenir.
248
TALASEMİ İNTERMEDİA
Talasemi İntermedia Klinik komplikasyonlar ve tedavi
Talasemi intermedia klinik seyrinde kesin belirlenmiş belli kriterler olmaması nedeniyle
tedavisinde de belirlenmiş optimal tedavi prensipleri yoktur. Tranfüzyona bağımlı Talasemi
Majorlu (TM) hastalarda karşılaşılabilecek komplikasyonlar ile TI lı hastalarda da
karşılaşılabiliceği klinisyenler tarafından bilinmeli ve bu hastalar yakın olarak izlenmelidirler. TI hastaların klinik seyirleri ve yakın takipleri sırasında herhangi bir sistem ile ilgili
komplikasyon geliştirdiklerinde TM deki geçerli prensipler ile tanı, takip ve tedavi
edilmelidirler.
Transfüzyon tedavisi
TI lı hastalarda kan transfüzyonunu tedavisi rutin tedavi protokolu olarak önerilmemekle
birlikte anemiye bağlı klinik semtomların varlığı ve büyüme ve gelişme geriliği varlığında
transfuzyon tedavisi başlatılmalısı planlanmalıdır. Ağır yüz değişikliği, ağır büyüme ve
gelişme geriliği, patolojik kemik kırıkları, kardiyak komplikasyon, fizik aktivitede azalma,
ekstra meduller hematopoez(EMH) ve bacak ülserleri gibi komplikasyonlar varlığında
düzenli transfüzyon programı başlatılmalıdır.
Hipersplenizm, folik asit eksikligi, beslenme bozuklugu veya enfeksiyon seyrinde anemileri
derinleşebilir ve nadiren transfüzyon gereksinimleri de ortaya çıkabilir. Transfüzyonun
gerekli olduğu bu nadir durumlarda sadece anemi düzeltilecek sekilde kan transfüzyonları
yapilmalı ve hasta yakin takip edilmelidir
Normal büyüme ve gelişmesi olan ve herhangi bir sistem ile ilgili komplikasyon
geliştirmeyen hastalarda genellikle düzenli kan transfüzyon tedavisi endikasyonu yoktur.
Düzenli transfüzyon endikasyonu konulan hastalara başlatılacak transfüzyon programı ve
hastaların takibi TM deki takip-tedavi prensipleri esas alınacak şekilde olmalıdır.
Transfüzyon tedavisine başlamadan önce vucut demir birikimi( Karaciger , kalp demir
kontenti, serum ferritin) belirlenmeli dir. TI lı hastalarda transfüzyon reaksiyonlari TM lu
hastalara göre daha sık olması nedeniyle bu açıdan gerekli önlemler alınmalı ve takipleri
yapılmalıdır.
Demir Şelasyon tedavisi
TI lı hastalarda almış oldukları kan transfüzyonları ve inefektif eritropoeze bagli olarak
gastrointestinal sistemden artmis demir emilimine bağlı olarak demir yüklenmesi gelişir.
Demir baglayici tedavi başlatılması endikasyonları aynı TM de olduğu gibi konulmakta
takip ve tedavileri TM de olduğu gibi önerilmektedir.
Gastrointestinal sistemden demir emiliminin azaltılması için diyete çay eklenmesi ve
demirden zengin gıdalardan kaçınılması önerilmektedir. C vitamini demirin intestinal
absorpsiyonunu artırması nedeniyle C vitamininden zengin dietten kaçınılmalıdır.
Hipersplenizm ve Splenektomi
Splenomegali ve dalak hiperaktivitesi TI lı hastaların çoğunda sıklıkla karşılaşılmaktadır.
Hipersplenism klinik bulgularının varlığı, TM de olduğu gibi kan transfüzyon ihtiyacının 200220 ml/ kg /yıl ı aşması, dalağın kitle etkisini ve karın ağrısı gibi durumlarda splenektomi
planlanmalıdır. Splenektomi öncesi safra taşı araştırılmalı safra taşı varlığında eş zamanlı
249
Prof. Dr. Fatma GÜMRÜK
kolesistektomi yapılmalıdır. Splenektomi öncesi pnomokok ve menengekok
immunoproflaksi ve sonrasında serolojik takipleri yapılmalıdır. Splenektomi sonrası
penisilin veya penisilin derivativleri ile proflaktik tedavi verilmesi önerilmektedir.
Safra Taslari
TI lı hastalardaTM lu hastalara göre daha sık safra taşı geliştirme riski söz konusu olması
nedeniyle belli aralarla USG yapılması , taş varlığında kolesistektomi önerilmektedir. TI ile
birlikte Gilbert sendromu olan TI hastalarda safra taşı geliştirmeriski daha sıkdır.
Splenektomi öncesinde hastalar mutlaka kolelitiazis açısından USG ile değerlendirilmeli ve
taş varlığında splenektomi ile birlikte kolesistektomide yapılması önerilmekle birlikte yeri
tartışmalıdır. Safra taşı geliştiren hastalarda ursodeoxycholic asit kullanımı ve safra taşı
olmayan hastalarda splenektomi ile birlikte kolesistoktomi yapılmasının yararları tartişmalı
yaklaşımlardır.
Folik Asit Eksikligi
TI hastalarda kemik iligindeki artmış eritropoetik aktiviteye bagli olarak folik asit gereksinimi
artar ve folik asit eksikligi ortaya çikabilir. Folik asit absorpsiyonunda azalma ve diyetteki
azlıkda folik asit eksikliğine yol açabilen diğer nedenlerdir. Folik asit eksikliği anemide
ağırlaşma ve megaloblastik eritropoeze yol açar. Bu nedenle hastalara 1 mg/gün olacak
sekilde folik asit verilmesi önerilmektedir..
Ekstramedüller hematopoez
TI lı hastalarda kemik iliği dışında extrameduller hematopoetik kitlelerin oluşması sıklıkla
gözlenir. Extrameduller hematopoez sıklıkla dalak karaciğer ve lenf nodlarında olmakla
birlikte paraspinal bölgede de EMH gelişebilir. Genellikle asemptomatik olup tedavi
gereksinimleri yokdur ancak spinal kord basısı ile buna bağlı nörolojik semptomlar
semptomlar (parapleji, intratorasik kitleler) geliştiğinde tedavi gereklidir. Plevral
lokalizasyonlu olgularda plevral efüzyon ve masif hematoraks, akciğer parankim tutulumu
olduğunda da nefes darlığına yol açabilirler. Bu tip komplikasyonların varlığında düzenli
kan transfüzyon tedavisi, düşük dozlarda radyoterapi , Hidroksiure (HU) önerilmektedir.
Ayak Ülserleri
Erişkin TI lı hastalarda bacak ülserleri genç hastalara göre daha sık gözlenmektedir.
Azalmış doku oksijenizasyonu, doku frajilitesindeki değişiklikler, ve travmalar ayak
ülserlerinden sorumlu faktörlerdir. Ayak ülserlerinin tedavisinde hipertransfüzyon rejimleri
yanısıra lokal yara bakımı ile ilgili yaklaşımlar (bacak elevasyonu, sıcak uygulaması, lokal
antibotikli pomadlar, Zn suplementasyon,lokal oksijen tedavisii, istirahat ) yanısıra
hidroksiure, arginin butirat ve eritropoetin gibi terapotik yaklaşımlarda önerilmektedir.
Hemopoetik growth faktorlerin lokal uygulamasına bağlı ülserlerde iyileşme olan olgular
dirilmiştir.
Trombofili
Ozellikle son yıllarda TI lı hastalarda tromboembolik olay riskinin normal populasyona ve
TM lu hastalara göre daha artmışdır ve bu risk splenektomili hastalarda splenektomisiz
250
TALASEMİ İNTERMEDİA
olanlara göre daha yüksekdir. Periferik arterial ve derin venöz trombozlarlar , geçici ve
tekrarlayan iskemik serebral ataklar ve inme atakları ile pulmoner tromboemboliler
tanımlanmıştır Herediter trombotik risk faktörlerinin varlığı , daha öncegeçirilmiş trombotik
olay varlığı , ileri yaş, ve aile öyküsü tromboz riskini artıran diğer risk faktörleridirler.
Trombositoz varlığında antiagregan ajan olarak aspirin başlanması,tromboz geliştiren
hastalara başlangıçda heparin daha sonra warfarin tedavisi önerilmektedir.
Hiperürisemi
Bazi hastalarda ürik asit düzeyleri yüksektir ve idrarla artmış ürik asit atilimina bağlı olarak
böbrek patolojisinin önlenmesi için böyle TI lı hastalarda allopurinol verilmelidir.
Enfeksiyon
Talasemi Intermediali hastalarin infeksionlara yatkinlığı hakkında çelişkili çalışmalar
olmakla birlikte enfeksiyonların seyri sırasında hemoglobinlerinde düşme ve ağır anemi
gelişebilir ve transfüzyon gereksinimleri ortaya çıkabilir. Spesifik enfeksiyonlara yatkınlık
hakkında çok net görüşler olmamakla birlikte özellikle demir yükü artmış ve demir bağlayıcı
tedavi kullananlarda Yersinia enterocolitica ya artmış risk olabileceği bilinmektedir. Bu
nedenle ateşi olan ve kesin ateş odağı bulunamayan kültür sonuçları çıkıncaya kadar
Yersinia ya yönelik gentamicin veya oral trimethoprim-sulfamethoxazole gibi uygun
tedaviler başlatılmalı, demir bağlayıcı tedaviye ara verilmelidir. Parvovirus tip B 19
infeksiyonuna bagli olarak geçici aplastik, hipoplastik kriz geçirilebilirler ve transfüzyon
gereksinimleri ortaya çıkabilir.
İskelet sistemi, kemik eklem
Artmış eritropoetik aktiviteye bağlı kemik ekspansiyonu ve buna bağlı kemik ve eklem
komplikasyonları gelişebilir. Kafa tas ve yüz kemiklerindeki ekspansiyona bağlı
gelişebilecek kemik deformitelerine bağlı talasemik yüz görünümü transfüzyon
programının başlatılması ile önlenir. Osteopeniye bağlı kemik ağrıları , patolojik kırıklar
gelişebilir. Bu nedenlerden dolayı kemik dansite takip ve değerlendirmeleri yapılarak
osteoporoz gelişenlere oral Ca, D vitamini tedavileri uygulanmalıdır, egzersiz onerilmelidir.
Endokrin
TI lı hastalarda TM lu hastalarda olduğu gibi hipogonadizm, büyüme ,gelişme geriliği,
diabetes mellits, hipotiroidi, hipoparatiroidi gibi endokrin problemler gelişebilir bu
komplikasyonlar açısında da hastalar yakın takip edilmelidirler.. TI lı hastalarda pubertal
gecikme sık olarak gözlenmekte ancak normal seksuel gelişmelerini tamamlarlar ve
genellikle fertildirler.
Gebelik
TI lı kadınlarda spontan başarılı gebelikler olabileceği gibi gebelik seyrinde seyrinde
anemiye bağlı komplikasyonlar geliştiği bilinmektedir. Kalp yetmezliği ve fetal kayıp,
prematur eylem, intrauterin buyume geriliği ve diğer fetal komplikasyonların gelişmesini
önlemek için Hb 9 gr/dl üzerinde tutacak şekilde transfüzyon başlatılmalıdır. Folik asit
251
Prof. Dr. Fatma GÜMRÜK
eksikliği ve buna bağlı gelişebilecek nöral tüp defektelerinin önlenmesi için gebelik
boyunca 1 mg/gün olacak sekilde folik asit verilmelidir. Demir bağlayıcı ajanların olası
teratojenite ve diğer fetal komplikasyonları nedeniyle gebelik düresince demir bağlayıcı
ajanların verilmemesi doğumu takiben başlanması önerilmektedir. Gebeliğin
önlenmesinde oral kontraseptif ilaçlar ve rahim içi aletler trombotik riskleri nedeniyle
önerilmemektedir.
Kardiyak
Demir birikimine ve aneminin derecesine ve transfüzyona bagli nedenlerden bu hastalarda
kardiak komplikasyonlarin ortaya çikabileceği bilinmektedir. Ancak kardiyak
kompikasyonlarin genellikle 30 yastan sonraortaya çıkar. Genellikle 10 yaş sonrası yıllık
veya belli aralarla kardiyolojik fonksiyonlar değerlendirilmeli hastaların , takiplerinin
kardiyologlar tarafından yapılmalıdır. Kardiyak MRI ile kardiak demir birikimi monitorize
edilerek sınır T2* değerleri olan hastalarda takip ve uygun şelasyon tedavileri
başlanmalıdır. Kardiyak hastalık varlığında tedavi prensipleri TM de olduğu gibidir.
Vit E eksikligi
Serbest radikallerin ve demire bağlı toksik etkilerinin önlenmesine yönelik olarak vitamin E
düzeyine bakilarak E vitamini verilebilir.
Kemik İliği Transplantasyonu (KİT)
Ağır klinik seyir gösteren klinikte TM fenotipi ile karakterize TI lı hastalarda aynen TM de
olduğu gibi KİT kuratif tedavi yaklaşımı olarak planlanmalıdır.
Fetal Hb yapımının artırılması için HbF artıran ajanların kullanımı, defektif genler yerine
somatik gen tedavi yaklaşımları deneysel aşamalarda olan tedavi yaklaşımlarıdırlar.
252
TALASEMİ İNTERMEDİA
Kaynaklar
1.
1.Altay C. Talasemi tanı ve tedavide yenilikler. II. Hematoloji İlk Basamak kursu 2002:7-11.
2.
2.Borgna-Pignatti C, Cappelini MD, De Stefano P, Del VEchio GC, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi L,
Origa R, Piga A, Romeo MA,Zhao H, Cnaan A. Survival and complications in thalassemia. Ann N.Y.
Acad Sci 2005; 1054: 40-47.
3.
3.Cao A. Quality of life and survival of patients with Beta thalassemia Major.. Haematologica 2004; 89:
1157-1159.
4.
4.Cohen A, Galanello R, Pennell D, Cunningham M. Thalassemia . Am Soc Hematol Educ Program
2005; 14-34.
5.
5.Eleftheriou A. About Thalassemia. TIF Publications (No4). 2004.
6.
6.Gaziev J, Lucarelli G.Stem cell transplantation and gene therapy for hemoglobinopathies. Curr
Hematol Rep. 2005;4:126-131.
7.
7.Olivieri N. Thalassaemia: clinical management. Baillieres Clin Haematol. 1998;11(:147-62.
8.
8.Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med. 1999; 341:99-109.
9.
9.Pearson HA, Berman LC, Crocker AC. Proceedings from a conference on Thalassemia Intermedia.
Boston, MA. Nov 14, 1996.
10. 10.Piomelli S. The splenectomy controversy . Ann N.Y. Acad Sci 2005; 1054: 511-513
11. 11.Thein SL. Genetic insights into the clinical diversity of beta thalassaemia. , Br J Haematol. 2004:
124:264-74.
12. 12.Thein SL(2001). Structural variants with a beta thalassemia phenotype, In: Disorders of haemoglobin:
Genetics, Patophysiologyand clinical management (ed, by M.H. Steinberg, B.G, Forget , D.R, Higgs RL.
RL, Nagel. Pp 342-355. Cambridge University Press, Cambridge, UK Cambridge, UK
13. 13.Tuck SM. Fertility and pregnancy in thalassemia major. Ann N.Y. Acad Sci 2005; 1054: 300-307.
14. 14.Weatherall DJ, Clegg JB (2001) The Thalassemia Syndromes, Fourth Edition, Blackwell Science ,
Oxford.
253