testosteron

ANDROJEN FAZLALIĞI
ve
HEPATİK DİSFONKSİYON
Dr. Sibel Güldiken
TÜTF, Endokrinoloji ve Metabolizma Hast. BD
SUNU PLANI
 Karaciğer dokusunun androjen ve androjen reseptörleri ile ilişkisi
 Artmış androjen düzeylerinin karaciğer dokusuna etkileri
Klinik araştırma sonuçları
Androjen ve Androjen Reseptörleri
ACTH
LH
%50
%20
%25
%100
%80
%50
%25
%50
DHEA-S
TESTOSTERON
DHEA
Androstenodiol
Andrstenodion
ANDROSTENODİON
Adrenal korteks,
prostat bezi,
testis, kıl follikülü
5-α redüktaz
DİHİDROTESTOSTERON
Androjen ve Androjen Reseptörleri
KLASİK ANDROJEN YOLAĞI
NON-KLASİK ANDROJEN YOLAKLARI
IGF-1
GF
Testosteron
IL-6
Testosteron
5 α redüktaz
DHT
DHT
AR
JAK
PI3K
MEK
STAT3
AKT
MAPK
Proliferasyon
DHT
Proliferasyon
Migrasyon
Survi
AR
AR-ARE
mRNA
Androjen ve Androjen Reseptörleri & Karaciğer Dokusu
 KARACİĞER REJENERASYONU
 KARACİĞER KANSERİ
 HEPATİT
 KARACİĞER YAĞLANMASI
 SİROZ
Yoshida, T, et al. Cancer Res 2005;65:9611.
Androjen ve Androjen Reseptörleri & Karaciğer Rejenerasyonu
KC in 2/3 hasarlandığında
(kısmi hepatektomi veya CCl4 hasarı)
Hepatik parankim proliferasyonu
(48 sa içinde portal triadtan perisantral alana)
 NFkB, STAT3
 HGF, TNFα, IL-6, EGF
 tiroid hormonu, retinoid asid,
glukokortikoidler, östrojen
?
 Androjen hormonları ve
androjen reseptörleri
Yamaguchi M., et al. Hepatol Res 2001;20,114.
Androjen ve Androjen Reseptörleri & Karaciğer Kanseri
18.244 orta-yaşta erkek
olgu
5.3 yıl izlem süresi
76 vaka hepatik kanser
(+)
HK olgularında
testosteron düzeyleri daha
yüksek.
Yuan JM, et al.
Int J Cancer 1995;63:491.
78 hepatik kanserli olgu
5 hepatik kanserli olgu
Sitozolik AR düzeyleri
kontrol grubuna göre yüksek
Nagasue N, et al.
Hepatogastroenterology 1992;39:455.
Operasyon sonrası 28128 ay izlem süresi
Androjen reseptör (+)
olanlarda intrahepatik
rekürrens daha fazla.
Nagasue N, et al.
Br J Surg 1995;82:542.
Androjen ve Androjen Reseptörleri & Hepatit
Kronik dönemde;
İnflamasyon
Hepatosit transformasyonunu
HBs Ag
HBV X Ag
Androjen Reseptörü
Androjen Reseptörü
?
HCV
KC kanseri
Siroz
VEGF sentezi
Yu MW, et al. J Nat Can Inst 2000;92:2003
Chiu CM, et al. Nat Acad Sci USA 2007;104:2571
Androjen Fazlalığına Yol Açan Durumlar
1. POLİKİSTİK OVER SENDROMU
2. Konjenital adrenal hiperplazi
3. Hiperandrojenemi, insülin direnci, akantazis nigrikans sendromu (HAIR-AN)
4. Ovariyan hipertekozis
5. Diğer endokrin hastalıklar; Cushing sendromu, hiperprolaktinemi
6. Androjen sekrete eden tümörler
7. Androjen içerikli maddelerin kullanımı
Polikistik Over Sendromu
&
Karaciğer Yapısal Değişimleri ve Fonksiyonları
24 yaşında bayan hasta
Karaciğer enzim yüksekliğinin araştırılması için gastroenteroloji polik. başvuruyor.
Hikayesi: mensturasyon düzensizliği, infertilite, hirsutizm ile PKOS tanısı (+)
düzenli olarak kullandığı ilaç (-), alkol kullanımı (-)
FM: BKİ 37 kg/m2, kan basıncı normal, hepatomegali (-), splenomegali (-)
Laboratuvar:
OGTT: normal
Açlık insülin: >10 µU/ml
Trigliserid: 376 mg/dl, total kolesterol: 205 mg/dl, HDL-k: 47 mg/dl
AST: 153 U/l (10-60)
ALT: 169 U/l (10-60)
Hepatit göstergeleri (-)
AMA (-)
Ferritin, TSH, prolaktin düzeyleri normal. Kortizol aksı normal.
Testosteron : 122 ng/dl (49-120)
karaciğer biopsisi (1999):
Steatoz
Hepatik lobüllerin etrafında
nötrofil kümelenmeleri
Perisellüler fizrosiz
CİDDİ, ALKOLİK OLMAYAN
HEPATOSTEATOZ
8 aylık diyet ve egzersiz programı ile;
BKİ 33 kg/m2
ALT: 25 U/l (10-60) AST:25 U/l (10-60)
Testosteron: 85 ng/dl (49-120)
karaciğer biopsisi (2000):
Steatoz
ve
nötrofil kümelenmelerinde
belirgin azalma
Hepatosteatoz
Siroz & Androjen ve Androjen Reseptörleri
OBEZİTE
İNSÜLİN DİRENCİ
%40-90
Alkole Bağlı Olmayan Yağlı
Karaciğer Hastalığı
Tip 1
Tip 2
(Steatoz)
%10-20
%10-25
(10-20 yıl)
Tip 3 Tip 4
(Steatohepatitis)
İnflamasyon ±
Hepatosit hasarı –
Fibrosiz -
%2-5
(yıl)
İnflamasyon +
Hepatosit hasarı ±
Fibrosiz ±
SİROZ
KARACİĞER
KANSERİ
200 PKOS olgusu
29 olguda AST ve/veya ALT yüksek
6 olguda kalıcı transaminaz yüksekliği
BİOPSİ
Çeşitli derecelerde fibrosiz içeren
alkolik olmayan steatohepatitis
171 olguya göre;
TG
Açlık insülini
HDL
16 olguda transaminaz normalleşmesi
 7 olgu spontan
 6 olgu yaşam tarzı değişikliği ile
 2 olgu metformin tedavisi ile
 1 olgu gastrik bypass op. ile düzeliyor.
Olgu 1
30 y
Olgu 2
36 y
Olgu 3
24 y
Olgu 4
33 y
Olgu 5
27 y
Olgu 6
23 y
BKİ (m/kg2)
45
39.9
39.4
31.9
39
29
KB (mm/Hg)
115/68
120/70
118/84
139/72
140/90
120/84
TG (mg/dl)
106
180
455
377
202
287
HDL (mg/dl)
39
42
33
34
34
31
0. sa KŞ (mg/dl)
2. sa KŞ (mg/dl)
90
-
68
-
83
144
86
123
79
101
91
150
SONUÇLAR
PKOS’lu olgularda
 Topluma göre daha erken yaşlarda alkolik olmayan steatohepatitis gelişmekte
 Trigliserid ve açlık insülin düzeyi yüksek, HDL düzeyi düşük olan olgularda
karaciğer fonksiyon testleri incelenmeli
 Yaşam tarzı değişimleri ve/veya metformin önerilmeli
Genetik
Yaşam tarzı
Biokimyasal değişimler/Hemostaz bozukluğu
Androjenler
Hiperandrojenizm
Akne
İnsülin
Oligoovulasyon
Hiperinsülinemi
İnsülin direnci
Mens.
bozuklukları
Hirsutizm
PKOS’ta hormonal etkiler
Yağ dokusu
İnfertilite
PKO
Metabolik S.
KVH
DM
Alkolik olmayan
yağlı KC hast.
PKOS’ta MS ile ilişkili etkiler
Baranova A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:801.
İnsülin direnci (+) olgularda
Net kas glikojen
sentezi
%60 azalmakta
Net hepatik trigliserid
sentezi
2.5 kat artmakta
Hepatik de novo
trigliserid lipogenezi
2.2 kat artmakta
alkolik olmayan yağlı karaciğer
Peterson KF, et al. Proc Natl Acad Sci 2007;104:12587.
Jornayvaz FR, et al. Annu Rev Nutr 2010;30:273.
P
K
O
S
Metabolik
Sendrom
Obezite
Alkolik
Olmayan
Yağlı
KC
Hast.
PKOS ve Alkolik Olmayan Yağlı Karaciğer Hastalığı için Ortak Genetik
Yolak
Steroid
biyosentezi
Gen
CYP11A
CYP17
SRD5A
SHBG
Androjen
sinyalizasyonu SGTA
PKOS
Alkolik Olmayan Yağlı
KC Hastalığı
Testosteron artışı
Overde insülin direnci
Hiperandrojenizm
Fenofibrata yanıtsızlık
Anti NAFLD faktör
KC de yağ birikimi
Androjen
biyoyararlanımında artış
Apoptoz
Steatozda düzeyi azalır
Apoptoz
Obezite ile
ilişkili
FTO
Kasta insülin direnci
Yağlanma eğilimi
Lökotrienlerle
ilişkili
ALOX15
İnflamasyon
Hasarında koruyucu
Adipokinler &
Sitokinler
IL-6, IL-18,
hs-CRP, TNF
Adiponektin
Obez PKOS’lularda yüksek
Serum düzeyi artar
Düzeyi azalır
Düzeyi azalır
Patogenezde köşe taşı
Patogenezde köşe taşı
İnsülin,
İnsülin
sinyalizasyonu INSR
IRS-1, IRS-2,
AKT2,
GLUT-4
Baranova A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:801.
?
273 PKOS’lu olguda serbest androjen düzeyleri;
ALT düzeyi (>33 IU/l) için (OR=1.03, %95 CI, 1.01-1.06, p= 0.014)
(>16 IU/l) için (OR=1.05, %95 CI, 1.01-1.08, p= 0.0078)
AST düzeyi
(>32 IU/l) için (OR=1.03, %95 CI, 1.01-1.06, p= 0.033)
(>19 IU/l) için (OR=1.04, %95 CI, 1.01-1.07, p= 0.01)
yaş, obezite, dislipidemi ve insülin direncine göre bağımsız risk faktörüdür.
Androjenler hepatotoksik etkili mi
?
Konjenital Adrenal Hiperplazi & Karaciğer
MATERYAL METOD:
Glukokortikoid tedavisi alan 61 KAH olgusu (CYP21A2 gen mutasyonu +)
ile 61 sağlıklı kadın
 Karaciğer enzimleri
 Homa-IR
 Vücut yağ dağılımları (DEXA)
KAH grubunda;
 30 yaşın üzerinde KC enzimleri kontrollere göre yüksek
 KC enzimleri ile BKİ, yağ oranı ve bel çevresi arasında pozitif ilişki var.
 Obez olmayan olgularda da KC enzimlerinin yüksek olması GK kullanımının
önemli olduğunu göstermektedir.
Falhammar H, et al. Endocrine J 2009;56:601.
SONUÇ
Ortak patojeneze sahip olan PKOS ve MS’un karaciğer üzerine olan
etkileri de benzemektedir.
PKOS’lu olguların KC fonksiyon testlerinin gözden geçirilmesi
erken tanı için önemlidir.
KC enzimleri yüksek olan olgularda diğer nedenler ekarte edildikten yaşam tarzı
değişikliği yanı sıra metformin önerilebilir.
KC enzimleri dirençli yüksek seyreden olgularda ise
karaciğer biopsisi önerilmelidir.