COUMADİN OVER DOZ

COUMADİN OVER DOZ
Doç.Dr.Türker YARDAN
Dr.Çiğdem EKŞİ
21.02.2013
Hemostaz ve Pıhtılaşma
• Patolojik durumlarda damar içerisinde oluşan
pıhtıya “trombüs” adı verilir.
• Damarda ki kan akımını yerel olarak
engelleyen, ya da yerinden ayrılıp daha ileride
emboli yaparak kan akımını durduran bir
trombüs oluşumuyla (tromboembolizm) ortaya
çıkan hastalıklara da, “trombotik bozukluklar”
adı verilir
Hemostaz ve Pıhtılaşma
• Kanın zedelenme durumunda pıhtılaşabilmesi
ve daha sonrada pıhtının ortadan kaldırılarak
tekrar kan akımının sürdürülmesi ve
zedelenmiş dokunun tamiri sürecine hemostaz
denir.
Hemostaz ve Pıhtılaşma
• Damar hasarını takiben;
a- Şiddetli damar daralması,
b- Trombosit tıkacı oluşması,
c- Kanın pıhtılaşması,
d-Hasarlı bölgede fibröz dokunun gelişmesi
ve yarayı onarması yoluyla hemostaz
gerçekleşmektedir.
Hemostaz ve Pıhtılaşma
• Trombositler hasarlı damar yüzeyiyle temas
ettiklerinde şişerek düzensiz bir biçim almaya
başlarlar.
• Trombositlerden salgılanan adenozindifosfat
(ADP) ve tromboksan A2 trombositleri aktive
ederek trombosit tıkacı oluşmasını sağlar
Hemostaz ve Pıhtılaşma
• Kan damarındaki zedelenmeye yanıt olarak
“protrombin aktivatörü” olarak adlandırılan
kompleks oluşur.
• Bu aktivatör yardımı ile “protrombinin
trombine dönüşümü” gerçekleşir.
• Protrombin karaciğer tarafından
üretilmektedir.
Hemostaz ve Pıhtılaşma
• Karaciğerde protrombin sentezi için K
vitaminine ihtiyaç vardır.
• Trombin, fibrinojeni fibrin iplikler haline
dönüştürür.
• Fibrin ise içinde kan hücreleri, trombositler ve
plazmanın bulunduğu bir ağda kanın
pıhtılaşmasını sağlar.
Pıhtılaşma
• Pıhtılaşma protrombin aktivatörünün
oluşumuyla başlar. Protrombin iki yolla oluşur:
• 1- Ekstrensek Yol (damar duvarı ya da çevre
dokulardaki bir yaralanmayla aktive olur,
• 2- İntrensek Yol (kanın içinde başlar)
• Ekstrensek yol üç aşamada gerçekleşir:
• 1- Bütünlüğü bozulan dokudan doku
tromboblastini serbestleşir,
• 2- Doku tromboblastini kompleksi faktör VII
ile birleşir, doku fosfolipidleri ve kalsiyumun
da varlığında faktör X aktif hale gelir.
• 3- Aktif faktör X, serbest haldeki doku
fosfolipidleri ve faktör V ile birlikte
protrombin aktivatörü denilen kompleksi
oluşturur ve bu aktivatör birkaç saniye içinde
protrombini trombine dönüştürür.
Koagülasyon sistemine
etkili ilaçlar
• Antitrombotik ilaçlar
Pıhtı oluşumunu engelleyen ilaçlar
• Hemostatik ilaçlar
Kanamayı durduran, pıhtı oluşmasını
kolaylaştıran ilaçlar
ANTİTROMBOTİK İLAÇLAR
• Antitrombositer ilaçlar
• Antikoagülan ilaçlar
• Fibrinolitik (trombolitik) ilaçlar
ANTİTROMBOSİTİK İLAÇLAR
• Aspirin
• Tiklopidin ve Klopidogrel
• Trombosit glikoprotein IIb/IIIa reseptör
antagonistleri
• Dipiridamol
• Diğerleri
ANTİKOAGÜLAN İLAÇLAR
• Antikoagülan mekanizmaların etkinliğini
artırırlar
• Pıhtılaşma faktörlerinin etkinliğini veya
sentezini bozarlar.
• Özellikle venöz trombusların oluşumunu
engellerler
• Etki mekanizmalarına göre 2 gruba ayrılırlar
1- Heparin
2- Oral antikoagülanlar
• Coumadin(varfarin sodyum) oral antikogülan;
• 1) Zaten var olan durumda trombozun ilerlemesini
durdurmak(DVT’de olduğu gibi)
• 2) Trombotik hastalığı olan hastalarda emboli riskini
azaltmak(DVT ve sol ventriküler mural trombüs)
• 3) Durumları nedeniyle risk faktörleri olan hastalarda
trombüs oluşumunu önlemek(uzamış
immobilizasyon,prostetik kalp kapağı veya venöz
hastalık)
FARMAKOLOJİ
• Bağırsaktan çabucak emilir.
• 90 dk’da pik plazma konsantrasyonu,36-42 h
yarı ömür.
• Albümine bağlanır,kc tarafından metabolize
edilir ve idrar ile atılır.
• Standart dozları 2-3 gün 5-10 mg/gün
• Varfarin ve dikumarol gibi kumarin
antikoagülanlar etkilerini K vitaminin kofaktör fonksiyonlarını bozarak pıhtılaşma
faktörlerinin çoğunun karaciğerde sentezini
azaltırlar.
• Varfarin K vitaminin aktivasyonunu engeller
• FII,VII,IX ve X’un hepatik karboksilasyonuna
engel olur
• Ekstrinsik koagülasyon yolağı bloke olur
• Varfarin antitrombotik proteinler olan C ve S
sentezini bloke eder.
• Aktive protein C koagülasyon kaskadının
faktörleri Va ve VIIIa proteolizisini yapar.
• Böylece varfarin hem antitrombotik
etkiye(FII,VII,IX ve X inhibisyonu) ve
trombotik etkiye(pr C ve S inhibisyonu)
sahiptir.
• Ancak idame tedavi sırasında baskın etki
antikoagülasyondur.
• Protein C kısa yarı ömre sahip(8h) ve plazma
seviyesi varfarin başlandıktan sonra hızla
düşer.
• Vitamin K bağımlı faktörlerin y.ö’leri FVII için
yaklaşık 7 saat ile FII(protrombin) için ise
yaklaşık 70 saat arasında değişir.
PLASMA HALF-LIVES OF VITAMIN K-DEPENDENT
PROTEINS
Factor II
Factor VII
72h
6h
Factor IX
24h
Factor X
36h
Peak anticoagulant effect may be delayed by 72 to 96 hours
• Varfarin tedavisi
başlangıcında,prC(antitrombotik pr)
seviyelerinin düşmesi ve etkilenen dört
koagülasyon faktörü(protrombotik pr)
seviyelerinin düşmesi arasındaki gecikme
evresi ,24-36 h süren geçici artmış
trombogenez durumu ile sonuçlanır.
• Varfarin tedavisi başlangıcındaki bu
hiperkoagüle evre beraberinde sağlanan
yeterli parenteral antikoagülan ile hafifletilir.
• FII ve X nispeten uzun yarı ömürlü olduğu için
2 gün boyunca arzu edilen INR değeri elde
edilinceye kadar heparin kesilmemelidir.
• Bu nedenle ,ani damar içi pıhtılaşmaya bağlı
komplikasyon riski olan tedaviye uyumsuz
hastalar(örn;oral antikoagülanı bırakan
mekanik protez kalp kapağı olan bir
hasta)sadece varfarin tekrar başlama
talimatları ile taburcu edilmemelidir.
Metabolizma
• Varfarin büyük oranda karaciğerde metabolize
olur.
• Primer olarak S-izomeri sitokrom P450 (CYP)
2C9, R-izomeri ise CYP 1A2 tarafından
metabolize edilir.
Metabolizma
• Son bulgular CYP2C9 ve vitamin K epoksit
redüktaz kompleks subünit 1 (VKORC1) gen
polimorfizmlerinin varfarinin farmakokinetik
ve farmakodinamiğinde önemli etkisi olduğunu
göstermiştir.
• CYP2C9 ve VKORC1 belirgin genetik
polimorfizm gösterir
• Kişiler arasında tedavi dozuna ait duyarlılık
farkı varfarini inaktive eden karaciğerdeki
sitokrom P-450 enzimindeki polimorfizme
bağlıdır
• Varfarin dozu,protrombin zamanının(PT)
standartize edilmiş ölçümü olan uluslararası
normalleştirilmiş oran(INR) ölçümleri
kılavuzluğunda ayarlanır.
INTERNATIONAL NORMALISED RATIO
(INR)
INR = [PTpt]
ISI
[PTRef]
PTpt – prothrombin time of patient
PTRef – prothrombin time of normal pooled
sample
ISI – International Sensitivity Index
Endikasyonları:
• a) AF hastalarda tekrarlayan embolizmi önlemede
• b) Serebrovasküler hastalıkların (SVH) [inme, geçici
iskemik atak(GİA)] tedavisinde ve önlenmesinde
• c) Myokart infarktüslü (MI) yüksek riskli
hastalarda
• d) Venöz tromboembolinin [pulmoner emboli (PE),
derin ven trombozu (DVT)] tedavisinde ve
önlenmesinde
• e) Kalp kapak hastalığı olanlarda embolizmi
önlemede kullanılanılır
Endikasyon
INR
Venöz tromboembolizmin
profilaksisi
Venöz tromboembolizmin
tedavisi
Atrial fibrillation
2.0-3.0
Mitral kapak stenozu
2.0-3.0
Kalp kapağı replasmanı
Mekanik kapak
Miyokard infarktüsü
2.0-3.0
2.5-3.5
2.0-3.0
2.5-3.5 (high risk
patients)
2.0-3.0
2.0-3.0
Varfarinin Kontrendikasyonları
• Kanama eğilimleri ve diskrazileri,
• Santral sinir sistemi, göz ve büyük ya da
açık doku alanlarına yol açan travma
cerrahisi,
• Serebrovasküler kanamalar, anevrizmalar,
• GI (gastrointestinal) ülserleri,
• Şiddetli hepatik ya da renal hastalıklar,
Varfarinin Kontrendikasyonları
• Kontrol altına alınamayan hipertansiyon,
• Abortus imminens, pre-eklampsi ve eklampsi,
• Diğer (kanamanın kontrol edilemediği lomber
ponksiyon, geniş bölgesel lomber blok
anestezisi vb.).
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
• Varfarin emilimi ile etkileşen ilaçlar ve
yiyecekler ,albümine bağlanma veya hepatik
metabolizma varfarin aktivitesinde derin
etkilere neden olabilir.
• NSAİ ilaçlar
• Sülfa içeren(sülfametaksazol)
• Makrolidler(azitromisin hariç)
• Florokinolonlar
İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ
•
•
•
•
Barbituratlar
Antikonvülsanlar(fenitoin,karbamazepin)
Antibiyotikler(dikloksasilin,nafsilin,rifampin)
Antipsikotikler veya sedatifler
Hepatik sitokrom P-450 aktivitesini
indükleyen ilaçlar varfarin metabolizmasını
artırabilir ve etkisini azaltabilirler.
VARFARİN ETKİLEŞİMLERİ
ÖNEM
PROTROMBİN ZAMANI YADA INR
ÜZERİNDEKİ ETKİ
MAJOR
Vitamin K malabsorbsiyonu veya
diyetteki eksiklik
Vitamin K fazlalığı
Barsak hareketlerinde
azalma(antibiyotikler)
Varfarin emiliminde azalma
Varfarin metabolizmasında
değişiklik(sitokrom P-450)
İlaç etkileşimleri
veya
veya
DİĞER
Azalmış pıhtılaşma faktörü üretimi(kc
hast)
Pıhtılaşma faktörlerinin
metabolizmasında artış(ateş)
Teknik ve lab.faktörleri
veya
• Uzun süreli oral antikoagülan tedavi alan
hastalarda, varfarinin metabolizması ve etki
mekanizması nedeniyle diyetle alınan K
vitamini önemlidir.
• Alınan gıda içeriğindeki vitamin K oranına
bağlı olarak INR seviyelerinde dalgalanmalar
ortaya çıkabilmektedir. Daha da önemlisi, bu
hastalarda hayatı tehdit edici kanama veya
trombozlar görülebilmektedir
KOMPLİKASYONLAR
• Varfarin tedavisinin iki major komplikasyonu
kanama ve cilt nekrozudur.
• Kanama riskini etkileyen en önemli faktör
antikoagülan tedavinin yoğunluğudur.
• INR 3,0-4,5 olduğunda klinik olarak anlamlı
kanama riski artar ve eğer INR>5,0 ise
kanama olaylarında katsal bir artış olur.
Varfarin Tedavisinin Diğer Yanetkileri
CİLT NEKROZU
• Cilt nekrozu öncelikle prC eksikliği olan hastalarda
meydana gelir.
• Bu komplikasyon genellikle tedavi başlangıcından
3-8 gün sonra gelişir ve yüzeyel küçük damarların
trombozu nedeni ile olur.
• Tedavi varfarinin kesilmesi,antikoagülasyon için
parenteral antikoagülan uygulanması,vitamin K
uygulanması ve prC,S eksikliğinin araştırılması
KANAMA
• Gastrointestinal sistem, yumuşak doku ve
üriner sistem bu tür kanamaların en sık
görüldüğü yerlerdir.
Varfarine bağlı kanamaların şiddetine göre
sınıflandırılması
Kanama İçin Risk Faktörleri
• Hipertansiyon
• Anemi
• Serebrovasküler hastalık
• Gastrointestinal lezyonlar
• Böbrek hastalığı
• Yaşlı bireylerde antikoagülan tedavi için başka
aday yoksa tek başına yaş,varfarin
kısıtlamasını gerektirmez.
• Ancak yaşlı hastalar daha sık ve dikkatli takip
gerektirir.
• Hastalar INR yüksekliği ile birlikte
kanadığında 2 prensip önemlidir;
• 1)kanama sebebini tanımlamaya ve
hafifletmeye çalışmak
• 2)antikoagülan etkinin şiddetini azaltmak
• Klinik belirgin bir kanama olmadan INR’de
ılımlı yükselme olan bir hastada,varfarinin
kesilmesi,dikkatli izlem ve periyodik ölçüm en
güvenli yolu oluşturmaktadır.
• INR belirgin şekilde yükseldiğinde veya klinik
olarak anlamlı kanama olduğunda tersine
çevirme önemlidir.
• Tersine çevirmenin hızı ve derecesi terapötik
antikoagülasyon gerektiren hastalarda
tekrarlayan tromboemboli riski açısından
dengelenmelidir.
• Varfarine bağlı koagülopatinin tersine
çevrilmesinde üç yaklaşım kullanılır:
1)varfarin tedavisinin kesilmesi
2)vitamin K verilmesi(p.o,sc veya IV)
3)taze donmuş plazma(TDP),protrombin
kompleks konsantresi veya rekombinant
faktör VIIa verilmesi.
Vitamin K Uygulanması
• Asemptomatik olup INR seviyesi varfarine bağlı 5-9
olan hastalarda K vitamini oral verildiğinde INR’yi
subkütan uygulamadan daha hızlı düşürür.
• Bu hastalarda oral 1.0-2.5mg K vitamini 16 saat içinde
INR’de ölçülebilir düşüş elde etmeyi,ikinci günde
terapötik seviyeyi sağlar.
•
INR>10 olan asemptomatik hastada oral 2mg K
vitamini etkilidir,fakat INR’de düşüş daha uzun sürer.
Vitamin K Uygulanması
• IV vitamin K uygulamasının nadir ancak ciddi,doz
bağımlı olmayan anaflaksi riski vardır ve rutinde
kullanılmamalıdır.
• IV K vitamini hayatı tehdit eden kanama veya
INR>20,varfarinin intihar amaçlı aşırı dozda alımı
ile zehirlenmiş semptomatik hastalar ile
sınırlandırılmalıdır.
• Bu hastalar genellikle uzun dönem terapötik
antikoagülasyon gerektirmez ve tersine çevirme
tekrarlayan tromboz riski taşımaz.
Taze Donmuş Plazma(TDP)
• Terapötik aşırı antikoagülasyonu ters
çevirmenin enhızlı yolu,TDP,konsantre
protrombin kompleksi,veya FVIIa kullanarak
yapılan koagülasyon faktör infüzyonudur.
• 10-15 ml/kg TDP
• TDP ile antikoagülasyonun tersine çevirilmesi
çoğunlukla kanamayı kontrol eder ve kısa
süreler için güvenlidir.
Protrombin Kompleks Konsantresi
• Protrombin kompleks konsantresi faktör
2,9,10 ve az miktarda faktör 7 içerir.
• Protrombin kompleks konsantreleri dissemine
intravasküler koagülasyon ve tromboz
varlığında kontrendikedir .
• 25-50IU/kg
Protrombin Kompleks Konsantresi
• Varfarin tedavisi alan kanamalı veya invaziv
girişim uygulanacak hastalarda kullanılması endike
olduğu gibi,
• 1) Çok sayıda koagülasyon faktör eksikliği bulunan
hastalarda kanama, operasyon öncesi veya masif
transfüzyon durumunda.
• 2) Trombotik trombositopenik purpuralı
hastalarda.
• 3) Konjenital veya edinsel koagülasyon faktör
eksikliklerinde faktör konsantrelerine
ulaşılamadığı durumlarda da kullanılır
• Ocak 2010- Aralık 2010 tarihleri arasında
kanama şikayeti ile başvuran, INR değeri 6
veya üzeri, warfarin kullanım öyküsü olan
hastalar retrospektif olarak değerlendirilmiş
Toplam 36 hasta. Yaş ortalaması 67,5 yıl. Ortalama
ilaç kullanım süresi 37.2 ± 49.7 ay
Hematüri ve hematemez / melena en sık görülen
başvuru şekli imiş. 11 hastaya (%30) eritrosit ve
taze donmuş plazma transfüzyonu, 19 hastaya (%53)
sadece taze donmuş plazma olmak üzere toplam 30
hastaya (%83) taze donmuş plazma transfüzyonu
yapılmış.
Kanamaya bağlı mortalite oranı ise % 5,5.
Ortalama yatış süresi 3,3 gün
• Warfarin kullanan hastalarda INR
monitorizasyon dikkatli bir şekilde
yapılmalıdır. Hastalara potansiyel
komplikasyonlar ve INR takibinin önemi
açısından yeterli bilgiler verilmelidir.
• Bu makalede mitral kapak replasmanı
uygulanmış olan hastada sık gelişen warfarin
toksisitesinin sebebinin genetik mutasyonlara
bağlı olabileceği sunmaya çalışılmış.
45 y bayan
Burun kanaması
1 yıl önce MVR,varfarin(5mg/gün)
Hasta sık sık gelişen varfarin toksisitesi ile
başvuruyor.
• Sık-sık warfarin toksisitesi gelişen hastada
warfarin doz ayarlanması icin warfarin gen
polimorfizmi çalıştırılmış.
•
•
•
•
• Yapılan molekuler genetik analiz sonucunda
CYP2C9*2 C430T bölgesinde heterozigot
formda ve VKORC1 C1173T ve G1639A
bölgesinde homozigot formda mutasyonlar
tespit edilmiş.
• Warfarin direnci ve sensitivite artışı tespit
edilen hastaya haftada 2 gün çeyrek dozda
warfarin onerilerek 1 hafta sonra INR
kontrolune gelmesi onerisi ile taburcu edilmiş.
TEŞEKKÜRLER