Kronik Hepatit C`li Olgularda Geçirilmiş HBV

Ş. Çoban ve ark.
Orijinal makale
Kronik Hepatit C’li Olgularda Geçirilmiş HBV
Enfeksiyonunun Biyokimyasal ve Histolojik Etkileri
Şahin ÇOBAN 1, Ömer BAŞAR 2, İbrahim ERTUĞRUL 2, Halil KIYICI 3, Seyfettin KÖKLÜ
4
1
Kırıkkale Yüksek İhtisas Hastanesi, Gastroenteroloji Ünitesi, KIRIKKALE
2
Ankara Yüksek İhtisas Hastanesi Gastroenteroloji Kliniği, ANKARA
3
Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, ANKARA
4
Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesi Gastroenteroloji Ünitesi, ANKARA
ÖZET
Çalışmamızda geçirilmiş hepatit B virüs enfeksiyonunun
hepatit C virüsüne bağlı kronik hepatit olguları üzerindeki
biyokimyasal ve histolojik etkileri değerlendirildi.
Kronik C hepatiti tanısı almış ve antiviral tedavi almamış
HBsAg negatif 100 hastada anti-HBs ve anti-HBc
antikorları tayini yapıldı ve hastalar retrospektif olarak
değerlendirildi. Hastalar hepatit B virüsüyle hiç
karşılaşmamış olanlar (HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc
antikorlar negatif), doğal bağışıklar (anti-HBs antikor±
anti-HBc IgG pozitif) ve izole anti-HBc IgG pozitif olanlar
şeklinde 3 gruba ayrıldı. Gruplar biyokimyasal ve
karaciğer histolojik bulguları açısından karşılaştırıldı.
100 HCV vakasının 34 tanesi HBV ile hiç karşılaşmamıştı;
31 tanesinde anti-HBs antikor pozitifliği (doğal bağışıklık)
mevcuttu; 35 vakada ise izole anti-HBc IgG antikor pozitifliği
vardı. Gruplar arasında karaciğer transaminazları ve
biyopsi bulguları yönünden farklılık bulunmadı.
Kronik HCV tanısı almış hastalarda önceden karşılaşılmış
HBV enfeksiyonunun varlığı karaciğer enzim ve
histolojisini olumsuz etkilememektedir.
Anahtar kelimeler: viral hepatit; hepatit C virüsü;
hepatit B virüsü; anti-HBc antikor
ABSTRACT
The effect of past hepatitis B virus infection on
biochemical measurements and liver histology in
patients with chronic hepatitis C
The aim of this study was to evaluate the effect of past
hepatitis B virus infection in medical history on
biochemical measurements and liver histology in
patients with chronic hepatitis C. A total of naive 100
patients in whom HBs Ag negative with chronic hepatitis
C were enrolled the study. Anti-HBs and anti-HBc levels
were detected, retrospectively. The patients were divided
among into groups: patients who had never contacted
with hepatitis B virus (HBs Ag, anti-HBs, and anti-HBc
negative), natively immunized patients (anti-HBs±antiHBc IgG positive), and only anti-HBc Ig G positive
patients.
Groups
were
compared
according
to
biochemical measurements and liver histology. We found
that thirty-three patients had never contacted with
hepatitis B virus, 31 patients were natively immunized
and 35 patients were only anti-HBc Ig G positive. No
statistically siginificant difference was detected between
the groups according to biochemical and histological
findings. The presence of having past hepatitis B
infection in medical history does not pose a negative
effect on biochemical assays and liver histology in
chronic hepatitis C patients.
Key words: viral hepatitis, hepatitis B virus, hepatitis C
virus, anti-HBc antibody
GİRİŞ
Hepatit C (HCV) infeksiyonu önemli bir sağlık
problemi olup asemptomatik taşıyıcılık, kronik
hepatit, hepatoselüler karsinom ve sirozdan
oluşan geniş bir hastalık grubundan sorumludur.
Occult HBV infeksiyonu kronik HCV infeksiyonu
bulunan hastalarda HCV dışı kronik hepatitlere
göre daha sıktır (%62’ye karşı %13)1. Occult HBV
infeksiyonu, HBsAg’nin tespit edilemediği HBV
infeksiyonun
varlığı
ile
tanımlanır.
HBsAg
negatifken HBV infeksiyonun göstergesi, serum
veya
karaciğerde
HBV-DNA’nın
tespit
edilebilmesidir. Fakat occult HBV infeksiyonu
tanısında PCR ile HBV-DNA tetkikinin duyarlılığı
düşüktür. Bu nedenle bazı çalışmalar anti-HBcpozitifliğini occult HBV infeksiyonu göstergesi
olarak almışlardır2.
HCV ve geçirilmiş HBV infeksiyonun klinik
etkileşimi hala tartışmalıdır. Bazı çalışmalar tek
başına HCV infeksiyonu olana göre HCV ve occult
HBV ko-infeksiyonu olanlarda sirozun daha sık
görüldüğünü rapor etmektedir1. Ancak bunu
desteklemeyen çalışmalar da bulunmaktadır3. Her
ne kadar occult HBV infeksiyonu ile HCC
arasındaki ilişkiye yönelik güçlü kanıtlar sağlanmış
olsa da, bu olaylar dizisinde HBV’nin rolü ve yeri
halen açık değildir. Bu çalışmada tedavi almamış
kronik HCV tanısı almış hastalarda HBV’ye doğal
bağışık olanlar, izole anti HBc IgG pozitifliği olanlar
ve HBV ile hiç karşılaşmamış olanlar arasında
karaciğer enzim değerleri, karaciğerin histolojik
aktivite indeksi, fibrozis evresi ve yağlanma
derecesi retrospektif olarak karşılaştırıldı.
93
Ş. Çoban ve ark.
pozitif olanlar şeklinde 3 gruba ayrıldı. Elde
edilen veriler kodlanarak SPSS for Windows 10.0
ortamında bilgisayara kaydedildi. Çapraz tablolarda
ki-kare testi; gruplar arası sayısal verilerin
karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis varyans analizi
kullanıldı.
Bütün
testlerde
p<0.05
değeri
istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi
MATERYAL VE METOT
Çalışmamızda, 1994 ve 2006 yılları arasında
kronik C hepatiti tanısı almış ve antiviral tedavi
almamış
100
hasta
retrospektif
olarak
değerlendirildi. Şu hastalar çalışma kapsamına
alınmadı:
Başvurudan önce antiviral tedavi alanlar,
hepatotoksik ilaç kullananlar, düzenli veya fazla
miktarda alkol tüketenler, siroz tanısı alanlar.
HBsAg pozitif olanlar ve hepatit B aşısı yapılmış
olanlar, otoimmun veya metabolik karaciğer
hastalığı olanlar.
Başvuruda hastaların karaciğer enzimlerine
bakılmış ve her hastada PCR yöntemiyle HCV
RNA tayini yapılmıştı. Her hastaya karaciğer
biyopsisi yapılmıştı. Biyopsi materyallerinde
histolojik aktivite indexi (HAİ) ve evreleme
Knodell sınıflandırmasına göre yapıldı. HAİ,
portal inflamasyon (0-4), lobuler dejenerasyon
ve nekroz (0-4) ve periportal nekroz (0-10)
yönünden puanlandırıldı. Fibrozis olmaması Evre
0 ve köprüleşme nekrozu Evre 3 olarak
değerlendirildi. Steatoz sınıflamasında %1’in altı
normal, %1-5 hafif, >%5 ileri yağlanma olarak
kabul edildi. Başvuruda her hastada HBs antijeni
ve anti-HBs ve anti-HBc antikorları ölçüldü.
Hastalar, hepatit B virüsüyle hiç karşılaşmamış
olanlar (HBsAg, anti-HBs ve anti-HBc antikorlar
negatif), doğal bağışıklar (anti-HBs antikor±
anti-HBc IgG pozitif) ve izole anti-HBc IgG
SONUÇLAR
Çalışma kapsamındaki toplam 100 HCV vakasının
34 tanesi HBV ile hiç karşılaşmamıştı; 31
tanesinde anti-HBs antikor pozitifliği (doğal
bağışıklık) mevcuttu; 35 vakada ise izole anti-HBc
IgG antikor pozitifliği vardı. HBV ile hiç
karşılaşmayanların 22’si kadın 12’si erkek, doğal
bağışıkların 16’sı kadın 15’i erkek ve izole anti-HBc
IgG antikor pozitifliği olanların 19’u kadın ve 16’sı
erkekti. HBV ile hiç karşılaşmayanlar, doğal
bağışıklar ve izole anti-HBc IgG antikor pozitifliği
olanlarda yaş ortalaması sırasıyla 44, 53 ve 54
olarak bulundu. Her 3 grupta da AST ve ALT
ortalamaları
arasında
istatistiksel
farklılık
bulunmadı. HBV ile hiç karşılaşmamış olanlarda
AST ve ALT ortalaması sırasıyla 50 ve 49; doğal
bağışıklarda 58 ve 61; izole anti-HBc IgG antikor
pozitifliği olanlarda ise 46 ve 44 idi.
Histolojik aktivite indeksi (HAİ) ve fibrozis evresi
her 3 grupta da benzerdi (Tablo I). Aynı şekilde
yağlanma oranlarında da istatistiksel farklılık
gözlenmedi (Tablo II).
Tablo I. Tüm hasta gruplarındaki karaciğer biyopsisinde histolojik aktivite indeksi ve fibrozis evresinin
dağılımı
HBV ile
karşılaşmayanlar
Doğal bağışıklar
İzole anti-HBc IgG
pozitif olanlar
HAİ I
1
(%2.9)
1
(%3.2)
2
(%5.7)
Evre 0
8
(%23.5)
3
(%9.7)
11
(%31.4)
HAİ II
16
(%47.1)
19
(%61.3)
17
(%48.6)
Evre I
13
(%38.2)
19
(%61.3)
14
(%40.0)
HAİ III
13
(%38.2)
4
(%12.9)
11
(%31.4)
Evre II
6
(%17.6)
4
(%12.9)
2
(%5.7)
HAİ IV
4
(%11.8)
7
(%22.6)
5
(%14.3)
Evre III
7
(%20.6)
5
(16.1)
8
(%22.9)
Toplam
34
31
35
Tablo II. Karaciğer biyopsisindeki yağlanma derecelerinin hasta gruplarına göre dağılımı
Yağlanma yok
13 (%38.2)
7 (%22.6)
14 (%40.0)
HBV ile karşılaşmayanlar
Doğal bağışıklar
İzole anti-HBc IgG pozitif olanlar
Hafif yağlanma
11 (%32.4)
6 (%19.4)
8 (%22.8)
İleri yağlanma
10 (%29.4)
18 (%58.1)
13 (%37.2)
Toplam
34
31
35
Tablo III. Kronik HCV infeksiyonu olup anti-HBc-pozitif olan hastaların negatif olanlara göre serum ALT.
histoloji ve siroz gelişimi açısından literatür değerlendirmesi.
Serum ALT
Histoloji
Siroz
Zignego ve ark.(16). 1997
Shev ve ark (17). 1997
Cacciola ve ark.(1). 1999
Farksız
Farksız
Farksız
Daha kötü
Farksız
Farksız
Artmış
Farksız
Kubo ve ark(18). 1999
De Maria ve ark.(19). 2000
Giannini ve ark.(20). 2003
-
Daha kötü
Daha kötü
Daha kötü
Artmış
Artmış
Artmış
Düşük
Farksız
Daha kötü
Farksız
Artmış
Farksız
Helmy ve ark. (21). 2006
Bizim çalışmamız
93
Ş. Çoban ve ark.
TARTIŞMA
Yaptığımız bu retrospektif çalışmada kronik HCV
tanısı almış ve tedavi almamış hastalarda HBV’ye
doğal bağışık olanlar, izole anti HBc IgG pozitifliği
olanlar ve HBV ile hiç karşılaşmamış olanlar
arasında karaciğerin histolojik aktivite indeksi,
fibrozis evresi ve yağlanma derecesi arasında
istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı.
Son yıllarda yapılan birçok araştırma ile HBV
infeksiyonunun, dolaşımda HBsAg yokluğunda dahi,
persiste edebildiği gösterilmiştir. Buna "occult HBV
infeksiyonu" denilmektedir. Occult HBV infeksiyonu,
HBsAg’nin tespit edilemediği HBV infeksiyonun
varlığı ile tanımlanır. Kronik HCV infeksiyonlu
hastalarda bildirilen anti-HBc prevalansı %5055’dir4-6. HBsAg negatifken HBV infeksiyonun
göstergesi, serum veya karaciğerde HBV-DNA’nın
tespit edilebilmesidir. Bazı çalışmalar anti-HBcpozitifliğini occult HBV infeksiyonu göstergesi
olarak almışlardır2. Occult HBV infeksiyonunun bir
kısmında yalnızca anti HBc IgG pozitifliği mevcuttur.
Bizim çalışmamızda HBV DNA çalışılmadı ancak
occult HBV infeksiyonunun indirekt göstergesi
olabilen izole anti HBc Ig G pozitifliği bir grup
olarak ele alındı. Occult HBV infeksiyon sıklığı
HCC’li hastalarda değişkenlik göstermektedir.
Anti-HBc/Anti-HBs prevalansı bu hastalarda %43
iken, HBV-DNA prevalansı %5-80 arasında
değişmektedir5,7 Bu infeksiyon, çoğunlukla HBV
antijenlerine karşı pozitif antikorlarla (antiHBc±anti-HBs) birliktedir. Günümüzde, bu occult
infeksiyonda HBV-DNA’nın integre veya serbest
episomal formlarının varlıklarının delilleri söz
konusudur. Occult infeksiyonda, viral replikasyon
ve gen expresyonunun belirgin süpresyonundan
bahsedilmektedir.
HCV ve occult HBV infeksiyonun klinik etkileşimi
hala tartışmalıdır. Bazı çalışmalar tek başına HCV
infeksiyonu olana göre HCV ve occult HBV koinfeksiyonu
olanlarda
sirozun
daha
sık
görüldüğünü rapor etmektedir1. Ancak bunu
desteklemeyen
çalışmalar
da
bulunmaktadır
Örneğin kronik HCV’li hastalarda HCV viral titre,
karaciğer enzimleri, histolojik parametreler ve
HCV’nin interferon-α ve ribavirin ile tedavi cevabı
üzerine occult HBV infeksiyonun önemli bir
etkisinin olmadığı belirtilmektedir8. Non-sirotik
kronik hepatitlerde, HCV ve occult HBV koinfeksiyonunun daha düşük insidansta görüldüğü
rapor edilmiştir9.
Her ne kadar occult HBV infeksiyonu ile HCC
arasındaki ilişkiye yönelik güçlü kanıtlar sağlanmış
olsa da, bu olaylar dizisinde HBV’nin rolü ve yeri
halen açık değildir. HCC’li hastalardaki occult HBV
infeksiyonun yüksek prevalansı siroz veya kronik
hepatitli
hastalardaki
sonuçlar
ile
karşılaştırıldığında occult HBV infeksiyonun HCC
gelişiminde rolünü desteklemektedir. Occult HBV
infeksiyonu HCC gelişiminde kofaktör olarak rol
oynaması oldukça olasıdır. İki virus daha şiddetli
inflamasyona ve hızlı siroza ilerleyişe neden olarak
karşılıklı olarak etkileşebilir. Alternatif olarak iki
virusun direkt onkojenik etkisi additif veya
sinerjistik olabilir5. Bu durum, occult HBV koinfeksiyonlu hastalarda merak konusu olmuştur.
Yapılan bir çalışmada, 50 kriptojenik kronik
hepatitli hastanın 15’inde (%30) saptanabilir
düzeyde HBV-DNA olduğu görülmüştür. Bu 15
hastanın %66’sında artmış karaciğer enzimleri ve
%53’ünde şiddetli fibrozis ve siroz saptanmıştır.
Takip
sırasında
tekrarlanan
karaciğer
biyopsilerinde 2/11’inde (%18.2) kronik hepatitten
siroza ilerleme görülmüştür. Genel olarak konuya
bakıldığında, gecikmiş HBsAg klirensinden sonra
occult HBV infeksiyonuna ait klinik sonuçlar
değişkenlik göstermektedir. Bu sonuçlar altta
yatan karaciğer hastalığı, aktif HBV infeksiyonun
süresi ve HBsAg klirensi öncesi karaciğer hasarının
derecesine bağlı olabileceğini göstermektedir4,5.
HCV ve HBV infeksiyonunun birlikte bulunduğu
bireylerde HBV replikasyonunun HCV ‘core’
proteini aracılığı ile baskılanmasının occult
hepatite yol açabileceği öne sürülmüştür10. Kronik
HCV ve HBV infeksiyonun beraber bulunduğu
hastalarda HBV-DNA seviyesinin daha düşük
bulunması ve bunlarda HBsAg negatifliğinin daha
sık görülmesinin nedeni olarak bu mekanizma ileri
sürülmüştür11.
Kronik HCV infeksiyonu ve occult HBV infeksiyonu
olan hastalarda HBV core promoter ve X
bölgelerinde 8 nükleotidlik delesyon olduğu
gösterilmiştir12. HBV infeksiyonunun tek başına
olduğu hastalarda bu delesyon gösterilememiştir13.
Bu mutasyona sahip suşla koinfeksiyon bulunan
hastalar tek başına HCV infeksiyonu bulunanlara
göre daha fazla serum HCV-RNA seviyesi
gösterirler. Bu bulgular mutant suşun HCV
replikasyonunu artırdığını ve baskın infeksiyon
haline getirdiğini göstermektedir. Bu teorinin
karşısında yer alan tek durum koinfeksiyonlu ve
occult HBV infeksiyonlu hastaların yalnızca % 30’
unun mutant suşa sahip olmasıdır12.
Kronik HCV infeksiyonu occult HBV infeksiyonu ile
birlikte bulunduğunda siroz gelişme riski tek
başına HCV infeksiyonuna göre daha fazla
olduğunu, ayrıca bu hastalarda hepatoselüler
karsinom gelişme ihtimalinin arttığını ifade eden
çalışmalar vardır. Bunu aksini gösteren çalışmalar
da vardır1,14. Bizim çalışmamızda fibrozis ve
histolojik aktivite indeksi arasında fark izlenmedi.
Yapılan bir çalışmada occult hepatitli 2 hastanın 30
93
Ş. Çoban ve ark.
yıl sonraki biyopsisinde hafif inflamasyon bulguları
ve
birinde
hafif
transaminaz
yükselmesi
görülmüştür. Bu çalışma occult hepatitin uzun
dönemde iyi gidişli bir hastalık olduğunu
göstermektedir15. Kronik HCV infeksiyonu olup
anti-HBc-pozitif olan hastaların negatif olanlara
göre serum ALT, histoloji ve siroz gelişimi
açısından literatür bilgileri tablo 3’de gösterildi.
Anti-HBc-pozitifliğini kriter olarak alan kimi
çalışmalarda occult hepatit karaciğer histolojisi
üzerine kötü yönde etki ederken kimi çalışmada da
klinik gidişi etkilememektedir.
Sonuç olarak, kronik HCV tanısı almış hastalarda
önceden karşılaşılmış HBV enfeksiyonunun varlığı
karaciğer
enzim
ve
histolojisini
olumsuz
etkilememektedir.
REFERANSLAR
1. Cacciola I, Pollicino T, Squadrito G, Cerenzia G, Orlando ME,
Raimondo G. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic
hepatitis C liver disease. N Engl J Med 1999; 341: 22-26.
2. Sagnelli E, Coppola N, Scolastico C, Mogavero AR, Filippini P,
Piccinino F. HCV genotype and ‘ silent ‘ HBV coinfection : two main risk
factors for a more severe liver disease. J Med Virol 2001; 64: 350-55.
3. Kazemi-Shirazi L, Peterman D, Muller C. Hepatitis B virus DNA in
sera and liver tissue of HbsAg negative patients with chronic hepatitis C. J
Hepatol 2000; 33: 785-790.
4. Hu KQ. Occult hepatitis B virus infection and its clinical implications.
J Viral Hepat 2002; 9: 243-57.
5. Marrero JA, Lok AS. Occult hepatitis B virus infection in patients with
hepatocellular carcinoma: Innocent bystander, cofactor or culprit?
Gastroenterology 2004; 126: 347-50.
6. Khan MH, Farrell GC, Byth Ket, Lin R, Weltman M, George J, et al.
Which patients with hepatitis C develop liver complication? Hepatology
2000; 31: 513-20.
7. Paterlini P, Gerken G, Nakajima E, Tere S, D’Errico A, Grigioni W, et
al. Polymerase chain reaction to detect hepatitis B virus DNA and RNA
sequences in primary liver cancers from patients negative for hepatitis B
surface antigen. N Engl J Med 1990; 323: 80-5.
8. Fabris P, Brown D, Tositti G, Bozzola L, Giordani MT, Bevilacqua
P, et al. Occult hepatitis B virus infection does not affect liver histology or
response to therapy with interferon alpha and ribavirin in intravenous drug
users with chronic hepatitis C. J Clin Virol 2004; 29: 160-6.
9. Villa E, Grottola A, Buttafoco P, Colantoni A, Bagni A, Ferretti I,
et al. Evidence for hepatitis B virus infection in patients with chronic
hepatitis C with and without serological markers of hepatitis B. Dig Dis Sci.
1995; 40: 8-13.
10. Shih C-M, Lo SJ, Miyamura T, Chen SY, Lee YH, et al. Supression of
hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein
in HuH-7 cells. J Virol 1993; 67: 5823-5832.
11. Liaw Y-F. Role of hepatitis C virus in dual and triple hepatitis virus
infection. Hepatology 1995; 22: 1101-1108.
12. Fukuda R, Ishimura N, Niigaki M, Hamamoto S, Satoh S, Tanaka
S, et al. Serologically silent hepatitis B virus coinfection in patients with
hepatitis C virus associated chronic liver disease: clinical and virological
significance. J Med Virol 1999; 58: 201-7.
13. Uchida T, Kaneita Y, Gotoh K, Kanagawa H, Kouyama H,
Kawanishi T, et al. Hepatitis C virus is frequently coinfected with serum
marker-negative hepatitis B virus: Probable replication promotion of the
former by the latter as demonstrated by in vitro cotransfection. J Med Virol
1997; 52: 399-405.
14. Sheu J-C, Huang G-T, Shih L-N, Lee WC, Chou HC, Wang JT
et al. Hepatitis B and C viruses in hepatitis B surface antigen-negative
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1992; 103: 1322-7.
15. Bläckberg J, Kidd-Lyunggren K. Occult hepatitis B virus after acute
self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation. J
Hepatol 2000; 33: 992-7.
16. Zigneto AL, Barbagli S, Mazzanti R, et al. Therapy of chronic active
hepatitis C with alfa interferon : Effectiveness and prognostic factors. In:
Gentilini P, Dianzani Mu, eds. Experimental and clinical hepatology.
Amsterdam: Excerpta Medica, 1997: 253-9.
17. Shev S, Dhillon AP, Lindth M, et al. The importance of cofactors in
the histologic progression of minimal and mild chronic hepatitis C. Liver
1997; 17: 215-23.
18. Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Tsukamoto T,
Hamba H, et al. Clinical significance of prior hepatitis B virus infection in
patients with hepatitis C virus-releated hepatocellular carcinoma. Cancer
1999; 86: 793-8.
19. Maria ND, Colantoni A, Friedlander L, Leandro G et al. The impact
of previous HBV infection on the course of chronic hepatitis C. The
American Journal of Gastroenterology 2000; 95: 3529-36.
20. Giannini E, Ceppa P, Botta F, Fasoli A, Romagnoli P, Ansaldi F, et
al. Previous hepatitis B virus infection is associated with worse disease
stage and occult hepatitis B virus infection has low prevalence and
patogenicity in hepatitis C virus-positive patients. Liver international, 2003;
23: 12-18.
21. Helmy A, El-Sebayel MI. Isolated antibody to hepatitis B core
antigen in patients with chronic hepatitis C virus infection. World J
Gastroenterol 2006; 12:4406-10.
Yazışma adresi:
Dr.Şahin ÇOBAN
Kırıkkale Yüksek İhtisas Hastanesi,
Gastroenteroloji Ünitesi, Kırıkkale
e-mail: [email protected]
93