Çocuklarda Multiple Skleroz - Prof. Dr. Yüksel Yılmaz

ÇOCUKLARDA MULTIPL SKLEROZ
ETYOPATOGENEZDE YENİ GÖRÜŞLER
TANIDA GÜÇLÜKLER
PROGNOZ
TEDAVİ
Dr.YÜKSEL YILMAZ
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Çocuk Nörolojisi BD
Bildirilen ilk olgu:
1849, Jean Martin Charcot
MS : 50/100.000
Multipl sklerozlu olguların % 0.5-5’i çocukluk çağında başlar.
(ortalama %3.5-5 i 17 yaşın altında,
% 0.2’sinde 10 yaşından önce)
İlk ataklarını 5 yaşından önce geçiren çocuklarda tanı 2-5 yıl
sonra kesinleşmiştir.
Knox-Neurolgy, 2004, Gadoth-Brain Dev 2003, ReggieriNeurology 1999
MS in dünyada dağılımı
Genetik eğilim
Çevresel etkenler
Tetikleyici faktörler
İmmun aracılıklı inflamatuar reaksiyon
(immun yanıt)
Demyelinizasyon, oligodentrosit ölümü,
aksonal hasar, gliosis, nörodejenerasyon
Etyopatogenez?
n Predispozisyon
n Genetik
n Doku grubu antijenleri (HLA-DR2, HLAB12, HLA-B7, HLA-A3 doku grubu antijenini
taşıyanlarda risk iki kat fazla)
n 1.derece akrabalarda sıklık
n Aynı yumurta ikizlerinde diğer
kardeşlerden daha sık
n Çevresel
n Coğrafi dağılım
n Tetikleyen faktör (ler) (EBV, VZ, HHV-6, HHV-1)
n 
immun aracılık
n 
Erken başlangıçlı (16 yaş oncesi) yayınlanmış MS olguları
K/E: 433/188: 2.3
%58.5
%
%11.1
<13
%16.5
%13.9
13-15
Yaş
Ghezzi-Neurol Sci, 2004
?
MS, hapten, T hücresi ve nöron, mikroglia vb
arasındaki plansız, ritimsiz dans sonucu oluşur.
?
Myelinizasyonu
süren
beyinde?
MS te immun yanıt, primer hastalık
mekanizmasına sekonder gelişen bir tablodur.
Primer hastalık mekanizması?
Oligodentrosit ölümü inflamasyonun primer
mekanizmasıdır.?
MS patogenezi heterojenite gösterir.
Demyelinizasyona uğramış oligodentrositler!!!
Enfeksiyon, MSli hastada nöronal dokuda antijen
oluşumunu tetikler.
Barnett-Annals Neurol, 2004, Trapp-AnnalsNeurol,2004
Prat ve Antel-Current op Neurol, 2005
CD8+ T lenfositleri: MS plaklarında, BOSta yüksek
(HLA 1 antijenlerini tanır) hangi antigenler?
CD4+ CD 25 +hi T lenfositleri MS li hastalarda
serumda düşük. Periferik direnç azalması→agresif
immun yanıt
B hücreleri ve plazma hücreleri inflamatuar
kaskadda yer alır.
.
Klinik özellikler
• Çocukların yaklaşık yarısında multisemptomatik
• Dramatik, hızlı gelişen ataklar
• Akut ensefalopati, nöbet, piramidal bulgular
şeklinde ataklar
• Nöbet sık
• Meningoensefalit, ensefalit benzeri ataklar
• Ağır ilk ataklara rağmen iyileşme oldukça iyi, hatta
sekelsiz
• Çok küçük çocuklarda ciddi beyin ödemi ile birlikte
ağır demyelinizasyon görülebilir, fatal seyredebilir.
• Ataksi prepubertal dönemde sık (%60)
• Yaş↓ motor ve piramidal bulgu↑
Erken başlangıçlı (16 yaş oncesi) yayınlanmış MS olguları:
Klinik
%42
%
%19
Optik
nörit
Motorduyusal
%19
Beyin
sapı
%7
%12
Diğer
Serebellar
Ghezzi-Neurol Sci, 2004
MS varyantları-MSle ilişkili demyelinizan
durumlar
• Monofazik sendromlar
ADEM, Klinik izole sendromlar (Transfers
myelit, optik nörit, izole beyib sapı sendromu,
izole serebellar sendrom
• Nöromyelitis optica (Devic)
• Marburg varyantı
• Balo nun konsantrik sklerozu
• Schilder in difüz sklerozu
• Dissemine subpial demyelinizasyon
Akut
fulminan
Relapsing ADEM (MDEM)
Relapsing Devi’c
Akut
mono
fazik
ADEM,
ON,..
İyileşme
Relapsing remitting MS
Relapsing
ON
Sekonder progresif MS
Primer progresif MS
Olgu2. 12 yaş, E
Başvuru nedeni: Ani görme kaybı
Nörolojik bulgular: Bilateral
papilödem
Lab: BOS ta hücre görülmedi, BOS
biyokimyası normal,Ig G index
normal, MBP ve oligoklonal band(-).
BOS viral seroloji (-),BOS Herpes
Simplex PCR (-), bulundu.
Optik nörit dışında nörolojik özellik
saptanmadı.
Olgu 3. 6 yaş, E
Başvuru nedeni: Ani görme kaybı,
başağrısı
Nörolojik bulgular: Bilateral papilödem,
sol tarafta DTR hiperaktif
Lab: BOS ta hücre görülmedi, BOS
biyokimyası normal,Ig G index normal,
MBP ve oligoklonal band (-). BOS viral
seroloji (-), BOS Herpes Simplex PCR
(-), bulundu
Subat 99 (3y)
Aralik 2003
Akut quadriparezi
Inernukleer
oftalmopleji
Kurtzke 2
IV Steroid
Aralik 2004
Serebellar bulgular
IV Steroid
Relapsing
ADEM?
MDEM?
MS?
Serebellar
bulgular
IV Steroid
?
• Korpus kallosum
• Ak madde
progresif volüm kaybı
• Gri madde
• Tüm serebral
parenkimde
Progresif atrofi, hastalığın erken
dönemlerinde bile görülebilir.
MR-S: NAA↓ (aksonal hasar), kolin↑(ak madde bütünlüğü ↑)
Tedeschi-Neurology, 2005, Rudick-Neurology 1999, Edwards-Acta Neurol Scand 2001,
Barkhof-Neurology 1998, Brex-Neurology 2000, Simone-J Neurol Sci 2001
Çocuklarda MS seyri ve prognoz:
Relapsing-remitting form %64-73
Sekonder progresıf %24
Primer progresif %12
Ataktan sonra iyileşme 4.3 hafta
Hastaların %65inde ataklar arası süre <1 yıl
Prognostik kriterler
Ataklar arasında kısa interval
Yüksek relaps
Relapsing-progresif seyir
Sekonder progresif seyir
Erken sekel
Seven-Int MS J, 2001, Ghezzi-Neurol
Sci, 2004
Uzun süreli prognoz
?
%40-60 ilk ataktan sonra 1 yıl içinde yeni atak
Çocuklarda ataklar erişkinden daha sık, ancak
başlangıçtan 10 yıl sonra ciddi sekel çocukların
%20sinde azında
İkinci atak 10 yıl sonra da görülebilir.
Gezzie-Mult Scler, 1997
Reggieri-Neurology 1999
Cole-Stuart- Dev Med Chıld Neurol,1995
MS tanısı alan çocuklarda bilişsel işlevler etkilenir mi?
Çalışma: 6-16 yaş arası 10 hasta
Hastalık süresi uzadıkça, özellikle erken yaşlarda
başlayanlarda bilişsel performans düşük.
Brenda-Neurology, 2005
Çalışma: 37 MS tanılı çocuk ve adolesan, %35inde
bilişsel işlevlerde azalma mevcut, bilişsel bozulma
hastalığın ağırlığı ile ilişkili
MacAllister-Neurology,
2005
POSER KRİTERLERİ
•  1. Klinik tanılı MS: Bir ay arayla tekrarlayan en az iki atak, 6 aylık süre içinde
yavaş progresyon, beyin ya da medulla spinalisde birden fazla bölge tutulumu ile
açıklanabilir nörolojik muayene bulguları, 10-50 yaşlar arasında görülen
semptomlar
•  2. Laboratuar destekli MS tanısı: Bir ay arayla tekrarlayan en az iki atak,
beyin ya da medulla spinalisde klinik ya da paraklinik olarak tanımlanan tek
bölge tutulumu, BOS’da oligoklonal band pozitifliği veya artmış BOS IgG düzeyi
•  3. Olası klinik tanılı MS tanısı: Bir ay arayla tekrarlayan en az iki atak, beyin
veya medulla spinaliste tek bölge tutulumu
•  4. Olası laboratuar destekli MS tanısı: İki atağa eşlik eden BOS’da
oligoklonal band pozitifliği veya artmış BOS IgG
McDonald tanı kriterleri
Erişkinde
spesifiklik
%83,
çocuklarda?
MRI kriterleri (zaman içinde dağılım)
2005 revizyonu: Başlangıçtan 3 ay sonra kontrast tutan lezyon
1.  Başlangıçtan 30 gün sonra T2 de yeni lezyon
MRI kriterleri (alan içinde dağılım)
Tanı
Poser kriterleri, Yeni Mc Donalds kriterleri
Yeni McDonalds kriterleri ile tanı ikiye katlandı
Çocuklarda uzun süreli MRI izlemi ile ilgili yeterli
data yok, çocuklarda kriterler belirsiz
10 yaşından küçük çocuklarda Mc Donalds kriterleri kullanılınca MS
olguları ‘klinik olarak sendrom’ (ADEM, optik nörit) olarak tanı alabilir.
PEDİATRİK MS OLGULARI İÇİN MRI KRİTERLERİ
YOKTUR
Çocuklarda ak madde lezyonu daha azdır. Ödemli
plaklar ve arka fossa plakları daha sıktır.
Çocuklarda myelinizasyonun tamamlanmamış olması
ak madde lesyonlarının büyüklüğünü, görünümünü ve
dağılımını etkiler.
Hahn, Neurology 2002
MR lezyonları relaps için prediktif olabilir mi?
Akut demyelinizan hastalıkla başvuran 116 çocuk
(99-02 arası), ortalama izlem 4.9±3 y
2. Atak;
Korpus kallosumun uzun eksenine dik olan ve
tek, belirgin lezyonu olanlarda sık.
Ancak, hiçbir MR bulgusu hastalığın ağırlığı için
prediktif değil.
Mikaeloff-J Pediatr 2004
Tanıda laboratuar
• BOS’da IgG artışı
•  IgG indeks tayini
•  BOS immunelektroforezinde oligoklonal band
pozitifliği
•  BOS’da myelin basic protein (MBP) artışı
• BOSta hafif derecede pleositoz
Hiçbiri MS için spesifik değildir
Oligoklonal band
Erişkin MS hastalarında %90
İnflamatuar nörolojik hastalıklarda %3
Hastalığın aktivitesi ve progresyonu ile ilişkili
değil.
Çocukluk çağı MS olgularında %64-81
Selcen-Eur Neurol 1996, DaleBrain 2000
Tedavi
Akut Atak:
IV pulse steroid (20-30mg/kg/doz)
3-5 gün
10-14 gün PO steroid ile idame edilebilir
(Tartışmalı).
IVIG, steroid kontrendike ise kullanılabilir.
Interferon Beta 1a
(Avonex)
30mcg
haftalık
IM
Interferon Beta 1a
(Rebif)
22-44
3/hafta
SC
Interferon Beta 1b
(Betaseron)
8MIU
2 günde bir
SC
Glatiramer
Asetet
(Copaxone)
20mg
günlük
SC
N:65 (K:45) 16 yaşından küçük kesin MS olgusu
Uygulama
Süre
Relaps
Interferon Beta 1a
(Avonex)
N: 38
1/hf
20 ay
2.4→0.4
Interferon Beta
(Rebif)
Interferon Beta 1b
(Betaseron)
N: 18
3/hf
18 ay
3.2 →0.8
Glatiramer
Asetet
(Copaxone)
N: 9
20mg
9.2 ay
2.8 →0.25
Total: 2.8 →0.5
Gezzie-Multipl Scl, 2005
Immunomodülatör
Ne zaman?
Hangisi?
Hangi hastaya?
Çocuklarda spontan remisyonların
sık ve uzun olması ve hastalığın doğal
seyrinin iyi bilinmiyor olması
nedeniyle koruyucu tedavilerin
etkinliğini de belirlemek zordur.
Remyelinizasyonu arttırmak veya
nöroproteksiyon için kanıtlanmış tedavi
modeli: YOK
Yeni tedavi modelleri
• Natalizumab: α4 itegrinlere karşı insan
rekombinan monoklonal antikorları, akut fazda
tek doz
• 3HMGCoA Redüktaz inhibitörü: antienflamatuar
ve nöroprotektif etki
• FTYZ20: potent immunomodülatör, sfingozin 1 P
reseptörlerini aktive eder.
• Minosiklin: apoptozu azaltır, serbest radikal
kaskadı↓, mikroglial hc deaktivasyonu
Aşılar, çocukluk çağı enfeksiyon hastalıklar ve MS
• Aşılar ataklarını tetikler mi?
• Rekombinan hepatit B aşısı MS riskini arttırır. Tetanoz ve Influenza
aşıları ile Ms arasında ilişki bulunmamıştır.(Hernan-Neurology, 2005)
• Tetanoz immunizasyonu koruyucu etkiye sahiptir.
•  Hepatit B MS ilişkisi? HBV polimeraz proteinleri insan MBP ile benzer
aminoasitler içerir. Rekombinan veya plazmadan üretilen HBV polimeraz
içeren aşılar oto immun demyelinizasyon başlatabilir. (Faure-Med
Hypotheses, 2005)
• 110 çocukluk çağı MS olgusunda aşılarla ilişki saptanmamıştır.
(Pekmezoviç-Neuroepidemiol, 2004)
•  Çocuklarda MS ile kızamık, kızamıkçık, kabakulak, suçiçeği,
boğmaca, kızıl arasında ilişki saptanmamıştır.
(Bager-Brain,
2004)
• Kızamık aşısı ile erişkin MS ilişkilidir. (Zorzon-Neurol Sci,2003)
Teşekkür ederim