KUŞ GRİBİ( avian flu – influenza – Aı - Peste aviaire

KUŞ GRİBİ( avian flu – influenza – Aı - Peste aviaire )
VİRÜSÜNDE MUTASYON
Adnan SERPEN
Veteriner Hekim
İZMİR
E-Mail:[email protected]–[email protected]@[email protected]
Geçtiğimiz yıl ve birkaç hafta önce yaşanan Kuş Gribi (A.I) her ne kadar atlatılmış gibi
görülse de hastalığın dünya üzerindeki yayılışı bütün dünyayı ve dolayısıyla ülkemizi tehdit etmeğe
devam ediyor.Bu nedenle Kuş Gribi (A.I) konusunda kimsenin fazla iyimser davranarak rehavete ka
pılma şansı veya lüksü bulunmamaktadır.Virüs sürekli değişime uğraması sonucunda önle
nemez bir hâl alması nedeniyle global nitelikteki bu salgın hastalıkla ilgili olarak dünya
ca ünlü bir finans kuruluşu İnsandan İnsana bulaşma olasılığının dünya finans çevrele
rinde büyük bir tehdit oluşturması nedeniyle bunun yaratacağı sonuçları tespit edebil
mek amacıyla global olarak dünya çapındaki kuruluşlarını seferber ederek çok sayı da
uzmanın katılımıyla oluşturulan araştırmacı grubuna bir rapor hazırlatmıştır.Bu araştır
ma raporu sonuçlarına göre analistlerin elde ettikleri senaryoların daha geçtiğimiz 2006
yılı içinde gerçekleşme olasılığının yüksek olduğu belirtilmekle birlikte en kötü tahminle
2008 yılında mutlaka gerçekleşeceği dile getirilmektedir.Yine bilim adamları,uzmanlar
Kuş Gribi (A.I) ile ilgili yazdıkları makalelerinde kuş gribi virüsünün yeniden yapılanma
özelliğinden dolayı yeni bir pandeminin çok yakında kaçınılmaz olduğu fikrinde birleşe
rek kuş gribi virüsünün bir influenza pandemisi yaratabileceği tehditi ile ilgili görüşlerini
vurgulamaktadırlar(1,2,3,4).Endonezya’da meydana gelen Kuş Gribi (A.I) vakaları sanki bu rapor
ve açıklamaları doğrular gibi.Çünkü virüs ciddi bir şekilde mutasyona uğramaktadır.Virüsün önlene
mez etkisini,uğradığı mutasyon sağlamaktadır.Değişim evrenin temel yasası olması nedeniyle evren
de yer alan virüsler değişime müsait mikroorganizmalardan bir kısmını oluştururlar.Bu virüslerden
en önemlisi H5N1 Kuş Gribi virüsüdür.Literatür bilgilerine göre Kuş Gribi 89 yıl önce kanatlılara ait
bir grip virüsünün insanları enfekte etmesi ile başladı.Bütün Kanatlı
larda ve İnsanlarda hastalık meydana getirebilmektedir.Eskiden beri
bilinen bir etken olmasına rağmen insanlara bulaşma özelliği kazan
mış olması nedeniyle ayrıca önem kazanmış bulunmaktadır(4, 5,14).
Genel olarak Virüsler,ancak canlı hücreler içinde zorunlu para
zit olarak ve özel bir şekilde çoğalabilen,ya deoksiribonükleik asidi ya
ni DNA veya ribonükleik asidi yani RNA’sı olan,fakat her ikisi ne
birden sahip olmayan 2-300 nm büyüklüğünde çok küçük varlıklar
dır.Tek iplikçikli veya iki iplikçikli oluşu kendine özgüdür.Kuş Gribi
(A.I) virüsü tek iplikçiklidir.Bu yapı bize virüsün karakteri hakkın da
bilgi verir.Virüsün çoğalması ve etkinlikleri ile ilgili tüm genetik bil
gileri, diğer canlılarda olduğu gibi nükleik asitlerinde saklıdır.Virüs
nükleik asitleri konak hücreleri içinde etkinlik göstererek bu hücreler
içinde replikasyonu [Replication(eşletme)]gerçekleştirirler.Replikatif
döngü sırasında virüsler genetik bilgilerini dölden döle aktarır. Konak
hücre içinde belirli parçaların birleşmesiyle olgun hale gelirler ve bu
olgunlaşan virüse viryon (virion )adı verilir (Şekil-1).İşte bu viryon
safhası ayni zamanda virüsün canlıda enfeksiyon meydana getirdiği
çok önemli bir safhadır.Normal şartlarda bu aşamada,şayet virüsün yü
zey proteinleri konak hücrenin yüzeyindeki alıcı molekülleri tanıya
Şekil-1:Virüsün hücre içine girip mazsa o hücrenin içine grip kendini çoğaltması mümkün olamamakta
,çoğalması, virion oluşması (10 ) dır.İşte normal şartlar altında biyolojide bu gelişmeler olmasına karşılık
1
Kuş Gribi virüsündeki gelişmeler bu şekilde normal şartlarda karşımıza çıkmıyor.Çünkü (HA)’nın
yapısında 566 aminoasitten oluşan büyük bir protein molekülü mevcut olup bu protein molekülünü
kodlayan gende meydana gelen mutasyonlar sayesinde,kuş gribi virüsü diğer türlere ait hücrelere
bağlanması mümkün hale gelebilmesi nedeniyle tür ayrımı olmaksızın tüm canlılara bulaşma ve en
feksiyon meydana getirme özelliği kazanabilmektedir.RNA’lı virüsler ribonükleaz’ ın etkisine çok
duyarlı olup pH :4’de % 0,01 akridin orange ile kırmızıya boyanırlar.İnfluenza tip-A’da yer alan
(A.I) kırmızıya boyanabilen bir virüstür(Şekil-2).Virüslerde birkaç enzim bulunmakta ise de bunlar
ATP ve protein sentezini,metabolik enerjinin oluşumunu gerekli sistemden yoksun oldukları için ba
ğımsız olarak yapamayıp ancak konak hücre vasıtasıyla sağlarlar.O
nedenle bakteriler gibi canlılıklarını sürdüremez ve kendi başlarına
çoğalamazlar,kendi kendilerine çoğalabilecek mekanizmanın,eleman
larının büyük bir kısmından yoksun olduklarından üremek için,mutla
ka sistemlerini kullanabilecekleri bir konak hücreye dolayısıyla var
lıklarını sürdürebilmek için muhakkak konak hücreye ihtiyaçları var
dır.Virüsler bu amaçla,tek hücreli bakteriler dahil,her türlü canlıya
ait hücreleri ancak yüzey proteinlerinin konak hücrenin yüzeyinde
ki alıcı molekülleri tanıyabilmesi halinde kullanabilmektedirler.Kuş
Gribi (A.I)virüsünün çoğalabilmesi için muhakkak bir konak hüc
reye ihtiyacı bulunmakla beraber üstte belirttiğim konakçı ile ilgili
Şekil-2:H1N5virüsü-Catheri Brahic
molekül tanıyamama engelini geçirdiği mutasyonlarla aşarak ger
-ScDev.Net-16-3-2006 (11)
çekleştirmekte ve yenilmez hale gelmektedir.(7,8,9,10,11)
İnfluenza Virüsü;
İnfluenza virüsü Orthomyxoviridae ailesinde,etere duyarlı olan virüslerin içinde yer aldığı,viryon
çapı 80-120 nm,nükleo kapsidleri sarmal,nükleo kapsid sarmalının,helezonunun,burgusunun çapı 69 nm olan,lipidli zarları bulunan virüs grubunda yer alır.Influenza Virüsünün Klasifikasyonuna bak
tığımızda Orthomyxoviridae ailesinde yer aldığı,yapısındaki nükleoprotein (NP) ve matrix protein
lerindeki antijenik farklılıklarından dolayı A,B,C olmak üzere üçe tipe ayrıldığı gözümüze çarpar.
(4,7,8,12,13,14)
Influenza tip A virüsleri kanatlı(evcil ve yabani dahil),domuz,mink,fok,bali
na,atlar ve insan da hastalığa neden olabilmektedir.İnfluenza tip A’da yer alan kanatlı influ
enza virüsü Orthomyxoviridae ailesinde,influenza cinsine ait tek sarmallı RNA genetik ma
teryali bulunan İnfluenza tip A virüsüdür.İnfluenza tip-A virüsüde antijenik farklılıklarına ya
ni Hemaglutinin ve Nöraminidaz olarak isimlendirilen farklı antijenik özelliklerine göre alt
tiplere yani subtypes’lere ayrılmaktadır.Influenza tip-A virüslerinden Hemaglutinin (H1vs.)
ve Neuraminidase (N1vs.) olmak üzere iki tip antijeninden yalnız H1,H2,H3 ve N1,N2 anti
jeni taşıyan virüsün alt tiplerinin sadece insanda grip hastalığına ve salgınlarına neden oldu
ğu bilinmektedir.İnfluenza tip-A virüsleri;yüzey glikoproteinlerinde nokta mutasyonların ge
lişmesiyle [Antijen sürüklenmesi-Antigenic Drift(Şekil-8)] benzer ancak farklı bir suşun
oluş ması ve yüzey glikoproteinlerinde büyük bir değişme olursa tamamen yeni bir virüsü
şekil lendirme [Antijen kayması-Antigenic Shift(Şekil-9)] özelliklerine sahiptirler.İnfluenza
tip-A’nın bir diğer özelliği ise farklı türlere özgü alt tiplerin aralarında genetik materyal alış
ve rişinde bulunabilmesidir.Kanatlılar,tüm tip-A’nın alt tipleri için konak olup H5N1,H9N2,
H7N7 ve H7N2 en sık rastlanan alt tiplerdir.
●
Influenza tip A :
●
Influenza tip B;Predominant
●
olarak sadece insanlarda enfeksiyona neden olan influenza vi
rüslerini bünyesinde bulundurur,epidemi yapabilir fakat pandemiye neden olmazlar.
Influenza tip C:Predominant olarak sadece insanlarda enfeksiyona neden olan influenza virüs
2
lerini bünyesinde bulundurur ve sporadik hastalıklara neden olurlar.(4,5,6,7,13,14)
H5N1 Kuş Gribi,Kanatlı İnfluenza Virüsünün (Avian Influenza Virus-AIV) yapısı;
Pandemi açısından bizi yakından ilgilendiren ve Influenza tip A’nın bir alt tipi olan Kanatlı İnfluen
za virüsüdür(AIV).Influenza tip A içinde yer alan AIV,yapısında (Ribonükleikasit) RNA bulunan,
lipid zarlı,viryonun çapı 80-120,nükleokapsid sarmalının,helezonun,burgusunun çapı 6-9 nm’dir. Za
rın üzerinde biri hemaglütinin (HA) diğeri nöraminidaz (NA) olan glikoprotein çıkıntılar bulunurlar
(Şekil-3).Kuş Gribi virüsünün yüzeyini örten dört proteinden ikisini oluştururlar.Viryonun yapısında
yer alan genomun daha iç katmanın da,ortasında RNA yer alır. RNA’nın etrafını çeviren ve protein
den oluşmuş kapsid (viral kabuk) adı verilen koruyucu
bir zırh tabakası mevcuttur.Kapsid adı verdiğimiz bu
koruyucu tabaka proteinden yapılmış,yan yana bir biri
ne bitişik olarak dizilmiş protomer adı verilen oluşum
lardan meydana gelmiştir.Kuş Gribi virüsü (AIV) vir
yonunun diğer virüslerin viryonlarına göre bazı farklı
lıklar içermesi, AIV’ nün 70 - 80 oC’de çok kısa süre
içinde inaktif hale gelerek tahrip olmasına neden ol
maktadır.RNA’sı (Şekil -3,4) de görüldüğü gibi tek sar
mallı,bağımsız sekiz segment bulunur.Bu genomda vi
rüse ait on gen yer alır.Her bir genin ürünü olmak üze
re toplam on adet protein mevcuttur. RNA segmentle
rinden büyük olan üç tanesi polimeraz proteinlerini
( PB1, PB2, PA) kodlar ve virüs replikasyon (Şekil-1)
sırasında RNA’yı sentezlemek için ihtiyaç duyduğu
Şekil -3: Kuş Gribi Virüsünün ayrıntılı yapısı (15 )
polimeraz enzimini, PB1, PB2 ve PA olarak adlandırı
lan üç proteinin birleşmesi sonucunda ortaya çıkan enzim ile karşılar.Bu üç tane protein 700’ün üze
rinde aminoasit içerir.Diğer üç segment ise virüsün iki önemli yüzey glikoproteini olan hemagluti
nin (HA),nöraminidaz (NA) ve nükleoproteinleri (NP)’yi kodlar.Geri ye kalan son iki segment ise
matriks veya membran (M) kapsidin dış tabakasındadır ve proteindir,yapısal olmayan,proteinleri
kodlar.M1 adlı proteinin (Şekil-3) görevi;(AI)’nın kalıtsal maddesi olan tek iplikçikli RNA molekü
lüne bağlanarak onu korumaktır.M2 proteini ise virüs hücre içine girdikten sonra RNA molekülü
üzerindeki kılıfı açarak [Replication safhasında(Şekil-1)] çıplak hale gelmesini sağlar.Viral genler
tarafından kodlanan iki proteinde (NS1) ve (NEP) ’tir.(NS1) anti interferon proteindir,virüsün konak
olarak yerleşeceği organizmanın,virüslere karşı kullandığı özel bir savunma sisteminin etkisiz hale
getirilmesini sağlar.Bu proteinde meydana gele bilecek tek bir aminoasit değişikliği dahi molekülün
savunma sistemini atlatabilmesi için yeterli olabilmektedir.Diğer protein (NEP) ise,RNA’nın sentez
lenmesi sonucun da bir araya gelen RNA+ Protein kompleksinin hücre dışına çıkışına yardımcı ol
maktadır.Viral genler tarafından kodlanan (HA), (NA) ve (M2) adlı yüzey proteinlerinin oluşturdu
ğu molekül hastalıkla mücadelede kullanılan antiviral ilaçların daima hedefidir.Virüsün etkisiz hale
getirilebilmesi için bu yüzey proteinlerinin antiviral ilaçlarla tahrip edilmesi hedeflenmektedir.Fakat
ne gariptir ki virüs bu ilaçlara karşı (NS1) in yapısındaki proteinleri oluşturan aminoasitlerde yaptığı
değişikliklerle ( M2 ) inhibitörlerine(Amantadin ve Rimantadin’e)direnç oluşturabilmektedir(4,5,6,7,
8,13,15,17).
Kuş Gribi Virüsü Antigenic glycoproteins özelliklerine göre iki kısımda incelenir
• Haemaglutinin(HA)
3
Hemaglutinin yani (H) Harfi bu virüsün yüzeyini kap
layan koruyucu kılıfın dört proteininden biri olan “Hemag
lütinin–HA“ proteinini temsil eder ve 566 aminoasitten o
luşur.Bu aminoasitlerin oluşturduğu büyük protein mole
külünü kodlayan gende meydana gelebilecek mutasyon
veya mutasyonlar kuş gribi virüsünün diğer türlere ait hüc
relere bağlanmasını mümkün hale getirir.(H)antijenleri yıl
larca değişime uğramış olup halâda değişime uğramak
tadır.Örneğin:1918’de (H1N1) olan influenza virüsü
1957’de H2 N2 ve 1968’de H3N2 olarak değişim gös
termiştir.Bu güne kadar H1’ den H16 dahil olmak üzere
Şekil -4: Kuş Gribi Virüsünün ayrıntılı yapısı 16 farklı alt ti pi identifiye edilmiş bulunmaktadır.Bunlar
ve altta elektron mikroskobunda görünüşü (17) dan sadece (H5) ve (H7) alt tipleri bugüne kadar kümes
hayvanları ve kanatlılarda ciddi salgınlara,hastalıklara neden olmuştur. (HA)’nın görevi virüsün en
fekte edeceği solunum sistemi epitel hücreleri yüzeyine bağlanmasını sağlamaktır.1918 yılında
(H1) molekülü Kuş Gribi virüsünün insana geçmesine yardımcı olmuş ve sadece akciğerlerdeki
mukoprotein niteliğindeki reseptörlere tutunabilme özelliği kazanmıştır.Memeli ve kanatlı virüsleri
için özgül hücre reseptörleri bulunmaktadır.(HA) epitoplarına karşı oluşan antikorlarda,konak hüc
relerinden viryonların salınımını azaltır.Fakat (H5) alt tipi oldukça tehlikeli olup geçirdiği mutas
yonlar sonucu,kuş gribi virüsünün akciğer dışında insanın diğer doku hücrelerine bağlanabilmesi
nin yolunu açmıştır(4,5,7,8,13).
•Neuraminidase (NA)
Kuş Gribi Virüsünün yüzeyini örten dört proteinden ikincisidir. Bu protein Nöraminidaz enzimi olup
454 aminoasitten oluşmaktadır.(N) antijenleride (H) antijenleri gibi yıllarca değişime uğramış olup
halâ değişime uğramaktadır.Örneğin;1918 H1N1 olan influenza virüsü 1947’de H1N2 olarak deği
şim göstermiştir.Bu proteinin bugüne kadar dokuz alt tipi identifiye edilmiş bulunmaktadır(N1–N9).
Bu proteinin görevi konak hücre içinde çoğalan virüslerin dışarı çıkmasını sağlayarak virüsün yayıl
masını gerçekleştirmektedir.Kanatlılardaki (NA) proteini insan grip virüslerindeki (NA)’ya yakın bir
yapıya sahiptir.Kanatlı (NA) proteininin,insan grip virüslerindeki (NA)’na dönüşebilmesi için çok az
bir mutasyon yeterli görülmektedir(5,7,13).
Yeni Suptypes ( alt tiplerin ) meydana gelmesi:
AIV’nün yüzeyini örten kılıfın dört protein molekülünden nöramini
daz ( N ) antijen partikülü ile hemaglutinin ( H ) partikülünün birleşme
si sonucunda virüs her bir alt tipi oluşturur(Şekil-5).(H) partikülü antije
nik özelliğine göre farklı alt tip ile her alt tipe bağlı farklı suşları oluştu
rabilmektedir.Örnek vermek gerekirse;Yaklaşık 115 yıldır insanlar ara
sında görülen alt tipler;H1N1,H2N2,H3N2,H5N1 ve H7N7’dir.İnfluen
za virüsünde görülen devamlı antijenik değişim nedeniyle yeni oluşan
virusu tanımlamak için bir terminoloji geliştirilmiştir.Buna göre virusu
isimlendirmede virus tipi,ilk ayrıldığı coğrafi bölge,suş sayısı,izolasyon
Şekil-5:Alt tip oluşumu (18 )
yılı ve virüs alt tipi ile belirtilmektedir.Örneğin: [ A/Beijing/32/96/ (H3
N2)] şeklinde,kanatlılardan izole edilen subtype (alt tip) belirtilirken virüs tipinden sonra,hangi ka
natlı türünden izole edildiği de ilave edilmektedir.Örneğin;[A/duck/Ireland/113/84/(H5N3)] şeklin
de isimlendirilir.(7,12, 13,16,18). İnfluenza Virüsü,İnfluenza tip-A ve H5N1 AI’nın bu özelliklerini
anlattıktan sonra virüsler de genel olarak ve ayni zamanda İnfluenza,H5N1 AI virüsünde meydana
gelen değişikliklere bir göz atalım.
4
Virüslerde,H5N1’de görülen değişiklikler ve bu değişikliklerin epidemiyoljisi:
Virüslerde meydana gelen değişiklikler;genetiğe bağlı genotipik değişiklikler ve genetiğe bağ
lı olmayan nongenotipik yada fenotipik değişiklikler olmak üzere ikiye ayrılır.
A)Genotipik değişiklikler:
Bu değişiklikler doğrudan doğruya virüsün nükleikasitlerine bağlı değişmeler olup mutasyon
ve virüsler arası etkileşim sonucunda oluşurlar.Bu değişikliklerde kendi arasında ikiye ayrılır.
a)Mutasyon
DNA’daki gen yapısını oluşturan nukleotid çiftlerinin sıralanmasında veya yapısında oluşan
ve bu yüzden imal edilecek olan proteinin yapısını ve dolayısıy
la işlevini değiştirici nitelikteki sürekli değişikliğe Mutasyon
denir.Mutasyon sonucunda ortaya çıkan yeni ve değişik tip can
lıya Mutant denir.Bir hücrenin genetik özelliğini belirleyen de
terminantların tümüne o hücrenin Genotipi denir.Virüslerdeki
mutasyon olayı temel oluşumu bakımından diğer mikroorganiz
malarda görülen mutasyonlardan önemli bir ayırım göstermez
ler(Şekil-6).Virüslerde meydana gelen mutasyonlar ya doğal
ola rak kendiliğinden ortaya çıkar veya mutagenetik etki yapan
et menlerin etkisi sonucun da meydana gelir.Bu değişiklikler
için de en sık görüleni ilaçlara karşı direnç değişiklikleridir.Vi
rüslerdeki mutasyon olayının bir çeşidi de koşullara bağlı ola
rak oluşan öldürücülük mutasyonu (contidional-lethal mutati
on) dur.Virüslerde mutasyona yol açan mutagenler kendi ara
sında üçe ayrılır.
1)Eşletilmekte olan DNA’nın purin ve pirimidin bazları
nın yerine geçerek mutasyon yapan baz analogları,
2)DNA’nın yapısını kimyasal olarak bozan maddeler,
3)DNA bazlarını yerlerinden atan kimyasal maddeler ol
mak üzere .
Şekil -6: İnfluenza Virüsünün mutasyonu (20)
b) Virüsler arası etkileşime bağlı genotipik değişiklikler.
Bu bölümde yer alan değişikliklerde aynı konak içinde çoğalmakta olan iki ayrı virüs arasın
da ortaya çıkabilecek değişiklikler söz konusudur.Bu etkileşim iki ayrı virüsün nükleik asitlerinin
arasında genom parçacıklarının karşılıklı olarak yada tek yönlü aktarımı şeklindedir. Bu ilişkiler sıra
sında ortaya değişik özellikte olaylar meydana gelir,şöyle ki;
1-Rekombinasyon;
Şekil-7:AI Virusunda recombination (20)
Ayni hücre içinde ikisi de aktif olan iki virüs nükleik asidi
bulunduğu zaman gerçekleşebilir.Bu gibi olaylar en çok
RNA virüslerinden İnfluenza ve DNA virüslerinden Herpes
virüslerinnde görülür.İnfluenza virüsünün yapısında anlattı
ğımız gibi RNA’sı birkaç segmentten meydana gelmiş tir ve
ayni hücre içinde bulunan iki farklı İnfluenza virüsü üreme
anında RNA parçaları koparak karşılıklı değişim ile çapraz
laşırlar.Ortaya çıkan bu yeni virüs aktif genetik olarak değiş
meyen ve ken disine özgü karakterleri olan bir influenza
virüsü olup kendisini oluşturan ana virüslerden bazı deği şik
karakter gösterir(Şekil-1,7,9).Ayni hücre içinde bulunan iki
farklı İnfluenza virüsü üreme anında RNA yapısındaki seg
mentler koparak karşılıklı değişim ile çaprazlaşırlar.Bu nun
sonucun da ortaya yeni bir aktif virüs çıkar ki genetik olarak
değişmez özellikte olup kendisine özgü karaktere sahiptir.
5
H5N2 suşu H5N1 ve H3N2 virüs suşlarının recombination’u sonucunda meydana gelmiştir(Şekil-7).
2-Özelliklerinin kurtarılması;
Bir tanesi herhangi bir nedenle inaktive olarak üreme yeteneğini kaybetmiş,diğeri aktif iki
virüsün ayni konak hücre bulunması halinde meydana gelen bir biyolojik olaydır.Bu olayda inaktive
olmuş virüsün nükleik asidinden bir parça aktif olan virüsün nükleik asidine aktarılarak eklenir.Bu
gelişme sonucun da üremekte olan aktif virus’dan yeni oluşan döllerde inaktif virüsün bazı özellik
leri ortaya çıkar ve böylece inaktif virüse ait bazı özellikler kurtarılmış olur.Bu tip değişimler yine
İnfluenza virüslerinde karşımıza çıkmaktadır.
3-Üretici reaktivasyon;
Ayni konak hücre içinde ikisi de inaktif olmuş ve üreme özelliklerini kaybetmiş iki virüs par
çacığı arasında oluşan bir etkileşimdir.Zarara uğrayan iki nükleik asit arasında oluşan bir rekombi
nasyon ile ortaya yeni bir genomun çıkması,aktivite ve üreme özelliği kazanmasıdır.Ortaya çıkan ye
ni genom genetik bakımdan değişmez özellikte olup yeni özellikler taşır.
B) Genotipik olmayan değişiklikler;
İki virüs arasında etkileşim söz konusudur,ancak virüslerin nükleik asitleri arasında bir çap
razlaşma ve yeni bileşimler söz konusu değildir.Bu değişiklik çevre koşullarının da etkisine bağlı
olarak meydana gelir,sürekli değildir.Meydana gelen bu değişiklik beş şekilde meydana gelir.Bu de
ğişiklikler;
1-Fenotipik karışma,
2-Genotipik karışma,
3-Arttırıcı etki,
4-Tamamlayıcı etki,
5-İnterferans (8,9,19,20,21)
Tüm bu açıklamalar doğrultusunda influenza virüsünde antijenik değişim başlıca (HA),daha
az oranda (NA)’larda görülür.Virüste iki çeşit genomik değişiklik görülmektedir.İnfluenza tip-A
virüslerinin yüzey glikoproteinlerinde nokta mutasyonların gelişmesiyle benzer,ancak farklı bir su
şun oluşması (antijen sürüklenmesi-antigenic drift) ve yüzey glikoproteinlerinde büyük bir değişme
nin olması halinde tümüyle “yeni” bir virüsün şekillenmesi (antijen kayması-antigenic shift) olası
dır.Viral genomda şpontan mutasyon sonucunda HA ve NA’da bir veya iki aminoasitte minör deği
şiklik oluşur ki antijenik drift (Şekil-8) sonucunda epidemiler meydana gelir.Antijenik shift(Şekil-9)
olarak adlandırılan değişimde ise viral segmentlerde değişiklik söz konusu olup bunun sonucunda
antijenik değişiklik olması halinde ise yeni bir alt tip oluşur. Meydana gelen bu antijenik shift ile
pandemi dediğimiz ortalığı kasıp,kavuran salgınlar ortaya çıkar ki 20.yy’da insanlarda İnfluenza tipA virüsünden meydana gelen salgınlar antijenik shift sonucunda ortaya çıkan yeni virüs tiplerine
bağlı pandemi vakalarıdır.Antigenic Shift sonucunda ortaya çıkan bu yeni virüs tiplerine bağlı pande
demi vakalarında çok sayıda insan hayatını kaybetmiştir.
Bu pandemilerden 1957-1958 yıllarında meydana gelenin
de insan ve kanatlılarda hastalığa neden olan üç kanatlı
virüs geni PB1,HA ve NA’ nın yeniden yapılanması sonu
cun da gelişen yeni alt tip ile oluştuğu saptanmıştır.19681969 yılları arasında oluşan Hong Kong gribine neden
olan H3N2’ ye bağlı pandeminin de, insan ve kanatlılarda
Şekil-8: By Andrew-Kuş Gribi virüsü antigenic
hastalığa neden olan iki kanatlı virüs geni PB1 ve HA’nın
Drift oluşumu (19 )
yeniden yapılanması sonucunda ortaya çıkmıştır.Bu pande
demi Hong Kong’da başlamış ve akabinde ABD’ye sıçrayarak yayılmıştır.Halen dünya üzerinde
H3N1 ve H1N1 suşları dolaşmakta ve sorunların ardı arkası kesilmemektedir.Bu suşların çok yük
sek derecede mutasyonlara ve değişimlere eğilimli olmaları nedeniyle dolaşımları sırasında sık ve
kalıcı antijen değişikliklerine uğramaktadırlar. Bu nedenle bu gelişmeler dikkate alınarak insanlara
uygulan makta olan grip aşılarında her yıl düzenlemeler yapılması gerekmektedir. İnfluenza virüsün
6
deki bu gelişmeler nedeniyle WHO - DSÖ ( Dünya Sağlık
Örgütü 1947 yılında başlattığı “ Küresel Grip Programı ”
nı kesintisiz devam ettirmektedir.H7N7 suşu LPAIV [(
Low Pathogenic Influenza Influenza Virus )Düşük Pato
jeniteli Kuş Gribi Virüsü] olmasına rağmen 2003 yılın da
Hollandayı etkilemiş ve bu sırada hayvanlarla uzun süre
li temas halinde olan bir veteriner hekim’de bu suşa bağlı
meydana gelen enfeksiyon sonucunda hayatını kaybetmiş
tir.1997 Yılından bu yana dünyada kanatlılardan insanla
ra geçen kanatlı Avian Influenza virüs enfeksiyonlarında
dikkate değer artışlarla beraber ölümcül vakalarında mey
Şekil-9: By Andrew-Kuş Gribi virüsü antigenic
dana gelmesi nedeniyle AIV yakından gözlemlenmesi sonu
Shift’ in oluşumu (19)
nucunda Asya ve Avrupa’ daki yüksek patojeniteli (HPAI)
H7N7 ve H5N1 ile düşük patojeniteli (LPAI) H9N2 AIV tarafından oluştuğu saptanmıştır.H9N2
virüsü direkt olarak insanı enfekte edebilmektedir.
1977 Yılında Rusya’ da patlak veren ve dünyaya yayılan Grip Hastalığının etkeni 60 yıl ön
ceki AIV ile ayni antijenik yapıda olduğu saptanmış ve etkenin H1N1 olduğu görülmüştür. Her 10
yılda bir değişime uğrayan ve dünyanın değişik yerlerinde salgınlara neden olan İnsanlardaki Grip
Virüsünün hep H1,H2 veya H3 antijenik yapıya sahip olduğu bilimsel olarak saptanmış bulunmak
tadır.Tüm bu açıklamalar ışığında Kuş Gribinin gerek ülkemizde gerek ise dünyada ki seyri oldukça
kritik döneme girmiş bulunmaktadır.Çünkü Kuş Gribi virüsüne ait RNA polimeraz enziminin,bir
insan grip virüsünün RNA polimeraz’ına dönüşmesi için gerekli aminoasit değişikliği sayısının 10
olup bu dönüşümü sağlayacak mutasyonların meydana gelmesi için çok uzun beklenmeyeceği
uzmanlar tarafından belirtilmekle beraber 2006 yılı Ocak ayı itibariyle insan ve kanatlılardan izole
edilen H5N1 virüslerinde bu aminoasit mutasyonlarından 7 ta < FLU CLUSTER IN INDONESIA >
nesinin gerçekleşmiş olması nedeniyle H5N1 virüsü,İnsan Vi
rüsleriyle arasındaki farkı kapatmış bulunmaktadır.Bu nedenle
H5N1’in aşması gereken çok fazla bir engelin kalmaması nede
niyle Kuş Gribine bağlı dünyada ciddi bir salgının ortaya çık
ma riskinin yüksek olduğu adeta an meselesi olarak bakılmakta
dır.Ülkemiz de 2006 yılının başlarında görülen vakalara baktı
ğımızda H5N1 virüsünün Polimeraz Proteinlerinden PB1,PB2
ve PA‘nın toplam 700’ ün üzerindeki aminoasitten, polimeraz
geninin PB2 proteinin 627’inci pozisyondaki aminoasitlerden
glutamik asit ile lyzin’in yer değiştirdiğini görmekteyiz.Bu mu
tasyon sonucun da virüsün vücudun daha serin bir bölgesi olan
burun bölgesinde yaşamını daha rahat sürdürmeğe başlamıştır.
Fakat Endonezya’da 2005 yılında meydana gelen vakalardan
en az birinde bu değişim olmasına gerçekleşmesi ne rağmen
gizlenmiş ancak ülkemizdeki vakalarda ortaya çıkınca haber
dar olmuşlardır(3, 4,12,19,20 ,21,22).
Her yeni Kuş Gribi insan vakası, virüsün insandan
insana bulaşması açısından yeni fırsatlar yaratmakta ve bu ne
denle ciddi bir salgının ortaya çıkmasına neden olabilecek bir
alt tipin gelişebilmesine olanak hazırlamaktadır.WHO yetki lile
rinin salgın görülme olasılığının giderek arttı ğını belirtmesi ve
24.05.2006 Tarihi itibariyle Haber ajanslarına geçilen Kuş Gri
bi ile ilgili haberde;Endonezya’da bir ailenin sekiz ferdinin
Kuş Gribinden hayatını kaybetmesi AIV’sünde olabilecekleri Şekil-10:H5N1virusunda mutasyon,endonez
ortaya koymaktadır.WHO Bölge sorumlusu tarafından yapılan
ya,Mayıs-2006 (24)
7
açıklamada;virüsün insandan insana geçmiş olabileceğini belirtmiş ve dediği gibi çıkmıştır.Bu aile
fertlerinden altısında yapılan virüs analizlerinde,virüsün 32 kez mutasyon geçirdiği ortaya çıkmıştır
(Şekil-10).İlk birey 37 yaşında bir bayan ve ondan sonra ailenin diğer altısına bu bayandan bulaştığı
saptanmış,baştan 2-6 vakadaki virüsleri karşılaştırdığımızda 1 - 4 kez mutasyon geçirdikleri görül
mektedir.İkinci jenerasyon salgını olarak adlandırılan babanın oğlundan kaptığı vakada,8 grip genin
den 7’cisinin 21 kez mutasyona uğradığı görülmektedir.Bu da virüsün insandan insana geçerken hız
la değişim geçirdiği anlamına gelmektedir.Bu genetik değişim sırasında bundan önceki vakalarda ol
duğu gibi virüs tarafından kullanılmakta olan aminoasitlerde meydana gelen değişikliklerdir. Fakat
pandemi için beklenen,virüsün patojenitesi üzerinde etkili olan,insandan insana geçişi etkileyen
bölümlerle bağlantılı anahtar reseptördeki aminoasitlerde hiçbir değişiklik meydana gelmemiştir.An
cak uzmanlar meydana gelen bu değişikliklerin önemli olmadığı anlamına gelmediğinin sonucunu
çıkaramayız,“ne ilginçtir ki,biz tüm mutasyonlara insan dan insana geçen virüslerde rastlı
yoruz” şeklinde açıklamalarda bulunmuşlardır.WHO Endonezya Bölgesi Sorumlusu tarafından
yapılan açıklamada;bu kadar geniş bir grubun bir arada olduğu bir vakaya daha önce rastlanıl
madığını belirtmiştir.H5N1 Kuş Gribi etkeninin (HA) yüzey proteininin H5 tipi bugüne kadar geçir
diği mutasyonlar nedeniyle insanın akciğerleri dışında diğer doku hücrelerine de bağlanabilme özelli
ğini kazanmış bulunmaktadır.Endonezyadaki bulaş ve ölümler bu bilgilerle örtüşmektedir.Endonez
ya’ da 2006 yılında ortaya çıkan vakalarda boğaz ve burunda biriken virüs sayısının eski vakalara
göre daha fazla olduğu nature tarafından gözlemlenmiştir.Hastalığın endonezya’da insandan insana
bulaşın,üst solunum sisteminde meydana gelen enfeksiyonlardan ziyade öksürme sırasın da
burundan ve ağızdan çıkan damlacıklar sayesinde olduğunu ortaya çıkarmaktadır(Şekil-11).Virü sün
bu şekilde bulaş özelliği kazanmasında,ülkemizde 2006 yılının başlarında ve endonezyada 2005
yılında görülen vakalarda H5N1 virüsünün Polimeraz Proteinlerinden PB1, PB2 ve PA’ nın yapısın
daki toplam 700’ün üzerindeki aminoasitten,polimeraz geninin PB2 proteininin 627’inci pozisyo
nundaki aminoasitlerden,glutamik asit ile lyzin’in yer değiştirmesinin rol oynadığını görmekteyiz.
Bu mutasyon sonucunda virüsün vücudun daha serin bir bölgesi olan burun bölgesinde yaşamınıda
ha rahat sürdürmeğe başladığını,aksırık ve öksürükle ortaya çıkan parti
kül damlacıkları vasıtasıyla virüsün kolaylıkla bir insandan diğerine bu
laşmasının gerçekleştiğini ortaya koymaktadır.Bu durum hastalığın,vi
rüsün epizootiyolojisiyle ilgili yeni ve önemli bulguları ortaya koydu
ğu gibi hastalıktan korunma ile ilgili bugüne kadar insanlara tavsiye
edilen bilgilerin tekrar gözden geçirilmesi ve yapılabilecek değişiklik
lerin üzerinde ciddiyetle durulması gerektiğini ortaya koymaktadır.
H5N1 virüsü artık hem kendi alt tipindeki virüslerden hem de diğer
Kuş Gribi ve insanlarda görülen normal grip virüslerinden genetik mad
de alma gücüne erişmiştir.Bu güç öyle bir hale gelmiştir ki virüs tıpkı
iyi programlanmış bir bilgisayar veya otomasyon sistemi gibi kendi
sine karşı oluşabilecek veya gelişebilecek tehlike ve hareketlere hassas
Şekil-11:H5N1virusunun aksırık ve bir şekilde reaksiyon gösterecek şekilde harekete geçebilmekte ve önü
öksürük damlacıklarıyla
ne çıkan bu gibi haller de gerektiğinde çoğalabilmek veya canlılığını
vücuda girişi(25)
muhafaza edebilmek için oluşan ve değişen bu şartlara göre yapısında
ki aminoasitlerde çok hızlı bir yapılanma ve değişime gidebilmektedir.Bu değişim milyonlarca ana
tidae familyasındaki göçmen kuşları ile dünyada milyarlarca insan arasında adeta bir satranç oyunu
şeklinde gerçekleşmektedir.Hastalığı veya virüsü taşıyan her göçmen kuşun 1 gram bulaşık dışkı ile
108.7 x EID50(% 50 embriyo enfektif doz) miktarında virüs partikülini doğaya ve çevreye bıraktığını
düşünecek olursak virüsün bu oyun da nereden,ne şekilde ve nasıl insan oğlunun karşısına çıkacağı
nı,bilim adamları bilemedikleri için tedbir almak için tahmin yürütme konusunda zorlanmaktadır.
AIV özellikle anatidae familyasından anasplatyrhynchos [(Yeşil Başlı Ördek) Şekil-12]un;virüsün
doğal rezervuarı olması,infeksiyona dirençli olmaları,belirgin ve ti pik bir hastalık tablosu gösterme
meleri,barsak florası içinde bulunması çok önemlidir.AI, 1983-1984 yıllarında A.B.D’de Virginia ve
8
Pennsylva nia’da Hindi ve Tavukçuluk sektöründe yaşanan salgında,önce düşük patojeni teli (LPAI)
H5N2 düşük mortaliteli seyir göstermiş daha sonra virüsün yapısındaki patojeniteyi etkileyen pro
teinlerdeki aminoasitlerin mutasyona uğraması(Şekil-6)sonucunda yüksek patojenite kazanmış (HP
AI) ve % 90 oranında yüksek mortaliteli bir seyir göstermiş,insan vakaları görülmemiştir( 3,5,7,14
,20,25 ,26 ).
Endonezyada insandan insana geçen ve mutasyona uğ
rayan H5N1 virüsünden oluşabilecek yeni bir virüsün,insana bu
laştığı sırada,bulaştığı insanda insana özgü bir influenza virüsü
ile karşı laşması halinde meydana gelebilecek karşılıklı gen trans
feri sonucunda oluşacak yeni virüsün pandemi yapması mümkün
olacaktır.Pandeminin gerçekleşme şartlarından birisi olan insan
faktöründe, halen İnsandan insana AIV bulaşlarında aminoasit
yapılarında değişmeler olmasına rağmen virüs bulaştığı insanlarda Şekil-12:Yeşil Başlı Ördek (26)
henüz insana özgü influenza virüsüyle bu güne kadar karşılaşmamıştır.Şu anda dünyayı diken üstün
de tutan H5N1 AIV ile ilgili epidemiyolojik verilerin ve mevcut sekansların sınırlı olması nedeniyle
genotipk ve fenotipik karşılaştırma istenilen düzeyde yapılamamaktadır.Daha geniş kaynaklı sekans
analizlerine ihtiyaç vardır.Oldukça geniş yayılıma sahip (HPAI) H5N1 virüsünün alt tipleri kanatlı
larda endemik bir duruma gelmiş bulunmaktadır.Yapılan çalışmalarda virus görece olarak birbirin
den uzak sürülerde de oluştuğu izlenmiştir.Kanatlı av hayvanları ve ördekgiller ile diğer kuş
türleri, hindi sürüleri, kuluçkahaneler,broiler kümesleri ve diğer kanatlı endüstrisi te sislerinden
> 1,5 km kadar uzakta olsalar dahi HPAI açısından risk altında bulundukları anlaşılmıştır.Bu
gözlemlere göre enfeksiyonun kontrolden çıktığı andan itibaren ne kadar vahim gelişmelere neden
olabileceğini ortaya koymaktadır.2-3 Mart 2005 yılında Lüksemburg’da yapılan bir toplantıda özel
likle Asya Kökenli H5N1 alt tipi üzerin de durularak, bu alt tipin,Asya’dan dünyaya yayılarak pan
demi oluşturabileceğine dikkat çekilmiştir.Şu anda pandeminin oluşması gereken üç şarttan ikisi ger
çekleşmiş bulunmaktadır.UNDP-BM Kuş ve İnsan Gribi Koordinatörü Sayın Dr.David NA BOR
RA,Türkiye’de Kuş Gribi ölüm oranının Asya ülkelerinden daha düşük olmasının “ Kuş Gribi nin
tehlikesinin azaldığı “şeklinde düşünülmemesi yolunda uyarmış ve yine Kuş Gribi virüsünün her
an insanda salgın bir virüse dönüşebileceğini belirtmiştir.Şu anda dünya’da Kuş Gribi ile mücadele
de en çok üzerinde durulan konu;virüsün gen değişimi riskinin azaltılması olup bunun üzerinde odak
lanılmıştır(3,4,27,28,29,30,31).Bu mücadeleden kimin üstün çıkacağını zaman içinde göreceğiz .
K a y n a k l a r:
1- CITIGROUP ( 2005 ), Global Portfolio Strategist:Avian Flu – A Global View For Inves tors
2- ÇAKIR, A ( 2006 ), 40 Milyon Metre – Kimine Kuş Gribi, kimine talih kuşu. Hürriyet İnsan Kaynakları,
Sayı:545, 19 Mart 2006
3- KESKİN Y,ÖZYARAL O(2006)Kuş Gribi ve Halk Sağlığı.TAF Preventive Medicine Bulletin(Türk Silahlı
Kuvvetleri Koruyucu Hekimlik Bülteni.2006:5(3),ANKARA
4- ERGİN S(2006)Avian Influenza Önemi artan bir infeksiyon.İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji ve
Klinik Mikrobiyoloji ABD-İSTANBUL
5- ERAKSOY H.(2006),Türkiye’ de yayılan virüs artık insanlara daha kolay bulaşıyor,Bilim ve Gerçek Dergisi,
Şubat 2006, Sayı: 24, İSTANBUL
6- KARAGÖZ A.(2006),S.O.S.:H5N1,Virüs Meydan Okuyor.Bilim ve Gerçek Dergisi, Şubat 2006, Sayı:24,
İSTANBUL
7- ERTAN H.( 2006 ),Kuş gribi ve insan gribi virüslerinin dansı, H5N1’in korkutan evrimi,Bilim ve Gerçek Der
gisi, Şubat 2006, Sayı: 24, İSTANBUL
8- UNAT E.K(1985),Temel Mikrobiyoloji,Beta Basım Yayım Dağıtım A.Ş.Ekim-1985-İSTANBUL
9- BİLGEHAN H.(1987),Temel Mikrobiyoloji ve Bağışıklık Bilimi.Barış Yayınları Fakülteler Kitabevi, BornovaİZMİR
10- FREUDENRICH C.C.(2007),Inroduction to How Viruses Work.http://www.health.hows tuffworks.com/ virushuman.htm,04.03.2007
11- BRAHIC C.(2007),Key potantial Mutations idendified for H5N1,Science and Development Network,16 March
2006,http://www.scidev.net/,02.03.2007
12- GÜRTÜRK, S.,( 1977 ) Viroloji. A.Ü.Vet.Fak. Yayınları Yayın No:11, Ders Kitapları:4, ANKARA
13- Avian Influenza Disease and Control Strategies - Clasification of Influenza Virusus, İnter vet web sitesi,
9
14- AK S.(2006),Avian İnfluenza İnfeksiyonunun Dünü ve Bugünü,Cerrahpaşa Tıp Dergisi-2006,37:67-75,
İSTANBUL
15- GÜNAY B.(2006),Avian Influenza,Hayvan Sağlığı Şube Müdürleri genişletilmiş toplantısı.21.02.2006,K.
K.G.M-ANKARA
16- ALEXANDER D.J(2003),A review of avian influenza.VLA,Weybridge,Addlestone,Sur rey,U.K. www.oie.int,
01.03.2006
17- Avian Flu Virus Specifics,[www.3DScience.com(http://www.library.thinkquest.org)], 02. 03.2007
18- Classification of Avian flu virus.www.library.thinkquest.org,02.03.2007
19- Mutation of The Avian Fulu Virus.www.library.thinkquest.org,02.03.2007
20- WEBSTER R.G(1984),Avian Influenza-A Vaccine Needed,Poultry International,Septem ber-1984,97-110
21- GOETZ A.(2007)How Influenza Viruses Mutate,Flu Alert Basics-Mutation Keep the virus Dangeraus, www.a
vianflu.realge.com/aspx/topic/118 ve 17 02.03.2007,
22- ÇALANGU, S.,( 2005 )Bir virüsün Portresi. Akşam Gazetesi Pazar – Yaşam 16 Ekim 2005, İSTANBUL,
23- Pandemic “dry run”is cause for concern(2006),Nature, Volume:441, Sayı:7093, 1 June 2006,
24- Family tragedy spotlights fu mutations(2006).Nature,Volume:442,Sayı:7099,13 July 2006
25- WILSON T.V(2007),How Bird Flu Works-Avian Flu H5N1, www.helath.howstuffworks.com/bird-flu1htm
26- Somçağ S.( 2005 ),Türkiye Kuşları,1.Baskı,Yapı Kredi Yayınları - İSTANBUL
27- Mynet-Haber ( 2006 ), Ürküten Kuş Gribi Raporu, www.mynet.com, 02.04.2006
28- Gıda Sanayi ( 2006 )Kuş Gribi Tehlikesi Bitmedi, www.gıdasanayii.com, 27.01.2006
29- www.HABERVAKTİ. COM ( 2006 ),
30- CARVER K.D,KRUSHINSKIE A.E,RYBOLT L.M,SLEMONS R,SWAYNE E.DAVID (2006).Avian Influ
enza:Human Pandemic Concerns.AVMA-CAST,CAST Commentary QTA2006-1 January 2006,The Science
Source for Food,Agricultural,and Environmental Issues
31- What Is A Pandemic(2007) wpxi.com & Pittsburg.com;www.wpxi.com
10